Cson 1

09/03/2014
Corso di Chimica
delle Sostanze
Organiche Naturali
a.a. 2013-2014
Prof. Claudio Santi
6 CFU
Corso teorico: 42 ore
ESAME Orale
Testi consigliati:
Appunti di lezione
---------
Chimica delle Sostanze Organiche Naturali
di M. C. Marcotullio
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ilmiolibro.kataweb.it/ digitare marcotullio
1
09/03/2014
Testo di consultazione:
Paul M. Dewick
Chimica, biosintesi e bioattività delle
sostanze naturali
edizione italiana a cura di E. Fattorusso
Piccin editore
ORARIO di RICEVIMENTO
Tutti i giorni previo appuntamento
claudio.santi@unipg.it
2
09/03/2014
A TYPICAL PLANT
hn
Glycolysis
Photosynthesis
(daytime)
CO2
Respiration
(nighttime) H2O
O2
N2
bacteria
TRACE METALS
“N”
Na, Ca, K, Mg NO2-/NO3-/NH4+
Fe, Cu, Co, Mo
H2O
Chimica delle Sostanze

Naturali
identificazione
Isolamento
Biosintesi
modificazione
metaboliti
Metaboliti secondari
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NUTRIENTI PRODOTTI
Acqua
Carboidrati
Anidride
Grassi Catabolismo Carbonica
Proteine
Ammoniaca
ADP + P ATP
NAD+ NADH
NADP+ NADPH
FAD FADH2
Proteine Aminoacidi
Polisaccaridi Zuccheri
Lipidi Anabolismo A. Grassi
Ac. Nucleici B. Azotate
MACROMOLECOLE PRECURSORI
Metaboliti primari e secondari

A. Kossel (1891)
Metabolismo primario
I metaboliti primari sono essenziali per:

•Sopravvivenza dell’organismo;
•Crescita;
•Replicazione.
Sono prodotti attraverso vie metaboliche molto simili nei vari organismi
•Molecole di struttura relativamente semplice, poco differenziati tra le
diverse specie.
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Metabolismo secondario
I metaboliti secondari prodotti da piante e microorganismi sono di
particolare interesse
Promuovono la crescita e lo sviluppo della pianta, ma non sono essenziali per
la sopravvivenza.
•Possono essere sintetizzati e degradati in continuo oppure prodotti in

risposta a particolari condizioni ambientali;
•Sono spesso prodotti da cellule specializzate e immagazzinati in altri siti.
Sono prodotti attraverso vie metaboliche molto differenziate nei vari

organismi
•Molecole altamente specie specifiche, dotate di grandissima diversità
strutturale anche all’interno dello stesso genere.
Zone grigie
Diversità strutturale
• Alcaloidi 12000
• Triterpeni, Saponine, Steroidi 5000
• Sesquiterpeni 5000
• Flavonoidi 4000
• Monoterpeni e diterpeni ognuno 2000
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CO2 + H2O
Piante verdi Vie metaboliche di alcune

hn Alghe fotosintetiche
Polisaccaridi
classi di prodotti naturali.
Glucosio + altri carboidrati Nucleosidi (RNA + DNA)
Glicolisi Eritroso-4-fosfato
OP
Fosfoenolpiruvato CO2-
CO2
Lignani
Cumarine
HO OH
OH HO
O
Shichimato
Piruvato CO2Me N
CO2
Proteine N
Aminoacidi H
Enzimi
aromatici MeO
Alcaloidi
H
O OH
N OH
O2C Terpenoidi R
S CoA OH Steroidi H
Carotenoidi MeO 2C OAc
Acetil coenzima A Acido mevalonico
R = Me vinblastina
R = CHO vincristina
Polifenoli
Ciclo degli acidi Acidi grassi
Prostaglandine
tricarbossilici Polichetidi
Antibiotici macrociclici
Proteine
Aminoacidi alifatici Enzimi
Alcaloidi
Perché
vengono
prodotti?
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Metaboliti secondari come errori

del metabolismo primario
Metaboliti secondari come 1959: G.S. Fraenkel su

materiale di scarto Science afferma che i
metaboliti secondari
non sono semplici
prodotti di scarto del
metabolismo primario
Nasce la
Biochimica ecologica
Attrazione degli animali:
•Sostanze coloranti
•Sostanze aromatiche
•Sostanze profumate
licopene
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Meccanismi di difesa contro animali erbivori e

insetti:
•Sostanze amare
•Sostanze tossiche o velenose
•Analoghi di ormoni
Meccanismi di difesa contro patogeni e

piante antagoniste:
•Sostanze allelopatiche
•Fitoalessine
•Antimicrobici
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Meccanismo del trasferimento delle informazioni
Ogni pianta produce sostanze volatili

(VOC -Volatile Organic Compounds)
in risposta ad uno stress
biotico o abiotico
Comunica l’attacco subito alle piante

circostanti
I metaboliti secondari sono coinvolti nella risposta

delle piante a variazioni dei fattori ambientali
(temperatura, luce, approvvigionamento idrico)
nella crescita e nello sviluppo della pianta
fitormoni
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Tassili, Algeria; è risalente al 5000 a.C. e consiste in

una immagine che ritrae un uomo che danza
(probabilmente uno sciamano) con un fungo
(allucinogeno?)
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India e l’ Ayurveda
L’india ha esercitato un ruolo primario nella produzione
e nella distribuzione di droghe, divenendo uno dei
principali fornitori di erbe e spezie del mondo intero.
Il più importante scritto antico di fitoterapia indiano è
il SUSRUTA (1300 a.c.): in esso sono riportate
nientedimeno che 798 droghe medicinali; ciò a
conferma della grande conoscenza e della ricchezza
che gli indiani avevano già in passato nel settore delle
erbe medicinali e delle spezie.
La medicina indiana (in sanscrito: Ayurveda), fin
dai tempi più remoti ha impiegato, quali rimedi
terapeutici, molte piante: lo zenzero, considerato una
panacea per tutti i mali, l’elleboro nero, usato come
purgante e come calmante, la radice della Rauwolfia
serpentina, fonte del primo tranquillante-sedativo della
storia (reserpina), la genziana come rinvigorente, ed
altre ancora come la noce vomica, il cardamomo e
la canapa.
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In Occidente
Spostando lo sguardo ad occidente, più precisamente in Grecia, i
primi accenni all’uso medicinale delle piante li troviamo nei
poemi di Omero. Successivamente non vi sono riscontri
dell’esistenza di altri documenti certi fino alla nascita di
Ippocrate (460-370 a.c.), personaggio tuttora riconosciuto
come il padre della medicina moderna.
Durante il Medioevo
Le grandi abbazie erano dotate di infermeria,
farmacia, ed orto dei semplici (erbe medicinali):
nasce così la medicina monastica (IX-XI secolo
d.c.). I
In Europa sorse la Scuola Medica Salernitana, prima

Università d’Europa (con Parigi), che continuò le sue
attività per secoli, durante i quali si distinse per il rigore
scientifico che dimostrò nel rielaborare diverse dottrine
mediche del passato; aborrendo ogni credenza e
superstizione che non avesse riscontro scientifico, la
Scuola Salernitana, sulle basi delle dottrine galenica ed
ippocratica, riuscì a discernere molto efficacemente quello
che in esse vi era di razionale da ciò che invece era
fondato sull’empirismo.
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Principio attivo: metabolita responsabile dell’attività

biologica
Droga: parte o parti di

pianta in cui è contenuto il
principio attivo
NMe
R = Me R’ = Me Tebaina
R = Me R’ = H Codeina
R = H R’ = H Morfina
RO O OR' R = OAc R’ = OAc Eroina
O
MeO
N
H
HO
 Utilizzo topico per via della scarsa

biodisponibilità orale. Scarsamente
assorbito anche per via topica. Utile
per trattamento di dolore cronico,
neuropatico e di prurito
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N N
H HO
MeO2C Catharanthus roseus
OAc
OH
N H CO2Me
MeO
R R=Me Vinblastina
R=CHO Vincristina
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Modelli molecolari per lo

sviluppo di nuovi farmaci
• Ippocrate (400 aC) prescriveva corteccia di salice e le sommità
fiorite di Spiraea ulmaria come analgesico e antipiretico
CO2H
• 1826-29: vari ricercatori isolano un glicoside che costituisce il OH
principio attivo (salicina)
• 1838: Raffaele Piria converte la salicina in acido salilico,
efficace come antiinfiammatorio, ma molto gastrolesivo
• 1853: il chimico francese Gerhardt ottiene per primo l’ASA, ma
non lo mette in commercio
• 1897: il chimico tedesco Felix Hoffman (Bayer) riscopre la CO2H
formula di Gerhardt, capace di curare il reumatismo del padre
• 06/03/1899: la Bayer mette in commercio l’ASA (in polvere)
OAc
con il nome di “A” (acetil) – “spir” (dalla pianta Spiraea
ulmaria)- “ina” (suffisso generico di molti farmaci)
Uso della medicina

tradizionale nel mondo
Etiopia 90%
Popolazione nei Paesi meno Benin 70%
sviluppati che usano la India 70%

medicina tradizionale come
Rwanda 70%
prima risorsa
Tanzania 60%
Uganda 60%
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Matricaria recutita
Valeriana officinalis
Popolazione nei Paesi più Germania 80%
sviluppati che usano anche Canada 70%

la medicina tradizionale
Francia
come prima risorsa 75%
Australia 48%
USA 42%
Specialità medicinali a base interamente vegetale registrate in Italia dal

1958 al 1987
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Le preparazioni a base di erbe stanno

nuovamente acquistando importanza
Mercato dei prodotti erboristici

(migliaia di milioni in US$)
6 5,4
5 4,4
4
3,05
3
2 1,6
0,86
1
0
1990 1994 1997 1999 2000
Vendite annuali
Natural products in drug discovery
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Alcuni metaboliti secondari sono prodotti in

quantità massiccia e possono essere isolati
come le chinine (500 t/anno) e gli acidi
amari del luppolo (7.500 t/anno) con prezzi
non particolarmente elevati (circa 100
Euro/kg)
Altri come la vincristina, sono prodotti
in quantità limitatissime, pari a pochi
kg/anno, ma raggiungono prezzi
considerevoli, anche 5.000 Euro/g.
Come si può risolvere il problema?
• Sintesi chimica
• Sintesi da colture in vitro
Conoscenza dei meccanismi

di produzione
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Componente di erbe medicinali cinesi

(antivirale)
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Tassolo (antitumorale)
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Studio di metaboliti secondari
■ mettere in evidenza se un determinato metabolita è
prodotto in una pianta
■ isolare ed identificare nuovi metaboliti
■ effettuare modificazioni chimiche
Il primo step per l’analisi e l’isolamento dei prodotti

naturali è l’estrazione che separa i composti dalla matrice
cellulare per mezzo di opportuni solventi
Estrazione di metaboliti secondari
Raccolta del materiale
Va fatta nel tempo balsamico

Contenuto dei principi attivi
Fattori NATURALI
● tempo balsamico
● Fattori endogeni Selezione, Ibridazione, Poliploidia

Età della pianta
● Fattori esogeni Clima, Luce, Terreno, Altitudine,

Latitudine, Fattori biotici (allelopatia)
Fattori ARTIFICIALI
● modalità di raccolta Evaporazione, Ossidazione,
● preparazione Polimerizzazione, Racemizzazione,
Irrancidimento ecc.
● conservazione
Ossidazioni
Polimerizzazione
Racemizzazione
Inacidimento
Irrancidimento chetonico
decarbossilazione di un b-chetoacido
Conservazione delle droghe
■ mezzi fisici ■ mezzi chimici
Essiccamento: se l’H2O scende sotto al 5%

vengono annullate le attività
enzimatiche
• A temperatura ambiente
• Con calore
• Liofilizzazione
Congelamento: sotto ai -20 °C le attività

enzimatiche si annullano
Liofilizzazione
■ mezzi chimici
Conservanti Antiossidanti, antibatterici

(es. anidride solforosa o solfiti, acido ascorbico)
Stabilizzazione denaturazione irreversibile dell’attività

enzimatica con EtOH a 80-100 °C
Sterilizzazione
Mezzi chimici
Distruzione di ogni forma vivente
Mezzi fisici
Preparazione delle droghe
• Frantumazione della droga

• Scelta del metodo di estrazione
• Scelta del solvente
Tipi di composti estratti dai diversi solventi
Polarità Solvente Classe chimica estratta

Bassa Et. di petrolio Cere Grassi Olii O. essenziali
Esano Cere Grassi Olii O. essenziali
Cicloesene Cere Grassi Olii O. essenziali
Solventi
Toluene
più usati: H O,Grassi
Alcaloidi 2
EtOH, MeOH
Olii O. essenziali
Cloroformio
Et2O,Grassi
Alcaloidi
EtOAc, CHCl
Olii 3 O. essenziali
Media Diclorometano Alcaloidi Agliconi O. essenziali
Dietil etere Alcaloidi Agliconi Glicosidi
Etil acetato Alcaloidi Agliconi Glicosidi
Acetone Alcaloidi Agliconi Glicosidi
Etanolo Zuccheri Aminoacidi Glicosidi
Alta Acqua Zuccheri Aminoacidi Glicosidi basi
Acidi acq. Zuccheri Aminoacidi acidi
Basi acq. Zuccheri Aminoacidi
Similia similibus solvuntur

Solventi più usati: H2O, EtOH, MeOH
Et2O, EtOAc, CHCl3
Estrazione: a freddo Macerazione

Percolazione
Soxhlet
a caldo Infusione
Digestione
Decozione
Macerazione
La macerazione è adatta per composti

volatili o termolabili. È un’estrazione a
freddo di materiale polverizzato in un
opportuno solvente. Il principale
svantaggio del processo è che è lungo
(24-72 ore) consuma parecchio solvente e
il potere estrattivo è scarso rispetto ai
metodi a caldo. Si può terminare
l'operazione con una spremitura
meccanica. Questa è una preparazione
adatta all'estrazione di mucillagini dalle
radici di Altea, così come l'arbutina dalle
foglie di Uva ursina, il cui macerato
rispetto al decotto contiene circa la metà
dei tannini ed 1/3 in più di arbutina
Percolazione
Percolazione: è il passaggio lento di un

liquido attraverso una massa filtrante. La
droga viene pressata in un percolatore e
tenuta a contatto col solvente per un
tempo di 24-48 h. Il solvente viene quindi
scaricato e altro solvente “fresco” viene
posto nel percolatore. Vantaggi: aumento
del potere estrattivo per ripetuti cicli di
estrazione. Un esempio di percolazione a
caldo il caffè!
Soxhlet
L’apparecchio estrattore solido-liquido di Soxhlet. È
costituito da tre parti fondamentali: dal pallone
d'evaporazione, dal corpo centrale, in cui si realizza
l'estrazione e dal refrigerante che provvede a
condensare i vapori del solvente nel pallone e a farli
ricadere nell'estrattore. L’estrazione avviene per
percolazione a freddo del solvente nella matrice
vegetale; quando il solvente saturo d'estratto
raggiunge un determinato livello, per sifonamento
ricade nel pallone d'evaporazione (caldo). A questo
punto l'estrazione diventa continua, automatica ed
autosufficiente, con il risultato che la matrice vegetale
nella camera di estrazione viene sottoposta a ripetuti
passaggi di solvente puro; questo rende il processo
molto più efficiente di una macerazione statica
Solventi più usati: H2O, EtOH, MeOH
Et2O, EtOAc, CHCl3
Estrazione: a freddo Macerazione

Percolazione
Soxhlet
a caldo Infusione
Digestione
Decozione
Infusione
Infusione: la droga (fiori, foglie, parti

erbacee) viene immersa in acqua
bollente e lasciata raffreddare (tipo
preparazione domestica del tè).
Digestione
Digestione: si mantiene la droga a

contatto con il solvente a 35-60 °C per
un tempo variabile di solito 24 h.
Decozione
Decozione: la droga (radici,
legni, cortecce, semi)
opportunamente tagliata viene
posta a contatto con l’acqua e
quindi portata a ebollizione per
un periodo variabile di solito
pochi minuti (fino a 30 minuti).
La differenza con l'infusione è la
maggior durata del contatto fra
droga e acqua bollente. Non è
adatta per principi attivi
termolabili.
Tecniche più moderne
• Estrazione assistita da microonde (2450 MHz)
o ultrasuoni (onde con frequenze >20kHz)
Tecniche più moderne
• Estrazione assistita da microonde (2450 MHz)
o ultrasuoni (onde con frequenze >20kHz)
• Estrazione con fluidi supercritici (SFE)
Maggiore
Bassa viscosità
Alta diffusività capacità
Alta densità estrattiva

Estrazione con fluidi supercritici
Confronto fra metodi
minuti
TIPI DI ESTRATTI
a) ESTRATTI FLUIDI: 1 mL di estratto deve

contenere i principi attivi solubili in 1 gr di droga
secca
b) ESTRATTI MOLLI: il solvente è evaporato fino a

quando l’estratto non bagna la carta da filtro
c) ESTRATTI SECCHI: il solvente viene evaporato

completamente per ottenere una polvere
Preparazione Rimozione del
degli estratti solvente per
distillazione a pressione ridotta
a pressione il solvente viene eliminato
ad una temperatura più
ordinaria bassa
distillazione tecnica di separazione che
consiste nella vaporizzazione di una
sostanza per riscaldamento e nella
condensazione dei vapori in un altro
recipiente.
Oli essenziali
Miscele di sostanze volatili insolubili in H2O
e solubili in solventi poco polari
Metodi di estrazione
• Spremitura meccanica
• Distillazione
• Enfleurage
• Estrazione con solventi apolari o EFS (CO2)

Distillazione con acqua e vapore
Quando due liquidi non miscibili vengono riscaldati si ha
ebollizione quando la nuova tensione di vapore risultante
raggiunge la pressione esterna.
I due liquidi co-distillano in miscela a una temperatura
inferiore a quella dei punti di ebollizione di ciascuno dei
componenti puri. Quando il distillato condensa i due liquidi
si separano.
Se si utilizza il vapor d’acqua come una delle due fasi
immiscibili, si parla di distillazione con vapore. Il
vantaggio di questa tecnica consiste nel fatto che il
prodotto desiderato bollirà a temperature inferiori a
100°C, evitando così fenomeni di decomposizione nel caso di
sostanze termolabili.
Distillazione in acqua
■ Idrodistillazione
distillatore di Clevenger
Distillazione con vapore
■ Distillazione con acqua e vapore
■ Corrente di vapore
Enfleurage
Tecnica antica completamente manuale ormai poco usata
(Grasse) per gli elevati costi utilizzata per l’estrazione di
fiori fragili come
● fiori d’arancia
● gelsomino
● tuberose
Grasso animale viene depositato
su lastre di vetro con una spatola
Si depositano i fiori
24 -48 ore
(72 ore per le tuberose)
Rimozione dei petali ed aggiunta di
fiori freschi
Operazione ripetuta anche per

8 settimane fino alla
saturazione
del grasso
Si ottiene una pommade che
viene estratta con alcol etilico
Separazione di metaboliti: schema generale
materiale
1) estrazione con MeOH e filtrazione
2) concentrazione dell'estratto e diluizione con acqua
estratto metanolico acquoso
defatting con esano o etere di petrolio
fase esanica fase polare

(grassi, oli essenziali,
sostanze apolari) 1) concentrare
2) estrarre con CHCl3
fase organica
fase acquosa
trattamento con NaCl 1%
Soluzione con tannini
estratto da analizzare
Tecniche di
separazione di -
OH
miscele di metaboliti CO2H -
CO2
Separazione Solventi
con organici H2O
solventi
+
H
+
Coeff. Ripartizione N N
K=[Xsolv.A]/[Xsolv.B] H H H
Solventi
organici H2O
Estrazione acido/base
abbiamo visto come
 Estrarre con un opportuno solvente il composto naturale
dalla pianta.
 Concentrare l’estratto.
L’estratto contiene un’enorme varietà di composti che

sono co-estratti insieme al composto desiderato
 attraverso estrazioni con solventi diversi (ad es. esano e
poi CHCl3, vedi schema generale) si possono ottenere
frazioni costituite da miscele di composti di diversa
polarità.
 composti naturali con caratteristiche basiche
(ALCALOIDI) possano essere isolati attraverso
estrazione acquosa acida, mentre composti acidi possono
essere separati attraverso estrazione acquosa basica.
Per separazioni efficienti bisogna ricorrere alla cromatografia

Cromatografia
La cromatografia è la più versatile fra le

tecniche di separazione.
Fu ideata nel 1906 dal botanico russo
Mikhail Tswett nell’affrontare lo studio di
metaboliti secondari quali i carotenoidi. Egli
immerse foglie verdi in etere di petrolio e versò la
miscela in un tubo di vetro (colonna) riempito di
carbonato di calcio. Mentre la soluzione percolava
attraverso la colonna, i vari componenti si
spostavano a diverse velocità, dando luogo a una
successione di bande orizzontali di diversi colori. In
questo modo separò alcuni pigmenti delle piante.
Cromatografia
Tecnica di separazione basata sulla diversa affinità che i
componenti di una miscela possono presentare nei confronti di
due diverse fasi.
Una fase rimane fissa (detta fase stazionaria), ed è

generalmente un solido o un gel (silice, allumina,ecc..), l’altra
fase, liquida o gassosa, (detta fase mobile) fluisce su di essa
trascinando con sé in quantità maggiore i componenti della
miscela che le risultano più affini.
La cromatografia può essere utilizzata per la separazione di

miscele, ma anche a fini analitici
Cromatografia - Colonna
Separazione di pigmenti fogliari
Le foglie contengono clorofilla e carotenoidi.
I carotenoidi sono molecole con catene di 40 atomi di carbonio.
Comprendono i caroteni e le xantofille che sono responsabili del colore di fiori e frutta
Cromatografia - TLC
b-carotene
clorofille
xantofille
Cromatografia - GC
Caratterizzazione ed
Isolamento identificazione strutturale
di composti naturali
■ Determinazione di proprietà fisiche
(punto di fusione, punto di ebollizione), potere ottico rotatorio, ecc
■ Determinazione % in peso di CHNS: analisi elementare
.
Identificazione della struttura utilizzando metodi chimici è molto
complessa e richiede elevate quantità di campione
■ Degradazione
chimica
■ Saggi di riconoscimento di gruppi funzionali

