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raggiunti valori di potenziale di riposo.

Esiste una fase di iperpolarizzazione postuma, cioè in realtà il K+,


spinto dal proprio valore di potenziale di equilibrio che è un valore più negativo rispetto al valore del
potenziale di riposo, (quindi se noi ad esempio abbiamo una cellula in cui il potenziale di riposo è -70
millivolt il valore del potenziale di equilibrio per il K+ è intorno a -80/-90 millivolt) tende ad uscire dalla
cellula cercando di raggiungere il proprio potenziale di equilibrio determinando in queste cellule (cellule
nervose) quella che viene definita iperpolarizzazione postuma, quindi un aumento ulteriore della differenza
di potenziale rispetto al valore del potenziale di riposo. La cellula poi ritorna lentamente ai valori di
potenziale di riposo e quindi è pronta per essere nuovamente stimolata. Durante la fase di ripolarizzazione,
quando ormai siamo ritornati a valori negativi, il cancello di inattivazione che in qualche modo impediva il
passaggio di ioni Na+ attraverso il canale, si risposta nuovamente. Il canale però ritorna ad uno stato di
chiusura perché il valore di potenziale non è più un valore che favorisce l’apertura del canale e quindi
ritorniamo ad un canale che si trova in uno stato di chiusura. Questo è quello che succede a questi due tipi
di canali, che sono voltaggio-dipendenti, durante il potenziale d’azione e sono quindi i responsabili delle
diverse fasi del potenziale d’azione. Se noi andiamo a vedere le conduttanze per i due ioni vediamo che in
realtà abbiamo in un tempo molto rapido un aumento della conduttanza al Na+ con un efflusso di ioni Na+
che si esplica il tutto nell’arco di circa 1 millisecondo. In 1 millisecondo la corrente e la conduttanza per il Na
+ aumenta. Con un certo ritardo, all’incirca 1 millisecondo, iniziano ad aprirsi i canali per il K+ e quindi
aumenta la conduttanza al K+ che però ha un’ascesa meno rapida e quindi abbiamo un’ampiezza inferiore
rispetto alla conduttanza per il Na+ con una fuoriuscita di K+ verso l’esterno della cellula che è dettata da
due fattori: il gradiente di tipo elettrico che inizialmente, quando si aprono questi canali, favorisce l’uscita
di ioni K+ perché c’è un valore positivo di potenziale all’interno della cellula e quindi spinge il K+ come
carica positiva a fuoriuscire e il gradiente di tipo chimico che favorisce l’uscita di K+ poiché esso è più
concentrato all’interno della cellula rispetto all’esterno. Abbiamo però anche detto che il K+ continuerà a
fuoriuscire anche quando saremo ritornati a valori negativi perché spinto dal proprio potenziale di tipo
equilibrio. La conduttanza al K+ è meno ampia, meno rapida, dura all’incirca 2 millisecondi
complessivamente quindi ha una durata superiore rispetto alla conduttanza per il Na+. Quando noi
andiamo a sommare queste due conduttanze otteniamo una variazione che è quella che poi ci grafica il
potenziale d’azione. Il meccanismo a retroazione positiva è un meccanismo che per essere interrotto
richiede l’intervento di un qualche cosa che impedisce allo stimolo che porta ad una amplificazione della
risposta di continuare ad agire. Ne l caso di questo circuito a feedback positivo che è relativo all’aumento di
conduttanza per il Na+, il fattore che determina l’interruzione di questo feedback è dovuto ai cancelli di
inattivazione. Nel momento in cui i cancelli di inattivazione si spostano e vanno ad inattivare il canale si
ferma il meccanismo a feedback positivo. Se questo non avvenisse noi continueremmo ad avere i canali per
il Na+ aperti e il Na+ tenderebbe a spostarsi per raggiungere il proprio potenziale di equilibrio. Nel
momento in cui abbiamo nuovamente ottenuto il raggiungimento del potenziale di riposo della cellula, in
realtà noi abbiamo però una condizione che non è favorevole alla generazione di un nuovo potenziale
d’azione perché noi abbiamo spostato le specie ioniche tra l’interno e l’esterno della cellula. Quando noi
siamo partiti dal potenziale di riposo, prima che si generasse il potenziale d’azione avevamo una elevata
concentrazione di sodio all’esterno e una elevata concentrazione di potassio all’interno. Con la generazione
del potenziale d’azione, anche se alla fine della fase di ripolarizzazione noi siamo ritornati ad un valore di
potenziale di riposo in realtà noi in un certo qual modo abbiamo scombinato le concentrazioni ioniche,
perché noi abbiamo fatto entrare molto sodio all’interno e abbiamo fatto uscire molto potassio all’esterno.
