Sei sulla pagina 1di 200

c: ,

In un mondo sempre più tecnologico, le disabilità cognitive rappresentano un grosso


svantaggio. Sulle loro cause genetiche sappiamo molto di più che su qualsiasi altra area
della genetica del comportamento, econosciamo molte malattie monogeniche eanoma¬
lie cromosomiche che sono associate auna disabilità cognitiva generale. Anche se queste
condizioni sono per la maggior parte rare, nel loro insieme rendono conto di una quota
rilevante dei casi di disabilità cognitiva; specialmente di quelli più gravi, caratterizzati da
punteggi del quoziente di intelligenza (QI) inferiori a50. (Il valore medio di QI nella po¬
polazione è100, con una deviazione standard di 15; il che signi ca che circa il 95% del¬
la popolazione ha un punteggio di QI fra 70 e130.) Le nostre conoscenze suUe disabilità
meno gravi (qi da 50 a70), che sono le più frequenti, sono relativamente più limitate. In
seguito all’identi cazione di geni legati al loro sviluppo, alcuni disturbi cognitivi speci ¬
ci, in particolare la dislessia ela demenza, sono attualmente oggetto di intense ricerche,
nManuale diagnostico estatistico dei disturbi mentali (dsm-IV) dell’American Psy-
chiatric Association (1994) [la quinta edizione del manuale (dsm-v) èstata pubblicata
recentemente (American Psychiatric Association, 2013), NdT], che èin accordo con
VInternational Classi cation o/Diseases-10 (lCD-10), parla di ritardo mentale, descriven¬
dolo come funzionamento intellettivo inferiore alla media che si manifesta prima dei 18
anni di età ed ècorrelato ascarse capacità adattive. Tuttavia, come altre analoghe, la de¬
nizione ritardo mentale èora considerata peggiorativa; qui useremo pertanto itermini
disahilità cognitiva generale per indicare bassi valori di QI edisabilità cognitiva speci ca
per indicare disabilità circoscritte ad aree particolari, come la lettura ola matematica.
Si possono distinguere quattro livelli di disabilità cognitiva generale: lieve (QI da 50
a70), moderata (qi da 35 a50), grave (QI da 20 a35) emolto grave (QI inferiore a20).
Circa l’85% di tutti gli individui con QI inferiore a70 ha una disabilità lieve, che nella
maggioranza dei casi consente di condurre una vita indipendente edi svolgere un’atti¬
vità lavorativa. Gli individui con QI compreso fra 35 e50 hanno solitamente un buon
livello di autosuf cienza esono in grado di sostenere conversazioni semplici; in passa¬
to venivano spesso istituzionalizzati, ma oggi in genere vivono con le loro famiglie oin
residenze speciali. Gli individui con QI fra 20 e35 possono acquisire un certo grado di
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
168 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

autosuf cienza ecapire il linguaggio, ma hanno dif coltà nel parlare erichiedono una
considerevole assistenza, mentre gli individui con QI inferiore a20 possono comprendere
una comunicazione semplice ma di solito non sono in grado di parlare; queste persone
vengono generalmente ricoverate in istituti speci ci.

Disabilità cognitiva generale: genetica quantitativa


Il concetto che la capacità cognitiva generale sia in uenzata in maniera rilevante da com¬
ponenti genetiche, basato sui dati riassunti nel capitolo 12, èoggi ampiamente accetta¬
to. Ci si potrebbe aspettare che anche bassi pimteggi di QI siano legati afattori genetici,
ma ciò non èsempre vero; disabilità cognitive possono essere causate, per esempio, da
fattori ambientali come problemi perinatali, carenze nutrizionali otraumi cranici. Data
Timportanza della questione, èsorprendente che non siano stati condotti studi sui gemelli
osulle adozioni relativi alla disabilità cognitiva moderata ograve. Tuttavia, irisultati di
uno studio su coppie di fratelli indicano che una disabilità da moderata agrave può es¬
sere in gran parte dovuta afattori non ereditabili (Nichols, 1984). Lo studio ha incluso
più di 17.000 bambini di etnia bianca, di cui circa lo 0,5% moderatamente ogravemente
disabili in termini cognitivi. Come mostra la gura 11.1, ifratelli di questi bambini non
erano cognitivamente disab i; iloro punteggi di QI andavano da 85 a125, con un valo¬
re medio di 103. In altre parole, per la disabilità cognitiva da moderata agrave non si
riscontrava ima somiglianza familiare, dato che ha trovato conferma in studi più recenti
(Collins, MarveUe, Stevenson, 2011). Come discuteremo più avanti, ci sono molte ma¬
lattie dovute aun singolo gene eassociate adisabilità cognitiva che vengono ereditate di
generazione in generazione, ma queste condizioni patologiche sono così rare che pos-

Figura 1111 fratelli di bambini con disabilità


cognitivalievetendonoadaverepunteggi
diQIinferioriallamedia,mentreifratellidi
bambinicondisabilitàcognitivagravetendono
adavereunvalorediqinormale.Questidati
indicanounasomiglianzafamiliareperla
disabilitalieve,manonperladisabilitàgrave
(da Nichols, 1984).
fi
fl
fi
fi
fl
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 169

sono non comparire in campioni non selezionati per disabilita gravi, anche se di grandi
dimensioni. D’altra parte, oltre che da eventi ambientali, una disabilità cognitiva mode¬
rata ograve può essere causata da mutazioni ex novo oda aberrazioni cromosomiche.
Nello studio citato ifratelli dei bambini con disabilità cognitiva Heve, che costitui¬
vano ri,2% del campione, tendevano invece ad avere punteggi di QI inferiori alla nor¬
ma (valore medio 85), come ci si può attendere per un tratto ereditario (vedi la gura
11.1). Risultati analoghi sono stati ottenuti in un altro studio che ha esaminato 80.000
parenti di 289 individui cognitivamente disabili (Reed, Reed, 1965). Lo studio ha evi¬
denziato una forte somiglianza famihare per la disabilità cognitiva lieve: per ibambini
con un genitore lievemente disabile il rischio di disabilità cognitiva era di circa il 20%;
se entrambi igenitori presentavano una disabilità cognitiva lieve il rischio saliva no
quasi al 50%. Tale somiglianza potrebbe però essere dovuta anche ain uenze di tipo
ambientale; per distinguere iruoli relativi svolti da fattori genetici eambientali sono
necessari studi su gemelli oadozioni. Studi su grandi campioni non selezionati di ge¬
melli sono stati condotti per chiarire le origini di bassi QI nell’infanzia (Petrill, Saudino,
Cherny et al., 1997; Spinath, Harlaar, Ronald et al., 2004) enell’età adulta (Saudino,
Plomin, Pedersen et al., 1994). Questi studi hanno trovato che un basso punteggio di
QI èereditabile almeno quanto un punteggio compreso nell’intervallo normale, osser¬
vazione che indica come fattori genetici possano contribuire alla somiglianza familiare
rilevata per la disabilità cognitiva lieve.

Disabilità cognitiva generale: malattie monogeniche


L’esempio più classico di malattia causata da un unico gene che include tra le sue mani¬
festazioni una disabihtà cognitiva generale èla fenilchetonuria, di cui abbiamo già par¬
lato soprattutto nel capitolo 2. Altre cause monogeniche di disabilità cognitiva sono la
sindrome deU’X fragile (vedi il capitolo 3) ela sindrome di Rett. Fino apoco tempo fa
molto di ciò che si sapeva su tali condizioni, come sui disturbi legati ad aberrazioni cro¬
mosomiche descritti nella sezione successiva, derivava dallo studio di pazienti ricoverati
in istituti, con risultati che dipingevano un quadro piuttosto cupo. Ma anche se questi
disturbi genetici spostano verso il basso la distribuzione dei valori di QI, indagini più
recenti condotte su intere popolazioni hanno evidenziato un’ampia gamma di differen¬
ze individuali, inclusi individui con funzionamento cognitivo che rientra nella norma.

Fenilchetonuria

La fenilchetonuria (PKU) èuna delle forme ereditarie di disabilità cognitiva meglio co¬
nosciute. La malattia colpisce circa 1su 10.000 nati, anche se la frequenza varia da 1su
5.000 in Irlanda a1su 100.000 in Finlandia. In assenza di trattamento ipunteggi di QI
sono spesso inferiori a50, sebbene si possano riscontrare anche valori quasi normali; co¬
me menzionato nel capitolo 2, in passato la PKU era responsabile di circa l’l% dei casi di
disabilità cognitiva tra iricoverati in ospedali psichiatrici. La PKU èanche uno dei migliori
fl
fi
fi
1 7 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

esempi di quanto sia importante identi care geni correlati atratti comportamentali: il ri¬
conoscimento della PKU come malattia monogenica recessiva ha portato acomprendere
il meccanismo con cui il difetto genetico provoca una disabilità cognitiva. Mutazioni nel
gene PHA, che codi ca per l’enzima fenilalanina idrossUasi, inducono la produzione di
un enzima che non funziona correttamente, eche degrada Taminoacido con minore ef ¬
cienza; se non viene metabolizzata normalmente, la fenilalanina assunta con gli alimenti
(specialmente le carni rosse) si accumula eha effetti negativi sullo sviluppo del cervello.
L’ereditarietà della PKU èsemplice (vedi il capitolo 2), ma la genetica molecolare della
malattia lo èmolto meno (Scriver, Waters, 1999). Per il gene PHA, situato sul cromoso¬
ma 12, si sono rilevate più di 500 mutazioni patologiche differenti, che possono causare
disabilità cognitive di gravità diversa (Mitchell, Trakadis, Scriver, 2011). Dati analoghi
sono emersi per molti disturbi monogenici: mutazioni differenti possono avere effet¬
ti differenti sulla proteina codi cata dal gene, etale variabilità rende più dif cile sia la
comprensione dei processi patogenetici, sia la diagnosi mediante analisi del DNA, anche
se il sequenziamento del DNA può identi care tutte le mutazioni. Un modello murino
di mutazione nel gene PHA, con caratteristiche fenotipiche simili, èstato ampiamente
utilizzato per studiare gli effetti degli alti livelli di fenilalanina sullo sviluppo cerebrale e
5 - comportamentale (Martynyuk, van Spronsen, Van der Zee, 2010).
Per dissipare eventuali timori sull’uso delle informazioni genetiche va ricordato, come
già detto nel capitolo 7, che la scoperta della causa della PKU non ha portato ainterven¬
ti di sterilizzazione odi ingegneria genetica, ma atm intervento ambientale -la sommi¬
nistrazione di una dieta abasso contenuto di fenilalanina -che si èdimostrato in grado
di prevenire lo sviluppo della disabilità cognitiva. Programmi sistematici di screening
per la PKU nei neonati sono incominciati nel 1961, mostrando come lo screening gene¬
ticopossaessereaccettatoquandosonodisponibiliinterventiterapeuticirelativamente
semplici (Guthrie, 1996). Ciò nonostante, gH individui con PKU tendono ancora ad avere
valoridiQileggermentepiùbassidellamedia,specialmentequandoladietapoverain
fenilalaninanonèstataseguitainmodorigoroso(Brumm,Grant,2010).Ingeneralesi
raccomanda di continuare la dieta il più alungo possibile, almeno no al termine dell’a¬
dolescenza.Perevitaredannialfetoprovocatidailoroaltilivelliematicidifenilalanina,
ladietadovrebbeessereinoltreripresadalledonneconPKUchedesideranointrapren¬
dereunagravidanza(MitcheU,Trakadis,Scriver,2011).

Sindrome dell'X fragile


Come si èdetto nei capitoli 1e3, la sindrome dell’X fragile èla seconda causa più comu¬
ne di disabilità cognitiva dopo la sindrome di Down ed èla forma ereditaria più diffusa.
Ha una frequenza circa due volte superiore nel sesso maschile: intorno a1su 5.000 nei
maschi ea1su 10.000 nelle femmine (Rooms, Kooy, 2011). Si stima che ne sia affetto al¬
meno il 2% dei maschi che frequentano scuole per individui cognitivamente disabili. La
maggior parte dei maschi con sindrome dell’X fragile ha una disabilità cognitiva mode¬
rata, ma molti sono solo lievemente disabili ealcuni mostrano un’intelligenza normale.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 171

Soltanto circa la metà delle femmine con Xfragile èaffetta, perché come descritto nel
capitolo 4nelle femmine uno dei due cromosomi Xviene inattivato. Per quanto la sin¬
drome deU’X fragile sia in gran parte responsabile della maggiore incidenza di disabilità
cognitiva tra imaschi, sul cromosoma Xsono stati identi cati più di 90 geni implicati in
altre forme di disabilità cognitiva (Gecz, Shoubridge, Corbett, 2009).
Nei maschi con sindrome deU’X fragile il valore di QI diminuisce dopo Tinfanzia. Ol¬
tre aun QI basso, circa tre quarti dei maschi affetti presentano orecchie grandi, spesso
“a sventola”, eun viso allungato con mandibola prominente. In molti casi si riscontra¬
no anomalie comportamentali, come scarso contatto visivo (evitamento dello sguardo) e
movimenti stereodpati delle mani. Idisturbi del nguaggio vanno dall’incapacità di par¬
lare alievi dif coltà di comunicazione; si osserva frequentemente im eloquio disordina¬
to, caratterizzato da un ritmo veloce e uttuante, con occasionali distorsioni, ripetizioni
ediscorsi disorganizzati. La capacità di comprensione del linguaggio èspesso migliore
della capacità di espressione, esuperiore aquanto atteso sulla base del punteggio di QI.
Le capacità di controllo motorio ed esecuzione di azioni complesse tendono aessere an¬
cora più compromesse di quelle verbali; molti genitori riferiscono inoltre iperattività,
impulsività edisattenzione.
L’ereditarietà della sindrome da Xfraghe èrimasta un enigma no al 1991, quando è
stato identi cato il gene coinvolto (Verkerk, Pieretti, SutcUffe et al., 1991); non risultava
infatti conforme auna modalità di trasmissione sempHce legata al cromosoma X, perché
il rischio aumentava di generazione in generazione. La sindrome ècausata dall’espansione
di una tripletta ripetuta (CGG) sul cromosoma X(X^27.3); la presenza di queste numerose
ripetizioni rende il cromosoma Xparticolarmente fragile ene provoca la rottura durante
procedure di laboratorio, fenomeno da cui deriva il nome della sindrome. La diagnosi
èoggi posta mediante l’analisi diretta della sequenza del DNA. Come menzionato nel ca¬
pitolo 3, genitori che ereditano cromosomi Xcon un numero di ripetizioni nella norma
(da 6a54) possono produrre cellule uovo ospermatozoi con un’espansione del numero
di ripetizioni ( no a200). Tale stato di premutazione di per sé non causa disabilità cogni¬
tiva nella progenie; èperò instabile espesso porta aespansioni molto più rilevanti (oltre
200 ripetizioni), soprattutto quando il cromosoma Xpremutato èereditato per via ma¬
terna. Il rischio che una premutazione si espanda diventando una mutazione completa
aumenta dal 5al 50% nell’arco di quattro generazioni, anche se non èancora possibile
predire quando una premutazione darà luogo auna mutazione completa; il meccanismo
con cui si veri ca l’espansione non èchiaro. La mutazione completa causa la sindrome
deU’X fragile in quasi tutti imaschi, ma solo nella metà delle femmine; le femmine so¬
no mosaici, nel senso che essendo un cromosoma Xinattivato alcune cellule avranno la
mutazione completa mentre altre saranno normali (Willemsen, Levenga, Oostra, 2011).
Di conseguenza le femmine con mutazione completa hanno sintomi molto più variabili.
Le triplette ripetute si trovano in una regione non codi cante all’inizio del gene FMRl
{Fragile XMental Ketardation-1 )ein presenza di una mutazione completa impediscono
la trascrizione del gene. Il processo che media questo fenomeno èla methazione del DNA,
uno dei meccanismi di regolazione dell’espressione genica descritti nel capitolo 10. Lag-
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
172 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

giunta di gruppi metili al DNA, solitamente alivello di sequenze CG ripetute, impedisce


la trascrizione; la mutazione completa della sindrome dell’X fragile, con le sue centinaia
di ripetizioni della tripletta CGG, causa un’ipermetilazione che previene l’espressione
del gene FMRl. Il prodotto del gene (FMRP) èuna proteina che lega l’RNA, regolando a
sua volta l’espressione di altri geni. Nei neuroni FMRP facilita la traduzione di un gran
numero di RNA messaggeri; l’assenza di questa proteina provoca quindi diversi proble¬
mi. La ricerca suU’X fragile si sta muovendo rapidamente dalla genetica molecolare alla
neurobiologia; la speranza èche la comprensione delle funzioni di FMRP possa portare
astrategie per rimpiazzarla arti cialmente. Sono stati inoltre sviluppati metodi di scree¬
ning più ef caci per identi care iportatori di premutazioni, che sono ad alto rischio di
generare gli con un’ulteriore espansione delle ripetizioni edunque affetti dalla sindro¬
me (Rooms, Koy, 2011).

Sindrome di Rett

La sindrome di Rett èla causa monogenica più frequente di disabilità cognitiva nelle
femmine (1 su 10.000). Nei primi mesi di vita isintomi della sindrome sono scarsi , a n -
che se si osserva un ritardo nella crescita della testa, delle mani edei piedi, elo sviluppo
cognitivo appare normale. Ma quando raggiungono l’età scolare le bambine affette dalla
sindrome non sono generalmente in grado di parlare ein circa la metà dei casi non so¬
no ìq grado di camminare; il punteggio medio di QI è55 (Neul, Kaufmann, Glaze et al.,
2010). Le donne con sindrome di Rett raramente vivono più di 60 anni, esono soggette
acrisi convulsive edisturbi gastrointestinali. Il gene implicato nella sindrome, MEPC2,
si trova sul braccio lungo del cromosoma X(Xq28) ecodi ca per una proteina {methyl-
CpG-binding protein-2) coinvolta nei processi di metilazione che regolano l’espressione
di altri geni durante lo sviluppo dei circuiti neurali, con effetti diffusi in diverse aree del
cervello (Amir, Van den Veyer, Wan et al., 1999; Bienvenu, Chelly, 2006; Samaco, Neul,
2011). Acausa dell’inattivazione casuale del cromosoma X(vedi il capitolo 4), nelle fem¬
mine gli effetti delle mutazioni nel gene MECP2 sono variabili; imaschi con mutazioni
in MECP2 solitamente muoiono prima della nascita oentro idue anni di età.

Altre malattie monogeniche


Ipunteggi di Qi medi degli individui affetti dalle condizioni monogeniche che sono più
spesso causa di disabilità cognitiva generale sono riportati nella gura 11.2; bisogna però
ricordare che per ognuno di questi disturbi le differenze individuali in termini di funzio¬
namento cognitivo possono essere notevoli. Più di 250 malattie legate aun singolo gene
hanno effetti negativi sul QI, anche se iloro sintomi principali non riguardano la capacità
cognitiva (Inlow, Restilo, 2004; Raymond, 2010); tre delle più frequenti sono la distro a
di Duchenne, la sindrome di Lesch-Nyhan ela neuro bromatosi di tipo 1.
La distro a di Duchenne èuna malattia del tessuto muscolare causata da un allele re¬
cessivo situato sul cromosoma X; colpisce quasi esclusivamente imaschi (1 su 3.500) e
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 173

spesso porta alla morte entro il ventesimo anno di età. Il valore medio di QI è85, ma non
conosciamo imeccanismi con cui il gene implicato agisce sul cervello (D’Angelo, Lorus-
so, Civati et al., 2011 ). La sindrome di Lesch-Nyhan èun altro disturbo recessivo legato
al cromosoma X. Più raro della distro a di Duchenne, ha un’incidenza tra imaschi pari
acirca 1su 20.000 nati; gli individui affetti generalmente muoiono prima dei trent’anni
acausa di problemi medici di varia natura. Le manifestazioni più note della sindrome
sono icomportamenti autolesivi compulsivi, che si riscontrano in più deU’85% dei casi
(Anderson, Ernst, 1994). In termini di disabihtà cognitiva, nella maggioranza dei casi si
osservano dif coltà di apprendimento moderate ogravi; le capacità verbali sono spesso
ridotte, mentre non appare compromessa la memoria per eventi recenti oremoti. La neu-
ro bromatosi di tipo 1èinvece causata da un aUele dominante, posto sul cromosoma 17;
ciò nonostante ha una frequenza relativamente alta (circa 1su 3.000 nati), probabilmente
legata al fatto che la maggior parte degli individui affetti dalla malattia sopravvive oltre
l’età riproduttiva. La neuro bromatosi ècaratterizzata dallo sviluppo di tumori benigni
alivello della pelle edel tessuto nervoso, ma èspesso associata adif coltà di apprendi¬
mento, con un QI medio intorno a85 (Shilyansky, Lee, SUva, 2010).
Come suggerito dallo studio su coppie di fratelli descritto in precedenza (Nichols,
1984), molti casi di disabilità cognitiva grave non sono acarattere familiare. Tuttavia,
indagini basate sul sequenziamento del DNA mostrano che almeno alcuni di questi casi
sporadici possono essere dovuti amutazioni dominanti ex novo, non ereditate (Topper,
Ober, Das, 2011). Per esempio, in uno studio su dieci bambini con disabilità cognitiva
grave econ genitori non cognitivamente disabili, nuove mutazioni probabilmente re¬
sponsabili della disabilità sono state identi cate mediante sequenziamento del DNA in
sei bambini, acarico di sei geni diversi (Vissers, de Ligt, Gilissen et al., 2010). Anche se
il ruolo causale di tali mutazioni deve ancora essere dimostrato, l’uso di un simile ap-

Figura 11.2 Cause monogeniche di disabilità


cognitiva generale: fenilchetonuria (pku)
sindrome di Rett (rs), sindrome dell'X
fragile (frx), sindrome di Lesch-Nyhan (lns),
distro a muscolare di Duchenne (dmd) e
neuro bromatosi di tipo 1(nfI). Ivalori medi
di QI sono inferiori alla norma, ma per tutti
questi disturbi si riscontra un'ampia variabilità
individuale in termini di funzionamento
cognitivo.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
174 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

proccio sembra essere molto promettente per le ricerche sui numerosi casi di disabilità
cognitiva grave aeziologia non chiara.
Ci sono centinaia di malattie monogeniche rare che possono provocare disabiLità co¬
gnitiva. Ma nella maggior parte dei casi di disabilità cognitiva la disabilità èlieve: corri¬
sponde alla parte più bassa della curva di distribuzione normale della capacità cognitiva
generale ed ècausata, come vedremo nel prossimo capitolo, da molteplici geni con pic¬
coli effetti eda molteplici fattori ambientali.

Disabilità cognitiva generale: aberrazioni cromosomiche


Effetti negativi sulla capacità cognitiva generale possono derivare da alterazioni del DNA
che riguardano im solo gene, ma anche da anomalie cromosomiche: una disabilità co¬
gnitiva può essere causata dalla completa mancanza di un cromosoma, dalla presenza di
un intero cromosoma soprannumerario eda tutte le condizioni intermedie che compor¬
tano l’inserzione ola delezione di regioni cromosomiche più omeno grandi. Oltre che
attraverso l’esame visivo diretto dei cromosomi tali anomalie possono oggi essere rileva¬
te mediante il sequenziamento del DNA, che consente di identi care variazioni anche a
livello di singoli nucleotidi (Ostrer, 2011).

Sindrome di Down

Come spiegato nel capitolo 3, la smdrome di Down, descritta per la prima volta più di
centocinquant’anni fa, ècausata dalla trisomia del cromosoma 21 (Roizen, Patterson,
2003; Patterson, Costa, 2005). La sindrome, che si riscontra in circa 1su 1.000 nati, è
la singola causa più importante di disabilità cognitiva generale; data la frequenza, quasi
tutti conoscono le sue caratteristiche principali ( gura 11.3). Sebbene isegni esintomi
rilevati in bambini con sindrome di Down siano più di 300, per porre la diagnosi sono
solitamente suf cienti poche manifestazioni siche comuni, quali il coUo corto elargo,
l’ipotonia muscolare, le macchie alivello dell’iride ela bocca aperta con lingua protrusa.
Alcune di queste caratteristiche, come le dimensioni del collo, diventano meno appari¬
scenti quando il bambino cresce, mentre altri sintomi, come la disabilità cognitiva ela
bassa statura, risultano evidenti solo col passare del tempo. Circa due terzi degli indivi¬
dui con sindrome di Down hanno de cit uditivi, ein circa un terzo dei casi sono presenti
difetti cardiaci; la durata di vita media ècinquant’anni. Come inizialmente osservato da
Langdon Down, che ha identi cato la sindrome nel 1866, ibambini affetti sono spesso
ostinati ma tendenzialmente socievoli egentili.
La disabilità cognitiva generale èuno dei sintomi preminenti della sindrome di Down
(Lott, Dierssen, 2010). Il QI medio è55; come per tutte le malattie monogeniche ele aber¬
razioni cromosomiche che hanno effetti sulla capacità cognitiva il range dei punteggi è
ampio, ma solo U10% superiore rientra nella parte bassa della curva di distribuzione
normale dei valori di Qi. Nell’adolescenza le abilità verbali sono in genere paragonabili
aquelle di un bambino di tre anni. Molti degli individui affetti dalla sindrome che su-
fi
fi
fi
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 175

wr:,.-

Figura 11.3 Immagine di una bambina di tre anni affetta


da sindrome di Down.

perano il quarantacinquesimo anno di età vanno inoltre incontro aun ulteriore declino
cognitivo, dato che ha suggerito la possibilità di una localizzazione sul cromosoma 21 di
geni implicati nello sviluppo di demenza (vedi più avanti).
Nel capitolo 3la sindrome di Down èstata citata come un esempio di eccezione alle
leggi di Mendel perché non si trasmette di generazione in generazione; poiché gli indivi¬
dui affetti dalla sindrome non si riproducono, la maggioranza dei casi èdovuta anuovi
eventi di non disgiunzione del cromosoma 21, analogamente aquanto si veri ca per le
mutazioni ex novo non ereditate. Nel capitolo 3sono anche spiegati imotivi per cui l’in¬
cidenza della sindrome aumenta in funzione dell’età della madre.
Negli ultimi anni iprogressi nel campo della genetica hanno stimolato una ripresa
delle ricerche sulla sindrome di Down, guidate dalla speranza di poter migliorare alme¬
no alcuni dei suoi sintomi (Lana-Elola, Watson-Scales, Fisher et al., 2011). Il problema
fondamentale èche acausa della presenza di tre copie del cromosoma 21 si ha una so-
vraespressione delle varie centinaia di geni che si trovano su tale cromosoma. Model¬
li murini hanno avuto un ruolo importante nella comprensione dei difetti associati alla
sindrome (Das, Reeves, 2011).

Anomalie dei cromosomi sessuali

Anche cromosomi Xsoprannumerari possono determinare disabilità cognitive; gli effet¬


ti sono però altamente variabili, ragione per cui molti casi rimangono non diagnosticati
fi
m

176 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

(Lanfranco, Kamischke, Zitzmann et al., 2004). Nei maschi la presenza di un cromoso¬


ma Xin più (XXY) provoca la sindrome di Klinefelter, l’aberrazione cromosomica più
frequente tra gli individui di sesso maschile (circa 1su 500 nati). Il cromosoma Xègran¬
de econtiene molti geni, ma le copie del cromosoma Xin eccesso vengono per lo più
inattivate, come avviene normalmente nelle femmine (vedi il capitolo 4); tuttavia, negli
individui con sindrome di Klinefelter alcuni geni possono sfuggire aquesti processi di
inattivazione (Tuttelmann, GromoU, 2010). Iproblemi principali sono legati ai bassi li¬
velli di testosterone dopo l’adolescenza, che portano ainfertilità, testicoli di dimensioni
ridotte esviluppo delle mammelle. Una diagnosi precoce eun’appropriata terapia or¬
monale sostitutiva possono migliorare notevolmente il quadro sintomatologico, anche se
l’infertilità persiste (Simm, Zacharin, 2006). Molti bambini affetti dalla sindrome hanno
un QI inferiore alla media, con problemi nella comunicazione verbale escarso rendimen¬
to scolastico (Mandoki, Sumner, Hoffman et al., 1991).
La presenza di un cromosoma Xsoprannumerario (sindrome del triplo X) èl’anomalia
dei cromosomi sessuali più comune anche nelle femmine (circa 1su 1.000). Le femmine
XXX hanno un QI medio intorno a85, un valore più basso di quello che si riscontra nei
maschi con sindrome di Klinefelter (Tartaglia, Howell, Sutherland et al., 2010). Adifferen¬
zadiquestiultimihannoperòunosvilupposessualenormaleesonofertili;nelcomplesso
iloro sintomi sono così scarsi che raramente vengono identi cate clinicamente. D’altra
parte, ipunteggi che ottengono in test sulle abilità verbali (che riguardano per esempio
il vocabolario) sono spesso inferiori ai punteggi raggiunti in test su aridità non verbaU, e
molte richiedono interventi di terapia del linguaggio (Bishop, Jacobs, Lachlan et al., 2011).
Sia imaschi XXY sia le femmine XXX presentano alla nascita una circonferenza cranica
inferiore alla media; questa caratteristica suggerisce che ide cit cognitivi possono avere
un’origineprenatale.Comeperaltreanomaliecromosomiche,studidiimagingcerebrale
indicano l’esistenza di effetti diffusi (Giedd, Clasen, Wallace et al., 2007).
ImaschipossonoavereancheuncromosomaYinpiù(XYY)elefemmineuncromo¬
soma Xin meno (XO), mentre la completa assenza del cromosoma Xnei maschi (YO)
non ècompatibile con la vita. Imaschi XYY (circa 1su 1.000 nati) hanno una statura più
alta della media euno sviluppo sessuale normale; nel 95 %dei casi non sanno neppure di
avere un cromosoma Ysoprannumerario. Per quanto abbiano meno problemi di natura
cognitivarispettoagliindividuiconsindromediKlinefelter,incircalametàdeicasima¬
nifestano dif coltà nella lettura enell’uso del linguaggio (Leggett, Jacobs, Nation et al.,
2010); inoltre, il loro QI medio èdi circa dieci punti inferiore rispetto aquello dei fratelli
con cromosomi sessuali normali. La condizione XYY èanche associata adelinquenza gio¬
vanile;neglianniSettantaèstataalcentrodivivacipolemiche,derivatedall’ipotesi(che
non ha peraltro trovato sostegno in studi rigorosi) che il cromosomaYin eccesso potes¬
segenerareunaspeciedi“superuomo”violentoconcaratteristichemascolineesagerate.
Le femmine con un solo cromosoma Xsono affette dalla sindrome di Turner, che ha
un’incidenzapiùbassa(intornoa1su2.500allanascita);ilcariotipoXOprovocaun
aborto spontaneo in circa il 98% dei casi, ed èresponsabile di circa il 10% di tutti gli
aborti spontanei. Iproblemi più rilevanti sono bassa statura, sviluppo sessuale anormale
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 177

einfertilità. In assenza di trattamento ormonale la pubertà si veri ca raramente, ma l’o¬


vulazione rimane compromessa anche nelle donne con sindrome di Turner sottoposte a
terapia ormonale sostituiva, che oggi èun intervento standard; tuttavia, molte sono riusci¬
te ad avere dei gli grazie atecniche di fertilizzazione in vitro (Stratakis, Rennert, 2005).
Le abilità verbali sono pressoché normali, mentre ipunteggi di QI che si riferiscono alle
abilità non verbali sono leggermente più bassi della media (intorno a90); relativamente
ridotta èanche la cognitività sociale (Hong, Dunkin, Reiss, 2011).

Anomalie di regioni cromosomiche


Come menzionato all’inizio di questa sezione, oltre che da aberrazioni che coinvolgono
interi cromosomi una disabilità cognitiva può essere causata da anomalie che riguardano
soltanto parti di un cromosoma. Tre esempi classici di piccole delezioni cromosomiche
che in uenzano negativamente lo sviluppo cognitivo sono la sindrome di Angelman, la
sindrome di Prader-WUli ela sindrome di Williams.
Una piccola delezione nel cromosoma 15 (15^11), già citata nel capitolo 3, provocala
sindrome di Angelman (1 su 25.000 nati) quando proviene dalla cellula uovo materna,
ela sindrome di Prader-WiUi (1su 15.000 nati) quando proviene dallo spermatozoo pa¬
terno. Spesso la delezione si veri ca spontaneamente durante la formazione dei gameti,
ma in circa il 10% dei casi sono implicate mutazioni ereditate dalla madre odal padre
(Williams, DriscoU, Dagli, 2010). Questa regione del cromosoma 15, solitamente lunga
milioni di paia di basi, contiene vari geni la cui espressione viene inibita differentemente
da processi epigenetici di metilazione del DNA quando la delezione èdi origine materna o
paterna. La sindrome di Angelman èassociata adisabilità cognitiva moderata, andatura
anomala, dif coltà nel parlare, crisi convulsive emanifestazioni inappropriate di conten¬
tezza quali eccitabilità eriso frequente, mentre isintomi della sindrome di Prader-WiUi
includono una tendenza alla sovralimentazione eagh attacchi di collera, con dif coltà
di apprendimento evalori di QI al limite inferiore della norma. Le nuove tecniche attual¬
mente utilizzate per chiarire imeccanismi di regolazione epigenetica dell’espressione ge¬
nica potranno aiutarci acomprendere meglio anche idiversi effetti di questa delezione
sullo sviluppo del cervello (Mabb, Judson, Zylka et al., 2011).
La sindrome di Williams, che ha un’incidenza intorno a1su 10.000 nati, èinvece do¬
vuta alla delezione nel cromosoma 7{7qll.2) di una piccola regione che contiene circa
25 geni; nella maggioranza dei casi la delezione èspontanea. La sindrome ècaratterizzata
da alterazioni del tessuto connettivo che portano aun ritardo della crescita eaproblemi
medici di varia natura. Tra gli individui affetti si riscontra frequentemente una disabilità
cognitiva generale (QI medio 55); molti hanno dif coltà di apprendimento che richiedo¬
no scuole speciali, ein età adulta non sono in grado di condurre una vita indipendente.
Secondo alcuni studi le abilità verbali risultano meno compromesse di quelle non verbali
(Martens, Wilson, Reutens, 2008). Come per molte anomalie cromosomiche che coin¬
volgono diversi geni, l’unico reperto anatomo-patologico costante alivello del cervello
èuna riduzione complessiva del suo volume.
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
178 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

La gura 11.4 riassume ivalori medi di QI che si rilevano negli individui con disabili¬
tà cognitiva generale causata dalle anomalie cromosomiche nora descritte; va comun¬
que ribadita ancora una volta la presenza di una grande variabilità nel funzionamento
cognitivo. Irisultati di ricerche recenti basate sull’uso di tecniche di sequenziamento e
microarray indicano però che circa il 15% dei casi di disabilità cognitiva grave potreb¬
be essere dovuto ad altre delezioni oduplicazioni di sequenze lunghe da un mighaio a
milioni di coppie di basi, che possono comprendere pochi geni, dozzine di geni oanche
nessim gene (Topper, Ober, Das, 2011). Come discusso nel capitolo 9, queste alterazio¬
ni strutturali dei cromosomi sono chiamate variazioni di numero di copie (CNV) espes¬
so si creano ex novo nel corso della meiosi, quando un segmento di DNA viene deleto in
i m
cromosoma eduplicato nel cromosoma omologo. In generale, come per altri tipi di
anomalie cromosomiche, le delezioni sono peggio delle duplicazioni. Ci sono decine di
migliaia di CNV; ognuno di noi ha CNV sparse in tutto il genoma senza effetti evidenti,
nonostante imolti tratti di DNA mancanti oin eccesso. Ma alcune CNV, per lo più rare ed
ex novo (cioè non riscontrate nei genitori), hanno effetti negativi sullo sviluppo neuro¬
cognitivo (Morrow, 2010). Sembra peraltro che adifferenza dei disturbi ereditari mono¬
\ genici, CNV speci che possano essere meno importanti rispetto alla quantità delle CNV
presenti in vm individuo.

Disabilità cognitive speci che


Comeimplicailtermine,imadisabilitàcognitivageneralehaeffettigeneralisullecapacità
di apprendimento, che si ri ettono nelle dif coltà che ibambini incontrano ascuola; la
de nizionedisabihtàcognitivespeci chesiriferiscealledif coltàscolasticheinareecome

Figura11.4Leaberrazionicromosomicheche
sonopiùspessocausadidisabilitàcognitiva
generalesonolasindromediDown(ds)
ele anomalie dei cromosomi sessuali XXX
eXXY; ivalori medi di Qi dei maschi XYY e
dellefemmineXOnonsonoriportatiinquanto * o

sololeggermenteinferioriallanorma.Una * D
disabilitàcognitivageneralepuòessereinoltre
dovuta,anchesepiùraramente,adelezioni ●o

dipiccoleregionicromosomiche,comenel
caso della sindrome di Angelman (as) della E

sindromediPrader-Willi(pws)edellasindrome
diWilliams(ws).Pertuttequesteanomalie
cromosomiche si riscontra un'ampia variabilità
individuale in termini di funzionamento
cognitivo.
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 179

la lettura, la comunicazione ola matematica. La genetica del comportamento si estende


qui al campo della psicologia educativa, in cui il riconoscimento dell’importanza delle
in uenze genetiche èavvenuto con una certa lentezza (Haworth, Plomin, 2011; Wool-
dridge, 1994), anche se agli insegnanti il ruolo di tali in uenze risulta spesso evidente
(Walker, Plomin, 2005). Nei paragra seguenti prenderemo in esame alcuni disturbi dei
processi cognitivi correlati al rendimento scolastico, mentre nel capitolo 13 parleremo
della normale variabilità in questi processi. Inizieremo con il disturbo della lettura, più
comunemente noto come dislessia, perché la lettura rappresenta il problema principale
per circa l’80% dei bambini con una diagnosi di disturbo dell’apprendimento; passere¬
mo poi aconsiderare idisturbi della comunicazione, la disabilità matematica (discalcu-
lia) ein ne le relazioni fra idifferenti disturbi speci ci dell’apprendimento.

Dislessia

H10% dei bambini ha dif coltà aimparare aleggere. Ibambini con dislessia leggono
lentamente, spesso con scarsa comprensione del testo, enon sono capaci di leggere cor¬
rettamente ad alta voce. Alcuni casi possono essere ricondotti acause quali disabilità co¬
gnitiva generale, danno cerebrale, disturbi sensoriali odeprivazione, ma molti bambini
dislessici non hanno questi problemi.
La dislessia èun disturbo acarattere familiare. In uno studio che ha incluso 1.044 in¬
dividui appartenenti a125 famiglie con un glio dislessico e125 famiglie di controllo,
per ifratelli eigenitori dei bambini affetti da dislessia irisultati di test di valutazione
delle capacità di lettura erano signi cativamente peggiori di quelli riscontrati per fratelli
egenitori dei bambini di controllo (DeFries, Vogler, LaBuda, 1986). Il primo studio di
grandi dimensioni sui gemelli ha mostrato che la somiglianza familiare per la disabilità
di lettura coinvolge fattori genetici (DeFries, Knopik, Wadsworth, 1999). Per più di 250
coppie di gemelli in cui almeno un membro della coppia era dislessico, la concordanza
era del 66% tra igemelli monozigoti edel 36% tra igemeUi dizigoti. Questi dati, che
indicavano una sostanziale in uenza genetica, sono stati confermati da indagini succes¬
sive condotte in Gran Bretagna (Kovas, Haworth, Dale et al., 2007) enegli Stati Uniti
(Hensler, Schatschneider, Taylor et al., 2010), che hanno valutato disabilità eabilità di
lettura nei primi anni di scuola. In tutti questi studi le in uenze ambientali condivise
risultavano modeste, spiegando generalmente meno del 20% della varianza (Willcutt,
Pennington, Duncan et al., 2010).
Nell’ambito dello studio sui gemelli di DeFries ecollaboratori èstato sviluppato un
nuovo metodo per stimare il contributo genetico alla differenza media tra iprobandi di¬
slessici ela capacità di lettura media della popolazione. Questo metodo, chiamato ana¬
lisi DF degli estremi dal nome dei suoi creatori (DeFries, Fulker, 1985), èdescritto nel
box 11.1. In una metanalisi di studi sulla dislessia, le stime derivate dall’analisi DF degli
estremi indicano che circa il 60% della differenza media tra iprobandi ela popolazione
èereditabile (Plomin, Kovas, 2005). Irisultati dell’analisi suggeriscono anche l’esistenza
di legami genetici tra dislessia enormale variabilità nella capacità di lettura.
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fl
180 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Le cause genetiche eambientali che deter¬ Gemelli


minano le differenze individuali nell'ambito non selezionati

del range di variabilità in una popolazione


possono essere diverse dalle cause respon¬
sabili della differenza media tra un grup¬ Pfobandi
po estremo eil resto della popolazione. Per
esempio, il fatto che le differenze nella ca¬
pacità di lettura in un campione non selezio¬
nato di individui siano in uenzate genetica-
mente (capitolo 13) non signi ca che anche
la differenza media nella capacità di lettura Cogemelli
tra individui dislessici eil resto della popola¬ monozigoti

zione sia in uenzata da fattori genetici. Al¬


ternativamente, èpossibile che la dislessia
rappresenti il punto estremo di un continuum
per la capacità di lettura, anziché un distur¬
bo distinto; vale adire che la dislessia po¬
trebbe differire dalla gamma normale della
capacità di lettura in termini non qualita¬ Cogemelli
dizigoti
tivi ma quantitativi. L'analisi df degli estre¬
mi, così chiamata dal nome dei suoi ideatori
(DeFries,Fulker,1985,1988),affrontaque¬
sti importanti problemi relativi ai legami tra
normale eanormale cità di lettura rilevati nei cogemelli monozi-
Lanalisi df degli estremi prende in esame goti saranno più simili aquelli dei proban-
ipunteggi quantitativi dei parenti dei pro¬ di; vale adire che rispetto ai punteggi medi
bandi, invece di basarsi soltanto sull'asse- dei cogemelli dizigoti, quelli dei cogemelli
gnazione di una diagnosi dicotomica per monozigoti saranno meno vicini alla media
poi valutare la concordanza per il distur- della popolazione,
bo. La gura a anco mostra le distribu¬ Idati per la disabilità di lettura sono in ef¬
zioni ipotetiche della capacità di lettura in fetti analoghi aquelli illustrati nella gura, e
u n
campione non selezionato di gemelli eindicano che fattori genetici contribuiscono
in campioni composti da gemelli monozi- alla differenza media tra iprobandi dislessici
goti (MZ) edizigoti (dz) di probandi (P) af- ela popolazione.Le correlazioni di gruppo
fettidadislessia(DeFries,Fulker,LaBuda,relativeaigemellifornisconounindicedella
1987). Il punteggio medio dei probandi èP; regressione dei cogemelli rispetto alla media
la regressione differenziale delle medie dei della popolazione (Plomin, 1991). Nel c a s o

gemelli monozigoti (Q,) edizigoti (Q) dei della dislessia tali correlazioni sono pari a
probandi rispetto alla media della popola- 0,90 per igemelli monozigoti ea0,65 per i
zione non selezionata (p) fornisce una mi- gemelli dizigoti. Raddoppiando la differen-
sura delle in uenze genetiche. In altre paro- za tra le due correlazioni si ottiene un'eredi-
le, se la dislessia èereditabile ipunteggi dei tabilità di gruppo del 50%, un valore simi-
test di valutazione quantitativa della capa- le alle stime che derivano da più so sticate

b .
fi
fl
fl
fi
fl
.
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 181

analisi df degli estremi (DeFries, Gillis, 1993; quantitativa valutata èresponsabile del di¬
Willcutt, Pennington, Duncan et al., 2010). sturbo qualitativo. Nel caso della dislessia le
In altre parole, la metà della differenza me¬ stime dell'ereditabilità di gruppo che si ot¬
dia tra iprobandi ela popolazione risulta tengono esaminando idati relativi ai gemel¬
ereditabile; mentre le normali stime dell'e- li con il modello della soglia di rischio econ
reditabilità si riferiscono adifferenze tra in¬ l'analisi df degli estremi sono simili (Plomin,
dividui, l'ereditabilità di gruppo si riferisce a Kovas, 2005).
differenze medie tra gruppi. Inoltre, l'analisi df degli estremi può essere
L'analisi df degli estremi èconcettualmente utilizzata per indagare le origini genetiche e
simile al modello della soglia di rischio de¬ ambientali della comorbilità. Per esempio, i
scritto nel box 3.1. La differenza più rilevan¬ bambini dislessici spesso hanno anche pro¬
te èche il modello della soglia di rischio con¬ blemi di comunicazione edi calcolo; l'analisi
sidera una dimensione continua anche se df degli estremi multivariata indica che fat¬
valuta un disturbo dicotomico. L'analisi del¬ tori genetici sono largamente responsabili
la soglia di rischio converte dati diagnostici della presenza contemporanea di questi di¬
dicotomici in un ipotetico sistema di soglia sturbi (Haworth, Kovas, Harlaar et al., 2009).
all'interno di un sottostante continuum di ri¬ Risultati analoghi sono emersi per la sovrap¬
schio. In contrasto, l'analisi df degli estremi posizione tra dislessia eiperattività (Willcutt,
stabilisce un continuum piuttosto che assu¬ Betjemann, McGrath et al., 2010). L'analisi df
merlo. Se tutte le supposizioni del modello degli estremi multivariata èstata usata anche
della soglia di rischio sono corrette per un per mostrare come l'alta stabilità della disa¬
determinato disturbo, il modello fornirà ri¬ bilità di lettura tra i10 ei15 anni di età sia
sultati paragonabili aquelli dell'analisi df de¬ in gran parte legata acomponenti geneti¬
gli estremi nella misura in cui la dimensione che (Astrom,Wadsworth, Olsonetal., 2011).

Comediscussoinprecedenza,unadisabilitàcognitivadamoderataagraveèspessocau¬
sata da mutazioni in singoli geni oda anomalie cromosomiche che non contribuiscono in
modo rilevante alla variazione nel range normale di capacità cognitiva. Al contrario, la di-
sabihtàcognitivahevesembraesserequantitativamente,nonqualitativamente,differente
dalla normale variazione nella capacità cognitiva; in altre parole, la disabUità cognitiva
heve corrisponde all’estremo inferiore delle stesse in uenze genetiche eambientati che
sono responsabili della variabilità nella normale distribuzione della capacità cognitiva.
Una conclusione simile può essere tratta per la dislessia ealtri disturbi comuni; detto in
maniera più provocatoria, irisultati dell’analisi DF degli estremi indicano che disturbi
comuni come la dislessia non sono veramente disturbi: sono semplicemente la fascia più
bassa della distribuzione normale (Plomin, Haworth, Davis, 2009). Questa prospettiva è
in accordo con l’ipotesi dei loci per caratteri quantitativi (qtl), che assume che l’in uen¬
za genetica sia dovuta amolti geni con piccoli effetti che contribuiscono auna normale
distribuzione dei tratti quantitativi; ciò che de niamo disturbi odisabitità sono il limite
inferiore di tali distribuzioni. L’ipotesi predice che igeni implicati nello sviluppo di di¬
slessia siano associati anche alla normale variazione nella capacità di lettura.
Iprimi studi di genetica molecolare sulla dislessia sono partiti dal presupposto che
l’obiettivo della ricerca fosse un unico gene principale, non diversi QTL. Sono state quin-
fi
fl
fl
1 8 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

di proposte varie modalità di trasmissione. Tra queste, l’ipotesi di una trasmissione di


tipo autosomico dominante spiegherebbe l’alto livello di somiglianza familiare, ma non
il fatto che circa un quinto degli individui dislessici non ha parenti affetti da dislessia.
L’ipotesi di ima trasmissione di tipo recessivo legata al cromosoma Xèstata considerata
perché la dislessia si manifesta più frequentemente nei maschi, ma anche in questo caso
c’è im problema. Come descritto nel capitolo 3, una delle proprietà distintive dei carat¬
teri recessivi legati al cromosoma Xèl’assenza di trasmissione da padre a glio, perché i
maschi ereditano il loro cromosoma Xdalla madre; la dislessia viene invece trasmessa ai
gli maschi con uguale frequenza dai due genitori. Èoggi generalmente accettato che la
dislessia sia dovuta, come la maggior parte dei disturbi complessi, amolti geni eamolti
fattori ambientali (Fisher, DeFries, 2002).
La dislessia èÌl primo disturbo comportamentale umano per cui èstato identi cato,
mediante analisi di linkage, un QTL (Cardon, Smith, Fulker et al., 1994). Come spiegato
nel capitolo 9(vedi il box 9.2), ifratelli possono condividere 0, 1o2alleh per un dato
marcatore del DNA; se fratelli che hanno in comune più aUeli sono anche più simili tra
loro per un certo carattere quantitativo, come la dislessia, allora il linkage al QTL risulta
probabile. L’analisi di linkage èancora più ef cace quando uno dei fratelli viene selezio¬
nato sulla base di un valore estremo in una misura del carattere quantitativo in esame.
Nel caso della dislessia, punteggi bassi per la capacità di lettura si riscontravano anche
nel fratello di un individuo affetto dal disturbo quando idue fratelli condividevano alle-
li per marcatori situati sul braccio corto del cromosoma 6(6p21). Irisultati ottenuti per
quattro marcatori del DNA che si trovano in questa regione del cromosoma 6sono illu¬
strati nella gura 11.5 dalla linea tratteggiata, che mostra un linkage signi cativo per il

Figura 11.5 Analisi di linkage per la dislessia in 3

due campioni indipendenti formati da coppie


di fratelli (linea tratteggiata) edi gemelli 2.5
dizigoti (linea continua) in cui almeno un p=0,01
membro della coppia era dislessico. D6S89, 2
D6S109, D6S105 etnfb sono marcatori del
DNA nella regione 6p21 del cromosoma 6. p=0,05
1,5
Ivalori di fsono un indice della signi catività
statistica. Il marcatore D6S105 èsigni cativo =6
aun valore di p=0,05 per ifratelli eaun o
2 1

valore di p=0,01 per igemelli dizigoti (da


Cardon, Smith, Fulker et al., 1994; modi cato 0,5
da DeFries, Alarcón, 1996; per gentile
concessione di Javier Gayàn), 0

-0.5

-1
'0 0,2 0,4 0,6 0.8 1

Distanza di mappa
(morgan)
D6S8 D6S109 D6S105 tnfb D6S87

Fratelli Gemelli
fi
9
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 183

marcatore D6S105 ;un linkage signi cativo per marcatori sul braccio corto del cromoso¬
ma si èrilevato anche in un campione indipendente formato da coppie di gemelli dizigoti
(linea continua) ein studi successivi (Fisher, DeFries, 2002). Dalla ricerca dei geni spe¬
ci ci implicati nel linkage, che si èrivelata non facile acausa delle centinaia di geni pre¬
senti in questa regione del cromosoma 6, sono emersi in particolare due geni posti mol¬
to vicini in 6p22: KIAA0319 eDCDC2 (Scerri, Morris, Buckingham et al., 2011). Questi
ealtri geni candidati per cui èstata riportata un’associazione con la dislessia forniscono
collegamenti plausibili tra geni, cervello ecomportamento, che coinvolgono la crescita
ela migrazione neuronaie (Poelmans, Buitelaar, Pauls et al., 2011). Nel complesso sono
state identi cate nove regioni del genoma che contengono loci probabilmente correlati
alla dislessia, anche se per alcuni mancano ancora conferme derivate da studi indipen¬
denti (Willcutt, Pennington, Duncan et al., 2010). Rispetto ad altri tratti comportamen¬
tali, gli studi di associazione con geni candidati sono relativamente pochi, forse perché
non ci sono geni candidati ovvi eperché gli studi di linkage hanno dominato il campo
della ricerca su abilità edisabilità di lettura. Il primo studio di associazione genome-wide
condotto sulla dislessia non ha trovato associazioni signi cative; le più grandi dimensio¬
ni dell’effetto riscontrate erano comunque molto piccole, erendevano conto di meno
dello 0,5% della varianza nella capacità di lettura in una popolazione non selezionata
(Meaburn, Harlaar, Craig et al., 2008). La discrepanza tra irisultati degli studi di asso¬
ciazione edi linkage potrebbe essere dovuta al fatto che l’analisi di linkage èin grado di
rilevare varianti causali multiple strettamente collegate. Ciò suggerisce quello che sarà un
tema comune per gli studi di genetica molecolare: nell’ereditabilità dei tratti complessi
sono coinvolti molti geni con piccoli effetti.
In generale si presume che la disabilità di lettura sia causata da problemi nel linguaggio
(Hensler, Schatschneider, Taylor et al., 2010); le in uenze genetiche sulla dislessia esui
disturbi della comunicazione, che sono l’argomento della prossima sezione, in gran par¬
te si sovrappongono (Haworth, Kovas, Harlaar et al., 2009; Pennington, Bishop, 2009).

