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GABA
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“L'acido γ-amminobutirrico (GABA) è un γ-amminoacido, principale

neurotrasmettitore inibitorio nei mammiferi, del sistema nervoso centrale.
Responsabile nella regolazione dell'eccitabilità neuronale in tutto il sistema
nervoso. Negli esseri umani GABA è anche direttamente responsabile per la
regolazione del tono muscolare.
Viene rilasciato da neuroni dei circuiti locali presenti nel cervello (neuroni
gabaergici), i quali presentano un piccolo corpo neuronale e arborizzano a
breve distanza formando principalmente sinapsi asso-assoniche con i neuroni
di proiezione (eccitatori).
Esistono 3 tipi di recettore, tutti con effetti inibitori.
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Il GABA è una molecola endogena ottenuta a partire dall'acido glutammico

che viene decarbossilato ad opera dell'acido glutammico decarbossilasi
(GAD).

Il GABA viene poi degradato ad opera dell'enzima gaba-transaminasi

(GABA-T) che catalizzando sulla molecola una reazione di deaminazione
ossidativa dà come prodotto la semialdeide succinica che verrà
successivamente ossidata ad acido succinico, intermedio del ciclo di Krebs.
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RECETTORI DEL GABA

Ad oggi, sono stati identificati tre tipi di recettori GABA:

il GABA A, un recettore canale ionotropo attivo a livello post-sinaptico,

con struttura di tipo eteropentamerica – due alfa, due beta, una gamma,
ma facilmente esistono mutanti, per cui possono essere differenti le
reattività ai singoli farmaci – che conferisce grande variabilità, che
provoca ingresso del cloro all'interno della cellula iperpolarizzandola
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il GABA C, un recettore canale ionotropo attivo a livello post-sinaptico,

che provoca ingresso del cloro all'interno della cellula iperpolarizzandola
e a differenza di GABA A è formato da subunità omooligomeriche di tipo ρ;

il GABA B, un recettore metabotropo a 7 domini transmembrana attivo

pre- e post-sinapticamente tramite chiusura dei canali del calcio nella
terminazione pre-sinaptica (diminuzione della liberazione del
neurotrasmettitore a livello pre-sinaptico) e tramite apertura del canale del
cloro annesso al recettore (come il GABA A).
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ACIDO GLUTAMMICO

Negli esseri umani non è un amminoacido essenziale, ovvero l'organismo

umano è in grado di sintetizzarlo, è un composto essenziale di importanza critica
per il funzionamento della cellula, tuttavia è definito condizionatamente
essenziale in quanto il suo fabbisogno aumenta in caso di stress psicofisico e
malattie, che il corpo non riesce a coprire.
Oltre al suo ruolo di costituente delle proteine, nel sistema nervoso è anche un
neurotrasmettitore eccitatorio ed un precursore dell'acido gamma-
amminobutirrico (GABA).
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L'acido glutammico non attraversa la barriera ematoencefalica; per

giungere al cervello, dove viene usato per la sintesi proteica, viene
convertito in glutammina.
Si ipotizza che l'acido glutammico sia coinvolto nel cervello in funzioni
cognitive quali l'apprendimento e la memoria, benché in quantità
eccessive possa causare danni neuronali da eccitotossicità.
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RECETTORI DELL’ACIDO GLUTAMMICO

Il recettore NMDA è un recettore postsinaptico dell'acido glutammico. È un
recettore ionotropico (una classe di recettori che funzionano essi stessi da
canali ionici dopo legame col rispettivo ligando e/o attivazione da parte di altri
fattori) che lascia fluire ioni Na+ e Ca2+ all'interno del neurone e ioni K+ al suo
esterno.

Il recettore AMPA è un recettore post-sinaptico non-NMDA ionotropico per il

glutammato, importante per la trasmissione sinaptica eccitatoria rapida del
SNC;
localizzato al centro della membrana post-sinaptica, genera un PPSE,
(Potenziale Post Sinaptico Eccitatorio) che è molto rapido ma debole.
È coinvolto per informazioni non destinate ad essere ricordate a lungo
(memorizzate).”