E’ quindi necessario ripristinare la distribuzione che avevamo inizialmente perché se alla cellula arriva un
nuovo stimolo che fa aprire il canale per il sodio ma non c’è un gradiente chimico che favorisce l’ingresso,
non si potrà generare un nuovo potenziale. Quindi affinché la cellula possa essere nuovamente responsiva
è necessario che il sodio che è entrato all’interno della cellula venga ripompato all’esterno. Questo avviene
attraverso il lavoro delle pompe Na+/K+-ATPasi che entrano in gioco nei periodi di riposo della cellula e che
lavorano per mantenere questa differenza di potenziale e un potenziale di tipo negativo all’interno perché
è una pompa di tipo elettrogenico (porta più cariche positive fuori di quante ne porti all’interno e cioè 3
cariche di sodio fuori e 2 cariche di potassio all’interno). I potenziali d’azione che si generano in una cellula
nervosa possono generarsi con una certa frequenza, che può variare. La variazione della frequenza può
essere determinata dall’intensità dello stimolo che produce il potenziale d’azione. Abbiamo detto che un
potenziale graduato, se è sovrasoglia, non cambia l’ampiezza del potenziale d’azione (questo vuol dire che il
potenziale d’azione si formerà sempre allo stesso modo). Tuttavia può influire sul numero di potenziali
d’azione che si possono venire a generare, per cui se io fornisco uno stimolo particolarmente intenso
questo genera un potenziale d’azione, ma appena questo si è generato poi ne può generare subito un altro
perché c’è ancora un residuo di forza, di intensità, di stimolo, che riesce a generare un nuovo potenziale
d’azione e quindi se lo stimolo graduale che arriva alla zona di innesco, al cono di emergenza è molto
intenso, riuscirà a produrre un numero di potenziali d’azione abbastanza ravvicinati, andando in questo
modo ad influire sulle frequenza con cui i potenziali d’azione si vengono a generare. Se noi abbiamo stimoli
che raggiungono contemporaneamente anche più cellule, perché noi abbiamo una neurone che ha tante
terminazioni nervose che possono raggiungere contemporaneamente più cellule, quando questo neurone
manda delle informazioni le manda contemporaneamente a tutte le cellule con cui entra in contatto.
Potremmo avere, come cellula che riceve l’informazione, una cellula che ha un valore di potenziale soglia
un po’ più elevato o un po’ più basso. Chiaramente se lo stimolo che noi forniamo è particolarmente
intenso, anche quelle cellule che presentano un valore di potenziale soglia elevato riescono ad essere
reclutate, quindi a rispondere e a generare un potenziale d’azione. Quindi l’intensità del potenziale
graduato che porterà poi alla generazione del potenziale d’azione può influire in due modi: 1) Lavorando
sulla frequenza con cui i potenziali d’azione si generano 2) Riuscendo a reclutare neuroni che hanno un
potenziale soglia più elevato rispetto ad altri Nel potenziale d’azione, dal punto di vista temporale andiamo
a riconoscere dei periodi che definiamo refrattari. I periodi refrattari sono dei periodi in cui la cellula ha
difficoltà a rispondere ad altri stimoli oltre a quello a cui ha risposto inizialmente. Questi peridi di
refrattarietà li andiamo a distinguere in due classi: periodo refrattario ASSOLUTO e periodo refrattario
RELATIVO.  Il periodo refrattario assoluto è un periodo durante il quale, anche se mi forniscono uno
stimolo molto molto intenso, io non avrò nessun altro tipo di risposta della cellula che è già stata
stimolata.La cellula è quindi totalmente incapace di rispondere ad un secondo stimolo perché sta già
rispondendo ad un primo stimolo. A che cosa è dovuto? Innanzitutto sappiamo che il periodo refrattario
dura tutto il periodo di depolarizzazione e per quasi la totalità della ripolarizzazione. Questo è dovuto,
durante la fase di ascesa di depolarizzazione, al fatto che noi abbiamo i canali per il sodio che sono già
aperti, per cui se io fornisco un nuovo stimolo i canali sono già aperti, per cui la cellula non è in grado di
poter dare un’altra risposta perché è già “occupata” a darne una prima. Durante la fase di ripolarizzazione i
canali per il sodio sono inattivi, cioè hanno la porzione proteica che si rappresenta il cancello di
inattivazione che va ad ostruire il passaggio degli ioni sodio graduato), questo si propagherà ma si
propagherà con decremento. Significa che mano a mano che ci allontaniamo dal punto in cui si è generato
avremo una dissipazione del potenziale. La dissipazione del potenziale sarà legata alla fuoriuscita di cariche
attraverso la membrana. Le cariche che escono attraverso la membrana, avranno la possibilità di andare a
stimolare anche le zone adiacenti (sia pre- che post-). Questo significa che si possono venire a formare dei
circuiti locali sempre più deboli che permettono il movimento della propagazione di questo potenziale fino
a che sarà talmente poco intenso da non riuscire più a generare alcuna variazione del potenziale di
membrana. Il circuito locale può essere definito come l’effetto che genera depolarizzazione di zone
contigue di membrana, o eventualmente iperpolarizzazione perché i potenziali graduati possono essere sia
depolarizzanti che iperpolarizzanti e in questo modo possiamo avere una progressione del potenziale
graduato. Sinapsi chimica Le sinapsi chimiche prevedono la presenza di un neurotrasmettitore all’interno di
vescicole secretorie. Esistono due tipi di vescicole: - Di piccole dimensioni (50 nm) che al microscopio
presentano una colorazione chiara, contengono piccoli trasmettitori e ATP. Non possiedono proteine libere
all’interno ma a livello della membrana dove facilitano la fusione con la membrana postsinaptica. - Di
grandi dimensioni (160 nm) che risultano elettrondense al microscopio, contengono neuropeptidi e ATP.