■ Sintesi chimica dei frammenti più piccoli
Identificazione strutturale di composti organici:
METODI SPETTROSCOPICI
La spettroscopia può dare informazioni

N.B. riguardo:
Non sono necessarie
reazioni di degradazione e
 Peso molecolare
per l’analisi bastano piccole
 Formula chimica quantità di prodotto
 Gruppi funzionali presenti
 Scheletro carbonioso e connettività fra gli
atomi
 Stereoisomeria ed arrangiamento spaziale
dei gruppi
Spettrometria di massa (dal 1960)
Uno spettrometro di massa opera sottovuoto ed ha 3 componenti base:
1. un componente che volatilizza e trasforma le molecole in ioni positivi
(N.B. possono frammentare)
2.Un Sistema che separa e quantifica il numero di particelle che
posseggono stesso rapport massa/carica
3.Un rivelatore che rende visibili le particelle.
 La spettrometria di massa evidenzia gli isotopi
 con spettrometri di massa ad alta risoluzione si può ricavare la

formula chimica (nel caso specifico C7H14O)
Identificazione strutturale di composti organici
Metodi spettroscopici:
Spettro elettromagnetico
frequenza le radiazioni elettromagnetiche

n = c/ interagiscono con la materia
■ assorbimento
■ diffusione (diffrazione raggi X)
Le tecniche spettroscopiche usate per
identificare i composti organici utilizzano diverse
radiazioni elettromagnetiche
Diffrazione
E, minore
X- UV IR NMR n Più basse
RayTransizioni  Più grandi
E maggiore
Vibrazioni di
n più alte elettroniche legami variazione
 piu piccole spin
nucleari
Cristallografia a raggi X (anni ‘50)
Single crystal structure of dubiamine

Spettroscopia infrarossa (IR dal 1940)
 L’assorbimento di energia provoca vibrazioni delle molecole

(allungamento e accorciamento di legami,variazione degli angoli di legame)
ad ogni vibrazione è associata una precisa frequenza
 indica i gruppi funzionali presenti nella molecola
Spettroscopia infrarossa (esempi)
H-O-C=O
C=O
H-O
Risonanza Magnetica Nucleare (dal 1950)
Campo
Magnetico
applicato
 Alcuni nuclei (ad es 1H, 13C, 15N, 31P ) quando inseriti in un campo magnetico si
comportano come aghi magnetici e si orientano nella stessa direzione o in
direzione opposta. (alcuni atomi come il ‘normale’ 12C non interagiscono con il
campo magnetico e non possono essere osservati)
 Si generano due livelli energetici. Quando il campione è sottoposto ad una

radiazione la cui energia corrisponde alla differenza di energia fra i due stati di
spin (radiofrequenze) si ha la transizione.
 Per nuclei diversi sono richieste frequenze diverse.

 L’NMR protonico può di distinguere i diversi tipi di H
(le frequenze di assorbimento degli idrogeni dipendono dall’intorno chimico)
 L’NMR 1H NMR e del 13C NMR dà informazioni sullo scheletro carbonioso
e le connessioni fra gli atomi.
1H NMR
• Anche i carboni danno segnali diversi
13C NMR
identificazione STUDIO DELLE
VIE
Isolamento
BIOSINTETICHE
Biosintesi
metaboliti
Comprensione del pathway metabolico
a) Sequenza di reazioni
b) Meccanismo delle reazioni
c) Controllo o regolazione del
meccanismo
Reazioni chimiche Reazioni biochimiche
Substrati + reagenti Substrati + reagenti
condizioni di reazione condizioni di reazione?

 riscaldamento  Enzimi
 scelta solvente adatto
 pH acidi o basici
 catalizzatori
Proteine strutturali (cheratine della pelle o collagene
dei tendini. Sono di solito fibrose).
Enzimi (chimotripsina, tripsina, etc. Hanno forma
globulare).
Le reazioni enzimatiche sono 10-12 volte più veloci

I processi enzimatici sono anche stereospecifici o almeno
altamente stereoselettivi
L’accelerazione e la stereospecificità di questi processi sono il
diretto risultato delle modalità con il quale l’enzima ed il substrato
interagiscono
Struttura tridimensionale della lipasi pancreatica umana.
Substrati, aminoacidi partecipanti specifici e cofattori necessari (piccole
molecole organiche o ioni metallici) sono tenuti in uno stato
conformazionale di pseudotransizione tale da permette una riduzione
dell’energia di attivazione delle reazioni assicurando la stereospecificità
del processo.
Enzima
ATP, NADPH, Mn+

Reazioni enzimatiche
 Il substrato si lega ad una regione specifica dell’enzima (sito
attivo) in corrispondenza della quale avviene la reazione vera e
propria, con formazione dei prodotti di reazione.
Caratteristiche del sito attivo:

 occupa una parte relativamente piccola della molecola proteica;
 spesso i substrati si legano all’enzima mediante interazioni deboli

(legami idrogeno, interazioni ioniche ed idrofobiche);
 è una entità tridimensionale e chirale: le reazioni enzimatiche sono
stereospecifiche e stereoselettive.
O O
S R
Menta Chiodi di garofano
Importanza della chiralità
Importanza della chiralità
Riconoscimento Coinvolge enzimi, recettori, ecc..costituiti da building
block chirali che adottano una struttura
molecolare tridimensionale chirale e molecole organiche più
piccole.
O NHtBu
N OH
N S
O
(S)-Timololo
N
O
O N O (R)-Talidomide
H
Classi enzimatiche
IUPAC Enzyme Commission (sulla base della funzione
biologica):
 EC-1 Ossidoreduttasi (reazioni di ossido-riduzione);

 EC-2 Transferasi (trasferimento di gruppi funzionali);
 EC-3 Idrolasi (reazioni di idrolisi);
 EC-4 Liasi (catalizzano reazioni di addizione di piccole
molecole (H2O, CO2, NH3) ad un doppio legame o la loro
rimozione per formare un doppio legame);
 EC-5 Isomerasi (reazioni di isomerizzazione);
 EC-6 Ligasi (formazione di legami con consumo di ATP).
ATP (ADENOSINA TRIFOSFATO)
NH2 Nu-
NH2
N
N O
O O O
ribosio O O
N
N
P P P O N N RCH2 P
HO O O O RCH2OH P P O N N O OH
O O O HO O O +
adenina O- O- O-
HO OH HO OH
ATP ADP
O
RCH2Nu + -O
P
OH
O-
O O
N RCH2 O S Me +
RCH2OH + Me S Cl RCH2Nu
N
O O
H Cl
Nu
Nu- = CN-, I- , etc.

NADPH (NICOTINAMIDE ADENINA DINUCLEOTIDE FOSFATO)
R1
H+
O
R2
Hs HR
CONH2
CONH2
N
O
O R1
NH2
H C OH + N
O P O- N
N R2
O HO OH
O P O N N NADP+
O
O-
HO O
P
NADPH O O-
OH
R1
R1 C O
3x O AlLi
R1 O AlH3Li R1 R1 OH
C O LiAlH 4 R2
C C H+
R2 4x C
R2 H R2 H R2 H
4
H-
TEORIE BIOGENETICHE E BIOSINTETICHE
Colesterolo
HO
O
C27 C30 S CoA
Acetil coenzima A
Robinson, Ruzicka,
Barton, Birch.
Ipotesi sul possibile percorso
biosintetico di un dato
precursore verso un dato
prodotto finale.
TEORIE BIOGENETICHE
E’ il processo biochimico che
compie un dato precursore
verso un prodotto finale. Sono
note tutte le fasi ed i fattori
TEORIE BIOSINTETICHE che contribuiscono al
processo.
La validità di queste teorie è stata dimostrata sia con studi in vivo, sia mediante
sintesi chimiche basate su analogie biogenetiche (sintesi biomimetiche)
fosfoenolpiruvato
piruvato
I prodotti naturali complessi
acetil-CoA
derivano dall’assemblaggio di
3-fosfoglicerato
metaboliti cellulari più semplici
ossalacetato
aminoacidi
Prima fase: CHIARIMENTI SULLA STRUTTURA DI UN DATO METABOLITA

SECONDARIO.
TEORIE BIOGENETICHE
Seconda fase: APPLICAZIONE DI METODI IN GRADO DI DIMOSTRARE
SPERIMENTALMENTE GLI SCHEMI BIOSINTETICI CHE
INTERVENGONO NELLA FORMAZIONE DI UN
DETERMINATO METABOLITA.
TEORIE BIOSINTETICHE
INDIVIDUAZIONE DI UNA SEQUENZA METABOLICA
Principali approcci:
■ AFFINITA’ CON VIE BIOSINTETICHE NOTE
■ ALTERAZIONI PER MALATTIE

■ ORGANISMI GENETICAMENTE MODIFICATI
MICRORGANISMI MANCANTI DI UNO SPECIFICO ENZIMA
Davis ha studiato la via dell’acido shickimico usando mutanti dell’escherichia coli.
■ USO DI INIBITORI ENZIMATICI

STUDIO DI UNA VIA BIOSINTETICA
■ IMPIEGO DI TRACCIANTI ISOTOPICI
Isotopi: atomi con lo stesso numero di protoni, ma differente massa

(numero neutroni)
1. Viene immesso nel pool metabolico un metabolita marcato ovvero un composto

in cui uno o più atomi sono stati sostituiti con i corrispondenti isotopi stabili o
radioattivi.
Radioisotopi 14C, 3H (trizio) sono i più utilizzati (emettono raggi b)

(tempo di dimezzamento 14C 5730 e 3H 12.5 anni)
Isotopi stabili come 13C, 15N, 18O.
2. Si assume che enzimi e membrane cellulari non riescano a distinguere tra

molecole che differiscono soltanto per la sostituzione isotopica.
3. Seguendo la “traccia” è possibile isolare i prodotti di biotrasformazione del

metabolita, se gli atomi marcati non sono stati perduti.
SOMMINISTRAZIONE DI UN PRECURSORE MARCATO
1. Uso di composti marcati come traccianti.

2. Uso in vitro di sistemi enzimatici estratti e purificati.
3. Uso in vivo di organismi con stadi biosintetici bloccati
Un precursore marcato può essere somministrato all’organismo

in toto o ad un suo estratto cellulare.
Piante : 10-2 - 10-4 %

Estratti cellulari e colture batteriche o fungine: 1 - 10%
Altri materiali utilizzati:

Sistemi cellulari (miscele di enzimi estratti da
organismi)
Colture di tessuti (cellule indifferenziate del“callus” )
Uso di isotopi radioattivi: 3H e 14C
Precursore Intermedio 1 Intermedio 3

marcato marcato marcato
Intermedio 2 Metabolita
marcato marcato
Sistema biologico
Gli isotopi radioattivi emettono particelle b

trizio (3H), tempo di emivita = 12.1 anni
carbonio-14 (14C), tempo di emivita = 5640 anni.
I metaboliti radiomarcati sono

Ozonolisi, decarbossilazione
in genere degradati per
termica o fotochimica, ecc.
identificare l’atomo marcato.
CO2 + H2O
Piante verdi
hn Alghe fotosintetiche
Polisaccaridi
Glicolisi OP Eritroso-4-fosfato
Fosfoenolpiruvato
OP CO2
Fosfoenolpiruvato CO2-
CO2
Lignani
Cumarine
HO OH
OH
O
Sichimato
O
Piruvato
CO2 Somministrazio
Piruvato
ne acetato Aminoacidi
Proteine
CO2 aromatici
Enzimi
marcato Alcaloidi
SOMMINISTRAZIONE
O
PRECURSORE MARCATO
OH
O2C Terpenoidi
S CoA OH Steroidi
Carotenoidi
O OH
Acidi grassi O2C
Polifenoli Terpenoidi
Ciclo degli acidi
tricarbossilici
S CoA
Polichetidi
Prostaglandine OH Steroidi
Carotenoidi
Proteine
Alcaloidi
COLD TRAP
C = 14C
CH3 CO2H
Acetato-14C
Squalene Colesterolo
marcato con 14C HO marcato con 14C
HOT TRAP
CH3 CO2H
Squalene H
H
marcato con 14C H
H
HH
H Colesterolo
HO
H marcato con 3H e 14C
Squalene C = 14C
marcato con 3H
(addizionato dall'esterno) H = 3H
Studi con isotopi radioattivi
su omogenati di fegato
ACETATO
(AcCoA)
Colesterolo
HO
CH3 CO2H C = 14C C = 14C

CH3 CO2H
Acetato-14C
Acetato-14C
Squalene Colesterolo
marcato con 14C HO marcato con 14C
Colesterolo
HO marcato con 14C
La posizione dell’atomo marcato ( o degli atomi marcati) nel

Cold trap
prodotto deve essere localizzata a mezzo di degradazioni chimiche.
Biosintesi del colesterolo
Hot trap
SQUALENE
doppia marcatura
CH3 CO2H
Squalene H
H
marcato con 14C H
H
Colesterolo
HO
HH marcato con 3H e 14C
H
H
C = 14C
Squalene H = 3H
marcato con 3H
(addizionato dall'esterno)
Studi sulla biosintesi
HO2C
OH
OH
Colesterolo (-)-Acido
HO Mevalonico
Esperimenti
Esperimenti con con somministrazione
un altro inibitore contemporanea
inibitore enzimatico + di
su un inibitore
piante enzimatico
di tabacco hannoe di acido mevalonico
acido mevalonico mostrato accumulo di
marcato.
marcato epossido di squalene
IPP
OPP
OPP
Studi con isotopi stabili
1. Si effettuano esperimenti di incorporazione con precursori

marcati con isotopi stabili (13C, D, 15N).
1. Il vantaggio di questa tecnica consiste:
 a) nell’assenza di pericoli dovuti alla radioattività.
 b) possibilità di condurre degli studi anche con atomi di azoto
 c) nella possibilità di localizzare la marcatura mediante analisi

spettroscopica (NMR) o spettrometria di massa senza dover far
uso di metodi degradativi.
Esempio del nucleo ciatanico
attribuzione della natura diterpenica ad una
classe di metaboliti secondari isolati dal fungo
Cyathus helenae
ACETATO
(AcCoA)
* *
* * OPP
OPP *
*
* *
O
*
ox
* *
*
H
* *
H * O O
*
Proprietà antibiotica verso
Staphilococcus aureus
Incubazione delle colture cellulari del fungo con
Acetato marcato con 13C
Dal mezzo di coltura fu isolato come prodotto ciatanico più

abbondante l’11-O-acetilciatatriolo.
Se il precursore fosse stato incorporato, in uno spettro 13C-NMR, avrebbe

dato vita a dei segnali molto più intensi di quelli presenti nello spettro di un
composto proveniente dalla biosintesi senza precursore marcato
Confronto spettri 13C NMR 1-O-acetilciatatriolo
isolati dalle colture con e senza aggiunta di acetato
marcato
(A): Spettro del normale prodotta della biosintesi;
(B) spettro arricchito con 13C; (C) spettro differenza fra (A) e (B)
13CNMR con acetato
doppiamente marcato
Carboidrati
Sono i composti organici più abbondanti nelle piante e negli
animali
Sintetizzati dalle piante durante la fotosintesi,
Dal loro catabolismo si ottiene l’energia utilizzata dagli animali
Hanno funzioni di:
• Riserva energetica (glucosio, amido)
• Funzioni strutturali (cellulosa nel legno, cotone, lino)
• Membrane (pareti cellulari)
• Acidi nucleici (RNA e DNA)
● Sono i precursori metabolici di quasi tutte le biomolecole
Monosaccaridi:
(o zuccheri semplici), carboidrati che non possono essere
ulteriormente idrolizzati a composti più semplici.
Oligosaccaridi:
contengono almeno due unità (e non più di 10)
di monosaccaridi. Es. disaccaridi, trisaccaridi,..
Polisaccaridi:
contengono numerose unità di monosaccaride (da 10 fino a
migliaia).
 Idrati di carbonio Cn(H2O)n
 Caratterizzati di un gruppo carbonilico, un gruppo

alcoolico primario e più gruppi alcoolici secondari
Nomenclatura:
suffisso “oso”
aldosi e chetosi
In base al numero di C: triosi, tetrosi, pentosi…
2-desossi- D-ribosio
La gliceraldeide possiede un centro chirale
quindi esiste sottoforma di due enantiomeri
Regola di Fischer (1891) si pone in alto il carbonio più ossidato

(CHO)e si assegna:
• la lettera maiuscola D alla gliceraldeide con l'ossidrile a destra, e

• la lettera L al suo enantiomero con l'ossidrile a sinistra
Negli altri monosaccaridi:
• se il carbonio stereogenico più lontano dal gruppo carbonilico ha la stessa
configurazione di quello della D-gliceraldeide (cioè l'ossidrile sta a destra)
è un monosaccaride della serie sterica D.
• se è la stessa di quello della L-gliceraldeide (cioè l'ossidrile sta a sinistra) il
composto è uno zucchero della serie sterica L.
2 carboni asimmetrici e 2n stereoisomeri quindi

4 stereoisomeri,
attenzione in natura esistono solo zuccheri D.
Monosaccaridi: caratteristiche strutturali
 Presenza di numerosi centri chirali
Aldoesosi
serie sterica D
2n
CHO CHO
H OH
H OH mannosio
HO H HO H
H OH HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH
CHO
HO H
HO H
glucosio
H OH
galattosio
H OH
CH2OH
 Possibilità di assumere strutture aperte o cicliche
formazione
di emiacetali
Processo intramolecolare
CHO
H OH O O OH
HO O
HO H 2H-pirano
HO tetraidropirano
OH
H OH HO
..
H OH
O O
CH2OH
furano tetraidrofurano
Non in tutti i carboidrati sono in equilibrio con un ciclo a 6 termini e si possono formare
cicli a 5 termini (furanosi)
 Esistono
anomeri
Proiezioni di Haworth
Reazioni caratteristiche:
mutarotazione
Variazione del potere ottico rotatorio
OH OH OH
O HO OH HO O
HO
HO OH HO CHO HO
HO HO HO
OH
[a]D=18.7° [a]D=112°
64% [a]D=52° 36 %
Effetto anomerico
Si ha in presenza di composti eterociclici con un
sostituente elettronegativo e favorisce l’isomero
in cui il sostituente è assiale
sovrapposizione del
.. lone pair ..
O .. O ..
H X
X = OH, OR,
X OCOR, alogeno ecc. H
Lone pair antiperiplanare Nessun lone pair antiperiplanare
con il sostituente con il sostituente elettronegativo
elettronegativo assiale equatoriale
Amminozuccheri
glucosammina mannosammina galattosammina
N-Acetil-glucosammina chitina
Formazione di piranosi
Effetto
anomerico
si possono formare anche furanosi
Reazioni dei monosaccaridi
 Ossidazione
 Riduzione
 Sintesi di Kiliani-Fischer
 Degradazione di Ruff
 Osazoni
Ossidazione
 Diversi gruppi ossidabili
 Reazioni regioselettive
 Ossidazione del gruppo carbonilico
 Reattivo di Fehling (Benedict)
 Reattivo di Tollens
 Con acqua di bromo
 Con HNO3
Ossidazione sulla forma aperta:
Fehling (Benedict) e Tollens
CHO CO2H Si
H OH H OH formano
HO H HO H gli acidi
-onici
CuSO4 Cu2O Ag+ Ag0
• Sono usate a scopo analitico (non preparativo)

• I carboidrati che danno saggio positivo con i reattivi di
Fehling e Tollens sono detti zuccheri riducenti
Il saggio di Fehling
prevede l'aggiunta alla soluzione acquosa di un carboidrato di quantità esattamente
uguali di Fehling A e Fehling B;
•(A) è costituito da solfato rameico pentaidrato (CuSO4·5 H2O) (69,278 g/l di

soluzione);
•(B) è costituito da tartrato di sodio e potassio (sale di Seignette)
+ NaOH (idrossido di sodio): 346g + 100g di NaOH/l di soluzione.
Si porta ad ebollizione, o anche a bagnomaria, e la comparsa di un

caratteristico precipitato rosso mattone confermerà la capacità riducente del
carboidrato in esame. Il precipitato è costituito da ossido rameoso. Il rame della
soluzione A viene mantenuto in soluzione come ione rameico grazie al
tampone tartrato sodico potassico (Fehling B) che lo complessa favorendo
la tautomeria cheto-enolica, perché altrimenti il rame precipiterebbe come idrossido
dato l'ambiente basico dovuto ad NaOH.
Reattivo di Benedict. E' identico al Fehling con la differenza che usa lo ione citrato
al posto del tartrato ed è composto da una sola soluzione stabile nel tempo.
CHO COOH
HO H HO H
H OH H OH
1. Fehling A
2. Fehling B
CuSO4 Cu2O
Il saggio Tollens
Reattivo di Tollens. E' composto da una soluzione ammoniacale di AgNO3 che
contiene il complesso Ag(NH3)2+. La specie ossidante è lo ione Ag+ che si riduce
ad Ag metallico e precipita sotto forma di specchio sulla superficie interna della
provetta.
CHO COOH
HO H HO H
H OH H OH
+ 0
Ag Ag
Anche i 2-chetosi sono zuccheri riducenti
D-fruttosio enediolo D-Glucosio D-Mannosio
Positivi ai saggi di Fehling e Tollens