Disturbi della comunicazione

La classi cazione del DSM-IV comprende quattro tipi di disturbi della comunicazione,
non causati da perdita dell’udito, disabilità cognitiva generale odisturbi neurologici: il
disturbo dell’espressione del linguaggio (la trasformazione dei pensieri in parole), il di¬
sturbo misto dell’espressione edella ricezione (la comprensione del linguaggio degli al¬
tri), il disturbo della fonazione ela balbuzie (interruzione del discorso dovuta ad artico¬
lazione esitante oaripetizione di parole, sillabe osuoni).
Diversi studi indicano che idisturbi della comunicazione sono familiari (Stromswold,
2001). In circa un quarto dei parenti di primo grado di bambini con disturbi della co¬
municazione si riscontrano disturbi simili, mentre iparenti di bambini di controllo pre¬
sentano disturbi della comunicazione in circa il 5% dei casi (Felsenfeld, 1994). Studi sui
gemelli mostrano che questa somiglianza familiare ha origini genetiche. Lina revisione
ha riportato una concordanza del 75% per igemelli monozigoti edel 43 %per igemelli
fi
fi
fi
fi
fl
fi
1 8 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

dizigoti (Stromswold, 2001). Usando l’analisi DF degli estremi l’ereditabilità di gruppo


media pesata per le disabilità di linguaggio èrisultata pari a0,43 (Plomin, Kovas, 2005),
eun ampio studio su gemelli di due anni di età ha rilevato un’alta ereditabilità per il ri¬
tardo nel cominciare aparlare (Baie, Simonoff, Bishop et al., 1998). L’unico studio sulle
adozioni nora condotto aquesto proposito ha confermato le conclusioni emerse dalle
ricerche sui gemelli, suggerendo l’esistenza di forti in uenze genetiche (Felsenfeld, Pio-
min, 1997).
L’alta ereditabilità dei disturbi della comunicazione èstata oggetto di attenzione an¬
che nel campo della genetica molecolare (Smith, Grigorenko, Willcutt et al., 2010). In
particolare, uno studio ha identi cato nel gene FOXP2 una mutazione responsabile di
un grave disturbo del linguaggio associato adifetti nel controllo motorio della musco¬
latura orofacciale (Lai, Fisher, Hurst et al., 2001); sfortunatamente nei media FOXP2 è
stato subito reclamizzato come “U” gene del linguaggio, anche se la mutazione non si è
poi trovata al di fuori della famiglia in cui era stata originariamente riscontrata (Meaburn,
Baie, Craig et al., 2002; Newbury, Bonora, Lamb et al., 2002). Per idisturbi della co-
mumcazione sono stati riportati diversi linkage eassociazioni con geni candidati (Kang,
Brayna, 2011).
Tra ivari disturbi della comunicazione, la balbuzie si manifesta in circa il 5%dei bam¬
biniinetàprescolare,perquantonellamaggioranzadeicasiinseguitoscompaiacomple¬
tamente. Le ricerche condotte negli ultimi cinquant’anni hanno mostrato che circa un
terzo dei balbuzienti ha altri casi di balbuzie nella propria famig a (Kidd, 1983). Studi
suigemelliindicanochelabalbuzieèaltamenteereditabile(Fagnani,Fibiger,Skyttheet
al.,2011),specialmenteleformechepersistonooltrelasecondainfanzia(Bworzynski,
Remington,Rijsdijketal.,2007).Studidilinkagesull’interogenomanonhannoancora
fornitorisultatiaf dabili(Fisher,2010).

Disabilità matematica

p^o
Ilcondotto
studio
sul
disturbodel
calcolo (chiamato anche più
comunemente discalculia)
sucoppiedigemellihaindicatol’esistenzadiunamoderatain uenzagenetica
(^arcón, BeFries, Light
et
al.,
1997); un’indagine successiva subambinidi
sette
anni
hariscontratounaconcordanzadicircail70%perigemellimonozigotiedel50%
igemellidizigoti(Oliver,Harlaar,Hayiou-Thomasetal.,2004).Usandol’analisiDFde¬
gliestremi,inunarevisionedistudisuigemellil’ereditabilitàdigruppomediapesataè
risultataparia0,61(Plomin,Kovas,2005),mentreunostudiopiùrecente,chehautiliz¬
zato test somministrati via internet per selezionare gemelli dell’età di dieci anni con scar-
s e
capacitàdicalcolo,hariportatoun’ereditabilitàdigruppodi0,47(Kovas,Haworth,
Petrilletal.,2007).Unostudiodiassociazionegenome-widehatrovatocheancheper
ladisabilitàmatematicaigeniimplicatisonomoltieconpiccolieffetti(BochertyBavis,
Kovas et al., 2010).
fi
fi
fi
fl
fi
fl
DISABILITÀ COGNITIVE 185

Comorbilità

Idisturbi dell’apprendimento vengono distinti dalla disabilità cognitiva generale in quan¬


to de niscono disabilità cognitive speci che. Tuttavia, due analisi genetiche multivaria-
te indicano l’esistenza di una considerevole sovrapposizione tra dislessia ediscalculia,
riportando correlazioni genetiche pari a0,53 e0,67 (Knopik, Alarcón, DeFries, 1997;
Kovas, Haworth, Harlaar et al., 2007); in altre parole, molti dei geni implicati nella disles¬
sia sono imphcati anche nella discalculia. Questi effetti generali dei geni coinvolti nelle
disabilità cognitive si estendono ai disturbi della comunicazione (Haworth, Kovas, Har¬
laar et al., 2009). Irisultati emersi da tali ricerche di genetica quantitativa incominciano
aessere confermati da studi di genetica molecolare, che mostrano come geni associati a
un disturbo dell’apprendimento siano associati ad altre disabilità cognitive (Docherty,
Kovas, PetriU et al., 2010). Come vedremo nel capitolo 13, una sostanziale sovrapposi¬
zione genetica emerge anche dall’analisi multivariata delle diverse capacità cognitive.

Demenza

Sebbene l’invecchiamento sia im processo altamente variabile, circa un quarto della po¬
polazione di età superiore agU 85 anni soffre di un grave deterioramento cognitivo noto
con il nome di demenza (Bird, 2008). Prima dei 65 anni l’incidenza èinferiore all’l %. Tra
gli anziani la demenza èil disturbo di natura psichiatrica che causa il maggior numero di
giorni di ricovero in ospedale (Cumings, Benson, 1992), ed èla quarta causa di morte nel¬
la popolazione adulta. Si stima che icasi diagnosticati di demenza siano destinati appros¬
simativamente araddoppiare ogni venti anni (Alzheimer’s Disease International, 2009).
Almeno la metà di tutti icasi di demenza èdovuta alla malattia di Alzheimer, studia¬
ta da più di un secolo (Goedert, Spillantini, 2006). Il quadro sintomatologico si svilup¬
pa gradualmente nell’arco di diversi anni. In genere la malattia si manifesta inizialmen¬
te con una perdita di memoria per eventi recenti, più grave di quella che si osserva in
molti individui di età avanzata, spesso accompagnata da irritabilità edif coltà di con¬
centrazione. La riduzione progressiva delle capacità mnemoniche dà in seguito origine
amanifestazioni comportamentali comuni, come dimenticare di spegnere fornelli odi
chiudere rubinetti dell’acqua, onon ricordare la via di casa eperdersi girovagando sen¬
za meta. Alla ne -avolte dopo tre anni, in altri casi dopo quindici -gli individui affetti
sono costretti aletto. La malattia di Alzheimer èassociata aestese alterazioni del tessuto
cerebrale, con la presenza di placche amiloidi eammassi neuro brillari che provocano
la morte delle cellule nervose. Placche senili si possono riscontrare nella maggioranza
degh anziani, specialmente alivello dell’ippocampo, ma negli individui con malattia di
Alzheimer sono molto più numerose ediffuse.
Un’altra forma di demenza, chiamata vascolare omultinfartuale, èdovuta agli effetti
cumulativi di molte piccole lesioni di natura ischemica causate dall’occlusione di arte¬
rie cerebrali. Rispetto alla malattia di Alzheimer, la demenza vascolare ha solitamente
un esordio più brusco; il declino cognitivo può inoltre essere meno generalizzato, con
fi
fi
fi
fi
fi
1 8 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

sintomi che riguardano principalmente aree speci che (per esempio disfunzioni del lin¬
guaggio). HDSM-IV riconosce altri nove tipi di demenza, tra cui la demenza associata a
trauma cranico, aAIDS oacorea di Huntington.
Stranamente, suUa genetica quantitativa della malattia di Alzheimer edella demen¬
za vascolare non si sa molto. Indagini condotte sulle famiglie di probandi con malattia
di Alzheimer hanno stimato, correggendo idati in base all’età, un rischio a85 anni per i
parenti di primo grado di circa il50% (McGuf n, Owen, O’Donovan et al., 1994). Fino
apoco tempo fa l’unico studio sui gemelli risaliva alla metà del secolo scorso; lo studio,
nel quale non si faceva distinzione tra malattia di Alzheimer edemenza vascolare, ha rile¬
vato una concordanza del 43% per igemelli monozigoti edell’8% per igemelli dizigoti,
risultato che suggeriva una moderata in uenza genetica (Kallmann, Kaplan, 1955). Per
la malattia di Alzheimer prove asostegno di un’in uenza genetica sono emerse anche da
studi più recenti condotti su gemelli nlandesi (Raiha, Kaprio, Koskenvuo et al., 1996),
norvegesi (Bergeman, 1997), svedesi (Gatz, Pedersen, Berg et al., 1997) estatunitensi
(Breitner, Welsh, Gau et al., 1995), con valori di concordanza circa due volte maggiori
per igemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti; lo studio più ampio ha stimato un’e-
reditabilità pari a0,58 (Gatz, Reynolds, Fratiglioni et al., 2006).
Come menzionato nel capitolo 1, dalle ricerche sulla demenza derivano invece alcuni
dei risultati più importanti nel campo della genetica molecolare dei disturbi comporta¬
mentali (Bettens, Sleegers, Van Broeckhoven, 2010). Iprimi studi si sono focalizzati su
un tipo di malattia di Alzheimer relativamente raro (1 su 10.000), che insorge prima dei
65 anni di età espesso mostra un’ereditarietà autosomica dominante; sono stati identi¬
cati tre geni implicati in queste forme aesordio precoce (Bekris, Yu, Bird et al., 2010).
Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi la malattia diAlzheimer si manifesta do¬
po i65 anni, tipicamente in individui tra i70 egli 80 anni di età. Un grosso passo avanti
nellacomprensionedellaformaainsorgenzatardivaèstatolascopertadiunaforteas¬
sociazione aUelica con il gene che codi ca per Fapolipoproteina E, situato sul cromoso¬
ma 19 (Corder, Saimders, Strittmatter et al., 1993). Questo gene ha tre alleli, chiamati in
modo poco chiaro 2,3 e4; la freq u e n z a dell’allele 4ècirca del 40% nei soggetti con ma-
latria diAlzheimer edel 15% in campioni di controllo, dato che si traduce in un rischio
di malattia circa sei volte più alto per gli individui che hanno una odue copie dell’allele.
L’apolipoproteinaEcorrispondeaunQTLnelsensochel’allele4,ancheserappresenta
un fattore di rischio, non èné necessario né suf ciente per lo sviluppo della demenza; in
effetti, quasi la metà degli individui con malattia di Alzheimer aesordio tardivo non ha
l’aUele.Secondounmodellodellasogliadirischio,l’allele4rendecontodicircail15%
della varianza del rischio (Owen, Liddle, McGuf n, 1994). Poiché Fapolipoproteina Eè
coinvolta nel trasporto dei lipidi nei vari distretti dell’organismo, in un primo momento
la sua associazione con la malattia di Alzheimer èrisultata di dif cile interpretazione. Poi
si ètrovato che il prodotto dell’allele 4si lega con maggiore ef cienza alla P-amiloide, ed
èimplicato nella formazione dei depositi di amiloide equindi delle placche (Tanzi, Ber-
tram, 2005). Al contrario, iprodotti degli alleli 2e3sembrano avere un effetto protetti¬
vo rispetto allo sviluppo delle placche edegli ammassi neuro brillari. Sappiamo anche.
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
DISABILITÀ COGNITIVE 187

per esempio, che l’espressione del gene aumenta in seguito alesioni cerebrali, come nel
caso di traumi cranici (Hardy, 1997).
Dal momento che il gene per l’apolipoproteina Enon spiega tutta l’in uenza geneti¬
ca sulla malattia di Alzheimer, si continuano acercare altri QTL. Una metanalisi di circa
mille articoli che hanno segnalato associazioni con oltre cinquecento geni candidati ha
trovato prove di associazioni riproducibili estatisticamente signi cative per più di una
dozzina di QTL (Bertram, McQueen, MuUin et al., 2007). Studi di associazione sull’in¬
tero genoma hanno ripetutamente confermato l’associazione con l’apolipoproteina E,
ma hanno spesso prodotto risultati meno persuasivi riguardo ad altre associazioni. Pro¬
ve convincenti dell’esistenza di un’associazione tra varianti in quattro geni differenti e
il rischio di malattia sono emerse da tre studi di grandi dimensioni, che nel complesso
hanno esaminato idati relativi apiù di 43.000 individui (Hollingworth, Harold, Jones et
al., 2011). Sono stati generati anche diversi topi knock-out per geni potenzialmente cor¬
relati alla malattia di Alzheimer; molti presentano depositi di (3-amiloide eplacche, ma
in nessuno di questi mutanti si riscontrano tutte le manifestazioni caratteristiche della
malattia, inclusa la tipica compromissione della memoria (Bekris, Yu, Bird et al., 2010).

Riassunto

Non ci sono studi sui gemelli osulle adozioni relativi alla disabilità cognitiva da mode¬
rata agrave. Più di 250 condizioni patologiche legate aun singolo gene, per la maggior
parte rare, includono però una disabilità cognitiva tra iloro sintomi, ealtre continuano
aessere identi cate grazie ai progressi nelle tecniche di analisi del DNA. Uno degli esem¬
pi meglio conosciuti èla fenilchetonuria, trasmessa come un carattere recessivo ecausa¬
ta da mutazioni in un gene situato sul cromosoma 12. Un altro esempio importante èla
sindrome dell’X fragile, la forma ereditaria di disabilità cognitiva generale più comune
(circa 1su 5.000 tra imaschi e1su 10.000 tra le femmine). La sindrome èdovuta alla ri¬
petizione di una tripletta (cgg) sul cromosoma Xche si espande nel corso delle genera¬
zioni, esi manifesta quando il numero delle ripetizioni diventa superiore a200. La cau¬
sa monogenica più frequente di disabilità cognitiva grave tra le femmine èla sindrome
di Rett. La distro a di Duchenne, la sindrome di Lesch-Nyhan ela neuro bromatosi di
tipo 1sono invece esempi di malattie provocate da mutazioni in un unico gene in cui la
disabilità cognitiva non èuno dei sintomi preminenti.
In tutte queste malattie monogeniche l’allele difettivo sposta verso il basso la distri¬
buzione dei valori di QI, ma con notevoli differenze individuali. Inoltre, anche se sono
centinaia, tali malattie hanno per lo più un’incidenza molto bassa erendono conto solo
di una piccola frazione dei casi di disabilità cognitiva. Nella maggior parte degli individui
con disabilità cognitiva la disabilità èlieve; si colloca nella fascia più bassa della distribu¬
zione normale della capacità cognitiva generale (capitolo 12) ed ècausata da molteplici
geni con effetti modesti eda molteplici fattori ambientali.
Una disabilità cognitiva può essere dovuta anche ad anomalie cromosomiche. La sin¬
drome di Down (trisomia del cromosoma 21), che ha una frequenza di circa 1su 1.000
fi
fi
fi
fl
fi
188 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

nati, èla singola causa più importante di disabilità cognitiva generale ed èresponsabile
di circa il 10% dei ricoveri in istituti per individui cognitivamente disabili. Per quanto
riguarda le aberrazioni dei cromosomi sessuali, il rischio di disabilità cognitiva èaumen¬
tato dalla presenza di un cromosoma Xin eccesso (maschi XXY efemmine XXX). Un
cromosoma Ysoprannumerario ola mancanza di im cromosoma Xsono causa di im mi¬
nor grado di disabilità: imaschi XYY hanno spesso disturbi del linguaggio, mentre nelle
femmine XO (sindrome di Turner) risultano solitamente più compromesse le abilità non
verbali. Una disabilità cognitiva può inoltre derivare dalla delezione di regioni cromoso¬
miche, come nel caso delle sindromi di Angelman, di Prader-Willi edi Williams. Come
per le malattie monogeniche, per tutte queste anomalie cromosomiche c’è comunque
un’ampia variabilità individuale in termini di funzionamento cognitivo. Secondo studi
recenti che hanno utilizzato tecniche di sequenziamento emicroarray, delezioni edupU-
cazioni di parti più omeno grandi dei cromosomi, dette variazioni di numero di copie o
CNV, potrebbero essere responsabUi di circa il 15% dei casi di disabilità cognitiva grave.
Irisultati di studi sui gemeUi mostrano l’esistenza di in uenze genetiche su disabi¬
lità cognitive speci che come dislessia, disturbi della comunicazione ediscalcuha. Per
queste disabilità, l’analisi DF degli estremi indica che le in uenze genetiche eambientali
hanno effetti simili alivello dell’estremo più basso della normale distribuzione delle ca¬
pacità cognitive esul resto della distribuzione. Da analisi multivariate emergono inoltre
sostanziah correlazioni genetiche tra idiversi disturbi dell’apprendimento. La disles¬
sia èil primo disturbo comportamentale umano per cui attraverso analisi di linkage è
stato identi cato, sul cromosoma 6, un QTL; idue geni candidati migliori si trovano in
questa regione del cromosoma 6, ma sono stati riportati linkage con altre otto regioni
del genoma. Diversi linkage eassociazioni con geni candidati sono stati proposti anche
per idisturbi della comunicazione, mentre il primo studio di associazione genome-wide
condotto sulla disabilità matematica ha prodotto risultati consueti: igeni imphcati sono
molti econ piccoli effetti. La notevole comorbilità che si osserva tra disabilità cognitive
speci che èlargamente riconducibile afattori genetici; vale adire che gli stessi geni pos¬
sono essere coinvolti in differenti disturbi dell’apprendimento, sebbene ci siano anche
geni disturbo-speci ci.
Per quanto concerne la demenza , s o n o stati identi cati tre geni implicati nella mag-
gioranza dei casi di malattia di Alzheimer aesordio precoce, forma rara (1su 10.000) che
insorge prima dei 65 anni espesso mostra alberi genealogici compatibili con un’eredita¬
rietà autosomica dominante. La forma ainsorgenza tardiva, che èmolto più comune (ne
soffre noaimquartodellapopolazionedietàsuperioreagli85anni),haun’ereditabilità
di circa il 60%. Alla malattia di Alzheimer aesorto tardivo èassociato il gene per l’apo-
lipoproteina E, che può essere considerato come un QTL in quanto la presenza deU’alle-
le 4costituisce un fattore di rischio, non una condizione necessaria esuf ciente per lo
sviluppo della malattia (anche se l’associazione corrisponde alla dimensione dell’effetto
più grande riscontrata per un disturbo comportamentale). Studi di associazione genome-
wide su decine di migliaia di individui hanno identi cato altri geni che contribuiscono
aU’ereditabihtà della malattia di Alzheimer ainsorgenza tardiva.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fi
La capacità cognitiva generale (g) predice, meglio di qualunque altro carattere, impor¬
tanti parametri del successo sociale di im individuo quali il grado di istruzione eil livello
dell’attività professionale (Gottfredson, 1997; Schmidt, Hunter, 2004). Oltre ad avere
un’importanza crescente in termini di capitale intellettuale in una società fondata sulla co¬
noscenza (Neisser, Boodoo, Bouchard et al., 1996), gèuno degli ambiti più studiati nella
genetica del comportamento. Quasi tutte le ricerche genetiche su questo tema si basano
su un modello in cui le capacità cognitive sono organizzate gerarchicamente (Carroll,
1993, 1997), dai risultati di singoli test afattori di impatto più ampio no alla capacità
cognitiva generale ( gura 12.1). Esistono centinaia di test -ampiamente utilizzati nelle
scuole, nella pratica chnica enel mondo del lavoro -che misurano diversi fattori ad am¬
pio spettro (capacità cognitive speci che) quah abi tà verbah espaziah, memoria eve¬
locità di elaborazione delle informazioni. Tah differenti capacità sono in parte correlate;
per esempio, solitamente le persone che ottengono buoni risultati nei test che valutano
le abilità verbali tendono ad avere buoni risultati anche in test sulle abilità spaziali. Il pa-

Figura 12.1 Modello gerarchico


delle capacità cognitive.
Capacità cognitiva
generale (g)

Capacità cognitive
speci che

Te s t ] □ □ □ □
fi
fi
fi
fi
fi
1 9 0 GENETICA DEL C O M P O RTA M E N TO

rametro g, che accomuna tutte queste capacità, èstato de nito da Charles Spearman più
di un secolo fa, più omeno all’epoca della riscoperta delle leggi di Mendel (Spearman,
1904). Per descrivere g, l’espressione capacità cognitiva generale èpreferibile al termine
intelligenza, che èusato con molteplici signi cati sia in psicologia sia nel linguaggio co¬
mune (Jensen, 1998). Di gparlano in maniera più approfondita vari libri (Hunt, 2011;
per altri riferimenti bibliogra ci vedi Deary, 2012).
Itest che misurano l’intelligenza, oil quoziente intellettivo (Ql), tipicamente valutano
diverse capacità cognitive per poi fornire un punteggio totale che èun indice suf ciente-
mente attendibile di g. Per esempio il test di Wechsler, molto usato in clinica, comprende
una decina di prove differenti tra le quali Ìl test del vocabolario, il test delle analogie, Ìl
test del completamento di immagini (in cui si deve indicare ciò che manca in una gu¬
ra) eil test dei disegni con iblocchi (in cui si utilizzano blocchi colorati per comporre
un disegno che corrisponde auna data gura). Negli studi sull’argomento viene abitual¬
mente usato un metodo chiamato analisi fattoriale, che assegna ai vari test speci ci un
peso differente in base aquanto ogni test contribuisce ag\ questo peso può essere visto
come la media delle correlazioni di un test con tutti gli altri. Non si tratta di un’astra¬
zione statistica: esaminando una simile matrice di correlazioni si può vedere che tutte le
misure sono intercorrelate positivamente, eche alcune sono più intercorrelate di altre
(per esempio le misure delle abilità verbali espaziali rispetto aquelle della memoria non
verbale). Il contributo di un test agèlegato alla complessità delle operazioni che esso
valuta; processi cognitivi più complessi, come il ragionamento astratto, forniscono stime
di gmigliori rispetto aprocessi meno complessi come semplici discriminazioni sensoriali.
Sebbene gpossa spiegare circa il 40% della varianza tra questi test, la maggior parte
della varianza dei test speci ci èindipendente da g. Chiaramente, il concetto di capacità
cognitiva èpiù ampio rispetto ag. Le capacità cognitive speci che valutate nella psico¬
metria tradizionale sono l’oggetto del prossimo capitolo; nuovi approcci si propongono
di comprendere gaim livello più fondamentale, specialmente in termini di elaborazione
delle informazioni edi psicologia cognitiva sperimentale (Deary, 2000; Duncan, 2010) e
attraverso lo studio delle strutture efunzioni del cervello (Blokland, McMahon, Thomp¬
son et al., 2011; Deary, Penke, Johnson, 2010; Toga, Thompson, 2005). Inoltre, come la
capacità cognitiva non dipende solo da g, èovvio che il successo individuale non dipen¬
de solo dalla capacità cognitiva; un ruolo rilevante èsvolto anche da altre componenti
come personalità, motivazione ocreatività. D’altra parte non ha molto senso dilatare il
signi cato della parola intelligenza no acomprendere tutti ipossibili aspetti implica¬
ti, quali la sensibilità emotiva (Goleman, 1995) ol’abilità musicale (Gardner, 2006), che
non sono correlati con itest per la capacità cognitiva (Visser, Ashton, Vernon, 2006).
Malgrado la mole di dati che indicano l’importanza di g, questo parametro, così co¬
me itest sul QI, èancora al centro di controversie, soprattutto nei mezzi di informazio¬
ne. C’è in effetti un grosso divario tra ciò che pensa la gente comune (inclusi scienziati
di altri settori) eciò che pensano gli esperti in materia. In particolare, la gente comune
spesso legge sulla stampa popolare che la valutazione dell’intelligenza ècircolare, cioè
che l’intelligenza èciò che valutano itest di intelligenza. Al contrario, gèuna delle mi-
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 191

sure più valide eaf dabili nell’area dello studio del comportamento; dopo Tinfanzia la
sua stabilità alungo termine èmaggiore di quella di qualsiasi altro tratto comportamen¬
tale (Deary, Whiteman, Starr et al., 2004). Sebbene persistano opinioni critiche, tra gli
esperti la rilevanza concettuale di gèoggi largamente riconosciuta (Carroll, 1997); meno
chiaro rimane che cosa sia precisamente g, se sia il risultato di un singolo processo gene¬
rale (come una funzione esecutiva ola velocità nell’elaborazione delle informazioni) o
di una concatenazione di processi cognitivi più speci ci (Deary, 2000). Anche l’idea di
un contributo genetico agha suscitato dibattiti nei media, specialmente in seguito alla
pubblicazione del libro The Bell Curve di Herrnstein eMurray (1994) -che per la ve¬
rità avevano accennato solo marginalmente alla questione enon avevano considerato i
dati genetici come un elemento cruciale per le loro tesi. Comvmque, nonostante le varie
polemiche, fra gli scienziati (genetisti enon) c’è ora ampio consenso sul fatto che gsia
sostanzialmente ereditabile (Brody, 1992; Mackintosh, 1998; Neisser, 1997; Snyderman,
Rothman, 1988; Sternberg, Grigorenko, 1997). Le prove asostegno delle in uenze ge¬
netiche su gsono riassunte in questo capitolo.

Richiami storici

Le in uenze relative di geni eambiente su gsono state studiate n dagli albori delle scien¬
ze comportamentali. Un anno prima della pubblicazione del fondamentale articolo di
Mendel, Francis Galton (1865) ha pubblicato una serie di due articoli sull’intelligenza,
che ha poi sviluppato nel primo hbro su ereditarietà ecapacità cognitiva: Hereditary Ge¬
nius: an Inquiry into its Laws and Consequences (1869; vedi Ìl box 12.1). Più tardi, negli
anni Venti, anche iprimi studi sui gemelli esulle adozioni si sono focalizzati su g(Burks,
1928; Freeman, Holzinger, Mitchell, 1928; Merriman, 1924; Theis, 1924).

Studi su modelli animali

La capacità cognitiva, almeno per quanto riguarda l’apprendimento ecomportamenti


di proble7n-solving, può essere studiata anche in altre specie. Per esempio, in uno studio
molto noto nel campo della psicologia dell’apprendimento, iniziato nel 1924 da Edward
Tolman econtinuato da Robert Tryon, dei ratti sono stati incrociati selettivamente in
base alla loro capacità di imparare atrovare cibo in un labirinto. Irisultati degli incroci
selettivi fra ratti “intelligenti” (che percorrevano il labirinto commettendo pochi errori)
efra ratti “stupidi” (che commettevano molti errori) sono illustrati nella gura 12.2. Tra
le linee ottenute non c’era praticamente alcuna sovrapposizione: tutti iratti della linea
“intelligente” imparavano amuoversi nel labirinto facendo meno errori di qualunque
ratto della linea “stupida”. La differenza fra le due linee non aumentava più dopo le pri¬
me sei generazioni, probabilmente perché spesso venivano accoppiati fratelli esorelle,
riducendo notevolmente la variabilità genetica (vedi il capitolo 5).
Linee di ratti selezionati per la loro capacità di orientarsi in un labirinto sono state
usate anche in uno dei più famosi studi sulle interazioni genotipo-ambiente (Cooper, Zu-
fl
fi
fi
fi
fi
fl
192 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

bek, 1958), già menzionato nel capitolo 8.1 ratti intelligenti ostupidi venivano allevati
in tre differenti condizioni sperimentali: in gabbie grandi che contenevano molti giochi
(ambiente “arricchito”), in piccole gabbie grigie prive di giochi (ambiente “impoveri¬
to”) oin normali gabbie di laboratorio. La gura 12.3 mostra irisultati dei test effettua¬
ti su questi animali. Come atteso, tra iratti delle due linee allevati in condizioni normali
c’era una considerevole differenza, mentre per gli ambienti arricchiti eimpoveriti si è
rilevata ima chiara interazione genotipo-ambiente. L’ambiente arricchito non aveva ef¬
fetti sui ratti intelligenti, ma migliorava decisamente le prestazioni dei ratti stupidi; vice¬
versa, l’ambiente impoverito aveva un marcato effetto negativo sui ratti intelligenti ma
effetti minimi sui ratti stupidi. In altre parole, le in uenze esercitate dall’ambiente più
omeno stimolante dipendevano dal genotipo degli animali. Come discusso nel capitolo
8, nonostante questo esempio persuasivo altre ricerche sull’apprendimento in modelli

Figura 12.2 Risultati dello studio di selezione 20


condotto da Tryon su ratti che si mostravano CO

"intelligenti" o"stupidi" nel muoversi in un


labirinto(daMcClearn,1963;riprodottaper I18
CO
concessione di Alfred A. Knopf). 16
8
co 14

I
1> 10
●a

.2
8

0 2 1 1 1 1 1 22 2
Generazioni selezionate

Figura 12.3 Interazione genotipo-ambiente. 180


Gli effetti dell'ambiente impoverito, normale
oarricchito sulle prestazioni fornite in un
labirinto sono diversi nelle linee selezionate 160
di ratti "intelligenti" o"stupidi" (da Cooper
Zubek, 1958) '
<B 140

® 1 2 0
1
100 -

/ /

l X X

Impoverito Normale Arricchito

Tipo di ambiente

» Ratti "stupidi’ Ratti “intelligenti’


6

8
.
0
2
4
6
8
0
fi
fl
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 193

animali non hanno trovato prove convincenti di interazioni genotipo-ambiente (Hen-


derson, 1972), anche se ci sono dati asupporto dell’esistenza di interazioni con fattori a
brevetermine(Crabbe,Wahlsten,Dud^,1999).
Negli anni Cinquanta eSessanta studi su linee consanguinee di topi hanno eviden¬
ziato l’importanza delle componenti genetiche nella maggior parte degli aspetti dell’ap¬
prendimento. Differenze genetiche si sono riscontrate, oltre che per l’mteUigenza mo¬
strata in un labirinto, per iprocessi di apprendimento coinvolti in altri comportamenti,
tra cui risposte di evitamento attivo opassivo, risposte di fuga orisposte mirate aot¬
tenere una ricompensa, enell’apprendimento discriminativo (Bovet, 1977). Per esem¬
pio, le differenze rilevate rispetto alle prestazioni in un labirinto tra linee consangui¬
nee ampiamente utilizzate nei laboratori di ricerca ( gura 12.4) confermano irisultati
emersi nello studio di selezione dei ratti intelligenti ostupidi: itopi del ceppo DBA/2J

20 r Figura 12.4 Prestazioni fornite in un labirinto


(Lashiey 111) da topi di tre linee consanguinee
(da Bovet, Bovet-Nitti, Oliverio, 1969).

15

> ●

l’io '■■■● CBA


.!S
■● v
■8 V
s N

'■'-■'●BALB/c
DBA/2J
0 1 1 ± ± 1

0 1 2 3 4 5 6 7
Te n t a t i v i

100 r Figura 12.5 Risposte di evitamento attivo


in topi di tre linee consanguinee (da Bovet,
Bovet-Nitti, Oliverio, 1969).
DBA/2J
80 -

£
o

60
o
BALB/c
● o
o

E 4 0

ca

a i

20

CBA
0 A :±; 1 1
0 1 2 3 4 5

Te n t a t i v i
fi
194 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

BOX 12.1 FRAIhiCDS (SALTOS^

La lettura dell'ora celeberrimo libro di Char¬


les Darwin, che era suo cugino, ha cambiato
la vita di Francis Galton (1822-1911) come
esploratore einventore. Comprendendo che
l'evoluzione dipende dall'ereditarietà, Gal¬
ton ha incominciato achiedersi se nella no¬
stra specie l'ereditarietà fosse coinvolta nel
comportamento. Ha quindi proposto iprinci¬
pali metodi della genetica del comportamen¬
to umano -gli studi su famiglie, adozioni e
gemelli -eha condotto iprimi studi siste¬
matici che hanno evidenziato la familiarità
di tratti comportamentali; per quanti care il
grado di somiglianza tra imembri di una fa¬
miglia ha inoltre ideato la correlazione, una
delle grandezze statistiche fondamentali in
campo scienti co (Gillham, 2001).
Uno dei suoi studi sulla capacità mentale è
riassunto nel libro Hereditary Genius: an In-
quiry into its Laws and Consequences (Gal¬
ton, 1869). Dato che all'epoca non c'erano
sistemi soddisfacenti per misurarla, come in¬ Sir Francis Galton (The Galton uboratory).
dice della capacità cognitiva Galton si èba¬
sato sulla reputazione; con questo termine Ilare. Prendendo come riferimento l'uomo
non intendeva la notorietà per un singolo più famoso in ogni famiglia, Galton ha poi
atto né la semplice posizione sociale ouf ¬ classi cato gli altri individui illustri secondo
ciale, ma "la reputazione di un leader, di un il loro grado di parentela. Come mostra il
innovatore, di un uomo acui il mondo rico¬ diagramma riportato più avanti, le proba¬
nosce di essere debitore" (Galton, 1869). bilità di raggiungere un livello di eccellenza
Seguendo questo approccio Galton ha iden¬ erano maggiori per iparenti più stretti, men¬
ti cato un migliaio di uomini "eminenti", tre si riducevano con il diminuire del grado
scoprendo che appartenevano asoltan¬ di parentela.
to trecento famiglie; tale risultato indicava La critica potenziale più ovvia derivava dal
che la tendenza verso l'eccellenza era fami- fatto che per iparenti di uomini di successo

imparavano rapidamente ecommettevano pochi errori, itopi CBA erano più ottusi ei
topi BALB/c presentavano una capacità di apprendimento intermedia. Diversità ana¬
loghe si sono osservate nella valutazione di risposte di evitamento attivo, in cui itopi
imparavano aevitare uno shock elettrico spostandosi da un compartimento all’altro di
una scatola ogni volta che si accendeva una luce; in realtà itopi CBA non imparavano
per niente ( gura 12.5).
fi
fi
fi
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 195

Bisnonni (0,5%)

Prozii (0.5%)

Nonni (7.5%)

Zìi (4.5%)

PADRI (26%)

I300 UOMINI PIÙ EMINENTI

FRATELU (23%) Cugini primi (1,5%)

ITIGLI(36%)

Nipoti (9,5%) Nipoti (4,8%)

Pronipoti (1,5%) Pronipoti (2%)

erano maggiori anche le probabilità di con¬ Ponendo in contrapposizione geni eam¬


dividere vantaggi in termini di status socioe¬ biente, esostenendo che "non esiste alter¬
conomico edi istruzione; ma aquesta obie¬ nativa alla conclusione che la natura prevale
zione Galton replicava argomentando che enormemente sulla cultura" (Galton, 1883),
molti uomini insigni erano di umili origini. Galton ha scatenato una battaglia inutile.
La conclusione che il genio sia unicamente Tuttavia il suo lavoro èstato pioneristico nel
una questione di ereditarietà enon di am¬ d o c u m e n t a r e l e d i ff e r e n z e i n d i v i d u a l i n e l
biente, come affermava Galton, oggi appare comportamento umano enell'indicare le
comunque discutibile, perché gli studi su fa¬ basi ereditarie di tale variabilità; per questo
miglie da soli non sono in grado di chiarire il motivo Galton può essere considerato il pa¬
ruolo delle in uenze genetiche eambientali. dre della genetica del comportamento. I

Nei topi un forte fattore gappare implicato in diversi processi di apprendimento (Pio-
min, 2001). In una mezza dozzina di studi intercorrelazioni tra differenti compiti di ap¬
prendimento indicano che grende conto di almeno il 30% della varianza esembra essere
moderatamenteereditabile(Galsworthy,Paya-Cano,Liuetal.,2005);ilruolodigemerge
anche quando altre possibili fonti di tali intercorrelazioni, come reattività emozionale o
abilità sensoriali emotorie, vengono controllate (Matzel, Kolata, 2010). Studi su gsono
fl
genetica del comportamento
196

staticondottiancheincani(Coren,1994)escimmie(Banerjee,Chabris,Johnsonetal.,
2009).ImodeUianimalipotrannorivelarsiutiliperlericerchedigenomicafunzionale
suipercorsichenelcervelloportanodaigeniag(vediilcapitolo10).
Studi sull'uomo

Perlanostraspecie,iprogressipiùimportantinellastoriadellaricercageneticasugin¬
cludonoduevecchistudisulleadozioni;entrambihannotrovatochelecorrelazioniper
ivaloridiQIeranomaggiorinellefamiglienonadottiverispettoaquelleadottive,sugge¬
rendol’esistenzadiin uenzegenetiche(Burks,1928;Leahy,1935).Lemedesimecon¬
clusionisonostateinseguitotrattedalprimostudiosulleadozionichehainclusodati
sulQIdeigenitorinaturalideibambiniadottati,echeharilevatounacorrelazionesigni¬
cativatragenitorie glibiologici(Skodak,Skeels,1949).AvviatoaU’iniziodegUanni
Sessanta,ilLouisvilleTwinStudyèstatoilprimograndestudiolongitudinalesulQI n e i

gemellichehadelineatoTandamentodeglieffettidifattorigeneticieambientalinelcor¬
so dello sviluppo (Wilson, 1983).
Nel1963lapubb cazionediunarticolochepassavainrassegnalericerche noad
alloracondottesughaavutounnotevoleimpattosullacomunitàscienti canelmostrare
laconvergenzadelleproveafavorediun’in uenzagenetica(Erlenmeyer-Kimling,Jarvik,
1963).Unaprovaulterioreèstatafornitanel1966daCyrilBurt,chehariassuntoirisulta¬
tideisuoistudisucoppiedigemelli,duratidecenni,affermandochegemeUimonozigoti
' 7 cresciuti separatamente erano simili tra loro quasi quanto gemelli monozigoti cresciu¬
ti insieme. Dopo la sua morte, avvenuta nel 1973, il lavoro di Burt èstato però oggetto
dicontestazioni,conl’accusadiaverpubblicatodaticontraffatti(Hearnshaw,1979).Il
casoèstatoriapertodaduelibrisuccessivi(Fletcher,1990;Joynson,1989);benchénon
sia statorisolto(Mackintosh,1995;Rushton,2002),idubbisullacorrettezzadei
ancora

dati presentati da Burt sembrano essere almeno in parte fondati.


Durante gli anni Sessanta èincominciato il declino dell ambientalismo, che no a
quel momento aveva dominato il campo della psicologia soprattutto negli Stati Uniti,
elascenaeraprontaperunamaggioreaccettazionedellein uenzegenetichesug.Ma
nel 1969 una monogra a diArthur Jensen sulla genetica deU’inteUigenza ha provocato
un’interruzionepressochécompletadellericerchesull’argomento,perchéinpochepa¬
ginediquestolungoarticolosisuggerivalapossibilitàcheledifferenzeetnichenelQI
coinvolgesserodifferenzegenetiche.Venticinqueannidopoiltemaèstatoripresonel
già citato The Bell Curve (Herrnstein, Murray, 1994), che ha causato im analogo pan¬
demonio. Come abbiamo sottolineato nel capitolo 7, le cause delle differenze medie tra
gruppi non sono necessariamente correlate alle cause delle differenze individuali all’in¬
terno dei gruppi. La prima questione èmolto più dif cile da studiare rispetto alla secon¬
da, che rappresenta il problema centrale per la vasta maggioranza degli studi genetici
sul QI. Il putiferio suscitato dalla monogra a di Jensen ha dato origine aviolenti critiche
rivolte atutta la genetica del comportamento, ein particolare alle ricerche sulle capacità
cognitive (vedi per esempio Kamin, 1974). Tali critiche hanno avuto comunque un ef-
fi
fl
fi
fl
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 197

fette positivo, perché hanno stimolato la produzione di nuovi studi su famiglie, gemelli e
adozioni più ampi emeglio condotti, che sulla genetica di ghanno fornito molti più dati
di queUi generati nei cinquant’anni precedenti. Questa nuova massa di dati ha in parte
contribuito al radicale cambiamento di direzione che si èveri cato durante gli anni Ot¬
tanta nell’area della psicologia, con il riconoscimento della tesi che le differenze geneti¬
che tra gli individui sono signi cativamente associate alle differenze che si osservano in
g(Snyderman, Rothman, 1988).

Panoramica sulla ricerca genetica


Nel 1981 èstata pubblicata una rassegna delle ricerche genetiche su g(Bouchard, McGue,
1981) che riassumeva irisultati di decine di studi. La gura 12.6 èuna versione più ampia
della sintesi di questa revisione presentata nel capitolo 3( gura 3.7).

In uenze genetiche

Tra iparenti di primo grado che vivono insieme la correlazione per gèdiscreta (circa
0,45). Come nello studio di Galton sull’ingegno ereditario (vedi il box 12.1), tale somi¬
glianza potrebbe essere dovuta ain uenze sia genetiche sia ambientali, perché questi
individui condividono entrambe. Gh studi sulle adozioni possono distinguere Ìl ruolo
dei fattori genetici eambientali; dal momento che igenitori biologici ei gli dati in ado¬
zione, così come ifratelli adottati separatamente, hanno in comune componenti geneti¬
che ma non l’ambiente familiare, la loro similarità indica che la somiglianza tra imembri
di una famiglia deriva in parte da fattori genetici. Per gla correlazione tra igenitori na¬
turali eiloro gli dati in adozione è0,24, elo stesso valore si riscontra per ifratelli bio¬
logici adottati da famiglie diverse. Poiché iparenti di primo grado sono geneticamente
simili solo per il 50%, raddoppiando queste correlazioni si ottiene una stima grossolana
dell’ereditabilità che èpari al 48%. Come descritto nel capitolo 7, ciò signi ca che nelle
popolazioni esaminate in questi studi circa la metà della varianza nei punteggi di QI può
essere ascritta alle differenze genetiche tra gli individui.
Irisultati delle ricerche sui gemelli supportano tale conclusione. Igemelli monozigoti
sono simili fra loro quasi quanto può esserlo una stessa persona analizzata due volte (le
correlazioni fra test ripetuti in uno stesso individuo sono generalmente comprese tra 0,80
e0,90). La correlazione media è0,86 per igemelli monozigoti (mz) e0,60 per igemelli
dizigoti (dz); raddoppiando la differenza tra questi valori si può stimare un’ereditabili-
tà del 52%. Il disegno di studio più ef cace, che fornisce una stima ancora più diretta
dell’ereditabilità, prevede l’esame di gemelli monozigoti adottati da famiglie differenti,
ma per ovvie ragioni il numero di queste coppie di gemelli èmolto ridotto. La correla¬
zione media tra gemelli monozigoti cresciuti separatamente che emerge da piccoli stu¬
di condotti prima del 1981 (escludendo idati sospetti pubblicati da Cyril Burt) èpari a
0,72, valore che corrisponde aun’ereditabilità più alta (72%) di quella suggerita dagli
altri approcci. Tali risultati sono stati confermati da indagini successive; in due studi che
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
198 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

includevano rispettivamente 45 e48 coppie di gemelli monozigoti allevati separatamen¬


te (Bouchard, Lykken, McGue et al., 1990; Pedersen, McClearn, Plomin et al., 1992) la
correlazione era 0,78. Per quanto idati prodotti da questi studi di piccole dimensioni
debbano essere interpretati con cautela, una possibile spiegazione delle differenze rile¬
vate nelle stime dell’ereditabilità di gèfornita più avanti.
Analisi di model tting che hanno preso in considerazione tutti idati provenienti dagli
studi su famiglie, adozioni egemelli riassunti nella gura 12.6 hanno stimato un’eredita-
bUità attorno al 50% (Chipuer, Rovine, Plomin, 1990; Loehlin, 1989). Èdegno di nota

1.0 r

0,86

0,8 - 0,78 il

0,72
li'
1
il 0,60
t l
2 0,6 -
o

0,47 h
A
I
0,42
V-
O0,4
0,32 J

0,2 0,24

0,2
0,19 I %

0
Insieme Adottati
separatamente
u Adottivi Adottati
separatamente
*

Insieme
i

Parentela G-F Fra G-F Fra G-F F r a “ Ve c c h i ” “ N u o v i ” M Z D Z

M Z M Z

Numero di coppie 8433 26.473 72 20 149 71 6 9 467 5 5 3 3

Relazione genetica 0, 0,5 0, 0, 0, 0, 1, 1, 1, 0 , 5


Conviventi? S Sì N N S S N N S S Ì

Studi Studi sulle Studi sui

su famiglie adozioni gemelli

IIGeneticamente correlati Correlati dal punto di vista ambientale HEntrambi

Figura 12.6 Correlazioni medie per il Qi in studi su famiglie, adozioni egemelli in base alla revisione di Bouchard
eMcGue (1981), come modi cato da Loehlin (1989). Per i"nuovi" dati sui gemelli monozigoti adottati separata-
mente le fonti includono Bouchard, Lykken, McGue et al. (1990) ePedersen, McClearn, Plomin et al. (1992). G-F:
genitori- gli; Fra: fratelli.
i
5
5
O
0
4
fi
5
O
3
0
ì
1
fi
0
ì
4
fi
5
0
O
3
0
O
0
Ì
2
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 199

che fattori genetici possano determinare circa la metà della varianza di un tratto com¬
plesso come la capacità cognitiva generale. Inoltre, la varianza totale include gli errori di
misurazione; corrette per tali errori le stime dell’ereditabilità sarebbero ancora più alte.
In ogni caso, al di là della precisione delle stime, il punto èche le in uenze genetiche su
gnon sono solo statisticamente signi cative, ma anche sostanziali.
Le stime derivate dagli studi di genetica quantitativa sono poi state confermate
usando il metodo della GCTA [Genome-wide Complex Trait Analysis). Come spiegato
nel box 7.1, questa tecnica permette di valutare le in uenze genetiche sui tratti compor¬
tamentali complessi attraverso l’analisi diretta del DNA, esaminando campioni di migliaia
di individui genotipizzati per centinaia di migliaia di polimor smi asingolo nucleotide
(SNP). La GCTA non fornisce informazioni su quali SNP sono speci camente associati aun
carattere, ma correla la probabilità di similarità genetica alla similarità fenotipica per ogni
coppia di individui aU’intemo di un grande gruppo di soggetti non geneticamente impa¬
rentati. Nel caso di g, in uno studio che ha incluso più di 3.000 adulti, l’applicazione del
metodo della GCTA ha prodotto una stima dell’ereditabilità intorno al 40-50% (Davies, Te-
nesa, Payton et al., 2011). Stime analoghe sono state riportate in altri studi di associazione
genome-wide su gnell’infanzia (Benyamin, Pourcain, Davis et al., 2014; Deary, Yang, Da¬
vies et al., 2012) ein età adulta (Chabris, Hebert, Benjamin et al., 2012).
Benché l’ereditabilità possa essere diversa in culture diverse, il livello di ereditabilità
di gsembra essere lo stesso anche nelle popolazioni di Paesi al di fuori del Nord Ame¬
rica edell’Europa occidentale, dove le ricerche in questo settore sono state per lo più
condotte. Ereditabilità simili sono state rilevate in studi su gemelli in Russia (Malykh, Is-
koldsky, Gindina, 2005) enella ex Germania dell’Est (Weiss, 1982), così come in Giap¬
pone enell’India rurale eurbana (Jensen, 1998). Un’altra osservazione interessante è
che le stime dell’ereditabilità per ipunteggi di test cognitivi sono tanto più alte quanto
più un test ècorrelato ag(Jensen, 1998), come si èriscontrato in studi su gemelli (Peders-
en, McClearn, Plomin et al., 1992; Vemon, 1989) esu individui cognitivamente disabili
(Spitz, 1988); questi risultati indicano che gèl’elemento più altamente ereditabile nei
test cognitivi. In ne, nel capitolo 11 abbiamo visto come nella maggior parte dei casi la
disabilità cognitiva possa corrispondere all’estremo più basso dei medesimi fattori ge¬
netici eambientali che contribuiscono adeterminare le differenze individuali lungo tut¬
ta la distribuzione di g. In base ai dati emersi nel primo studio su larga scala condotto a
questo proposito su coppie di gemelli, lo stesso sembra valere anche per l’alta capacità
cognitiva (Haworth, Wright, Martin et al., 2009).

In uenze ambientali

Se metà della varianza di gpuò essere imputata all’ereditabilità, l’altra metà può essere
attribuita all’ambiente (più gli errori di misurazione). Alcune di queste in uenze am¬
bientali possono essere condivise dai membri di una famiglia eli rendono più simili tra
loro. Stime dirette dell’importanza delle in uenze ambientali condivise derivano dalle
correlazioni tra genitori adottivi ebambini adottati etra fratelli adottivi. Rimarchevo-
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fi
fl
fl
2 0 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

le èsoprattutto la correlazione di 0,32 tra questi ultimi (vedi la gura 12.6). Dato che
non sono geneticamente correlati, ciò che rende simili ifratelli adottivi èla condivisione
dell’ambiente di crescita -il fatto di avere gli stessi genitori, di seguire la stessa dieta, di
frequentare la stessa scuola ecosì via; una correlazione di 0,32 indica che circa un terzo
della varianza totale può essere spiegata da in uenze ambientali condivise. Il valore della
correlazione tra genitori e gli adottivi èpiù basso (0,19), il che suggerisce che rispetto
alla somiglianza tra fratelli l’ambiente condiviso rende conto di una quota minore della
somiglianza tra genitori e gli.
Effetti dell’ambiente condiviso sono suggeriti anche dal fatto che le correlazioni tra
parenti che vivono insieme sono maggiori delle correlazioni tra parenti separati da un’a¬
dozione. Altre evidenze asostegno del ruolo dell’ambiente condiviso vengono dagli studi
sui gemelli. Peraltro, le in uenze ambientali condivise sembrano contribuire alla somi¬
glianza tra gemelli più di quanto contribuiscano alla somiglianza tra fratelli non gemelli,
visto che la correlazione per igemelli dizigoti (0,60) èsuperiore aquella per isemplici
fratelli (0,47). Igemelli possono risultare più simili tra loro degh altri fratelli perché sono
cresciuti contemporaneamente nello stesso utero ehanno esattamente la stessa età; per
quest’ultimo motivo tendono più dei fratelli non gemelli afrequentare la stessa scuola,
senonlastessaclasse,eadaverelostessogruppodiamiciecompagni(Koeppen-Scho-
merus, Spinath, Plomin, 2003).
Secondo analisi di model tting basate sui dati riassunti nella gura 12.6, le stime de¬
gli effetti dell’ambiente condiviso su gsono approssimativamente del 20% per genitori
e gli, del 25% per ifratelli edel 40% per igemelli (Chipuer, Rovine, Plomin, 1990). Il
resto della varianza ambientale èattribuito all’ambiente non condiviso eaerrori di misu¬
razione.Ma,comevedremoinseguito,ilquadrocheemergequandosiesaminanoquesti
datiinterminidisviluppoèabbastanzadiverso.