Secondo la teoria di dein?? Si ritiene che ogni sinapsi è specializzata per un neurotrasmettitore, però si è
visto che possono avere più neurotrasmettitori che possono essere rilasciati in base allo stimolo: se debole
è in grado di rilasciare solo il neurotrasmettitore a più basso peso molecolare, se intenso entrambi. Quindi
in base all’informazione si avrà un diverso rilascio di neurotrsamattitore. PROCESSO DI FUSIONE - Vescicole
piccole: presentano delle proteine specializzate( sinaptobrevina, tagmina,ecc) e altre proteine che facilitano
la fusione. Di solito sono già presenti sulla membrana e vengono rilasciate nello spazio sinaptico. Le
vescicole si trovano vicino a canali per il Ca2+, quando si aprono dopo depolarizzazione aumentano la
concentrazione del Ca2+ intracellulare e quindi facilita la fusione e la liberazione del neurotrasmettitore
attraverso il canale che si forma. - Vescicole grandi: non presentano proteine, il Ca2+ intracellulare
aumenta lo stesso però coinvolge tutto il bottone sinaptico provocando un aumento generalizzato. Il
neurotrasmettitore una volta rilasciato, diffonde e si lega a recettori postsinaptici. I recettori possono
essere di due tipi: - Metabotropici: legati a proteine G - Ionotropi: canali ionici. Indipendentemente dal
recettore a cui si lega il ligando, spesso si ha determinazione di variazioni sui canali ionici aumentando o
bloccando la conduttanza agli ioni e quindi influenzando sul potenziale di membrana che può essere
graduato, inibitorio IPSP, eccitatorio EPSP. L’effetto deriva dal tipo di sinapsi che lo trasmette: se eccitatoria
determina depolarizazione, se inibitoria iperpolarizzazione e quindi non porta a formazione di un potenziale
d’azione. PROCESSI D’INTEGRAZIONE Sono dei processi che portano ad un aumento o diminuzione di un
potenziale. Esempio: se due stimoli sono distanti nel tempo e sono sottosoglia non succede nulla, se si
seguono a breve tempo si un processo di sommazione e si avrà un potenziale d’azione se gli stimoli hanno
prodotto dei potenziale sovrasoglia. Nel caso in cui abbiamo una sinapsi inibitoria si ha iperpolarizzazione
che se sommata può anche non dare stimolo e degenerare. Ci sono due tipi di sommazione: spaziale
quando più sinapsi stimolano la stessa cellula; temporale quando potenziali in rapida successione vengono
generati da una sinapsi e determinano più volte la stimolazione della cellula postsinaptica. L’inibizione è
generata da iperpolarizzazione nella cellula postsinaptica che può essere dovuta a uscita di ioni K+ o entrata
di Na+ aumentando così la differenza di potenziale. Si può avere anche inibizione su terminazioni nervose
presinaptiche bloccando il rilascio di neurotrasmettitore. Il legame del neurotrasemttitore va a determinare
un cambio nei canali ionici che in questo caso si dicono regolati chimicamente, ad esempio portano ad
uscita di K+ o Cl- generando iperpolarizzazione o uscita del Na+ da depolarizzazione, oppure può legarsi a
recettori legati a proteine G che porta a conduzione di un secondo messaggero che può andare a
modificare i canali ionici o anche proteine preesistenti o ne regola la sintesi ( regolazione coordinata). Nel
caso in cui va a legarsi a recettori metabotropici può esserci apertura o chiusura di canali ionici quali quelli
per il Na+ che porta a iperpolarizzazione o K+ depolarizzazione. Gli effetti sono temporanei. Se si lega a
canali ionici la risposta è immediata, se si lega ai recettori metabotropici è più lenta ma più duratura.
POTENZIAMENTO A LUNGO TERMINE (LPT): è una stimolazione con scarica ad alta frequenza da parte del
neurone presinaptico che libera neurotrasmettitore che va ad agire determinando rilascio di sostanze
paracrine (NO, CO2) che influenzano la terminazione presinaptica determinando un prolungamento
dell’effetto. Questo processo è alla base dei meccanismi della memoria e dell’apprendimento. Il potenziale
a lungo termine è determinato dal neurotrasmettitore glutammato che quando viene rilasciato si lega a un
recettore alfa( canale) per il Na+ che determina depolarizzazione da cui si ha sblocco del Mg2+,che blocca i
canali del Ca2+, e quindi apertura di questi canali ed entrata del Ca2+ che stimola così i secondi messaggeri
e quando è in alte quantità determina rilascio di sostanze paracrine. Ciò avviene a livello dell’ippocampo tra
i neuroni nei processi di memoria e apprendimento e favorisce la plasticità: possibilità di creare o perdere
nuovi contatti, importante per la memoria a lungo termine perche permette di fare una scelta. Modifica le
sinapsi con un processo di perforazione: stimolazione ad alta frequenza che porta a perforazione della
densità postsinaptica con un estrusione della porzione che si ingloba nel bottone andando a modificarlo e
creando una separazione che porta a formazione di spine e alla fine si ha una duplicazione sia pre che post
sinaptica. Ricapitolando per le sinapsi elettriche si ha formazione di piccoli canali per il passaggio di
corrente con una stimolazione immediata, la conduzione è bidirezionale; per le sinapsi chimiche si ha molto
spazio tra le cellule e quindi è più lenta, unidirezionale, sono più specifiche e selettive.