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MONOAMMINE
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MONOAMMINE
•Derivanti dalla Fenilanalina e dalla Tirosina:
• Dopamina
• Noradrenalina (Norepinefrina)
• Adrenalina (Epinefrina)

Derivanti dal Triptofano:

• Serotonina
• Melatonina

Derivati dall’Istidina
• Istamina
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“La dopamina (o dopammina) è un neurotrasmettitore endogeno della

famiglia delle catecolamine. All'interno del cervello questa feniletilamina
funziona da neurotrasmettitore, tramite l'attivazione dei recettori dopaminici
specifici e subrecettori.
La dopamina è prodotta in diverse aree del cervello, tra cui la substantia nigra
e l'area tegmentale ventrale (ATV). Grandi quantità si trovano nei gangli della
base, soprattutto nel telencefalo, nell'accumbens, nel tubercolo olfattorio, nel
nucleo centrale dell'amigdala, nell'eminenza mediana e in alcune zone della
corteccia frontale.
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La dopamina è biosintetizzata nel corpo (soprattutto nel tessuto nervoso e nel

midollare del surrene). Nei neuroni, la dopamina è confezionata dopo la
sintesi, in vescicole sinaptiche che vengono poi rilasciate nelle sinapsi in
risposta a un potenziale d'azione presinaptico.

L'azione della dopamina rilasciata nello spazio sinaptico viene rapidamente

ricaptata da parte della terminazione nervosa da cui è stata liberata; una volta
ricatturata, la dopamina viene degradata attraverso due principali diversi
meccanismi:
La dopamina(DA) viene deaminata dalla MAO oppure viene metilata in
posizione 3 dell'anello benzenico dalla COMT
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La dopamina ha molte funzioni nel cervello svolge un ruolo importante in

comportamento, cognizione, movimento volontario, motivazione, punizione e
soddisfazione, nell'inibizione della produzione di prolattina (coinvolta
nell'allattamento materno e nella gratificazione sessuale), sonno, umore,
attenzione, memoria di lavoro e di apprendimento.
Agisce sul sistema nervoso simpatico causando l'accelerazione del battito
cardiaco e l'innalzamento della pressione del sangue.

Neuroni dopaminergici (cioè, i neuroni il cui principale neurotrasmettitore è la

dopamina) sono presenti soprattutto nella zona tegmentale ventrale del
mesencefalo, nella substantia nigra, e nel nucleo arcuato dell'ipotalamo.
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Stimoli che producono motivazione e ricompensa (fisiologici quali il sesso, cibo

buono, acqua, o artificiali come sostanze stupefacenti, o elettrici ma anche
l'ascolto della musica), stimolano parallelamente il rilascio di dopamina nel
nucleus accumbens. Al contrario il piacere prodotto da questi stimoli è
soppresso da lesioni dei neuroni dopaminergici o dal blocco dei recettori alla
dopamina in questa stessa area. Si è visto che bloccando il recettore D2, si
ottiene ancora la liberazione di dopamina e la trasmissione del piacere
incrementa. Su questo principio si basa la cura della depressione, che consiste
nel bloccare il recettore D2 e fare liberare quanta più dopamina possibile, per
risollevare il tono dell’umore in modo farmacologico.
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Il Nucleus accumbens, funzionalmente integrato nelle circuitazioni limbiche ed

extra-piramidali, svolge un ruolo critico nel mediare gli effetti di rinforzo
positivo acuto (Soddisfazione) delle sostanze stupefacenti d'abuso, e negli
aspetti motivazionali della sospensione, dopo assunzione in cronico, quindi nel
rinforzo negativo (punizione), proprio del fenomeno astinenziale. La Dopamina
è coinvolta nel determinare le proprietà motivazionali delle sostanze attive a
livello del SNC.
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RECETTORI DELLA DOPAMINA

Sono recettori accoppiati a proteine G, il quale principale ligando

endogeno è la dopamina.

D1: attivano la adenilato ciclasi.

Mediano la risposta di vasodilatazione dei vasi sanguigni periferici, a
livello renale, mesenterico, coronarico e cerebrale; attivano la fosfolipasi,
provocando la mobilizzazione di calcio.

D2: sono accoppiati a sistemi di trasduzione diversi tra cui inibizione della
adenilato ciclasi, riduzione del cAMP che determina l'apertura di canali del
K+ e chiusura di quelli del Ca++; modulazione del metabolismo del
fosfoinositolo
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Sostanze come le amfetamine e la cocaina, stimolando i recettori D1 e D2,

aumentano il tono dopaminergico, stimolandone il rilascio sinaptico e/o
bloccandone la ricaptazione neuronale. La nicotina e altri alcaloidi contenuti
nelle sigarette agiscono in maniera analoga. Alcuni studi neuro-farmacologici
hanno indicato che le caratteristiche di rinforzo positivo della cocaina sono
bloccate dalla somministrazione d'antagonisti dei recettori dopaminergici.
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SISTEMA DOPAMINERGICO