Accoppiamento assortativo

Per avere una stima più precisa delle in uenze genetiche devono essere considerati nu¬
merosi altri fattori; uno di questi èVaccoppiamento assortativo, ossia l’accoppiamento
non casuale. Ivecchi detti sono avolte contraddittori; èvero che “chi si somiglia si pi¬
glia”, oppure che “gli opposti si attraggono”? Irisultati delle ricerche sull’argomento
supportano la prima ipotesi, nel senso che individui che si accoppiano tendono aessere
simili,anchesemenodiquantosipotrebbepensare.Peresempio,sebbeneingenerale
c i
sia un certo grado di accoppiamento assortativo positivo per le caratteristiche si¬
che(Spuhler,1968),lecorrelazionifraconiugisonorelativamentebassesiaperlasta¬
tura (circa 0,25), sia per il peso (circa 0,20); ancora più basse sono le correlazioni per
la personalità, che variano tra 0,10 e0,20 (Vandenberg, 1972). Rilevante èinvece l’ac¬
coppiamento assortativo per g, con una correlazione media tra coniugi intorno a0,40
(Jensen, 1978). In altre parole, la scelta del partner si basa in parte su g\ la correlazione
fra coniugi ècirca 0,60 per il livello di istruzione, che ha asua volta una correlazione
con gdi circa 0,60.
fi
fi
fi
fl
fi
fl
fl
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 201

L’accoppiamento assoitativo èimportante nella ricerca genetica per due ragioni. La


prima èche l’accoppiamento assortativo aumenta la variabilità genetica in una popo¬
lazione. Per esempio: se rispetto alla statura l’accoppiamento fosse del tutto casuale, le
donne alte avrebbero un’uguale probabilità di accoppiarsi con uomini alti obassi; i ¬
gli generati dagli accoppiamenti tra donne alte euomini bassi sarebbero generalmente
di statura media. Ma siccome c’è un accoppiamento assortativo positivo per la statura,
di fatto ibambini con madri alte tendono ad avere anche padri alti, eaessere quindi di
statura superiore alla media. La stessa cosa si veri ca per gli individui di bassa statura.
Un accoppiamento assortativo positivo aumenta la variabilità perché la progenie che ne
deriva differisce dalla media più di quanto succederebbe se l’accoppiamento fosse ca¬
suale. Inoltre, l’accoppiamento assortativo può aumentare notevolmente la variabilità
genetica in una popolazione anche se le correlazioni fra coniugi sono modeste, perché i
suoi effetti si accumulano di generazione in generazione.
In secondo luogo, l’accoppiamento assortativo èimportante in quanto in uenza le
stime deU’ereditab ità. Per esempio, aumenta le correlazioni tra parenti di primo grado.
Se non viene tenuto in considerazione, l’accoppiamento assortativo può dilatare le stime
ottenute da studi sulla somiglianza tra genitori e gli (per esempio tra genitori naturali e
iloro gli dati in adozione) otra fratelli. Al contrario, negli studi sui gemelli l’accoppia¬
mento assortativo può portare auna sottostima deU’ereditabilità. Non altera le correla¬
zioni tra gemelli monozigoti perché sono geneticamente identici, ma incrementa le cor¬
relazioni tra gemelli dizigoti perché sono parenti di primo grado; risulta così diminuita la
differenza tra le correlazioni per igemelli monozigoti edizigoti, differenza su cui basano
le stime dell’ereditabilità derivate da questo tipo di studi. Le analisi di model tting citate
in precedenza, che hanno calcolato per gun’ereditabilità di circa il 50%, hanno tenuto
conto dell’accoppiamento assortativo; se non lo avessero fatto, isuoi effetti sarebbero
stati attribuiti all’ambiente condiviso.

Varianza genetica non additiva

Un altro fattore che in uenza le stime dell’ereditabilità èla varianza genetica non additiva.
Per esempio, quando si raddoppia la differenza tra le correlazioni per igemelli mono¬
zigoti edizigoti per stimare l’ereditabilità, si assume che gli effetti genetici siano larga¬
mente additivi. Effetti genetici additivi si veri cano quando gli alidi di uno opiù loci si
“sommano” nell’in uenzare un determinato carattere. Avolte però gli effetti di alcuni
alidi possono cambiare mpresenza di altri aUeli; gli effetti di queste interazioni sono de¬
niti non additivi.
Nel fenomeno della dominanza gli effetti degli alleli di un locus sono interattivi enon
additivi; per esempio, l’effetto della presenza di un alide per la fenilchetonuria non èla
metà dell’effetto causato dalla presenza di due alleli per la malattia. Tuttavia, sebbene
molti geni abbiano una modalità di trasmissione del tipo dominante-recessivo, la mag¬
gior parte dell’effetto di questi geni può essere attribuito all’effetto medio degli aUeli;
perché anche se gli eterozigoti sono fenotipicamente simili all’omozigote dominante.
fi
fi
fl
fl
fl
fi
fi
fi
fl
fi
fi
2 0 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tra genotipo efenotipo c’è una relazione sostanzialmente lineare. Quando un tratto è
in uenzato da più di un gene, gli alleli nei loci implicati possono sommare semplice-
mente iloro effetti oppure interagire; questo tipo di interazione fra alleli di loci diversi
èdetta epistasi.
La varianza genetica additiva èciò che ci rende simili ai nostri genitori, ed èil materia¬
le grezzo su cui agisce la selezione naturale. Dmazzo delle “carte genetiche” dei genitori
viene mescolato prima di essere distribuito ai gli al momento del concepimento; ogni ¬
glio riceve un insieme casuale di metà dei geni di ciascun genitore. Un individuo somiglia
ai propri genitori nella misura in cui ogni allele che ha in comune con loro ha un effetto
additivo medio; dato che un glio non ha esattamente la stessa combinazione di alleli dei
genitori (eredita solo uno di ogni coppia dei loro alleli), differisce dalla madre edal padre
per le interazioni non additivo. Gli unici parenti che si somigliano per tutti gli effetti di
dominanza ed epistasi sono igemelli monozigoti, che sono identici per tutte le combina¬
zioni di alleli. Per questa ragione la caratteristica speci ca della varianza non additiva èche
iparenti di primo grado sono simili per meno della metà rispetto ai gemelli monozigoti.
Per g, le correlazioni mostrate nella gura 12.6 indicano che le in uenze genetiche so¬
no in gran parte additive; per esempio, la somiglianza tra parenti di primo grado ècirca
la metà di quella tra gemelli monozigoti. Èperò possibile che effetti non additivi siano
\ mascherati dall’accoppiamento assortativo, che come abbiamo visto nella sezione pre¬
cedentepuòportareaunasovrastimadellecorrelazionitraparentidiprimogradosenza
alterarequelletragemellimonozigoti,echerispettoaghaunruolorilevante.Maanche
seanalisidimodel ttingchehannotenutoinconsiderazionel’accoppiamentoassorta¬
tivosuggerisconolapresenzadicomponentinonadditive,lein uenzegenetichesug
rimangonoperlamaggioranzaadditive(Chipuer,Rovine,Plomin,1990;Fulker,1979;
Vmkhuyzen,vanderSluis,Maesetal.,2012),Equestoèsicuramenteunbeneperquan¬
to riguarda la ricerca dei geni implicati. Come discusso più avanti, l’identi cazione di
questi geni si èrivelata molto dif cile, perché alivello di popolazione iloro effetti sono
moltopiccoli;masarebbeancorapiùdif cileselavarianzageneticapergfosseperlo
più non additiva, perché invece di rintracciare gli effetti additivi di singoli geni bisogne¬
rebbecercarediindividuareglieffettiinterattivicombinatidegliallelidiparecchiloci.
Ilruolodelladominanzapuòesserevalutatoesaminandogliincrocitraconsanguinei.
I glidiindividuigeneticamentecorrelatitralorohannomaggioriprobabilitàdieredi¬
tareglistessialleliperunqualsiasilocus;l’accoppiamentotraconsanguinei(inincrocio)
aumentaquindilaprobabilitàchevenganoereditateduecopiediallelirecessivirari,in¬
clusiallelicoinvoltinellosviluppodigravimalattierecessive.Inquestosensol’inincro-
cioriduce1eterozigosi“ridistribuendo”gliaUeU,inmodocheglieterozigotidiventino
omozigoti dominanti eomozigoti recessivi; aumentando la frequenza di omozigoti per
malattierecessive,alteraancheilfenotipomediodiunapopolazione.
Perquantoconcernegl’esistenzadiuncertoeffettodidominanzaèsuggeritadalfatto
che1incrociotraindividuigeneticamenteimparentatiabbassailQi(Vandenberg,1971).
I glinatidamatrimonitracuginiprimisolitamenteottengonopunteggidiQIinferiori
rispetto asoggetti di controllo, ehanno un rischio di disabilità cognitiva più di tre volte
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 203

maggiore (Book, 1957). Per i gli di primi cugini “doppi” (i primi cugini “doppi” sono i
gli di fratelli icui coniugi sono aloro volta fratelli) irisultati sono anche peggiori (Agra-
wal, Sinha, Jensen, 1984; Bashi, 1977).
Una versione estrema di epistasi, chiamata emergenesi, èstata proposta come modello
per le capacità inusuali (Lykken, 2006). Una mano di carte particolarmente fortunata al
momento del concepimento può dare luogo auna combinazione di alleU che ha effetti
straordinari, che non si riscontrano nei genitori onei frateUi. Per esempio, il grande ca¬
vallo da corsa Secretariat èstato fatto accoppiare con numerose cavalle di alta qualità e
ha generato centinaia di gU; molti erano buoni cavalli, grazie agH effetti genetici additi¬
vi, ma in nessuno di loro si èriprodotta la combinazione delle caratteristiche che aveva
dato origine alla grandezza del padre. Una simile buona sorte genetica potrebbe essere
almeno in parte responsabile della genialità nella specie umana.
Malgrado le complicazioni causate dall’accoppiamento assortativo edalla varianza
genetica non additiva, riassumere irisultati degli studi di genetica del comportamento
su gèsorprendentemente semplice ( gura 12.7). Circa metà della varianza èdovuta a
fattori genetici; ima parte, anche se piccola, di questa varianza genetica potrebbe essere
non additiva. Della metà della varianza dovuta afattori non genetici, circa il 50% èimpu¬
tabile ain uenze ambientali condivise, mentre il resto èriconducibile all’ambiente non
condiviso eaerrori di misurazione. Tuttavia, tali risultati complessivi derivano in larga
misura da ricerche condotte sui bambini; come spiegheremo nella prossima sezione, nel
corso dello sviluppo lo scenario può cambiare notevolmente.

Ricerca sullo sviluppo


Quando ha incominciato astudiare igemelli, nel 1876, Francis Galton ha investigato
quanto la loro similarità si modi casse con il passare del tempo, questione di cui si sono
occupati anche altri dei primi studi sui gemelli (Merriman, 1924). Questa prospettiva
evolutiva èstata poi abbandonata dalla ricerca genetica, per riemergere solo in anni mol-

Figura 12.7 Circa metà della varianza


Errore per la capacità cognitiva generale può
essere ascritta afattori genetici.

Ambiente non
condiviso

Fattori genetici

Ambiente condiviso
fi
fl
fi
fi
fi
fi
2 0 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

to più recenti. Le domande acui si tenta di rispondere sono essenzialmente due. L’ere-
ditabilità cambia durante lo sviluppo? Ifattori genetici contribuiscono ai cambiamenti
che si veri cano durante lo sviluppo?

L'ereditabìlità cambia durante lo sviluppo?

Provate aporre alla gente questa domanda: con il passare degli anni, pensate che gli
effetti dell’ereditarietà diventino più omeno importanti? La maggior parte delle per¬
sone opterà per la seconda ipotesi, per due ragioni. Prima di tutto, perché appare ov¬
vio che eventi ed esperienze si accumulano progressivamente nel corso della vita; ciò
impHca che le differenze ambientali contribuiscono in maniera crescente alle diffe¬
renze fenotipiche, con una corrispondente diminuzione del ruolo delle componenti
genetiche. L’altro motivo èche molti credono erroneamente che dal concepimento in
poi gh effetti genetici rimangano sempre gli stessi. Ma anche se sembra ragionevole
presmnere che l’importanza delle differenze genetiche diminuisca con l’accumularsi
delle esperienze nel corso della vita, idati disponibili indicano che per gèvero piut¬
/■( , tosto il contrario: durante la vita di un individuo ifattori genetici diventano amano a
mano più importanti.
Per esempio il Colorado Adoption Project, lo studio longitudinale tuttora in corso già
citato nei capitoli 6e8, ha mostrato che nelle famiglie non adottive di controllo ivalori

Figura 12.8 Correlazioni per ipunteggi di


valutazione di gtra genitori biologici, adottivi
edi controllo eiloro gli all'età di 3,4, 7,
9,10,12, 14 e16 anni. Per sempli care la
presentazione, nel caso dei genitori adottivi
edi controllo le correlazioni sono medie pesate
per madri epadri. MB-FA: madri biologiche-
gliadottivi;GC-FC:genitoridicontrollo- glidi
controllo; GA-FA: genitori adottivi- gli adottivi
(da Plomin, Fulker, Corleyetal., 1997).
fi
fi
fi
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 205

delle correlazioni genitore- glio per la capacità cognitiva generale aumentano da meno
di 0,20 nella prima infanzia acirca 0,30 nell’adolescenza ( gura 12.8). Un andamento
simile si osserva per le correlazioni tra le madri biologiche ei gli dati in adozione; tali
risultati indicano che la somigUanza tra genitori e gh per gèdovuta afattori genetici
(Plomin, Fulker, Corley et al., 1997). Le correlazioni tra genitori e gli adottivi si aggira¬
no invece intorno allo zero, il che indica che l’ambiente famihare condiviso da genitori
e gh non contribuisce in maniera sostanziale alla loro somighanza per g. Queste ultime
correlazioni sono leggermente più basse di quelle riportate da altri studi sulle adozioni
( gura 12.6), probabilmente perché nel Colorado Adoption Project la quota di adozioni
selettive (vedi il box 6.2) era trascurabile (Plomin, DeFries, 1985).
Un aumento dell’ereditabhità dall’infanzia all’età adulta si èriscontrato anche in studi
sui gemelh (McCartney, Harris, Bemieri, 1990; McGue, Bouchard, Iacono et al., 1993;
Plomin, 1986). Uno studio relativamente recente che ha incluso 11.000 coppie di gemeUi
(Haworth, Wright, Luciano et al., 2010), un campione più grande di tutti quelli degH stu¬
di precedenti considerati nel loro complesso, ha riportato chel’ereditabilità della capacità
cognitiva generale aumenta signi cativamente durante l’infanzia el’adolescenza, dal 41 %
a9anni al 55% a12 anni no al 66% a17 anni di età ( gura 12.9). Questo incremento
dell’ereditabihtà apparentemente continua nell’età adulta, arrivando a65 anni intorno
aU’80% ;alcimi studi suggeriscono che in seguito si veri cherebbe un declino, calcolando
im’ereditabUità di circa il 60% dopo gh 80 anni (Lee, Henry, Trollor et al., 2010). L’au-

Figura 12.9 Studi sui gemelli mostrano per


la capacità cognitiva generale un aumento
dell'ereditabllltà euna diminuzione delle
in uenze ambientali condivise dall'infanzia
all'età adulta. FG: fattori genetici; ANC:
ambiente non condiviso; AC: ambiente
condiviso (da Haworth, Wright,
Luciano et al., 2010).
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
2 0 6 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

mento dell’ereditabilità di gdall’infanzia all’età adulta potrebbe spiegare la discrepanza,


di cui abbiamo parlato nella sezione sulle in uenze genetiche, tra le stime derivate dalle
ricerche su gemeUi eadozioni riassunte nella gura 12.6 equelle più alte emerse dagli
studi su gemeUi monozigoti cresciuti separatamente: l’età dei soggetti esaminati in que¬
sti ultimi studi era infatti molto maggiore.
Ma ache cosa èdovuto questo aumento? Epossibile che nell’età adulta gvenga in¬
uenzata da geni completamente diversi. Un’altra possibilità, più verosimile, èche effetti
genetici che in età precoce sono relativamente piccoli si ampli chino progressivamente
durante lo sviluppo, inducendo effetti fenotipici sempre più grandi. Genitori einsegnanti
contribuiscono in maniera importante alle esperienze intellettuali dei bambini, mentre
nell’adulto tali esperienze sono più autonome. Per esempio, appare probabile che adulti
c o n
una propensione genetica aun’alta capacità cognitiva generale si mantengano men¬
talmente attivi leggendo, discutendo osemplicemente pensando più di altre persone.
Come descritto nel capitolo 8, simili esperienze ri ettono differenze genetiche enello
stesso tempo le rinforzano, creando correlazioni genotipo-ambiente.
Mentre aumenta il ruolo dei fattori genetici, sembra diminuire quello delle in uen¬
ze ambientali condivise. Gli studi sui gemelli possono fornire solo una misura indiret¬
tadeglieffettidell’ambientecondiviso,checorrispondeallafrazionedellasomiglianza
tra gemelli non spiegata da componenti genetiche; ciò nonostante, irisultati dello stu¬
dio illustrato nella gura 12.9 (Haworth, Wright, Luciano et al., 2010) mostrano un de-
clmo degli effetti dell’ambiente condiviso su gdall’infanzia all’adolescenza. Una stima
più diretta dell’importanza delle in uenze ambientali condivise viene dalla valutazio¬
ne della somiglianza tra fratelli adottivi (individui geneticamente non correlati adottati
dalla stessa famiglia). Per queste coppie di fratelli la correlazione media per ipunteg-

Figura 12.10 La correlazione tra fratelli adottivi 1,0


fornisceunastimadirettadell'importanza
dell'ambiente condiviso. Per gla correlazione
èpari a0,25 nell'infanzia ea-0,01 nell'età 0.8
adulta; tale differenza indica che l'ambiente
condivisodiventamenoimportantedopo □
l'infanzia (da McGue, Bouchard, Iacono et al 0.6
1993).
o

0,4 B
1

<3 0,25
0,2 s

0,0 -0,01

-0,2 1
Infanzia Età adulta

Gruppo di età

□C o r r e l a z i o n e ■Media pesata
fl
fi
fl
fl
fi
fl
fi
fl
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 2 0 7

gi di QI riportata nella gura 12.6 è0,32, ma tale valore èderivato da studi condotti su
bambini. Nel 1978, Uprimo studio che ha esaminato fratelli adottivi dopo l’infanzia
ha rilevato un valore molto diverso: per 84 coppie di fratelli di età compresa tra 16 e
22 anni la correlazione per il QI èrisultata pari a-0,03 (Scarr, Weinberg, 1978b). Cor¬
relazioni basse si sono riscontrate anche in altri studi successivi simili. Idati più ecla¬
tanti sono emersi da uno studio longitudinale che ha incluso più di duecento coppie di
fratelli adottivi: all’età media di otto anni la correlazione per il QI era 0,26, mentre era
pressoché zero dieci anni più tardi (Loehlin, Horn, Willerman, 1989). La gura 12.10
mostra irisultati di studi su fratelli adottivi in età infantile eadulta (McGue, Bouchard,
Iacono et al., 1993), con una correlazione media pari a0,25 nell’infanzia ma inferiore
allo zero nell’età adulta.
Nel loro insieme questi risultati costituiscono un esempio evidente dell’importanza
della ricerca genetica per la comprensione degli effetti dell’ambiente. L’ambiente condi¬
viso èun fattore rilevante per gdurante l’infanzia, quando la maggior parte della vita dei
bambini si svolge entro le mura domestiche; ma in seguito, quando aumentano le espe¬
rienze vissute al di fuori della famiglia, il suo contributo relativo diminuisce. Come rias¬
sunto nella gura 12.11, dall’infanzia all’età adulta si ha un aumento deU’ereditabilità di
g, mentre si riduce il ruolo delle in uenze ambientali condivise.

/fattori genetici contribuiscono ai cambiamenti durante lo sviluppo?

Gli studi longitudinali, in cui gli stessi individui vengono esaminati più volte nel corso
del tempo, permettono di valutare icambiamenti che si veri cano con il passare degli

Fattori genetici Fattori genetici


4 0 % 60%

Ambiente
condiviso
25% Errore
10%

n o n

2 5 %

Infanzia

Figura 12.11 Dall'infanzia all'età adulta l'ereditabilità di gaumenta, mentre diminuisce l'importanza dell'ambien¬
te condiviso.

fi
fi
fl
fi
fi
2 0 8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

anni. Fattori genetici sono coinvolti sia nella continuità, sia nel cambiamento. Ciò non
vuol dire necessariamente che dei geni vengono attivati odisattivati durante lo svilup¬
po, sebbene questo sia certamente imo dei meccanismi implicati; signi ca più in gene¬
rale che gli effetti genetici auna determinata età sono diversi da quelli che si osservano a
un’altra età. Per esempio, geni che in uenzano processi cognitivi collegati alle capacità
verbali possono manifestare iloro effetti solo quando il linguaggio incomincia asvilup¬
parsi nel secondo anno di vita.
La questione dei contributi genetici al cambiamento ealla continuità può essere af¬
frontata mediante studi longitudinali su gemelli eadozioni. Per g, l’approccio più sem¬
plice èchiedersi se icambiamenti nei risultati dei test di valutazione della capacità cogni¬
tiva siano mediati da componenti genetiche. In altre parole, per quanto gsia abbastanza
stabile negh anni, ipunteggi dei test di alcuni bambini aumentano, mentre quelli di altri
diminuiscono; fattori genetici sono in parte responsabili di simili cambiamenti durante
l’infanzia (Fulker, DeFries, Plomin, 1988) eforse anche nell’età adulta (Loehhn, Horn,
WiUerman, 1989). Nello stesso tempo, non sorprende 11 fatto che la maggioranza degli ef¬
fetti genetici su gcontribuisca alla continuità da un’età all’altra (Petrill, Lipton, Hewitt et
al., 2004; Rietveld, Dolan ,van Baal et al., 2003). L’analisi di model tting può essere par¬
ticolarmente utile per l’esame di dati longitudinah, alquanto complessi perché prevedo-
\ ■
n o
molteplici misurazioni per ogni soggetto. Sono stati proposti diversi modelli genetici
longitudinali (Loehlin, Horn, WiUerman, 1989); un modeUo apphcato ai dati derivati da
studi su gemeUi efratelli adottivi nel corso deU’infanzia ha trovato prove di cambiamenti
negli effetti genetici in due importanti momenti di transizione (Fulker, Cherny, Cardon,
1993). Il primo èla transizione daUa prima aUa seconda infanzia, fase in cui la capacità
cognitiva cambia rapidamente con lo svUuppo del linguaggio. Il secondo èil passaggio
daUasecondaaUaterzainfanzia,versoi6-7anni;nonèunacoincidenzacheibambiniin¬
comincino afrequentare le scuole elementari aquesta età, riconosciuta come un periodo
fondamentaledatutteleteoriesuUosviluppocognitivo.Taliosservazionisonoriassunte
neUa gura12.12.LamaggiorpartedeUein uenzegenetichesugcomportaunaconti-

Figura 12.12 Fattori genetici (FG)


contribuiscono sia al cambiamento sia alla
continuità per gdurante l'infanzia, mentre FG Nuovi FG Nuovi FG
l'ambiente condiviso (AC) contribuisce solo
alla continuità (da Fulker, Cherny, Cardon
1993).

Prima infanzia Seconda infanzia Te r z a i n f a n z i a


fi
fl
fl
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 2 0 9

nuità, nel senso che ifattori genetici che in uenzano gdurante la prima infanzia agiscono
anche durante la seconda ela terza infanzia. Al momento della transizione fra la prima
ela seconda infanzia entrano però in gioco nuovi fattori genetici, che poi continuano a
esercitare iloro effetti mentre il bambino cresce; nuove in uenze genetiche emergono
anche in corrispondenza della transizione fra la seconda ela terza infanzia. Risultati si¬
mili sono stati riportati da altre analisi che hanno considerato continuità ecambiamenti
dalla seconda alla terza infanzia (Davis, Haworth, Plomin, 2009a), dall’infanzia all’adole¬
scenza (van Soelen, Brouwer, van Leeuwen et al., 2011), nel corso dell’età adulta (Lyons,
York, Franz et al., 2009) ein età avanzata (Plomin, Pedersen, Lichtenstein et al., 1994).
Come illustrato dalla gura 12.13, gli effetti genetici su gnell’infanzia enell’età adulta
rimangono comunque per buona parte sovrapponibili.
Per investigare il contributo delle in uenze genetiche astabilità ecambiamenti di g
nel corso della vita èstato usato anche il metodo della GCTA, di cui abbiamo parlato in
una sezione precedente del capitolo (vedi anche il box 7.1). Uno studio ha utilizzato que¬
sto metodo in un’analisi multivariata dei punteggi ottenuti da quasi 2.000 individui non
geneticamente correlati che erano stati sottoposti atest di valutazione dell’intelligenza
all’età di 11 anni epoi, molto più tardi, fra i65 ei79 anni di età (Deary, Yang, Davies et
al., 2012). Le analisi genetiche multivariate normalmente stimano icontributi relativi di
fattori genetici eambientali alla covarianza fra tratti diversi; in questo caso itratti diffe¬
renti sono le capacità cognitive misurate, nelle stesse persone, in età infantile equindi
circa mezzo secolo dopo. Irisultati dell’analisi indicano una sostanziale continuità ge¬
netica (con una correlazione genetica pari a0,62) per l’intelligenza nell’infanzia enella
vecchiaia. Mostrano inoltre la presenza di in uenze genetiche signi cative sul cambia¬
mento: fattori genetici rendevano conto di circa un quarto della varianza dei punteggi dei
test in età senile, indipendentemente dai punteggi registrati all anni di età. Entrambe le
osservazioni sono in accordo con idati prodotti dalle ricerche di genetica quantitativa su
g, anche se non ci sono studi di genetica quantitativa longitudinali che abbiano coperto
l’intero periodo che va dall’infanzia alla vecchiaia.

Figura 12.13 Le in uenze genetiche su gsono


in larga misura le stesse nell'infanzia enell'età
adulta, ma ci sono prove di cambiamenti degli
effetti genetici in questi due periodi della vita.

In uenze genetiche In uenze genetiche


nell’infanzia fmim. nell’età adulta
1 - i ■

Capacità cognitiva generale


fl
fl
fl
fi
fl
fl
fl
fl
fi
N

210 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Mi Come già discusso, durante l’infanzia su gagiscono anche in uenze ambientali condivi¬
se. Ma adifferenza degli effetti genetici, che contribuiscono sia al cambiamento sia alla
continuità, gli effetti dell’ambiente condiviso sembrano contribuire solo alla continuità;
in altre parole, gH stessi fattori ambientali condivisi in uenzano gnella prima, seconda
eterza infanzia (vedi la gura 12.12), Fattori socioeconomici, che rimangono relativa¬
mente costanti, potrebbero spiegare tale continuità negli effetti dell’ambiente condiviso.

Identi cazione dei geni


La capacità cognitiva generale èimo dei tratti comportamentali più altamente eredita¬
!;iI
bili; nonostante la sua complessità, èquindi anche uno degli aspetti del comportamen¬
to umano più studiati alivello di genetica molecolare. Come descritto nel capitolo 11,
sono state individuate più di 250 malattie legate aun singolo gene che includono una
disabilità cognitiva tra iloro sintomi (Inlow, Restilo, 2004). L’esempio più classico èla
fenilchetonuria; im’altra causa monogenica frequente di disabilità cognitiva èla sindro¬
1
me deU’X fragile. Alcuni dei dati più importanti nel campo della genetica molecolare
dei disturbi comportamentali derivano inoltre dalle ricerche sulla demenza, in partico¬
lare dall’identi cazione del gene che codi ca per l’apolipoproteina E, situato sul cro¬
mosoma 19, come fattore implicato neU’aumento del rischio di malattia di Alzheimer
ainsorgenza tardiva.
Per quanto riguarda la normale variabilità di g, alcuni studi indicano che iportatori
deU’aUele recessivo per la fenilchetonuria hanno valori di QI leggermente più bassi della
media(Bessman,WiUiamson,Koch,1978;Propping,1987).Nelcasodellasindromedel-
rX fragile, differenze nel numero delle triplette ripetute aU’intemo dell’intervallo di nor¬
malità non sono invece correlate adifferenze in termini di Ql (Daniels, Owen, McGuf n
et al., 1994); una disabilità cognitiva si manifesta solo quando il numero delle ripetizioni
diventasuperiorea200(vediilcapitolo11).Perl’allele4delgeneAPOEunametana-
lisi di 77 studi, che nel loro insieme avevano esaminato oltre 40.000 soggetti cognitiva¬
mente sani, ha rilevato una debole associazione con g; èperò possibile che questo dato
sia dovuto auna demenza non ancora diagnosticata in alcuni degli individui più anziani
(Wisdom, Callahan, Hawkins, 2011).
Come in altre aree della genetica del comportamento, iprimi tentativi di identi care
geni associati agsi sono focalizzati su geni coinvolti in funzioni cerebrali (Payton, 2009).
Uno dei problemi di questo approccio sta nel fatto che èdif cile formulare ipotesi con¬
vincenti su quali possano essere igeni candidati mig ori; in realtà, in base al fenomeno
generale della pleiotropia (ogni gene ha molti effetti) quasi tutti igeni espressi nel cer¬
vello, che sono migliaia, potrebbero e s s e r e considerati dei candidati plausibili. Un altro
problema importante, già evidenziato nel capitolo 9, èche molte delle associazioni con
geni candidati riportate da singoli studi non sono poi state confermate; dal che si può
dedurre che tali associazioni sono spesso falsi positivi, derivati dall’esame di campioni
di dimensioni non suf cienti per rilevare in maniera attendibile ipiccoli effetti che sem¬
brano essere all’origine deU’ereditab ità dei tratti complessi. Auna simile conclusione
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 211

ègiunto anche uno studio recente su circa 10.000 individui (e dunque con una potenza
statistica considerevole), che non èstato in grado di replicare irisultati relativi adieci
delle associazioni con geni candidati riportate con maggiore frequenza per la capacità
cognitiva generale (Chabris, Hebert, Benjamin et al., 2012).
Una strategia alternativa prevede lo studio dei fenotipi intermedi oendofenotipi (vedi
il box 10.2), che si presume siano geneticamente più semplici; in sostanza, si spera che a
livelli di analisi più bassi igeni abbiano effetti di entità maggiore, che possono pertanto ri¬
sultare più facilmente identi cabili anche in campioni di dimensioni modeste (Goldberg,
Weinberger, 2004; Winterer, Goldman, 2003). Ma come discusso nel capitolo 10, anche
se lo studio di ogni livello di analisi èimportante sia in sé sia per la comprensione dei
percorsi che portano dai geni al comportamento, sembra improbabile che endofenoti¬
pi cerebrali si dimostrino geneticamente molto meno complessi di g, oche rispetto allo
studio diretto di gforniscano un sistema più favorevole per identi care igeni associa¬
ti (Kovas, Plomin, 2006). Delle ricerche che hanno utilizzato tecniche di neuroimaging
parleremo nel prossimo capitolo.
Per gsono stati riportati linkage con diverse regioni del genoma (Dick, Aliev, Bierut
et al., 2006; Luciano, Wright, Duffy et al., 2006; Posthuma, Luciano, de Geus et al.,
2005), inclusa la regione sul braccio corto del cromosoma 6implicata nella dislessia (ve¬
di il capitolo 11). Un primo tentativo di condurre uno studio di associazione sistemati¬
co, antecedente allo sviluppo dei microarray, non ha avuto successo (Plomin, Hill, Craig
et al., 2001); ma oggi imicroarray disponibili permettono studi di associazione sull’in¬
tero genoma con centinaia di migliaia di SNP. Ciò nonostante, come quelli su altri tratti
comportamentali, gli studi genome-wide su gnon hanno ancora identi cato associazio¬
ni sicure (Butcher, Davis, Craig et al., 2008; Davies, Tenesa, Payton et al., 2011; Davis,
Butcher, Docherty et al., 2010; Need, Attix, McEvoy et al., 2009). Questi studi avevano
una potenza statistica suf ciente per rilevare associazioni responsabili dello 0,5% del¬
la varianza; iloro risultati suggeriscono quindi che anche gli effetti più grandi rendono
probabilmente conto di una quota della varianza inferiore, che corrisponde ameno di
un punto nei valori di Qi. Anche considerando molte delle associazioni riscontrate più
forti si arriva aspiegare meno dell’ 1%della varianza di gin campioni indipendenti (Da¬
vies, Tenesa, Payton et al., 2011).
Come menzionato nel capitolo 9, un possibile approccio per trovare igeni elusivi che
contribuiscono all’ereditabilità di gcomporta l’esame di varianti più rare. Imicroarray
attualmente disponibili contengono in genere sonde per SNP comuni, con una frequen¬
za allelica superiore al 5%;deboli associazioni rilevate per varianti comuni potrebbero
ri ettere associazioni indirette tra questi SNP epolimor smi meno frequenti con effetti
più grandi (Dickson, Wang, Krantz et al., 2010). Uno studio ha riportato che in indivi¬
dui con un maggior numero di delezioni rare ipunteggi di valutazione di grisultavano
più bassi, sebbene tale osservazione richieda conferma acausa delle piccole dimensioni
del campione analizzato (Yeo, Gangestad, Liu et al., 2011). Si incominciano aprodurre
anche microarray con sonde che riconoscono SNP rari; ma la ricerca si muove piuttosto
verso l’impiego di tecniche di sequenziamento dell’intero genoma, che consentono di
fl
fi
fi
fi
fi
fi
212 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

rilevare tutti ipolimor smi del DNA, incluse le variazioni strutturali (MiUs, Walter, Stew¬
art et al., 2011).
Un’altra possibilità èutilizzare imicroarray per SNP comuni già in commercio in cam¬
pioni che includono un numero molto più alto di soggetti, allo scopo di identi care effetti
più piccoli. Uno studio condotto su xm totale di quasi 18.000 individui di età compresa
tra i6ei18 anni non ha riscontrato associazioni signi cative con SNP speci ci, anche se
per raggiimgere la signi catività statistica un’associazione avrebbe dovuto rendere con¬
to soltanto dello 0,25% della varianza (Benyamin, Pourcain, Davis et al., 2014); da un
simile risultato si evince che per spiegare l’ereditabilità mancante di gsono necessari stu¬
di ancora più ampi. Tuttavia, quando gli SNP sono stati analizzati in termini di geni, in¬
vece di essere considerati singolarmente, si èriscontrata un’associazione signi cativa tra
gegli SNP nel gene FNBPIL. Questa associazione èinteressante per due motivi: primo,
perché èemersa come una delle associazioni più forti anche in uno studio analogo con¬
dotto su individui adulti (Davies, Tenesa, Payton et al., 2011 ); seconde, perché FNBPIL
èespresso soprattutto nei neuroni di cervelli in via di sviluppo ed ècoinvolto nella re¬
golazione della morfologia neuronaie. Per quanto gli studi di associazione genome-wide
non abbiano ancora identi cato geni implicati neU’ereditabilità di g, idati che derivano
da studi basati sul metodo della GCTA indicano che dovrebbe essere possibile spiegare la
maggior parte deU’ereditabilità anche usando imicroarray per SNP cornimi attualmente
disponibili -apatto che icampioni siano suf cientemente grandi.
L’identi cazione di geni responsabili deU’ereditabihtà di gha implicazioni importan¬
V \
ti per la società, oltre che per la scienza. Per la scienza l’implicazione principale èche
ki questi geni potranno rappresentare un punto di integrazione tra discipline differenti,
con il DNA quale comune denominatore, eaprire nuovi orizzonti per la comprensione
dell’apprendimentoedellamemoria.Rispettoallasocietà,vasottolineatochedall’iden¬
ti cazionedigeniassociatiagnonderivanecessariamentealcunasceltaditipopolitico;
come già detto nel capitolo 7, non signi ca per esempio che si debbano destinare mag¬
giori risorse pubbliche all’educazione dei bambini riconosciuti geneticamente come più
intelligenti, né che maggiori risorse debbano al contrario essere dedicate all’educazione
deibambinigeneticamentepiùsvantaggiati.Potenzialiproblemicorrelatiall’individua¬
zione di geni per g, come la possibilità di screening prenatali epostnatah odi discrimi¬
nazione alivello scolastico elavorativo, sono già stati oggetto di discussione (Newson,
Williamson, 1999; Nuf eld Council on Bioethics, 2002). Bisogna essere cauti econsi¬
derareconattenzioneirisvoltisocialiedetici;manondobbiamocomunquetrascurare
l’opportunitàdicelebrareunprogressonellaconoscenzadellacapacitàdipensareedi
apprenderedellanostraspecie.

Riassunto

Studi di selezione -come quelli sui ratti che si mostravano “intelligenti” o“stupidi”
neU’imparare amuoversi in un labirinto -estudi su linee consanguinee hanno eviden¬
ziato l’esistenza di in uenze genetiche sull’apprendimento negli animali. Nell’uomo ri-
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
LA CAPACITÀ COGNITIVA GENERALE 2 1 3

cerche sulla capacità cognitiva generale (g) sono condotte da più di secolo; studi su fami¬
glie, gemelli eadozioni convergono nel concludere che circa la metà della varianza totale
delle misure di gpuò essere attribuita afattori genetici. Per esempio, la correlazione per
gècirca 0,85 tra gemelli monozigoti e0,60 tra gemelli dizigoti. Le stime dell’ereditabilità
sono in uenzate dall’accoppiamento assortativo (che per gèrilevante) edalla varianza
genetica non additiva (dominanza ed epistasi). La metà circa della varianza ambientale
sembra essere dovuta all’ambiente condiviso.
L’ereditabilità di gaumenta nel corso della vita, no araggiungere in età adulta livelli
comparabili all’ereditabilità della statura, mentre l’importanza delle in uenze ambien¬
tali condivise diminuisce nettamente dopo l’adolescenza. Analisi genetiche longitudinali
indicano che ifattori genetici contribuiscono principalmente alla continuità, ma ci so¬
no anche prove di cambiamenti degli effetti genetici, per esempio in corrispondenza del
passaggio dalla prima alla seconda infanzia. Gli approcci utilizzati nei tentativi di identi¬
care geni responsabili dell’ereditabilità di gcomprendono studi su geni candidati, studi
di linkage estudi di associazione sull’intero genoma; ricerche che nel loro insieme hanno
mostrato come igeni implicati siano molti econ piccoli effetti. Studi recenti che hanno
usato il metodo della GCTA [Genome-wide Complex Trait Analysis) hanno confermato le
stime dell’ereditabilità di gderivate dagli studi di genetica quantitativa, ehanno trovato
che le in uenze genetiche su gsono in larga misura le stesse nell’infanzia ein età avanzata.
fi
fl
fl
fi
fl
L

Oltre alla capacità cognitiva generale, ci sono molti altri fattori implicati nel funziona¬
mento cognitivo. Come discusso nel capitolo 12, le capacità cognitive sono solitamente
considerate secondo un modello gerarchico ( gura 12.1). La capacità cognitiva generale
(g) èin cima alla gerarchia; rappresenta ciò che tutti itest di valutazione della capacità
cognitiva hanno in comune espiega circa il 40% della varianza di tali test. Aun gradino
inferiore si collocano le capacità cognitive speci che, come le abilità verbali espaziali,
la memoria ola velocità di elaborazione delle informazioni, che possono essere misurate
mediante vari tipi di test; alcuni esempi sono riportati nella gura 13.1. Questi test cor¬
rispondono al livello più basso del modello gerarchico. Le capacità cognitive speci che
sono in parte correlate alla capacità cognitiva generale, ma sono anche sostanzialmente
differenti. Il livello più basso della gerarchia può essere inteso, oltre che in termini di test,
nell’ottica dei processi cognitivi fondamentali che si pensa siano coinvolti nell’elabora¬
zione delle informazioni, dai meccanismi sensoriali epercettivi al ragionamento astrat¬
to; la ricerca in questo settore si basa sempre di più sull’esame delle strutture efunzio¬
ni cerebrali (Deary, Penke, Johnson, 2010). Passeremo qui in rassegna gli studi genetici
condotti sulle capacità cognitive speci che ele loro relazioni con la capacità cognitiva
generale; prenderemo in considerazione anche la genetica di un aspetto concreto delle
capacità cognitive, il rendimento scolastico.

Fattori generali delle capacità cognitive speci che


Sulla genetica dei fattori generali delle capacità cognitive speci che sappiamo molto
di più che sui processi cognitivi elementari osulle funzioni del cervello (Plomin, De-
Fries, 1998). Uno degli studi più ampi sulle capacità cognitive speci che, VHawaii
Family Study of Cognition, ha incluso più di mille famiglie (DeFries, Johnson, Kuse et
al., 1979). Come altri simili, lo studio ha utilizzato il metodo dell’analisi fattoriale (vedi
il capitolo 12) per identi care igruppi di test più strettamente intercorrelati. Aparti¬
re da quindici test sono stati individuati quattro gruppi di fattori: abilità verbali (che
includono vocabolario e uenza verbale), abilità spaziali (visualizzazione erotazione
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
216 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

di oggetti in due otre dimensioni), velocità


(a) Test di capacità verbale
di percezione (semplici comparazioni arit¬
1. Vocabolario: In ciascuna riga, mettere un cerchio metiche enumeriche) ememoria visiva (ri¬
intorno alla parola che ha un signi cato uguale osimile
aquello della parola sottolineata. C’è solo una risposta conoscimento abreve ealungo termine di
corretta per ogni riga. disegni). La gura 13.1 mostra test analoghi
a. arido dozzinale abile modesto secco aquelli utilizzati nello studio per valutare le
b. piccante fruttato pungente pericoloso dritto abilità verbali espaziali.
La gura 13.2 riassume irisultati ottenuti
2. Iniziali e nali di parole: Per iprossimi tre minuti, scrivere
quante più parole possibili che iniziano per Fe niscono esaminando la somiglianza tra genitori e gli
perO. per iquattro fattori eiquindici test in due
gruppi etnici. Appare evidente che la somi¬
3. Cose: Per iprossimi tre minuti, scrivere una lista di tutte
le cose che si considerano piatte. glianza famihare differisce sia per iquattro
fattori, sia per singoli test; idati sono stati
(b) Test di capacità spaziale
corretti per l’inattendibilità dei test, per cui
le differenze rilevate non sono dovute adif¬
1. Paper form board: Disegnare una opiù linee che ferenze fra itest in termini di af dabilità. In
mostrano come la gura sulla sinistra deve essere tagliata
per formare ipezzi sulla destra. Può esserci più di un modo entrambi igruppi, per ifattori verbali espa¬
per disegnare correttamente le linee. ziali la somiglianza familiare risulta maggio¬
re che per ifattori relativi arapidità percet¬
tiva ememoria; in generale, una maggiore
somighanza familiare per le abilità verbali si
èriscontrata anche in altri studi (DeFries,
i2. Rotazioni mentali: Cerchiare idue oggetti sulla destra Vandenberg, McCleam, 1976). Non èchia¬
:Che corrispondono all’oggetto sulla sinistra. ro perché il grado di similarità tra genitori e
I . I I I . I V.
gli si dimostri costantemente più alto in un
gruppo rispetto all’altro; in ogni caso, questo
stu^o ci ricorda che irisultati delle ricerche
genetiche possono essere diversi in popola¬
zioni diverse.
3. Rotazione di carte: Cerchiare le gure sulla destra
Ichepossonoessereruotate(senzastaccarledallapagina) Dalla gura 13.2 emerge un altro punto
Iinsmodo da corrispondere esattamente alla gura sulla
inistra.
importante; nell’ambito di ciascun fattore,
il livello di somiglianza familiare può varia¬
re notevolmente per isingoli test. Per esem-

Figura 13.1 Itest che valutano le capacità cognitive spe¬


ci che, come quelli utilizzati neWHawaii Family Study of
4. Schemi nascosti: Cerchiare gli schemi riportati sotto Cognition, includono prove analoghe aquelle riportate nel¬
nei quali appare questa gura La gura deve sempre la gura, (a) Per il test verbale 1, le risposte sono (I) secco
essere in questa posizione, non capovolta in orizzontale e(II) pungente, (b) Per il test spaziale 1, la soluzione èche,
overticale. oltre al rettangolo, ènecessaria solo un'altra linea: idue
angoli di un lato corto del rettangolo toccano il cerchio, e
"ITITI "" una singola linea estende l'altro lato corto no adividere
‘àj V. ^vi.^^vii: in due il cerchio. Le risposte per gli altri test sono: 2. Il, III;
3.1, III, IV; 4.1, II, VI.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 2 1 7

pio, uno dei test sulle abilità spaziali {Paper Form Board) mostra un’alta familiarità in
entrambi igruppi; il test richiede di tracciare all’interno di una gura linee che per¬
mettono di ottenere determinate forme -per esempio, bisogna suddividere tm cerchio
in modo da ottenere un triangolo etre mezzelune (vedi la gura 13.1). La somiglianza
familiare risulta invece molto minore per un altro test {Elithorn Mazes), in cui si deve
disegnare una linea che colleghi il maggior numero di punti possibile in un labirinto
di punti. Anche se questi test sono intercorrelati econtribuiscono al fattore generale

Figura 13.2 Studio sulle capacità cognitive speci che condotto in famiglie di due gruppi etnici; curve di regressio¬
ne per la media dei bambini ela media dei genitori per quattro gruppi di fattori equindici test (da DeFries, Johnson,
Kuse et al., 1979).
fi
fi
fi
2 1 8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

delle abilità spaziali, rimane molto da imparare sugli aspetti genetici dei processi coin¬
volti in ciascun test.
Nella tabella 13.1 sono riassunti irisultati di dozzine di studi sulle capacità cogniti¬
ve speci che condotti su coppie di gemelli (Nichols, 1978). Se si raddoppiano le dif¬
ferenze tra le correlazioni per gemelli monozigoti edizigoti per stimare TereditabiLità
(vedi il capitolo 7), questi dati indicano che rispetto alla capacità cognitiva generale le
in uenze genetiche sulle capacità cognitive speci che sono leggermente inferiori. L’e-
reditabilità risulta minore, attorno al 30%, per uenza verbale ememoria; per le altre
capacità va approssimativamente dal 40 al 50%. Sebbene irisultati degli studi più am¬
pi non siano sempre omogenei per quanto riguarda l’ereditabilità delle diverse capa¬
cità cognitive (Bruun, Markkananen, Partanen, 1966; Schoenfeld, 1968), in generale
le abilità verbali espaziali mostrano un’ereditabUità più alta, specialmente rispetto al¬
le capacità mnemoniche (Plomin, 1988). Le stime delle in uenze ambientali condivise
oscillano tra il 18 eH40%. Iprimi studi sui gemelli relativi alle capacità cognitive spe¬
ci che sono stati descritti più dettagliatamente da DeFries ecollaboratori (DeFries,
Vandenberg, McClearn, 1976).
Due studi su gemelli monozigoti edizigoti cresciuti separatamente hanno fornito ul¬
teriori prove dell’esistenza di in uenze genetiche sulle capacità cognitive speci che. Il
primo èuno studio statunitense su 72 coppie di gemelli adulti (McGue, Bouchard, 1989);
il secondo, su individui più anziani (età media 65 anni), èuno studio svedese che ha in¬
cluso oltre cento coppie di gemelli cresciuti insieme oseparatamente (Pedersen, Plomin,
Nesselroade et al., 1992). Entrambi hanno rilevato un’ereditabiHtà signi cativa per tut¬
te le capacità cognitive speci che, con ivalori più bassi per la memoria. Come mostra la
tabella 13.2, le stime deU’ereditabilità riportate dai due studi sono tendenzialmente più
alte di quelle derivate dagli studi riassunti nella tabella 13.1. Questa discrepanza può

Tabella 13.1 Correlazioni medie tra gemelli per test su capacità cognitive speci che.
Correlazioni tra gemelli Parametri stimati

Capacità N u m e r o Gemelli Gemelli Ereditabilità Ambiente


di studi monozigoti dizigoti condiviso

Comprensione 27 0,78 0,59 0,38 0,40


verbale

Fluenza verbale 12 0,67 0,52 0,30 0,37

Ragionamento 16 0,74 0,50 0,48 0,26


Visualizzazione 31 0,64 0,41 0,46 0,18
spaziale
Ve l o c i t à d i 15 0,70 0,47 0,46 0,24
percezione
Memoria 1 6 0,52 0,36 0,32 0,20

Da Nichols (1978). Le stime dell'ereditabilità edell'ambiente condiviso sono state calcolate in base alle correlazioni tra
gemelli.
fi
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fl
fi
fi
fi
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 2 1 9

Tabella 13.2 Stime dell'ereditabilità per capacità cognitive speci che in due studi su gemelli
cresciuti separatamente.
Capacità Ereditabilità stimata

McGue, Bouchard (1989) Pedersen, Plomin et al. (1992)


Ve r b a l i 0,57 0,58

Spaziali 0,71 0,46


Ve l o c i t à 0,53 0,58
Memoria 0,43 0,38

essere dovuta aH’aumento, discusso nel capitolo 12, dell’ereditabilità delle capacità co¬
gnitive nel corso della vita; igemelli cresciuti separatamente della tabella 13.2 erano più
vecchi dei gemelli cresciuti insieme della tabella 13.1.
Come descritto nel capitolo 12, gli studi sulla capacità cognitiva generale condotti
nei gemelli sembrano indicare un’in uenza dell’ambiente condiviso, nel senso che la
somiglianza tra gemelli non può essere spiegata interamente dall’ereditarietà. Tuttavia
si èosservato che igemelli, sia monozigoti sia dizigoti, condividono ambienti più simi¬
li rispetto ai fratelli non gemelli. Per questa ragione gli studi sui gemelli possono ave¬
re sovrastimato gli effetti dell’ambiente condiviso sulla capacità cognitiva generale; gli
studi sulle adozioni in genere suggeriscono un’importanza minore delle in uenze am¬
bientali condivise, soprattutto dopo l’infanzia. Le correlazioni tra gemelli presentate
nella tabella 13.1 implicano una sostanziale in uenza dell’ambiente condiviso anche
nel caso delle capacità cognitive speci che. Al contrario, idue studi sui gemelli cre¬
sciuti separatamente, che includevano im campione di controllo formato da gemelli
cresciuti insieme, hanno trovato che gli effetti dell’ambiente condiviso erano minimi;
vale adire che igemelli cresciuti separatamente risultavano quasi altrettanto simili di
quelli cresciuti insieme.
Gli studi sulle adozioni possono fornire una stima diretta del ruolo dell’ambiente con¬
diviso, ma sulle capacità cognitive speci che ne sono stati condotti solamente due. Uno
ha riscontrato una scarsa somiglianza tra genitori adottivi e gli adottati, otra fratelli
adottivi, per le varie parti di un test di intelligenza, con l’eccezione dei test riguardanti
il vocabolario (Scarr, Weinberg, 1978a). Lo studio ha quindi confermato irisultati degli
studi sui gemelli cresciuti separatamente rispetto ai piccoli effetti dell’ambiente condivi¬
so. Inoltre, come tutti gli studi sui gemelli, ha trovato prove di un’in uenza genetica sulle
capacità cognitive speci che, perché la somiglianza tra parenti non adottivi era maggiore
di quella tra parenti adottivi.
Le capacità cognitive speci che sono uno dei temi centrali del Colorado Adoption
Project (Petrill, Plomin, DeFries et al., 2003), lo studio longitudinale in corso da circa
trent’anni di cui abbiamo già parlato in capitoli precedenti. La gura 13.3 riporta le
correlazioni genitore- glio per abilità verbali, abilità spaziali, velocità di elaborazione
ememoria dalla seconda infanzia no all’adolescenza (Plomin, Fulker, Corley et al..
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fl
2 2 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

1997); le correlazioni rappresentano le medie di quelle tra madri e gli etra padri e
gli sia per le famiglie adottive, sia per le famiglie non adottive di controllo. Per cia¬
scuna capacità speci ca, le correlazioni tra genitori biologici e gli dati in adozione
etra genitori e gli di controllo tendono acrescere in funzione dell’età del bambino,
mentre quelle tra genitori adottivi e gli adottati tendono arimanere vicine allo zero
atutte le età; ciò indica un aumento deU’ereditabilità el’assenza di in uenze ambien¬
tali condivise.
La gura 13.4 fornisce una sintesi dei risultati di studi su famiglie, gemelli eadozioni
rispetto alle abilità verbali espaziali; nel loro insieme questi dati mostrano come in en¬
trambi icasi siano implicate sostanziali in uenze genetiche ma solo modeste in uenze
derivate dall’ambiente condiviso.