NEUROTRASMETTITORI Sono molecole che si vanno a legare a specifici recettori, possono essere delle
piccole proteine e li distinguiamo in: - A basso peso molecolare, che troviamo nelle piccole vescicole e
sono:adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, glutammato, glicina, aspartato, gas solubili
(NO, CO2), acetilcolina. - Ad alto peso molecolare, che troviamo nelle vescicole grandi e sono i
neuropeptidi: endorfine ed encefaline. Possono essere raggruppati in 5 classi: - Acetilcolina - Amminoacidi -
Amine biogene - Monoammine - Endorfine ed encefaline I neurotrasmettitori possono essere eccitatori o
inibitori ma in realtà ciò dipende dalla risposta nella cellula postsinaptica. Esempio: il GABA determina
iperpolarizzazione e quindi ha un effetto inibitorio, il glutammato invece determina depolarizzazione e ha
effetto eccitatorio. I neurotrasmettitori hanno azione rapida quando si legano a canali. Agiscono in base al
recettore a cui si legano e all’organo interessato, esempio: adrenalina e noradrenalina a seconda del
recettore a cui sono legati hanno effetto opposto. Gli allucinogeni sono analoghi ai neurotrasmettitori e
possono legarsi ai loro stessi recettori o i altri agendo con sinergismo nel caso in cui si legano in siti diversi. I
neuropeptidi agiscono a basse concentrazioni sia come ormoni che come neurotrasmettitori che come
neuromodulatori( hanno effetto sulla sinapsi di un altro nt). Sono distinti in due categorie: oppiacei (
derivati dell’oppio) e oppioidi( sostanze endogene o derivate da molecole di sintesi). Il neurotrasmettitore
ha una certa vita, il più delle volte dopo il rilascio viene ricaptato e disattivato con tre meccanismi. Ad opera
di enzimi, ricaptazione nello spazio sinaptico o a livello della cellula postsinaptica. ACETILCOLINA Ha effetto
sui canali ionici regolamentati. Si può legare a 2 recettori: - I recettori nicotinici sono situati a livello del
muscolo scheletrico, del SNC e SNA, è un recettore canale non altamente specializzato poiché ha una
dimensione dei pori elevata. Permette il passaggio di ioni Na+ e K+ e probabilmente anche del Ca2+. Sono
costituiti da 5 subunità di cui due sono omologhe ( alfa) e quando si lega a queste porta gastrointestinale o
quella a livello dell’apparato respiratorio … infatti nei bronchi i recettori adrenergici possono causare
vasodilatazione e vasocostrizione). Tutto quello che viene utilizzato come antagonista di questi
recettori,soprattutto per i beta-bloccanti,determinerà effetti di tipo opposto. Sappiamo che i recettori per
le catecolammine sono distinti in recettori alfa (di tipo alfa-1 e alfa-2) e recettori beta(di tipo beta-1,beta-2
e beta-3 e forse anche beta-4);si ha poi un’ulteriore suddivisione dei recettori di tipo alfa per cui abbiamo
dei recettori alfa-1 a,b,c e d e dei recettori alfa-2 a,b e c che svolgono funzioni diverse. Sono tutti recettori
di tipo metapotropico e quindi sono tutti recettori connessi alle proteine G che determinano poi la
modulazione di un altro enzima che può essere rappresentato o eventualmente dalla “fosfolipasi
C”(vd.slide 38) come nel caso dei recettori alfa-1,i quali determinano poi un effetto di tipo eccitatorio che si
trovano prevalentemente a livello della muscolatura liscia dei piccoli vasi(cioè nelle arteriole che vanno a
modulare la pressione arteriosa = le cosidette “resistenze periferiche”) determinando così una contrazione
della muscolatura e quindi vasocostrizione a livello di tali vasi. Agendo a livello della fosfolipasi C l’effetto
che si ottiene è quello di ottenere sintesi di inositolo trifosfato e glicerolo che determinerà un aumento
della concentrazione intracellulare degli ioni calcio(soprattutto l’inositolo),effetto che causa poi una
depolarizzazione e quindi la successiva contrazione della muscolatura. I recettori alfa-2 possono essere di
tipo postsinaptico e quindi ritrovarli al di fuori delle giunzioni avendo effetto su cellule che definiamo
“target”,ma si è visto principalmente che sono dei recettori presinaptici.Questo significa che la
terminazione nervosa libera questo tipo di neurotrasmettitore(cioè adrenalina/noradrenalina)che si va a
legare su dei recettori che sono presenti già sulla membrana della terminazione presinaptica e quindi
l’azione avviene come autoregolazione sul terminale sinaptico;tutto ciò avviene attraverso un recettore
metapotropico che agisce attraverso una “G-protein”di tipo inibitorio,regolando così la sintesi e la
secrezione di ulteriore neurotrasmettitore(che può essere sia la noradrenalina che poi a valle per esempio
anche l’acetilcolina) con un meccanismo che viene definito a feed-back negativo. Agisce principalmente a
livello del SNC ma si è visto che può avere un’azione anche a livello surrenale dove diminuiscono poi quei
meccanismi che portano alla secrezione di insulina a livello del pancreas. Recettori di tipo beta-1: sono
classicamente di tipo eccitatorio,cioè producono delle risposte di depolarizzazione;sono connessi a dei
recettori metapotropici con G-proteins di tipo stimolatorio che vanno ad attivare l’adenilato-ciclasi e
producono quindi AMP-ciclico.Questi recettori sono localizzati principalmente a livello dell’apparato
cardiovascolare ma anche a livello renale;in quest’ultimo apparato si è visto che modulano la secrezione di
un ormone come la renina a livello delle cellule e dell’apparato iuxtaglomerulare. Recettori di tipo beta-2:
sono connessi a delle G-proteins di tipo S,hanno un effetto inibitorio e sono presenti principalmente a
livello della muscolature liscia;con un effetto di tipo inibitorio producono come risultato un rilasciamento
della muscolatura e questo avviene a livello tropiale,gastrointestinale ma anche di arterie coronarie e di
grandi vasi. E’ chiaro che poi utilizzando delle sostanze beta-bloccanti che vanno ad agire su questi tipi di
recettori si avranno effetti opposti;ad esempio se tali recettori,a livello bronchiale,determinano una bronco
dilatazione,con la presenza di beta-bloccanti si avrà bronco costrizione(e cioè effetti di asma).Questo porta
la disciplina medica ad utilizzare farmaci beta-bloccanti secondo una modalità molto accurata. Recettori di
tipo beta-3: è anch’esso di tipo eccitatorio,è connesso ad una G-protein di tipo stimolatorio e lo ritroviamo
principalmente nel tessuto adiposo dove facilità la lipolisi,cioè la liberazione degli acidi grassi a partire dai
trigliceridi. Abbiamo detto che gli alfa-2 sono principalmente dei recettori di tipo presinaptico,cioè
autorecettori; in realtà fungono da autorecetori anche una quantità abbastanza limitata di recettori beta-2.