(acido D-gluconico e D-mannonico)
Ossidazione con acqua di bromo
 Avviene sulla forma chiusa a pH 5
 Prodotto di reazione: d-lattone
OH OH
HO O HO O+
Br2
HO OH HO OH
HO HO Br
OH OH
HO O Br O
HO
HO O HO
HO HO
O
H
CH2OH CH2OH
O Br O
HO
HO
O HO
HO + HBr
OH OH O
H
Disposizione antiparallela Lattone
CH2OH
O
HO H H
HO
OH O
H
Br
Disposizione antiparallela
impedita
CHO CO2H CHO CO2H
CH2OH CH2OH CO2H CO2H
un aldoso un acido un acido un acido

aldonico alduronico aldarico
CHO
CO2H CHO CO2H
OH
H OH Br2/H2O H OH HNO3 H OH
HO
H OH H OH H OH
H OH H OH H OH OH
OH
CH2OH CH2OH CO2H
CO2H
acido ribonico D-ribosio acido ribarico
acido glucuronico
 Acidi –onici
 Acidi –arici
(es. HNO3)
 Acidi –uronici
Zucchero + enzima → ACIDO URONICO
D-Glucosio Acido D-Glucuronico

Distinzione tra glucopiranosidi e
glucofuranosidi mediante degradazione
con periodato
CH2OH H CH2OH
H CH2OH
HO O C
- O C O H+ O OH
IO4 O
HO H C + H
H H
2 moli OH C
HO C H
OMe acido formico O OMe C
aldoesoso piranoside O
O
O MeOH
CH2OH CH
-
HO IO4 O
O CH2O +
2 moli
formaldeide H
OH OMe
OMe H
O O
OH
aldoesoso furanoside
Reazioni dei monosaccaridi
 Riduzione
Zucchero + NaBH4 → ALDITOLO

O H CH2OH
C
H C OH NaBH4 H C OH
HO C H HO C H
H C OH H C OH
H C OH H C OH
D-glucosio CH OH sorbitolo CH2OH
2
Per riduzione di un chetoesoso si ottengono due
polialcoli epimeri
CH2OH CH2OH CH2OH

HO C H C O H C OH
HO C H NaBH4 HO C H NaBH4 HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
CH2OH CH2OH CH2OH
mannitolo fruttosio sorbitolo
Sintesi di Kiliani-Fischer
allungamento della catena
1) CN-
2) H2O /H+pH 3-5
3) Na(Hg) o NaBH4
Na(Hg)
o NaBH4
Sintesi di zuccheri marcati isotopicamente
14 14
H O CN CN
H OH HO H
HO H
HO H HO H
14
H OH K CN + H+
H OH H OH
H OH H2O H2O
H OH H OH
CH2OH
CH2OH CH2OH
D-arabinosio
14 14
CO2H CO2H 14
CHO 14
CHO
H OH HO H H OH HO H
HO H HO H HO H
NaBH4 HO H
+ +
H OH H OH H OH H OH
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
[1-14C]-D-glucosio [1-14C]-D-mannosio
Sintesi di zuccheri marcati isotopicamente
CHO 14 14
CHO CHO
H OH K14CN H OH HO H
H OH H OH + H OH
CH2OH H OH H OH
D-eritrosio
CH2OH CH2OH
CHO
[1-14C]-D-ribosio [1-14C]-D-arabinosio
14
H C OH
KCN HO H
[1-14C] H OH [2-14C]-D-glucosio
D-arabinosio
H OH
CH2OH
Degradazione di Ruff
accorciamento della catena
Degradazione di Wohl
accorciamento della catena
Sintesi di osazoni
Sintesi di osazoni
Analisi
 Si ritrovano difficilmente come zuccheri liberi
 Estratti con solventi molto polari
 Precipitazione come osazoni (solidi cristallini gialli
insolubili in acqua utili per l’isolamento e la purificazione degli
zuccheri. In passato si usavano anche per l’identificazione.
Analisi strumentali
metodi cromatografici
 HPLC
 GC
Necessità di renderli volatilizzabili

OH OH
O OH
HO HO NH2OH.HCl
HO HO O
OH OH
OH
OH OSiMe3
OH OSiMe3
HO Me3SiO
HO N OH TMSCl Me3SiO N OH
OH B-
OSiMe3
Disaccaridi
formati da 2 molecole di
monosaccaridi
Glucosio + glucosio  Maltosio (da idrolisi dell’amido)
Glucosio + glucosio  Cellobiosio (da idrolisi della cellulosa)
Glucosio + galattosio  Lattosio (in latte e latticini)
Glucosio + fruttosio  Saccarosio (zucchero da cucina)
legame glicosidico = legame acetalico

Maltosio
Cellobiosio
Lattosio
Il D-galattosio è un epimero
al C4 del D-glucosio
CH2OH CH2OH
O OH O OH
OH
OH OH
OH
OH OH
Saccarosio Legame glicosidico
α-1 → β2
Legame a al glucosio
Legame b al fruttosio
 i 2 carboni anomerici sono impegnati nel legame glicosidico

 non è uno zucchero riducente
Polisaccaridi
(formati da più di 10 molecole di
monosaccaridi)
Amido  riserva energetica nei vegetali
(cereali, tuberi, legumi)
si accumula in amiloplasti nella cellula
vegetale si trova nei semi e nelle radici
Glicogeno  riserva energetica negli animali

si accumula in muscoli e fegato
Cellulosa  funzione di sostegno nei vegetali

si trova nella parete cellulare delle
cellule vegetali
può essere digerita solo dagli erbivori
è il composto organico più abbondante
sulla Terra
Glucani
Polisaccaridi: cellulosa
OH OH OH
O O O O
OH
H H H
OH H OH H O OH H
O
H H H
H
H OH H OH H OH
Glucosio
Polisaccaridi: amido
OH OH OH
O H H O H H O H
H
H H H
OH H OH H OH H
O O O O
H OH H OH H OH
Polisaccaridi: amido
OH OH OH
O H H O H H O H
H
H H H
OH H OH H OH H
O O O O
H OH H OH H OH
Amilosio
amilasi maltosio e glucosio

OH OH
Amilosio
H O H H O H
azzurro
H H
OH H OH H
O O O
H OH H OH
OH OH
O H H O H H O H
H
H H H
OH H OH H OH H
O O O Amilopectina
O
rosso
H OH H OH H OH
Amilopectina
Polisaccaridi
Filamenti di cellulosa
b-D-Glucosio
Cellulosa
Polisaccaridi
Amilosio
a-D-Glucosio
Amilopectina
Amido: 20% amilosio

80% amilopectina
Glicogeno: riserva energetica

degli animali
Chitina N-acetilglucosammina
Peptidoglicano parete batterica

polimero formato da unità disaccaridiche
N-acetilglucosammina + Acido
(N-acetil)murammico
Acido N-acetilmurammico = N-acetil-
Acido N- glucosammina legata ad acido lattico in C3
acetilmurammico Catene polisaccaridiche unite da ponti
peptidici
pectina
Acido galatturonico
Legami alfa-1,4-glicosidici
E-440
acido
ialuronico
Acido glucuronico ed
N-acetilglucosammina
eparina
 noto come anticoagulante
 in figura è riportata una sequenza con 5 residui pm 15-20 mila
 gruppi alcolici ed amminici possono essere acetilati e
esterificati con gruppi solfato
N-acetilglucosammina,
acido glucuronico e acido
iduronico
L’emiacetale del glucosio è in equilibrio con la forma aperta
La formazione di un acetale blocca la molecola in forma

piranosica (es etil-D-glucoside)
Glicosidi
appartengono a OH nella piante svolgono
questa categoria un ruolo di deterrenti
numerosi metaboliti HO O per gli erbivori, alcuni
secondari HO sono antibatterici
HO XR
glicone OH
HO O
HO RX
HO XH Aglicone o genina
Con questo nome si indicano composti con
alta variabilità strutturale che si differenziano per
OH
Tipo di legame glicosidico: O
HO
a- glicosidi
HO
b- glicosidi
HO XR
Atomo coinvolto nel legame glicosidico:

aglicone- O- zucchero O-glicosidi (più numerosi)
aglicone- S- zucchero S-glicosidi
aglicone- N- zucchero N-glicosidi
aglicone- C- zucchero C-glicosidi
Zucchero più comune: glucosio

 Natura chimica dell’aglicone
Agliconi più comuni: fenoli, derivati di amminoacidi, steroidi,
triterpeni
OH
 G. cardioattivi
 G. antrachinonici HO O
 Saponine HO
 G. cianogenici HO XR
 G. flavonoidici
 G. fenolici
 Numero degli zuccheri:

una unità zuccherina monosidi
due unità zuccherine biosidi
tre unità zuccherine triosidi
Proprietà fisiche
 Solidi
 Non volatili
 Solubili in acqua ed in solventi polari
(acqua e miscele acqua-metanolo o acqua etanolo sono i
solventi più comuni per l’estrazione)
O-Glicosidi (Acetali)
OH
HO O
HO
HO OR
Salicina: analgesico, antipiretico
ed antinfiammatorio
Sintesi di glicosidi
OH OH
OH
HO O O
H+ O + HO
HO OH H
HO HO
HO
OH
OH OH OH
ROH
O O HO O
HO ROH ROH
HO OR HO
HO HO
OR
prodotto principale
Perché la reazione è regioselettiva?

Biosintesi
L'agente per la glicosilazione è un uridina difosfozucchero
OH ROH
OH O
HO O
HO O H HN
HO O O
HO H + UTP OH O N
OH O P O P O
OP O
OH OH
Glucosio 1-fosfato
UPD-glucosio HO OH
OH
HO O
- UDP HO OR
OH
H
O-b-D-glucoside
Reazione SN2 adatta alla sintesi di glicosidi, oligosaccaridi

e polisaccaridi Allora come si formano gli a-derivati?
Idrolisi
OH OH OH H
OH
O O OH2 O
HO O H HO a HO
HO a
HO OR H HO HO OH
HO OR
OH OH H OH
H OH H
H b OH2
O-b-D-glucoside b-D-glucosio
OH OH
O HO OH
HO
H HO OH
HO
OH OH
OH H
a-D-glucosio
 L'idrolisi dei glicosidi è ottenuta da specifici enzimi idrolitici

(es. b-glucosidasi per i b-glucosidi e b-galattosidasi per i b-galattosidi).
 Gli O-, S- e N-glicosidi possano essere idrolizzati dagli acidi

C-glicosidi
OH HO OH
HO
O HO O
HO
HO H HO
OH OH
OPPU OH H OH
UDP-Glucosio C-b-D-Glucoside
+
OH HO
O
HO
HO
H
OH
H OH
i C-glicosidi sono stabili

agli acidi barbaloina
lassativo
IDROLISI MEDIANTE OSSIDAZIONE

O-Glicosidi
OH
HO O
HO
HO OR
 Sono zuccheri non riducenti

(saggi positivi solo dopo idrolisi)
Procedura
Bianco: si effettua sull’estratto come tale
Saggio: si effettua sull’idrolizzato
HO HO
HO O H 3O
+
HO O
HO OR HO + ROH
HO HO
OH
Glicosidi Cianogenici
Amigdalina
Prunasina
 per decomposizione sviluppano HCN
CN
CN
CH glucosio-glucosio
CH OH CHO
glucosidasi
liasi
+ HCN
2 enzimi coinvolti nella tossicità
Meccanismo d’azione
 Interruzione della catena respiratoria nei mitocondri

 Blocco del cyt a3 dei mitocondri
CN- O2
cy c cy a cy a3 Fe
CITOCROMO c OSSIDASI H2O

N-glicosidi
CH2OH
O
HO
O glicoproteine
NH-proteina
HN Sono impegnate
CH3
nel riconoscimento molecolare
O
adenosina uridina
desossiadenosina
N-glicosidi
ATP
UTP NAD
Es. streptomicina
Amminoglicosidi
 Antibiotici
 Tipicamente contengono 2 zuccheri

non comuni legati attraverso streptamina
legami glicosidici
ad un amminociclitolo
(cicloesano amminosostituito)
L-streptosio
di origine zuccherina
N-metil-
L-glucosammina
Via biosintetica precursore
4 5
della streptamina glucosio 6-fosfato 1
3 2
H2N O O
HO HO HO OH
HO OH OH HO
NH2 HO O O
OH OH OH
Streptamina
Glucosinolati: S-glicosidi
HO
O
HO
HO S N
HO
C OSO3-
R
 Sapore pungente del rafano, senape, ma anche

cavolo, radicchio
sinigrina
glucorafanina
Degradazione dei glucosinolati
MIROSINASI:
si liberano in seguito a danni
al tessuto vegetale e idrolizzano i glucosinolati
con formazione di diversi prodotti
Degradazione dei glucosinolati
sinigrina idrolisi del

tioglicoside
glucorafanina
Nutrizione animale
Prodotti goitrogenici alterano:
•Struttura
•Dimensione
•Funzioni della tiroide
SGlu NH
OH N O S
OSO3-
progoitrina
Interazioni pianta-agente patogeno e
pianta-erbivoro
I prodotti di degradazione dei GLS

 Scoraggiano gli erbivori
 Sono tossici per i microrganismi
Uso delle Cruciferae come “concimi verdi”

Cosa sono i grassi o lipidi?
Lipidi da LIPOS = grasso
Importanti costituenti dei tessuti vegetali ed animali
I lipidi nell’organismo umano

 Funzioni energetiche (gliceridi)
 Costituenti cellulari (fosfolipidi)
 Funzioni regolatorie (ormoni)
Sostanze organiche di diversa natura ma con due
caratteristiche comuni
 Composti insolubili in acqua e solubili in solventi organici non
polari (etere, cloroformio)
 Derivazione dall’AcCoA attraverso vie biosintetiche diversificate
I lipidi si classificano in
Ac. grassi
Gliceridi
Da non confondere
Lipidi semplici Steridi con steroidi
Cere
Lipidi saponificabili
Fosfolipidi
Lipidi complessi Glicolipidi
Lipoproteine
steroidi
terpeni
Lipidi insaponificabili
idrocarburi
vitamine o provitamine
ACIDI GRASSI
ACIDI CARBOSSILICI A LUNGA CATENA (>12)
RCOOH
Con un numero pari di atomi di C
Si distinguono due grandi classi a

seconda della natura di R
Saturi Insaturi
acidi grassi saturi
O
CH3(CH2)nC
OH
ac. butirrico (n=2) 4:0 ac. miristico (n=12) 14:0
ac. capronico (n=4) 6:0 ac. palmitico (n=14) 16:0
ac. caprilico (n=6) 8:0 ac. stearico (n=16) 18:0
ac. caprico (n=8) 10:0 ac. arachidico (n=18) 20:0
ac. laurilico (n=10) 12:0

n:n ac. behenico (n=10) 22:0
Carboni Doppi legami

acidi grassi insaturi
Monoinsaturi
Poliinsaturi
ac. palmitoleico 16:19 16:1, w7
ac. oleico 18:19 18:1, w9
Acido Z-9-esadecenoico Acido Z-9-ottadecenoico

acidi grassi poli-insaturi
Se in un acido grasso
sono presenti più doppi legami,
questi non sono mai condensati,
ma sono sempre separati
da un gruppo metilenico CH2
acido linoleico (18:29,12 - 18:2, w-6)
acido 9Z,12Z-ottadecadienoico
w6 12 9 1
CH3(CH2)4 C C CH2 C C (CH2)7COOH
H H H H
LIPIDI
CLASSIFICAZIONE
• Lipidi saponificabili (acidi grassi, trigliceridi, cere etc.)
• Lipidi non saponificabili (steroidi, vitamine, prostaglandine)
Composti insolubibli in acqua e solubili in solventi

organici non polari
Derivazione dall’
dall’AcetilCoA
AcetilCoA attraverso vie
biosintetiche diversificate
ACIDI GRASSI
ACIDI CARBOSSILICI A LUNGA CATENA

(Sono i lipidi saponificabili più semplici)
Acidi grassi SATURI

monoinsaturi
Acidi grassi INSATURI
poliinsaturi
I doppi legami presenti hanno

tutti geometria cis e in genere il
primo doppio legame è sul C-9
Metodo per indicare gli acidi grassi:

n:n
Numero degli Numero di doppi Acido laurico 12:0
atomi di carbonio legami presenti Acido oleico 18:1
I precursori per la biosintesi degli acidi grassi sono l’acetilCoA ed il MalonilCoA,
ovvero gli stessi precursori che vengono utilizzati per la biosintesi dei polichetidi.
O O
HO2C
S CoA S CoA
Acetil coenzima A Malonil coenzima A
O O
O O O O
R CoA CoA - HB - SCoAS
R SCoA R SCoA
H
SCoA
B
A) Reazione di Claisen via formazione (n cicli A o B)

del carbanione dell'acetil-coenzima A
O O
O O O
SCoA - CO2
R CoA
R CoA
n
H
O O Polichetide
B) Reazione di Claisen tramite

decarbossilazione del malonil-coenzima A
O
O Acil Carrier Protein Acil Carrier Protein
(ACP) (ACP) HO2C
S CoA
S CoA
Malonil-CoA
Acetil -CoA
La biosintesi degli acidi grassi si O O

diversifica da quella dei polichetidi, in HO2C
quanto all’accrescimento di un’unità S ACP S ACP
acetato segue sempre l’eliminazione Acetil -ACP Malonil-ACP
della corrispondente funzione β- FASE INIZIALE
chetonica.
H O O O
OH
R NADPH R
S ACP S ACP
β-idrossiacil-ACP β-chetoacil-ACP
-H2O CICLO RIPETITIVO
O O
O
R H2O R
R NADPH S ACP OH
S ACP
acildo grasso
acil-ACP-α,β-insaturo acildo grasso libero
legato all'ACP HSCoA
O
Il meccanismo di condensazione di Claisen avviene
con le stesse modalità viste nella precedente slide R
S CoA
acildo grasso
legato al CoA
Formazione di acidi grassi
CO SR R = CoA animali/funghi insaturi e poliinsaturi
R = ACP piante
Stearico 18:0
∆9 desaturasi]
[∆
CO SR CO SR CO SR
Piante Piante
Funghi Funghi
Oleico 18:1 (9c) Linoleico 18:2 (9c,12c) α-Linolenico 18:3 (9c,12c,15c)
Animali
CO SR acidi grassi poliinsaturi

- 18:4 (6c,9c,12c,15c)
- 20:4 (8c,11c,14c,17c)
- 20:5 (5c,8c,11c,14c,17c)
γ-Linolenico 18:3 (6c,9c,12c) - 22:5 (7c,10c,13c,16c,19c)
- 22:6 (4c,7c,10c,13c,16c,19c)
Prostaglandine
della serie 1
acidi grassi poliinsaturi Prostaglandine

- 20:3 (8c,11c,14c) della serie 3
- 20:4 (5c,8c,11c,14c)
Prostaglandine
della serie 2
CO SR
20:4 (5c,8c,11c,14c) = arachidonico

Acido laurico (12:0)
2 4 6 8 10 12
HO 1
3 5 7 9 11
O
A parità di numero di carboni, gli acidi grassi saturi hanno un punto

di fusione maggiore di quelli insaturi.
insaturi.
La solidità degli acidi grassi saturi è dovuta al fatto che le molecole
sono costituite da lunghe catene carboniose sature che possono
facilmente impacchettarsi.
impacchettarsi.
18
Acido oleico (18:1) 17
16
15
13 14
11 12
HO 1
2 4 6 8
10
cis ∆9
3 5 7 9
O
ACIDI GRASSI SATURI ACIDI GRASSI INSATURI
Acido laurico (12:0) Acido palmitoleico (16:1)
Acido miristico (14:0) Acido oleico (18:1)
Acido palmitico (16:0) Acido linoleico (18:2)
Acido stearico (18:0) Acido linolenico (18:3)
Acido arachidico (20:0) Acido arachidonico (20:4)
In natura non tutti gli acidi grassi sono ugualmente rappresentati:

l’acidi palmitico, stearico ed oleico sono i più comuni.
Acidi grassi essenziali, non biosintetizzati dall’organismo umano:

Acido linoleico
Acido α-linolenico
Acido α-linolenico 18:3 ω-3
Acido α-linolenico 18:3 (9c,12c,15c)
O 16
9
15
HO 10 14
11 13
12
A causa della presenza di doppi legami

Acido γ-linolenico 18:3 ω-6 cis gli acidi grassi insaturi non riescono
ad impacchettarsi, ma formano delle
Acido γ-linolenico 18:3 (6c,9c,12c) anse (diminuisce la coesione fra le molecole
e quindi il p.f.)
13
6
HO 12
7 11
O 8 10
9
NOMENCLATURA COMPLETA DI UN ACIDO GRASSO
N°atomi di carbonio
Posizione doppio legame
ω3/6]
18:3 (9c,12c,15c) [ω Posizione doppio legame
partendo dal carbonio terminale
Stereochimica doppio legane

(c = cis/Z; t = trans/E)
N°doppi legami
PROPRIETÀ CHIMICHE DEGLI ACIDI GRASSI
ACIDITÀ
Gli acidi grassi hanno un pka simile a quello dei comuni acidi carbossilici
(pKa ~ 5) quindi a pH fisiologico sono parzialmente ionizzati
pH = pK a + log
[A ]
−
[HA]
Equazione di Henderson-
Henderson-Hasselbach
reazione acido-base
Reattività tipica degli acidi carbossilici
reazione di esterificazione
Particolarmente importante quando si vogliono analizzare miscele di acidi grassi.