0,4 T T T 0,4

Abilità verbali
0,3 - 0,3

<D (D

§0,2 - - § 0 , 2
s
a a
X
0,1 -.' 0,1
o o

0 - 0

-0,1 - -0,1
X 1

10121416 10121416

Età del bambino Età del bambino

0,4 0,4

0,3 0,3

(U

o0,2 0,2

0,1 0,1

0 0

-0,1 -0,1

10121416 10121416
Età del bambino Età del bambino

Genitori biologici Genitori adottivi Genitori di controllo

Figura 13.3 Correlazioni per ipunteggi di valutazione delle capacità cognitive speci che tra genitori biologici, adottivi
edi controllo eiloro gli all'età di 3, 4, 7, 9, 10, 12, 14 e16 anni. Le correlazioni genitore- glio sono medie pesate
per madri epadri. L'intervallo del valore di A/va da 33 a44 per ipadri biologici, da 159 a180 per le madri biologiche,
da 153 a197 per igenitori adottivi eda 136 a217 per igenitori di controllo (da Plomin, Fulker, Corley et al., 1997).
fi
2
2
2
2
fi
4
4
4
4
6
6
6
6
fi
fi
8
8
8
8
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fl
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 221

Analisi genetica multivariata


Se tutte le capacità cognitive speci che sono ereditabili, in che misura le diverse capa¬
cità sono in uenzate dagli stessi geni? Il modello gerarchico schematizzato nella gura
12.1 si riferisce all’architettura fenotipica delle capacità cognitive: quanto èsimile la loro
architettura genetica? L’analisi genetica multivariata può cercare di rispondere aquesta
domanda, andando oltre l’esame della varianza di un singolo carattere per considerare i
fattori genetici eambientali che contribuiscono alla covarianza fra tratti differenti (vedi
il capitolo 7). Dall’analisi multivariata deriva la correlazione genetica, che fornisce una
stima di quanto le in uenze genetiche su un determinato carattere agiscono anche su un
altro carattere; un’alta correlazione genetica implica che se un gene èassociato al primo
tratto ci sono buone probabilità che sia associato anche al secondo.
Analisi multivariate indicano che le in uenze genetiche creano ima struttura gerarchica
delle capacità cognitive che èancora più forte della stmttura fenotipica (Petrill, 1997). Le
correlazioni genetiche tra capacità cognitive diverse come abilità verbali, abilità spaziali e
memoria sono alte; in media sono superiori a0,50 nell’infanzia (Alarcón, Plomin, Fulker et
al., 1999; Cardon, Fulker, DeFries et al., 1992; Labuda, DeFries, Fulker, 1987; Luo, Petrill,
Thompson, 1994; Petrill, Luo, Thompson et al., 1996; Thompson, Detterman, Plomin,
1991), nell’adolescenza (Luciano, Wright, Geffen et al., 2003; Rijsdijk, Vernon, Boomsma,
2002), in età adulta (Finkel, Pedersen, 2000; Martin, Eaves, 1977; Pedersen, Plomin, Mc-
Clearn, 1994; Tambs, Sundet, Magnus, 1986) ein età avanzata (Petrill, Plomin, Berg et al.,
1998). Nello stesso tempo ivalori di queste correlazioni, che rimangono comunque ben al
di sotto dell’unità, indicano che ci sono anche effetti genetici distinti su ogni capacità co¬
gnitiva speci ca. Anahsi longitudinali mostrano inoltre che le correlazioni genetiche tra dif¬
ferenti capacità cognitive aumentano nel corso dello sviluppo (Price, Dale, Plomin, 2004;
Rietveld, Dolan, van Baal et al., 2003); si può quindi supporre che l’aumento dell’eredita-
bihtà di gcon il passare degh anni, di cui abbiamo parlato nel capitolo 12, sia legato ageni
che hanno effetti generali crescenti sulle capacità cognitive speci che.
Una possibile eccezione al modello gerarchico èla memoria dei volti. Due studi re¬
centi sui gemelh hanno trovato che questa particolare forma di memoria èereditabile ed
èscarsamente correlata agalivello fenotipico (Wilmer, Germine, Chabris et al., 2010;
Zhu, Song, Hu et al., 2010). Tali risultati sono stati usati per sostenere che l’in uenza
genetica sulla percezione delle facce èaltamente speci ca, in altre parole non rientra nel
modello gerarchico. Ma idue studi non hanno riportato le correlazioni genetiche con g\
rimane pertanto da dimostrare se la memoria dei volti sia davvero geneticamente indi-
pendente rispetto ad altre capacità cognitive.

Misure dell'elaborazione delle informazioni

Le ricerche sulla genetica delle capacità cognitive speci che hanno utilizzato anche me¬
todi sperimentali messi apunto nell’area della psicologia cognitiva per studiare iproces¬
si di elaborazione delle informazioni (Deary, 2000). Uno studio su coppie di gemelli che
fl
fi
fl
fi
fl
fi
fi
fi
fl
fi
2 2 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

1 3 . 4 Abilità verbali
0.8 r 0.76

0.7 -

0.6
0.51
0,5
g 0,43

0,4
0,35

O 0,28 0,28
0,3

M
0,2

0,1 0,08 0,08

0
0 Insieme Insieme
Biologici Adottivi Adottivi Cresciuti
separatamente

G-F Fra G-F G-F Fra MZ MZ DZ


T T T

Studi su famiglie Studi sulle adozioni Studi sui gemelli

0,7 r Abilità spaziali

0,62
0,6

0,49
0,5

c
0,4
o 0,34
0,33
0,30
0.3
o
o 0,24

0,2

0,11
0,1

0,02
0 I Z L
0 Insieme Insieme
Biologici Adottivi Adottivi Cresciuti
separatamente

G-F Fra G-F G-F Fra MZ M Z DZ


T T T

Studi su famiglie Studi sulle adozioni Studi sui gemelli

Correlati dal punto di vista ambientale Correlati geneticamente Entrambi


LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 223

ha usato soprattutto misure della velocità di elaborazione (come fornire rapidamente il


nome di oggetti), analoghe ai test normalmente impiegati per valutare la rapidità per¬
cettiva, ha trovato prove di una moderata in uenza genetica (Ho, Baker, Decker, 1988).
In uenze genetiche si sono rilevate anche per misure più tradizionali del tempo di rea¬
zione in altri studi sui gemeUi (Finkel, McGue, 2007), tra cui uno studio su gemelli cre¬
sciuti separatamente (McGue, Bouchard, 1989).
Uno studio su 287 coppie di gemelli dai 6ai 13 anni di età (Petrill, Thompson, Detter-
man, 1995) ha utilizzato una batteria di semplici prove cognitive computerizzate, ideate
per veri care una teoria secondo la quale la capacità cognitiva generale èun sistema com¬
plesso di processi elementari indipendenti (Detterman, 1986). La velocità nel prendere
decisioni, per esempio, èstata valutata mediante prove di discriminazione degli stimoli
come quella descritta nella gura 13.5. Una prima gura (stimolo) di riferimento viene
presentata sopra aun gruppo di sei gure, una delle quali èidentica alla prima; il com¬
pito consiste nel toccare il più rapidamente possibile la gura che corrisponde aquella
di riferimento. Il tempo necessario per compiere il movimento può essere poi sottratto
al tempo totale di reazione, ottenendo una misura netta attendibile del tempo impiegato
per operare la scelta. Adispetto della sua semplicità, la prova mostra ima correlazione
con il QI pari a0,42; in altre parole, tempi decisionali più brevi sono associati avalori di
QI più alti. La correlazione per questa misura era 0,61 tra gemelli monozigoti e0,39 tra
gemelli dizigoti, con un’ereditabilità di circa il 45% eun’in uenza dell’ambiente condi¬
viso di circa il 15 %. Oltre alla rapidità delle decisioni, itest usati nello studio valutava¬
no altri fattori, quali Ìl semplice tempo di reazione, l’apprendimento ela memoria; nella
maggior parte dei casi si èrilevata un’ereditabilità più bassa, con im valore minimo at¬
torno allo zero per il tempo di reazione, eun’ampia variabilità nelle stime degli effetti
dell’ambiente condiviso.
Un altro esempio èfornito da uno studio condotto su 300 coppie di gemelli adulti che
ha utilizzato due prove cognitive classiche, itest di Sternberg edi Posner (Neubauer,
Spinath, Riemann et al., 2000). Nel test di Sternberg ai soggetti esaminati vengono pre¬
sentate sequenze casuali di uno, tre ocinque numeri, seguite da un numero di riferimen¬
to. Il compito consiste neU’indicare il più velocemente possibile se Ìl numero fa parte de¬
gli elenchi precedenti; il tempo di reazione, che aumenta in maniera lineare passando da
uno atre acinque numeri, èconsiderato una misura della memoria abreve termine. Nel
test di Posner vengono invece mostrate coppie di lettere: identiche, come A-A, comple-

Figura 13.4 Risultati di studi su famiglie, adozioni egemelli per le abilità verbali espaziali. Idati relativi agli studi su
famigliederivanodall'esamediquasimillefamigliedioriginecaucasicaneWHawaiiFamilyStudyofCognitioniDefrìes,
Johnson,Kuseetal.,1979;vedila gura13.2),riportatiquicomecorrelazionigenitore- gliomedieperpadriemadri,
IdatisulleadozioniprovengonodalColoradoAdoptionProject(Plomin,Fulker,Corleyetal.,1997).Lecorrelazioni
genitore- glio sono state valutate quando i gli adottati avevano 16 anni; quelle tra fratelli adottivi corrispondono
alle medie delle correlazioni valutate dai 9ai 12 anni di età. Per igemelli monozigoti cresciuti separatamente sono
statecalcolatelecorrelazionimedieper95coppiedigemelliesaminateinBouchard,Lykken,McGueetal.(1990)e
inPedersen,Plomin,Nesseiroadeetal.(1992).Lecorrelazionideglistudisuigemellisibasanosuoltre1.500coppie
digemellidivarieetàinsettestudicondottiinquattroPaesidiversi(Plomin,1988)(daPlomin,Craig,1997;riprodot¬
ta con l'autorizzazione di BioEssays, ICSU Press). G-F: genitori- gli; Fra: fratelli.
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fl
fi
2 2 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tamente diverse, come A-b, oppure diverse soltanto rispetto ai caratteri, come A-a. La
prova consiste nell’indicare se le lettere sono omeno esattamente le stesse. Le differenze
nei tempi di risposta per l’identità delle lettere in termini di signi cato ocarattere sono
considerate un indice della rapidità dei processi di recupero delle informazioni dalla me¬
moria alungo termine. Tra queste misure dei tempi di reazione eil QI si èriscontrata una
correlazione pari acirca -0,40; vale adire che gli individui con QI più alto rispondevano
più velocemente. La gura 13.6 mostra le correlazioni riportate per igemelli monozigo¬
ti edizigoti. Particolarmente interessante èil fatto che per icompiti relativamente più
complessi, come le prove con liste di cinque numeri nel test di Sternberg, l’ereditabilità
era del 50% circa, mentre risultava nettamente inferiore per icompiti più semplici: 6%
per le prove con un solo numero nel test di Sternberg e28% per le prove con coppie di
lettere identiche nel test di Posner. L’osservazione che l’ereditabilità cresce con l’aumen¬
tare della complessità delle prove èstata confermata da una metanalisi di nove studi sui
gemelh che hanno usato misure del tempo di reazione (Beaujean, 2005), come pure da
studi più recenti (Singer, MacGregor, Cherkas et al., 2006; Vinkhuyzen, van der Sluis,
Boomsma et al., 2010).
Nel complesso queste misure suggeriscono l’esistenza di una struttura gerarchica, nel
senso che analisi multivariate rivelano sia effetti generali rilevanti, sia effetti genetici spe¬
ci ci per le misure dei processi di elaborazione delle informazioni come per quelle psi¬
cometriche più classiche delle capacità cognitive (Plomin, Spinath, 2002h Nello studio
descritto sopra (vedi la gura 13.6; Neubauer, Sange, PfurtscheUer, 1999), per esempio,
anche se le due prove erano mirate avalutare processi molto diversi (la memoria abreve
RT termine eimeccanismi di richiamo della memoria alungo termine), la loro correlazio¬
ne genetica era pari a0,84, valore che indica una sostanziale sovrapposizione. Inoltre,
la correlazione genetica tra le due misure considerate insieme ela misura psicometrica
di gera 0,67 (Plomin, Spinath, 2002). Dati asostegno delle basi genetiche del model-

Figura 13.5 Test di discriminazione degli stimoli. La freccia indica la scelta corretta
fi
fi
fi
fi
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 2 2 5

0.9

0,8

0.7
< D

0,6
O )

S 0 , 5

0,4

S
0.2

0.1

0
9 Frr FiT Frr Identità Identità
(un numero) (tre numeri) (cinque numeri) dei caratteri del signi cato

Te s t Te s t

di Sternberg di Posner

M Z ■ D Z
Figura 13.6 Correlazioni tra gemeiii monozigoti (MZ) edizigoti (dz) per due compiti cognitivi elementari; le prove so¬
no descritte nei testo (ri: tempo di reazione). La misura di gèderivata da test psicometrici standard (da Neubauer,
Sange, Pfurtscheller, 1999).

lo gerarchico sono stati riportati anche da altri studi simili (Lee, Mosing, Henry et al.,
2012;Luciano,Wright,Smithetal.,2001;Posthuma,deGeus,Boomsma,2001;àjsdijk,
Vernon, Boomsma, 1998).

La memoria di lavoro

Nel campo della psicologia cognitiva imodelli sull’elaborazione delle informazioni si sono
sviluppati separatamente dal modello gerarchico psicometrico, ma si sono evoluti nella
stessa direzione. Uno dei più citati, il modello della memoria di lavoro, prevede la presen¬
za di un sistema esecutivo centrale che regola sottosistemi coinvolti n^’attenzione, nella
memoria abreve ealungo termine ein altri processi (Baddeley, 2007). Studi sui gemelli
hanno trovato che misure di funzioni esecutive ememoria di lavoro sono altamente ere¬
ditabili (Blokland, McMahon, Thompson et al., 2011; Friedman, Miyake, Young et al.,
2008; Panizzon, Lyons, Jacobson et al., 2011). Anche se test speci ci di questi processi co¬
gnitivi sono solo moderatamente correlati con g(Ackerman, Beier, Boyle, 2005; Friedman,
Miyake, Corley et al., 2006), la correlazione tra misure composite egèrilevante (Colom,
Rebollo, Abad et al., 2006). Uno studio ha riportato una correlazione genetica di 0,57 tra
una funzione esecutiva generale eil QI (Friedman, Miyake, Young et al., 2008). Ulteriori
ricerche sono però necessarie per comprendere le relazioni genetiche fra tali processi eil
modello gerarchico che èemerso dai test psicometrici delle capacità cognitive.
fi
fi
226 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Studi di neuroimaging
Itentativi di investigare meccanismi ancora più elementari hanno portato astudi della
velocità di conduzione degli impulsi nervosi eamisure elettroencefalogra che dei po¬
tenziali evento-correlati. Studi sui gemelli sulla velocità di conduzione nei nervi periferici
hanno riscontrato un’alta ereditabilità ma una modesta correlazione con misure cognitive
il'
(Rijsdijk, Boomsma, Vernon, 1995; Rijsdijk, Boomsma, 1997); studi elettroencefalogra ci
sui potenziali evento-correlati hanno invece fornito stime deU’ereditabtlità molto variabili
in funzione dei siti corticali, delle condizioni sperimentali edell’età dei gemelli, anche se tali
discordanze possono essere almeno in parte dovute alle piccole dimensioni dei campioni
esaminati (Hansell, Wright, Luciano et al., 2005; van Baal, de Gens, Boomsma, 1998). Una
misura elettroencefalogra ca chiamata coerenza centrale, un indice del livello di connessio¬
ne tra le regioni corticali che si ritiene sia carente nell’autismo (Happé, Frith, 2006), mostra
un’ereditabihtà sostanziale nell’infanzia (van Baal, de Gens, Boomsma, 1998) enell’ado¬
lescenza (Van Beijsterveldt, Molenaar, de Gens et al., 1998), così come una misura delle
oscillazioni cerebrali (Anokhin, MuUer, Lindenberger et al., 2006). Tuttavia, le correlazio¬
nigeneticheefenotipichetralecapacitàcognitiveequestemisureelettroencefalogra che
sonoscarse(Posthuma,Neale,Boomsmaetal.,2001;vanBaal,Boomsma,deGens,2001).
Ricerchegenetichepiùrecentihannoutilizzatotecnichedirisonanzamagnetica(MRl)
ealtre tecniche di neuroimaging ad alta risoluzione (Thompson, Martin, Wright, 2010),
che forniscono dati più af dabili. Alivello strutturale si èriscontrato che il volume tota¬
le del cervello, come quello della maggior parte delle regioni cerebrali, èmoderatamen¬
te correlato (circa 0,40) con le capacità cognitive (Deary, Penke, Johnson, 2010). Studi
sui gemelli hanno rilevato forti in uenze genetiche sulle differenze individuali nelle di¬
mensioni di molte aree del cervello (Pennington, F ipek, Le y et al., 2000; Thompson,
Cannon, Narr et al., 2001); analisi genetiche multivariate indicano che la correlazione
tra queste misure delle strutture cerebrali ela capacità cognitiva èin gran parte di origi¬
negenetica(Betjemann,Johnson,Barnardetal.,2010;HulshoffPoi,Schnack,Posthu-
maetal.,2006;Peper,Brouwer,Boomsmaetal.,2007;Posthuma,deGeus,Baareetal.,
2002)echelamaggioranzadeglieffettigeneticiriguardailvolumecomplessivodelcer¬
vello,piùchequellodiparticolariregioni(Schmitt,Wallace,Lenrootetal.,2010).Altri
studisuigemellihannocostruitomappedell’estensioneedellospessoredelleareecor¬
ticali in base alle loro correlazioni genetiche (Chen, Panizzon, Eyler et al., 2011; Eyler,
Prom-Wormley,Panizzonetal.,2011;Rimol,Panizzon,Fennema-Notestineetal.,2010)
ehannoincominciatoaindagareaspettipiùspeci ci,comelein uenzegenetichesulle
asimmetrietraidueemisfericerebrali(Jahanshad,Lee,Baryshevaetal.,2010).Sièrile¬
vato,peresempio,cheledifferenzein^vidualinelgradodiassottigliamentodellacor¬
teccia cerebrale durante l’adolescenza sono altamente ereditabili (Joshi, Lepore, Joshi
et al., 2011; van Soelen, Brouwer, van Baal et al., 2012) ecorrelate alle capacità cogni¬
tive (Shaw, Greenstein, Lerch et al., 2006). Un’alta ereditabilità eforti correlazioni con
le capacità cognitive sono emerse anche per differenti misure delle connessioni neurali
all’interno del cervello (Chiang, Barysheva, Shattuck et al., 2009).
fi
fi
fl
fi
fl
fl
fl
fi
fi
fi
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 2 2 1

Studi di imaging funzionale, che consentono di identi care le aree del cervello che si
attivano durante l’esecuzione di compiti, hanno trovato, abbastanza sorprendentemente,
che un’elevata capacità cognitiva èassociata auna minore attivazione cerebrale, forse a
causa di una maggiore ef cienza (Neubauer, Fink, 2009). Analogamente aquelle di ima¬
ging strutturale, le ricerche di imaging funzionale indicano che le attivazioni non sono
limitate asingole aree ma coinvolgono diverse regioni cerebrali (Deary, Penke, Johnson,
2010). Studi sui gemelli che hanno utilizzato tecniche di risonanza magnetica funzionale
(fMRl) hanno riscontrato una moderata ereditabilità per le differenze individuali nell’at¬
tivazione di varie regioni del cervello durante compiti cognitivi (Blokland, McMahon,
Thompson et al., 2011; Koten, Wood, Hagoort et al., 2009) eper connessioni funzionali
tra aree cerebrali distinte (Posthuma, de Geus, Mulder et al., 2005). Èstato inoltre av¬
viato un progetto collaborativo, lo Human Connectome Project, che si propone di forni¬
re una mappa esaustiva delle connessioni strutturali efunzionali fra parti del cervello e
delle loro relazioni con le capacità cognitive in un campione costituito da 1.200 gemelli
monozigoti edizigoti edai loro fratelli non gemelli (Schlaggar, 2011). Per studiare ipat¬
tern di attività nelle diverse regioni cerebrali incomincia aessere usata anche l’analisi
genetica multivariata (Park, Shedden, Polk, 2012). L’obiettivo èarrivare acomprendere
le cause genetiche eambientali delle differenze individuali nelle strutture efunzioni del
cervello in relazione alle capacità cognitive (Karlsgodt, Bachman, Winkler et al., 2011).

Rendimento scolastico

Aprima vista itest sul rendimento scolastico, che si focalizzano sulle prestazioni relative
alle materie insegnate, possono sembrare piuttosto diversi da quelli usati per valutare le
capacità cognitive speci che. Tuttavia mentre alcune materie, come la storia, richiedono
per lo più l’apprendimento di fatti, altre, come la lettura oTaritmetica, sono assimilabili
alle capacità cognitive perché indipendentemente dai loro contenuti coinvolgono processi
cognitivi generali. Nel caso della lettura, durante iprimi anni di scuola la maggioranza dei
bambini progredisce rapidamente, passando dall’imparare aleggere al leggere per impa¬
rare; vale adire che la lettura diventa parte di un processo cognitivo più ampio. Una dif¬
ferenza èche le basi fondamentali della lettura vengono normalmente apprese ascuola,
mentre le capacità cognitive speci che discusse in precedenza -come le abilità verbali e
spaziali, la velocità di percezione ela memoria -non vengono insegnate in maniera espli¬
cita. Ciò nonostante, come vedremo, analisi multivariate hanno rilevato una considere¬
vole sovrapposizione genetica fra capacità cognitive eambiti del rendimento scolastico.
Lo stesso termine rendimento implica in qualche modo un impegno legato ain uen¬
ze ambientali, in contrasto con le capacità, per le quali in uenze genetiche appaiono più
ragionevoli. Per decenni le ricerche in campo educativo si sono concentrate principal¬
mente su fattori ambientali quali le caratteristiche delle scuole oil background sociale e
familiare, trascurando quasi completamente la possibilità di effetti genetici sull’appren¬
dimento scolastico (Haworth, Plomin, 2011; Wooldridge, 1994). Ma se consideriamo
le prove che abbiamo descritto nel capitolo 12 ein questo asostegno dell’esistenza di
fi
fi
fi
fi
fl
fl
2 2 8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

in uenze genetiche sia sulla capacità cognitiva generale sia sulle capacità cognitive spe¬
ci che, sembra altrettanto ragionevole supporre che fattori genetici contribuiscano a
determinare anche le differenze individuali nel rendimento scolastico. Negli ultimi anni
studi di genetica del comportamento hanno affrontato questioni che riguardano le ori¬
gini genetiche eambientali dei collegamenti tra capacità cognitive diverse, tra normale
(abilità cognitive) eanormale (disabilità cognitive) etra capacità cognitive esviluppo.
Delle disab ità cognitive speci che abbiamo parlato nel capitolo 11; qui prenderemo
in esame le differenze individuali in capacità coinvolte nell’apprendimento scolastico
all’interno del range di normahtà.
La lettura èdi gran lunga l’area più studiata (Olson, 2007). Una metanalisi di ima
dozzina di studi sui gemelli indica che processi implicati nella lettura quah il riconosci¬
mento delle parole, la loro scomposizione in lettere ela comprensione del testo mostra¬
no sostanziali in uenze genetiche, con un’ereditab ità che va da 0,54 a0,63 (Harlaar,
2006); l’ereditabilità media stimata per una misura composita di questi processi èpari
a0,64 ( gura 13.7). Dati analoghi sono stati riportati da uno studio sui gemelli condot¬
to in Cina, nonostante le caratteristiche differenti della lingua cinese (Chow, Ho, Wong
et al., 2011). La capacità di lettura durante iprimi anni di scuola èrisultata altamente
ereditabile (Harlaar, Hayiou-Thomas, Plomin, 2005; Petrill, Deater-Deckard, Thomp¬
son et al., 2007); importanti in uenze genetiche si sono rilevate anche per abilità che si
sviluppano prima dell’apprendimento della lettura come la consapevolezza fonologica,
la rapidità di denominazione ela memoria verbale (Hensler, Schatschneider, Taylor et
al., 2010; Samuelsson, Olson, Wadsworth et al., 2007). Studi su interazioni genotipo-
ambiente hanno riscontrato una minore ereditabilità della capacità di lettura in famiglie
abitanti in zone abasso reddito (Taylor, Schatschneider, 2010) euna maggiore ereditabi-
Fìgura13.7Stimedell'ereditabilitàdiprocessi
legati alla lettura derivate da una metanalisi
di studi su gemelli, Icerchi corrispondono Misura
all'ereditabilità media, le linee agli intervalli composita
di con denza al 95% (da Harlaar, 2006).

Riconoscimento

delle parole
D .

S Ortogra a ♦
{spelling)

Comprensione -\ *

Lettura _ *
di parole _ 1 1 1 i
0,5 0,5 0,6 0,6 0 , 7 0 I

Ereditabilità
fl
fi
0
fi
fi
fi
5
fl
0
fl
5
fl
fi
fl
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 2 2 9

Tabella 13.3 Correlazioni fra gemelli di 13 anni per ivoti in pagella.


Materia Correlazioni tra gemelli Parametri stimati

Gemelli Gemelli dizigoti Ereditabilità Ambiente


monozigoti condiviso

Storia 0,80 0,51 0,58 0,22


Lettura 0,72 0,57 0,30 0,42
Scrittura 0,76 0,50 0,52 0,24
Aritmetica 0,81 0,48 0,66 0,15

Da Husén (1959). Le stime dell'ereditabilità edell'ambiente condiviso sono state calcolate in base alle correlazioni tra
gemelli.

Tabella 13.4 Correlazioni tra gemelli per test di valutazione nelle scuole superiori.
Oggetto dei test Correlazioni tra gemelli Parametri stimati

Gemelli Gemelli dizigoti Ereditabilità Ambiente


monozigoti condiviso

Studi sociali 0,69 0,52 0,34 0,35


Scienze naturali 0,64 0,45 0,38 0,26
Uso della lingua 0,72 0,52 0,40 0,32
inglese
Matematica 0,71 0,51 0,40 0,31

Da Loehiin, Nichols (1976). Le stime dell'ereditabilità edell'ambiente condiviso sono state calcolate in base alle correla¬
zioni tra gemelli.

lità in bambini con insegnanti migliori (Taylor, Roehrig, Hensler et al., 2010). Iprogressi
nella lettura ein altri aspetti del rendimento scolastico sono stati usati come indicatori
della qualità, o“valore aggiunto”, di insegnanti escuole. Ma un altro studio su gemelli
ha mostrato che Umiglioramento nelle prestazioni scolastiche èaltrettanto ereditabile
del livello delle prestazioni iniziali; ciò signi ca che questo valore aggiunto non può es¬
sere considerato una misura puramente ambientale (Haworth, Asbury, Dale et al., 2011).
In ne, un’analisi dei dati relativi adiversi Paesi ha evidenziato che l’ereditabilità della
capacità di lettura nel primo anno di scuola èsimile in Australia, in Scandinavia enegli
Stati Uniti (Samuelsson, Byrne, Olson et al., 2008).
Eper quanto concerne altre materie di insegnamento? Un vecchio studio condotto in
Svezia ha analizzato ivoti delle pagelle di oltre mille gemelli di 13 anni (Husén, 1959); le
correlazioni emerse per storia, lettura, scrittura earitmetica forniscono stime deU’eredi-
tabilità edell’ambiente condiviso che vanno, rispettivamente, da 0,30 a0,66 eda 0,15 a
0,42 (tabella 13.3 ). Uno studio statunitense ha invece esaminato idati derivati dal Nation¬
al Merit Scholarship Qualifying Test per 1.300 coppie di gemelli monozigoti e864 coppie
di gemelli dizigoti che frequentavano le scuole superiori (Loehiin, Nichols, 1976); dalle
correlazioni fra gemelli riportate nella tabella 13.4 si ricavano stime dell’ereditabilità e
fi
fi
2 3 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

dell’ambiente condiviso attorno a0,40 ea0,30. Risultati comparabili sono stati ottenu¬
ti da studi su gemelli adolescenti in Olanda (Bartels, Rietveld, van Baal et al., 2002b) e
in Australia (Wainwright, Wright, Luciano et al., 2005). Un’ereditabilità relativamente
alta si èrilevata per il rendimento in materie come inglese, matematica escienze in uno
studio longitudinale che ha incluso più di duemila coppie di gemelli nel Regno Unito
(Kovas, Haworth, Baie et al., 2007). Ibambini sono stati valutati all’età di 7, 9e10 anni
dai loro insegnanti in base ai criteri dell’UiC National Curriculum-, come mostra la tabella
13.5, le correlazioni tra gemelli sono risultate tendenzialmente omogenee per tutte etre
le materie nelle diverse età. L’ereditabilità stimata èper lo più superiore a0,60, mentre
le stime dell’ambiente condiviso sono basse, anche se igemelli crescevano nella stessa
famiglia, frequentavano la stessa scuola espesso facevano parte della stessa classe, con
gli stessi insegnanti.
Ma la genetica del comportamento può andare oltre la stima quantitativa delle in¬
uenze genetiche eambientaH. Un primo punto, già discusso nel capitolo 11, riguarda
icon ni tra normale eanormale: ciò che de niamo “anormale” può essere considerato
parte della distribuzione normale. Una disabilità cognitiva lieve non èun disturbo, ma
corrisponde all’estremo inferiore delle stesse in uenze genetiche eambientali che sono
responsabili della variabilità nella normale distribuzione della capacità cognitiva gene¬

rale. La medesima conclusione può essere tratta per abilità edisabilità in aree speci ¬
che come la lettura, l’uso del linguaggio ela matematica (Plomin, Kovas, 2005); l’idea
che normale eanormale non siano due entità nettamente separate èsupportata anche
dai risultati di analisi DF (vedi il box 11.1) dei dati presentati nella tabella 13.5 (Kovas,
Haworth, Baie et al., 2007).
Il secondo punto riguarda la continuità eicambiamenti nel tempo delle in uenze ge¬
netiche eambientali. Come osservato nel capitolo 12 in relazione alla capacità cognitiva

Tabella 13.5 Correlazioni tra gemelli per valutazioni effettuate secondo icriteri delia/c Na¬
tional Curriculum a7,9e10annidietà.
Materia Età (anni) Correlazioni tra gemelli Parametri stimati

Gemelli Gemelli Ereditabilità Ambiente


monozigoti dizigoti condiviso

Inglese 7 0,82 0,50 0,64 0,18


9 0,78 0,46 0,64 0,14
10 0,80 0,49 0,62 0,18
Matematica 7 0,78 0,47 0,62 0,16
9 0,76 0,41 0,70 0,06
10 0,76 0,48 0,56 0,20
Scienze 9 0,76 0,44 0,64 0,12

10 0,76 0,57 0,38 0,38

Da Kovas, Haworth, Dale et al. (2007).


fl
fi
fi
fl
fl
fi
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 231

generale, le domande che possono essere poste aquesto proposito sono fondamental¬
mente due: se l’ereditabilità cambia nel corso dello sviluppo, ese fattori genetici sono
implicati nei cambiamenti che si veri cano durante lo sviluppo. La risposta alla prima
domanda è“sì” nel caso della capacità cognitiva generale, ma sembra essere “no” per il
rendimento scolastico, in base aquanto suggeriscono, per esempio, idati esposti nella
tabella 13.5 ;per avere un quadro più preciso sono però necessari altri studi, con misure
estese aun intervallo di età più ampio. La risposta alla seconda domanda èinvece affer¬
mativa sia per la capacità cognitiva generale, sia per il rendimento scolastico: componenti
genetiche contribuiscono largamente alla stabilità, ma ci sono anche prove di cambia¬
menti negli effetti genetici (vedi il capitolo 12), soprattutto nella fase che corrisponde ai
primi anni di scuola (Bartels, Rietveld, van Baal et al., 2002a; Byme, Wadsworth, Corley
et al., 2005; Byrne, Samuelsson, Wadsworth et al., 2007; Byme, Coventry, Olson et al.,
2009; Petrill, Deater-Deckard, Thompson et al., 2007). Per esempio, da analisi longitu¬
dinali dei dati della tabella 13.5 emergono correlazioni genetiche intorno a0,70 dai set¬
te ai dieci anni di età (Kovas, Haworth, Dale et al., 2007); anche l’uso del linguaggio in
età prescolare (quattro anni) appare correlato alla capacità di lettura adieci anni in gran
parte per ragioni genetiche (Hayiou-Thomas, Harlaar, Dale et al., 2010).
Inoltre, una delle questioni principali indagate dalle ricerche condotte negli ultimi an¬
ni èquella delle correlazioni tra capacità cognitive diverse, etra capacità cognitive spe¬
ci che ecapacità cognitiva generale. Come discusso in precedenza, analisi multivariate
indicano che le in uenze genetiche sono per la maggior parte generali, ma che ci sono
anche effetti genetici distinti sulle capacità cognitive speci che, in accordo con il mo¬
dello gerarchico. Analisi multivariate delle capacità di apprendimento suggeriscono un
modello gerarchico ancora più forte, con correlazioni genetiche molto alte. Per esem¬
pio, una sostanziale sovrapposizione genetica si èrilevata per singoli processi legati alla
lettura (vedi la gura 13.7) pure per le capacità matematiche (Harlaar, Cutting,
c o m e

Deater-Deckard et al., 2010; Kovas, Haworth, Petrill et al., 2007). Effetti genetici comu¬
ni si riscontrano anche prendendo in esame aree differenti. In una revisione di studi su
questo argomento (Plomin, Kovas, 2005), le correlazioni genetiche andavano da 0,67 a
1,0 tra lettura euso del linguaggio (cinque studi), da 0,47 a0,98 tra lettura ematemati¬
ca (tre studi) eda 0,59 a0,98 tra uso del linguaggio ematematica (due studi); conside¬
rando tutti gli studi nel loro insieme, la correlazione genetica media era circa 0,70. Tra
le misure riportate nella tabella 13.5, le correlazioni genetiche sono pari in media a0,79
(Kovas, Haworth, Dale et al., 2007). Uno studio su oltre 5.000 coppie di gemelli di 12
anni (Davis, Haworth, Plomin, 2009b) ha trovato alte correlazioni genetiche (0,75,0,78
e0,91) tra fattori latenti di lettura, matematica elinguaggio ( gura 13.8); risultati simili
sono stati ottenuti in altri studi su gemelli (Hart, Petrill, Thompson et al., 2009).
Epossibile che il fattore genetico generale che in uenza irisultati dei diversi test di
valutazione del rendimento scolastico sia gì Idati riassunti nella gura 13.8 indicano che
le forti correlazioni genetiche tra le capacità di apprendimento si estendono alla capaci¬
tà cognitiva generale, con correlazioni pari a0,86, 0,88 e0,91. Valori analoghi, seppure
leggermente inferiori aquelli mostrati nella gura (basati su fattori latenti), sono stati
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
232 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

V i

C E

■/ 5 7 ~ V!Ì4 VJò V?i7 /Ì3 VJi V i i " ' / I T Va 3

Lettura Matematica Linguaggio

0,66 0,63 0,44 0,61 0,56 0,77 0,76 0,55 0,87 0,77 0,79 0,70 0,62 0,63
/ ^ \ \ / / \ \ /I / I\
F I AT GOAL TOWRE iCom- Processil Càlcolo Linguag¬ I n f e r e n z e TO A L
Voca- iCono-:Compie-jMatrici
boiario i|scenze 'lamento |.di
Fluidità
d i |iprensio-||non nu- le cono¬ gio gu¬
\ generali di imrna-! Raven lettura 'ne dei - merici Iscenze rativo
j;gini i numeri I t , t e o r i c h e .

Figura 13.8 Correlazioni genetiche tra capacità di apprendimento speci che ecapacità cognitiva generale. Per valu¬
tare gecapacità nelle aree di lettura, matematica euso del linguaggio sono stati usati diversi test, riportati nei qua¬
drati in basso. In questo diagramma icerchi corrispondono ai fattori latenti, iquadrati ai tratti misurati; le linee curve
continue nella parte superiore del diagramma rappresentano le correlazioni tra in uenze genetiche. A: effetti gene¬
tici additivi; C: effetti ambientali condivisi; E: effetti ambientali non condivisi (da Davis, Haworth, Plomin, 2009b; ri¬
prodotta con l'autorizzazione di Taylor &Francis Ltd).

riportati in altri studi. Nel complesso analisi genetiche multivariate suggeriscono corre¬
lazioni genetiche moderate tra capacità cognitiva generale emisure del rendimento sco¬
lastico, ecorrelazioni genetiche più alte tra queste differenti misure. Per esempio, per le
valutazioni nelle materie della tabella 13.5 la correlazione genetica media con la capacità
cognitiva generale è0,61, contro la media di 0,79 delle correlazioni tra le singole materie
(Kovas, Haworth, Baie et al., 2007). Un’anahsi di processi collegati alla lettura ha rile¬
vato una correlazione genetica media di 0,76 fra ivari processi indagati euna correlazio¬
nemediaconsiderevolmentepiùbassa(0,51)conlacapacitàcognitivagenerale(Gayàn >

Olson, 2003). Nella revisione già citata (Plomin, Kovas, 2005), la correlazione genetica
mediatralemisuredelrendimentoscolasticoelacapacitàcognitivageneraleeraattor¬
no a0,60. Tah correlazioni confermano il modello gerarchico, con effetti genetici per la
\
fi
fi
fl
LE CAPACITÀ COGNITIVE SPECIFICHE 233

maggioranza, generali ma in parte speci ci sia in termini di differenti capacità cogniti¬


ve earee di apprendimento, come la lettura ela matematica, sia alivello di singoli test.
Secondo alcuni un elemento chiave di questi effetti genetici generali potrebbe essere la
velocità di elaborazione delle informazioni (WtUcutt, Pennington, Duncan et al., 2010).

Identi cazione dei geni


Come descritto in capitoli precedenti, le ricerche in questo campo hanno incominciato
aidenti care geni speci ci associati con disabilità cognitive come la demenza ela disles¬
sia (capitolo 11) econ la capacità cognitiva generale (capitolo 12). Irisultati di analisi
DF degli estremi indicano che QTL associati adisturbi dell’apprendimento hanno buone
probabilità di essere associati anche alle corrispondenti capacità di apprendimento (per
esempio, dislessia ecapacità di lettura); in altre parole, con la variabilità aU’intemo del¬
la distribuzione normale.
Analisi di linkage per capacità cognitive speci che nell’intervallo di normalità hanno
trovato deboh associazioni con QTL per una misura della memoria prospettica (Singer,
Falchi, MacGregor et al., 2006), capacità di lettura eortogra a (Bates, Luciano, Casdes
et al., 2007) erendimento scolastico (Wainwright, Wright, Luciano et al., 2006). Studi
di associazione sull’intero genoma sono stati condotti per capacità di lettura (Luciano,
Montgomery, Martin et al., 2011; Meaburn, Harlaar, Craig et al., 2008), capacità mate¬
matiche (Docherty, Davis, Kovas et al., 2010), misure della memoria (Papassotiropoulos,
Stephan, Huentelman et al., 2006) edell’elaborazione delle informazioni (Cimili, Kaspe-
raviciute, Attix et al., 2010; Luciano, Hansell, Labri et al., 2011; Need, Attix, McEvoy
et al., 2009). Iloro risultati ribadiscono uno scenario ormai consueto: non sono emerse
associazioni signi cative con effetti di dimensioni su ìcienti, indicando che nell’eredi-
tabilità di questi tratti sono implicati molti geni con piccoli effetti. Come in altre aree di
ricerca, una strategia per cercare di identi care questi geni èaumentare le dimensioni
dei campioni esaminati mediante metanalisi di diversi studi. Un esempio rimarchevole
èfornito da una metanalisi che ha incluso un totale di quasi 20.000 individui, con dati
di risonanza magnetica strutturale derivati da 17 studi (Stein, Medland, Vasquez et al.,
2012). La metanalisi ha identi cato due SNP associati in maniera signi cativa, rispettiva¬
mente, al volume dell’ippocampo eal volume intracranico; il secondo SNP risultava as¬
sociato anche all’intelligenza generale.

Riassunto

Ricerche sulle capacità cognitive speci che, fra cui VHawaii Family Study of Cognition,
hanno riscontrato una maggiore somiglianza familiare per le abilità verbali espaziali, ri¬
spetto alla velocità di percezione ealla memoria; nell’ambito di ciascun tipo di capacità,
il grado di somiglianza tra imembri di una famiglia può inoltre variare per singoli test.
Studi sui gemelli, inclusi studi su gemelli monozigoti cresciuti separatamente, mostrano
che questa somiglianza familiare ha origini in gran parte genetiche, mentre analisi longi-
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
234 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tudinali indicano che Tereditabilità tende ad aumentare nel corso dell’infanzia. Irisultati
di studi su famiglie, gemelli eadozioni, riassunti nella gura 13.4, convergono nell’indi-
care l’esistenza di in uenze genetiche rilevanti edi scarse in uenze ambientali condivi¬
se sulle abilità verbali espaziali; altre capacità cognitive, in particolare alcune forme di
memoria, sembrano essere meno ereditabili.
Le correlazioni genetiche tra capacità cognitive che emergono da analisi multivaria-
te sono per lo più superiori a0,50; tali correlazioni indicano che ci sono forti effetti ge¬
netici generali, specialmente per icompiti cognitivi più complessi, enello stesso tempo
suggeriscono la presenza di effetti speci ci sulle singole capacità. Dati asostegno delle
basi genetiche di un modello gerarchico delle capacità cognitive vengono anche da ricer¬
che che hanno utilizzato misure dei processi di elaborazione delle informazioni (incluse
funzioni esecutive ememoria di lavoro), geneticamente correlate amisure psicometri¬
che. Risultati analoghi derivano da studi di neuroimaging, che hanno rilevato sostanziali
correlazioni genetiche fra misure di strutture efunzioni cerebrali ecapacità cognitive.
In campo educativo, spesso si assume che le differenze individuali nel rendimento
scolastico siano dovute principalmente ain uenze ambientali, ma studi sui gemelli han¬
no evidenziato che fattori genetici hanno un ruolo rilevante sia nella capacità di lettura,
sia in altre aree come matematica escienze. In ognuna di queste aree non ci sono limiti
precisi tra anormale enormale: le disabilità dell’apprendimento corrispondono alla fa¬
' V
scia più bassa delle stesse in uenze genetiche eambientali che sono implicate nelle va¬
riazioni all’interno della distribuzione normale delle capacità di apprendimento. Come
per la capacità cognitiva generale, le in uenze genetiche contribuiscono in maniera im¬
portante alla continuità delle capacità di apprendimento durante l’infanzia, sebbene si
osservino anche cambiamenti negli effetti genetici durante lo sviluppo. In linea con il
modellogerarchico,lecorrelazionigenetichetradiversemisuredelrendimentoscolasti¬
co risultano alte (intorno a0,70); analisi multivariate indicano che le in uenze genetiche
queste misure esulla capacità cognitiva generale si sovrappongono ampiamente, ma
S U

checisonoanchein uenzegenetichespeci chesulleprestazioniscolastiche.Ilquadro


delineato dalle ricerche mirate aidenti care associazioni tra marcatori del DNA edisa¬
bilità eabilità cognitive èsimile aquello emerso per altri caratteri complessi: irisultati
deiprimistudidiassociazionegenome-wideindicanochel’ereditabilitàdiquestitratti
èdeterminata da molti geni con piccoli effetti.
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fl
fi
fi
fl
fl
lT

La psicopatologia èstata, econtinua aessere, una delle aree di ricerca più attive per la
genetica del comportamento, principalmente acausa dell’importanza sociale delle ma¬
lattie mentali. Negli Stati Uniti una persona su due manifesta una forma di disturbo men¬
tale nell’arco della vita, euna persona su tre riferisce disturbi nel corso dell’ultimo anno
(Kessler, Angermeyer, Anthony et al., 2007). Icosti in termini di sofferenza da parte dei
pazienti edei loro amici eparenti, così come icosti economici, rendono la psicopatolo¬
gia uno dei problemi più pressanti dei nostri tempi.
La storia della genetica dei disturbi psichiatrici, che ha aperto la strada verso l’ac¬
cettazione delle in uenze genetiche in psicologia epsichiatria, èdescritta nel box 14.1.
Questo capitolo eidue successivi forniscono una panoramica di ciò che sappiamo sulla
genetica di tre grandi categorie di malattie mentali: la schizofrenia, idisturbi dell’umore
eidisturbi d’ansia. Passeremo brevemente in rassegna anche altre condizioni patologi¬
che, tra cui idisturbi somatoformi, idisturbi dell’alimentazione edisturbi che vengo¬
no tipicamente diagnosticati nell’infanzia come l’autismo ol’ADHD (disturbo da de cit
di attenzione/iperattività). Nei capitoli 17 e18 prenderemo in esame, rispettivamente,
idisturbi di personalità eidisturbi da uso di sostanze; delle disabilità cognitive abbia¬
mo già parlato nel capitolo 11. La classi cazione del DSM-IV comprende diversi altri di¬
sturbi, come queUi dissociativi, per cui non ci sono ancora studi genetici. Molto èstato
scritto sugli aspetti genetici della psicopatologia, inclusi testi di recente pubblicazione
(vedi per esempio Dodge, Rutter, 2011; Faraone, Tsuang, Tsuang, 2002; Hudziak, 2008;
Jang, 2005; Kendler, Eaves, 2005; Kendler, Prescott, 2007; Ritsner, 2009). Rimangono
però da chiarire parecchie questioni relative alla diagnosi, in particolare rispetto aco-
morbilità ed eterogeneità (Cardno, Rijsdijk, West et al., 2012). Le diagnosi dipendono
dai sintomi, ma èpossibile che gli stessi sintomi abbiano cause differenti eche sintomi
differenti abbiano le stesse cause (Ritsner, Gottesman, 2011); come discusso nel capi¬
tolo 15, si spera che la ricerca genetica possa contribuire allo sviluppo di classi cazioni
diagnostiche basate su criteri eziologici.
Le manifestazioni cliniche della schizofrenia, che èil tema di questo capitolo, inclu¬
dono deliri (convinzioni errate persistenti), allucinazioni (soprattutto uditive), eloquio
fl
fi
fi
fi
2 3 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Fondato aLondra nel 1247, il Bethlem Flos- za di una vita dissoluta, equindi una con-
pital èuna delle istituzioni per la cura dei dizione dovuta esclusivamente ain uenze
disturbi psichiatrici più vecchie del mondo, ambientali.
Nella lunga storia del Bethlem ci sono però L'osservazione che idisturbi mentali ten-
stati tempi in cui l'ospedale veniva associa- dono aricorrere nelle famiglie èantica, ma
to con le peggiori immagini della malattia iprimi tentativi sistematici di registrare ta-
mentale, che hanno dato origine alla parola le associazione includono quelli condotti al
bediam, manicomio; forse la descrizione più Bethlem Flospital; documenti che risalgo-
famosa èquella del quadro nale della se- no all'inizio dell'Ottocento mostrano come
rie di Hogarth ARake's Progress {La carriera una delle domande di routine acuii me¬
de/ libertino), che mostra il declino di un li- dici dovevano cercare di rispondere quan-
bertino verso la pazzia (vedi la gura sotto), do ricoveravano un paziente riguardasse
Il dipinto di Hogarth parte chiaramente dal la possibile ereditarietà della sua malattia,
presupposto che la follia sia la conseguen- Il primo gruppo di ricerca di genetica psi-

1W5-

La carriera del libertino di William Hogarth, 1735 (tela 8, British Museum).


fi
fi
fl
SCHIZOFRENIA 2 3 7

chiatrica si ècostituito circa un secolo più


tardi aMonaco, in Germania, sotto la gui¬
da di Emil Kraepelin. Il dipartimento di Mo¬
naco ha attirato molti visitatori estudenti,
tra cui Eliot Slater, un giovane medico dalle
spiccate doti matematiche proveniente dal
Maudsley Hospital. Nel 1935 Slater ètor¬
nato aLondra eha avviato il proprio grup¬
po di ricerca, che ha portato nel 1959 alla
creazione della Medicai Research CounciI
Psychiatric Unit. L'unità èpoi diventata un
importante centro di formazione, eha svol¬
to un ruolo fondamentale anche nello svi¬
luppo della carriera di studenti venuti da ol¬
treoceano come Irving Gottesman, Léonard
Heston eMing Tsuang. Slater ha elaborato
so sticati approcci statistici per la valutazio¬
ne dei dati; il Bethlem and Maudsley Twin
Register, da lui istituito nel 1948, èstata
una risorsa di cui hanno usufruito molti stu¬ Eliot Slater
di rilevanti.

Nel 1971 Slater ha pubblicato The Gene-


tics ofMental Disorders. il primo libro di te¬ Regno Unito, ma si èaffermata come disci¬
sto in inglese di genetica psichiatrica (Slater, plina scienti ca in altri Paesi europei enel
Cowie, 1971). Negli anni successivi, dopo il Nord America per opera di ricercatori for¬
ritiro di Slater, la genetica psichiatrica èdi¬ mati dallo stesso Slater oin uenzati dal suo
ventata temporaneamente fuori moda nel lavoro.

disorganizzato (frequenti deragliamenti eincoerenza), comportamento grossolanamen¬


te disorganizzato esintomi negativi come appiattimento dell’affettività (scarsa reattività
emotiva), abulia eapatia; la diagnosi èposta quando sintomi caratteristici del disturbo
sono presenti per un periodo di almeno sei mesi. Iprimi sintomi compaiono in genere
nella tarda adolescenza oall’inizio dell’età adulta; le forme aesordio precoce tendono
ad avere un’insorgenza più graduale ma una prognosi peggiore. Anche se il termine schi¬
zofrenia, che deriva dal greco, signi ca letteralmente “mente divisa”, la malattia non ha
nulla ache fare con la nozione di sdoppiamento della personahtà.
La schizofrenia èil disturbo psichiatrico più studiato nel campo della genetica del
comportamento, essenzialmente per tre motivi: primo, èuno dei disturbi più gravi edi¬
sabilitanti (Ustiin, Rehm, Chatterji et al., 1999); secondo, èrelativamente comune, con
un rischio nel corso della vita intorno all’1% (Saha, Chant, Welham et al., 2005); terzo,
ha spesso un decorso cronico, anche se itassi di remissione stanno mighorando (BeUack,
2006; Robinson, Woerner, McMeniman et al., 2004). Rispetto al passato l’ospedalizzazio-
ne alungo termine èrara, perché in molti casi ifarmaci antipsicotici attualmente dispo-
fi
fi
fl
fi
2 3 8 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

nibili sono in grado di controllare isintomi più gravi; rimane comunque alta la frequenza
dei ricoveri nei reparti psichiatrici degli individui affetti dalla malattia, che costituiscono
anche una quota signi cativa della popolazione dei senzatetto (Fischer, Breakey, 1991).
Si èstimato che icosti diretti eindiretti della schizofrenia superino quelli legati alle ma¬
lattie tumorali (McEvoy, 2007).