Questi due recettori presinaptici determinano una modulazione del rilascio del neurotrasmettitore con un
meccanismo a feed-back,in un caso di tipo inibitorio e nell’altro di tipo eccitatorio.Nel primo caso
(inibitorio) quando sono coinvolti i recettori di tipo alfa- 2,vediamo che il neurotrasmettitore che viene
normalmente rilasciato dalle sinapsi va a legarsi a questi autorecettori presenti sulla membrana del
terminale presinaptico; il legame con questo tipo di recettore determina una chiusura dei canali per il calcio
“voltaggio- dipendenti”presenti sulla terminazione nervosa che quindi diminuiscono la propria conduttanza
al calcio,causando così una minor fusione delle vescicole che contengono il neurotrasmettitore con la
membrana presinaptica e quindi un minor rilascio del neurotrasmettitore. Tutto ciò avrà naturalmente
effetto sulla cellula postsinaptica .Nel meccanismo a feed-back positivo(eccitatorio), il neurotrasmettitore si
va a legare a degli auto recettori presinaptici di tipo beta-2 e l’effetto sarà esattamente l’opposto;infatti il
legame con il recettore beta-2 determina un aumento dell’apertura dei canali per il calcio “voltaggio-
dipendenti”e quindi un aumento della conduttanza al calcio. L’aumento della concentrazione intracellulare
di calcio facilita la fusione delle vescicole alla membrana presinaptica e quindi permette un maggior rilascio
di neurotrasmettitore nello spazio sinaptico;è chiaro che poi l’aumento del rilascio del neurotrasmettitore
determinerà poi un aumento della risposta nella cellula postsinaptica.Tutto quello che abbiamo detto sino
ad ora vale per la noradrenalina e per l’adrenalina. Affronteremo ora il caso della serotonina. Serotonina(o
5-idrossitriptamina): si tratta di un neurotrasmettitore che deriva dall’L- Triptofano che ritroviamo nei corpi
cellulari del rafe,i quali si trovano nell’encefalo. Ha una struttura abbastanza simile a quella di uno
psicofarmaco(= allucinogeno) che è l’LSD e di conseguenza si potrà andare a legare sullo stesso tipo di
recettore. Una delle funzioni della serotonina è quella di regolare il ciclo sonno-veglia e quindi nella
regolazione del nostro sonno,ma anche dei sogni. Inoltre la serotonina agisce come regolatore della
temperatura corporea,dei nostri stati di umore (influendo così sulle nostre diverse risposte
comportamentali causate dallo stato d’animo), sull’appetito, sulla circolazione cerebrale ma è anche un
neurotrasmettitore che regola in qualche modo le attività intestinali. La serotonina può essere
antagonizzata da una classe di composti che sono gli inibitori del reuptake serotonina-specifici (SSRI):la
serotonina,normalmente, viene ricaptata dal terminale presinaptico con meccanismi di disattivazione, ma
in presenza di tali inibitori viene bloccata la sua ricaptazione e perciò l’effetto della stessa serotonina verrà
prolungato. Gli inibitori della serotonina vengono spesso utilizzati come antidepressivi, specialmente nel
trattamento dello stato di ansia,ma anche nel trattamento dell’emicrania(poiché ha influenza sul cefaleo
emicranio )e si può avere come effetto una riduzione dell’appetito. I recettori per la serotonina vengono
chiamati “recettori 5-HT”,cioè recettori per la 5-idrossitriptamina. Tali recettori sono divisi in cinque HT-
1,che in realtà ha poi qauttro sottoclassi cioè HT-1 a,b,c e d(quelli maggiormente presenti sono quello l’1- a
e l’1- c) e poi i recettori 5-HT-2 e 5-HT-3 . Recettori 5-HT-1 :determinano come risposte delle
iperpolarizzazioni e li possiamo dunque definire come dei recettori di tipo inibitorio. In ogni caso i recettori
a cui si va a legare la serotonina sono dei recettori di tipo metapotropico,perciò non sono direttamente dei
canali ionici ma possono eventualmente essere accompagnati a dei canali ionici; per cui nel caso dei
recettori 5-HT-1a vediamo che l’iperpolarizzazione può essere prodotta attraverso una stimolazione
dell’adenilato ciclasi(che determina un aumento del secondo messaggero come l’AMP-ciclico che porta ad
aumento della conduttanza al potassio e quindi iperpolarizzazione).Nel caso invece dei recettori 5-HT-1c
determinano una iperpolarizzazione attraverso fosfolipasi C,quindi sintesi di inositolo trifosfato e
diacilglicerolo che stimolano il secondo messaggero (cioè il calcio) ad aumentare ad aumentare la
conduttanza al cloro determinando un’apertura maggiore dei canali ionici per il cloro,il quale entra nella
cellula determinando iperpolarizzazione. Recettori 5-HT-2 e 5-HT-3: gli effetti sono di tipo eccitatorio e di
conseguenza si hanno dei PsP(= potenziali post-sinaptici eccitatori) seguiti da depolarizzazione.Nel caso dei