Uso di diazometano
Esterificazione di Fisher con alcool metilico
SOLUBILITÀ
Gli acidi grassi non sono solubili in acqua,
ma sono solubili in solventi organici.
Anziché subire solvatazione da parte dell’acqua, i gruppi COOH (testa polare)

interagiscono intermolecolarmente per dare degli aggregati bimolecolari,
(non si ha la formazione di legami a H con l’acqua)
O H O
O H O
I sali di sodio e di potassio degli acidi grassi sono

invece molto solubili in acqua
Non si può parlare di una vera e propria soluzione per i sali
degli acidi grassi in acqua.
acqua.
Ciò è dovuto alla presenza di catene carboniose molto lunghe
(idrofobe)..
(idrofobe)
Si ha la formazione di particolari aggregati molecolari chiamate
MICELLE
+ +
+ + +
CO2H CO2 Na
+ +
+ +
+ +
+ +
NaOH
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
La forma sferica delle micelle è + + +
+ +
l’unica forma che permette il minor
H2O
rapporto superficie-
superficie-volume
SAPONI
I saponi possono essere definiti come i sali alcalini di acidi grassi
I primi saponi venivano preparati a partire dal grasso animale.
(costituito per lo più da triacilgliceroli o trigliceridi)
venivano trattati in acqua con la cenere a caldo
La funzione della cenere era quella di una base forte (KOH = potassa)
processo di saponificazione.
O
O C R OH
KOH OH 3R COO K
O C R
+
O Acido grasso
O C R OH
O Glicerolo
Trigliceride
I sali degli acidi grassi con metalli alcalini (Na e K) sono molto solubili in acqua
I sali degli acidi grassi con metalli alcalino-terrosi (Mg e Ca) formano sali
insolubili in acqua (precipitano)
I saponi comuni sono fortemente alcalini per la presenza dello ione Na o K.
Oggigiorno soprattutto per l’igiene personale sono poco utilizzati, a causa

delle profonde modificazioni che determinano sul pH dell’epidermide
I saponi “naturali” sono stati sostituiti da saponi “sintetici” in cui il

controione è spesso un sale d’ammonio
Per ovviare alla precipitazione dei sali di Mg e di Ca i saponi sintetici come

testa polare presentano un gruppo solfonico al posto del gruppo carbossilico
(es. sodio dodecil solfato = SDS)
In genere lo sporco che difficilmente viene via con la sola acqua è
costituito da molecole insolubili in acqua
Le molecole di sapone, nel momento che si organizzano in micelle

inglobano al loro interno le molecole insolubili (possono essere
dispersi in acqua)
grasso
Acqua
grasso
grasso grasso
grasso
grasso
ACILGLICEROLI
IN NATURA NORMALMENTE NON SONO PRESENTI ACIDI GRASSI LIBERI
O O O
O
R1 O O R3 R1 O OH
O O O O R O OH
OH
R2 R2
Triacilglicerolo 1,2-diacilglicerolo 1-monoacilglicerolo
O O HO OH
HO OH O O
Glicerolo R1 O O R2
OH
OH R
O 1,3-diacilglicerolo 2-monoacilglicerolo
Residuo acilico
di un acido grasso
R
1,2-DIACILGLICEROLI SONO IMPORTANTI COMPONENTI DEI

GLICEROFOSFOLIDIPI
TRIACILGLICEROLI SEMPLICI (Tristearina, trioleina, R1 = R2 = R3 )

TRIACILGLICEROLI COMPLESSI (o misti, R1 ≠ R2 ≠ R3)
La presenza di un gruppo fosfato nei GLICEROFOSFOLIDIPI rende il
residuo del glicerolo asimmetrico
O O
H H
P P
HO O OH HO O OH
OH OH CHO CHO
OH OH
H OH HO H
L’ATOMO DI CARBONIO IN CH2OH CH2OH
O
POSIZIONE 2 DIVENTA H D-gliceraldeide L-gliceraldeide
P
CHIRALE HO O OH
OH
OH
CH2OH Rotazione CH2OPO3H2 CH2OH Rotazione CH2OPO3H2

180° 180°
HO H H OH H OH HO H
CH2OPO3H2 CH2OH CH2OPO3H2 CH2OH
L-glicerolo-3-fosfato D-glicerolo-1-fosfato D-glicerolo-3-fosfato L-glicerolo-1-fosfato
L’adozione della terminologia D ed L porterebbe all’esistenza di 4 possibili formule secondo le proiezioni

di Fischer, che corrisponderebbero solo a due strutture reali
Nei glicerofosfolipidi uno degli ossidrili del glicerolo
è esterificato con una molecola di acido fosforico
O R S O
H 1 H
3 3 1
P P
HO O 2 OH HO 2 O OH
OH OH
OH OH
Carbonio pro-R Carbonio pro-S
L’ATOMO DI CARBONIO IN POSIZIONE 2 DIVENTA CHIRALE
STEREOSPECIFIC NUMBERING (SN)
Il carbonio che conferisce al C-2 del glicerolo la chiralità S

(carbonio pro
pro--S) è definito come il C-1
Il carbonio che conferisce al C-2 del glicerolo la chiralità R
(carbonio pro
pro--R) è definito come il C-3
FORMA NORMALMENTE PRESENTE IN NATURA
CH2OH O
H
3 1
HO C H P
HO O 2 OH
CH2OPO3H2 OH
OH
L-glicerolo 3-acido fosforico
(sn-glicerolo 3-acido fosforico)
O CH2O C R
R C O C H
GLICEROFOSFOLIPIDI
CH2OPO3H2
Acido fosfatidico
NH 3
O TESTA POLARE O
O P O O P O
O O
H 2C CH CH 2 GLICEROLO H 2C CH CH 2
O O O O
O C1 C O O C C O
2 FOSFOGLICERIDI =
3
GLICEROL FOSFATIDI
4
5 Si ritrovano principalmente
6 nelle membrane cellulari,
7
venivano anche definiti come
8
FOSFOLIPIDI o FOSFATIDI
10 9 CODE LIPOFILE
Non tutti i lipidi contenenti
fosforo sono necessariamente
fosfogliceridi,,
fosfogliceridi
La SFINGOMIELINA
SFINGOMIELINA,, ad
esempio, appartiene alla
classe dei SFINGOLIPIDI
SFINGOLIPIDI..
Un acido fosfatidico Un fosfolipide

GLICEROFOSFATIDI GLICEROFOSFOLIPIDI ETEREI
O
O CH2O (CH2)nCH3
O CH2O C (CH2)nCH3
CH3(CH2)m C O C H
R C O C H
CH2OPO3R
CH2OPO3R1
R1 Nome n m Tipo alcool Nome

ETANOLAMINA CEFALINE 15 0 SATURO PAF
∆
1
COLINA LECITINE 15 >12 PLASMOGENI
SERINA FOSFATIDILSERINA
GLICEROLO FOSFATIDILGLICEROLO
INOSITOLO FOSFATIDILINOLSITOLO
FOSFATIDILGLICEROLO CARDIOLIPINA
OH
NH3 HO OH
HO OH OH
HO OH
NH3 N(CH3)3 CO2 HO OH
HO HO HO OH
OH
Etanolamina Colina Serina Inositolo
SFINGOLIPIDI
CH CH(CH2)12CH3
NH2
HO HO C H
H2N C H
OH Sfingosina CH2OH
R CH CH(CH2)12CH3
NH
HO C H
O
R1 RHN C H
OH CH2OR1
R R1 Nome
ACIDO GRASSO H Ceramide
ACIDO GRASSO PO3R Sfingomieline
1
(R equivale all’R nei glicerofosfatidi)
ACIDO GRASSO Zucchero Cerebrosidi
(tramite legame glicosidico, glucosio e galattosio)
ACIDO GRASSO Galattosio-3-solfato Sulfatidi
ACIDO GRASSO Residuo con 3 o più zuccheri Gangliosidi
(uno dei quali è un acido sialico o un amminozucchero)
CERE Lipidi saponificabili di consistenza solida
O
R
Acido palmitico O Alcool grasso
I principali componenti della cera d’api sono esteri dell’acido palmitico

con alcool grassi a lunga catena (variabile da 26 a 34 atomi di carbonio).
La LANOLINA
LANOLINA,, o grassso della
lana, è una miscela di esteri di
O acidi grassi con gli steroli
R lanosterolo e agnosterolo.
agnosterolo.
O
Acido grasso Lanosterolo

Le prostaglandine e i composti correlati sono
collettivamente indicati come eicosanoidi
Prosta= liquido seminale

Prostaglandine
Leucotrieni
Eicosanoidi
Trombossani
Metaboliti secondari di Prostacicline
origine lipidica
(da acidi grassi polinsaturi)
Gli eicosanoidi sono considerati "ormoni locali“ poichè hanno effetti

specifici su cellule bersaglio poste nelle vicinanze del sito di formazione.
Sono rapidamente degradati e non sono trasportati a distanza.
Sono coinvolti in processi di signaling intercellulare ma anche in
cascate intracellulari. La maggior parte degli eicosanoidi agisce su
cellule della muscolatura liscia e cellule che derivano dall’emopoiesi.
Processi in cui sono coinvolti gli eicosanoidi
•Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie

•Coagulazione del sangue
•Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico
nei vari organi (vaso-costrizione o vaso-dilatazione)
•Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale
•Secrezione del succo gastrico
•Funzioni riproduttive
•Contrazione della muscolatura liscia dell’utero durante il
travaglio
•Regolazione del ciclo sonno-veglia.
PROSTAGLANDINE
nucleo base: acido prostanoico
9 7 5 3 1
10 5 8 6 4 2 COOH Catena a (7 atomi di C)

4 1
16 18 20
11
3 2 14
CH3 Catena  (8 atomi di C)
12
13 15
La catena in 1 è in a
17 19
Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico La catena in 2 è in b
COOH
Acido arachidonico
9 7 5
5 3 11
9 COOH
CO
10 5 8 86
4 22 2H
4 1
10
15
PROSTAGLANDINE
16 18 20
3 2 14
CH3
11 12 11 12
13 14
13 15 17 19
acido prostanoico
O O O HO O HO
R1 R1 R1 R1 R1 R1
R2 R2 R2 R2 R2 R2
O HO HO
PGA PGB PGC PGD PGE PGF
COOH
COOH COOH
O
O O
O O
OH OOH
OH
PGH2 PGG2
PGI2
Riassunto della nomenclatura
Es: PGF2α
• PG = prostaglandina
• La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di
sostituenti diversi legati in determinate posizioni,
per ciascuna classe di eicosanoide
• Il numero si riferisce al numero di doppi legami
• La lettera greca indica la presenza di un gruppo
–OH sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β)
rispetto a quello sul C11 (sul ciclopentano)
Acido arachidonico e gli altri acidi grassi
insaturi precursori delle prostaglandine
CO2H CO2H
CO2H
ac. diomo--linolenico (20:38,11,14) ac. arachidonico (20:45,8,11,14) ac. eicosapentaenoico (20:55,8,11,14,17)
PGX1 PGX2 PGX3

Gli acidi Linoleico (18:29,12)
e Linolenico (18:39,12,15)
sono i precursori dell’acido arachidonico
e degli altri acidi grassi insaturi
necessari alla biosintesi
delle prostaglandine
Origine vegetale!!!
CO SR R = CoA animali/funghi
R = ACP piante
Stearico 18:0
[9 desaturasi]
CO SR CO SR CO SR
Piante Piante
Funghi Funghi
Oleico 18:1 (9c) Linoleico 18:2 (9c,12c) a-Linolenico 18:3 (9c,12c,15c)
Animali Animali
CO SR CO SR
Linolenico 18:3 (6c,9c,12c) Stearidonico 18:4 (6c,9c,12c,15c)

Animali Animali
+C2 +C2
COSR COSR
.
Prostaglandine
della serie 1
Diomolinolenico 20:3 (8c,11c,14c) Eicosateraenoico 20:4 (8c,11c,14c,17c)

-H2
-H2
Prostaglandine
della serie 2 COSR
COSR Prostaglandine
della serie 3
Arachidonico 20:4 (5c,8c,11c,14c) Eicosapentaenoico 20:5 (5c,8c,11c,14c,17c)

L’acido arachidonico e gli Scissione ad opera
e glialtri precursori sono della Fosfolipasi A2 O
componenti dei fosfolipidi H2C O C R1
O
di membrana e sono
spesso legati al gruppo R2 C O C H O
+
OH del C2 nei CH2 O P O CH2CH2 N(C H3) 3
glicerofosfolipidi O-
(nell’esempio fosfatidil Fosfatidil colina
colina)
L’acido arachidonico può essere rilasciato per azione di una

lipasi la fosfolipasi A2 che scinde il legame estereo.
I corticosteroidi sono anti-infiammatori

perchè inibiscono la Fosfolipasi A2,
riducendo il rilascio dell’acido arachidonico
Biosintesi di prostaglandine da a. arachidonico
COOH
2 enzimi importanti
cicloossigenasi
(COX-1 e COX-2) arachidonic acid
e perossidasi 2 O2 Cicloossigenasi
diossigenasi (incorpora O2 O
C OOH
in un substrato)
perossidasi O
(catalizza la rottura del PGG 2
OOH
legame idroperossidico)
2 e Perossidasi
precursori delle altre PG O

COOH
O
PGH 2
OH
COOH O
O C CH3
+ Enz-Ser CH2 OH
Aspirin COX
PGH (attiva)(active)
2 Synthase
COOH
O
OH
+ Enz-Ser CH2 O C CH3
COX Acetilata (inattiva)

Salicylic acid Acetylated PGH2 Synthase (inactive)
L’Aspirina può acetilare il gruppo –OH di una serina vicino al

sito attivo delle ciclossigenasi (COX-1 e COX-2) impedendo il
legame con l’acido arachidonico: inibitore irreversibile).
CO2H CO2H CO2H
ciclossigenasi O2
COOH COOH
CO2H
O perossidasi O
O O O O
O2
OH OOH
PGH2 PGG2
durante la ciclizzazione si formano 3

nuovi centri chirali sotto il controllo
COOH
dell’enzima
O
OH
COOH
O
PGI2
emivita = 2-3’
utilizzata per inibire la
coagulazione sanguigna durante
HO
OH la dialisi
COOH COOH
COOH HO
O
O
O O
OH OH
HO
OH
PGD2
PGE2
2H
emivita > 10’
COOH
HO
HO
OH
PGF2
COOH
COOH
O
O
-H2O
HO OH
OH
PGA2
PGE2
-H2O
COOH
O
-H2O
COOH OH
O
PGB2
OH
PGC2
CO2H CO2H
CO2H
ac. diomo--linolenico (20:38,11,14) ac. arachidonico (20:35,8,11,14) ac. eicosapentatenoico (20:35,8,11,14)
COOH COOH
COOH
OH
OH OH
PGX1 PGX2 PGX3

FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
FOSFOLIPASI A2
ACIDO ARACHIDONICO
LIPOOSSIGENASI
LOX CICLOOSSIGENASI
(5-,8-…..) COX-1 e COX-2
Pathway lineare
Pathway ciclico
LEUCOTRIENI
TXs
sintetasi
PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI

Biosintesi dei trombossani
COOH COOH COOH
O
Phosphatidyl Phosphatidyl
O O
choline inositol
O O
Diacylglycerol
cPLA2 PLC lipase O
OH OH OH
PGH2
Aspirin
Arachidonate
emivita = 30-40” OH
PGH Synthase
(Cyclooxygenase-
Cox1/2) O
PGH Synthase
O (Endoperoxidase) HO O
Tromboxane
synthase TXA2
PGG2 PGH2 (Unstable)
TXA2 un anello ossetanico su una

funzione acetalica, molto reattivo
aumenta la concentrazione di calcio
nel citoplasma provocando una
deformazione delle piastrine TXB2
e la loro aggregazione. Ruolo del TXA2 è quindi opposto a quello della PGI2.
isolati per la prima volta dai leucociti
Biosintesi dei leucotrieni coinvolti nella risposta allergica e nei processi infiammatori
broncocostrittori e vasocostrittori
Arachidonate 5-lipo- 5-HETE

xygenase 5-HPETE Reductase
(Neutrophil) FLAP
5-lipo- Reductase
xygenase
(Neutrophil) FLAP
LTA4 5-oxo-ETE
LTB4 LTA4
hydrolase
Epoxide
LTC4 GSH
hydrolase
synthase
Dipeptidase LTC4
LTF4 5(S), 6(R)-DIHETE
-Glutamyl
-Oxidase transpeptidase
LTD4
Dipeptidase
20-OH- LTE4
20-OH-LTB4
LTE4 -Oxidase
TERPENI
LIPIDI
ALCALOIDI
FLAVONOIDI
ANTRACHINONI
CO 2 + H 2O
Piante verdi
hν Alghe fotosintetiche
Polisaccaridi
Glicolisi Eritroso-4-fosfato
OP
Fosfoenolpiruvato CO 2-
CO 2
Lignani
Cumarine
HO OH
OH
O
Sichimato
Piruvato
CO 2
Proteine
Aminoacidi
Enzimi
aromatici
Alcaloidi
MONOTERPENI
O OH
O 2C Terpenoidi DITERPENI
S CoA OH TERPENI
Steroidi
Carotenoidi SESQUITERPENI
TRITERPENI E STEROIDI
Polifenoli
Ciclo degli acidi Acidi grassi
Prostaglandine
tricarbossilici Polichetidi
Proteine
Alcaloidi
Metaboliti secondari di piante e animali.
Sono in genere classificati fra i lipidi non saponificabili (ne condividono molte
proprietà, prima fra tutte quella di essere solubili in solventi poco polari).
TERPENI ISOPRENOIDI
(1953) Ruzicka regola isoprenica.
C
Isoprene
Unità isoprenica
C C (2-metil-1,3-butadiene)
C C
ACETATO
TRITERPENI
Colesterolo (squalene)
HO
L’ACIDO
L’ACIDO MEVALONICO E’ UN FATTORE CHE PUO’ SOSTITUIRE
L’ACETATO DI SODIO PER LO SVILUPPO DI ALCUNI BATTERI
Cornforth e Lynen: Studi chimici, biochimici ed enzimatici
HO 2C
OH
Isoprene OH
2-metil-1,3-butadiene (-)-Acido Mevalonico
BIOGENESI DEGLI ISOPRENOIDI
Sintesi dell'acido mevalonico a partire da esteri tiolici
Formazione delle catene poliisopreniche via derivati

fosforilati
Ciclizzazione delle catene poliisopreniche

FORMAZIONE DELL’ACIDO MEVALONICO
CH 3CO-CoA (CH 3)2CH 2CH 2CH(NH 2)CO 2H Leucina
CH 3CO-CoA Diversi passaggi
CH 3CO-CH 2CO-CoA O
Senecioil-CoA
CoA
CH 3CO-CoA
CO 2, ATP
HO 2C
CH 2 O
HO 2C
C O
CH 3 CH 2 CoA
OH
CoA
β -idrossi-β -metilglutaril-CoA
1
TPNH HO 2C HO 2C HO
O 2
TPNH 3 5
H 6 4
OH
OH OH O O
enzyme bond (-)-acido mevalonico
O H
H O
acetoacetil-CoA
SCoA COSCoA
tiolasi
CH 2COSCoA
CH 2COSCoA
HMG-CoA
sintetasi
O OH OH NADPH O OH O
HMG-CoA reduttasi
O SCoA O SCoA
H
NADPH OPP
O OH
O OH O O
2 ATP
O 1 3 5 O P O P OH
O OH 2 4
O O
C
mevaloil pirofosfato
C C
C C
Scheletro ATP, -CO 2
isoprenico di base 3,3-
3,3-dimetilallilpirofosfato:
è l'effettivo agente alchilante nella
H 5
biosintesi degli isoprenoidi e la forma
3 1 -H R 3 1
2
(isomerasi) H 4 2 biologica dell'unità isoprenica
OPP OPP
H H HR HS
3,3-dimetilallilpirofosfato ∆ 3-isopentenilpirofosfato
L’alchilazione del dimetilallilpirofosfato è il mezzo attraverso il quale
vengono costruite le unità poliisoprenoidiche.
H
Isopentenil-OPP
OPP
OPP
Dimetilallil-OPP
MONOTERPENI
OPP
Geranil-OPP
OPP
SESQUITERPENI
OPP
TRITERPENI x 2 Farnesil-OPP
OPP
DITERPENI
OPP
CAROTENOIDI x 2 Geranilgeranil-OPP OPP
n
POLIISOPRENOIDI
SONO STATI INDIVIDUATI OLTRE 250
DIFFERENTI SCHELETRI CARBONIOSI
Catene acicliche Strutture cicliche

(3-14 carboni)
LA MAGGIORANZA DEGLI SCHELETRI CARBONIOSI È

RAPPRESENTATA DA STRUTTURE PRIMARIE FORMATE IN NATURA
DAI CINQUE PRECURSORI ACICLICI DI BASE, ATTRAVERSO
SEQUENZE DI CICLIZZAZIONI E TRASPOSIZIONI.
H
Isopentenil-OPP
OPP
OPP
Dimetilallil-OPP
MONOTERPENI
OPP I cinque precursori
Geranil-OPP aciclici di base
OPP
SESQUITERPENI
OPP
OPP
DITERPENI
OPP
n
POLIISOPRENOIDI
ASPETTI BIOSINTETICI DEI TERPENI
Processo di iniziazione
Processo di propagazione
Processo di terminazione
Una ipotesi fondamentale della regola isoprenica è legata alla stereochimica:
“Tutti i passaggi di propagazione e di terminazione devono

avvenire in modo sincronizzato ed antiparallelo”
antiparallelo”.
Iniziazione
H
H
O HO
H
R - OPP R
CH 2 OPP CH 2
Propagazione
Ciclizzazione
Apertura dell'anello
R R
R R
1,2-R~
H H
1, n-H~
Terminazione
H -H
-H
H
O
H H
OH
H
- H
DERIVANO BIOGENETICAMENTE DAL GERANILPIROFOSFATO:
• devono contenere 10 atomi di carbonio
• scheletro carbonioso in accordo con la regola isoprenica
ISOLATI ED IDENTIFICATI OLTRE 500 MONOTERPENI:

• diverso grado di funzionalizzazione
• scheletri aciclici e ciclici (mono-, bi- e triciclici da 3 a 7 atomi di carbonio).
H
Isopentenil-OPP
OPP
OPP
Dimetilallil-OPP
MONOTERPENI
OPP
Geranil-OPP
OPP
SESQUITERPENI
OPP
OPP
DITERPENI
OPP
n
POLIISOPRENOIDI
Interazione tra isopentenilpirofosfato (IPP) e
dimetilallilpirofosfato (DMAPP)
3 1 E
4 2
OPP OPP
HR HS - HR
H
PPO
GPP
GERANILPIROFOSFATO
(E) OPP PPO
OPP
(GPP) (LPP)
(Rotazione del
gruppo vinile)
(Z)
PPO
OPP
OPP
(NPP) (LPP)
ESEMPI DI MONOTERPENI LINEARI
OPP
OPP
OPP
(GPP) (LPP) (NPP)
OH
CHO
OH
Citrale Linalolo Citronellolo β -mircene

CICLIZZAZIONE DEL CATIONE NERILE (1) NEL CATIONE
CICLICO MENTILE (2)
1 2
Processo di propagazione con formazione di scheletri
LPP
α -terpineolo
OH
Catione Catione mentili co
linalile H
(b)
(a)
O H (c)
(a)
biciclici e policiclici
(a)
α -pinene
Canfora (b)
(*)
(a)
(c) (*)
(a) β -pinene
O
Canfene (a)
(a)
(a) Fencone
(*) Riarrangiamento
di Wagner-Meerwein:
S hift 1,2 di un gruppo
a lchilico HO
Terpin-4-olo Tuiano
Isobornilene
TRASPOSIZIONE CATIONOTROPICA TIPO WAGNER
WAGNER--MEERVEIN
OH
Borneolo
Catione O
bornile
Catione
mentile Canfora
TIPICHE TRASPOSIZIONI 1,2
Catione
Catione
pinile
fenchile
TRASPOSIZIONE CATIONOTROPICA TIPO WAGNER
WAGNER--MEERVEIN
H H Tuiano
2 3
H Carano
2 4
Biosintesi dello scheletro iridoide
1 5
Scheletro
iridoide
+H
H
-H
Scheletro
secoiridoide
1
Caratteristica peculiare dei monoterpeni naturali:
SONO METABOLITI SECONDARI PRODOTTI DA PIANTE

SUPERIORI (con qualche eccezione come ad es.:)
OH
OH
OH
1,2,3--triidrossi
1,2,3 triidrossi--p-mentano
metabolita del fungo Fusicoccum Amygdali.
MONOTERPENI CHE CONTRIBUISCONO ALL’AROMA
La maggior parte delle sostanze impiegate a

scopo alimentare contiene alcuni costituenti
che sono presenti solo in tracce quali:
minerali, vitamine ed AROMI.
GRADEVOLEZZA
SCELTA DEL CIBO ACCETTABILITÀ
PROCESSO DIGESTIVO
Gli aromi possono essere considerati come le

RISPOSTE NEUROFISIOLOGICHE
agli stimoli chimici che contemporaneamente provengono sia
dal senso del gusto che dal senso dell’olfatto.
COSA SONO GLI AROMI?
METABOLITI SECONDARI PRODOTTI DA

ORGANISMI VEGETALI ED ANIMALI
(Qualità e quantità di aroma dipendono da fattori genetici e possono essere
influenzati da problemi di maturazione e di conservazione)
COME VIENE PRODOTTO UN AROMA?
PROCESSI INTRACELLULARI
(attraverso normali vie biosintetiche)
PROCESSI EXTRACELLULARI
(fermentazione o trasformazioni chimiche delle sostanze alimentari durante la
lavorazione, per degradazione di precursori ad elevato peso molecolare)
QUALI SONO LE FONTI DEGLI AROMI?
PROTEINE, ZUCCHERI E GRASSI

(qualche volta polifenoli, nucleotidi, pigmenti, vitamine o politerpeni, possono
contribuire in certa misura all’aroma totale).
CONSERVAZIONE
FERMENTAZIONE
sono i processi più comuni, dopo la
DISIDRATAZIONE raccolta, che modificano l’aroma degli
BOLLITURA alimenti.
ARROSTIMENTO
Le vie attraverso le quali vengono formate le sostanze che producono

aroma sono caratterizzate da normali reazioni chimiche quali:
ossidazioni, trasposizioni
ossidazioni trasposizioni, frammentazioni e reazioni di condensazione
IL PROFUMO È COMPOSTO DA MOLTI
COMPONENTI ODORIFERI CHE SPESSO SONO
PRESENTI SOLO IN TRACCE
Tecniche di isolamento speciali per

l’isolamento degli aromi originali
Sono noti circa 150 differenti gusti

(300-800 singoli componenti)
Isolati ed identificati 2600 singoli componenti

che possiedono un aroma
Quantità di alcuni oli essenziali richieste a livello
mondiale
COMPONENTI DEGLI AROMI DI
NATURA MONOTERPENICA
MONOTERPENI ACICLICI
7 8
9
Presenti in più di 200 differenti profumi e fragranze

Particolarmente abbondanti negli olii essenziali di molte specie (Labiatae,
Compositae).
Il mircene 7 ed il trans-ocimene 8: olio essenziale dell’ Ocimum basilicum.

Il cis-ocimene 9: componente principale dell'olio essenziale della Salvia officinalis L.
I tre monoterpeni contribuiscono all'aroma del té nero giapponese.
Mircene Cis-ocimene
β-pinene α-pinene
Il linalolo 10, il geraniolo 11, il nerolo 12 e il citronellolo 13 sono i derivati
ossigenati che si ritrovano più frequentemente in natura.
(Insieme ai loro derivati costituiscono la base di molti olii essenziali e molti profumi naturali)
CHO
Citrale O
2 enantiomeri
O R
OH
OH
10 11
2 enantiomeri
12 OH
OH 13
O
O R
CHO
O R
Citronellale
L’ acido geranico è presente in molti tipi di uve.
O
OH OH
11 Acido geranico
Geraniolo
Nelle uve e nei vini (moscatelli) è stato ritrovato anche il monoterpene 14.
OH
14
L'alcool 15 (lavandulolo) contribuisce all'aroma della Lavandula hybrida.
OH
15
L'alcool 16 è da considerare materiale base nella moderna tecnologia dei
profumi e viene pertanto usato in larga quantità.
HO
IDRATAZIONE
16 7
Mircene
O
O
MONOTERPENI MONOCICLICI E BICICLICI
Limonene Negli olii essenziali di molte specie di Citrus e'

presente nella sua forma destrogira. (può raggiunge la
concentrazione del 90%).
La sua forma enantiomera (levogira) è più comune nelle
specie Menta e Pinus.
Isomero del limonene

presente nella Majorana
hortensis (Origanum
majorana L.)
La presenza e l'importanza dei

derivati ossigenati dei monoterpeni
ciclici in natura è nota da tempo.
Mentolo e α-terpineolo sono
inscritti nella Farmacopea Ufficiale.
Monoterpeni monociclici ossigenati isomeri dell’ α-terpineolo
OH
HO
OH
OH
21 22 23 24
21, 22, 23 e 24 sono presenti negli olii essenziali del pepe nero (Piper nigrum)
(veri responsabili dell'aroma del pepe non sono ancora stati identificati).
Origanum vulgare
OH OH OH
25
26 27
Salvia
Juniperus communis
Il distillato alcoolico della Majorana hortensis contiene circa il 15% degli eteri
etilici di 28, 29, 30 e 31. (viene usato per profumare alcuni liquori)
OH OH
OH
OH
28 29 30 31
Molti composti monoterpenici possiedono

uno scheletro biciclico riferibile al tuiano.
(es. 32 - Salvia officinalis)
Scheletro 32
del tujano
Altri composti monoterpenici biciclici hanno uno scheletro riferibile al
canfano, pinano e carano.
Canfano Pinano Carano
I derivati ossigenati sono di estremo interesse commerciale e biologico
O
Esempio:
O La canfora è inscritta nella
nostra Farmacopea Ufficiale
Canfora
IRIDOIDI
O O
Iridano Iridoidi Secoiridoidi
Il sistema iridoide deriva dal geraniolo attraverso un tipo di

ripiegamento diverso da quello visto negli altri monoterpenoidi
H (NADPH)
OH H H H
CHO CHO OH
CHO H H H
OH O
CHO
H
Iridodiale Iridodiale Iridodiale
Geraniolo (forma emiacetalica)
O (forma chetonica) (forma enolica)
Ossidazione
H H H
OH Glucosidazione
CHO CHO
H [O] H H
O
CHO OHC CHO OHC
Iridodiale Iridotriale Iridotriale

(forma chetonica) (forma chetonica) (forma emiacetalica)
Ossidazione ed
esterificazione
Ossidazione e
O H O HO fosforilazione
OPP
H H H
OGlc OGlc OGlc
H H H
O O O O O O
O O O
Secologanina Loganina
(secoiridoide) (iridoide)
Strutture che presentano grosse analogie con quella della loganina, vengono ritrovate in una classe di composti
denominati valepotriati (esteri epossi-iridoidi), che con il valtrato (0,4-2%), sono i componenti principali estratti
dalla valeriana.
O
O O
H
O
O O O
O
Valtrato
I valepotriati presentano delle

blande proprietà sedative e
tranquillanti. valeriana officinalis
La secologanina è un precursore, insieme alla triptamina,

di diversi alcaloidi tra cui quelli a struttura chinolinica
NH2
H OGlc
OHC H
ALCALOIDI CHINOLINICI
+ O
(Cinconidina, chinina,
N cinconina, chinidina)
MeO2C
Triptamina
Secologanina
ETERI E LATTONI MONOTERPENICI
Scoperta e identificazione del "rose oxide" (34) e dei linaloli ossidi (35 e 36)
HO
O
OH
O HO O Linalolo
35 36
34
OH (fotoossidazione in presenza di ossigeno molecolare)

Citronellolo
35 e 36 vengono spesso ritrovati accanto al linalolo 10 da cui derivano

(via epossido)
Sono presenti negli olii essenziali delle piante del genere citrus
contribuiscono all'aroma di albicocche, ananas, uva moscatella ecc.
I composti diasteroisomeri di 35 e 36 esercitano un certo ruolo nel
profumo di molte specie di té.
Meccanismo di formazione dei linaloli ossidi
H
O
[O]
OH OH
HO
HO
O
O
L’ eucaliptolo (1,8-cineolo, un
O etere biciclico), è stato ritrovato
in molte specie botaniche.
Eucaliptolo
L'olio di verbena contiene un numero

elevato di monoterpeni tra cui 38 e 39,
O
O
38 39
Il composto mentofuranico 38 è abbastanza diffuso in natura ed è sempre presente

negli olii essenziali di menta piperita, ma non è mai stato trovato nell'olio essenziale di
menta avernis.
I monoterpeni di natura lattonica che contribuiscono all'aroma hanno
una importanza limitata e sono tutti riferibili al nucleo dell'iridano.
H H
O O O
H H H
O O O
Iridano 40 41 42
Schema del processo di distillazione in corrente di vapore (steam distillation)
miscela di vapore e olio
il vapore attraversa il materiale

vegetale e distilla l'olio acqua in uscita dal condensatore
CONDENSATORE
RECIPIENTE
DISTILLATORE acqua fredda in entrata
SEPARATORE
vapore in ingresso l'idrolato esce dal
basso del separatore
essenza oleosa
raccolta dalla parte
alta del distillato
SESQUITERPENI
NATURALI
OPP
OPP
trans-trans-FARNESIL-PP (TTFPP)
trans-cis-FARNESIL-PP (TCFPP)
3 UNITA’
ISOPRENICHE
H
Isopentenil-OPP
OPP
OPP
Dimetilallil-OPP
MONOTERPENI
OPP
Geranil-OPP
OPP
SESQUITERPENI
OPP
TRITERPENI x2 Farnesil-OPP
OPP
DITERPENI
OPP
CAROTENOIDI x2 Geranilgeranil-OPP OPP
n
POLIISOPRENOIDI
BIOSINTESI DEL TRANS-
TRANS-TRANS-
TRANS-FARNESILPIROFOSFATO
3 1
2
OPP - HR
4
OPP HR HS OPP
- OPP
GERANIL-OPP ISOPENTENIL-PP trans-trans-FARNESIL-OPP (TTFPP)
Conversione del TTFPP nei rispettivi isomeri TCFPP e
nerolidol--OPP via ionizzazione del gruppo OPP.
nerolidol
OPP
OPP
TTFPP
(Rotazione legame σ)
OPP
OPP
OPP
TCFPP OPP
NEROLIDIL-OPP
E Ipotesi biogenetiche di scheletri
E
sesquiterpenici a partire da trans
trans--
trans--farnesilpirofosfato (TTFPP)
trans
OPP
TTFPP
catione E,E-farnesile
H
Scheletro
catione guaile GUAIANICO
- H+
Scheletro
GERMACRANICO
- H+
H
catione germacrile
Scheletro
catione eudesmile EUDESMANICO
H
2 2
1 1
3 3
+
-H
1' 3' 1' 3'
2' 2'
Scheletro Trasposizione 3,3-sigmatropica

catione eudesmile ELEMANICO
COMPOSTI DERIVANTI DAL TTFPP
Scheletro Sesquiterpene
H
Partenolide: agente antiemicrania presente nel
Germacrano
partenio (Tanacetum parthenium). O
O
O
OAc
Matricina: presente nei fiori di matricaria, in
seguito a riscaldamento decompone per dare il H
H
camazulene. OH
O
Guaiano O
O OAc
6 H
O
Tapsigargina: questo composto è di notevole O O
interesse farmacologico come “tumor promoter” OH
e come potente attivante di cellule coinvolte OH
O
nella risposta infiammatoria.
O
COMPOSTI DERIVANTI DAL TTFPP
α-santonina: identificata come il principale componente
antielmintico di varie specie di Artemisia, come ad
esempio del chenopodio (A. cinia; Compositae) ed ha
Eudesmano O
trovato un notevole impiego nell’eliminazione di vermi
parassitari, sebbene una potenziale tossicità ne limiti O
l’applicazione. O
OH
Vernolepina: possiede interessanti proprietà biologiche, O
come ad es. le capacità antitumorali dimostrate sia in
Elemano
vitro che in vivo; inoltre sono presenti anche attività anti- O
H
aggregante, spasmolitica, antiparassitaria ed antibiotica. O
O
Ipotesi biogenetiche di
scheletri sesquiterpenici
a partire da trans trans--cis-
cis-
farnesilpirofosfato (TCFPP) b
-OPP b
OPP
a
TCFPP catione bisabolile
catione E,Z-farnesile
a
b
+
-H
Scheletro
H H
CADINANICO
catione cis-germacrile
W-M
shift 1,3 di uno +
-H
ione idruro Scheletro
BISABOLANICO
Scheletro
catione cadinile catione carotile CUPARANICO
(β) H OH
(α)
Bisabolano α e β Bisabolene α-bisabololo
H
H
O
O
Cadinano α-cadinene Artemisinina O
H
H O
γ-bisabolene
contribuisce all’aroma dello zenzero Zingiber officinale

insieme ad altre strutture correlate (Zingiberaceae)
Z
O E O
?
γ-bisabolene
Miscela di feromoni della Nezara vidula
Glicine max
Alcuni sesquiterpeni, aventi strutture cicliche complesse, sono
determinanti per le fragranze degli oli di vetiver e di patchouli
H
O
β-vetivone
O
HO
α-vetivone zizanale
H
HO
patchoulolo
HO
O
cusimone nor-patchoulenolo
nor-tetrapatchoulolo
Risorse naturali di sesquiterpeni, sono ad esempio l’olio di chiodi
di garofano, da cui si ricava il cariofillene come by-
by-product
dell’estrazione dell’eugenolo, la trementina indiana (estratta dalla
specie Pinus Longifolia) da cui si ottengono per distillazione gli
isomeri longifolene ed isolongifolene
Cariofillene Longifolene
Isolongifolene Isolongifolanone
Gli oli di legno di cedro usati in profumeria vengono
classificati in due gruppi.
1. oli di legno di cedro inglese, texano o cinese, estratti
dagli alberi della famiglia Juniperus, i cui componenti
sono derivati dal cedrano e dal tuiopsano.
2. oli di legno di cedro atlantico o dell’Himalaya ottenuti
dalla specie Cedrus ed i loro terpenoidi sono soprattutto
bisabolani
O O
atlantone deodarone
ARTEMISININA
(Qinghaosu
Qinghaosu))
H
O
O
O
H
O
O
0.06--0.16%
0.06
Artemisia annua (qinghao

(qinghao))
H H
H
Epossidazione
Ossidrilazione
Lattonizzazione O O H
H H
OX
HO2 C OX
O
Catione cadinile Acido artemisinico Arteannuina B
H H
H H
O O H
O
Ossidazione
OH H O H H
O O
HO O
H
O O O
H H
H
H O
O
O O
O O
HOO
O Riduzione H
H O
H O
O
O O
O Artemisinina
Artemisitene
(qinghaosu)
OPP
DITERPENI
NATURALI
(GGPP)
OPP
4 UNITA’
ISOPRENICHE
(GLPP)
H
Isopentenil-OPP
OPP
OPP
Dimetilallil-OPP
MONOTERPENI
OPP
Geranil-OPP
OPP
SESQUITERPENI
OPP
OPP
DITERPENI
OPP
n
POLIISOPRENOIDI
OLTRE 1000 DITERPENI NATURALI
20 CLASSI PRINCIPALI (85%) 4 SOTTOCLASSI (15%)

scheletri piu’ comuni (scheletri meno comuni)
ESISTONO DUE SERIE STEREOCHIMICHE:

NORMALE E ANTIPODA
OH OH Uso del prefisso “enantio-” o “ent-”
Geranilgeraniolo Fitolo
ACICLICI
DITERPENI POLICICLICI (ampiamente distribuiti)
MACROLICICLICI (meno frequenti)
O
OH
Vitamina K1 (fillochinone)
Fitolo
N N
Mg++
N N
Clorofilla a
MeO2C O
O O
DITERPENI CON SCHELETRO CARBONIOSO POLICICLICO:
Importanza dell’intermedio LABDANICO
12 17 Pirofosfato allilico:
13
11 Possibilità di generare un carbocatione
20
15 OPP
delocalizzato su tre centri: C(13), C(15), C(16)
1 9
2 10 8 14 16
3 5 7
4 6
18 19
PROCESSI DI PROPAGAZIONE
50
Ciclizzazione
Ciclizzazione con trasposizione
PROCESSI DI TERMINAZIONE
SERIE NORMALE ED ANTIPODA
OPP H OPP
H H
H
H GGP
GGP
OPP H H
A
B
A B
OPP
H
H
H H
9 OPP OPP
1
2 10 8
A B
3 5 7
4 6
H DITERPENI H
Intermedio labdanico Intermedio copalilico
PROCESSI DI TRASFORMAZIONE DELL’ANELLO LABDANICO
TRASPOSIZIONE DI GRUPPI POSIZIONATI NELL’ANELLO A (ROSANO)
OPP
H
OPP
H H
H H
H Rosano
Prodotti
CICLIZZAZIONE CHE COINVOLGE I GRUPPI CHE ANDRANNO A
CONCORRERE ALLA FORMAZIONE DEL NUOVO ANELLO (PIMARANO) O
DEI NUOVI ANELLI (CAURANO)
(CAURANO)..
OPP
H Prodotti
H
H H Pimarano
CH3 H
H
C
H
H
H
H
H Caurano
H
H
Prodotti
OPP
H H
H H Pimarano
H
15
12 16
11 13
9
C
1 14
2 10 8
H
3 5 B
4 7
H 6
Evidentemente gli enzimi responsabili del processo

“non discutono mai con i chimici prima di modificare un
substrato!”
E’ noto un solo diterpene che in C(8) contiene una funzione
alcolica β assiale, il nezucolo (51).
OH
OH
H
51 (Nezucolo)
H
H O
H
H
Scheletro isopimaranico
TRASFORMAZIONE LABDANO → PIMARANO - ISOPIMARANO
OPP
Pimarano
H H
H H
OPP
OPP
H Isopimarano
H
H
H
OPP
DIMOSTRAZIONE DELL’EPIMERIA DEL C-
C-13 DEL PIMARANO ED
ISOPIMARANO PER VIA CHIMICA
OH
CHO
OH
OsO4 IO4-
WK
C-13
HO CHO
OH
WK
OsO4 IO4-
PIANTE DEL GENERE PINUS PRODUCONO RESINE
PREVALENTEMENTE COSTITUITE DA DITERPENI TRICICLICI
E TETRACICLICI (PRINCIPALMENTE COMPOSTI PIMARICI
ED ISOPIMARICI)
POSSIBILITÀ DI SEPARARE I SINGOLI COMPONENTI ALLO