Studi sulle famiglie


Idati genetici fondamentali sono stati già descritti nel capitolo 3, dove la schizofrenia è
stata presa come esempio per illustrare le in uenze genetiche sui disturbi complessi. I
risultati di numerosi studi mostrano che la schizofrenia èuna malattia acarattere fami¬
liare (Ritsner, Gottesman, 2011). Mentre quello della popolazione generale èpari acirca
l’l%, per ifamiliari di un individuo schizofrenico il rischio nel corso della vita aumenta
in funzione del grado di parentela genetica con il probando: èattorno al 4% per iparen¬
ti di secondo grado eal 9% per iparenti di primo grado.
Quest’ultimo èun valore medio; il rischio mediano emerso da 14 studi che hanno in¬
cluso più di 8.000 soggetti schizofrenici èrisultato pari al 6% per igenitori, al 9% per i
fratelli eal 13% per i gli dei probandi (Gottesman, 1991; Ritsner, Gottesman, 2011).
Il rischio più basso calcolato per igenitori (6% )èprobabilmente dovuto al fatto che gli
individui affetti da schizofrenia hanno una minore probabilità di sposarsi, equelli che si
sposano hanno relativamente pochi gli; per questa ragione le probabilità che igenitori
di schizofrenici siano aloro volta schizofrenici sono inferiori alle attese. Il rischio èmag¬
giore (13%) per gli individui che hanno im genitore schizofrenico (indifferentemente il
padre ola madre); quando entrambi igenitori sono schizofrenici, il rischio per iloro gli
sale no al 46%. Ifratelli, che forniscono una stima meno soggetta adistorsioni, presen¬
tano un rischio che si colloca fra quelli calcolati per igenitori eper i gli dei probandi. Il
loro rischio di sviluppare la malattia (9%) rimane alto, di nove volte superiore al rischio
nella popolazione; va però ricordato che la maggioranza degli schizofrenici non ha un
parente di primo grado affetto da schizofrenia.
In uno dei primi studi prospettici sul rischio genetico, avviato in Danimarca all’ini¬
zio degli anni Sessanta, 200 gh di madri schizofreniche (più un centinaio di soggetti di
controllo con genitori non schizofrenici) sono stati seguiti dall’adolescenza no all’età
dicircaquarant’anni(Parnas,Cannon,Jacobsenetal.,1993).Unadiagnosidischizofre¬
nia èstata posta per circa il 16% degli individui con madre schizofrenica (contro il 2%
degli individui abasso rischio); nel gruppo ad alto rischio, isoggetti diventati schizofre¬
nici avevano madri che soffrivano di una forma più grave della malattia. Ma adifferenza
degli studi sulle adozioni, gli studi sulle famiglie non consentono di distinguere il ruolo
di fattori genetici eambientali. I gli di madre schizofrenica che avevano sviluppato la
malattia avevano vissuto una situazione familiare meno stabile; spesso erano anche nati
da gravidanze più dif cili, con complicanze ostetriche, ed erano stati esposti con mag¬
giore frequenza ainfezioni virali durante la vita intrauterina (Cannon, Mednick, Parnas
et al., 1993). In età infantile avevano inoltre manifestato problemi di concentrazione,
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
SCHIZOFRENIA 2 3 9
1

specialmente dif coltà nel distogliere l’attenzione da stimoli di fondo come il ticchet¬
tio di un orologio (HoUister, Mednick, Brennan et al., 1994). Uno studio longitudinale
simile condotto negli Stati Uniti ha riscontrato nei gli di schizofrenici anche una mag¬
giore frequenza di disturbi di personalità (Erlenmeyer-Kimling, Squires-Wheeler, Ada¬
mo et al., 1995). In ne, studi più recenti hanno rilevato una frequente sovrapposizione
tra schizofrenia edisturbo bipolare (Laursen, Agerbo, Pedersen, 2009) ehanno trovato
che tale comorbilità èdovuta principalmente ain uenze genetiche (Lichtenstein, Yip,
Bjorket al., 2009).

Studi sui gemelli


Irisultati degli studi sui gemelli indicano che fattori genetici contribuiscono in maniera
importante adeterminare la somiglianza familiare per la schizofrenia. Come mostra la
gura 3.6, la concordanza con il probando èdel 48% per igemelli monozigoti edel 17 %
per igemelli dizigoti. In una metanalisi di 12 studi che ha usato im modello della soglia I
di rischio (vedi il box 3.1), queste concordanze suggeriscono un’ereditabilità del rischio
di circa l’80% (Sullivan, Kendler, Neale, 2003). Studi successivi hanno riportato una
concordanza con il probando che va dal 41 al 65% nelle coppie di gemelli monozigoti e
dallo 0al 28% nelle coppie di gemelli dizigoti (Cardno, Rijsdijk, West et al., 2012). Un
caso eclatante èstato descritto in uno studio su quattro gemelle monozigoti, note come I

gemelle Genain ( gura 14.1): tutte equattro le gemelle hanno sviluppato un quadro di
schizofrenia, seppure con considerevoli differenze in termini di gravità (DeLisi, Mirsky,
Buchsbaum et al., 1984). Su 14 coppie di gemelli monozigoti cresciuti separatamente in
cui almeno uno dei due era diventato schizofrenico, 9coppie (64%) sono risultate con¬
cordanti (Gottesman, 1991).
Nel complesso gli studi sui gemelli hanno fornito prove convincenti sul ruolo delle
in uenze genetiche, ma la concordanza media tra gemelli monozigoti èintorno al 50%.
In altre parole, in circa la metà dei casi queste coppie di individui geneticamente identici
sono discordanti per la schizofrenia; un risultato che indica in maniera altrettanto chiara
l’importanza di componenti non genetiche, che potrebbero includere fattori epigenetici
(vedi il capitolo 10) ofattori ambientali non condivisi (vedi il capitolo 7). Le differen¬
ze tra gemelli monozigoti non possono essere di origine genetica; lo studio delle coppie
discordanti può quindi fornire indicazioni sui motivi non genetici per cui un gemello è
schizofrenico el’altro non lo è. Studi che hanno utilizzato questo approccio hanno ri¬
scontrato nei cogemelli schizofrenici una maggiore frequenza di complicanze perinatali
eanomalie neurologiche (Mosher, Polling, Stabenau, 1971; Torrey, Bowler, Taylor et al.,
1994); indagini più recenti su coppie di gemelli monozigoti discordanti perla schizofre¬
nia hanno rilevato anche differenze epigenetiche nei livelli di mediazione del DNA (Dem-
pster, Pidsley, Schalkwyk et al., 2011).
Un dato interessante èche la grande maggioranza degli studi che hanno esaminato le
famiglie ( gli oaltri parenti di primo grado) delle coppie di gemelli monozigod discor¬
danti oconcordanti non ha trovato differenze nei tassi di schizofrenia; ciò indica che
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fi
2 4 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Figura14.1Lequattrogemellemonozigoti
conosciute con il cognome ttizio di Genain;
ognuna di loro ha manifestato sintomi di
schizofrenia tra i22 ei24 anni di età (per
gentile concessione di Edna Morlok).

nellecoppiediscordantiilgemellocheperragioniambientalinonmanifestalamalattiaè
comunque portatore, come il gemello schizofrenico, di un alto rischio genetico (Gottes-
man, Bertelsen, 1989; McGuf n, Farmer, Gottesman, 1987). Nel caso delle coppie di
gemelli dizigoti discordanti, i gli del gemello schizofrenico sembrano invece avere un
rischio di sviluppare la malattia molto maggiore rispetto ai gli del gemello non schizo¬
frenico.Nontuttiglistudi,ingeneraledipiccoledidimensioni,hannoperòraggiuntole
medesimeconclusioni(Kringlen,Cramer,1989;vediancheTorrey,1990).Inognimodo,
questi risultati forniscono importanti spunti di ri essione sulle comphcate interazioni tra
fattori genetici eambientali nella schizofrenia enei disturbi correlati.

Studi sulle adozioni

Come descritto nel box 6.1, il primo studio sulle adozioni relativo alla schizofrenia èsta¬
to condotto da Léonard Heston (1966). Lo studio ha trovato che in gli di madri schizo¬
freniche dati in adozione Urischio di sviluppare la malattia era di poco inferiore all’ 11 %
(5 su 47), rispetto aun rischio dello 0% (0 su 50) nel gruppo di controllo, costituito da
individui adottati che avevano genitori naturali senza disturbi mentali noti. Un rischio
simile (vedi idati emersi dagli studi sulle famighe) si èriscontrato per i gli cresciuti da
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
SCHIZOFRENIA 241

genitori biologici schizofrenici. Oltre amostrare che la somiglianza farmliare per la schi¬
zofrenia èin gran parte dovuta afattori genetici, queste osservazioni implicano che cre¬
scere in una famigha con individui schizofrenici non incrementa il rischio di malattia le¬
gato all’ereditarietà.
Irisultati ottenuti da Heston sono stati confermati eampliati da altri studi sulle ado¬
zioni, in particolare da due studi danesi, incominciati negli anni Sessanta, che hanno
esaminato 5.500 individui adottati tra il 1924 eil 1947 e10.000 dei loro 11.000 genitori
biologici. Il primo studio (Rosenthal, Wender, Kety et al., 1968,1971) ha usato lo stesso
approccio di Heston, ma con alcune differenze metodologiche importanti. Al momen¬
to dell’adozione igenitori naturali erano generalmente adolescenti; dato che di solito la
schizofrenia si manifesta dopo l’adolescenza, spesso né le agenzie di adozione né igeni¬
tori adottivi erano aconoscenza della diagnosi. Inoltre, mentre Heston aveva conside¬
rato solo le madri biologiche degli adottati, per valutare il possibile ruolo di fattori ma¬
terni prenatali (vedi il box 6.2) lo studio ha preso in esame anche ipadri schizofrenici.
Apartire dal campione iniziale, lo studio ha identi cato un gruppo di genitori biolo¬
gici (32 madri e12 padri) con un’anamnesi positiva per precedenti ricoveri in ospedali
psichiatrici euna diagnosi di schizofrenia cronica; iloro 44 gli dati in adozione sono
stati confrontati con 67 adottati di controllo icui genitori naturali non erano mai stati
ricoverati in ospedali psichiatrici. Tutti gli adottati, che avevano un’età media di 33 an¬
ni, sono stati quindi intervistati per un periodo di 3-5 ore da un ricercatore che non co¬
nosceva lo stato dei loro genitori biologici. Tre dei 44 probandi (circa il 7%) erano schi¬
zofrenici cronici, contro nesstmo degli adottati di controllo ( gura 14.2), ma sintomi di
schizofrenia si sono riscontrati nel 27% dei probandi (senza differenze signi cative le¬
gate al sesso del genitore malato) enel 18% dei soggetti di controllo. Risultati analoghi
sono derivati dall’analisi di un campione più esteso di 69 probandi icui genitori erano
stati identi cati utilizzando criteri meno stringenti. Itassi di psicopatologia emersi per
gli adottati di controllo erano però particolarmente alti, eindicavano la possibilità di un
difetto nella procedura di selezione; in altre parole, lo studio aveva probabilmente sot¬
tovalutato la presenza, nei genitori biologici degli adottati di controllo, di problemi psi-

Figura 14.2 Lo studio danese sui gli


Genitori Genitori dati in adozione di genitori schizofrenici.
schizofrenici non schizofrenici

7 % 0%

Adottati Adottati
schizofrenici schizofrenici
fi
fi
fi
fi
fi
fi
242 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

chiatrici che non avevano determinato un ricovero ospedaliero. In effetti, le interviste


condotte per veri care tale ipotesi hanno rivelato che circa un terzo di questi genitori
rientrava nello spettro schizofrenico. Come hanno ammesso gli stessi autori, il gruppo
di controllo non era dimque adeguato, eil metodo di selezione utilizzato ha portato a
ima sottostima delle differenze tra probandi econtrolli (Wender, Rosenthal, Kety et al.,
1974); il che peraltro non incide sulla validità delle conclusioni generali dello studio in
termini di dimostrazione dell’esistenza di in uenze genetiche.
Risultati simili sono stati riportati da uno studio condotto in Finlandia (Tienari, Wynne,
Sorri et al., 2004): circa il 10% degU adottati con un genitore biologico schizofrenico era
affetto da disturbi psicotici, rispetto aU’1% degU adottati di controllo. Idati raccolti dal¬
lo studio suggerivano anche un’interazione genotipo-ambiente, perché per gli adottati
ad alto rischio genetico le probabilità di manifestare tali disturbi erano più alte quando
la famiglia adottiva era disfunzionale.
Il secondo studio danese ha esaminato igenitori eifratelli adottivi ebiologici di 47
adottati con una diagnosi di schizofrenia cronica edi 47 adottati di controllo non schi¬
zofrenici (Kety, Wender, Jacobsen et al., 1994). Lo studio ha trovato che il tasso di schi¬
zofrenia cronica era del 5% (14 su 279) tra iparenti biologici di primo grado degli adot¬
tati schizofrenici einferiore allo 0,5% (1 su 234) tra iparenti biologici di primo grado
■ \ degli adottati di controllo. Un simile approccio permette anche di valutare direttamente
gli effetti dell’ambiente di crescita. La percentuale dei genitori efratelli adottivi affetti
da schizofrenia era uguale azero sia per gli adottati schizofrenici (0 su 111), sia per gli
adottati di controllo (0 su 117); ciò indica che il fatto di crescere in una famiglia in cui
c’¬ ci sono individui schizofrenici non contribuisce in maniera importante alla somiglianza
familiareperlamalattia( gura14.3).
Inoltre, lo studio includeva molti fratellastri biologici (o fratelli unilaterali, vedi Ìl box
6.2) degU adottati (Kety, 1987). Una situazione di questo tipo si crea quando igenitori
biologicidannoun gUoinadozioneesuccessivamentehannounaltro glioconpart¬
ner diversi; il confronto tra fratellastri che sono gU deUa stessa madre (fratelU unilaterali
materni) odello stesso padre (fratelli unilaterali paterni) consente di veri care il ruolo
svolto dall’ambiente prenatale, che èfornito dalla madre biologica. La percentuale dei
fratellastri affetti da schizofrenia era intorno al 16% (16 su 101) nel caso degU adotta-

gura14.3Lostudiodanesesullefamiglil e
degli adottati schizofrenici. Genitori Genitori Genitori Genitori
efratelli efratelli efratelli efratelli
adottivi biologici biologici adottivi
schizofrenici schizofrenici schizofrenici schizofrenici

0 % 5% 0% 0 %

Adottati schizofrenici Adottati non schizofrenici


fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
SCHIZOFRENIA 2 4 3

ti schizofrenici eal 3%(3 su 104) per gli adottati di controllo. Non sono emerse diffe¬
renze tra fratelli unilaterali materni opaterni, dato che suggerisce che ifattori prenatali
non hanno probabilmente un’importanza fondamentale per le origini della schizofrenia.
In sintesi, irisultati degli studi sulle adozioni convergono con quelli riportati dagli
studi sulle famiglie esui gemelli nel sottolineare il ruolo delle in uenze genetiche. Le in¬
dagini sulle famighe dei probandi schizofrenici, che non hanno riscontrato un aumento
del rischio di schizofrenia tra iparenti adottivi, indicano che la familiarità per la malattia
èdovuta all’ereditarietà, piuttosto che all’ambiente familiare condiviso.

Schizofrenia oschizofrenie?

La schizofrenia èun disturbo oun insieme eterogeneo di disturbi? Quando èstato conia¬
to, nel 1908, il termine veniva in effetti usato al plurale: “le schizofrenie”. La questione
dell’eterogeneità può essere chiarita dall’analisi genetica multivariata. Le classi cazioni
tradizionali, che identi cano diversi tipi di schizofrenia -quali la schizofrenia catatonica
(con predominanza di sintomi motori), la schizofrenia paranoide (con deliri di persecu¬
zione) ela schizofrenia disorganizzata (con eloquio ecomportamento disorganizzato e
affettività appiattita) -non sono supportate da studi genetici, nel senso che non si èrile¬
vata una familiarità speci ca per idifferenti tipi di malattia. Questo dato emerge in ma¬
niera evidente in uno studio di foUow-up sulle gemelle Genain (DeLisi, Mirsky, Buchs-
baum et al., 1984), che pur avendo in comune una diagnosi di schizofrenia presentavano
sintomi notevolmente diversi.
Ci sono peraltro prove che le forme di schizofrenia più gravi siano più ereditabili
(Gottesman, 1991). Inoltre, irisultati di studi di vecchia data edi ricerche più recenti, che
hanno usato metodi statistici di analisi multivariata, indicano che per la schizofrenia di ti¬
po disorganizzato la percentuale di familiari affetti èparticolarmente alta (Cardno, Jones,
Murphy et al., 1999; Farmer, McGuf n, Gottesman, 1987). Una suddivisione alternativa
alle classi cazioni tradizionali, basata principalmente sulla gravità dei sintomi, distingue
soltanto due sindromi; la schizofrenia di tipo I, con sintomi positivi (come allucinazioni),
caratterizzata da una prognosi più favorevole eda una migliore risposta ai trattamenti
farmacologici; ela schizofrenia di tipo II, con sintomi negativi (come atteggiamenti di
ritiro eridotta reattività emotiva), che èpiù grave eha una prognosi peggiore (Crow,
1985). Rispetto aquella di tipo I, la schizofrenia di tipo II sembra avere im’ereditabilità
maggiore (Dworkin, Lenzenweger, 1984). Un altro approccio classi ca la schizofrenia
in base alla storia familiare (Murray, Lewis, Reveley, 1985), ma non èesente da problemi
(Eaves, Kendler, Schulz, 1986; Jones, Murray, 1991). Appare comunque probabile che
tali tipologie rappresentino un continuum da forme meno gravi aforme più gravi della
malattia, più che disturbi geneticamente distinti (McGuf n, Farmer, Gottesman, 1987).
Una strategia correlata prevede la ricerca di marcatori comportamentali obiologi¬
ci del rischio genetico; la speranza èche questi fenotipi intermedi oendofenotipi (vedi
il box 10.2) possano aiutarci achiarire l’ereditarietà della schizofrenia eaidenti care i
geni implicati (Gottesman, Gould, 2003). Per la schizofrenia sono stati proposti molti
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
2 4 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

potenziali endofenotipi, che includono vari marcatori cerebrali, strutturali ofunzionali,


ede cit riguardanti olfatto, attenzione ememoria (Ritsner, Gottesman, 2011). Un ul¬
teriore esempio èdato dalla capacità di seguire con lo sguardo un oggetto in movimen¬
to senza muovere la testa; alterazioni di tale capacità (etd, Eye Tracking Dysfunction) si
sono riscontrate in molti pazienti schizofrenici enei loro parenti di primo grado (Levy,
Holzman, Matthysse et al., 1993). Alcuni studi hanno riportato che la presenza di ETD
èassociata amaggiori sintomi negativi negli individui affetti dalla malattia eauna mag¬
giore probabilità di comportamenti di tipo schizofrenico nei loro parenti (Clementz,
McDowell, Zisook, 1994), ma questi risultati non hanno trovato conferma in altre ricer¬
che (Torrey, Bowler, Taylor et al., 1994).
Secondo alcuni la schizofrenia èun’entità eterogenea che deve essere divisa in diffe¬
renti categorie, mentre altri sostengono Uconcetto di una “psicosi unica” in cui rientra¬
no la schizofrenia eidisturbi psicotici correlati (Farmer, McGuf n, Gottesman, 1987;
McGue, Gottesman, 1989). Indicazioni sui fattori genetici coinvolti potrebbero venire
da future analisi della comorbilità tra schizofrenia ealtri disturbi, tra cui depressione,
ansia euso di sostanze (Ritsner, Gottesman, 2011).

Identi cazione dei geni


Prima che diventassero disponibili inuovi marcatori del DNA sono stati effettuati diversi
tentativi di associare marcatori genetici classici, come igruppi sanguigni, alla schizofre¬
nia. Per esempio, alcuni studi hanno rilevato una debole associazione tra schizofrenia
con deliri paranoidi egeni del complesso HLA {Human Leukocyte Antigen), che hanno
un ruolo centrale nelle risposte immunitarie (McGuf n, Sturt, 1986).
Anche se la schizofrenia èstata uno dei primi disturbi psichiatrici studiati alivello di
genetica molecolare, le ricerche in questo campo hanno spesso prodotto risultati che si
sono poi rivelati poco attendibih. Per esempio, durante l’euforia degli anni Ottanta, de¬
rivatadallapossibilitàdiutilizzareimarcatoridelDNAperidenti careigeniresponsabili
ditratticomplessi,sonostatiriportatilinkagenoncomprovatidastudisuccessivi;come
nelcasodellinkageconunalidedominantesulcromosoma5rilevatoinfamiglieislan¬
desiebritanniche(Sherrington,Brynjolfsson,Peturssonetal.,1988),chenonhatrovato
conferma in studi condotti in altri Paesi (McGuf n, Sargeant, Hetti et al., 1990). Sono
state pubblicate numerose analisi di linkage sull’intero genoma (con più di 350 marca¬
tori genetici), ma nessuna ha individuato un gene con effetti rilevanti sulla schizofrenia
(Ryley,Kendler,2006).Ilquadroèrimastoperparecchiotempoconfuso,perchémolti
dei linkage segnalati negli anni Novanta non venivano replicati, ma ha incominciato a
farsi più chiaro apartire dall’inizio del nuovo secolo. Per esempio, una metanalisi di ven¬
ti studi su differenti popolazioni ha identi cato un linkage signi cativo con una regione
sulbracciolungodelcromosoma2ehasuggeritolinkageconaltredieciregionicromo¬
somiche, tra cui due localizzate sui cromosomi 6e8(Lewis, Levinson, Wise et al., 2003).
Le dif coltà delle analisi di Unkage sono legate al fatto che per rilevare piccoli effetti
richiedono campioni di grandi dimensioni; adif coltà analoghe sono andati incontro gli
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
SCHIZOFRENIA 2 4 5

studi di associazione. Studi condotti secondo l’approccio dei geni candidati hanno preso
in esame più di mille geni diversi (Gejman, Sanders, Kendler, 2011). Negli ultimi anni
associazioni con la schizofrenia sono state riportate per molti geni; tra questi, il gene che
codi ca per la neuregu na 1sul cromosoma 8(Stefansson, Sigurdsson, Steinthorsdot-
tir et al., 2002), il gene della disbindina sul cromosoma 6(Straub, Jiang, MacLean et al.,
2002) ealtri geni espressi nel cervello correlati aneurotrasmettitori come la dopamina.
Irisultati dei singoli studi sono però spesso poco convincenti enon confermati da altre
ricerche, probabilmente acausa delle piccole dimensioni dell’effetto, delle piccole di¬
mensioni dei campioni odi una pubblicazione selettiva dei dati positivi.
Più recentemente, l’analisi di campioni più grandi ha migliorato l’ef cacia delle in¬
dagini mirate aidenti care igeni che contribuiscono ad aumentare il rischio di schi¬
zofrenia. Studi associazione genome-wide hanno rilevato una serie di possibili loci, tra
cui il complesso maggiore di istocompatibiUtà, TCF4 {Transcription Factor 4) ealmeno
un’altra mezza dozzina di geni (Bergen, Petryshen, 2012; Purcell, Wray, Stone et al.,
2009; Ripke, Sanders, Kendler et al., 2011; Shi, Levinson, Duan et al., 2009; Stefansson,
Ophoff, Steinberg et al., 2009). Secondo l’International Schizophrenia Consortium igeni
coinvolti sono centinaia, ognuno dei quali con piccoli effetti (Purcell, Wray, Stone et al.,
2009). Una mole crescente di dati indica inoltre che negli individui affetti dalla malattia
si riscontrano con maggiore frequenza variazioni di numero di copie (CNV, vedi il capitolo
9). Grandi CNV, rare, associate con la schizofrenia sono state trovate in diversi cromo¬
somi (Gejman, Sanders, Kendler, 2011); molte CNV più piccole epiù comuni sembrano
essere associate anche aun ampio spettro di problemi neuroevolutivi (Sahoo, Theisen,
Rosenfeld et al., 2011). Considerati nel loro insieme, questi risultati evidenziano la com-
phcata architettura genetica che èalla base della schizofrenia.

Riassunto

La psicopatologia èuno dei settori più attivi della ricerca nel campo della genetica del
comportamento. Per la schizofrenia, Urischio di sviluppare la malattia nel corso della
vita èall’incirca dell’1% nella popolazione generale, del 10% nei parenti di primo gra¬
do cresciuti insieme oseparatamente, del 17% per igemelli dizigoti edel 48% per ige¬
melli monozigoti. Questi risultati indicano l’esistenza di sostanziali in uenze genetiche
edi in uenze ambientali non condivise. Studi su famiglie egemelli suggeriscono che
complicanze perinatali eproblemi di attenzione nell’infanzia sono deboli predittori di
schizofrenia, disturbo che solitamente si manifesta nella prima età adulta. Dati asoste¬
gno dell’importanza dei fattori genetici sono emersi sia da studi sulle adozioni che han¬
no utilizzato il metodo originariamente usato da Heston, sia da studi sulle famiglie degU
adottati. Le forme più gravi di schizofrenia sembrano essere maggiormente ereditabili.
Studi di linkage hanno incominciato afornire risultati convincenti, che insieme ai ri¬
sultati degli studi di associazione hanno portato all’identi cazione di diversi geni oloci
associati con la schizofrenia; nel complesso, idati attualmente disponibili in< cano che
il rischio genetico deriva da molti geni con piccoli effetti.
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fi
Disturbi dell'umore

Anche se la schizofrenia èstata per lungo tempo la condizione psicopatologica più stu¬
diata nel campo della genetica del comportamento, negli ultimi anni Tinteresse si èspo¬
stato soprattutto sui disturbi dell’umore. In questo capitolo passeremo principalmente in
rassegna irisultati delle ricerche genetiche condotte su tali disturbi esui disturbi d’ansia;
il capitolo si chiude con una discussione su quanto igeni che in uenzano un disturbo
possono in uenzarne anche altri.

Disturbi deil'umore

Idisturbi dell’umore sono caratterizzati da gravi alterazioni del tono dell’umore, che
vanno ben oltre le sensazioni di tristezza oeuforia che tutti noi normalmente provia¬
mo. Per esempio, per gli individui con una diagnosi di disturbo dell’umore si èstimato
un rischio di suicidio pari al 19% (Goodwin, Jamison, 1990). Idisturbi dell’umore si
possono dividere in due grandi categorie: la depressione tmipolare (che comprende il
disturbo depressivo maggiore), in cui si ha tm abbassamento del tono dell’umore, eil di¬
sturbo bipolare, in cui episodi depressivi si alternano aepisodi maniacali oipomaniacali.
Il disturbo depressivo maggiore di solito insorge lentamente, nell’arco di settimane o
anche mesi; tipicamente ogni episodio dura diversi mesi etermina gradualmente. Isintomi
includono umore depresso, perdita di interesse per le attività abituali, alterazioni dell’appe¬
tito edel sonno, mancanza di energia, pensieri di morte eideazione suicidaria. La frequen¬
za del disturbo èalta; un’indagine statunitense ha riscontrato un rischio nel corso della vita
intorno al 17 %, con sintomi gravi omolto gravi in circa la metà dei casi eun rischio dopo
l’adolescenza di due volte maggiore per le femmine rispetto ai maschi (National Comor-
bidity Study, http://www.hcp.med.harvard.edu/ncs/). Inoltre, lo scenario sta peggiorando:
il rischio di depressione èaumentato in ogni generazione nata dopo la ne della Seconda
guerra mondiale (Burbe, Burbe, Roe et al., 1991), edai primi anni Novanta all’inizio del
nuovo secolo itassi di prevalenza sono più che raddoppiati (Compton, Conway, Stinson
et al., 2006). Questo andamento temporale potrebbe essere dovuto acambiamenti nelle
in uenze ambientali, nei criteri diagnostici onel numero dei casi accertati clinicamente.
fl
fl
fl
fi
2 4 8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Nel disturbo bipolare, noto anche come malattia maniaco-depressiva, le oscillazioni


dell’umore vanno in entrambe le direzioni. Nelle fasi maniacali, che in genere iniziano
eterminano bruscamente edurano da poche settimane aqualche mese, isintomi com¬
prendono euforia, autostima ipertro ca, diminuito bisogno di sonno, logorrea, fuga delle
idee, distraibUità, iperattività ecomportamenti avventati. Il DSM-IV (American Psychiatric
Association, 1994) distingue due forme di disturbo bipolare: di tipo I, con chiari episodi
maniacali, edi tipo II, più dif cile da diagnosticare, con episodi maniacali meno de niti.
Il disturbo bipolare èmolto meno frequente della depressione maggiore; il National Co-
morbidity Study ha stimato un’incidenza nella popolazione adulta di circa il 4%, senza
differenze tra idue sessi, ma in base acriteri più ampi di quelli applicati tradizionalmente.

Studi sulle famiglie


Gli studi sulle famighe degli individui affetti da disturbi dell’umore, che n dagli anni
Sessanta hanno considerato separatamente depressione maggiore edisturbo bipolare,
hanno mostrato un aumento del rischio per iparenti di primo grado già più di mezzo
secolo fa (Slater, Cowie, 1971). In sette studi sulla depressione maggiore il rischio fami¬
liare èrisultato in media del 9%, contro un rischio intorno al 3%nei gruppi di controllo
(McGuf n, Katz, 1986); stime corrette per l’età che hanno tenuto conto del rischio nel
corso della vita hanno fornito valori circa due volte più alti (Sulhvan, Neale, Kendler,
2000). Una revisione di 18 studi sul disturbo bipolare di tipo IeII ha rilevato un rischio
familiare medio del 9% eun rischio inferiore all’1% nei soggetti di controllo (Smoller,
' \
Finn, 2003). Irischi stimati sono riassunti nella gura 15.1; le differenze rispetto ai dati
sulla frequenza di depressione edisturbo bipolare citati in precedenza sono dovute al
fatto che questi studi hanno incluso principalmente casi gravi, che spesso richiedevano
ricoveri ospedalieri.
Alcuni hanno ipotizzato che la distinzione tra depressione maggiore edisturbo bipola¬
re sia fondamentalmente ima questione di gravità; in altre parole, che il disturbo bipolare
possa essere una forma più grave di depressione (McGuf n, Katz, 1986). Analisi multi-
variate indicano che mentre per iparenti di probandi con depressione unipolare non c’è
u n
aumento del rischio di disturbo bipolare (meno dell’l %), iparenti dei probandi con
disturbo bipolare hanno un rischio più alto (14%) di depressione unipolare (Smoller,
Finn, 2003). Se postuliamo che il disturbo bipolare sia una forma più grave di depressio-
ciò potrebbe spiegare perché il rischio familiare èmaggiore per il disturbo bipolare,
n e ,

perché iprobandi bipolari hanno un gran numero di parenti unipolari eperché, al con¬
trario, iprobandi unipolari non hanno molti parenti con disturbo bipolare. Tale ipotesi
non ha però trovato conferma in uno studio sui gemelli di cui parleremo nella sezione
successiva (McGuf n, Rijsdijk, Andrew et al., 2003). L’identi cazione dei geni associa¬
ti con questi disturbi fornirà indicazioni cruciali per risolvere simili problemi, anche se
per ora il quadro non èchiaro. Una metanalisi recente ha evidenziato un’associazione tra
una variante del gene MTHFR, che codi ca per l’enzima metUene-tetraidrofolato redut-
tasi, eschizofrenia, disturbo bipolare edepressione maggiore, suggerendo un’in uenza
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 249

genetica condivisa sui tre disturbi (Peerbooms, van Os, Drukker et al., 2011). La possi¬
bilità di un rischio genetico comune èsupportata anche da studi su altri geni per cui è
stata riportata un’associazione sia con la depressione, sia con il disturbo bipolare (vedi
per esempio Weber, Kittel-Schneider, Gessner et al., 2011).
Si possono distinguere diverse forme di depressione in base al rischio familiare?
Per esempio, la classica distinzione in depressione endogena edepressione reattiva
(scatenata da eventi) non èsostenuta dai risultati di studi sulle famiglie (Rush, Weis-
senburger, 1994), ma un aumento della familiarità si riscontra quando si considerano
caratteristiche come la gravità esoprattutto la ricorrenza degli episodi depressivi (Jan-
zing, de Graaf, ten Have et al., 2009; Milne, Caspi, Harrington et al., 2009; SuUivan,
Neale, Kendler, 2000). Nel caso del disturbo bipolare le caratteristiche associate aima
maggiore familiarità includono esordio precoce, uso di sostanze etentativi di suicidio
(Smoller, Finn, 2003; Schulze, Hedeker, Zandi et al., 2006). Un’altra possibile suddi¬
visione si basa sulla risposta ai trattamenti farmacologici (Binder, Holsboer, 2006). Ci
sono dati che suggeriscono una familiarità della risposta terapeutica ad antidepressivi
speci ci (Tsuang, Faraone, 1990); una forte familiarità si èriscontrata perla risposta al
litio, farmaco che ha un ruolo centrale nella terapia del disturbo bipolare (Grof, Duffy,
Cavazzoni et al., 2002).

Figura 15.1 Disturbi dell'umore:


l O r
studi sulle famiglie.
9 % 9%

oc
4 -

3 %

1%

1
0
Parenti di Popolazione Parenti di Popolazione
primo grado primo grado
Depressione maggiore Disturbo bipolare
fi
!''1

I
'.i G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O
250
l'I
l':i
I' Studi sui gemelli
Gli studi sui gemelli indicano l’esistenza di sostanziali in uenze genetiche sui disturbi
dell’umore. In sei studi sul disturbo depressivo maggiore la concordanza media con il
probando era 0,43 per igemelli monozigoti e0,28 per igemeUi dizigoti (SuUivan, Neale,
Kendler, 2000); l’ereditabilità stimata in base aquesti dati era pari a0,37, senza in uen¬
ze ambientali condivise. Risultati sovrapponibili sono emersi dallo studio sui gemelli più
ampio nora condotto, con un’ereditabilità di 0,38 enessuna in uenza ambientale con¬
divisa (Kendler, Gatz, Gardner et al., 2006b). Studi sulle famiglie suggeriscono che per
le forme di depressione più gravi l’ereditabilità potrebbe essere più alta. Tale possibilità
èconfermata dall’unico studio che ha incluso un campione di gemelli con disturbo de¬
pressivo maggiore clinicamente accertato di dimensioni suf cienti per analisi di model
tting, che ha riportato un’ereditabilità del rischio del 70% (McGuf n, Katz, Watkins
et al., 1996); èperaltro possibile che questo valore ri etta semplicemente una maggiore
af dabilità della valutazione clinica.
Per il disturbo bipolare le concordanze medie tra gemelli monozigoti edizigoti era¬
no rispettivamente del 72 edel 40% in studi più datati (Alien, 1976), edel 65 edel 7%
in tre studi più recenti (SmoUer, Finn, 2003). Due studi condotti in Paesi diversi hanno
ottenuto risultati quasi identici, con concordanze tra gemelli monozigoti edizigoti pari
al 40 eal 5% nel Regno Unito (McGuf n, Rijsdijk, Andrew et al., 2003), eal 43 eal 6%

Figura 15.2 Disturbi delt u m o r e :


studi sui gemelli. 80

60
55%

43%

.2 40

8
t t

28%

20

7%

0 i

Monozigoti Dizigoti Monozigoti Dizigoti

Depressione maggiore Disturbo bipolare


fi
fi
fi
fi
fl
fl
fi
fl
fi
fl
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 251

in Finlandia (Kieseppa, Partonen, Haukka et al., 2004); analisi di model tting hanno
fornito stime dell’ereditabilità molto alte (rispettivamente 0,89 e0,93), anche in questo
caso senza in uenze ambientali condivise. La concordanza media calcolata apartire dai
dati dei cinque studi più recenti èdel 55% per igemelli monozigoti edel 7% per ige¬
melli dizigoti ( gura 15.2).
Come menzionato nel capitolo 14, uno degli obiettivi più importanti della ricerca
genetica riguarda lo sviluppo di classi cazioni diagnostiche basate sull’eziologia anzi¬
ché sui sintomi. Per esempio, la depressione imipolare eil disturbo bipolare sono en¬
tità distinte dal punto di vista genetico? Uno studio sui gemelli ha investigato l’ipote¬
si, descritta in precedenza, che il disturbo bipolare sia in realtà una versione più grave
del disturbo depressivo maggiore (McGuf n, Rijsdijk, Andrew et al., 2003). Chiarire
la questione non èfacile, anche perché secondo icriteri diagnostici convenzionali si
suppone che un individuo soffra dell’uno odell’altro disturbo, euna diagnosi di di¬
sturbo bipolare esclude quella di depressione unipolare. Utilizzando criteri meno ri¬
gidi lo studio ha rilevato tra depressione emania una correlazione genetica di 0,65;
circa il 70% deU’in uenza genetica sul rischio di mania risultava però indipendente
dal rischio genetico di depressione. Questi dati smentivano il modello del disturbo bi¬
polare come forma più grave di depressione, ma anche il modello di due disturbi ge¬
neticamente distinti. L’incertezza delle conclusioni era probabilmente almeno in parte
legata alla scarsa potenza statistica dello studio, che nel complesso ha esaminato 244
coppie di gemelli, di cui solo 67 includevano un probando con disturbo bipolare. L’i¬
denti cazione dei geni implicati nei due disturbi potrà dirimere in modo de nitivo la
questione; in che misura gli stessi geni risulteranno associati adepressione emania? I
dati principali nora emersi dagli studi di linkage edi associazione sui disturbi dell’u¬
more sono discussi più avanti.
Uno studio sui gli di gemelli monozigoti discordanti per Hdisturbo bipolare (Ber-
telsen, 1985) non ha rilevato differenze nei tassi di malattia (10%); come per la schizo¬
frenia (vedi il capitolo 14), ciò implica che nelle coppie discordanti il gemello affetto eil
gemello non affetto sono portatori dello stesso rischio genetico.

Studi sulle adozioni

Irisultati degli studi sulle adozioni sono più eterogenei. Lo studio di maggiori dimensio¬
ni ha incluso 71 individui adottati con un’ampia gamma di disturbi dell’umore (Wender,
Kety, Rosenthal et al., 1986). Lo studio ha riscontrato disturbi dell’umore nell’8% dei
387 parenti biologici dei probandi, un tasso solo di poco superiore aquello rilevato fra
i344 parenti biologici degli adottati di controllo (5%). Nei parenti dei probandi erano
leggermente più alti anche itassi di alcolismo (5% contro 2%) etentati suicidi (7% con¬
tro 1%). Altri due studi sulla depressione hanno trovato scarse prove di in uenze gene¬
tiche (Cadoret, O’Gorman, Heywood et al., 1985; von Knorring, Cloninger, Bohman
et al., 1983). Dati asostegno dell’esistenza di in uenze genetiche sono invece derivati
dall’esame di un piccolo campione di gemelli monozigoti cresciuti separatamente: su 12
fi
fl
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fi
252 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

coppie di gemelli, 8(poco meno del 67%) erano concordanti per il disturbo depressivo
maggiore (Bertelsen, 1985).
In uno studio sulle famiglie di adottati con disturbo bipolare (Mendlewicz, Rainer,
1977), la frequenza del disturbo era del 7% tra igenitori biologici dei probandi, ma del¬
lo 0% nei genitori biologici degli adottati di controllo. Igenitori biologici dei probandi
bipolari avevano anche un rischio nettamente più alto di depressione unipolare (21%,
rispetto al 2% per igenitori biologici di controllo), dato afavore dell’ipotesi che idue
disturbi non siano geneticamente distinti. Al contrario, lo studio ha rilevato differenze
minime nei tassi di disturbi dell’umore tra igenitori adottivi dei probandi edegli adot¬
tati di controllo.

Identi cazione dei geni


Per decenni il rischio di depressione maggiore più alto nelle donne ha indotto apostulare
il coinvolgimento di un aUele dominante sul cromosoma X. Èstata riportata anche un’as¬
sociazione tra disturbi dell’umore edaltonismo, condizione causata da un gene situato su
tale cromosoma (vedi il capitolo 3), che non èstata però confermata da studi con marca¬
tori del DNA (Baron, Freimer, Risch et al., 1993). La somiglianza tra padri e gli maschi
èfrequente sia per la depressione sia per il disturbo bipolare, enon ci sono differenze di
genere nell’incidenza di disturbo bipolare; un’ereditarietà legata al sesso sembra quindi
improbabile (Hebebrand, 1992). Un articolo pubbUcato verso la ne degli anni Ottanta
(Egeland, Gerhard, Pauls et al., 1987) ha descritto un linkage tra disturbo bipolare elo¬
ci sul cromosoma 11 in una comunità Amish geneticamente isolata della Pennsylvania,
ma èstato poi ritrattato quando questa osservazione, inizialmente molto reclamizzata, è
stata smentita da analisi più approfondite (Kelsoe, Ginns, Egeland et al., 1989).
Questefalsepartenzehannoportatoaunamaggiorecautelanellaricercadeigeniim¬
plicati nei disturbi dell’umore. Rispetto aquelli su schizofrenia edisturbo bipolare, gli
studidilinkagesulladepressioneunipolaresonomenonumerosi,probabilmenteperché
idatidisponibiliingranpartesuggerisconounaminoreereditabilità(McGuf n,Cohen,
Knight, 2007). Studi che si sono focalizzati sulla depressione ricorrente aesordio pre¬
coce, che in base alle ricerche di genetica quantitativa sembra avere un’ereditabilità più
alta, hanno rilevato linkage con il braccio lungo del cromosoma 15 (Camp, Lowry, Rich-
ards et al., 2005; Holmans, Weissman, Zubenko et al., 2007; McGuf n, Knight, Breen
etal.,2005),inparticolareconlaregione15^25-<^26(Levinson,Evgrafov,Knowleset
al., 2007). Peraltro, fra le associazioni con geni candidati nora riportate da studi sul di¬
sturbo depressivo maggiore, inclusi tre grandi studi di associazione genome-wide, nes¬
suna di quelle che appaiono più convincenti coinvolge geni localizzati sul cromosoma
15 (Hettema, 2010).
Studi di linkage sull’intero genoma hanno prodotto un risultato sorprendente. Una
metanalisi di 11 studi che includevano complessivamente oltre 1.200 soggetti con dia¬
gnosi di disturbo bipolare ha trovato prove di linkage con icromosomi 13 e22 e
22<y); forti prove di linkage con le stesse regioni cromosomiche sono emerse da una me-
fi
fi
fi
fi
fi
fi
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 2 5 3

tanalisi parallela di 18 studi sulla schizofrenia (Badner, Gershon, 2002). Inoltre, per il
disturbo bipolare sono state riportate molte associazioni con geni candidati (Craddock,
Forty, 2006; Farmer, Elkin, McGuf n, 2007), ma due di quelle replicate con maggiore
frequenza riguardano igeni per la disbindina ela neuregulina di cui abbiamo già parla¬
to nel capitolo 14 aproposito della schizofrenia (Farmer, Elkin, McGuf n, 2007; Kato,
2007). Idati che indicano una possibile sovrapposizione genetica tra disturbo bipolare e
schizofrenia devono però essere veri cati da ulteriori ricerche; per esempio, altre meta-
nahsi di studi sul disturbo bipolare non hanno confermato ilinkage con loci sul braccio
lungo dei cromosomi 13 e22, anche se hanno usato metodi diversi (McQueen, Devlin,
Faraone et al., 2005; Segurado, Detera-Wadleigh, Levinson et al., 2003).
La possibilità di una sovrapposizione genetica tra idue disturbi ècomunque impor¬
tante, perché la distinzione tra schizofrenia edisturbo bipolare èfondamentale nelle clas¬
si cazioni diagnostiche. Secondo il DSM-IV un disturbo bipolare può essere diagnosti¬
cato solo se l’individuo non èschizofrenico, precludendo la comorbilità, per quanto sia
riconosciuta la categoria mista del disturbo schizoaffettivo. Per questa ragione gli studi
sulle famiglie non hanno generalmente riscontrato un aumento del rischio di disturbo
bipolare nei parenti di schizofrenici. Ma l’assunto che schizofrenia edisturbo bipolare
siano entità distinte èstato messo in discussione da studi di genetica molecolare (Crad¬
dock, Owen, 2005), estudi sulle famiglie basati sul quadro sintomatologico, anziché sul¬
le categorie diagnostiche tradizionali, hanno mostrato ima sovrapposizione tra sintomi
di schizofrenia esintomi bipolari (Craddock, O’Donovan, Owen, 2005); risultati ana¬
loghi sono stati riportati da uno studio su gemelli (Cardno, Rijsdijk, Sham et al., 2002).

Disturbi d'ansia

L’ansia (o itentativi di arginarla) èl’elemento centrale di una serie di disturbi, tra cui Ìl
disturbo di panico, Ìl disturbo d’ansia generalizzato, le fobie eil disturbo ossessivo-com-
pulsivo. Nel disturbo di panico gh attacchi sono ricorrenti einaspettati; si sviluppano
all’improvviso, durano diversi minuti esono spesso seguiti dal timore persistente che se
ne ripresentino altri; in molti casi sono associati ad agorafobia, che letteralmente signi¬
ca “paura della piazza”, degli spazi aperti. Il disturbo generalizzato ècontraddistinto
da uno stato cronico di ansietà diffusa, con preoccupazioni eccessive eincontrollabili.
Nelle fobie la paura èlegata astimoli speci ci che provocano una reazione ansiosa; per
esempio, paura delle altezze (acrofobia), degli spazi chiusi (claustrofobia) odi situazio¬
ni sociali (fobia sociale). Nel disturbo ossessivo-compulsivo l’ansia si manifesta invece
quando la persona non esegue azioni compulsive dettate da ossessioni, come il lavaggio
ripetuto delle mani in risposta aun’ossessione per l’igiene.
In generale idisturbi d’ansia sono meno debilitanti della schizofrenia odei disturbi
depressivi gravi; sono però le forme di malattia mentale più comuni, con una prevalenza
nel corso della vita del 29% (Kessler, Berglund, Demler et al., 2005), epossono favorire
lo sviluppo di altri disturbi, in particolare depressione ealcolismo. L’età mediana di in¬
sorgenza èmolto più precoce per l’ansia (11 anni) che per idisturbi dell’umore (30 anni).
fi
fi
fi
fi
fi
fi
2 5 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Hrischio nel corso della vita è, approssimativamente, del 5% per il disturbo di panico,
del 6% per il disturbo d’ansia generalizzato, del 13% per le fobie speci che, del 12%
per la fobia sociale edel 2% per Ìl disturbo ossessivo-compulsivo. Il disturbo di panico,
ndisturbo d’ansia generahzzato ele fobie speci che sono circa due volte più frequenti
nel sesso femminile.
Rispetto alle ricerche su schizofrenia edisturbi dell’umore, gli studi genetici sui di¬
sturbi d’ansia sono molto meno numerosi; nel complesso iloro risultati suggeriscono,
come per la depressione, in uenze genetiche più modeste di quelle imphcate nella schi¬
zofrenia enel disturbo bipolare. Nel caso del disturbo di panico, una revisione di otto
studi sulle famigUe ha rilevato un rischio medio di malattia del 13 %tra iparenti di pri¬
mo grado dei probandi edel 2% nei gruppi di controllo (Shih, Belmonte, Zandi, 2004).
Un primo studio sui gemelli ha riscontrato una concordanza del 31 %per igemelli mo¬
nozigoti edel 10% per igemeUi dizigoti (Torgersen, 1983). Studi di grandi dimensioni
più recenti hanno stimato un’ereditabi tà del 30-40%, senza in uenze ambientali con¬
divise (Kendler, Gardner, Prescott, 2001; Mosing, Gordon, Medland et al., 2009; Tambs,
Czajkowsky, Roysamb et al., 2009); un valore di poco più alto (43%) èstato calcolato
in una metanalisi di cinque studi sui gemelli (Hettema, Neale, Kendler, 2001). Per il di¬
sturbo di panico, come del resto per gli altri disturbi d’ansia, non sono disponibili dati
derivati da studi sulle adozioni.
Hdisturbo d’ansia generahzzato sembra avere una familiarità simile, ma le eviden¬
ze riguardo aU’ereditabihtà sono più deboli. Una revisione di studi sulle famigUe ha ri¬
portato un rischio medio intorno al 10% tra iparenti di primo grado dei probandi eal
2% per isoggetti di controllo (Eley, CoUier, McGuf n, 2002). Irisultati degh studi sui
gemeUi sono contraddittori; due studi non hanno trovato prove di in uenze genetiche
(Andrews,Stewart,AUenetal.,1990;Torgersen,1983),mentretrestudihannosuggerito
moderatein uenzegenetiche(circa20%)escarsein uenzeambientahcondivise(Het¬
tema, Prescott, Kendler, 2001; Kendler, Neale, Kessler et al., 1992; Scherrer, True, Xian
et al., 2000). L’ultimo studio ha stimato per il disturbo d’ansia generalizzato un’eredita-
bilitàdel27%,anchesequasituttalavarianzageneticaeraincomuneconaltridisturbi
dansia(Tambs,Czajkowsky,Roysambetal.,2009).
Una familiarità si èrilevata anche per le fobie: il rischio nei parenti dei probandi e
nei gruppi di controllo èrisultato rispettivamente del 5edel 3%per l’agorafobia (Eley,
Colher, McGuf n, 2002), del 30 edel 10% per altre fobie speci che (Fyer, Mannuzza,
Chapmanetal.,1995),del20edel5%perlafobiasociale(Stein,Chartier,Hazenetal.,
1998). Uno studio sui gemeUi ha stimato per diversi tipi di fobia (tra cui agorafobia efo¬
bia sociale) un’ereditabUità intorno al 30% (Kendler, Myers, Prescott et al., 2001). Uno
studiopiùrecentesugemeUenorvegesihatrovatocheunaquotaconsiderevoledeUava¬
rianza (dal 40 al 60% circa) poteva essere spiegata da fattori genetici, con in uenze am¬
bientali condivise non signi cative (Czajkowski, Kendler, Tambs et al., 2011). Sebbene
questi dati indichino un ruolo marginale deU’ambiente condiviso, le fobie sono apprese,
incluse le paure ancestrali come queUe dei ragni odei serpenti; atale proposito sono in¬
teressanti irisultati di un terzo studio che ha riscontrato in uenze genetiche moderate
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fl
fi
fl
fl
fl
fi
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 255

sulle differenze individuali nei processi del condizionamento alla paura (Hettema, An-
nas, Neale et al., 2003).
Per il disturbo ossessivo-compulsivo gli studi sulle famiglie hanno fornito risultati
eterogenei, anche acausa dei differenti criteri diagnostici utilizzati. Nove studi basati
sui criteri del DSM, con dati più uniformi, indicano un rischio medio del 7% per ifami¬
liari dei probandi edel 3%per isoggetti di controllo (Shih, Belmonte, Zandi, 2004); la
familiarità sembra essere maggiore per le forme aesordio precoce. Sul disturbo ossessi-
vo-compulsivo sono stati pubblicati solo tre piccoli studi su gemelli, due dei quali non
hanno trovato prove di ereditabilità (Shih, Belmonte, Zandi, 2004). Una metanalisi dei
dati relativi acampioni di gemeUi derivati da 14 studi ha invece rilevato che la varianza
nei sintomi ossessivo-compulsivi era attribuibile per circa H40% ain uenze genetiche
eper meno del 10% aeffetti ambientali condivisi (Taylor, 2011).
Il DSM-IV include fra idisturbi d’ansia Udisturbo post-traumatico da stress (pTSD),
anche se la diagnosi dipende da un evento precedente che ha messo in pericolo la vita
dell’individuo olo ha esposto al rischio di lesioni gravi (come nel caso di guerre, aggres¬
sioni odisastri naturali). Isintomi comprendono ricordi intrusivi eincubi ricorrenti, in
cui l’individuo continua arivivere l’esperienza traumatica, el’evitamento persistente degli
stimoli associati al trauma. Un’indagine ha stimato che il rischio di un episodio di PTSD
nel corso della vita si aggira attorno all’1% (Davidson, Hughes, Blazer et al., 1991), ma
il rischio èovviamente molto più alto per le persone che hanno vissuto un evento trau¬
matico. Per esempio, dopo la caduta di un aereo circa la metà dei sopravvissuti ha svi¬
luppato un quadro di PTSD (Smith, North, McColl et al., 1990), eadistanza di parecchi
anni dalla ne del con itto circa il 10% dei reduci statunitensi della guerra del Viemam
soffriva ancora di PTSD (Weiss, Marmar, Schlenger et al., 1992). Perla risposta al trauma
si èrilevata una familiarità (Eley, Colher, McGuf n, 2002). Uno studio condotto su oltre
4.000 coppie di gemelli veterani della guerra del Vietnam ha confrontato igemelli che
avevano onon avevano combattuto nel Sudest Asiatico (True, Rice, Eisen et al., 1993).
Anche se per questi ultimi le probabilità di esperienze traumatiche erano molto inferio¬
ri, lo studio ha ottenuto risultati simiH per entrambi igruppi, indipendentemente dal ti¬
po di traumi vissuti: per tutti i15 sintomi di PTSD considerati l’ereditabilità stimata era
intorno al 40%, enon c’erano prove di in uenze ambientali condivise.