recettori 5-HT-2 l’effetto avviene attraverso l’inositolo trifosfato che però in tal caso produce una
diminuzione della conduttanza al potassio,K e quindi una depolarizzazione. Nel caso dei recettori 5- HT-3 il
recettore a cui si va a legare la serotonina è accoppiato con un canale per il sodio,Na e per il potassio,K che
passa in uno stato di apertura ed aumenta la conduttanza (principalmente al sodio che al potassio) e quindi
depolarizzazione. La sintesi della serotonina inizia a partire dal triptofano che tramite una triptofano
idrossilasi viene trasformato in 5-idrossitriptofano,che poi tramite una decarbossilasi diventa serotonina
vera e propria. A questo punto la serotonina tramite appositi trasportatori viene accumulata all’interno
delle vescicole secretorie; nella maggioranza dei casi in cui viene coinvolta l’adenilato ciclasi,i recettori per
le monoamine sono accopiati a delle G-proteins la cui sub unità alfa andrà poi ad agire sull’adenilato ciclasi
determinando o un aumento della sintesi di AMP-ciclico o eventualmente nel caso di un’inibizione una
diminuzione della sintesi. L’aumento dell’AMP-ciclico determina un’attivazione della protein chinasi,la
quale andando a fosforilare dei canali comporta una variazione nel loro stato di apertura o di chiusura e
quindi delle variazioni delle conduttanze. In questo modo avremo come effetto delle cellule postsinaptiche
delle variazioni del potenziale (EPSP o PSP). Come gli altri neurotrasmettitori anche le monoammine
devono subire un meccanismo che porta ad un’inibizione (o disattivazione) per interrompere comunque il
segnale e questo può venire con due meccanismi: 1)Meccanismo di Re-uptake(= ricaptazione) a livello della
membrana presinaptica in cui il neurotrasmettitore rilasciato viene ricaptato ed entra nuovamente
mediante specifici trasportatori di membrana dove subirà una degradazione enzimatica attraverso degli
enzimi che vengono definiti MAO(=monoaminossidasi) ,cioè enzimi che hanno la funzione di degradare il
neurotrasmettitore in modo tale che debba poi essere risintetizzato prima di poter rientrare nuovamente
nelle vescicole. Le monoaminossidasi possono essere di tipo “a”o di tipo “b”.Questo avviene sia nel caso
della noradrenalina ma anche dell’adrenalina,e così via,ma fondamentalmente per i neurotrasmettitori
monoaminici ha anche un’azione sui macrofagi in quanto favorisce la morte sui batteri ed ha un ulteriore
effetto sulla muscolatura liscia tramite l’attivazione dell’Adenilato ciclasi (cioè con un meccanismo di
trasduzione del segnale in cui l’enzima guanilato ciclasi sintetizza GMP-ciclico e questo è un secondo
messaggero che porterà al rilasciamento della muscolatura liscia).Altre molecole che sono normalmente
presenti nel nostro organismo sono i cannabinoidi endogeni che si vanno a legare agli stessi recettori a cui
si vanno a legare i metaboliti della Cannabis,cioè allo stesso recettore del THC; anche in questo caso si
tratta di molecole che hanno un effetti di tipo analgesico ed una loro caratteristica è quella di fungere da
neurotrasmettitori retrogradi,cioè svolgono una funzione con un segnale che va all’indietro. Un’altra
molecola che funge da neurotrasmettitore è il monossido di carbonio , CO; anche in questo caso, come
l’ossido nitrico NO, si ritiene che il CO agisca a livello della guanilato ciclasi aumentando la produzione di
GMP-ciclico a livello neuronale. Quando abbiamo parlato dei potenziali che si possono venire a generare
abbiamo visto che ci possono essere anche dei meccanismi di adattamento; tali meccanismi coinvolgono
spesso dei neuroni di tipo sensoriale come ad esempio i neuroni olfattivi. L’adattamento che possono
raggiungere questi neuroni è legato ad un fatto molto comune, infatti quando avvertiamo uno stimolo
odoroso noi ce ne accorgiamo ma con il perdurare del tempo,lo stimolo permane, non avremo più una
percezione così netta dello stimolo odoro, perché fondamentalmente i nostri neuroni olfattivi si sono
adattati. Si ritiene che l’adattamento di questi neuroni olfattivi sia anche facilitato dalla liberazione di
monossido di carbonio. Un’altra funzione del monossido di carbonio si ritiene che sia quella della
regolazione neuroendocrina a livello dell’ipotalamo. Ricapitolando, bisogna ricordare che i recettori hanno
apposite regioni in cui si vanno a legare le molecole. Esistono poi delle sostanze che o sono analoghe del
neurotrasmettitore o eventualmente sono antagonisti oppure sono dei “potenziatori”,cioè quelle molecole
che non si vanno a legare allo stesso sito recettoriale (e quindi non sono degli analoghi) ma si andranno a
legare in una posizione diversa,in maniera tale da modulare o amplificare l’effetto del neurotrasmettitore.