STATO PURO IN BASE AL GRADO DI FUNZIONALIZZAZIONE
PRESENTE NEI SINGOLI COMPOSTI
COMPOSTI..
COMPOSTI CHE DIFFERISCONO SOLO PER LA POSIZIONE

DEL DOPPIO LEGAME ENDOCICLICO
ENDOCICLICO::
ISOMERIE PIÙ FREQUENTI: ∆7 E ∆8-14
TASSOLO
Scheletro molto complesso (9 centri chirali)
Numerose funzioni ossigenate
Presenza di una catena laterale importante ai fini dell’attività
10
10--deacetilbaccatina III
foglie di piante del
O genere Taxus (0,1%)
O OH
O O O
NH O
OH OH
O HO
OH H H
HO HO
O O O O
O O O O
Taxolo O O
Corteccia di piante del

genere Taxus (0,01%)
Notizie sulle effetti tossici del Tasso sono
noti già da molto tempo.
tempo. E’ possibile ritrovare
in alcuni manoscritti del I secolo D.C., quali
“DeMateria medica” di Dissorides
Dissorides,, descrizioni
di questa classe di piante e degli effetti
tossici a livello umano
umano.. In epoca successiva,
Giulio Cesare
Cesare,, nella narrazione “De Bello
Gallico” riferisce delle vicende di Catuvolcus,
capo della tribù degli Eburoni, che si suicidò
ingerendo bacche di Tasso
Tasso..
Giulio Cesare – Catuvolcus “De Bello

Gallico”
O
O
O O
NH O
OH
O
primi studi di tipo fitochimico sul genere Taxus,

Taxus, OH
HO
H
O
Lucas (1856): isolamento di miscele di composti O O O
Taxolo O
a cui attribuisce una struttura di tipo alcaloideo

alcaloideo..
Molti contributi sulla determinazione della struttura di queste
sostanze risalgono al periodo tra il 1856 e il 1943.
“taxina”,
taxina”, principio tossico isolato dal tasso comune = miscela di
almeno undici composti, tutti basati sullo scheletro del
taxadiene..
taxadiene
La strutura del nucleo base dei tassani fu correttamente
stabilita da tre distinti gruppi di ricercatori nel 1963 (Lythogae
(Lythogae,,
Nakanishi e Uyeo).
Uyeo).
Il tassolo o paclitaxel (Taxol®) è una molecola molto importante per il

trattamento di alcune forme di cancro che non rispondono ad altri rimedi
farmacologici (ad es. tumori alle ovaie, sperimentazione clinica contro i
tumori metastatici della mammella).
O
O
O O
NH O
OH
O
OH H
HO
O O O
O
Taxolo O
OH
O
OH
HO
H
HO
O O O
O
O
O
OH
O O
NH O
OH
O
OH H
HO
O O O
O
O
Docetaxel
(Taxotere)
COMPOSTI A 30 ATOMI DI CARBONIO
PROVENGONO BIOGENETICAMENTE DALLO SQUALENE
TRITERPENI TETRACICLICI
STEROIDI E STEROLI
FITOSTEROLI
ACIDI BILIARI
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
TRITERPENI PENTACICLICI
SAPONINE TRITERPENOIDICHE
H
Isopentenil-OPP
OPP
OPP
Dimetilallil-OPP
MONOTERPENI
OPP
Geranil-OPP
OPP
SESQUITERPENI
OPP
OPP
DITERPENI
OPP
n
POLIISOPRENOIDI
OPP + OPP
Squalene
Isolato la prima volta dalla frazione non

saponificabile dell’olio di fegato di squalo
OPP
Pirofosfato di presqualene
in vitro ed in vivo viene trasformato in squalene

BIOSINTETISI DEL PRESQUALENE E DELLO SQUALENE
E SH
OPP E OPP
3
S
G
TTFPP PPO 1 1 3 G
2
2 4
4
G 3 G G
1 H
3 4 2
G
1 OPP
4 2 B Presqualene pirofosfato
TTFPP
G
G
G (NADPH) G
Squalene H
G = geranile
Squalene
Epossisqualene
TRITERPENI TETRACICLICI TRITERPENI PENTACICLICI
LA CATENA DELLO SQUALENE E’ DOTATO DI UNA

GRANDE FLESSIBILITA’
H+ sedia
H
O
H
HO
barca H
sedia Catione protosterile
barca
HO +
H
Lanosterolo Me H
HO
H
Me
NOTA:: la trasposizione 1,2 di un gruppo (metile o

NOTA
idrogeno) avviene sempre sulla stessa faccia, di
conseguenza il gruppo che migra mantiene la
α o β ), mentre il carbonio
configurazione originaria (α
coinvolto nella sostituzione con un nuovo gruppo
subisce una inversione di configurazione. Questa
situazione si può osservare nello schema
sovrastante, dove si notano chiaramente i legami che
si stanno formando (indicati in blu) e quelli che si
stanno rompendo (indicati in rosso).
Lanosterolo
sedia
H+
barca
sedia sedia
H
+
H
HO Scheletro del
H DAMMARANO
HO Scheletro del
EUFANO
STEROIDI E STEROLI
LANOSTEROLO precursore diretto di:
STEROLI presentano una catena laterale di almeno 8 carboni
STEROIDI presentano una catena laterale parzialmente o totalmente degradata
21
20
18
22
HO
12 Colesterolo
Colesterolo
11 13 17
19
16
9 14
1 8
2 10 15
3 5 7 O
4 6
HO
Lanosterolo
O
Progesterone
LANOSTEROLO COLESTEROLO STEROIDI
può avvenire in momenti diversi

Riduzione del ∆24
della biosintesi in funzione degli
Isomerizzazione del ∆8 a ∆5
organismi e sembra essere una
Demetilazione in C4 e C14
cis addizione di idrogeno
molto probabilmente avviene come ultimo

stadio, (dopo le demetilazioni)
La demetilazione in C14 avvenga prima di quella in C4

La demetilazione in C4 interessa prima il metile in α e poi quello in β
Azione di una ossidasi che trasforma il metile in acido carbossilico che poi
decarbossila
DEMETILAZIONE IN C4
HO HO O
HO2C HO2C
O
O HO
-H +H
- CO2
O O O O
O
β α
O H
Tautomeria chetoenolica
La tautomeria cheto- C-4 da β ad α.

cheto-enolica comporta anche l’inversione del metile in C-
DEMETILAZIONE IN C14
R
R R
E OOH
H
C O
CHO O H E OH
E O
R
R R
H
- HCO2H
O
CH
O
Reazione di eliminazione
dell’estere formico
HO
Colesterolo
ORMONI STEROIDEI
ORMONI CORTICOSTEROIDI
ACIDI BILIARI
12
13 17
11
16
1 9
10 14
2 15
8
3 7
5
4 6
CICLOPENTANOPERIDROFENANTRENE
H H H H H
H H H H H H H H
H H H H
Estrano Androstano Pregnano Colano
24' 24'
24 24
H H H
H H H H H H
H H H
Colestano Ergostano Campestano
24'' 24''
24' 24'
24 24
H H
H H H H
H H
Stigmastano Poriferastano
ORMONI STEROIDEI
CORTICOSTEROIDI ORMONI SESSUALI

GLICOCORTICOIDI (regolano il metabolismo del glucosio, es. cortisolo)
MINERALCORTICOIDI (regolano l’equilibrio Na+/K+, es. aldosterone)
OH
21
20
O
R3
CARATTERISTICHE STRUTTURALI R1
11 17
R2
GRUPPO CHETONICO IN C-3 3
UN DOPPIO LEGAME ∆4
O
4
UNA CATENA LATERALE DI SOLI DUE ATOMI DI CARBONIO IN C-17

(con un carbonile in C-20 e un ossidrile in C-21)
21)
UNA IMPORTANTE FUNZIONE OSSIGENATA IN C-11 (indispensabile
per l’attività biologica)
biologica
OH
21
20
O
Cortisone ed adrenalina, sono
18
12 ormoni rilasciati nel sangue dalle
O OH
19 17
ghiandole surrenali in situazioni di
11 13
1 14
16 stress. Essi elevano la pressione
2
10
9
8 15 arteriosa e preparano l’organismo
alla reazione di lotta o fuga.
O 3 5 7 Cortisone
4 6
OH OH
O O
CHO
HO H R2
R1
O O
MINERALCORTICOIDE GLUCOCORTICOIDE R1 R2
Aldosterone Cortisolo OH OH
Corticosterone OH H
ORMONI SESSUALI
Scheletro del PREGNANO

Scheletro dell’ ANDROSTANO O
Scheletro dell’ ESTRANO
O
R1 PROGESTERONE
(scheletro del pregnano)
HO
OH
(scheletro dell’estrano)
ESTROGENI R R1
Estrone O H
O
Estriolo β-OH OH
TESTOSTERONE
Estradiolo β-OH H (scheletro dell’androstano)
TRASFORMAZIONE DEL TESTOSTERONE AD ESTROGENI
OH R
R1
O HO
TESTOSTERONE (scheletro dell’estrano)

(scheletro dell’androstano)
CO2-
aromatasi
O O
O
OH
=
HO β-estradiolo
HO
ACIDI BILIARI
Rappresentano la principale via di degradazione del colesterolo.
colesterolo.
Vengono prodotti nel fegato e secreti nell’intestino tenue, dove

favoriscono l’assorbimento dei lipidi.
lipidi.
1. Giunzione anelli A e B di tipo cis
H Colestano H Colano
H
2. Catena laterale in C17 a 5 atomi di carbonio con gruppo
carbossilico terminale
(3α-OH, 7α
3. Presenza di 3 funzioni alcoliche (3 7α-OH e 12α
12α-OH)
OH
CO2H
Acido Colico
HO OH
OH
CO2H
HO HO OH
Colesterolo Acido colico
H CH3 H CH3
CH3 CH3
H CH3 H
CH3
OH
HO H HO H O
H
H H H
H
OH
OH
Colesterolo Acido colico

GLI ACIDI COLICI (BILIARI) SONO COMPOSTI ESTREMAMENTE POLARI
(presenza di un gruppo carbossilico e varie funzioni alcooliche)
GLI ACIDI BILIARI SONO DELLE MOLECOLE ANFIPATICHE

• La loro struttura presenta una regione polare ed una apolare
• Detergenti efficienti (formazione di soluzioni micellari)
• Permettono l’assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili
OH OH OH
Acido biliare
Lipide o
vitamina liposolubile
OH
CO2H CO2H
HO OH Acido Colico HO Acido Litocolico
OH
CO2H
CO2H
HO Acido Chenodesossicolico
HO OH
Acido Desossicolico
Schema generale della biotrasformazione del lanosterolo
HO HO HO
Lanosterolo
CO2H
HO HO HO HO
Colesterolo H H
Desmosterolo
OH OH
O CO2H
HO
H
HO Ac. Litocolico
HO
Pregnenolone
O O ACIDI BILIARI
O O
Progesterone
Schema generale della biotrasformazione del progesterone
O OH
O
OH
O
O
O Testosterone
Progesterone
OH
OH
-
OH O O
O
R R'
O
O
OH
O
Corticosteroidi
HO
β-estradiolo
FITOSTEROLI
• POSSONO TROVARSI IN PIANTE, ALGHE E FUNGHI
• I FITOSTEROLI DELLE PIANTE E DELLE ALGHE DERIVANO DAL CICLOARTENOLO
• HANNO DA 27 A 29 ATOMI DI CARBONIO
24
EPOSSISQUALENE H
H H
10 8
H
HO
HO H
Cicloartenolo
Catione protosterile
LANOSTEROLO SAM (S-adenosilmetionina)

Alchilazione della
catena laterale
(Piante ed alghe)
24'
R
24
HO
Processi di alchilazione HO
e/o modifica della catena
HO laterale e modificazioni
Fitosterolo del nucleo steroideo 24-metilene-cicloartenolo
generico
C aten a latera le C aten a la terale C aten a latera le C aten a laterale

de l C am p es terolo d el fu co stero lo de llo s tig m as tero lo d el β -sitos tero lo
24'
24
24
SAM
Alchilazione della
catena laterale
(Funghi)
HO HO
Lanosterolo
24-metilene-idrolanosterolo
Processi di alchilazione e/o

modificazione della catena
laterale e modificazioni del
nucleo steroideo
HO
Ergosterolo
Distribuzione dei fitosteroli:

24α-metilici e 24α
PIANTE steroli 24α 24α-etilici (es.: campesterolo
campesterolo,, sitosterolo
sitosterolo))
ALGHE 24β-etilici (es.: fucosterolo)

steroli 24β fucosterolo)
24β-metilici (es.: ergosterolo)

FUNGHI steroli 24β ergosterolo)
IMPORTANZA DEL DOPPIO LEGAME ∆24
S-adenosil-metionina
Adenosina
δ+
CH3 S
-I R
CICLOARTENOLO
o LANOSTEROLO
H
H H
- H+ SAM
Catena laterale del fucosterolo

“SAM” ed il MECCANISMO DELLA METILAZIONE
NH2
N
NH2
OH OH OH N
N
NH2 HO P O P O P O N NH2 N
N
O
O O O
N
HO2C S ATP HO OH HO2C S O
N
CH3 CH3
L-Met HO OH
S-adenosilmetionina
(SAM)
NH2
N
NH2 N
N
HO2C S O
N
Nu CH3
CH3
HO OH
Nu
S-adenosilmetionina
(SAM)
Nu = -OH, -NH2, C(attivati)

Fitosteroli più diffusi
HO HO
Campesterolo β-sitosterolo
Lo stigmasterolo viene utilizzato dall’

industria in processi semisintetici
HO
Stigmasterolo
Soia (Glycine max)
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Veleni ad azione rapida (come ad esempio Strophanthus

Strophanthus))
Farmaci cardiaci (come ad esempio Digitalis
Digitalis))
GLICOSIDI CARDIOTONICI O CARDIACI
Capacità di normalizzare la funzionalità di un cuore indebolito

aumentandone l’efficienza
La dose terapeutica è molto vicina alla dose tossica
Gli effetti cardioattivi di Digitalis furono scoperti studiando i risultati

di una sua applicazione nel trattamento dell’idropisia
L’azione terapeutica dei glicosidi cardioattivi dipende
dipende::
DALLA STRUTTURA DELL’AGLICONE
DAL TIPO E DAL NUMERO DELLE UNITÀ ZUCCHERINE LEGATE
O O CARDENOLIDI composti a 23 atomi di carbonio, es.

23
21
digitossigenina (Digitalis purpurea).
purpurea).
20 22
17
H
14
3
H OH
HO
H
CARDENOLIDE (digitossigenina)
O
24
O
23
Digitalis purpurea 21
20 22
O H
Helleborus niger H
17
14
10
H OH
3 5
HO
BUFADIENOLIDI composti a 24 atomi di carbonio, es. OH
ellebrigenina (Helleborus niger).
niger). BUFADIENOLIDE (ellebrigenina)
IMPORTANZA DELLA STEREOCHIMICA AI FINI DELL’ATTIVITÀ :
• Giunzione cis sia fra gli anelli A/B che fra gli anelli C/D
• Orientamento β degli ossidrili in posizione C3 e C14
• Funzione lattonica α,β-insatura localizzata in posizone C17- C17-β
• In posizione 3 deve essere legato un gruppo glicosidico (aumento della
solubilità in acqua e quindi della capacità di legarsi al muscolo cardiaco)
O
O 24
O O
23
21 23
21
20 22 20 22
O H
Gruppo 17 Gruppo 17
glicosidico H glicosidico H
14 14
10
H OH H OH
3 3 5
HO HO
H OH
CARDENOLIDE (digitossigenina) BUFADIENOLIDE (ellebrigenina)
• Possono essere presenti fino a 4 unità di monosaccaride

(tipici di questa classe di composti, es
es.. il D-digitossosio e il D-digitalosio)
• Sono stati caratterizzati circa venti zuccheri differenti
(costituiti da 6-desossi-
desossi-esosi e 2,6-didesossi-
didesossi-esosi)
Le strutture base dell’aglicone derivano biosinteticamente dal
metabolismo del colesterolo
22
20
OH OH H O O OH
H
O2, NADPH O2, NADPH
H H
HO
O O
Ossidazione e riarrangiamento
del doppio legame per H
H tautomeria chetoenolica H
NADPH
H
H H H H
O
HO O H
Pregnenolone Progesterone
OH
O O O
H H H
NADPH Ossidrilazione C14 Ossidrilazione C21
H H H OH H OH
HO HO HO
H H H
5β-pregnan-3β,14β,21-triol-20-one
OH
O O
O
HO2C SCoA
SCoA H O O
Acetil-CoA
Ossoacetil-CoA
H OH O
O O
HO
H
5β-pregnan-3β,14β,21-triol-20-one H
H
H OH
O O
H OH Ossidrilazione 16β HO
H
HO
H Bufalina
Digitossigenina
H 16 OH O
Ossidrilazione 5β e
ossidazione del C19
Ossidrilazione 12β O
H OH
O O
HO
H
OH Gitossigenina O H
H
12
H
H OH
H OH HO
OH
HO
H Ellebrigenina
Digossigenina
La formazione del sistema lattonico, prevede l’addizione di una unità di acetil acetil--CoA o di una unità di
ossoacetil--CoA probabilmente con un meccanismo di tipo addizione aldolica.
ossoacetil aldolica. Nella biosintesi dei
bufadienolidi dopo questa addizione, si verifica la perdita di un carbonio per decarbossilazione.
decarbossilazione.
I CARDENOLIDI SONO I GLICOSIDI CARDIOATTIVI PIÙ DIFFUSI. DIFFUSI.
Piante delle famiglie Apocynaceae (Strophantus
(Strophantus),
), Liliaceae (Convallaria
(Convallaria),
),
Scrophulariaceae (Digitalis
(Digitalis)) sono una fonte di diversi prodotti medicinali.
O O
OH
O β1 4 H
HO O β1 4
HO O O β1 4
O O H OH
OH O β1
D-glucosio O
OR H
D-digitososio OH
D-digitososio OH
D-digitososio
Digitossigenina
R= H, Digitossina
R= CH3CO, Acetildigitossina
R= H, Purpureaglicoside A
R= CH3CO, Lanatoside A
O O
OH
α1 4 H
O O
HO H
HO OH
β1 4
OH O
D-glucosio O O β1 H OH
HO O
O
OH OH
D-glucosio
OMe
Strofantidina
D-cimarosio
Cimarina
β-strofantina K
Strofantoside K
Strophanthus Kombè
(Apocynaceae). I semi contengono il
5-10% di cardenolidi, una miscela
conosciuta come strofantina K.
I BUFADIENOLIDI SONO I GLICOSIDI CARDIOATTIVI PIÙ RARI
Sono stati ritrovati in alcune specie della famiglia delle Liliaceae
(Urginea
Urginea)) e delle Rannunculaceae (Helleborus
(Helleborus))
H OH
OH O
β1 4
O α1
HO O
HO O
OH HO Urginea maritima (Liliaceae)
D-glucosio OH
L-ramnosio Scillarenina Cresce sulle spiagge del
mediterraneo;; contiene diversi
mediterraneo
Proscillaridina A bufadienolidi (percentuale
maggiore del 4%).
Scillarenina A
I glicosidi cardioattivi usati nella pratica terapeutica:
terapeutica:
DIGITOSSINA e la DIGOSSINA
(vengono impiegati nell’insufficienza cardiaca congestizia e nel trattamento delle
aritmie cardiache, in particolare nelle fibrillazioni atriali)
O O
OH
H
O
R1O O
O O H OH
O
O
OR2 H
OH
OH
Digossigenina
R1 = R2 = H, digossina
R1 = Glc, R2 = CH3CO, lanatoside C
R1 = Glc, R2 = H, desacetil-lanatoside C O O
OH
O β1 4 H
HO O β1 4
HO O O β1 4
O O H OH
OH O β1
D-glucosio O
OR H
D-digitososio OH
D-digitososio OH
D-digitososio
Digitossigenina
R= H, Digitossina
R= CH3CO, Acetildigitossina
I glicosidi cardioattivi aumentano la forza di contrazione del cuore
cuore::
• Aumento della gittata cardiaca
• Aumentando dei tempi di pausa tra le contrazioni
inibizione della pompa di membrana cellulare di Na+/K+ ATPasi-dipendente
aumento della concentrazione del Ca2+ intracellulare
L’effetto primario è l’incremento della contrazione del cuore
Il miglioramento della circolazione

sanguigna tende anche a migliorare la
funzionalità renale, producendo un
aumento della diuresi ed una
conseguente riduzione dell’edema,
spesso associato all’insufficienza
cardiaca..
cardiaca
TRITERPENI PENTACICLICI
+
+
Dammarano Lupano
b
H
+
H H a H +
a
+
H H
Ursano
a
H
+
H
H
Oleanano
Scheletri pentaciclici di
β-amirina
α-amirina base coinvolti nella
formazione delle saponine
triterpenoidiche
DOCOSAIDROPICENE
SAPONINE TRITERPENOIDICHE
+
H
H
3 3
HO HO
HO
Scheletro del dammarano
β-amirina
α -a m i r i n a
SAPONINE
Proprietà anfipatiche
GLICOSIDE
ZUCCHERO AGLICONE
Legame glicosidico
Il componente principale della liquirizia è l’acido
l’acido
glicirrizico (o glicirrizinico
glicirrizinico)) un diglucuronide (le due
molecole di acido glucuronico sono legate fra loro
con un legame β1→2-glicosidico).
glicosidico).
CO2H
H
O
H
HO
HO
Glycyrriza glabra CHO
Acido glicirretico β-amirina
H CO2H
OH
HO
CHO
Acido quillaico
Quillaja saponaria
CO2H
H
acido D-glucuronico
HO2C
H
HO O
HO O
H
HO2C CHO
O O acido glicirretico
HO
HO
OH
(Zucchero) (Aglicone)
acido glicirrizico
L’ acido glicirizzico come miscela di sali di K+ e di Ca++

