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SISTEMA HLA

I geni HLA si trovano nell'uomo nella regione 6p21localizzata nel


braccio corto del cromosoma 6, denominata complesso maggiore
di istocompatibilità (MHC)

Si divide in 3 regioni che, partendo dal centromero, sono


nell'ordine classe II, classe III e classe I.
La regione di classe I contiene i loci A, B e C...

Questi geni codificano per le molecole di classe I

La regione di classe II contiene invece i loci DP,DM, DQ e


DR, che codificano per le molecole di classe II.
CARATTERISTICHE

POLIGENIA Numerosi geni

POLIMORFISMO Numerosi alleli

CO-DOMINANZA Esprime i prodotti di entrambi


gli alleli
HLA classe I
90 aa

CD 8+
Espressi in tutte le cellule nucleate

Sono formati da due catene polipeptidiche,

Una catena pesante alfa, codificata dai geni A, B e C


PM 44 kDa
Una catena legera (12 kDa) denominata
beta 2 microglobulina

Linfociti T citotossici CD8+


MHC classe II

Non covalente
Struttura molto complessa

Costituite da due catene polipeptidiche


alfa e beta, simili nella loro struttura
ed associate non covalentemente

Sono espressi soltanto sui


linfociti B, sui macrofagi e sulle cellule
presentanti l'antigene

funzione

Presentare i peptidi estranei ai linfociti T helper (CD4+)


ASSOCIAZIONE HLA E CELIACHIA
La celiachia è un'intolleranza alimentare cronica
nei confronti del glutine contenuto in alcuni
cerali quali orzo, frumento, segale, kamut...

Determina un atrofia dei villi intestinali e conseguente


mal assorbimento

Manifestazioni extra intestinali quali; anemia bassa statura,


infertilita, calcificazioni cerebralli, epilepsia....
La forma classica si presenta nei primi 6-24 mesi,
Colpisce più spesso il sesso feminile (con un rapporto
Di circa 2 femmine: 1 maschio)

Forma atipica si presenta maggiormente nell'adulto

Esiste anche una forma silente;


del tutto asintomatica nonostante la presenza dell'atrofia della
mucosa intestinale
CAUSE MALATTIA

Fattori ambientali Sonno rappresentati dal glutine e quindi


la sua assunzione

Coinvolgimento di alleli HLA in grado di


Fattori genetici Legare con alta affinita peptidi di GLIADINA

A0501
Gli alleli sono:
B0201
Quando la tipizzazione di HLA veniva fatta
con tecniche sierologiche, questa
configurazione prendeva il nome di DQ2.

In realtà non sempre al fenotipo DQ2


corrisponde la presenza
dell'eterodimero
caratteristico della malattia.

Aplotipo DQ2-DR3
Questi li ritroviamo in presenza di celiachia
DQ2-DR7/DR5
DQ8-DR53
Per quanto necessario la regione HLA non è però sufficiente per far
si che si sviluppi la malattia

Solo una piccola parte dei soggetti con gli HLA descritti
(presenti quasi nel 40% della popolazione) hanno la celiachia

L'assenza degli HLA tipici ha comunque un elevato valore predittivo


negativo nella diagnosi di celiachia

Per identificare aree genomiche in linkage genetico con la celiachia, al di fuori dell'HLA,
è stato identificato un polimorfismo dei microsatelliti distribuiti su tutto il genoma.

Da questa indagine emerge la conferma


del ruolo preponderante della regione HLA
Patogenesi I
È incentrata sul ruolo dei linfociti
T.
La gliadina una volta “attivata”
dalla transglutaminasi
tissutale, si lega alle molecole
HLA (DQ2/DQ8)delle cellule
presentanti l'antigene ed attiva i
linfociti T (CD4+)

Questi cominciano ad
sintetizzare diverse citochine
(interferone gamma,
interleuchina 2/4, TNF)che
inducono apoptosi e
iperproliferazione cellula. Questo
porta ad un'appiattimento della
mucosa intestinale.
Patogenesi II
Oltre ai linfociti T un ruolo crucciante nella malattia deriva anche dall'azione
dei linfociti B, che producono anticorpi antigliadina, antiendomisio e
antitransglutaminasi tissutale.

Tutti questi anticorpi sono glutine-sensibili,


scompaiono cioè dal siero dei pazienti quando
sono in dieta priva di glutine.

Principale CURA
Diagnosi

BIOPSIA IN DUODENO: deve mostrare le lesioni


istologiche caratteristiche per la malattia.

La diagnosi si basa sulla sierologia:


- anticorpi anti-gliadina di classe IgA e IgE
-dosaggio anti-peptidi deaminati.

Diagnosi e follow-up della malattia prevedono il test HLA come saggio


da usare nei cassi dubbi, quando dosaggi anticorpali e la biopsia abbiano
dato risultati incerti o discrepanti
Bibliografia

Autoimmune-associated HLA-B8-DR3 haplotypes in Asian Indians are


unique in C4 complement gene copy numbers and HSP-2 1267A/G
2008
Gurvender Kaur et all.

Moleculae machanisms of HLA association whith autoimmune disease


2008
S.Caillat-Zucman