Ad esempio nel caso dei recettori nicotinici (ai quali si può legare, oltre all’acetilcolina anche la nicotina che
è un agonista che si va a legare allo stesso sito recettoriale) si hanno altre sostanze antagoniste come per
esempio il curaro che ha un effetto esattamente opposto. Nel caso invece dei recettori muscarinici ,un
agonista è la muscarina mentre un antagonista è l’atropina. Nel caso di recettori adrenergici, abbiamo due
diverse tipologie di antagonisti a seconda del tipo di recettore a cui si possono andare a legare, perciò
avremo un alfa-antagonista che è il “prazosin” o un beta-antagonista che il propanolo ed in questo modo
viene bloccata la normale trasduzione del segnale; se questa avviene attraverso un’attivazione
dell’adenilato ciclasi (come normalmente avviene nel caso della noradrenalina e dell’adrenalina) questo
meccanismo di trasduzione viene bloccato. Nel caso della dopamina abbiamo degli antagonisti che sono
rappresentati da farmaci di tipo antipsicotico come la clorpromazina o l’aldoperidolo, e poi un agonista è
rappresentato dalla bromocriptina. Nel caso della serotonina l’agonista è la somatropina, mentre
l’antagonista come detto è può essere rappresentato dall’LSD e così via per tutti gli altri neurotrasmettitori.
FARMACO: quando noi parliamo di un farmaco in realtà non intendiamo altro che una sostanza esogena
che noi assumiamo, che noi non produciamo normalmente all’interno del nostro organismo e che ha uno
scopo specifico, che è assolutamente quello di tipo terapeutico. Tutto ciò significa che è una sostanza che
viene somministrata con delle specifiche modalità (che riguardano sia la somministrazione che la dose)
legate anche a condizioni soggettive come per esempio il peso corporeo. In alcuni casi i farmaci possono
essere utilizzati a scopo anestetico. Noi diciamo che una sostanza non è più un farmaco ma una DROGA dal
momento in cui lo scopo dell’utilizzo di questa sostanza non è di tipo terapeutico, se ne fa un abuso e che
naturalmente crea una dipendenza, la quale può essere sia di tipo fisico che psicologico. Quindi in realtà noi
non abbiamo dei reali effetti fisici, di tipo organico ma fondamentalmente si ha una dipendenza di tipo
psicologico per cui se si smette di assumere quella determinata sostanza l’individuo starà male. Una droga
è legata ad effetti di “tolerance”(= effetto che si viene ad instaurare, quando si ha la necessità di aumentare
le dosi della sostanza che si sta assumendo per ottenere l’effetto desiderato) ed inoltre una droga può
andare ad alterare quelli che sono i così detti “livelli biologici” ; normalmente ,infatti, si hanno degli
equilibri sia per quanto riguarda la sfera psicologica che quella dell’adattamento, ma quando si vanno ad
assumere delle droghe tutto ciò viene alterato e dunque sarà difficile anche rapportarsi non solo con ciò
che ci circonda ma anche da un punto di vista sociale. Il filo sottile che divide le definizioni “farmaco” e
”droga” è il dosaggio,perciò a determinate dosi si parla di farmaco,mentre ad un abuso della stessa
sostanza parliamo di droga. Queste sostanze agiscono a livello della trasmissione sinaptica, perciò o si
vanno a legare agli stessi recettori a cui si legano i nostri neurotrasmettitori (che normalmente produciamo
nel nostro organismo), oppure si legano a siti diversi e l’effetto è quello di potenziare l’azione del
neurotrasmettitore che normalmente si lega al sito specifico del recettore. Nel caso in cui abbiamo dei
farmaci agonisti significa che questi hanno lo stesso effetto del neurotrasmettitore, oppure lo possono
potenziare; quindi l’azione di tale classe di farmaci può essere o quello di aumentare la quantità di
precursori (per cui il farmaco psicoattivo ha il compito di produrre più precursori che saranno poi
trasformati in neurotrasmettitori) e quindi liberazione maggiore del neurotrasmettitore, oppure possono
andare ad agire a livello dei meccanismi di disattivazione, cioè andare a bloccare o la degradazione
enzimatica del neurotrasmettitore oppure andare a bloccare il suo riassorbimento a livello sinaptico o
,infine, andare ad attivare i recettori postsinaptici (per cui se un neurotrasmettitore non viene
liberato,grazie ad un farmaco agonista si avrà ugualmente la stimolazione del neurone postsinaptico e
quindi si avrà comunque l’effetto anche in assenza del neurotrasmettitore) .Quando invece si hanno dei
farmaci antagonisti l’azione è quella di diminuire il normale effetto del neurotrasmettitore ;tutto ciò può
avvenire o andando ad inattivare il recettore postsinaptici (e quindi anche se un neurotrasmettitore viene
liberato i recettori non saranno in grado di trasdurre il segnale e quindi di produrre un effetto sulla cellula
postsinaptica) oppure andando a potenziare i processi di degradazione (o di riassorbimento) enzimatica del
neurotrasmettitore e quindi viene diminuita la quantità di questo nel vallo sinaptico e così anche l’effetto
sulla cellula postsinaptica. Alcuni farmaci sedativi possono essere ad esempio agonisti della dopamina che