(glicirrizina)
glicirrizina) è da 50 a 150 volte più dolce del saccarosio
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
azione antiinfiammatoria:
antiinfiammatoria: inibisce la degradazione delle prostaglandine
e dei glucocorticoidi
attività gastroprotettive:
gastroprotettive: agisce sul metabolismo delle prostaglandine
L’assorbimento dell’ ACIDO GLICIRRIZICO come tale è piuttosto difficile
CARBENOXOLONE
(acido glicirrizico esterificato con una molecola di acido succinico)
CO2 Na
O
H
O
H
Na O2C O
H
CHO Carbenoxolone
Normalmente usato come gastroprotettivo nelle ulcere peptiche.
Bisogna sempre tenere presente la ritenzione idrica associata

all’uso di acido glicirrizico che induce un aumento pressorio.
GLICOSIDI (e polisaccardi)
Processi per la formazione del legame tra unità zuccherine ed aglicone
OH ROH
OH O
O OH
HO
HO O H HN O
HO HO
H O O
HO + UTP OH - UDP HO OR
O N
OH O P O P O OH
OP O H
OH OH
Glucosio 1-fosfato β-D-glucoside
O-β
UDP-glucosio HO OH
Poiché l'UDPglucosio ha il gruppo uscente in configurazione α, il prodotto

finale avrà configurazione β, (più spesso ritrovata nei glicosidi naturali)
Molti carboidrati importanti possiedono legami α (es. saccarosio e amido)

possono essere proposti processi alternativi del tipo SN1 o doppia SN2
Nella sintesi di glicosidi contenenti zuccheri differenti sono utilizzati altri

UDPzuccheri, (es. l'UDPgalattosio)
Atomi coinvolti nel legame glicosidico:

ossigeno - zolfo - azoto - “carbonio
carbonio”
OH OH
OH
O O 4
O OH O O
HO 1 HO 1 O
4
HO
HO O HO
O HO
HO O
(α1→4)
Amilosio (α HO (β1→4)
Cellulosa (β
O (~8000 residui)
(1000-2000 residui)
OH
O
O
HO 1
HO
O
(α1→4 e α1→6 )
Amilopectina (α 6
(oltre 106 residui – ramificazioni ogni 20 residui)
O
O OH
HO
Glicogeno (α1→4 e α1→6 ) 1
HO 4
(>106 residui – ramificazioni ogni 10 residui) O
O
HO
HO
Punto di ramificazione O
L'idrolisi dei glicosidi è ottenuta da specifici enzimi idrolitici
(es. β-glucosidasi per i β-glucosidi e β-galattosidasi per i β-galattosidi.
OH
HO O
OR H
HO
OH
H
β-D-glucoside
O-β
OH OH H
OH
O OH2 O
O H HO a HO
HO a
HO HO OH
HO OR
OH H OH
OH H
H b OH2
β-D-glucosio
OH OH
O HO OH
HO
H HO OH
HO
OH OH
OH H
α-D-glucosio
I C-glicosidi sono prodotti in maniera simile ad i processi di C-alchilazione
qualora sia disponibile un opportuno carbonio “nucleofilo”
(es. sistemi aromatici attivati da gruppi fenolici)
OH HO OH
HO
O HO O
HO
HO H HO
OH OH
O UDP OH H OH
UDP-Glucosio β-D-Glucoside
C-β
OH
O
HO O
HO
OH
H OH
i C-glicosidi sono stabili agli acidi

ALCALOIDI
GLI ALCALOIDI SONO LA CLASSE DI METABOLITI SECONDARI PIÙ VARIA
Si intrecciano diverse vie biosintetiche (degli amminoacidi, dei terpeni, dei
shikimati, ecc.)
GRANDISSIMA VARIETÀ DI COMPOSTI
RO
HO
N N
H
O
Coniina
HO
Batracotossina
Socrate (469 ca.
ca.-399 a.C.) beve la cicuta
N
H
Coniina
Conium maculatum (cicuta)

Definizione originaria di alcaloide (da alcali = basi)
1819 Meissner classificò gli alcaloidi come “composti di origine vegetale a struttura
complessa che contengono azoto”.
azoto”.
1982 Pelletier allargò questa definizione affermando che l’azoto contenuto negli
alcaloidi deve avere uno stato di ossidazione negativo,
negativo, deve essere
contenuto in un ciclo e che il composto non necessariamente deve essere
prodotto da organismi vegetali.
vegetali.
RO
HO
O
HO
Batracotossina
H
H
N
Famiglia Dendrobatidae N
H O
(Pumiliotossina C) (Castoramina)
ALCALOIDI ISOLATI DA FUNGHI
(alcaloidi dell’Ergot, isolati dal fungo Claviceps purpurea).
Sclerozio (o ergot)
O
N
H
HO N
O
O
NH Ergotamina
H
O N
N
H
BIOSINTESI
Solo gli alcaloidi più semplici derivano direttamente dagli
amminoacidi
Nella maggior parte dei casi ad un residuo amminoacidico sono

legati unità acetato, unità isopreniche ecc.
Una classificazione degli alcaloidi può essere fatta in base

agli amminoacidi da cui provengono
CO2H
CO2H
H2N
H2N
NH2
Lisina
CO2H
H2N N
H2N CO2H
H
Ornitina Triptofano
NH2
R
R=H Fenilalanina
R = OH Tirosina
Alcaloidi derivanti da ornitina e lisina
(alcaloidi che incorporano anelli pirrolidinici e piperidinici)
decarbossilazione ad opera del piridossalfosfato (PLP), con

formazione di una diammina (putrescina e cadaverina)
intervento di una diammino-ossidasi, con formazione di una γ- o
di una δ-amminoaldeide.
O2, H2O NH3, H2O2

n PLP n
n n
CO2H
H2N - CO2 NH2 NH2 N
H2N H2N Diammino- O
ossidasi Base di
n = 1 ornitina n = 1 putrescina
n = 2 cadaverina Schiff
n = 2 lisina
pirrolideine (n=1)
piperideine (n=2)
O2, H2O NH3, H2O2

Me Me
H2N NH2 SAM H2N N O N N
Diammino-
putrescina H ossidasi H
catione N-metil-
∆1-pirrolinio
Schema della decarbossilazione dell’ornitina e della lisina
n = 1 ornitina O H n H+
n
n = 2 lisina n
H2N H2N
N O N H2N
n N
CO2H PLP CH - CO2 CH
H2N CH
H2N OH OH
PO PO OH
PO
N
N N
H
H
CHO
OH CHO
PO OH
PO n
H2O
+
N N H2N NH2
Piridossalfosfato
(PLP)
Le basi di Schiff possono dare reazioni tipo Mannich
portando a composti molto vari
n n
R
R
N N
Y Y
N N
H
N
Coniina
Nicotina
N N
O
H OH H OH
O O
O O
Iosciamina Scopolamina
CARATTERISTICHE DEGLI ALCALOIDI
(Basi organiche azotate = amine primarie, secondarie o terziarie)
SOSTANZE BASICHE
FORMAZIONE DI SALI IDROSOLUBILI IN

PRESENZA DI ACIDI MINERALI
PROPRIETÀ SFRUTTATA PER L’ISOLAMENTO E LA

PURIFICAZIONE DEGLI ALCALOIDI
IL GRADO DI BASICITÀ È VARIABILE E DIPENDE DA:

struttura dello specifico alcaloide
presenza e localizzazione di altri gruppi funzionali
Sono stati ritrovati in natura alcaloidi essenzialmente neutri

ed altri contenenti sali di ammonio quaternari.
CLASSIFICAZIONE DEGLI ALCALOIDI
LA BIOSINTESI DEGLI ALCALOIDI

È ESTREMAMENTE COMPLESSA
E’ IMPOSSIBILE TRACCIARE DELLE VIE

BIOSINTETICHE COMUNI
IMPOSSIBILITÀ DI ELENCARE I DIVERSI ALCALOIDI

(anche volendo limitare l’elenco a quelli dotati di attività farmacologica)
PIRROLIDINICI N
PIPERIDINICI N
TROPANICI N O
CHINOLINICI N
ISOCHINOLINICI N
NMe
MORFINANICI
INDOLICI N
H
PIRROLIDINICI
Tra gli alcaloidi

pirrolidinici uno dei
N più importanti è la
H nicotina, o 3[(2S)-1-
Pirrolidina metil-pirrolidin-2-il]
(Tetraidropirrolo) piridina
Nicotiana tabacum
O
H H
H
CO2H O
NADPH H H N
- CO2
H (Riduzione 1,4 della N N
N H H H
(NADPH) piridina a diidropiridina) catione N-metil-
H pirrolinio
acido nicotinico
1,2-diidro-
piridina
H
N NADP N
H H
(Ossidazione della diidropiridina
N a sistema piridinico) H N
Nicotina
(3[(2S)-1-metil-pirrolidin-2-il] piridina)
PIPERIDINICI
Un rappresentante interessante per questa classe di
alcaloidi è la piperina, a cui si deve il sapore piccante
N
dei frutti del pepe nero (Piper nigrum; Piperaceae).
H
O
HO
OH
Piperidina
HO
O O O
Acido caffeico
O malonil-CoA O NADPH
SCoA SCoA
(Reazione
O tipo Claisen) O
O
OH O
O
O - H2O SCoA
SCoA
O
O N
Piperoil-CoA
O
∆1-piperideina
O
N HN
Piper O
nigrum Piperina
TROPANICI
Il tropano (8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]ottano) è il
N nucleo presente in numerosi alcaloidi come ad
es. (S)-iosciamina, la scopolamina, la cocaina.
O L’atropina è la forma racemica della iosciamina
8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] che si forma nel processo di estrazione.
ottan-3-one
N N
O
H OH H OH
O O
O O
Iosciamina Scopolamina
N CO2Me
O
Cocaina
Atropa belladonna Erythroxylum
Biosintesi dello scheletro tropanico
CH2COSCoA
N
H N CH3COSCoA Ossidazione
N CoAS Me
Me O
Me B O
CoAS
O
HO N
N
N
Me CoAS Me CoAS
CoAS O
O
O H O O
O
B
N
N H OH
N Riduzione
(NADPH)
Esterificazione O
O
O tropanone O
(-)-iosciamina
Nonostante esistano N *
due centri chirali,
chirali, il
H OH
nucleo tropanico della H
iosciamina non è *
(-)-iosciamina
otticamente attivo a O
causa della presenza di *
un piano di simmetria.
simmetria.
O
Forma “meso”
Centro chirale
responsabile dell’attività ottica
N N N
OH OH OH
H H
O O O
O OH O
(-)-iosciamina (+)-iosciamina
ATROPINA (è un racemo)
CHINOLINICI
N
Chinolina
Fra questi alcaloidi particolarmente

rappresentativi sono gli estratti della
China (Cinchona).
4
7 3
H 6 H
5 HO
HO 2
8 N N
9
1
R R
N N
R=H Cinconidina (8S,9R) R=H Cinconina (8R,9S)

R = OMe Chinina R = OMe Chinidina
CORRELAZIONE TRA NUCLEO INDOLICO E NUCLEO CHINOLINICO
NH2
NR2
CO2H
N N N
Triptofano H H
Nucleo indolico Nucleo chinolinico
La porzione indolica subisce un riarrangiamento a nucleo chinolinico
H
OH N
N H ? O 8
N H
H N
Cinconamina Cinconinone
NH2
H OGlc
OHC H NH H OGlc
O H
+ O
N H
N
MeO2C
H H
Triptamina MeO2C
Secologanina
Strictosidina
TRIPTOFANO
NH2 nucleo indolico
CO2H
N
H
Triptofano H
N
O
H
nucleo chinolinico
Cinconinone
N
BIOSINTESI DELLO SCHELETRO CHINOLINICO
Formazione
base di Schiff
Idrolisi
dell'acetale
NH H OGlc H H
NH N
CHO
N H O
N H H
H H H CHO
H H CHO
MeO2C MeO2C
MeO2C
Strictosidina
CHO H
H N
H N
N
- CO2
N H CHO
N H
N H CHO H H
H H
H MeO2C
Biosintesi dello scheletro chinolinico
H
N
O
H
CHO H 4
NH2 H 3
7
N 6
N H 5
O 8 HO 2
HO 8 N
9
H 1
H R
NADPH
N N
N
Cinconinone R=H Cinconidina (8S,9R)
R = OMe Chinina
Epimerizzazione
del C-8
H H
H
N N HO
8 N
O HO
R
H H
NADPH
N
N N R=H Cinconina (8R,9S)
R = OMe Chinidina
Passaggi chiave nella biosintesi degli alcaloidi chinolinici
NH H OGlc CHO
N H
N H O
H
H N H
MeO2C H
Strictosidina Nucleo indolico
Anello chinuclidinico
H
N
H
O 8 CHO
N
Nucleo chinolinico H
H
O
N NH2
Cinconinone
ISOCHINOLINICI
Questo nucleo, sottoforma

di 1-benzil-isochinolina, è
N incorporato in alcuni
alcaloidi del Papavero quali
Isochinolina la papaverina
Biosintesi dello scheletro isochinolinico
HO O O
H
O H
NH2 NH NH
HO HO HO
+
HO
L-Tyr HO HO
Reazione tipo Mannich
Biosintesi dello scheletro isochinolinico
HO MeO MeO
H H H
NH NH NMe
HO HO HO
SAM HO
HO HO MeO
(S)-norcoclaurina (S)-coclaurina (R)-reticulina
MORFINANI
MeO MeO
H (S)-N-metil-coclaurina
N NH +
MeO HO (R)-N-metil-coclaurina
MeO (Metilazione e HO
deidrogenazioni) Accoppiamento
radicalico
MeO MeO
TUBOCURARINA
Papaverina (S)-norreticulina
OH
O
N O
La tubocurarina è il principale alcaloide del curaro,

O
che è un estratto vegetale preparato a partire da
varie piante della foresta amazzonica (Perù, Brasile,
OH N Ecuador e Colombia), che può contenere fino a 30
H sostanze differenti con una composizione
O
estremamente eterogenea.
(+)-Tubocurarina
Rosso = residuo di (R)-N-metil-coclaurina
Blu = residuo di (S)-N-metil-coclaurina
Il curaro viene preparato a partire da chondrodendron tomentosum, abuta e curarea

(tutte liane),
Da notare che intorno al 1880 è stato scoperto che il contenitore tradizionale usato per
contenere il curaro era abbastanza indicativo dei principali ingredienti che costituivano quella
specifica preparazione. Fondamentalmente ne furono riconosciuti tre tipi:
• tubo curaro, contenuto in canne di bambù, che deriva principalmente dalla pianta
rampicante chondrodendron tomentosum (Menispermaceae);
• calabasso curaro, contenuto in zucche vuote, che deriva principalmente dalla
Strychnos toxifera (Loganiaceae);
• vaso curaro, conservato in piccoli vasi di terracotta, che deriva quasi sempre da una
miscela di piante delle Loganiaceae e delle Menispermaceae.
MORFINANI
9a
16 NMe I più importanti alcaloidi che incorporano questo
10 9 scheletro sono gli alcaloidi dell’oppio, sia quelli
1 11 8 naturali, come morfina, codeina e tebaina, sia
15
14
2 13 7 quelli sintetici, quali l’eroina
12
3 4 5 6
NMe
Morfinano
R = Me R’ = H Codeina
R=H R’ = H Morfina
R = OAc R’ = OAc Eroina
RO O OR'
Biosintesi dello scheletro morfinanico
MeO MeO MeO

H
NMe
HO HO (L'ossidazione monoelettronica O
dei gruppi fenolici forma radicali (Accoppiamento
HO stabilizzati per risonanza) radicalico)
NMe NMe
H H
O2, NADPH
MeO MeO MeO
(R)-reticulina OH O
MeO MeO MeO
HO HO HO
NADPH Ac-CoA
NMe NMe NMe
H H H
MeO MeO MeO
O OH OAc
Salutaridina Salutaridinolo
MeO MeO MeO MeO
O O O O
NMe NMe NMe NMe
H H H H H
MeO O O O O
H
Tebaina H Neopinone Codeinone
HO MeO
NADPH
O O
NMe NMe
H H H H
HO HO
Morfina Codeina
Biosintesi dello scheletro morfinanico

INDOLICI
Fra gli alcaloidi indolici, provenienti biosinteticamente

dall’amminoacido triptofano, particolarmente importanti
N sono l’acido lisergico.
H Il nucleo dell’acido lisergico è anche alla base degli
Indolo alcaloidi della Claviceps purpurea.
O Acido lisergico R = OH
H
LSD R = NEt2 OH
R N O
H N
H
Ergotamina R= HN N
O
O
Ph
N OH
Ergometrina R= HN
H
H H
OPP CO2H CO2H CO2H
CO2H
OH
NH2 NH2 NHMe NHMe
SAM [O]
N N N N
H H H H
O OHC
HO NHMe NHMe
CO2H O O H H
H
H H
NHMe
NHMe
[O] NADPH
N N
N H
N H
H Cianoclavina-I Cianoclavina-I
H CoAS-OC aldeide
H ALCALOIDI
HO2C HO2C DELL’ERGOT
N N N
H (Es.: Ergometrina
Isomerasi ed Ergotamina)
Ergotamina)
Formazione H
base di Shiff [O]
Riduzione
N N N
H H H
Agroclavina Acido paspalico Acido D-(+)- lisergico
Formazione
H H N
N emiacetale
EnzS N
O O OH O
O O
O N N
HN
HN O HN O
HN O
Ossidrilazione
Formazione della catena tripeptidica dell’ergotamina

ALCALOIDI INDOLICI SEMPLICI
CO2H
NH2 NH2
HO
NH2
N N
H N H
L-Trp
H 5-idfrossitriptamina
Triptamina (5HT = serotonina)
MeHN
NMe OH
O NMe2
N H
Me
Fisostigmina NH H OGlc N
(eserina) H
Psilocina
N H O
H
H
MeO2C
Strictosidina
HO
N NH H OGlc CO2Me N
H
N
H H N H O
H
H MeO
H
N H O
MeO2C
H H
Strictosidina
O
N OH
Stricnina Vinblastina (R=Me) R
Vincristina (R=CHO) H
MeO 2C OAc
N H N H N H
O OR
N H N H MeO N H
H H H H H H
OH OH
Ajmalacina O O Reserpina O
OMe Yohimbina OMe OMe
OMe
O
R= OMe (3,4,5-trimetossibenzoil)
OMe
Alcaloide Origine Caratteristiche
Psilocina Psylocibe. (Genere di un gruppo di piccoli Allucinogeno

funghi ampiamente distribuiti in tutto il
mondo).
Ajmalicina Pausinystalia johimbe (Rubiaceae) Antiipertensivo
Yohimbina Pausinystalia yohimbe (Rubiaceae) Nella medicina tradizionale:

afrodisiaco. (presenta attività
vasodilatatoria)
Reserpina Rauwolfia serpentina (Apocynaceae) Antiipertensivo, tranquillante minore.
Vinblastina, vincristina Catharanthus roseus (Apocynaceae) Antitumorale
Stricnina Strichnos nux-vomica (Loganiaceae) Molto tossica. Agisce sul SNC

provocando convulsioni (dose letale
per un adulto: 50-100 mg)
FLAVONOIDI
I flavonoidi sono un gruppo di pigmenti contenuti nelle piante a cui
la scienza ha riconosciuto un largo spettro di azioni biologiche.
Nucleo FLAVANICO
3'
2' 4'
1 B Presenza
8 di ossidrili
7
O 2 1' 5'
Presenza A 6'
C
di ossidrili
6 3
5 4
I gruppi ossidrilici possono essere alchilati e/o glicosidati

(glucosio, galattosio, ramnosio, xilosio).
FLAVONI (Apigenina, Luteolina, Diosmina… )
FLAVONOLI (Kampferolo, Quercetina, … )
FLAVANONI (Esperidina, Naringenina, … )
FLAVANONOLI (Taxifolina, …)
ISOFLAVONI (Daidzeina, Genisteina, …)
DIDROFLAVONOLI (Diidrokampferolo, Diidroquercetina, … )
FLAVAN
FLAVAN--3-OLI (Afzelechina, Catechina, …)
FLAVAN
FLAVAN--3,4-
3,4-DIOLI (Leucopelargonidina, Leucocianidine, … )
AURONI (Ispidolo, … )
ANTOCIANIDINE (Pelargonidina, Cianidina, … )
LOCALIZZAZIONE:
• vari tipi di verdure e frutti (agrumi, nelle mele, nell’uva);
• semi, noci, cereali, spezie;
• piante medicinali ;
• bevande (in particolare il vino rosso, il thè nero e verde e in minor quantità, nella birra);
• erbe aromatiche (rosmarino, timo e prezzemolo)
• legumi, nelle cipolle etc.;
OH
R2
HO O
R1 HO O
R1
OH O
OH O
FLAVONI R1 (C3’) FLAVANONI R1 (C3’) R2 (C4’)

Luteina OH Esperitina OH OCH3
Apigenina H Naringenina H OH
R3
OH
OH
HO O
R2 HO O
R1
OH
OH
R1 O
OH O
FLAVONOLI R1 (C5) R2 (C3’) R3 (C5’) DIIDROFLAVONOLI R1 (C3’)