Altri disturbi

Come detto in precedenza, il DSM-IV descrive molti altri disturbi della cui genetica non
sappiamo quasi nulla. Studi genetici, per quanto ancora poco numerosi, hanno però
prodotto dati interessanti su alcuni di questi disturbi: il disturbo affettivo stagionale, i
disturbi somatoformi, la sindrome da stanchezza cronica eidisturbi dell’alimentazione.
Il disturbo affettivo stagionale èima forma di depressione maggiore ricorrente in cui
gli episodi depressivi si manifestano con regolarità in un determinato periodo dell’anno,
tipicamente in autunno einverno (Rosenthal, Sack, Gillin et al., 1984). Studi su famiglie
egemelli indicano, come per Ìl disturbo depressivo maggiore, un’ereditabilità modesta
fi
fl
fl
fi
fl
2 5 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

(intorno al 30%) eminime in uenze ambientali condivise (Sher, Goldman, Ozaki et al.,
1999). Uno studio condotto nella British Columbia, in Canada, ha stimato un’ereditabi-
lità circa due volte superiore (Jang, Lam, Livesley et al., 1997). Rispetto ad altre indagini,
lo studio ha riscontrato anche tassi di disturbo affettivo stagionale molto alti; èpossibile
che tali risultati siano legati alla latitudine settentrionale eagli inverni particolarmente
rigidi di questa regione canadese (Jang, 2005).
Nei disturbi somatoformi, che comprendono il disturbo di somatizzazione, l’ipocon¬
dria eil disturbo di conversione, con itti psicologici danno origine asintomi sici (so¬
matici) come il mal di stomaco. Il disturbo di somatizzazione prevede sintomi multipli,
mentre il disturbo di conversione, noto in passato come “isteria”, comporta una disabilità
speci ca (come una paralisi), in entrambi icasi senza apparenti cause siche; l’ipocondria
èinvece caratterizzata dalla convinzione persistente einfondata di soffrire di una grave
malattia. Studi su famiglie, gemelli eadozioni hanno mostrato l’esistenza di in uenze ge¬
netiche sui disturbi somatoformi (Guze, 1993). Per il disturbo di somatizzazione, che è
molto più comime nel sesso femminile, si èriscontrata una forte familiarità tra le donne
euna correlazione con il rischio familiare di personalità antisociale negli uomini (Guze,
Cloninger, Martin et al., 1986; L ienfeld, 1992). Uno studio sulle adozioni ha suggeri¬
to la possibilità che questo collegamento tra disturbo di somatizzazione nelle donne e
comportamento antisociale negli uomini sia di origine genetica (Bohman, Cloninger, von
Knorring et al., 1984). Tra ipadri biologici di donne adottate affette dal disturbo si èri¬
' N levato un aumento dei tassi di comportamento antisociale ealcolismo. Uno studio su un
campione non selezionato di gemelli ha trovato prove di in uenze genetiche eambien¬
tali condivise sui sintomi di somatizzazione; irisultati dello studio indicavano anche che
parte della varianza genetica era dovuta aeffetti speci ci indipendenti da depressione o
ansia fobica (Gillespie, Zhu, Heath et al., 2000).
La sindrome da stanchezza cronica ècaratterizzata principalmente da una stanchezza
grave einvalidante che persiste per almeno sei mesi enon èriconducibile adisturbi sici o
altri disturbi psichiatrici. Studi sulle famiglie indicano una moderata familiarità (Albright,
Light,Lightetal.,2011;Walsh,Zainal,Middletonetal.,2001).Unostudiosugemellicon
diagnosidellasindromehariportatounaconcordanzadel55%perigemellimonozigo¬
tiedel19%perigemellidizigoti(Buchwald,HerreU,Ashtonetal.,2001),mentrestudi
sui sintomi di stanchezza cronica in campioni non selezionati hanno rilevato modeste in¬
uenzegeneticheeambientalicondivise(SuUivan,Evengard,Jacksetal.,2005;SuUivan,
Kovalenko,Yorketal.,2003),anchenell’infanzia(Farmer,Scour eld,Martinetal.,1999).
Inunaltrostudiosucoppiedigemellilavarianzaperstanchezzaprolungataecronicari¬
sultava dovuta soprattutto aeffetti ambientali non condivisi nelle donne eaeffetti genetici
eambientalinoncondivisinegliuomini(Schur,Afari,Goldbergetal.,2007).In ne,una
serie di studi più recenti ha trovato che stanchezza cronica ealtri sintomi somatici funzio¬
nali potevano essere spiegati da componenti genetiche efattori ambientali n o n condivisi
(Kato,Sullivan,Evengardetal.,2009;Kato,SuUivan,Pedersen,2010).
Tra idisturbi deU’alimentazione sia l’anoressia nervosa sia la bulimia nervosa, che si
manifestano prevalentemente neUe adolescenti eneUe giovani donne sembrano avere
fl
fi
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 2 5 7

un carattere familiare (Eley, Collier, McGufììn, 2002). Per entrambi idisturbi studi sui
gemelli indicano un’ereditabUità moderata escarse in uenze ambientali condivise (Baker,
Maes, Lissner et al., 2009; MitcheU, Neale, Bul c et al., 2010; Root, Thornton, Lindroos
et al., 2010); per esempio, lo studio più ampio sull’anoressia ha stimato un’ereditab ità
del 56% (Bul c, SuUivan, Tozzi et al., 2006). Risultati analoghi sono emersi da uno studio
suUe adozioni, in cui in uenze genetiche rendevano conto di oltre la metà della varianza
per diverse forme di disturbi dell’alimentazione, senza effetti signi cativi dell’ambiente
condiviso (Klump, Suisman, Burt et al., 2009). Idisturbi dell’alimentazione sono un’area
che appare particolarmente promettente per lo studio delle interazioni tra geni eambiente
(Bulik, 2005); per esempio, alcune ricerche mostrano che fattori biologici, come l’aumen¬
to dei UveUi di estrogeni in corrispondenza della pubertà, possono in uenzare gli effetti
genetici sui questi disturbi (Culbert, Racine, Klump, 2011; Klump, Keel, Sisk et al., 2010).

Comorbilità

La coesistenza di diversi disturbi psichiatrici èmolto frequente. Per le persone che sof¬
frono di un disturbo la probabilità di averne altri in un periodo di 12 mesi èquasi del
50% (Kessler, Chiù, Demler et al., 2005); inoltre, il rischio di comorbilità èmolto più alto
per idisturbi più gravi. In questi casi si tratta in effetti di disturbi differenti che si mani¬
festano contemporaneamente, ola comorbilità fa sorgere dubbi sui sistemi diagnostici
utilizzati? Le attuali classi cazioni diagnostiche si basano su descrizioni fenotipiche dei
sintomi, mentre la ricerca genetica offre la speranza di sistemi di diagnosi che tengano
conto delle cause. Come spiegato nel capitolo 7, l’anahsi genetica multivariata dei dati
prodotti da studi su gemelli eadozioni può essere usata per valutare se igeni che in uen¬
zano un determinato tratto ne in uenzano anche un altro.
La questione chiave della comorbilità in psicopatologia èstata affrontata da più di
cento studi genetici. In sezioni precedenti del capitolo abbiamo discusso la possibilità di
una sovrapposizione genetica tra disturbo depressivo maggiore edisturbo bipolare etra
disturbo bipolare eschizofrenia; numerosi studi su famiglie egemeUi hanno esaminato
anche la comorbilità tra ivari disturbi d’ansia, nonché quella tra disturbi d’ansia ealtre
condizioni patologiche come depressione ealcolismo. Invece di descrivere studi che han¬
no confrontato due otre disturbi (vedi per esempio Jang, 2005; McGuf n, Gottesman,
Owen, 2002), forniremo qui una panoramica dei risultati di analisi multivariate che in¬
dicano un grado di comorbihtà genetica sorprendente.
Per esempio, un’analisi multivariata delle diagnosi di disturbi d’ansia nel corso della
vita ha suggerito una sostanziale sovrapposizione genetica tra disturbo d’ansia genera-
hzzato, disturbo di panico, agorafobia efobia sociale (Hettema, Prescott, Myers et al.,
2005). Gh unici effetti genetici speci ci si sono rilevati per fobie speci che come la paura
di animali. Le differenze tra idisturbi erano in gran parte attribuibih afattori ambientali
non condivisi; malgrado la frequenza molto maggiore di disturbi d’ansia nelle donne, i
risultati erano simili per idue sessi. Uno studio sui gemeUi successivo ha esaminato di¬
sturbo di panico, disturbo d’ansia generalizzato, fobie, disturbo ossessivo-compulsivo
fl
fl
fi
fl
fi
fl
fl
fi
fi
fl
fi
fl
fl
2 5 8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

edisturbo post-traumatico da stress (Tambs, Czajkowsky, Roysamb et al., 2009). Tutti i


disturbi risultavano in uenzati da un fattore genetico comune, con alcuni effetti genetici
speci ci solo per fobie edisturbo ossessivo-compulsivo; per nessuno dei disturbi consi¬
derati si sono riscontrate in uenze ambientali condivise signi cative.
L’osservazione più strabiliante èemersa da analisi che hanno incluso anche la de¬
pressione maggiore; dal pimto di vista genetico l’ansia (specialmente il disturbo d’ansia
generalizzato) ela depressione sono in gran parte la stessa cosa. Iprimi dati asostegno
di tale affermazione, riassimti nella gura 15.3, sono venuti da uno studio pubblicato
all’inizio degli anni Novanta (Kendler, Neale, Kessler et al., 1992). In base astime delle
diagnosi nel corso della vita, lo studio ha rilevato un’ereditabilità della predisposizione
pari al 42% per la depressione maggiore eal 69% per il disturbo d’ansia generalizzato;
il resto del rischio era legato afattori ambientali non condivisi, senza in uenze ambien¬
tali condivise signi cative. Il dato più eclatante era la correlazione genetica tra idue di¬
sturbi, risultata uguale a1, che indicava che ansia edepressione erano in uenzate dagli
stessi geni. Per l’ambiente non condiviso, la correlazione di 0,51 suggeriva invece che
in uenze ambientali non condivise contribuivano almeno parzialmente adifferenziare
idisturbi. Questi risultati sono stati replicati in uno studio di follow-up che ha esami¬
nato la prevalenza in un anno di depressione maggiore edisturbo d’ansia generalizzato
(Kendler, 1996). L’ipotesi di una sovrapposizione genetica tra disturbi d’ansia edepres¬
sione ha trovato successivamente conferma anche in una revisione di 23 studi sui gemelli
e12 studi sulle famiglie (Middeldorp, Cath, Van Dyck et al., 2005).
Analisi ancora più ampie che hanno incluso comportamento antisociale eabuso di
alcol oaltre sostanze suggeriscono per questo insieme di disturbi psichiatrici (che non
comprende la schizofrenia eil disturbo bipolare) una struttura genetica che differisce in
maniera sostanziale dalle classi cazioni diagnostiche fondate sui sintomi (Kendler, Pre-
scott, Myers et al., 2003). Il modello proposto prevede due grandi categorie di disturbi,
chiamati internalizzanti ed esternalizzanti ( gura 15.4). Idisturbi internalizzanti indù-

Figura15.3Risultatidianalisimultivariateper
la depressione maggiore eII disturbo d'ansia
generalizzato (da Kendler, Neale, Kessler
et al., 1992). FG; fattori genetici;
FA; fattori ambientali non condivisi.
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fl
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 2 5 9

dono depressione maggiore edisturbi d’ansia, mentre quelli esternalizzanti includono i


disturbi da uso di sostanze, il comportamento antisociale in età adulta eil disturbo della
condotta nell’infanzia. Idisturbi internalizzanti possono essere ulteriormente distinti in
due gruppi in base al fattore “ansia/depressione” (disturbo depressivo maggiore, distur¬
bo d’ansia generalizzato) eal fattore “paura” (fobie); entrambi ifattori sono coinvolti nel
disturbo di panico. Come vedremo nel capitolo 17, idisturbi internalizzanti potrebbe¬
ro rappresentare l’estremo del tratto di personalità de nito nevroticismo. Tra idisturbi
esternalizzanti, in cui èimplicato un fattore genetico comune, quelli legati all’uso di so¬
stanze (capitolo 18) sono in uenzati anche da effetti genetici speci ci.
Nonostante le notevoli differenze di genere nel rischio di disturbi internalizzanti (mol¬
to più frequenti tra le femmine) ed esternalizzanti (molto più frequenti tra imaschi), il

Figura 15.4 Struttura dei fattori di rischio


genetici per disturbi psichiatrici comuni.
Le linee continue indicano le relazioni
più forti, quelle tratteggiate le relazioni
più deboli rilevate per il disturbo di panico
(da Kendler, Prescott, Myersetal., 2003).
fl
fi
fi
2 6 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

modello risulta egualmente applicabile nei due sessi. In uenze ambientali condivise si
sono riscontrate solo per pochi disturbi, ele in uenze non condivise contribuiscono lar¬
gamente all’eterogeneità, più che alla comorbilità; la struttura fenotipica della comor-
bilità deriva quindi per buona parte dalla struttura genetica illustrata nella gura 15.4
(Krueger, 1999). Irisultati di queste analisi, che rispecchiano quelli indicanti l’esistenza
di “geni generalisti” nell’area delle capacità cognitive (capitoli 12 e13), predicono che
geni associati aun qualsiasi disturbo internalizzante saranno molto probabilmente asso¬
ciati con altri disturbi internaUzzanti, eviceversa: geni associati aun qualsiasi disturbo
esternalizzante saranno molto probabilmente associati con gli altri disturbi esternaliz-
zanti, ma non con idisturbi internalizzanti.

Identi cazione dei geni


Anche se analisi multivariate indicano che le in uenze genetiche agiscono nel quadro
della suddivisione tra disturbi internalizzanti ed esternalizzanti, le ricerche di genetica
molecolare,sui disturbi d’ansia, meno numerose rispetto aquelle condotte sui disturbi
dell’umore, si sono per lo più focalizzate sulle diagnosi tradizionali. In generale gli stu¬
di di linkage non hanno per ora fornito risultati convincenti; lo stesso vale per gli studi
sui “soliti sospetti” geni candidati (Eley, Collier, McGuf n, 2002; Jang, 2005; Smoller,
Block, Young, 2009).
\ Il disturbo di panico èil più studiato, anche acausa della più alta ereditabilità sti¬
mata. Cinque studi di linkage hanno prodotto risultati eterogenei (ViUafuerte, Burmei-
ster, 2003), suggerendo la possibilità di piccoli effetti genetici; dati più promettenti sono
emersi da studi successivi che hanno riportato linkage su 15q, 2q eregioni speci che per
differenti forme di disturbi fobici (Fyer, Hamilton, Durner et al., 2006; Smoller, Block,
Young, 2009). Come per altri tratti complessi, molte delle associazioni con geni candi¬
dati segnalate non sono poi state confermate (vedi per esempio Maron, Tom, Must et
al., 2007). Quella che al momento appare più attendibile èl’associazione tra il disturbo
di panico nelle donne eun polimor smo funzionale (Vall58Met) nel gene per la cate-
col-O-metiltransferasi (COMI), polimor smo che sembra essere associato amolti altri
disturbi psichiatrici (Craddock, Owen, O’Donovan, 2006; McGrath, Kawachi, Asche-
rio et al., 2004; Rothe, Koszycki, Bradwejn et al., 2006). Scenari simili incominciano a
emergere per il disturbo ossessivo-compulsivo (Hemmings, Stein, 2006; Stewart, Platko,
Fagerness et al., 2007) eper idisturbi dell’alimentazione (Slof-Op ‘t Landt, van Furth,
Meulenbelt et al., 2005). Uno studio genome-wide che ha utilizzato gruppi di SNP sele¬
zionati per la loro associazione con un particolare fenotipo ha rilevato associazioni signi¬
cative per molti loci con effetti modesti che in uenzano sia la depressione che l’ansia
(Demirkan, Penninx, Hek et al., 2011). Ci sono dunque dati che indicano l’esistenza di
geni correlati adisturbi speci ci, ma anche evidenze di una sostanziale sovrapposizione
genetica tra disturbi differenti, in accordo con irisultati degli studi di genetica quanti¬
tativa discussi in precedenza.
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fi
DISTURBI DELL'UMORE EDISTURBI D'ANSIA 261

Riassunto

In base ai dati attualmente disponibili le in uenze genetiche appaiono moderate per il


disturbo depressivo maggiore erilevanti per il disturbo bipolare, con un’ereditabilità
maggiore per le forme più gravi ericorrenti di questi disturbi dell’umore. Si èipotizzato
che il disturbo bipolare sia una forma più grave di depressione, mentre studi di genetica
molecolare suggeriscono una possibile sovrapposizione genetica tra disturbo bipolare
eschizofrenia.
Come per la depressione, irisultati delle ricerche di genetica quantitativa sui disturbi
d’ansia indicano moderate in uenze genetiche eminime in uenze ambientali condivi¬
se. Dati asostegno di un’in uenza genetica sono emersi anche per il disturbo affettivo
stagionale, idisturbi somatoformi, la sindrome da stanchezza cronica eidisturbi dell’a¬
limentazione.
Alcune delle osservazioni più importanti derivate dalle ricerche genetiche nell’area
della psicopatologia riguardano la comorbilità. Studi di genetica quantitativa emoleco¬
lare hanno messo in discussione le classi cazioni diagnostiche basate sulla descrizione
dei sintomi, in particolare la distinzione fondamentale tra schizofrenia edisturbo bipo¬
lare; im altro dato sorprendente èche dal punto di vista genetico depressione maggiore
edisturbo d’ansia generahzzato sembrano essere la stessa cosa. Irisultati di analisi mul-
tivariate suggeriscono per diversi disturbi psichiatrici comuni ima struttura genetica che
comprende solo due grandi categorie, idisturbi internalizzanti ed esternalizzanti.
fl
fl
fi
fl
fl
> c
\ 1
, I

Psicopatologia
dell^età evolutiva

La schizofrenia ètipicamente diagnosticata nell’età adulta; altri disturbi emergono inve¬


ce nel corso dell’infanzia edell’adolescenza. Quelli descritti dal DSM-IV includono -oltre a
ritardo mentale, disturbi dell’apprendimento edisturbi della comunicazione, di cui ab¬
biamo già parlato nel capitolo 11 -idisturbi generalizzati dello sviluppo (come il distur¬
bo autistico), idisturbi da de cit di attenzione eda comportamento dirompente (come
il disturbo da de cit di attenzione/iperattività eil disturbo della condotta), idisturbi da
tic (come il disturbo di Tourette), idisturbi dell’evacuazione (come l’enuresi) edisturbi
d’ansia edell’umore. Negli Stati Uniti, un’indagine alivello nazionale su un campione
non selezionato di famiglie ha trovato che il 12% dei ragazzi tra gli 8ei15 anni di età
corrispondeva ai criteri diagnostici per disturbo da de cit di attenzione/iperattività, di¬
sturbo della condotta, disturbi dell’alimentazione, disturbi dell’umore odisturbi d’an¬
sia (depressione, distimia, ansia opanico); tra questi, solo circa la metà si era rivolta a
professionisti della salute mentale per un trattamento, eil 14% soddisfaceva icriteri per
due opiù disturbi (Merikangas, He, Brody et al., 2010).
Le ricerche genetiche sulla psicopatologia dell’età evolutiva hanno una storia relati¬
vamente recente (Rutter, Silberg, O’Connor et al., 1999), ma si sono intensi cate negli
ultimi anni. Ciò èdovuto almeno in parte al fatto che alcuni disturbi dell’età adulta inco¬
minciano amanifestarsi nell’infanzia onell’adolescenza. Per idisturbi d’ansia eidisturbi
del controllo degli impulsi l’età mediana di insorgenza èli anni, molto più precoce di
quella dei disturbi dell’umore (30 anni). In circa la metà di tutti icasi di disturbi diagno¬
sticati nel corso della vita isintomi iniziali si presentano prima dei 14 anni, dato che in¬
dica la necessità di interventi preventivi oterapeutici in età infantile (Kessler, Berglund,
Demler et al., 2005). Il motivo principale dell’aumentato interesse per la genetica dei di¬
sturbi dell’infanzia èperò un altro: come descritto nelle sezioni successive, due esempi
importanti di questi disturbi, l’autismo eil disturbo da de cit di attenzione/iperattività,
sono anche due dei disturbi mentali più ereditabili.
fi
fi
fi
fi
fi
2 6 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

A u t i s m o

Un tempo si riteneva che Fautismo fosse una forma infantile di schizofrenia; ora sappia¬
mo che si tratta di un disturbo distinto, caratterizzato da gravi dif coltà nelle relazioni
sociali enella comunicazione eda un repertorio di interessi ecomportamend molto ri¬
stretto. Secondo stime basate sulla diagnosi tradizionale Fautismo risultava relativamente
raro, ma un’indagine condotta nel 2008 dai Centers of Disease Control and Prevention
statunitensi ha rilevato una prevalenza pari acirca 1su 110 bambini, con tassi da quattro
acinque volte superiori nei maschi rispetto alle femmine {http://www.cdc.gov/nchddd/
autism/addm.html)\ una prevalenza ancora più alta (1 su 38) èstata riportata da uno stu¬
dio di screening su oltre 55.000 bambini sudcoreani (Kim, Leventhal, Koh et al., 2011). Il
numero delle diagnosi di autismo èaumentato di cinque volte durante gli anni Novanta,
in parte acausa di una maggiore consapevolezza edel cambiamento dei criteri diagnosti¬
ci (Muhle, Trentacoste, Rapin, 2004), ed èsalito ulteriormente nell’ultimo decennio. La
diagnosièstataampliataadisturbodellospettrodell’autismo,de nizionecheincludeFau¬
tismo, la sindrome di Asperger ealtri disturbi pervasivi dello sviluppo. In base ai criteri
convenzionali una diagnosi di autismo veniva posta solo per ibambini che mostravano
problemiintutteetreleareesintomatologichefondamentali(interazionesociale,comuni¬
cazione einteressi) prima dei tre anni di età, mentre erano affetti da sindrome di Asperger
ibambiniconanaloghiproblemicomportamentaliesocialimaconmigliorepadronanza
dellinguaggioeunnormalesviluppocognitivo;ladiagnosididisturbo altrimenti n o n

speci cato” era formulata per ibambini che presentavano sintomi gravi soltanto in una o
duedelletrearee.Moltioggiconsideranotuttequestecondizionipatologichecomeparte
diununicocontinuumospettrodidisturbi.L’ipotesidiunlegamecausieconilvaccino
combinatoantimorbillo,parotiteerosolia(mmr),cheversol’iniziodeglianniDuemila
estata fortemente reclamizzata dai mezzi di informazione, diventando fonte di grande
preoccupazione per molti genitori, èstata in seguito ripetutamente smentita (Mrozek-
Budzyn,Kieltyka,Majewska,2010;Rutter,2005a;Smeeth,Cook,Fombonneetal.,2004).

Studi su famiglie egemelli


Più di
mezzo secolo fa Fautismo èstato inizialmente descritto come un disturbo “costitu¬
zionale(Kanner,1943),maneidecennisuccessivièstatoricondottoacauseambientali
quali
atteggiamenti
di
ri uto
da
parte
dei
genitori
odanni
cerebrali
(Hanson,
Gottesman,
1976).Ifattorigeneticinonsembravanoessereimportanti,siaperchénoneranostatiri¬
portati casi di bambini autistici con genitori autistici, sia perché il rischio calcolato per
ifratellierasolodel5%circa(Bailey,Phillips,Rutter,1996;Smalley,Asarnow,Spence,
1988).D’altraparte,questorischiointornoal5%eracomunquecentovoltemaggio¬
redeltassodiautismorilevatonellapopolazionegenerale(inbaseaicriteridiagnostici
allorautilizzati),unadifferenzacheimplicavaunafortefamiliarità;eilmotivopercuii
bambiniautisticinonhannogenitoriautisticiècheraramentelepersoneaffettedaque¬
sto disturbo si sposano ehanno dei gli.
fi
fi
fi
fi
fi
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 265

L’idea che l’autismo fosse un disturbo di origine ambientale èstata messa in discus¬
sione già dal primo studio sistematico sui gemelli, pubblicato nel 1977: su undici cop¬
pie di gemelli monozigoti, quattro erano concordanti per l’autismo, mentre le dieci
coppie di gemelli dizigoti erano tutte discordanti. Se al di là della diagnosi di autismo
si prendeva in esame la presenza di problemi di comunicazione edi interazione sociale,
ilivelli di concordanza (36% e0%) salivano no all’82% per igemelli monozigoti eal
10% per igemelli dizigoti (Folstein, Rutter, 1977). Uno studio longitudinale ha riscon¬
trato un’alta frequenza di dif coltà sociali persistenti no all’età adulta nei cogemelli di
probandi autistici; la concordanza per questo fenotipo più ampio era molto maggiore
per igemelli monozigoti, indicando una forte componente genetica (Le Couteur, Bai-
ley, Goode et al., 1996). Risultati analoghi sono stati riportati da altri studi sui gemelli
(Ronald, Hoekstra, 2011). Secondo una stima conservativa, la concordanza tra gemel¬
li monozigoti èdel 60%. Una revisione di quattro studi indipendenti ha suggerito per
l’autismo un’ereditabilità superiore al 90% (Freitag, 2007); valori simili, indicanti una
sostanziale ereditabilità, sono stati riportati da studi più recenti su gemelli con disturbi
dello spettro autistico (Lichtenstein, Carlstrom, Rastam et al., 2010; Ronald, Hoekstra,
2011; Rosenberg, Law, Yenokyan et al., 2009; Taniai, Nishiyama, Miyachi et al., 2008;
ma per ima diversa prospettiva sul ruolo dell’ambiente condiviso vedi anche Hallmayer,
Cleveland, Torres et al., 2011).
Queste osservazioni hanno cambiato radicalmente il modo di considerare l’autismo,
che invece di essere visto come una condizione determinata da fattori ambientali èora
ritenuto uno dei disturbi mentali più ereditabili (Freitag, 2007; Ronald, Hoekstra, 2011).
Un aspetto particolare delle ricerche genetiche sull’autismo èche data la gravità dei sin¬
tomi èraro che il disturbo rimanga non diagnosticato (Thapar, Scour eld, 2002); di con¬
seguenza, quasi tutti gli studi sui gemelli hanno esaminato campioni clinici. Le indagini
condotte negli ultimi anni hanno però considerato idisturbi dello spettro dell’autismo
nel quadro di un continuum che si estende aincludere problemi comportamentali in età
infantile (non diagnosticati) che si riscontrano comunemente nella popolazione genera¬
le econ frequenza maggiore nei parenti di individui autistici (Bailey, Palferman, Heavey
et al., 1998). Diversi studi supportano l’ipotesi che le cause genetiche eambientali dei
sintomi dei disturbi dello spettro autistico siano distribuite in maniera continua nella
popolazione eche l’eziologia dei tratti autistici non differisca in funzione della gravità
(Constantino, Todd, 2003; Lundstrom, Chang, Rastam et al., 2012; Robinson, Koenen,
McCormick et al., 2011); in altre parole, come discusso in capitoli precedenti, idisturbi
possono essere visti come l’estremo quantitativo della normale variabilità.
Studi su campioni non selezionati di gemelli hanno trovato prove di un’eterogeneità
genetica fra itre gruppi principali di sintomi, specialmente fra problemi sociali (dif col¬
tà di interazione edi comunicazione verbale enon verbale) eproblemi non sociali (li¬
mitato repertorio di interessi eattività). Analisi multivariate hanno rilevato un’alta ere¬
ditabilità (attorno all’80%) per tutte le categorie di sintomi, ma correlazioni genetiche
sorprendentemente basse fra le tre categorie (Happé, Ronald, 2008; Kolevzon, Smith,
Schmeidler et al., 2004; Ronald, Happé, Price et al., 2006; Rondd, Larsson, Anckarsater
fi
fi
fi
fi
fi
2 6 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

et al., 2011). Anche se ci sono bambini che presentano tutti itipi di sintomi, itre grup¬
pi di sintomi che caratterizzano idisturbi dello spettro autistico sembrano quindi esse¬
re geneticamente diversi; questa conclusione sconcertante, che contraddice la diagnosi
tradizionale di autismo, èsostenuta anche dai risultati di studi sullo sviluppo cognitivo
edi studi di neuroimaging (Happé, Ronald, Plomin, 2006).

Identi cazione dei geni


1dati prodotti dalle ricerche di genetica quantitativa, che indicavano l’esistenza di so¬
stanziali in uenze genetiche, hanno portato aintraprendere, dopo isuccessi ottenuti con
questo approccio nell’area della dislessia, analisi di linkage su coppie di fratelli affetti
da autismo (vedi il capitolo 11). Verso la ne degH anni Novanta uno studio internazio¬
nale su 87 coppie di fratelli (International Molecular Genetic Study of Autism Consor-
tium, 1998) ha identi cato un locus sul cromosoma 7(7^31-<^33); il linkage in ^7 èstato
in seguito confermato da alcuni studi, ma non da altri, enon ci sono prove convincenti
sui possibili geni speci ci implicati (Freitag, 2007; Trikalinos, Karvouni, Zintzaras et al.,
' V.

\
2006). Studi sull’intero genoma hanno riportato linkage con molte altre regioni cromoso¬
\ N miche, ma per nessuna di queste regioni irisultati sono stati replicati in più di due studi
indipendenti (Ma, Cuccato, Jaworski et al., 2007). In particolare, nonostante le differen¬
ze di genere nei disturbi dello spettro autistico, non sono emersi dati af dabili riguardo
alinkage con loci sul cromosoma X.
Come per altri disturbi psichiatrici, si può pensare che questi risultati negativi dimo¬
strino che non ci sono geni con effetti tali da poter essere rilevati in studi su campioni di
dimensioni relativamente ridotte. Per aumentare la potenza statistica delle indagini, un
progettocollaborativosulargascalahacondottoun’analisidilinkagesucoppiedifratelli
affetti che ha coinvolto più di mille famiglie in 19 Paesi diversi e120 ricercatori apparte¬
nenti apiù di 50 istituti (Szatmari, Paterson, Zwaigenbaum et al., 2007). Lo stuìo non
ha confermato linkage segnalati da ricerche precedenti, incluso quello sul braccio lungo
del cromosoma 7; in compenso ha individuato un linkage nella regione ll/?12-pl3, con
evidenze che risultavano più forti quando venivano escluse dall’anahsi le famiglie con
variazioni di numero di copie (CNV, vedi il capitolo 9).
Risultati per ora poco attendibili sono venuti anche dagli studi di associazione, no¬
nostantesianostateriportatepiùdicentoassociazionicongenicandidati(Geschwind,
2011; Xu, Li, Huang et al., 2012). Gli studi di linkage edi associazione sull’intero ge¬
noma hanno esaminato varianti comuni, ma una mole crescente di dati indica che no
al 10% dei casi di disturbi dello spettro autistico può essere attribuito amutazioni ra¬
re dovute aCNV (Levy, Ronemus, Yamrom et al., 2011). Data la familiarità dell’autismo
CNV rare, che solitamente sono mutazioni ex novo non ereditate, possono rendere conto
solo in parte di questi disturbi; appare invece probabile il coinvolgimento sia di CNV, sia
di varianti comuni.
Una revisione recente degli studi di genetica molecolare sull’autismo, che ha organiz¬
zato le informazioni raccolte in una banca dati online {http://autismkb.cbi.pku.edu.cn),
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 2 6 7

ha identi cato più di 2.000 geni, 4.500 CNV e158 regioni di linkage per cui sono state ri¬
portate associazioni con idisturbi dello spettro autistico (Xu, Li, Huang et al., 2012). La
gran quantità di varianti comuni eCNV che sembrano essere implicate nel loro sviluppo
ha peraltro indotto perplessità sulle strategie di ricerca che li considerano im’entità uni¬
taria (Geschvtind, 2011). Come discusso nella sezione precedente, per quanto ci siano
anche dati asostegno di una certa sovrapposizione genetica (Ronald, Larsson, Anckar-
sater et al., 2011), studi su gemelli eanalisi multivariate hanno trovato prove di in uenze
genetiche distinte sui tre tipi di sintomi che caratterizzano idisturbi dello spettro dell’au¬
tismo (Happé, Ronald, 2008); questi risultati indicano che forse sarebbe più opportimo
esaminare isintomi speci ci ostudiare separatamente le diverse forme di malattia (Liu,
Georgiades, Duku et al., 2011; Ronald, Butcher, Docherty et al., 2010).

Disturbi da de cit dell'attenzione eda comportamento dirompente


La categoria dei disturbi da de cit dell’attenzione eda comportamento dirompente del
DSM-iv èinteressante perché include sia il disturbo da de cit di attenzione/iperattività
(adhd), che appare altamente ereditabile, sia il disturbo della condotta, che quando non
èassociato aiperattività edisattenzione presenta solo in uenze genetiche modeste. Tut¬
ti ibambini possono incontrare dif coltà nello sviluppo delle capacità di autocontrol¬
lo, ma in età scolare molti hanno già fatto in questo senso notevoli progressi. Quelli che
non hanno acquisito tali capacità hanno spesso comportamenti dirompenti, impulsivi e
aggressivi eproblemi di adattamento all’ambiente scolastico.
La diagnosi di ADHD, come de nita dal DSM-IV, si riferisce abambini che mostrano un
grado di attività molto alto, agiscono impulsivamente ehanno gravi dif coltà di concen¬
trazione. Tra ibambini nordamericani la prevalenza di ADHD èstimata intorno al 9%,
con una frequenza di gran limga maggiore nei maschi (Faraone, Sergeant, Gillberg et
al., 2003; Merikangas, He, Brody et al., 2010; Polanczyk, de Lima, Horta et al., 2007).
In Europa icriteri diagnostici utilizzati sono tendenzialmente più ristretti, eprevedono
un’iperattività grave epervasiva che si manifesta precocemente in contesti diversi enon
èaccompagnata da alti livelli di ansia (Polanczyk, de Lima, Horta et al., 2007; Taylor,
1995). In ogni caso il disturbo perdura solitamente nell’adolescenza epuò persistere, a
seconda dei criteri usati, anche in età adulta (Faraone, Biederman, Mick, 2006; Klein,
Mann uzza, 1991).

Studi sui gemelli

L’ADHD èun disturbo acarattere familiare: rispetto asoggetti di controllo, per iparenti
di primo grado di individui affetti la probabilità di una diagnosi di ADHD ècirca cinque
volte superiore (Biederman, Faraone, Keenan et al., 1992), con un rischio familiare più
alto quando isintomi persistono no all’età adulta (Faraone, Biederman, Monuteaux,
2000). Irisultati degli studi sui gemelli indicano l’esistenza di forti in uenze genetiche
sull’iperattività, indipendentemente dai metodi usati per valutarla, come questionari
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fl
fi
fl
2 6 8 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

(Goodman, Stevenson, 1989; Silberg, Rutter, Meyer et al., 1996) ointerviste standar¬
dizzate edettagliate (Eaves, Silberg, Meyer et al., 1997), eda chi effettua la valutazione,
genitori oinsegnanti (Saudino, Ronald, Plomin, 2005); inoltre, la stessa conclusione è
raggiunta quando si considera l’iperattività come una dimensione distribuita in maniera
continua (Thapar, Langley, O’Donovan et al., 2006) ocome una diagnosi clinica (GiUis,
Gilger, Pennington et al., 1992; Larsson, Anckarsater, Rastam et al., 2012). Dall’insie¬
me dei dati di 20 studi sui gemelli si èstimata un’ereditabilità del 76% (Faraone, Perlis,
Doyle et al., 2005); un valore simile, intorno al 70%, èstato calcolato in una metanalisi
più recente che ha incluso 21 studi (Burt, 2009b): dopo l’autismo, I’adhd èil disturbo
dell’età evolutiva con ereditabUità più alta.
La stabilità dei sintomi di ADHD èampiamente legata afattori genetici (Kuntsi, Rijsdijk,
Ronald et al., 2005; Larsson, Dilshad, Lichtenstein et al., 2011; Price, Simonoff, Kunt¬
si et al., 2005; Rietveld, Hudziak, Bartels et al., 2004), el’ereditabilità appare maggiore
per le forme del disturbo che si estendono all’età adulta (Faraone, 2004). Un dato pe-
cuhare èche rispetto alle correlazioni tra gemelli monozigoti quelle tra gemelli dizigoti
sono inferiori alle attese, specialmente quando le valutazioni sono condotte dai genitori.
Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che igenitori di gemeUi dizigoti tendono aesagerare
le differenze tra idue gli , m a un simile risultato ècompatibile anche con una varianza
genetica non additiva (Eaves, Silberg, Meyer et al., 1997; Hudziak, Derks, Althoff et al.,
2005; Nikolas, Burt, 2010; Rietveld, Posthuma, Dolan et al., 2003; vedi il capitolo 12).
Per quanto pochi econ limiti metodologici, gli studi sulle adozioni confermano l’ipotesi
di in uenze genetiche sull’ADHD (Cantwell, 1975; McMahon, 1980). Due studi sui gli
di gemelli (vedi il capitolo 6), mirati achiarire il ruolo dei fattori genetici eambientali
p . sullo sviluppo diADHD nei gli di alcolisti, hanno trovato che la relazione tra disturbo
dausodialcolnellemadrieADHDnei gUeraingranpartemediatadaeffettigenetici
(Knop c, Heath, Jacob et al., 2006; Knopik, Jacob, Haber et al., 2009).
Le componenti dell’ADHD relative ad attività eattenzione appaiono entrambe alta¬
mente ereditabili (Greven, Asherson, Rijsdijk et al., 2011; Nikolas, Burt, 2010), eanalisi
multivariate indicano l’esistenza di u n a sostanziale sovrapposizione genetica fra le due
componenti (Eaves, Rutter, Silberg et al., 2000; Greven, Asherson, Rijsdijk et al., 2011;
Greven,Rijsdijk,Plomin,2011;Knopik,Heath,Bucholzetal.,2009;Larsson,Lichten¬
stein, Larsson, 2006; McLoughlin, Ronald, Kuntsi et al., 2007; Rasmussen, Neuman,
Heath et al., 2004). Altamente ereditabili sono anche le valutazioni dell’ADHD di genito¬
ri einsegnanti, rispetto alle quali analisi multivariate suggeriscono una parziale sovrap¬
posizione genetica ma anche effetti genetici speci ci (McLoughhn, Rijsdijk, Asherson
et al., 2011; Thapar, Langley, O’Donovan et al., 2006); in altre parole, questi risultati
predicono che in una certa misura geni differenti saranno associati con il disturbo visto
acasa dai genitori eascuola dagli insegnanti. Inoltre, le forme pervasive di ADHD che si
palesano sia acasa sia ascuola sono più ereditabili di quelle limitate aun solo contesto
(Thapar, Langley, O’Donovan et al., 2006), ele manifestazioni di iperattività/impulsivi-
tà edi disattenzione sono considerate almeno in parte come distinte sia dai genitori sia
dagli insegnanti (McLoughlin, Rijsdijk, Asherson et al., 2011).
fl
fl
fi
fi
fi
fi
fi
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 2 6 9

Gli studi genetici sul disturbo della condotta hanno fornito risultati molto diversi. I
criteri del DSM-IV per la diagnosi del disturbo comprendono aggressività, vandalismo,
falsità, furto ealtre gravi violazioni delle regole, come scappare di casa. Tali criteri sono
soddisfatti dal 5-10% dei bambini eadolescenti, con imaschi che anche in questo caso
superano nettamente le femmine (Cohen, Cohen, Kasen et al., 1993; Rutter, Maughan,
Meyer et al., 1997). Adifferenza deU’ADHD, per la delinquenza giovanile idati combi¬
nati provenienti da vecchi studi sui gemeUi indicano una concordanza attorno all’87%
tra igemeUi monozigoti eal 72% tra igemeUi dizigoti, valori che suggeriscono modeste
in uenze genetiche ein uenze ambientah condivise rilevanti (McGuf n, Gottesman,
1985). Aconclusioni analoghe ègiunto uno studio sui comportamenti antisociah nell’a¬
dolescenza riferiti da gemeUi che avevano prestato servizio neU’esercito statunitense du¬
rante la guerra del Vietnam (Lyons, True, Eisen et al., 1995). Studi più recenti su com¬
portamenti trasgressivi esintomi di disturbo deUa condotta in campioni non selezionati
di gemeUi adolescenti hanno però rilevato, oltre aeffetti sostanziaU deU’ambiente condi¬
viso, maggiori in uenze genetiche (Bornovalova, Hicks, Iacono et al., 2010; Burt, 2009a;
Thapar, Langley, O’Donovan et al., 2006).
Uno studio su gemeUi adolescenti di sesso maschUe ha utilizzato un metodo chiama¬
to analisi delle classi latenti (Eaves, SUberg, Hewitt et al., 1993), che cerca di spiegare le
modaUtà di presentazione dei sintomi raggruppandoU in ipotetiche classi sottostanti (la¬
tenti). Per una classe comprendente sintomi di ADHD edisturbo deUa condotta si sono
riscontrate forti in uenze genetiche (Nadder, Rutter, SUberg et al., 2002), mentre forti
in uenze ambientali condivise, senza in uenze genetiche signi cative, sono emerse per
una classe “pura” di sintomi del disturbo deUa condotta che non includeva Tiperattività
(SUberg, Rutter, Meyer et al., 1996). Questi dati sono in linea con studi che hanno evi¬
denziato una considerevole sovrapposizione genetica tra ADHD edisturbo deUa condot¬
ta (Thapar, Langley, O’Donovan et al., 2006; Tuvblad, Zheng, Raine et al., 2009), sug¬
gerendo un’origine in gran parte genetica per le manifestazioni che idue disturbi hanno
in comune eun’origine in gran parte ambientale per iproblemi speci ci deUa condotta.
Ai risultati non sempre concordanti deUe indagini stU disturbo deUa condotta con¬
tribuisce anche l’eterogeneità dei comportamenti antisociah. Per esempio, diversi stu¬
di sui gemelli hanno trovato che l’ereditabUità dei comportamenti antisociah aggressi¬
vi èpiù alta di queUa dei comportamenti antisociali non aggressivi ( gura 16.1), eche
su comportamenti aggressivi enon aggressivi agiscono fattori genetici differenti (Burt,
2009a; Burt, Neiderhiser, 2009; Eley, Lichtenstein, Stevenson, 1999). Gh effetti genetici
sono probabUmente maggiori per icomportamenti antisociah aggressivi aesordio pre¬
coce che sono associati aiperattività eche tendono apersistere in età adulta nel quadro
di un disturbo antisociale di personahtà (DiLaUa, Gottesman, 1989; Lyons, True, Eisen
et al., 1995; Mof tt, 1993; Robins, Price, 1991; Rutter, Silberg, O’Connor et al., 1999),
disturbo di cui parleremo nel prossimo capitolo. Inoltre, una maggiore ereditabihtà si è
riscontrata per icomportamenti antisociali che si manifestano in vari ambiti, come casa,
scuola ealtri contesti (Arseneault, Mof tt, Caspi et al., 2003; Baker, Jacobson, Raine et
al., 2007). Al contrario, gh effetti ambientah sono probabilmente più forti per icompor-
fl
fl
fl
fi
fl
fl
fi
fl
fi
fi
fi
fi
n
ìù

-'il

270 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

i i 80
■I' J

70

il

i 60

50
S
3

40
CO

i
>

c o

■53 30
■D
0 )
I' ■<5
a
( U 20
y
S.
10

0
A C E

■A G 0,65 0,05 0,30

I □n a g 0,48 0,18 0,34

r x > Figura 16.1 In uenze genetiche ein uenze ambientali condivise enon condivise sui comportamenti antisociali ag¬
gressivi (AG) enon aggressivi (NAG). A: varianza genetica additiva; C: varianza ambientale condivisa; E: varianza am¬
bientale non condivisa (da Burt, 2009a).
§

tamenti antisociali non aggressivi che insorgono negli anni dell’adolescenza enon per¬
sistono nell’età adulta. Come discusso nel capitolo 8, lo sviluppo di disturbo della con¬
dotta ecomportamenti antisociali èun terreno particolarmente fertile per gli studi sulle
interazioni tra geni eambiente (Jaffee, Strait, Odgers, 2012; Mof tt, 2005).
Un altro aspetto dell’eterogeneità genetica nei comportamenti antisociali infanti¬
li riguarda la presenza di tendenze psicopatiche, quali la mancanza di senso di colpa
ed empatia. Un ampio studio su gemelli di sette anni, basato sulle valutazioni forni¬
te dai loro insegnanti, ha rilevato un’alta ereditabilità (80%), senza effetti signi cativi
dell’ambiente condiviso, per icomportamenti antisociali associati aqueste tendenze;
un’ereditabilità minore (30%) emoderate in uenze ambientah condivise (35%) si sono
invece riscontrate per icomportamenti antisociali privi di tali caratteristiche (Viding,
Blair, Mof tt et al., 2005). Inoltre, uno studio longitudinale ha trovato che per ibam¬
bini che nella seconda infanzia mostravano livelli alti ocrescenti di tratti psicopatici
eproblemi di condotta gli esiti all’età di 12 anni erano peggiori (Fontaine, McCrory,
Boivinet al., 2011).
fi
fi
fl
fl
fl
fi
fi
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 271

Identi cazione dei geni

Come per l’autismo, idati asostegno di un forte contributo genetico nello sviluppo di
ADHD hanno portato, anche se più tardi, anumerose ricerche di genetica molecolare,
principalmente studi di associazione con geni candidati. Iprimi studi si sono focalizzati
soprattutto sul sistema dopaminergico, su cui agiscono il metilfenidato ealtri psicosti¬
molanti usati nel trattamento del disturbo. Un candidato ovvio era il gene DATI per il
trasportatore della dopamina, perché il meccanismo di trasporto èbloccato dal metil-
fenidato etopi knock-out per il gene sono iperattivi (Caron, 1996). L’associazione con
DATI riportata inizialmente (Cook, Courchesne, Cox et al., 1998) ha però poi trovato
conferma in alcuni studi ma non in altri (Thapar, Scour eld, 2002). Relativamente più
attendibili sembrano essere irisultati ottenuti sui geni che codi cano per irecettori do-
paminergici D4 eD5 ;una metanalisi non ha trovato prove di un’associazione con DATI
ma ha rilevato associazioni signi cative (con valori di odds ratio intorno a1,3) tra ADHD
eigeni DRD4 eDRD5 (Li, Sham, Owen et al., 2006). Come atteso in base alle analisi
multivariate che indicano una sostanziale sovrapposizione genetica tra isintomi di ADHD,
questi pattern di associazione sono simili per idiversi sintomi (Thapar, Langley, O’Do-
novan et al., 2006). Associazioni sono state segnalate per più di altri trenta geni candi¬
dati, ma nessuna èstata ripetutamente replicata in studi indipendenti (Bobb, CasteUa-
nos, Addington et al., 2006; Thapar, O’Donovan, Owen, 2005; Waldman, Gizer, 2006).
Sono state inoltre condotte analisi di linkage sull’intero genoma (Zhou, Demp e,
Arcos-Burgos et al., 2008), tra cui un’analisi bivariata su ADHD edislessia (Gayàn,
Willcutt, Fisher et al., 2005) euno studio approfondito su nove potenziali regioni di lin¬
kage (Ogdie, Fisher, Yang et al., 2004), che non hanno però prodotto risultati convincen¬
ti. Come nel caso dei disturbi dello spettro autistico, dati eterogenei epoco chiari sono
emersi anche dai molti studi di associazione genome-wide. Uno studio che ha analizzato
in maniera sistematica associazioni con SNP econ CNV rare ha rilevato sovrapposizioni
signi cative per il gene CHRNA7, che codi ca per una subunità dei recettori colinergi¬
ci nicotinici, eper altre regioni implicate in processi biologici correlati al metabolismo
del colesterolo eallo sviluppo del sistema nervoso centrale (Stergiakouli, Hamshere,
Holmans et al., 2012). Prove asostegno di un coinvolgimento del gene CHRNA7 sono
state riportate anche da un altro studio che ha esaminato il possibile ruolo di CNV nell’e¬
ziologia dell’ADHD enella comorbilità con il disturbo della condotta (Williams, Franke,
Mick et al., 2012), mentre un terzo studio sulle CNV ha riscontrato associazioni con geni
che codi cano per recettori del glutammato (Elia, Glessner, Wang et al., 2012). Le infor¬
mazioni derivate dagli studi genetici sull’ADHD nora pubblicati sono state recentemente
integrate nella banca dati ADHDgefte (Zhang, Chang, Li et al., 2012).