La Via Mesolimbica collega l'area tegmentale ventrale al nucleus

accumbens attraverso l'amigdala e l'ippocampo (entrambi al centro del
sistema della ricompensa nel cervello). Si pensa che questa via controlli il
comportamento e in modo particolare produca delirio ed allucinazioni quando
iperattiva. È anche la via che regola il senso di gratificazione, coinvolto quindi
nei fenomeni di dipendenza.
La Via Nigrostriatale, che controlla i movimenti, va dalla substantia nigra al
striato. Il percorso è coinvolto nei gangli della base.
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La Via Mesocorticale collega l'area tegmentale ventrale del mesencefalo

alla corteccia pre-frontale; per il controllo di emozioni e sentimenti.
La Via tubero-infundibolare collega l'ipotalamo alla ghiandola pituitaria.
Controlla il rilascio di ormoni come la somatotropina (ormone della
crescita) e il PIF (Prolactin Inhibiting Factor ovvero fattore inibente la
prolattina).
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Gli antagonisti dopaminergici sono farmaci che trovano ampio utilizzo

come neurolettico in ambito psichiatrico.

Gli agonisti dopaminergici sono usati sia come terapia di prima scelta
nella malattia di Parkinson, sia -in misura minore- come antidepressivi e
contro la dipendenza.
Si possono avere gravi effetti collaterali quali bulimia, ipersessualità,
gioco compulsivo (gioco d'azzardo), acquisti compulsivi in circa l'8% di
coloro che sono affetti dalla malattia di Parkinson.
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NORADRENALINA

La noradrenalina (NE) è un neurotrasmettitore; differisce dall'adrenalina in quanto

rispetto ad essa manca di un metile legato al gruppo aminico.
Rilasciata dalle cellule cromaffini come ormone nel sangue, è anche un
neurotrasmettitore nel sistema nervoso, dove è rilasciato dai neuroni
noradrenergici durante la trasmissione sinaptica.
In quanto ormone dello stress, coinvolge parti del cervello dove risiedono i controlli
dell'attenzione e delle reazioni. Insieme all'epinefrina, provoca la risposta di “attacco
o fuga” attivando il sistema nervoso simpatico per aumentare il battito cardiaco,
rilasciare energia sotto forma di glucosio dal glicogeno e aumentare il tono
muscolare.
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ADRENALINA

L'adrenalina o epinefrina è un mediatore chimico tipico della classe dei vertebrati,

un ormone e un neurotrasmettitore che appartiene a una classe di sostanze definite
catecolammine
In generale l'adrenalina, facendo parte delle vie riflesse del sistema simpatico, è
coinvolta nella reazione “attacco o fuga“.
A livello sistemico i suoi effetti comprendono: rilassamento gastrointestinale,
dilatazione dei bronchi, aumento della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca,
deviazione del flusso sanguigno verso i muscoli, il fegato, il miocardio e il cervello e
aumento della glicemia. A livello locale gli effetti dell'adrenalina possono essere
molto diversi o anche opposti a seconda del tipo di recettore espresso dalle cellule di
uno specifico tessuto.
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RECETTORI PER LE
MONOAMINE
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RECETTORIE ADRENERGICI

I recettori adrenergici sono recettori di membrana che interagiscono

con l'adrenalina e altre catecolamine e sono recettori metabotropici

A seconda dell'accoppiamento, i recettori adrenergici sono classificati

in α (alfa) e β (beta), a loro volta ripartiti in sottotipi: α¹ e α² e β¹, β² e
β³.
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α¹: è un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico presente in prevalenza

sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi (resistenze periferiche), la cui
stimolazione genera contrazione della muscolatura liscia vasale
generando un aumento della pressione. Presente anche sulla muscolatura
del sistema urogenitale e degli sfinteri.

α²: è un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, è

deputato alla regolazione della secrezione di neurotrasmettitori sia
catecolaminergici che colinergici: la sua attivazione determina una
diminuzione della produzione di noradrenalina (feedback negativo) e
acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la
secrezione di insulina.
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β¹: è un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attività

cardiovascolare, è principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua
stimolazione genera a livello cardiaco un effetto inotropo e cronotropo positivo
mentre a livello renale stimola la secrezione di renina da parte delle cellule
juxtaglomerulari

β²: è un recettore di tipo inibitorio, presente a livello della muscolatura liscia di

alcuni apparati: muscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia
gastrointestinale ed è inoltre presente sulla muscolatura liscia di coronarie e
grandi vasi che irrorano la muscolatura scheletrica. L'attivazione di questo
recettore genera il rilassamento della muscolatura tra cui il rilassamento
bronchiale, gastrointestinale e dei grandi vasi periferici. Inoltre è importante
per il metabolismo glucidico.

β³: è un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello del tessuto

adiposo. Qui attiva l'enzima lipasi che libera acidi grassi dai trigliceridi.
Eventuali agonisti di questo recettore potrebbero essere target terapeutici
potenziali per la cura dell'obesità.”
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