(FLAVANONOLI)
Quercetina OH OH H
Diidroquercetina (Taxifolina) OH
Kaempferolo OH H H
Diidrokaempferolo H
Fisetina H OH H
Miricetina OH OH OH
OH
ANTOCIANIDINE R1 (C3) R2 (C3’)
O (Sale Flavinio)
HO
R2 Cianidina OH OH
Cianina OGlc OH
R1 Pelargonidina OH H
OH
R1
OH
FLAVAN-3-OLI R1 (C5’) L
(CATECHINE)
HO O L
(+)-catechina H
OH
(-)-epicatechina H
(-)-epigallocatechina OH
OH
OH
R1 O
ISOFLAVONI R1 (C3) R2 (C3’)
Genisteina OH OH
Genistina OGlc OH
OH O Crisina OH H
R2
ESEMPIO DI FLAVONOIDI IN FORMA GLICOSIDATA
OH OH
OH OMe
O O
HO HO
HO O O HO O O
O O OH
HO O HO O
HO OH O HO OH O
OH OH
NEOESPERIDOSIO NARINGENINA NEOESPERIDOSIO ESPERETINA
NARINGINA NEOESPERIDINA
α1→
Neoesperidosio = Ramnosil(α →2)glucosio
IMPORTANZA DEI FLAVONOIDI
CAPACITÀ DI IMPARTIRE COLORAZIONI:

i flavonoli ed i calconi danno colorazioni gialle,
le antocianidine danno colorazioni rosso, blu e violetto,
i flavoni, sono sostanze incolori, ma assorbendo fortemente la luce UV, sono percepibili
dagli insetti e possono agire come segnali visivi per gli insetti impollinanti.
PROPRIETÀ ASTRINGENTE:
le catechine formano degli oligomeri (piccoli polimeri) detti tannini condensati che
contribuiscono al gusto astringente di alcuni cibi e bevande (queste sostanze hanno anche
importanza commerciale nella concia delle pelli), inoltre insieme ad altri flavonoidi
rappresentano un sistema difensivo contro insetti nocivi;
CATALIZZATORI:
fotosintesi e/o regolatori dei canali del ferro attraverso la fosforilazione di proteine;
AZIONI ANTIOSSIDANTI:
nelle cellule vegetali attraverso sistemi di trasporto di elettroni. E’ stato dimostrato che i
flavonoidi del vino rosso (quercetina, kaempferolo e antocinidine) e del tè (catechine e suoi
esteri con l’acido gallico) si sono dimostrati efficaci antiossidanti contro i radicali liberi.
OH
Linfa alcalina CIANIDINA
HO O
OH
OH
Linfa acida
OH
Sensibile al pH
I FLAVONOIDI SONO IMPORTANTI COMPONENTI NELLA DIETA
UMANA, SEBBENE ESSI SIANO CONSIDERATI DEI NON-NUTRIENTI
Quantità giornaliera assumibile = 50-800 mg; dipende dal consumo

OH di vegetali e frutta e di specifiche bevande come vino, thè e birra
HO
HO O
O
OMe
O
HO
HO O O
OH
OH
OH
OH O
HO O
RUTINOSIO ESPERETINA
ESPERIDINA O Glc Rha
OH O
α1→
Rutinosio = Ramnosil(α →6)glucosio QUERCETINA RUTINOSIO
RUTINA
Coadiuvanti dietetici come vitamina P indicati

come utili per il trattamento della fragilità capillare
ALCUNI DIIDROCALCONI SONO STATI STUDIATI COME
AGENTI DOLCIFICANTI NON ZUCCHERINI
R1 R1
Rha-Glc-O O Rha-Glc-O OH
R2 R2
OH-
H2/cat.
OH O OH O
R1 = OH, R2 = H naringina R1 = OH, R2 = H naringina diidrocalcone
R1 = OMe, R2 = OH neosperidina R1 = OMe, R2 = OH neosperidina diidrocalcone
Sostanze estremamente amare Sostanze estremamente dolci

(300-1000 volte più dolci dello zucchero)
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE, BIOLOGICHE E MEDICINALI
Azione vasodilatatoria (migliorano l'elasticità dei vasi sanguigni);
Attività antibatterica ed antivirale (contro HIV, Herpes simplex, virus

dell’influenza, Rhinovirus ecc.);
attività antiinfiammatoria e antiallergica (inibizione della lipossigenasi);
attività immunostimolante;
attività anticarcinogenica e antitumorale;
inibitori di numerosi enzimi (ciclossigenasi, la fosfolipasi A2, lipossigenasi).
ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE
ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE
ABILITÀ DI RIDURRE LA FORMAZIONE E/O DI ELIMINARE I

RADICALI LIBERI.
Radicali liberi dovuti a specie reattive dell’ossigeno:
• anione superossido (O2.-) O O
• perossido (RC-O-O.) R O O
• alcossido (RO.) R O
• idrossido (HO.)
H O
• ossido nitrico (NO)
N O
TARGET DELLE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO
LIPIDI DELLE MEMBRANE CELLULARI

PROTEINE DEI TESSUTI ED ENZIMI
CARBOIDRATI E DNA
MECCANISMI ALLA BASE DELLA ATTIVITÀ ANTIOSSIDANTE
SOPPRESSIONE DELLE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO

FORMATE, (attraverso l’inibizione di enzimi o la chelazione di elementi
coinvolti nella produzione di radicali liberi)
ELIMINAZIONE DELLE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO
LA “UP-REGOLATION” O LA PROTEZIONE DELLE DIFESE
ANTIOSSIDANTI DEL CORPO UMANO
IN PARTICOLARE:
INIBISCONO GLI ENZIMI RESPONSABILI DELLA PRODUZIONE
DELL’ANIONE SUPEROSSIDO (Ad es. Xantina ossidasi e proteina
chinasi c).
INFLUENZA SULL’ATTIVITÀ DI NUMEROSI ENZIMI COINVOLTI
NELLA GENERAZIONE DI SPECI REATTIVE DELL’OSSIGENO
(Ciclossigenasi, lipossigenasi, monossigenasi microsomiale,
glutatione S-tranferasi, NADH ossidasi).
ALCUNI FLAVONOIDI CHELANO IONI METALLICI
SOPPRESSIONE DELLE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO
radicale idrossilico
H2O2 + Fe2+ (Cu+) OH + OH + Fe3+ (Cu2+)
O2
LH L LOO
Partecipazione di un metallo nell’ossidazione delle LDL
H
B Men+
R2 O
O
A C
H H
O
O O
H Men+
Men+
R = OH quercetina
I Flavonoidi hanno un valore di potenziale redox basso (0,23-0,75V) e sono
termodinamicamente capaci di ridurre i radicali liberi con potenziali redox nel
range di 2,13-1,0 V.
Forma chinonica
OH O O
OH . RH OH . RH O
R R
O
O
RAPPORTO ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE - STRUTTURA
ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE DIPENDE DALLA STRUTTURA

(RADICAL-SCAVENGING) DEI FLAVONOIDI
1
O R1
2
C OH
C R1 = R2 = H Fenolo
C
R1 = H, R2 = OH Catecolo
4 C 3 OH 8
1 B
O 2 R2
R1 = R2 = OH Pirogallolo
O 7
A C
6 3
5 4
Nucleo flavanico
Abilità radical-scavenging
R1 Attività
OH R1 R2 antiossidante
B OH OH Miricetina
HO O
R2
A C OH H Quercetina
OH
OH O
H H Kaempferolo
BIOSINTESI DEI FLAVONOIDI
Acido scichimico
3' Acido caffeico

2' 4' o cinnamico
8 1 B
O 1'
Polichetidica 7 2 5'
A C 6'
6 3
5 4
AcetilCoA
CO2H
Eritrosio-4-P
HO OH Fosfoenol-piruvato
OH
Acido scichimico
CO2H CO2H CO2H
+ H
PO CO2H
HO OH PO OH PO O CO2H
OP
OH OH OH
CO2H CO2H O
HO2C
CO2H
PO O CO2H O CO2H
OH OH OH
CO2H CO2H CO2H
O CO2H
O
O NH2
H
O
- H2O Transaminazione
PAL
- CO2
H Ac. fenilpiruvico L-fenilalanina Acido trans-

OH
cinnamico
NAD+
Ossidazione dell'OH O2, NADPH
in C-4 a chetone
CO2H CO2H CO2H

O CO2H
O
O NH2
H
O
Transaminazione PAL
- CO2
H OH OH OH
O
Acido 4-idrossi L-tirosina Acido 4-cumarico
fenilpiruvico
CO2H CO2H
SAM O2, NADPH
MeO HO
OH OH
Acido ferulico Acido caffeico
OH
OH
+3 AcCoA
ACo
ACo
O
O O O O
4-idrossicinnamoil-CoA
Polichetide
O O
O O O O
R CoA CoA - HB - SCoA
R SCoA R SCoA
H
SCoA
B
(2 cicli A o B)
A) Reazione di Claisen via formazione
del carbanione dell'acetil-coenzima A
O O O
O O
R CoA
2
SCoA - CO2
R CoA Polichetide
H
O O
R= Ph
B) Reazione di Claisen tramite
decarbossilazione del malonil-coenzima A
Derivati dell’acido cinnamico
(ac. caffeico, ac. ferulico, ac. p-cumarico etc.)
ATP, CO2,
O biotina-Enz O O
SCoA HO SCoA
AcetilCoA MalonilCoA
O
- ADP O HN NH
ATP + HCO3 HO P O C
H H Biotina-Enz
OH
OH
Enz
S
O
- H2PO4
O
O O O
O H
CoAS CH2
CoAS OH
- biotina-Enz HO N NH
MalonilCoA AcetilCoA
(enolato)
H H
Enz
S
O
OH
O CoA OH
O O O
(Calcone sintasi)
H
O O
O O
B
OH OH
H
HO O: HO O
CALCONE NARINGENINA
HO O H+ HO O
OSSIDAZIONE
OMe
OH
HO O
OH
HO O
HO O
HO O
Esperetina
Apigenina
OH OH
HO O HO O
R R
OH
OH O OH O
FLAVONI FLAVONOLI
OH
OH HO O
R
HO O
R OH
OH O
OH
OH O DIIDROFLAVONOLI
(FLAVANONOLI)
FLAVANONI HO O
OH
HO O
HO O HO O
R
NARINGENINA
OH O OH
OH
OH OH
ISOFLAVONI LEUCOANTOCIANIDINE
(FLAVANDIOLI)
OH OH
HO O HO O
R R
OH OH
OH OH
ANTOCIANIDINE CATECHINE
(SALE FLAVINIO) (FLAVAN-3-OLI)
OH
OH OH
HO O
HO O HO O R
R R
2-oxoglutarato 2-oxoglutarato OH
OH
O2 O2
OH O
OH O OH O
R = H, naringenina R = H, diidrokaempferolo R = H, kaempferolo
R = OH, eriodictiolo R = OH, diidroquercetina R = OH, quercetina
FLAVONONI DIIDROFLAVONOLI FLAVONOLI
2-oxoglutarato
NADPH
O2
OH OH OH
HO O HO O HO O
R R R
OH NADPH
OH
OH O OH OH OH
R = H, apigenina R = H, leucopelargonidina R = H, afzalechina
R = OH, luteolina R = OH, leucocianidina R = OH, (+)-catechina
FLAVONI LEUCOANTOCIANIDINE CATECHINE

(FLAVANDIOLI)
Ossidazione
OH OH
OH
HO O HO O
R -2 H2O R
OH OH
OH OH OH
R = H, pelargonidina
R = OH, cianidina
ANTOCIANIDINE
ISOFLAVONOIDI HO O
OH OH OH O
OH
HO O HO O
O2
NADPH
R O R O
R = H, liquiritigenina
R = OH, naringenina
migrazione 1,2
di arile
HO O OH HO O
H2O
R O R O
OH OH
- H2O
HO O
R O
OH
R = H, daidzeina
R = OH, genisteina
HO O HO O O
• Nell’erba medica e trifoglio
• Hanno attività estrogenica
O
OH
O
OH
FITOESTROGENI
Daidzeina Cumestrolo
HO O
H • Nell’erba medica
• Ha attività antifungina
H
O
OMe
Medicarpina
HO O
• Derris elliptica o specie del

O H genere Lonchocarpus.
O O
OMe
O • attività insetticida e pescicida
Formononetina
H
O
OMe
OMe
MeO O Rotenone
OH
O
H • Nei piselli
O • Ha attività antifungina
O
Pisatina
ANTRACHINONI
Ripiegamento della catena

processo di ciclizzazione a cominciare
dal centro della catena
O
8 1
7 9 2
6 10 3
5 4
O
Antra-9,10-chinone
Gli antrachinoni possono essere diversamente funzionalizzati
O O
HO HO
CO2H
OH O OH OH O OH
Endocrocina Emodina
O O OH
CH3O
OH O OH OH O OH
Fiscione Islandicina
O O
HO HO
CO2H
OH O OH OH O OH
Endocrocina Emodina
Aspergillus Penicillium Rumex Rhamnus

O
O O O + NADPH
> Reazione aldolica
SEnz
> Eliminaz. acqua
> Enolizzazione
O O O O
Polichetide
O O
HO SEnz
O O OH O O O
SEnz
OH O O O
CO2H
> Reazione aldolica OH O OH O
> Eliminaz. acqua
> Enolizzazione Crisofanol antrone R
[O]
HO
O OH O OH
SEnz
[O]
R = CH3 Crisofanolo
OH OH O O R = CH2OH Aloe-emodina
[O]
R = CO2H Reina
O
OH
HO HO HO
- H2O [O]
CO2H CO2H CO2H
OH OH O OH O OH OH O OH
Endocrocin antrone Endocrocina
- CO2
O
OH O
HO RO
HO
- H2O [O]
OH OH O OH O OH
OH O OH
Atrochisome R=H Emodina [metilazione]
Emodin antrone
R = CH3 Fiscione
O
O O O
SEnz O O
+ NADPH SEnz
O O O O OH O O O
Polichetide
O
R
CO2H [O]
OH O OH
OH O OH
[O]
Crisofanol antrone R = CH3 Crisofanolo
R = CH2OH Aloe-emodina
[O]
R = CO2H Reina
O
O O O
> Reazione aldolica SEnz
> Eliminaz. acqua
> Enolizzazione
O O O O
Polichetide
HO HO
> Reazione aldolica
O O > Eliminaz. acqua
SEnz O
> Enolizzazione SEnz
OH O O O OH OH O O
OH
HO
CO2H
OH OH O
O
OH HO
HO HO
- H2O CO2H [O]

CO2H CO2H
OH O OH
OH OH O OH O OH
Endocrocin antrone
Endocrocina
- CO2
O
OH
HO HO RO
- H2O [O]
OH OH O OH O OH OH O OH
Atrocrisone Emodin antrone R=H Emodina [metilazione]

R = CH3 Fiscione
Cascara Rabarbaro alpino
Le strutture antrachinoniche più comuni fanno riferimento a:

EMODINA,, FISCIONE
EMODINA FISCIONE,, CRISOFANOLO
CRISOFANOLO,, e REINA
GLI ANTRACHINONI PER ESSERE ATTIVI ED ESERCITARE LA

LORO AZIONE DEVONO TROVARSI SOTTOFORMA DI
GLICOSIDI
Senna Frangula alnus

Aloe
C-glicosidi
OH
OH
O
O HO H
HO H HO
HO
H
H OH
OH
10 OH
10 OH
OH O O OH
OH O O OH
HO
HO HO H Cascaroside B
HO H Cascaroside A O
O
OH
OH
O-glicosidi
Cascara
GlcO O OH GlcO O OH
CO2H CO2H
Hb Ha Hb Ha
CO2H
Glc = Glucosio OH
GlcO O OH GlcO O OH
Ha = β, Hb = α Sennoside A Ha = β, Hb = α Sennoside C
Ha = β, Hb = β Sennoside B Ha = β, Hb = β Sennoside D
I SENNOSIDI SONO
GLICOSIDI DI UN
DIANTRONE
Senna
I DIANTRONI POSSONO FORMARSI PER ACCOPPIAMENTO
DI DUE MOLECOLE DI ANTRONI, IN SEGUITO AD UNA
REAZIONE DI
HO OH O OH
HO
Accoppiamento
- H , -1e radicalico
OH O OH HO
OH O OH
un antrone HO
Tautomeria
OH O OH
HO HO Un diantrone
- H , -1e
OH OH OH OH O OH
L’IPERICINA NON PRESENTA
UN’AZIONE PURGATIVA, MA
UN’AZIONE FOTOSENSIBILIZZANTE
Dermocybe
OH O OH
HO
HO
Ossidazione radicalica HO
OH O OH (diversi stadi di ossidazione)

Ipericina
Emodin antrone OH O OH
Attività antidepressiva ed antivirale (in particolare anti-HIV)

Composti a biogenesi mista:
I Cannabinoidi 8 9 10
1
7
2
3
6 O
5 4
[
Cromene Benzene
“Benzo”
8 9 10
1
1 6
7
2 2'
3
Pianta erbacea 5 1'
3 4
Asia Centrale 6 O 10
4 8
5
Resina da ghiandole pilifere sulla foglie 9
O 6'
terpeni fenolici isolati dalla canapa indiana (Cannabis sativa)

Strutture
OH
OH
HO
O
CBD
Tetraidrocannabinolo Cannabidiolo
(fino a 60% nell’olio)
Δ1-THC
OH
Δ9-THC
Cannabinolo CBN
Derivazione biogenetica
OH OH
O HO
Monoterpene Polichetide
O O
OPP
SCoA
O
O
FAD FADH2
 Tetracicline
(MalonamilCoA+Malonato)
R4 R3 R1 NMe2
R2 H
OH
NHR5
OH
OH O OH O O
Le tetracicline così come molte

altre sostanze naturali di origine
polichetidica sono prodotti da
Streptomyces
Macrolidi
 Eritromicina
 Amfotericina
 Rifamicina
CO2H
Eritromicina A SCoA
6x
SCoA
O
O
O
O
OH
OH OH
OH
OH
OH
NMe
NMe
2
2
HO
HO
O
O O
O OO
O O OMe
O O OMe
da Streptomyces erythreus
OH
O
O
OH Antibiotico (GRAM positivi)
manipolazioni dei chetoni come reazioni di riduzione avvengono durante

l’allungamento della catena
Amfotericina B
CO2H CO2H
SCoA
SCoA SCoA
15 x 3x
O
O O
da Streptomyces nodosus
attività antifungina
Rifamicina
O 19 17 16
21 20 18
O 22 OH OH
MeO 23
O
11
OH OH
HN 10
4
5 6 7
3
O 9
O 2 1
OH antibiotico
O
da Streptomyces mediterranei
Rifamicina
O
O
O 19 17 16
NH2 21 20 18
CoAS
O
O 22 OH
OH OH
OH
MeO
MeO 23
O
O
OH
11
OH
OH OH
OH
NH
HN 10
4
CO2H CO2H 5 6 7
SCoA SCoA
8x 2x 3
O
O 9
O
O 2 1
O O OH
OH
O
O
Test per i fenoli
 Il trattamento dell’estratto con una soluzione al
5% di FeCl3 una colorazione che va dal blu al
verde

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Chimica delle Sostanze

Metaboliti primari e secondari

I metaboliti primari sono essenziali per:

•Possono essere sintetizzati e degradati in continuo oppure prodotti in

Sono prodotti attraverso vie metaboliche molto differenziate nei vari

Piante verdi Vie metaboliche di alcune

Metaboliti secondari come errori

Metaboliti secondari come 1959: G.S. Fraenkel su

Attrazione degli animali:

Meccanismi di difesa contro animali erbivori e

Meccanismi di difesa contro patogeni e

Meccanismo del trasferimento delle informazioni

Ogni pianta produce sostanze volatili

Comunica l’attacco subito alle piante

I metaboliti secondari sono coinvolti nella risposta

Tassili, Algeria; è risalente al 5000 a.C. e consiste in

In Europa sorse la Scuola Medica Salernitana, prima

Principio attivo: metabolita responsabile dell’attività

Droga: parte o parti di

 Utilizzo topico per via della scarsa

Modelli molecolari per lo

Uso della medicina

Popolazione nei Paesi meno Benin 70%

sviluppati che usano la India 70%

Popolazione nei Paesi più Germania 80%

sviluppati che usano anche Canada 70%

Specialità medicinali a base interamente vegetale registrate in Italia dal

Le preparazioni a base di erbe stanno

Mercato dei prodotti erboristici

Natural products in drug discovery

Alcuni metaboliti secondari sono prodotti in

Come si può risolvere il problema?

Conoscenza dei meccanismi

Componente di erbe medicinali cinesi

■ effettuare modificazioni chimiche

Il primo step per l’analisi e l’isolamento dei prodotti

Va fatta nel tempo balsamico

● Fattori endogeni Selezione, Ibridazione, Poliploidia

● Fattori esogeni Clima, Luce, Terreno, Altitudine,

Essiccamento: se l’H2O scende sotto al 5%

Congelamento: sotto ai -20 °C le attività

Conservanti Antiossidanti, antibatterici

Stabilizzazione denaturazione irreversibile dell’attività

• Frantumazione della droga

Polarità Solvente Classe chimica estratta

Similia similibus solvuntur

Estrazione: a freddo Macerazione

La macerazione è adatta per composti

Percolazione: è il passaggio lento di un

Estrazione: a freddo Macerazione

Infusione: la droga (fiori, foglie, parti

Digestione: si mantiene la droga a

Alta densità estrattiva

a) ESTRATTI FLUIDI: 1 mL di estratto deve

b) ESTRATTI MOLLI: il solvente è evaporato fino a

c) ESTRATTI SECCHI: il solvente viene evaporato

• Estrazione con solventi apolari o EFS (CO2)