quindi vanno ad aumentare la quantità di precursore; esistono infatti dei farmaci psicoattivi che vengono
somministrarti nella lotta contro il Morbo di Parkinson, oppure nel caso della depressione degli agonisti di
serotonina e noradrenalina. Gli agonisti hanno la funzione di andare a diminuire i meccanismi di
disattivazione di questi neurotrasmettitori e quindi diminuzione dei processi di riassorbimento e
degradazione, in modo da perdurare l’effetto dei neurotrasmettitori che vengono normalmente rilasciati;
infatti abbiamo visto ,parlando della serotonina, che esiste una classe di molecole definite SSRI ( inibitori
del riassorbimento della serotonina) la quale viene utilizzata come antidepressivo proprio perché il loro
effetto è quello di andare a diminuire il reuptake (= riassorbimento) della serotonina ,la quale permane per
tempi più lunghi a livello dello spazio sinaptico e quindi anche l’effetto sulla cellula postsinaptica sarà
prolungato. Fino ad ora abbiamo considerato neurotrasmettitori a basso peso molecolare, mentre ora
prenderemo in considerazione quelli ad elevato peso molecolare cioè i polipeptidi,i quali sono
principalmente rappresentati dagli oppiodi endogeni cioè quelle molecole che hanno una funzione
analgesica, che sono prodotti dal sistema nervoso ed hanno la funzione di analgesici e quindi di andare a
bloccare l’effetto e la liberazione di un’altra sostanza che funge sempre da neurotrasmettitore che è la
sostanza P; quest’ultima è una molecola che viene rilasciata da neuroni di tipo sensoriali-dolorifico che è
poi responsabile della nostra percezione del dolore. Gli oppioidi endogeni sono rappresentati dalle
endorfine, dalle encefaline, dalle dinorfine e dall’opiorfina(= agisce in maniera analogo e si va a legare alla
stessa tipologia di recettore della sialorfina).Un altro tipo di neuropeptide è il Neuropeptide Y che è quello
che troviamo più abbondantemente nel cervello ed ha una funzione di inibizione per quanto riguarda
l’effetto del Glutammato. Noi sappiamo che i neuropeptidi possono anche fungere da neuromodulatori e
sia in questo caso che in quello precedente,cioè degli oppioidi, vediamo che la neuromodulazione è legata a
un’azione che questi hanno su un altro neurotrasmettitore,nel primo caso la sostanza P,nel secondo caso il
Glutammato. Quindi potrebbe essere un effetto diverso ma potrebbe anche essere un effetto sull’azione
che un altro neurotrasmettitore normalmente svolge ed ecco perché sono definiti neuromodulatori. Il
neuropeptide Y ha anche una funzione diretta che è quella di andare a stimolare l’appetito. Parliamo poi
dell’Ossido Nitrico NO che in realtà non è un polipeptide ma è un’altra molecola che viene considerata
come neurotrasmettitore. Quest’ultimo svolge più effetti: funge da neurotrasmettitore a livello
presinaptico in quei processi di memoria e apprendimento;esso ha anche un’azione sui macrofagi in quanto
favorisce la morte sui batteri ed ha un ulteriore effetto sulla muscolatura liscia tramite l’attivazione
dell’Adenilato ciclasi (cioè con un meccanismo di trasduzione del segnale in cui l’enzima guanilato ciclasi
sintetizza GMP-ciclico e questo è un secondo messaggero che porterà al rilasciamento della muscolatura
liscia).Altre molecole che sono normalmente presenti nel nostro organismo sono i cannabinoidi endogeni
che si vanno a legare agli stessi recettori a cui si vanno a legare i metaboliti della Cannabis,cioè allo stesso
recettore del THC; anche in questo caso si tratta di molecole che hanno un effetti di tipo analgesico ed una
loro caratteristica è quella di fungere da neurotrasmettitori retrogradi,cioè svolgono una funzione con un
segnale che va all’indietro. Un’altra molecola che funge da neurotrasmettitore è il monossido di carbonio ,
CO; anche in questo caso, come l’ossido nitrico NO, si ritiene che il CO agisca a livello della guanilato ciclasi
aumentando la produzione di GMP-ciclico a livello neuronale. Quando abbiamo parlato dei potenziali che si
possono venire a generare abbiamo visto che ci possono essere anche dei meccanismi di adattamento; tali
meccanismi coinvolgono spesso dei neuroni di tipo continuamente può essere rilasciato neurotrasmettitore
nelle varicosità. Dal tipo di tessuto che troviamo possiamo avere attivazione di una cellula muscolare liscia
che, tramite giunzioni comunicanti, lo trasmette alle cellule vicine oppure a cellule 1 per 1 al cui recettore il
neurotrasmettitore si lega e da risposta. Due sono i neurotrasmettitori: l’acetilcolina , rilasciata dalla branca
parasimpatica, e noradrenalina, rilasciata dalla branca simpatica , che si lega a recettori beta adrenergici. È
presente un organizzazione strutturata delle varicosità che sono presenti ad intervalli costanti e rilasciano
neurotrasmettitori in quantità costante in base alla frequenza dei potenziali. Gli ormoni che possono
controllare la muscolatura liscia hanno effetto eccitatorio o inibitorio e sono: vasopressina, ossitocina e