Disturbi d'ansia

Come già menzionato, l’età mediana di insorgenza dei disturbi d’ansia èli anni; per que¬
sta ragione sono state condotte ricerche genetiche sull’ansia nell’infanzia (Rutter, Silberg,
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
2 7 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

O’Connor et al., 1999), tra cui uno studio recente che ha identi cato sintomi ansiosi relati¬
vamente stabili in bambini di età prescolare (Edwards, Rapee, Kennedy, 2010). Uno studio
condotto nel Regno Unito su oltre 4.500 coppie di gemelli di quattro anni ha esaminato,
in base ai resoconti delle loro madri, cinque forme di ansia infantile (Eley, Bolton, O’Con¬
nor et al., 2003). Tre di queste categorie -ansia generalizzata, paure ecomportamenti os-
sessivo-compulsivi —sono paragonabili ai disturbi d’ansia dell’adulto (vedi Hcapitolo 15),
mentre ansia di separazione etìmidezza/inibizione sono tipiche deU’infanzia. L’ereditabi-
lità più alta, con scarse in uenze ambientali condivise, si èriscontrata per timidezza/ini-
bizione (75%) ecomportamenti ossessivo-compulsivi (65%). Uno studio successivo sullo
stesso campione di gemelli ha rilevato una moderata stabilità dei sintomi d’ansia dai sette
ai nove anni, con in uenze genetiche che rendevano conto di circa la metà della varianza
(Trzaskowski, Zavos, Haworth et al., 2011). Per tutti itipi di sintomi la continuità nel tem¬
po era dovuta principalmente afattori genetici, mentre icambiamenti da un tipo di sintomi
aun altro erano dovuti principalmente afattori ambientali condivisi. Queste osservazio¬
ni sottolineano la necessità di condurre studi longitudinali considerando sintomi diversi.
Un’alta ereditabilità dei comportamenti ossessivo-compulsivi (55%) si èrilevata an¬
che in uno studio su gemelli statunitensi eolandesi di sette, dieci edodici anni; per ansia
generalizzata epaure l’ereditabilità stimata era attorno al 40% (Hudziak, Van Beijster-
veldt, Althoff et al., 2004). Uno studio longitudinale ha esaminato paure efobie in un
campione di 2.490 gemelli svedesi seguiti dall’infanzia (8-9 anni) alla prima età adulta
(19-20 anni); per tre tipi di paura (situazionale, di animali, del sangue odi ferite) lo studio
ha riscontrato in uenze genetiche relativamente stabili nel tempo, in uenze ambientali
A ? condivise decrescenti ein uenze ambientali n o n condivise crescenti (Kendler, Gardner,
Annas et al., 2008). Inoltre, come mostra la gura 16.2, lo studio ha trovato che solo una
piccola parte delle in uenze genetiche presenti a8-9 anni persisteva no ai 19-20 anni
dietà,connuovieffettigeneticicheemergevanosuccessivamente,soprattuttodurante
iprimi anni dell’adolescenza.
Per l’ansia di separazione sono state riportate sia una moderata ereditabilità (intorno
al 40%), sia sostanziali in uenze ambientali condivise (35%) (Feigon, Waldman, Levy
et al., 2001); dati asupporto dell’importanza dell’ambiente condiviso vengono anche da
studisull’attaccamentoinfantile(Fearon,vanIJzendoorn,Fonagyetal.,2006;O’Connor,
Croft, 2001; Roisman, Fraley, 2006). Un’ereditabilità considerevolmente più alta (73 %),
senza effetti dell’ambiente condiviso, èstata invece stimata in uno studio di follow-up sul
campione di gemelli britannici citato in precedenza, che ha valutato le diagnosi di distur¬
bo dansia di separazione all’età di sei anni (Bolton, Eley, O’Connor et al., 2006); peral¬
tro, analisi genetiche multivariate hanno suggerito un contributo signi cativo di fattori
ambientali condivisi nella comorbilità tra ansia di separazione efobie speci che (Eley,
Rijsdijk, Perrin et al., 2008). Questi risultati sono però necessariamente contraddit-
n o n

tori, perché gli studi che hanno rilevato una modesta ereditabilità ein uenze ambientali
condivise hanno esaminato le differenze individuali nell’arco della normale distribuzione
dell’ansia di separazione, mentre lo studio di Bolton ecollaboratori si èfocalizzato sulla
fascia estrema dei casi diagnosticabili secondo icriteri del DSM-IV.
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fi
fi
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 2 7 3

Paure situazionali

0.8 I-

20,6 -
C

,cg

§0,4
C O I
C D ●I
T 3 t

< D

.1 0,2 i '

0
8-9 13-14 16-17 19-20

Paure di animali

0,8 I-
O)

B
B 0 , 6

c o

15 0 , 4
r o

■35
■ O 51^
<D :-r:
“ i

0.2 />

l'f '
''i iÌ! M I
0
8-9 13-14 16-17 19-20

Paura del sangue/ferite


0,8

CO

S 0 , 6
c o

e
c o
● C

§0,4
c o

CD
■ a
CD
c

●g 0,2

0
8-9 13-14 16-17 19-20

Età (annii

Figura 16.2 Frazione della varianza totale dovuta ain uenze genetiche per paure situazionali, paure di animali epau¬
ra del sangue/ferite. Per tutte queste forme di paura all'età di 8-9 anni si riscontrano in uenze genetiche sostanziali
(nero), ma nuove in uenze genetiche emergono a13-14 anni (grigio scuro) ein misura minore (indicate con tonalità
di grigio più chiare) a16-17 anni ea19-20 anni di età (da Kendler, Gardner, Annas et al., 2008).
fl
fl
fl
2 7 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Nel primo studio della serie, basato sulle valutazioni condotte aquattro anni di età, ana¬
lisi multìvariate indicavano l’esistenza di moderate correlazioni genetiche tra le cinque
forme di ansia infantile, con correlazioni minori per icomportamenti ossessivo-compul¬
sivi (Eley, Bolton, O’Connor et al., 2003). Analogamente, analisi multivariate successi¬
ve dei dati relativi agemelli di sette enove anni hanno identi cato in uenze genetiche e
ambientali condivise comuni, così come in uenze genetiche eambientali non condivise
speci che per ogni categoria di sintomi d’ansia (Hallett, Ronald, Rijsdijk et al., 2009).
Risultati simili sono emersi in uno studio su 378 coppie di gemelli italiani tra gli otto ei
diciassette anni di età, in cui in uenze genetiche efattori ambientali non condivisi ren¬
devano conto della covariazione tra ansia generalizzata, panico, fobia sociale eansia di
separazione (Ogliari, Spatola, Pesenti-Gritti et al., 2010).
La sovrapposizione genetica tra ansia edepressione negli adulti, di cui abbiamo di¬
scusso nel capitolo 15, suggerisce l’opportunità di studiare anche isintomi depressivi
nell’infanzia (Thapar, Rice, 2006). Uno studio su più di 600 coppie di gemelle ha tro¬
vato differenze nei fattori eziologici coinvolti nell’associazione tra depressione esinto¬
mi d’ansia prima edopo la pubertà (Silberg, Rutter, Eaves, 2001). Diversi studi hanno
esaminato le in uenze genetiche eambientali sui sintomi depressivi esulla covariazio¬
ne tra sintomi depressivi eansiosi durante l’infanzia el’adolescenza (vedi per esempio
Brendgen, Vitaro, Boivin et al., 2009; Kendler, Gardner, Lichtenstein, 2008; Lamb,
Middeldorp, van Beijsterveldt et al., 2010). Una revisione di questi studi indica che i
geni in uenzano sostanzialmente la stabilità di ansia edepressione dai sette ai dodici
anni, ma non dai tre ai sette anni di età, eche l’alto grado di comorbilità tra questi di¬
sturbi può essere in gran parte spiegato da una covariazione genetica (Franic, Middel¬
dorp, Dolan et al., 2010).

Altri disturbi

Schizofrenia edisturbo bipolare in genere si manifestano solo nella prima età adulta, ma
ricerche genetiche sono state condotte anche sulle possibili forme infantili di queste con¬
dizionipatologiche,inbasealprincipiocheleformepiùgravideidisturbihannospesso
■’insorgenza più precoce (Nicolson, Rapoport, 1999). Tra iparenti di individ
u n

da schizofrenia aesordio infantile si èriscontrato un alto rischio di disturbi dello spettro


schizofrenico (Nicolson, Brookner, Renane et al., 2003), el’unico studio su gemelli con
schizofreniainfantile,perquantocondottosuuncampionedipiccoledimensioni,hari¬
portato un’alta ereditabilità (Kallman, Roth, 1956). Uno studio più recente su coppie di
gemelli edi fratelli non gemelli ha trovato che de cit nell’adattamento sociale etratti di
personalità schizotipica durante l’infanzia el’adolescenza erano associati al successivo
sviluppo di schizofrenia principalmente per ragioni genetiche (Picchioni, Walshe, Tou-
lopoulou et al., 2010). Dati interessanti sui probabili legami tra le forme infantili eadulte
di schizofrenia sono inoltre emersi da studi di genetica molecolare che hanno considerato
fenotipi intermedi (Addington, Gornick, Duckworth et al., 2005; Gornick, Addington,
Sporn et al., 2005). Il rischio di disturbo bipolare in età pediatrica appare più alto nelle
fi
fl
fl
fl
fl
fi
fi
fl
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 2 7 5

famiglie con casi di disturbo bipolare in età adulta (Pavuluri, Birmaher, Naylor, 2005);
sul disturbo bipolare nell’infanzia sono stati anche pubblicati studi di linkage edi asso¬
ciazione con geni candidati, che non hanno però fornito risultati convincenti (Althoff,
Faraone, Rettew et al., 2005; Doyle, Biederman, Ferreira et al., 2010; McGough, Loo,
McCracken et al., 2008). Quando verranno identi cati igeni coinvolti nell’alta eredita-
bilità della schizofrenia edel disturbo bipolare, si dovrà poi veri care se questi geni so¬
no associati anche alle forme infantili dei due disturbi.
Altri disturbi dell’infanzia su cui sono state condotte ricerche genetiche sono l’enu¬
resi eitic. Ibambini che continuano a“bagnare il letto” dopo iquattro anni di età so¬
no molti; la frequenza di enuresi èintorno al 7% nei maschi eal 3% nelle femmine. Un
vecchio studio suUe famigUe ha riscontrato una sostanziale familiarità (Hallgren, 1957 ),
eforti in uenze genetiche si sono rilevate in tre piccoli studi sui gemelli (Bakwin, 1971;
Hallgren, 1957; McGuf n, Owen, O’Donovan et al., 1994). Più recentemente, uno
studio retrospettivo di grandi dimensioni sull’enuresi infantile riferita da gemelli adulti
ha stimato un’alta ereditabihtà (attorno al 70%) per entrambi isessi (Hublin, Kaprio,
Partinen et al., 1998). Uno studio altrettanto ampio su gemelli di tre anni, basato sui re¬
soconti dei loro genitori, ha invece trovato che le in uenze genetiche sull’incontinenza
urinaria notturna erano moderate nei maschi eancora più modeste nelle femmine, con
un’ereditabilità rispettivamente di circa il 30% eil 10% (Butler, Galsworthy, Rijsdijk
et al., 2001). Studi su geni candidati non hanno nora prodotto risultati persuasivi (von
Gontard, Schaumburg, HoUmann et al., 2001). Un grande studio epidemiologico ha
trovato che il rischio di enuresi notturna grave era maggiore per ibambini con genitori
che in età infantile avevano sofferto dello stesso disturbo; rispetto asoggetti di control¬
lo, il rischio di incontinenza urinaria era circa dieci volte più alto in caso di incontinen¬
za paterna etre volte più alto in caso di incontinenza materna (von Gontard, Heron,
Joinson, 2011).
Idisturbi da tic, che sono solitamente diagnosticati per la prima volta durante l’in¬
fanzia ol’adolescenza, si possono manifestare con tic motori ovocali più omeno com¬
plessi; itic motori sempHci sono contrazioni muscolari involontarie, spesso acarico dei
muscoli facciali. Uno studio sui gemeUi ha stimato un’ereditabilità di poco inferiore al
30%; lo stesso studio ha riportato xm’ereditabihtà molto più alta per la balbuzie (pari a
circa l’80%), eha mostrato che balbuzie etic sono disturbi geneticamente diversi (Coki,
2005). Le ricerche genetiche si sono focalizzate soprattutto sul disturbo di Tourette, la
forma cronica più grave epiù rara dei disturbi da tic, con una prevalenza intorno allo
0,4%. Anche se per itic semplici, molto più frequenti, si èrilevata una scarsa familiarità,
iparenti di probandi affetti da disturbo di Tourette presentano un rischio superiore alla
norma sia per tic di tutti itipi (Pauls, 1990), sia per ADHD edisturbo ossessivo-compul-
sivo (Pauls, Leckman, Cohen, 1993; Pauls, Towbin, Leckman et al., 1986). Uno studio
ha riscontrato una concordanza per il disturbo di Tourette del 53 %tra gemelli monozi¬
goti edell’8% tra gemelli dizigoti (Price, Kidd, Cohen et al., 1985). Gli studi di genetica
molecolare sul disturbo non hanno ancora fornito dati convincenti. Analisi di linkage su
grandi alberi genealogici (vedi per esempio Verkerk, Cath, van der Linde et al., 2006) non
fl
fi
fi
fi
fl
fi
2 7 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

l o o r ioor
90 -
c o 80 - c o 80 -

-D iS 70 -S I
® 60 0) o 60 -
” O T
3 50 3 M ■

Q. 40 1 i 40 -
g 30 OJ
Q .
>

20 2 0 -
10
i 1 J i J
0 0
Autismo SOC COM INT AG NAG

Disturbi dello spettro autistico Disturbo della condotta

100 r lOOr
9 0 -
C O 80 - CO 80 -
O )
70 -
●o iS
60
11 ^ o
” r o
3 M
6 0 -
5 0 -
I I
o> .s 40 c £
IO 40 -
J
c o c o
■1
3 0 -
q! ^ <B
Q .
>
20 2 0 -
10 -
0 i i J i 1
0
ADHD IP DIS A G O C T/l PA AS

Disturbo da de cit Disturbi d'ansia


di attenzione/iperattività

A 0 E

Figura 16.3 Riassunto delle stime delle in uenze genetiche eambientali per le aree più importanti della psicopato-
tegiadell'etàevolutiva.Lecomponentideidisturbidellospettroautisticosonoproblemidiinterazionesociale(SOC),
dif coltà di comunicazione (COM) einteressi limitati (INT). Il disturbo della condotta èdistinto in due forme: con com¬
portamenti antisociali aggressivi (AG) esenza comportamenti antisociali aggressivi (NAG). Le componenti dell'ADHD
sonoiperattività(IP)edisattenzione(DIS).Gliaspettideidisturbid'ansiasonoansiageneralizzata(AG),comporta-
menti ossessivo-compulsivi (OC), timidezza/inibizione (T/l), paure (PA) eansia di separazione (AS). A: varianza gene¬
tica additiva; C; varianza ambientale condivisa; E: varianza ambientale non condivisa.

hannoidenti catoassociazionichiare,mentreilpiùampiostudiodilinkagesull’intero
genomahasuggeritoun’associazioneconunaregionesulbracciocortodelcromosoma2
(The Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics, 2007). Tra
lenumeroseassociazionicongenicandidatiriportate(Pauls,2003),risultatiapparente¬
mente promettenti sono emersi solo per varianti rare di un gene (SLITRKl) implicato
nella crescita dendritica (Abelson, Kwan, O’Roak et al., 2005; Grados, Walkup, 2006;
ORoak, Morgan, Fishman et al., 2010), ma almeno due studi non hanno confermato que¬
sti dati (Keen-Kim, Matthews, Reus et al., 2006; Scharf, Moorjani, Fagerness et al., 2008).
S
S
5
2
fi
fi
fi
fl
PSICOPATOLOGIA DELL'ETÀ EVOLUTIVA 2 7 7

Sintesi dei risultati degli studi sui gemelli


Le ricerche genetiche nel campo della psicopatologia dell’età evolutiva sono aumentate
notevolmente nel corso degli ultimi anni, in parte alimentate dal riscontro di un’alta ere-
ditabUità per autismo eADHD. La gura 16.3 riassume irisultati degli studi di genetica
quantitativa sui disturbi infantili principali. Oltre che per l’autismo ele sue componenti
eper l’ADHD ele sue componenti, le stime dell’ereditabilità sono molto alte per il distur¬
bo della condotta con comportamenti antisociali aggressivi, per isintomi ossessivo-com-
pulsivi eper la timidezza/inibizione. Ugualmente interessante èperò l’ereditabilità mo¬
derata emersa per comportamenti antisociali non aggressivi, ansia generalizzata, paure e
ansia di separazione; particolarmente degne di nota sono le evidenze relative agli effetti
dell’ambiente condiviso sui comportamenti antisociali non aggressivi esull’ansia di sepa¬
razione. Va comunque sottolineato che quasi tutti questi risultati derivano da studi che
hanno esaminato valutazioni effettuate da genitori einsegnanti; aconclusioni piuttosto
diverse ègiunto uno studio su gemelli adolescenti basato sui resoconti forniti dai diretti
interessati (Ehringer, Rhee, Young et al., 2006).

Riassunto

Vent’anni fa si pensava che l’autismo fosse determinato da cause ambientali; oggi gli stu¬
di sui gemelli indicano che si tratta di imo dei disturbi mentali più ereditabili. Analisi di
linkage estudi su geni candidati non hanno ancora fornito risultati convincenti, mentre
diversi dati suggeriscono che varianti rare (CNV) abbiano un ruolo importante. Studi sui
gemelli eanalisi multivariate hanno indicato la possibilità che le componenti della triade
autistica (dif coltà di interazione sociale, problemi di comunicazione einteressi limitati),
sebbene tutte altamente ereditabili, siano geneticamente distinte; ciò potrebbe spiegare,
almeno in parte, l’insuccesso delle ricerche su varianti comuni.
La categoria dei disturbi da de cit dell’attenzione eda comportamento dirompente
del DSM-IV comprende il disturbo da de cit di attenzione/iperattività (adhd) eil distur¬
bo della condotta. Per l’ADHD si èstimata im’alta ereditabilità, senza in uenze ambientali
condivise; la de nizione diagnostica trova sostegno nei risultati di analisi multivariate,
che mostrano una sovrapposizione genetica tra le componenti relative ad attenzione e
iperattività. Studi su geni candidati hanno riportato associazioni signi cative tra ADHD e
due geni che codi cano per recettori della dopamina. Il disturbo della condotta appare
invece eterogeneo, con maggiori in uenze genetiche nelle forme caratterizzate da com¬
portamenti antisociali aggressivi emaggiori in uenze ambientali, condivise enon con¬
divise, sui comportamenti antisociali non aggressivi.
Un quadro eterogeneo èemerso anche per le diverse forme di ansia infantile. Gli ef¬
fetti genetici più forti si sono rilevati per la timidezza/inibizione, uno dei tratti di perso¬
nalità più ereditabili (capitolo 17). L’ereditabilità stimata èalta anche nel caso dei sintomi
ossessivo-compulsivi, per iquali gli studi sugli adulti hanno fornito risultati discordanti;
per l’ansia generalizzata si èriscontrata un'ereditabilità modesta, come negli adulti (capi-
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fl
2 7 8 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

tolo 15). Per tutti questi aspetti dell’ansia le in uenze dell’ambiente condiviso sembrano
essere trascurabili; dato abbastanza sorprendente, se si considera Ufatto che normalmen¬
te ibambini vivono con le loro famiglie. Al contrario, il ruolo delle in uenze ambientali
condivise appare discreto nel caso delle paure econsiderevole nell’ansia di separazione.
In ne, risultati che indicano l’esistenza di in uenze genetiche sono stati ottenuti da¬
gli studi, meno numerosi, condotti su schizofrenia infantile, disturbo bipolare infantile,
enuresi edisturbi da tic.

A
fi
fl
fl
fl
t: i

naiità edisturbi
personalità

Se vi venisse chiesto di descrivere qualcuno, probabilmente citereste vari tratti della sua
personalità, specialmente quelli che ri ettono le caratteristiche comportamentali più
spiccate; “J^i^ifer èpiena di energia, molto socievole eimperturbabile”; “Steve èmol¬
to scrupoloso; ètaciturno, ma si arrabbia facilmente”. La ricerca genetica si èoccupata
della personalità perché nel campo della psicologia la personalità èsempre stata l’area
principale per lo studio delle differenze individuali, aU’intemo eall’esterno dell’inter¬
vallo di normalità. Un concetto generale che emerge dalla genetica del comportamento
èche idisturbi cornimi corrispondono all’estremo quantitativo degli stessi fattori gene¬
tici eambientali che contribuiscono adeterminare il normale range di variabilità; in al¬
tre parole, come vedremo nella seconda parte del capitolo, alcune condizioni psicopa¬
tologiche possono corrispondere alle fasce più estreme della distribuzione normale in
termini di personalità.
Itratti della personalità sono differenze individuali nel comportamento relativamente
persistenti, che rimangono costanti nel tempo ein contesti diversi (John, Robins, Per-
vin, 2008). Negli anni Settanta la nozione di personalità èstata al centro di dibattiti ac¬
cademici, con controversie assimilabili aquelle sul problema “natura ocultura”. Alcuni
psicologi sostenevano che il comportamento dipendesse più dalla situazione che dalla
persona, ma oggi ègeneralmente riconosciuto che entrambi ifattori sono importanti e
possono interagire (Kenrick, Funder, 1988; Rowe, 1987). Anche le capacità cognitive (ca¬
pitoli 12 e13 )possono rientrare nella de nizione di caratteristiche individuali stabili, ma
di norma sono considerate separatamente dalla personalità. Un’altra questione riguarda
il temperamento, termine spesso usato per indicare caratteristiche della personalità di
un individuo che emergono precocemente eche secondo alcuni (vedi per esempio Buss,
Plomin, 1984) sarebbero maggiormente ereditabili. Ci sono peraltro varie de nizioni di
temperamento (Goldsmith, Buss, Plomin et al., 1987), ela presunta distinzione fra tem¬
peramento epersonalità non verrà qui discussa.
Gli studi genetici sulla personalità sono tanti, descritti in parecchi libri (vedi Benjamin,
Ebstein, Belmaker, 2002; Cattell, 1982; Eaves, Eysenck, Martin, 1989; LoehHn, 1992;
Loehlin, Nichols, 1976) ein centinaia di articoli scienti ci (Bezdjian, Baker, Tuvblad,
fl
fi
fi
fi
2 8 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

2011; Krueger, South, Johnson et al., 2008; Saudino, 2005; Turkheimer, 2013). Ci limi¬
teremo afornire una panoramica di questa imponente letteratura, anche perché il mes¬
saggio fondamentale èabbastanza semplice, soprattutto quando si prendono in esame
le indagini basate su questionari di autovalutazione: igeni contribuiscono in modo im¬
portante alle differenze individuali nella personalità, mentre le in uenze ambientali so¬
no quasi interamente di tipo non condiviso.

Questionari di autovaiutazione

Le ricerche genetiche sulla personalità si basano per la maggior parte sull’uso di questio¬
nari di autovalutazione, somministrati aadulti eadolescenti, che possono comprendere
da alcune decine acentinaia di item, come per esempio “di solito sono timido con per¬
sone che non conosco bene” o“perdo facilmente la calma”. Le risposte fornite in tali
questionari presentano generalmente una notevole stabihtà nel tempo, anche nell’arco
di diversi decenni (Costa, McCrae, 1994).
Circa quarant’anni fa uno studio su 750 coppie di gemeUi adolescenti èarrivato adue
importanti conclusioni, tuttora valide (Loehlin, Nichols, 1976). La prima èche quasi
tutti itratti della personalità sono moderatamente ereditabili; la seconda èche gli effetti
dell’ambiente, che appaiono rilevanti, sono largamente mediati da fattori non condivi¬
si (vedi il capitolo 7). Entrambe le conclusioni possono risultare sorprendenti: la prima
perché ci si potrebbe aspettare che alcuni tratti siano altamente ereditabili mentre al¬
tri non lo siano affatto; la seconda perché da Freud in poi molte teorie hanno postulato
che l’in uenza dei genitori giocasse un ruolo cruciale nello sviluppo della personalità.
Le ricerche genetiche si sono per lo più focalizzate su un modello che prevede cin¬
que grandi fattori della personahtà (Goldberg, 1990): apertura all’esperienza (cultura),
coscienziosità (scrupolosità, volontà di riuscita), estroversione, gradevolezza (amicalità,
simpatia) enevroticismo (che in inglese formano l’acronimo OCEAN: openness to expe-
nence, conscientiousness, extroversion, agreeableness, neuroticism). In campo genetico,
ledimensionipiùstudiatediquestoFiveFactorModel(ffm)sonol’estroversione,che
comprende asua volta aspetti come socievolezza, impulsività evivacità, eil nevrotici¬
smo, oinstabilità emotiva, che implica sbalzi d’umore, ansietà eirritabilità; irisultati di
studi su gemelli, famiglie eadozioni sono riassunti nella tabella 17.1 (Loehlin, 1992). I
datiemersidacinquestudicondottiinPaesidiversisuuntotaledi24.000coppiedige¬
mellimostranomoderatein uenzegenetiche,concorrelazionipariacirca0,50perige¬
meUimonozigotiea0,20perigemellidizigoti.Indicazionianaloghederivanodastudi
su gemelli cresciuti separatamente, mentre per il nevroticismo irisultati di studi suUe
adozioni suggeriscono in uenze genetiche minori, oaddirittura assenti se si considerano
le correlazioni tra ifrateUi. Come discusso nei capitoli 6e7, le differenze neU’ereditabi-
htà stimata da studi su gemeUi eadozioni potrebbero essere dovute aeffetti ambientali
propri dei gemeUi monozigoti, che ne ampli cano la somiglianza (Plomin, Caspi, 1999),
oppure aeffetti genetici non additivi che rendono la similarità tra gemeUi monozigoti
più che doppia rispetto aqueUa riscontrabUe tra parenti di primo grado (Eaves, Heath,
fl
fl
fl
fi
fl
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONAUTÀ 281

Tabella 17.1 Risultati di studi su gemelli, famiglie eadozioni per estroversione enevroticismo
(da Loehiin, 1992).
Tipo dì parentela Correlazioni

Estroversione Nevroticismo

Gemelli monozigoti cresciuti insieme 0,51 0,46


Gemelli dizigoti cresciuti insieme 0,18 0,20
Gemelli monozigoti cresciuti separatamente 0,38 0,38
Gemelli dizigoti cresciuti separatamente 0,05 0,23

Genitori e gli non adottivi 0,16 0,13


Genitori e gli adottivi 0,01 0,05
Fratelli non adottivi 0,20 0,09
Fratelli adottivi -0,07 0 , 11

Martin et al., 1999; Eaves, Heath, Neale et al., 1998; Keller, Coventry, Heath et al., 2005;
Loehiin, Neiderhiser, Reiss, 2003; Plomin, Corley, Caspi et al., 1998). Analisi di model
tting hanno fornito stime dell’ereditabilità attorno al 50% per l’estroversione eal 40%
per il nevroticismo (Loehiin, 1992); tali valori, di molto inferiori al 100%, implicano che
l’ambiente ha un ruolo importante. Come già menzionato, le in uenze ambientali ap¬
paiono quasi completamente legate afattori non condivisi, anche se alcuni dati sugge¬
riscono che gh effetti dell’ambiente condiviso potrebbero essere rilevanti per itratti di
personahtà più estremi (Pergadia, Madden, Lessov et al., 2006).
Idati relativi alle altre dimensioni del FFM sono meno numerosi epiù eterogenei, per¬
ché no apoco tempo fa non erano disponibili strumenti di valutazione standardizzati,
ma nel complesso le stime dell’ereditabiHtà emerse da analisi di model tting risultano
sempre comprese fra il 30 eil 50% ( gura 17.1): 45% per l’apertura alle nuove esperien¬
ze, 38% per la coscienziosità e35% per la gradevolezza (Loehiin, 1992). Valori tenden-

Figura 17.11 risultati emersi da studi basati


Fattori genetici su questionari di autovalutazione indicano
40% che per le cinque dimensioni della personalità
identi cate dal Pive Factor Model il 30-50%
della varianza èattribuibile ain uenze
genetiche; le in uenze ambientali sono dovute
quasi esclusivamente afattori non condivisi.

Ambiente non condiviso


60%
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fi
fl
fi
2 8 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

zialmente simili sono derivati dall’analisi di gemelli cresciuti insieme oseparatamente nel
primo studio genetico che ha utilizzato un questionario elaborato ad hoc per la misura
delle dimensioni descritte dal FFM; l’unica eccezione era la gradevolezza, per cui si èsti¬
mata im’ereditabUità del 12% (Bergeman, Chipuer, Plomin et al., 1993). Uno studio sui
gemelli successivo ha rilevato un’ereditabilità moderata per tutti icinque fattori (Jang,
Livesley, Vemon, 1996).
Ma questi grandi fattori rappresentano davvero il livello di analisi migliore per le ri¬
cerche genetiche? Analisi multivariate sostengono la struttura del FFM, ma suggeriscono
anche un modello gerarchico in cui le diverse componenti di ciascuna dimensione pre¬
sentano ima varianza genetica speci ca, non condivisa da altri aspetti dello stesso fattore
(Jang, Livesley, Ando et al., 2006; Jang, McCrae, Angleitner et al., 1998; Loehlin, 1992).
Per esempio, l’estroversione include tratti quali socievolezza, impulsività, vivacità, dina¬
mismo, dominanza, ricerca di sensazioni: ognuno di questi tratti ha ricevuto una certa
attenzione negli studi genetici, ma in misura di gran lunga inferiore rispetto all’estrover¬
sione considerata globalmente.
Diverse teorie sullo sviluppo della personalità hanno proposto altri tipi di suddivisione,
erisultati analoghi sono emersi per idifferenti tratti evidenziati da tali teorie (Kohnstamm,
Bates, Rothbart, 1989). Per esempio, una teoria aorientamento neurobiologico identi ca
quattro aree principali della personalità: ricerca di novità, evitamento del danno, dipenden¬
za dalla ricompensa epersistenza (Cloninger, 1987); per queste dimensioni studi su gemelli
hanno riportato dati simili (Heiman, Stallings, Young et al., 2004; Stallings, Hewitt, Clon¬
inger et al., 1996). La ricerca di sensazioni, che ècorrelata sia alla coscienziosità sia all’e¬
stroversione (Zuckerman, 1994), èparticolarmente interessante perché èil primo dominio
per CUI èstata riportata un’associazione tra un gene speci co ela personalità normale, come
vedremopiùavanti.Indueampistudisuigemelli,perunamisurageneraledellaricercadi
sensazioni èstata calcolata im’ereditabilità di circa il 60% (Fulker, Eysenck, Zuckerman,
1980; Koopmans, Boomsma, Heath et al., 1995); dati asostegno di una sostanziale in uen¬
za genetica sono emersi anche in uno studio su gemelli monozigoti cresciuti separatamen¬
te, che ha rilevato una correlazione pari a0,54 (TeUegen, Lykken, Bouchard et al., 1988).
La ricerca di sensazioni può essere ulteriormente scomposta in diversi elementi -come la
suscettibilità alla noia (l’intolleranza nei confronti di esperienze ripetitive), la disinibizio¬
ne, la ricerca di esperienze, la ricerca di emozioni forti edi avventura mediante attività si¬
camente rischiose -, ciascuno dei quali mostra un’ereditabilità moderata. Un’ereditabilità
relativamentealta(dal50al65%circa)sièinvecestimatapertrefattorilatentiindividuati
daunostudiochehaanalizzato,utilizzandodiversemisure,caratteristichedellapersona¬
lità derivate da teorie differenti (Ganiban, Chou, Haddad et al., 2009).
Le ricerche genetiche basate suH’impiego di questionari di autovalutazione hanno
dunque prodotto dati piuttosto sconcertanti, che per imolti tratti di personalità consi¬
derati indicano la presenza di moderate in uenze genetiche eminime in uenze ambien¬
tali condivise; nessuno dei tratti esaminati in studi sui gemelli èrisultato uniformemente
abassa ereditabUità, onon ereditabile. Ciò èin contrasto con quanto abbiamo visto nel
capitolo 16 aproposito della psicopatologia dell’età evolutiva, con disturbi che sono più
fi
fl
fi
fl
fl
fi
fi
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 8 3

ereditabili di altri osono diversamente in uenzati da fattori ambientali condivisi. Per ve¬
ri care se questi risultati sono dovuti in qualche modo all’uso di questionari self-report
sono stati utilizzati altri metodi di valutazione.

Altre misure della personalità


Per le cinque dimensioni del FFM, uno studio su un migliaio di coppie di gemeUi adi ti
in Germania ein Polonia ha confrontato idati derivati da questionari self-report eda va¬
lutazioni condotte da pari (Riemann, Angleitner, Strelau, 1997). Per ciascim gemello, la
correlazione media tra le valutazioni effettuate da due coetanei era 0,61, valore che indi¬
cava un discreto accordo tra le due stime; la correlazione media tra igiudizi espressi dai
pari eirisultati deU’autovalutazione (che erano simili aquelli ottenuti in altri studi) era
0,55, valore che indicava una moderata af dabilità deU’autovalutazione. La gura 17.2
riassume quanto èemerso dall’analisi dei dati riportati da Riemann ecollaboratori: il ri¬
sultato più rilevante èche anche le valutazioni dei pari suggeriscono in uenze genetiche
sostanziali, sebbene in misura minore rispetto alle autovalutazioni; per l’estroversione ela
gradevolezza il ruolo dell’ambiente condiviso appare maggiore, ma le differenze non sono
statisticamente signi cative. Inoltre, analisi multivariate mostrano che ifattori genetici
implicati nelle valutazioni dei pari enelle autovalutazioni sono largamente sovrapponi¬
bili, dato che conferma la validità genetica dei questionari di autovalutazione. L’esisten-

100 n
9 0 -
a
S 8 0 -
I70-
CO
6 0 -
< o

●o 50-^
a

c o 4 0 - I

= 3 0 -
i-*
"■r
11-'
2 0 -
LV
s. 1 0 -
0
I I i:
$ > 5 ^ ^ %

Estroversione Nevroticismo Gradevolezza Coscienziosità Apertura


all’esperienza

IIAmbiente non condiviso IIAmbiente condiviso Fattori genetici

Figura 17.2 Componenti genetiche (grigio scuro), ambientaii condivise (grigio chiaro) eambientali non condivise
(bianco) della varianza per autovalutazioni evalutazioni dei pari suile dimensioni della personalità del ffm. Le frazioni
della varianza sono state calcolate in base alle correlazioni riportate da Riemann ecollaboratori (1997) per 660 cop¬
pie di gemelli monozigoti e200 coppie di gemelli dizigoti dello stesso sesso. AV: autovalutazioni; VP: valutazioni dei
pari (da Plomin, Caspi, 1999).
fi
fi
fl
fi
fl
fi
fl
2 8 4 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

za di in uenze genetiche sui tratti della personalità èsuffragata anche dai risultati di uno
studio sui gemeUi precedente (Heath, Neale, Kessler et al., 1992), che oltre aquestionari
self-report ha usato le valutazioni che ogni gemello forniva sulla personalità dell’altro.
Per forza di cose gU studi genetici sulla personalità nei bambini non hanno utilizzato
questionari self-report, ma si sono basati prevalentemente su valutazioni condotte dai
genitori. Gli studi sui gemelli che hanno usato questo approccio hanno però ottenuto ri¬
sultati singolari, con alte correlazioni fra gemelli monozigoti ecorrelazioni molto basse,
avolte addirittura negative, fra gemelli dizigoti. Èprobabile che tali risultati siano dovuti
a“effetti di contrasto”, cioè al fatto che spesso igenitori di gemeUi dizigoti tendono ad
accentuare le differenze tra idue gli (Plomin, Chipuer, Loehlin, 1990); per esempio, i
genitori possono riferire che un gemello èmolto attivo mentre l’altro non lo èper nien¬
te anche quando, in realtà, idue gemeUi non sono poi così diversi tra loro se paragonati
ad altri bambini deUa stessa età (Carey, 1986; Eaves, 1976; Neale, Stevenson, 1989). Stu¬
di suUe adozioni basati suUe valutazioni dei genitori hanno trovato scarse prove di in¬
uenze genetiche su caratteristiche deUa personalità neU’infanzia (Loehlin, WiUerman,
Horn, 1982; Plomin, Coon, Carey et al., 1991; Scarr, Weinberg, 1981; Schmitz, 1994).
Uno studio su adolescenti che ha incluso sia coppie di gemeUi, sia coppie di frateUi con
vari gradi di parentela genetica (in famigUe “normali” ocreate da secondi matrimoni)
ha riportato che per alcune dimensioni deUa personaUtà l’ereditabUità stimata risultava
signi cativamente maggiore per igemeUi che per ifrateUi non gemeUi, confermando che
le valutazioni dei genitori sono soggette aeffetti di contrasto (Saudino, McGuire, Reiss
et al., 1995); taU effetti non avevano peraltro un impatto rUevante suUe stime dei contri¬
buti genetici eambientali in una fase più avanzata deU’adolescenza (Ganiban, Saudino,
Ulbricht et al., 2008). Come già osservato per iquestionari di auto valutazione, risultati
di questo tipo potrebbero essere dovuti anche afenomeni di varianza genetica non ad-
ditiva, ma le evidenze disponibUi indicano che idati prodotti dagli studi genetici basati
SUI
resoconti dei genitori sono almeno in parte riconducibUi aeffetti di contrasto (Mul-
lineaux,Deater-Deckard,PetriUetal.,2009;Saudino,Wertz,Gagneetal,2004).
L’impiegodialtremisuredeUapersonaUtà,comelavalutazionedeicomportamentidei
bambini da parte di osservatori esterni, ha fornito risultati più ragionevoU sia in studi sui
gemeUisiainstudisuUeadozioni(Braungart,Plomin,DeFriesetal.,1992;Cherny,FuUcer,
Corley et al., 1994; Goldsmith, Campos, 1986; Lemery-Chalfant, Doelger, Goldsmith,
2008; Matheny, 1980; Plomin, Emde, Braungart et al., 1993; Plomin, Foch, 1980; Plomin,
Foch, Rowe, 1981; Saudino, 2012; Saudino, Plomin, DeFries, 1996; Wilson, Matheny,
1986). Per esempio, studi osservativi sui gemeUi hanno riscontrato la presenza di in uenze
genetiche su timidezza einibizione comportamentale neUa prima infanzia (Cherny, Fulker,
Corleyetal.,1994;Matheny,1989;Robinson,Kagan,Reznicketal.,1992),sumeccanismi
di autocontroUo neUa seconda infanzia (Lemery-Chalfant, Doelger, Goldsmith, 2008) e
sui UveUi di attività (misurati con dispositivi che registrano imovimenti) in bambini di 2-3
anni (Saudino, 2012; Saudino, Eaton, 1991). D’altra parte, di fronte atutti questi dati che
indicano un contributo genetico, èinteressante notare come studi sui comportamenti dei
neonati non abbiano invece rUevato alcuna in uenza genetica (Plomin, 1987 ;Riese, 1990).
fl
fi
fl
fi
fl
fl
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 8 5

Altri studi

Nel corso degli ultimi anni le ricerche genetiche sulla personalità si sono intensi cate, e
ulteriori impulsi verranno dagli studi sui collegamenti tra personalità epsicopatologia e
dagh studi di genetica molecolare (Bouchard, Loehlin, 2001), di cui parleremo più avanti
nel capitolo. Un esempio delle nuove direzioni intraprese dalle ricerche in questo settore
èl’aumentato interesse per misure diverse dai questionari di autovalutazione, come ap¬
pena descritto. Altri esempi includono gli studi sulla personaUtà in differenti situazioni,
su cambiamenti econtinuità durante lo sviluppo esul ruolo della personalità nelle inte¬
razioni tra geni eambiente.

Situazioni

Nell’ambito del dibattito “persona-situazione” menzionato all’inizio del capitolo, alcu¬


ni dati suggeriscono che fattori genetici possono essere implicati sia nella stabilità del¬
la personahtà in situazioni differenti, sia nei cambiamenti legati al contesto (Phillips,
Matheny, 1997). Per esempio, imo studio su gemelli fra inove eitrenta mesi di età ha
valutato l’adattabilità dei bambini in due situazioni sperimentali molto diverse (gioco li¬
bero non strutturato esomministrazione di test). Anche se l’adattabilità atah situazioni
differiva in una certa misura, rispetto ai gemelli dizigoti igemelli monozigoti modi ca¬
vano il loro atteggiamento secondo modalità più simih, osservazione che indicava come
per questo tratto della personalità componenti genetiche contribuissero sia alla continui¬
tà sia al cambiamento in contesti diversi (Matheny, Dolan, 1975). Risultati analoghi sono
emersi da uno studio più recente sulle interazioni tra persona esituazione (Borkenau,
Riemann, Spinath et al., 2006). Ma non èdetto che ciò sia vero per tutti itratti della per¬
sonalità; per esempio, un altro studio sui gemelli ha trovato che nella prima infanzia fat¬
tori genetici contribuiscono largamente alla stabilità delle manifestazioni di timidezza
osservate nell’ambiente domestico ein laboratorio, mentre le differenze nei due conte¬
sti sono in gran parte mediate da fattori ambientali (Cherny, Fulker, Corley et al., 1994).
In uno studio su gemelli adulti, basato sull’uso di un questionario, si èriscontrato che
fattori genetici contribuivano ai cambiamenti di vari tratti della personalità in situazioni
diverse (Dworkin, 1979). Anche ipattern di risposta ai differenti item di questionari di
autovalutazione della personalità mostrano in uenze genetiche (Eaves, Eysenck, 1976;
Hershberger, Plomin, Pedersen, 1995).

Sviluppo

L’ereditabihtà cambia durante lo sviluppo? Come discusso nel capitolo 12, per la capacità
cognitiva generale si èrilevato un aumento dell’ereditabilità dall’infanzia all’età adulta;
ma nel caso della personalità, anche acausa dei suoi molteplici aspetti, rispondere aque¬
sta domanda èpiù dif cile. In generale l’ereditabilità sembra aumentare nel corso della
prima infanzia (Goldsmith, 1983; Loehlin, 1992), apartire da un livello pari azero nei
fi
fl
fi
fi
2 8 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

primi giorni di vita (Riese, 1990). D’altro canto, ciò che viene valutato come personalità
nel periodo neonatale èovviamente molto diverso dalle caratteristiche esaminate nelle
fasi successive dello sviluppo, emolto diversi possono essere anche ifattori che determi¬
nano le differenze individuali. Èchiaro che con il passare del tempo igemeUi diventano
sempre meno simili, ma per la maggior parte dei tratti della personalità questa diminu¬
zione della somiglianza si veri ca tanto nei gemelli monozigoti quanto in quelli dizigoti;
idati attualmente disponibili indicano che l’ereditabilità non cambia durante la fanciul¬
lezza (McCartney, Harris, Bernieri, 1990), l’adolescenza (Rettew, Vink, Willemsen et al.,
2006) ol’età adulta (Loehlin, Martin, 2001).
Un’altra questione importante riguarda il contributo genetico alla continuità oal cam¬
biamento nel corso della vita. Nel caso della capacità cognitiva generale ifattori genetici
contribuiscono maggiormente alla stabilità da un’età all’altra, sebbene ci siano prove di
cambiamenti negli effetti genetici, specialmente durante l’infanzia (vedi il capitolo 12).
Le ricerche nora condotte sullo sviluppo della personalità, per quanto meno numerose,
suggeriscono un quadro analogo (Bratko, Butkovic, 2007 ;Ganiban, Saudino, Ulbricht
et al., 2008; Hopwood, DonneUan, Blonigen et al., 2011; Kupper, Boomsma, de Geus et
al.,2011;Loehlin,1992;Saudino,2012),ancheinetàsenileÒ’ohnson,McGue,Krueger,
2005; Read, Vogler, Pedersen et al., 2006).

Geni eambiente
\ -

Un’ulteriore area di ricerca riguarda il ruolo della personalità nello spiegare un dato affa¬
scinante; molte misure dell’ambiente ampiamente utilizzate in psicologia rivelano in uen¬
ze genetiche (Kendler, Baker, 2007). Come abbiamo visto nel capitolo 8, una considere¬
vole mole di studi ha mostrato che fattori genetici possono in uenzare misure relative
ad ambiente familiare, gruppo dei pari, sostegno sociale, eventi di vita. Quanto èemerso
daquestistudinonèpoicosìparadossalecomesembra.Lemisuredegliambientisociali
valutano, almeno in parte, caratteristiche individuali che risentono di in uenze geneti¬
che. La personalità èun buon candidato per spiegare tali in uenze perché può incidere
sulle modalità con cui gli individui scelgono, costruiscono, modi cano opercepiscono
ipropri ambienti. Per esempio, due studi hanno riportato che in età adulta le in uenze
genetiche sulla personalità contribuiscono alle in uenze genetiche sullo stile genitoriale
(Chipuer, Plomin, 1992; Losoya, Callor, Rowe et al., 1997), anche se questi risultati non
sono stati confermati in un terzo studio (Vernon, Jang, Harris et al, 1997). Le in uenze
genetichesullepercezionideglieventidivitapossonoessereinteramentespiegatedalle
dimensioni della personalità del FFM (Saudino, Pedersen, Lichtenstein et al., 1997). Indi¬
cazioni simili non derivano solo da ricerche che hanno usato questionari di autovaluta¬
zione; per esempio, le in uenze genetiche rilevate per ima misura osservazionale dell’am¬
biente domestico possono essere completamente spiegate dalle in uenze genetiche su
una misura dell’attenzione (task orientation), anch’essa basata sulle valutazioni di un os¬
servatore (Saudino, Plomin, 1997).
fi
fl
fi
fl
fl
fl
fi
fl
fl
fl
fl
fl
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 8 7

Personalità epsicologia sociale


La psicologia sociale si focalizza sul comportamento dei gruppi, mentre il tema centrale
degU studi sulla personalità sono le differenze tra gli individui. Ci sono comunque aspetti
che si collocano ai con ni tra le due aree di ricerca eche sono stati oggetto di studi ge¬
netici; quattro esempi sono le relazioni interpersonali, l’autostima, le attitudini el’eco¬
nomia comportamentale.

Relazioni interpersonali
Quattro sono anche gli ambiti principali presi in esame dalle ricerche genetiche sulle re¬
lazioni interpersonali: le relazioni genitore- glio, le relazioni tra pari, le relazioni amo¬
rose erorientamento sessuale.

Relazioni genitore- glio In che misura in uenze genetiche su genitori e gli contri¬
buiscono adeterminare la qualità delle loro relazioni? Se fattori genetici hanno un ruolo
rilevante, da questo punto di vista gemelli monozigoti risulteranno più simili tra loro ri¬
spetto agemelli dizigoti. La qualità delle relazioni tra genitori e gli può variare ampia¬
mente rispetto adue dimensioni fondamentali dei comportamenti genitoriali, il calore
(supporto, affetto, sensibilità) eil controllo (supervisione, disciplina). Le prime ricer¬
che condotte in questo campo, già citate nel capitolo 8, hanno esaminato come gemelli
adolescenti percepivano la relazione con igenitori. In particolare, due studi su campio¬
ni indipendenti hanno rilevato in uenze genetiche sulle percezioni che gli adolescenti
avevano del calore manifestato nei loro confronti dai genitori, ma non sulle percezioni
relative ai comportamenti di controllo (Rowe, 1981,1983b). Una possibile spiegazione
èche adifferenza del controllo il calore dei genitori ri etta caratteristiche geneticamen¬
te in uenzate dei loro gli (Lytton, 1991). Decine di studi successivi hanno prodotto ri¬
sultati analoghi, che evidenziano il ruolo che fattori genetici possono svolgere in molti
aspetti delle relazioni interpersonali, non solo tra genitori e gli ma anche tra fratelli,
amici, coniugi (Plomin, 1994; Ulbricht, Neiderhiser, 2009).
Una delle aree di ricerca più importanti riguarda l’attaccamento tra bambino ecare-
giver nella prima infanzia, solitamente de nito secondo il protocollo sperimentale noto
come Strange Situation; in breve, la procedura valuta le reazioni manifestate da bambini
di un anno, posti in una stanza aloro sconosciuta, quando il caregiver (generalmente la
madre) si allontana lasciandoli soli oin compagnia di un estraneo per poi tornare dopo
pochi minuti (Ainsworth, Blehar, Waters et al., 1978). Perla classi cazione dell’attac¬
camento èstata riportata una concordanza tra fratelli intorno al 60% (van IJzendoorn,
Moran, Belsky et al, 2000; Ward, Vaughn, Robb, 1988). Il primo studio sistematico
sull’attaccamento condotto su gemelli utilizzando la Strange Situation ha rilevato mo¬
deste in uenze genetiche esostanziali in uenze dell’ambiente condiviso (O’Connor,
Croft, 2001). In un campione di 110 coppie di gemelli, la concordanza per il tipo di at¬
taccamento era del 70% tra gemelli monozigoti edel 64% tra gemelli dizigoti; per u n a
fl
fl
fi
fi
fi
fl
fi
fl
fl
fi
fl
fi
fi
fi
fi
2 8 8 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

misura continua della sicurezza dell’attaccamento le correlazioni erano pari, rispettiva¬


mente, a0,48 e0,38. Risultati simili sono stati ottenuti sia da studi successivi basati sulla
Strange Situation (Bokhorst, Bakermans-Kranenburg, Fearon et al., 2003; Fearon, van
IJzendoom, Fonagy et al., 2006; Roisman, Fraley, 2006), sia da un piccolo studio che ha
valutato l’attaccamento nei confronti del padre usando una misura diversa (Bakermans-
Kranenburg, van IJzendoorn, Bokhorst et al., 2004), mentre un altro studio sui gemelli
ha rilevato maggiori in uenze genetiche (Finkel, W le, Matheny, 1998). Come descrit¬
to nel capitolo 16, una modesta ereditab ità erilevanti in uenze ambientah condivise si
sono generalmente riscontrate in studi sui gemelli anche per il disturbo d’ansia di sepa¬
razione, che ècorrelato all’attaccamento.
Un’altra componente delle relazioni interpersonaU èl’empatia. Uno studio che ha
valutato, servendosi di videoregistrazioni, le reazioni che gemelli di età inferiore ai due
anni mostravano di fronte amanifestazioni simulate di sofferenza da parte di altre perso¬
ne, acasa oin laboratorio, ha rilevato in uenze genetiche su alcuni aspetti delle risposte
empatiche dei bambini (Zahn-Waxler, Robinson, Emde, 1992). Due studi hanno trova¬
to che le in uenze genetiche sui comportamenti prosociali aumentano nel corso dell’in¬
fanzia, mentre diminuiscono le in uenze ambientali condivise (Knafo, Plomin, 2006b;
Knafo, Zahn-Waxler, Van HuUe et al., 2008). Altri studi sui gemelli hanno trovato prove
di in uenze genetiche sulle risposte emozionali empatiche nell’adolescenza (Davis, Lu¬
ce, Kraus, 1994) enell’età adulta (Rushton, 2004).

1\ Relazioni tra pari Itipi di amici che scegUamo (o da cui siamo scelti) sono stati ogget¬
to di una enorme quantità di studi nel campo della psicologia dello sviluppo. Molti di
questi studi hanno trovato che ibambini che hanno amici con comportamenti devianti
■ spesso manifestano aloro volta tendenze antisociali; nella maggior parte dei casi non è
stato però valutato quanto la selezione di un certo tipo di amici dipendesse da caratteri¬
stiche speci che del bambino. Studi che hanno esaminato le caratteristiche del gruppo
dei pari in campioni di gemelli efratelli non gemelli adolescenti suggeriscono l’esisten-
zadiin uenzegenetiche,specialmenteinbaseairesocontideigenitori(Beaver,Shutt,
Boutwell et al., 2009; lervolino, Pike, Manke et al., 2002). Un altro studio su gemelli di
12-15 anni ha rilevato che le in uenze ambientali sulla qualità delle amicizie e r a n o prm-
cipalmente non condivise (Pike, Atzaba-Poria, 2003).

Relazioni amorose Le relazioni sentimentali, come le telailom Ita genitori e gli o


qnéle tra anùd, possono differire ampiamente per molti aspetti, quali passione ointimità.
Dprimo studio genetico condotto sulle relazioni amorose èinteressante perché non ha
evidenziatoalcunain uenzagenetica(Waller,Shaver,1994).Perseidiversecomponenti,
tra cui cameratismo epassione, le correlazioni medie erano pari a0,26 tra gemelli mono¬
zigoti ea0,25 tra gemelli dizigoti, valori che implicano una certa in uenza dell’ambien¬
te condiviso, ma nessuna in uenza genetica. Risultati simili sono emersi per l’attrazione
iniziale nella scelta del partner (Lykken, TeUegen, 1993). In altre parole, èpossibile che i
fattori genetici non abbiano alcun ruolo nelle nostre scelte in termini di relazioni amoro-
fl
fl
fl
fi
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fi
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 8 9

se; forse Tamore èveramente cieco, almeno per quanto riguarda il DNA. Come vedremo
nel capitolo 20, studi nel campo della psicologia evoluzionistica indicano però che fat¬
tori genetici potrebbero essere coinvolti nella preferenza per determinati tipi di partner.
In ogni caso, anche se per de nire il ruolo delle in uenze genetiche nell’attrazione
iniziale sono necessarie ulteriori ricerche, alcuni dati suggeriscono che igeni sono im¬
portanti quando si considera la qualità delle relazioni. Studi sui gemeUi basati su au¬
tovalutazioni, valutazioni del partner evalutazioni da parte di osservatori esterni del¬
la quahtà del rapporto in coppie sposate oconviventi da lungo tempo hanno riportato
stime dell’ereditabilità variabili dal 15 al 35% circa, aseconda del costrutto esaminato,
senza in uenze ambientati condivise (Spotts, Neiderhiser, Towers et al., 2004; Spotts,
Prescott, Kendler, 2006). Inoltre, la personalità sembra rendere conto di quasi la metà
della varianza genetica nella qualità delle relazioni (Spotts, Pederson, Neiderhiser et al.,
2005). Anche se non in uenzano il tipo di relazioni amorose che scegliamo, fattori gene¬
tici possono quindi in uenzare il nostro grado di soddisfazione rispetto atati relazioni.

Orientamento sessuale Un vecchio studio sull’omosessualità maschile ha riportato


una concordanza del 100% tra gemelli monozigoti edel 15% tra gemelli dizigoti (Kall-
mann, 1952). Valori meno eclatanti, pari rispettivamente al 52% eal 22%, sono stati
stimati in uno studio più recente, che ha riscontrato una concordanza del 22% anche
tra fratelli adottivi non geneticamente correlati (Bailey, P lard, 1991). In uenze geneti¬
che ancora minori, con maggiori effetti dell’ambiente condiviso, si sono rilevate in altri
studi sui gemelli (Bailey, Dunne, Martin, 2000; Kendler, Thomton, G man et al., 2000),
mentre un piccolo studio sull’omosessualità femminile ha trovato prove di in uenze ge¬
netiche moderate (Bailey, P lard, Neale et al., 1993). Uno studio su un campione non
selezionato di quasi 4.000 coppie di gemelli svedesi ha calcolato un’ereditabitità intorno
al 35 %per gli uomini eal 20% per le donne, con in uenze ambientati condivise assen¬
ti per imaschi emodeste (16-17%) per le femmine (Langstrom, Rahman, Carlstrom et
al., 2010). Quest’area di ricerca ha ricevuto notevole attenzione anche acausa delle se¬
gnalazioni di un linkage tra l’omosessuatità euna regione all’estremità del braccio lungo
del cromosoma X(Hamer, Hu, Magnuson et al., 1993; Hu, Pattatucci, Patterson et al.,
1995); si pensava che l’omosessualità maschile potesse essere trasmessa per via materna,
ma studi successivi hanno smentito tale ipotesi (Bailey, P lard, Dawood et al., 1999) eil
linkage con il cromosoma Xnon èstato confermato (Rice, Anderson, Risch et al., 1999).
Nel caso di questioni delicate come l’orientamento sessuale ècomunque particolarmen¬
te importante tenere ben presente quanto discusso in precedenza (vedi il capitolo 7) su
che cosa si intende effettivamente quando si parla di ereditab ità di un carattere (PÌl-
lard, Bailey, 1998).

Autostima

Per molto tempo le ricerche sulle origini delle differenze individuati in termini di au¬
tostima, osenso del proprio valore, si sono focalizzate sull’ambiente familiare (Harter,
fl
fl
fl
fl
fi
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
2 9 0 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

1983); il fatto che si sia trascurata la possibilità di un contributo genetico èabbastanza


sorprendente, soprattutto perché appare probabile che in uenze genetiche su persona¬
lità epsicopatologia (specialmente nel caso della depressione, in cui la scarsa stima di
sé èuna caratteristica centrale) agiscano anche suU’autostima. In effetti, studi su gemel¬
li eadozioni che hanno utilizzato questionari di autovalutazione ovalutazioni condotte
da genitori einsegnanti indicano la presenza di modeste in uenze genetiche el’assenza
di in uenze dell’ambiente familiare condiviso suU’autostima sia nella seconda infanzia
(Neiderhiser, McGuire, 1994), sia nell’adolescenza (Kamakura, Ando, Ono, 2007; Mc-
Guire, Neiderhiser, Reiss et al., 1994; Neiss, Sedikides, Stevenson, 2006; Neiss, Steven¬
son, Legrand et al., 2009) enell’età adulta (Roy, Neale, Kendler, 1993).

Atteggiamenti einteressi

Uno dei temi affrontati dalla psicologia sociale èl’impatto dei processi di gruppo sulla
continuità eicambiamenti in convinzioni eatteggiamenti. Sebbene sia riconosciuto che
gli atteggiamenti non sono in uenzati solo da fattori sociali, scoprire che fattori genetici
giocano im ruolo importante èstato comunque ima sorpresa. Una dimensione centrale
degli atteggiamenti èil tradizionalismo, che comporta il fatto di avere un atteggiamen¬
to conservatore su tutta una serie di argomenti. Supponendo che non fosse ereditabile,
uno studio sulle adozioni ha usato il tradizionalismo come parametro di controllo, ma
l’analisi dei dati ottenuti ha poi mostrato un’ereditab ità paragonabile aquella rilevata
per misure della personalità (Scarr, Weinberg, 1981). Diversi studi sui gemelli (Eaves,
Eysenck, Martin, 1989), incluso uno studio su gemelli cresciuti separatamente (McCourt,
Bouchard, Lykken et al., 1999; Tellegen, Lykken, Bouchard et al., 1988), hanno ripor¬
tato correlazioni intorno a0,65 per igemelli monozigoti ea0,50 per igemelli dizigoti.
Queste correlazioni tra gemelli suggeriscono un’ereditabilità del 30% ein uenze am¬
bientali condivise del 35% circa. Tuttavia, per il tradizionalismo l’accoppiamento assor-
tativo èmaggiore che per qualsiasi altro tratto psicologico; le correlazioni tra coniugi so-
n o
attomo a0,50, mentre quelle per la personalità sono molto basse. Come discusso nel
capitolo 12, l’accoppiamento assortativo può dilatare le correlazioni tra gemelli dizigoti,
portando auna sottostima dell’ereditabilità eauna sovrastima degli effetti dell’ambiente
condiviso; quando si tiene conto dell’accoppiamento assortativo, l’ereditabilità stimata
diventapariacircail50%,mentrelestimedellein uenzeambientalicondivisescendo¬
no noal15%(Eaves,Eysenck,Martin,1989;Olson,Vernon,Harrisetal.,2001).Un’a¬
nalisi condotta su coppie di gemelli esui loro familiari ha confermato un’ereditabilità
del 50% circa per il tradizionalismo, con un’ereditabilità altrettanto rilevante per atteg¬
giamenti sessuali ereligiosi; meno ereditabili (dal 15 al 30%) sono risultati gli atteggia¬
menti riguardanti il pagamento delle tasse, il servizio militare ela politica (Eaves, Heath,
Martin et al., 1999). In particolare, agli atteggiamenti verso la religione èstato dedicato
un numero speciale della rivista Twin Research (Eaves, D’Onofrio, Russell, 1999); dati
emersi da uno studio più recente indicano che l’ereditabilità delia religiosità aumenta
dall’adolescenza all’età adulta (Koenig, McGue, Krueger et al., 2005).
fi
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fl
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 291

Avolte questi risultati non sono presi sul serio: come èpossibile che gli atteggiamen¬
ti verso la monarchia oicampi nudisti siano ereditabili? Delle modalità con cui geni e
ambienti possono interagire abbiamo già parlato nel capitolo 8, ma nel caso degli atteg¬
giamenti sociah una risposta particolarmente ef cace èstata fornita da Loehlin (1997):

Possiamo pensare all’acquisizione degli atteggiamenti sociali considerando l’esempio di un


ristorante self-service. L’individuo non eredita le sue idee riguardo la somministrazione di
uoro, la monarchia, le donne giudice oicampi per nudisti, ma le apprende dall’ambiente
culturale. Isuoi geni possono però in uenzare ciò che egli decide di mettere nel vassoio.
Differenti istituzioni culturali -famiglia, chiesa, libri, televisione -come differenti risto¬
ranti, propongono menù differenti, ele scelte che una persona compie ri ettono sia quello
che le viene offerto sia le sue inclinazioni (Loehlin, 1997, p. 48).

La psicologia sociale utilizza per lo più un approccio sperimentale. Per esempio, Tesser
(1993) ha distinto gh atteggiamenti che apparivano più ereditabili (come l’atteggiamento
nei confronti della pena di morte) da quelli meno ereditabili (come l’atteggiamento rispet¬
to alla verità letterale della Bibbia); in situazioni sperimentali standard gli atteggiamenti
identi cati come maggiormente ereditabili sono risultati meno soggetti ain uenze socia¬
li epiù importanti nell’attrazione interpersonale (Tesser, Whitaker, Martin et al., 1998).
Un’area di ricerca che negli ultimi anni ha attratto un crescente interesse riguarda il
ruolo dei fattori genetici nel campo della psicologia politica (vedi per esempio Fowler,
Schreiber, 2008; Hatemi, McDermot, 2011). Uno studio di grandi dimensioni condot¬
to su gemelli statunitensi ha trovato che l’identi cazione con un partito poHtico era in¬
uenzata principalmente dall’ambiente condiviso, mentre l’intensità dell’identi cazione
era legata ain uenze genetiche eambientali non condivise (Hatemi, Alford, Hibbing et
al,, 2009). Almeno due studi hanno riportato che la partecipazione politica èereditabi¬
le (Baker, Barton, Lozano et al., 2006; Fowler, Baker, Dawes, 2008); alcuni dati sugge¬
riscono inoltre un’interazione genotipo-ambiente (vedi il capitolo 8), con una maggiore
ereditabihtà riscontrata, sempre negli Stati Uniti, tra individui residenti in contee che
durante campagne presidenziali avevano sostenuto un “terzo” candidato, non proposto
dal partito democratico oda quello repubblicano (Boardman, 2011). In ne, uno stu¬
dio che ha esaminato la direzione degli effetti nel rapporto tra personalità epolitica ha
trovato che, anche se la correlazione genetica èsostanziale, itratti della personalità non
sembrano avere im ruolo causale nel determinare lo sviluppo di speci che preferenze
politiche (Verhulst, Eaves, Hatemi, 2012).

Economia comportamentale

L’economia comportamentale èun’altra area di ricerca in rapida espansione, che si sta


muovendo anche verso la genetica molecolare (Beauchamp, Cesarmi, Johannesson et
al., 2011; Koellinger, van der Loos, Groenen et al., 2010). Per esempio, per gli interessi
vocazionali irisultati ottenuti in studi su gemelli eadozioni sono simili aqueUi riporta-
fl
fl
fi
fl
fl
fi
fi
fl
fi
fl
fi
fi
2 9 2 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

ti per questionari sulla personalità (Betsworth, Bouchard, Cooper et al., 1994; Roberts,
Johansson, 1974; Scarr, Weinberg, 1978a). Studi su gemelli hanno trovato che in uenze
genetiche sono implicate anche nel valore attribuito al lavoro (Keller, Bouchard, Segai
et al., 1992) enella soddisfazione rispetto aUa propria occupazione (Arvey, Bouchard,
Segai et al., 1989).
Studi genetici più recenti hanno incominciato ainvestigare altri comportamenti rile¬
vanti dal punto di vista economico, come quelli collegati ainvestimenti (Barnea, Cronqvist,
Siegei, 2010), scelte nanziarie (Cesarmi, Johannesson, Lichtenstein et al., 2010), lan¬
tropia (Cesarmi, Dawes, Johannesson et al., 2009), propensione al rischio (Le, MUler,
Slutske et al., 2010; Zhong, Chew, Set et al., 2009; Zyphur, Narayanan, Arvey et al., 2009)
oanche alla tendenza apreferire piccoli bene ci immediati rispetto agrandi bene ci a
limgo termine, assimilabile alla capacità di rimandare la grati cazione che èimplicata nel¬
la dipendenza da sostanze enel gioco patologico (MacKillop, Amlung, Few et al., 2011).

Disturbi di personalità
In che misura la psicopatologia rappresenta la manifestazione estrema di normali dimen¬
sioni della personalità? Nel caso di alcuni disturbi psichiatrici questa èuna prospettiva
suggerita da lungo tempo (vedi per esempio Cloninger, 2002; Eysenck, 1952; Livesley,
Jang, Vernon, 1998). Come osservato in capitoli precedenti, un concetto generale impor¬
tante emerso dalle ricerche nel campo della genetica del comportamento èche disturbi
comuni corrispondono all’estremo quantitativo degli stessi fattori genetici eambientali
che contribuiscono alle variazioni all’interno del range di normalità. Ciò risulta più evi¬
denteperdisabilitàcognitive la dislessia (capitolo 11 ): la dislessia si colloca al limite
c o m e

inferiore della normale distribuzione della capacità di lettura. Ma quali sono le dimen¬
sioni della normale variabilità associate alla depressione oad altre malattie psichiatriche?
Hcapitolo 15 si chiudeva con la descrizione di un modello, basato su analisi genetiche
multivariate, che propone due grandi categorie psicopatologiche: idisturbi internaliz-
zanti, che comprendono depressione edisturbi d’ansia, eidisturbi esternalizzanti, che
comprendono comportamento antisociale eabuso di sostanze. Uno dei dati più rilevanti
derivatidaglistudigeneticisullapersonalitàriguardailgradodisovrapposizionegenetica
tra idisturbi internalizzanti eUnevroticismo; termine che, come già detto, nell’ambito del
FFM si riferisce aun quadro generale di instabilità emotiva caratterizzato da insicurezza,
ansietà, irritabilità. Studi sui gemelli hanno trovato che fattori genetici condivisi da di¬
sturbi internalizzanti enevroticismo spiegano da un terzo alla metà del rischio genetico
(Hettema, Neale, Myers et al., 2006; Kendler, Gardner, 2011; Mackintosh, Gatz, Wethe-
tell et al., 2006), mentre un altro studio ha rilevato correlazioni genetiche intorno a0,50
tra nevroticismo edepressione maggiore (Kendler, Gatz, Gardner et al., 2006a). Risul¬
tati analoghi sono stati riportati da studi meno recenti (Eaves, Eysenck, Martin, 1989).
In sintesi, la categoria dei disturbi internalizzanti appare geneticamente simile al fat¬
tore nevroticismo. Sarebbe stato meravigliosamente simmetrico poter trarre le medesime
conclusioni aproposito di disturbi esternalizzanti ed estroversione, ma non ècosì (Khan,
fi
fi
fi
fl
fi
fi
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 9 3

Jacobson, Gardner et al., 2005). Alcune componenti dell’estroversione -specialmente la


ricerca di novità, l’impulsività ela disinibizione -possono però predire patologie ester- i

nalizzanti (Krueger, Caspi, Mo tt et al., 1996). Due studi sui gemelli hanno trovato che
la sovrapposizione tra disinibizione comportamentale edisturbi estemahzzanti èin par¬
te di origine genetica, anche se le in uenze genetiche su questo aspetto della persona¬
lità sono per la maggioranza indipendenti (Krueger, Hicks, Patrick et al., 2002; Young,
Friedman, Miyake et al., 2009).
Le ricerche genetiche sui collegamenti tra personaUtà epsicopatologia si sono con¬
centrate soprattutto sui disturbi di personalità, che possono essere de niti come tratti
della personalità che determinano comportamenti maladattivi esono causa di im disa¬
gio soggettivo signi cativo. Adifferenza di quelli affetti da altre forme di psicopatologia
descritte nei capitoli 14, 15 e18, gU individui con disturbi di persona tà in genere non
si sentono “malati”; tendono aconsiderare iloro sintomi come parte integrante di ciò
che sono (e sono sempre stati), più che come manifestazioni di una condizione che può
essere curata. Per questa ragione il DSM-rv separa idisturbi di personalità da altre sin¬
dromi chniche raggruppandoh in una categoria (Asse II) di disturbi alimgo termine che
risalgono all’infanzia, asse che include anche la disab ità cognitiva generale (o ritardo
mentale, secondo la de nizione usata dal manuale). Sebbene l’af dabilità, la validità e
l’utihtà delle diagnosi di disturbi di personahtà siano state alungo messe in discussione,
sulla genetica di tali disturbi esui loro rapporti con la personalità normale econ altri di¬
sturbi psichiatrici sono stati condotti diversi studi (Jang, 2005; Nigg, Goldsmith, 1994;
Torgersen, 2009). Idisturbi di personalità ora vengono spesso considerati dimensioni,
più che categorie diagnostiche, una distinzione ripresa dal DSM-V che porterà aun ulte¬
riore incremento delle ricerche genetiche sui loro collegamenti con la struttura generale
della personahtà (Widiger, TruU, 2007).
La classi cazione del DSM-IV descrive dieci disturbi di personahtà, ma soltanto tre so¬
no stati studiati sistematicamente ahveUo genetico; il disturbo schizotipico, il disturbo
ossessivo-compulsivo eil disturbo antisociale di personahtà.

Disturbo schizotipico di personalità


Il disturbo schizotipico di personalità ècaratterizzato da sintomi simih aqueUi deha schi¬
zofrenia, ma meno gravi, ecome la schizofrenia presenta una chiara famhiarità (Baron,
Gruen, Asnis et al., 1985; Siever, Silverman, Horvath et al., 1990). Irisultati di un piccolo
studio sui gemelh, che ha rilevato una concordanza del 33 %fra gemehi monozigoti edel
4% fra gemehi dizigoti, indicano l’esistenza di in uenze genetiche (Torgersen, Lygren,
Oien et al., 2000). Altri studi che hanno valutato sintomi schizotipici in campioni non
selezionati di gemehi hanno riportato stime deU’ereditabihtà variabih dal 20 aU’80% cir¬
ca (Claridge, Hewitt, 1987 ;Coohdge, Thede, Jang, 2001; Kendler, Aggen, Czajkowski et
al., 2008; Kendler, Czajkowski, Tambs et al., 2006; Torgersen, 2009).
Gli studi genetici sul disturbo schizotipico di personalità si sono focahzzati principal¬
mente sui suoi rapporti con la schizofrenia, riscontrando ripetutamente una frequenza
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fl
fi
fi
fi
2 9 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

del disturbo superiore alla norma tra iparenti di primo grado di probandi schizofrenici.
Una revisione di tali studi ha stimato un rischio di disturbo schizotipico di personalità
deU’l 1% per iparenti di primo grado di individui schizofrenici, rispetto aun rischio del
2% in famiglie di controllo (Nigg, Goldsmith, 1994).
GU studi suUe adozioni hanno avuto un ruolo importante nel mostrare che il disturbo
èparte dello spettro genetico della schizofrenia. Per esempio, in uno studio danese (vedi
il capitolo 14) il tasso di schizofrenia era del 5%tra iparenti biologici di primo grado di
adottati schizofrenici eintorno allo 0% tra iloro parenti adottivi etra iparenti biologici
di adottati di controllo (Kety, Wender, Jacobsen et al., 1994); quando veniva considerato
anche il disturbo schizotipico di personalità itassi risultavano, rispettivamente, del 24%
edel 3% (Kendler, Gruenberg, Kinney, 1994). Che il disturbo schizotipico di persona-
Utà sia geneticamente correlato alla schizofrenia èsuggerito anche dai risultati di studi
sui gemelli (Farmer, McGuf n, Gottesman, 1987; Jang, Woodward, Lang et al., 2005),
specialmente per quanto riguarda aspetti negativi (anedonia), più che sintomi positivi
come ideliri (Torgersen, Edvardsen, Oien et al., 2002). Studi su campioni non selezio¬
nati di gemelli indicano che componenti negative epositive della schizotipia sono rela¬
tivamente indipendenti dal punto di vista genetico (Linney, Murray, Peters et al., 2003).
Secondo studi più recenti, nella popolazione generale esperienze psicotiche subcliniche
ricorrenti possono essere considerate come un tratto della personalità che predice un
rischio genetico di psicosi (Lataster, Myin-Germeys, Derom et al., 2009; Wigman, van
X Winkel, Jacobs et al., 2011).

Disturbo ossessivo-compulsìvo di personalità


ndisturboossessivo-compulsivodipersonalitàpuòsembrareunaversionemenograve
deldisturboossessivo-compulsivocheabbiamodescrittotraidisturbid’ansianelcapi¬
tolo 15, prospettiva che èsostenuta da alcuni dati emersi da studi sulle famiglie. Icriteri
diagnostici sono però molto diversi: il disturbo di personalità èpiù pervasivo, con una
preoccupazione generalizzata per idettagh che interferisce con la capacità di prendere
decisioni edi portare atermine le attività intraprese. L’unico studio sui gemelli nora
pubblicato che ha considerato la diagnosi di disturbo ossessivo-compulsivo di perso¬
nalitàharilevatoin uenzegenetichesostanziali(Torgersen,Lygren,Oienetal.,2000),
mentre studi sui sintomi ossessivi condotti in campioni non selezionati di gemelli sugge¬
riscono un’ereditabilità modesta (Kendler, Aggen, Czajkowski et al., 2008; Torgersen,
1980; Young, Fenton, Lader, 1971). Studi sulle famiglie mostrano che la frequenza di
tratti ossessivi èmaggiore (15% circa) fra iparenti di probandi con disturbo ossessivo-
compulsivo rispetto asoggetti di controllo (5%) (Rasmussen, Tsuang, 1984). Inoltre, i
risultati ottenuti da studio sui gemelli che ha esaminato isintomi del disturbo os-
u n o

sessivo-compulsivo eitratti ossessivo-compulsivi di personalità indicano l’esistenza di


in uenze genetiche comuni (Taylor, Asmundson, Jang, 2011). Èquindi possibile ipotiz¬
zare che Hdisturbo ossessivo-compulsivo di personalità rientri nello spettro dei disturbi
d’ansia di tipo ossessivo-compulsivo.
fl
fl
fi
fi
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 9 5

Disturbo antisociale di personalità ecomportamenti criminali

Tra idisturbi di personalità, il disturbo antisociale èin assoluto il più studiato dal punto
di vista genetico. Icriteri del DSM-rv comprendono la presenza persistente di comporta¬
menti come violare la legge, mentire, ingaimare gli altri ascopo di pro tto odivertimen¬
to, ma anche tratti più generali come impulsività, aggressività, noncuranza rispetto alla
sicurezza propria ealtrui, mancanza di rimorso per le conseguenze delle proprie azio¬
ni. Sebbene il disturbo si manifesti precocemente, la grande maggioranza dei bambini e
degli adolescenti con disturbi della condotta ecomportamenti devianti non sviluppa un
disturbo antisociale di personalità (Robins, 1978); per questa ragione ènecessario distin¬
guere disturbi della condotta che non vanno oltre l’adolescenza da comportamenti an¬
tisociali che continuano per tutta la vita (Caspi, Mof tt, 1995; Kendler, Aggen, Patrick,
2012; Mof tt, 1993). Come diagnosticato secondo icriteri del DSM-IV, il disturbo anti¬
sociale di personalità si riscontra in circa l’l% delle femmine eil 4% dei maschi fra i13
ei30 anni di età (American Psychiatric Association, 2000; Kessler, McGonagle, Zhao et
al., 1994), ma in popolazioni selezionate la prevalenza del disturbo èmolto più alta. In
campioni di carcerati la frequenza sale no al 47 %per gli uomini eal 21 %per le donne
(Fazel, Danesh, 2002); analogamente, una prevalenza superiore aquella osservabile nella
popolazione generale si èrilevata fra ipazienti reclutati in programmi per il trattamento
dell’abuso di alcol odroghe, dato che suggerisce un legame fra il disturbo antisociale di
personalità eidisturbi da uso di sostanze (Moeller, Dougherty, 2001).
Studi sulle famiglie hanno mostrato che il disturbo èacarattere familiare (Nigg,
Goldsmith, 1994), euno studio sulle adozioni ha trovato che la familiarità èin gran par¬
te dovuta afattori genetici, più che all’ambiente condiviso (Schulsinger, 1972). Hrischio
di disturbo antisociale di personalità aumenta di cinque volte per iparenti biologici di
primo grado di maschi affetti, sia vissuti nello stesso ambiente sia separati da un’ado¬
zione, edi dieci volte per iparenti di femmine affette; tali risultati indicano che, perché
questo disturbo tipicamente maschile si manifesti nelle femmine, ènecessario un contri¬
buto genetico maggiore. Non ci sono studi sui gemelli per quanto riguarda la diagnosi
di disturbo antisociale di personalità; in compenso ci sono oltre cento studi su gemelli
eadozioni che hanno preso in esame il comportamento antisociale. Una metanalisi di
51 studi indipendenti sul comportamento antisociale ha trovato prove di in uenze am¬
bientali condivise (16%), come pure di effetti genetici signi cativi (40%), additivi enon
additivi (Rhee, Waldman, 2002). Metanalisi più recenti hanno riportato dati simili per
gli effetti dell’ambiente condiviso (che rendevano conto di circa Ìl 15% della varianza)
ehanno stimato im’ereditabilità ancora più alta, intorno al 50-60% (Burt, 2009a; Fer¬
guson, 2010). In base ai risultati ottenuti per le correlazioni tra genitori e gli etra ge¬
melli ofratelli non gemelli, le metanalisi concordano tuttavia nel concludere che, anche
se le in uenze genetiche rimangono importanti nel corso dell’intera esistenza, l’entità
complessiva delle in uenze familiari (legate sia afattori genetici, sia afattori ambientali
condivisi) tende adiminuire dall’infanzia all’età adulta, mentre aumenta Ìl ruolo svol¬
to dall’ambiente non condiviso (Ferguson, 2010; Rhee, Waldman, 2002). Inoltre, come
fl
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fl
2 9 6 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

spesso emerge dalle analisi genetiche longitudinali, fattori genetici eambientali condivisi
contribuiscono largamente alla stabilità nel tempo, mentre fattori ambientali non con¬
divisi contribuiscono ai cambiamenti da un’età all’altra (Burt, McGue, Iacono, 2010).
Un tema dibattuto èse icriteri diagnostici utilizzati ri ettano effettivamente un singolo
disturbo (o una singola dimensione) ose ri disturbo antisociale di personalità non possa
essere meglio rappresentato considerando aspetti diversi, che rispecchiano le variazioni
in quest’area della personalità (Burt, 2009a). Uno studio sui gemelli che ha valutato isin¬
tomi descritti dal DSM-IV ha identi cato due fattori implicati nel disturbo antisociale di
personalità; aggressività-indifferenza edisinibizione (Kendler, Aggen, Patrick, 2012). In
analisi genetiche multivariate, il fattore aggressività-indifferenza risultava più strettamente
associato con il rischio di disturbo della condotta eabuso di alcol in età precoce; il fatto¬
re disinibizione era invece maggiormente associato aricerca della novità edepressione.
Per entrambi ifattori si ècomunque rilevata una forte correlazione positiva con il rischio
di dipendenza da cannabis, cocaina ealcol; l’associazione tra disturbo antisociale di per¬
sonalità edisturbi da u s o di sostanze, argomento su cui torneremo fra breve, potrebbe
quindi essere mediata da due percorsi genetici distinti (Kendler, Aggen, Patrick, 2012).
Oggetto di ricerche genetiche èstata anche una forma di disturbo antisociale di perso¬
nalità chiamata “psicopatia”, più direttamente correlata alla persistenza di comportamen¬
ti violenti ecriminali. Sebbene non corrisponda auna categoria diagnostica speci ca del
DSM-W, il disturbo psicopatico di personalità ècaratterizzato da assenza di empatia esen-
di colpa, irresponsabilità, disprezzo emanipolazione degli altri (Hare, 1993; Viding,
s o

2004). Come menzionato nel capitolo 16, le tendenze psicopatiche appaiono altamente
ereditabili, senza effetti signi cativi dell’ambiente condiviso, nell’infanzia (Viding, Blair,
Mof ttetal.,2005;Viding,Jones,Fricketal.,2008)enellatardaadolescenza(Larsson,
Andershed, Lichtenstein, 2006). La sovrapposizione tra personalità psicopatica ecom¬
portamento antisociale sembra avere in gran parte origini genetiche (Larsson, Tuvblad,
Rijsdijketal.,2007);unapersonalitàpsicopaticadurantel’adolescenzaprediceuncom¬
portamento antisociale in età adulta, efattori genetici contribuiscono aquesta associa¬
zione (Forsman, Lichtenstein, Andershed et al., 2010).
Udisturboantisocialedipersonalitàègeneticamentecorrelatosiaalcomportamen¬
to criminale, sia all’uso di sostanze. Due studi sulle adozioni hanno riscontrato un’alta
frequenzadeldisturbotrai glidatiinadozionedigenitoribiologicicheavevanoavu¬
to problemi con la giustizia (Cadoret, Stewart, 1991; Crowe, 1974). Molti degli studi
genetici in questo campo si sono focalizzati sui comportamenti criminali, che possono
essere più facilmente valutati in modo oggettivo in base all’esame delle fedine penali.
L’associazione con il disturbo antisociale di personalità risulta però solo moderata: cir¬
ca il 40% dei criminali di sesso maschile el’8% delle donne criminali corrispondono ai
criteri diagnostici per il disturbo antisociale (Robins, Regier, 1991); èchiaro che il fatto
diviolarelaleggenonimplicanecessariamentelapresenzadiunacondizionepsicopa¬
tologica (Rutter, 1996).
Uno studio storico sui comportamenti criminali, che ha incluso oltre mille coppie di
gemelli maschi nati in Danimarca tra il 1881 eil 1910, ha rilevato in uenze genetiche sulle
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fi
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONAUTÀ 2 9 7

condanne penali, con una concordanza del 51 %per igemelli monozigoti edel 30% per
igemelli dizigoti (Christiansen, 1977). Igemelli monozigoti sono risultati più simili tra
loro dei gemelli dizigoti anche in altri studi suUa criminalità negli adulti (Raine, 1993),
con concordanze medie pari, rispettivamente, al52%eal21%. Uno studio più recen¬
te ha riscontrato in uenze genetiche sui comportamenti criminali egli arresti riferiti da
coppie di gemelli maschi (più di tremila) che avevano prestato servizio nell’esercito sta¬
tunitense durante la guerra del Vietnam (Lyons, 1996). Ifattori genetici avevano però un
ruolo minimo nei comportamenti criminali prima dei 15 anni età, che risentivano mag¬
giormente di in uenze ambientali condivise; gli effetti dell’ambiente condiviso diven¬
tavano trascurabili dopo i15 anni. Risultati analoghi sono emersi da studi sul disturbo
della condotta nell’adolescenza (vedi il capitolo 16).
Per la criminalità adulta studi suUe adozioni condotti con metodi diversi hanno con¬
fermato l’esistenza di in uenze genetiche signi cative, anche se di minore entità rispetto
agli studi sui gemeUi (Cadoret, O’Gorman, Troughton et al., 1985; Cloninger, Sigvards-
son, Bohman et al., 1982; Crowe, 1972). Aquesto proposito si èipotizzata la possibilità
che gli studi sui gemeUi tendano asovrastimare gli effetti genetici perché èpiù probabi¬
le che gemeUi monozigoti siano compUci in attività criminali (Carey, 1992). Uno studio
di grandi dimensioni condotto in Danimarca (su più di 14.000 adozioni effettuate tra il
1924 eU1947 )ha trovato che il rischio di comportamento criminale era più alto per gli
adottati con genitori biologici che avevano subito condanne penali, dato che implicava
Ucontributo di fattori genetici (Mednick, Gabrielli, Hutchings, 1984). Irisultati deUo
studio suggerivano inoltre un’interazione genotipo-ambiente: igenitori adottivi con con¬
danne penali avevano effetti sul comportamento criminale degli adottati solo quando
anche igenitori biologici di questi ultimi avevano una storia di condanne penali ( gura
17.3). Adifferenza deUo studio sui gemeUi descritto in precedenza, questo ealtri studi

Figura 17.3 Comportamenti criminali:


Genitori biologici dati asostegno dell'esistenza di in uenze
2 5 -
criminali genetiche edi un'interazione genotipo-
ambiente ottenuti in uno studio danese
sulle adozioni (da Mednick, Gabrielli,
2 0 - Hutchings, 1984).

o
$ = Genitori biologici
a. co 1 5 -
non criminali
8 i
O

1 0 -

5 -

0
No Sì

Igenitori adottivi sono criminali?


fl
fl
fl
fl
fi
fi
'l-j

!l 298 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

sulle adozioni hanno rilevato in uenze genetiche per ireati contro la proprietà, ma non
per idehtti violenti (Bohman, Cloninger, Sigvardsson et al., 1982; Brennan, Mednick,
ì:ì,Ì Jacobsen, 1996). Uno studio condotto più recentemente nel quadro del NationalLongi-
tudinal Study of Adolescent Health ha trovato che gli adottati con un genitore biologico
arrestato almeno una volta avevano probabilità signi cativamente più alte, rispetto agli
')iii
adottati gH di genitori biologici incensurati, di essere aloro volta arrestati (una opiù
volte), condannati eincarcerati (Beaver, 2011).
Uno studio svedese sulle adozioni ha evidenziato un’interazione genotipo-ambiente e
interazioni interessanti con l’abuso di alcol, che aumenta notevolmente le probabilità di
crimini violenti (Bohman, 1996; Bohman, Cloninger, Sigvardsson et al., 1982). Quando
ireati commessi dagli adottati non coinvolgevano l’abuso di alcol, iloro padri biologici
risultavano ad alto rischio di crimini non violenti; al contrario, quando ireati degli adot¬
tati coinvolgevano l’abuso di alcol, il rischio di criminalità dei padri biologici non era
superiore alla norma. In altre parole, fattori genetici sembrano contribuire al comporta¬
mento criminale ma non ai crimini alcol-correlati, che spesso sono più violenti.
Irisultati emersi da studi su famiglie, gemelli eadozioni suggeriscono una sovrappo¬
sizione nel rischio di disturbo antisociale di personalità edi disturbi da uso di sostanze.
Per esempio, tra iparenti di individui con dipendenza da alcol si èriscontrata un’aggre¬
gazione familiare signi cativa del disturbo antisociale di personalità (Numberger, Wie-
il P gand, Bucholz et al., 2004), euna storia familiare di alcolismo èassociata con il disturbo.
Diversi studi sui gemelli indicano che tale familiarità èdovuta in parte afattori genetici,
che contribuiscono alla comorb ità tra disturbo antisociale di persona tà edisturbi da
uso di sostanze (Agrawal, Jacobson, Prescott et al., 2004; Fu, Heath, Bucholz et al., 2002;
Krueger,Iacono,McGueetal.,2004).Evidenzeasostegnodiunlegamegeneticoven¬
gono anche da studi sulle adozioni: adottati di entrambi isessi con un aumentato rischio
biologico di disturbo antisociale di personalità presentavano aggressività, problemi di
condotta,disturboantisocialedipersonalitàedipendenzadasostanzeconunafrequenza
maggiore rispetto aadottati di controllo (Cadoret, Yates, Troughton et al., 1995a, 1996).

Identi cazione dei geni


Rispettoallericerchedigeneticamolecolarenell’areadellapsicopatologia,quellesul¬
lapersonalitàsonomoltomenonumerose(Benjamin,Ebstein,Belmaker,2002;Hamer,
Copeland,1998).Iprimistudi,cherisalgonoallasecondametàdeglianniNovanta,han¬
no riportato un’associazione tra un marcatore molecolare nel gene DRD4 (che codi ¬
ca per il recettore della dopamina D4) ela ricerca di novità in campioni non seleziona¬
ti (Benjamin, Li, Patterson et al., 1996; Ebstein, Novick, Umansky et al., 1996). Come
menzionato nel capitolo 16, per gene DRD4 si èrilevata un’associazione anche con il
disturbodade citdiattenzione/iperattività(adhd);comedescrittonellaprimapartedi
questo capitolo, la ricerca di novità èuno dei quattro tratti fondamentali della persona¬
litànelmodellopropostodaCloninger(Cloninger,Svrakic,Przybeck,1993).Laricerca
di novità èmolto simile alla dimensione della ricerca impulsiva di sensazioni studiata da
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fi
fi
fi
fi
PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 2 9 9

Zuckerman (1994), ed èquesta impulsività che crea il legame genetico con la compo¬
nente impulsiva dell’ADHD; gli individui con forte tendenza alla ricerca di novità sono
de niti come impulsivi, curiosi, volubili, eccitabili, impazienti estravaganti. La teoria di
Cloninger predice che le differenze individuali nella ricerca di novità coinvolgano diffe¬
renze genetiche nella trasmissione dopaminergica.
Hpohmor smo esaminato riguarda sette aUeh del gene DRD4, posto sul cromosoma
11 ed espresso principalmente nelle regioni cerebrali limbiche, che contengono da 2a
8ripetizioni di una sequenza di 48 paia di basi. La presenza di tali ripetizioni determina
cambiamenti nella struttura del recettore: gli aUeli più corti (con 2-5 ripetizioni, che so¬
no circa l’85%) codi cano per recettori che in vitro legano la dopamina con maggiore
ef cienza rispetto ai recettori codi cati dagli alleH più lunghi (con 6-8 ripetizioni, circa il
15 %). Si èipotizzato che iportatori degli aUeli lunghi ricerchino la novità per incremen¬
tare il rilascio di dopamina. In effetti, in entrambi gU studi citati gli individui con gh al-
leli DRD4 più lunghi avevano punteggi signi cativamente più alti in misure della ricerca
di novità (vedi la gura 17.4). Molti studi successivi non hanno però confermato questi
risultati (Jang, 2005). Una metanahsi di 17 studi sul polimor smo del gene DRD4 ha ri¬
levato una debole associazione con l’estroversione, una dimensione più ampia rispetto
al tratto della ricerca di novità (Mimafò, Clark, Moore et al., 2003). Per DRD4 èstata
anche riportata un’associazione con la ricerca di novità in scimmie cercopiteche (Bailey,
Breidenthal, Jorgensen et al., 2007).
Un’altra dimensione della personalità su cui si sono concentrate le ricerche sui geni
candidati èil nevroticismo, in parte acausa dell’impatto di studi iniziali che hanno se-

40 r

30 -

E
2 0
C D

10

I—I
0
36 42 48 54 60 66 72 78

Punteggio stimato per la ricerca di novità

Genotipo DRD4 C B L

Figura 17.4 Distribuzione dei punteggi per misure dì vaiutazione della ricerca di novità (tpq, Trìdimensional Personality
Questionnaire) in individui con alleli corti (C) olunghi (t) del gene DRD4 (da Benjamin, Li, Patterson et al., 1996).
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
:i’
f:

hi
a

3 0 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

r'i'l
''1*
gnalato l’associazione di un polimor smo nel gene per il trasportatore della serotonina
il'^i!
I; {5-HTTLPR) con nevroticismo (Lesch, Bengel, Heils et al., 1996) edepressione (Collier,
Stober, Li et al., 1996). Dati asostegno di tale associazione sono emersi da una metanalisi
di 22 studi (Mimafò, Clark, Moore et al., 2003; vedi anche Munafò, Clark, Flint, 2005),
ma non da una metanalisi seguente che ha esaminato un campione complessivo di oltre
100.000 individui (WUlis-Owen, Turri, Munafò et al., 2005). In ogni caso, per varianti
del gene per il trasportatore della serotonina si sono rilevate numerose associazioni con
tratti comportamentali (Ebstein, 2006; berretti. Calati, MandeUi et al., 2006), che inclu¬
dono le associazioni riportate da studi su misure dell’attività cerebrale correlate arispo¬
ste emozionali di cui abbiamo parlato nel capitolo 10 equelle coinvolte nelle interazioni
genotipo-ambiente descritte nel capitolo 8.
Nel capitolo 11 abbiamo invece visto come sia stata smentita l’ipotesi di un’associa¬
zione tra cariotipo XYY eviolenza, anche se iperattività eproblemi di condotta sem¬
branoesserepiùfrequentineimaschiconuncromosomaYsoprannumerario(Ratcliffe,
1994). In uno studio condotto su quattro generazioni di una famiglia olandese, un de cit
dell’enzima monoaminossidasi A(MAOA) -che ècoinvolto nella degradazione di diversi
neurotrasmettitori, tra cui serotonina edopamina, ed ècodi cato da un gene situato sul
cromosoma X-era associato nei maschi ad aggressività impulsiva ecapacità cognitiva
generale ai limiti inferiori della norma (Brunner, 1996; Brunner, Nelen, Breake eld et
al., 1993), ma tale associazione non si èriscontrata in altre famighe. Come discusso nel
capitolo 8, una forte associazione tra bassa attività enzimatica ecomportamento antiso¬
ciale si èperò rilevata in individui che erano stati vittime di gravi maltrattamenti infantili
(Caspi, McClay, Mof tt et al., 2002; Kim-Cohen, Caspi, Taylor et al., 2006), un esempio
di interazione genotipo-ambiente (vedi la gura 8.5).
Dueanalisidilinkagesull’interogenomahannoidenti catodiversilocipotenzialmen¬
te associati con il nevroticismo, ma nessuna di queste associazioni coinvolge la regione
17^ in cui si trova il gene per il trasportatore della serotonina (Fullerton, Cubin, Tiwari
et al., 2003; Nash, Huezo-Diaz, Williamson et al., 2004). Studi sul nevroticismo ealtri
tratti della personalità s o n o stati condotti anche in modelli animali (Flint, 2004; Willis-
t
Owen, Flint, 2007). Per esempio (vedi il capitolo 5), nel topo sono stati individuati vari
QTL che in uenzano misure di comportamenti correlati ad ansietà epaura (Flint, Cor-
ley, DeFries et al., 1995; Henderson, Turri, DeFries et al., 2004; Talbot, Nicod, Cherny
et al., 1999). Inoltre, studi su topi knock-out hanno spesso evidenziato effetti su tratti
comportamentali; un aumento dell’aggressività si èosservato, per esempio, in seguito
all’inattivazionedelgeneperunrecettoredellaserotonina(Saudou,Amara,Dierichet
al.,1994)edelgenechecodi caperl’ossidonitricosintetasineuronaie(Nelson,Demas,
Huang et al., 1995).
Come notato in altri capitoli (vedi in particolare il capitolo 9), irisultati degli studi
su geni candidati si sono rivelati in molte occasioni poco riproducibili, equesto ève¬
ro anche nel caso degli studi sulla personalità (Munafò, Flint, 2011). Una metanalisi su
numerosi studi di associazione genome-wide ha esaminato idati relativi apiù di 20.000
individui in cui le dimensioni del FFM erano state valutate usando il NEO Five-Factor
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
a

PERSONALITÀ EDISTURBI DI PERSONALITÀ 301

Inventory. La metanalisi ha trovato prove di associazioni signi cative per l’apertura


all’esperienza ela coscienziosità, rispettivamente con regioni nei cromosomi 5e18 (de
Moor, Costa, Terracciano et al., 2012). Per icinque fattori, altre associazioni sono state
riportate da uno studio precedente su quasi 4.000 individui, ma nesstma rendeva conto
di almeno 1’ 1%della varianza esoltanto una risultava confermata in campioni indipen¬
denti (Terracciano, Sanna, Uda et al., 2010). Una revisione ha concluso che non ci sono
ancora evidenze convincenti su geni oinsiemi di geni collegati atratti della personali¬
tà, eche irisultati di studi su modelli animali potrebbero essere usati per indirizzare in
maniera più pro cua le ricerche sull’uomo (Flint, Willis-Owen, 2010). In ne, tmo stu¬
dio che ha utilizzato l’approccio descritto nel box 7.1 (GCTA, Genome-wide Complex
Trait Analysis) in un campione di circa 12.000 individui ha stimato un’ereditabiHtà in¬
torno al 6% per il nevroticismo eal 12% per l’estroversione, valori che corrispondo¬
no ameno di un quarto di quelli riportati da studi sui gemelli (Vinkhuyzen, Pedersen,
Yang et al., 2012).
Un quadro analogo, con risultati spesso non replicati in studi indipendenti, emerge
dalle ricerche sul disturbo antisociale di personalità. Studi di linkage edi associazione
sull’intero genoma hanno esaminato diversi fenotipi correlati al comportamento antiso¬
ciale, principalmente il disturbo della condotta (Gunter, Vaughn, Philibert, 2010; vedi
il capitolo 16). Due studi di linkage si sono focalizzati in modo speci co sul comporta¬
mento antisociale esul disturbo antisociale di personalità in famiglie con alto rischio di
dipendenza da alcol (Ehlers, Gilder, Slutske et al., 2008; Jacobson, Beseler, Lasky-Su
et al., 2008). Questi ealtri studi su disturbi dello spettro antisociale hanno fornito in¬
dizi su possibili associazioni (Gunter, Vaughn, Philibert, 2010). Gli studi sui geni can¬
didati hanno considerato soprattutto geni legati all’attività dopaminergica eserotoni-
nergica, ein particolare il gene MAOA\ sia acausa dell’associazione riportata tra una
mutazione nel gene euna marcata impulsività eaggressività nei maschi (Brunner, Ne-
len, Breake eld et al., 1993), sia perché la delezione di MAOA portava aun aumento
dell’aggressività in topi transgenici (Cases, Seif, Grimsby et al., 1995). Tra il 2004 eil
2010 sui rapporti tra MAOA ecomportamenti nello spettro antisociale sono stati pub¬
blicati più di 25 studi (Gunter, Vaughn, Philibert, 2010), con risultati eterogenei: alcu¬
ni studi indicano che la variante del gene che determina una bassa attività dell’enzima
èassociata acomportamenti antisociali, ma solo in combinazione con fattori ambienta¬
li come imaltrattamenti infantili (Kim-Cohen, Caspi, Taylor et al., 2006), mentre altri
non hanno trovato prove asostegno di questa associazione (vedi per esempio Young,
Rhee, StaUings et al., 2006). Diversi studi sono stati condotti anche sul gene per il tra¬
sportatore della serotonina esul gene per il recettore D2 della dopamina, specialmen¬
te nel contesto della sovrapposizione tra disturbo antisociale di personalità edisturbi
da uso di sostanze (Dick, 2007; Wu, Wu, Lee et al., 2008). Tuttavia, anche se appaiono
potenzialmente correlati al rischio di disturbo antisociale di personalità, MAOA ealtri
geni implicati nei sistemi serotoninergico edopaminergico contribuiscono soltanto a
una minima frazione della varianza.

j Ì
fi
fi
fi
fi
fi
3 0 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Riassunto

Studi su gemelli eadozioni basati su questionari di autovalutazione hanno trovato prove


dell’esistenza di moderate in uenze genetiche per decine di tratti della personalità. Gli
aspetti più studiati sono l’estroversione eil nevroticismo, per cui si èstimata un’eredi-
tabilità, rispettivamente, di circa il 50 eH40%. Valori compresi fra il 30 eU50% sono
emersi anche per altre dimensioni, enessun tratto speci co della personalità èrisultato
non ereditabile in più studi indipendenti; le in uenze ambientali appaiono quasi intera¬
mente dovute afattori non condivisi. Questi dati abbastanza sorprendenti non derivano
unicamente da studi che hanno utilizzato questionari self-report; risultati analoghi sono
stati ottenuti, per esempio, da uno studio sui gemelli basato sulle valutazioni fomite da
pari. Per quanto riguarda la personalità nell’infanzia, negli studi sui gemelli che si sono
basati sui resoconti dei genitori l’importanza dei fattori genetici èstata probabilmen¬
te sovrastimata acausa di effetti di contrasto; la presenza di in uenze genetiche èperò
indicata anche da studi che hanno usato misure più oggettive, come la valutazione dei
comportamenti dei bambini da parte di osservatori esterni.
Irisultati di ricerche che hanno indagato continuità ecambiamento della personalità
nel tempo ein contesti differenti mostrano nel complesso che componenti genetiche sono
largamente responsabili della stabilità, mentre icambiamenti sono in gran parte dovu¬
ti aeffetti ambientali. Altre aree di ricerca riguardano il ruolo centrale della personalità
nello spiegare le in uenze genetiche su misure dell’ambiente, oaspetti che si collocano
aicon niconlapsicologiasociale,comerelazioniinterpersonaliedeconomiacomporta¬
mentale. Per esempio, in uenze genetiche si sono rilevate per le relazioni genitore- glio
eper Torientamento sessuale, ma non per le relazioni amorose, esu dimensioni come
autostima, atteggiamenti, interessi vocazionali epartecipazione politica.
Un’area di ricerca in crescita èquella sui rapporti tra personalità epsicopatologia. Per
esempio, depressione ealtri disturbi internalizzanti possono essere considerati estremi
genetici della normale variabilità in termini di nevroticismo. Alcuni disturbi di persona¬
lità sono probabilmente parte di un continuum genetico di condizioni psicopatologiche:
disturbo schizotipico di personalità eschizofrenia, disturbo ossessivo-compulsivo di
personalità edisturbo d’ansia ossessivo-compulsivo. Molti degli studi genetici in questo
campo si sono focalizzati sul disturbo antisociale di personalità, anche in relazione con
comportamenti criminali eabuso di sostanze. Le in uenze genetiche su sintomi ema¬
nifestazioni del disturbo antisociale, incluse delinquenza giovanile ecriminalità adulta,
tendono ad a u m e n t a r e dall’adolescenza all’età adulta, mentre diminuiscono gli effetti
dell ambiente condiviso.
Per tratti della personalità ecomportamento antisociale, studi su geni candidati hanno
riportato diverse possibili associazioni, che spesso si sono però rivelate dif cili da replica¬
re, in parte acausa di dimensioni dell’effetto molto più piccole di quanto atteso. Risultati
per ora poco convincenti sono emersi anche da studi di associazione sull’intero genoma.
fi
fl
fl
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fi
ti I

Disturbi da uso
di sostanze

Abuso di alcol, fumo euso di altre sostanze sono comportamenti che hanno gravi con¬
seguenze per la salute. Disturbi estemalizzanti quali il disturbo da de cit di attenzione/
iperattività (ADHD) eil disturbo della condotta (capitolo 16) sono da tempo stati proposti
come condizioni che predicono lo sviluppo di problemi correlati al consumo di alcol e
droghe (Zucker, Heitzeg, Nigg, 2011). Come discusso nel capitolo 15 (vedi la gura 15.4),
la dipendenza da sostanze appare in parte geneticamente legata ad altri disturbi ester-
nahzzanti, ma èin uenzata anche da fattori genetici speci ci (Kendler, Prescott, Myers
et al., 2003 ;Lynskey, Agrawal, Heath, 2010). Molti degli studi di genetica del comporta¬
mento condotti in questo campo si sono focalizzati sull’alcolismo e, anche se in misura
minore, sulla dipendenza da nicotina.

Alcol

Studi su famiglie, gemelli eadozioni


Ovviamente il percorso che porta alla dipendenza da alcol prevede molte tappe: dalla
scelta iniziale di bere odi rimanere astemi, alle decisioni su quanto ecome bere, no al¬
lo sviluppo di tolleranza edipendenza. Ciascuna di queste tappe potrebbe coinvolgere
meccanismi genetici distinti; èdunque probabile che l’alcolismo sia altamente eteroge¬
neo. In ogni caso, numerosi studi sulle famiglie hanno mostrato che idisturbi da uso di
alcol hanno una familiarità, sebbene l’entità degH effetti osservati eicriteri diagnostici
utilizzati varino ampiamente. Per imaschi la presenza di alcolismo in un parente di pri¬
mo grado èdi gran lunga il singolo precettore più af dabile di dipendenza da alcol. Per
esempio, in uno studio che ha esaminato 1.212 individui alcol-dipendenti eiloro 2.755
fratelli esorelle, il rischio medio di ima diagnosi di dipendenza da alcol nel corso della
vita èrisultato intorno al 50% per ifratelli eal 25% per le sorelle dei probandi (Bierut,
Dinwiddie, Begleiter et al., 1998), mentre secondo iCenters for Disease Control and
Prevention statunitensi il rischio nella popolazione generale èpari acirca il 17% per gli
uomini eall’8% per le donne. L’accoppiamento assortativo per l’uso di alcol èrilevan-
fl
fi
fi
fi
fi
fi
3 0 4 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

te, con correlazioni tra coniugi che vanno da 0,38 a0,45, esi pensa sia dovuto più alla
selezione iniziale del partner che agU effetti della convivenza (Grant, Heath, Bucholz et
al., 2007). Un simile accoppiamento assortativo può determinare una sovrastima delle
in uenze ambientah condivise (vedi Ìl capitolo 12) eanche causare una correlazione ge¬
notipo-ambiente, in cui ibambini hanno maggiori probabilità di essere esposti arischi
sia genetici sia ambientali.
Studi su gemelli eadozioni indicano che fattori genetici hanno un ruolo importante
nell’aggregazione familiare della dipendenza da alcol. In uno studio danese sulle adozio¬
ni, per gli uomini la dipendenza da alcol era associata ad alcolismo nei genitori biologici
ma non nei genitori adottivi (Goodwin, Schulsinger, Hermansen et al., 1973; Goodwin,
Schulsinger, Knop et al., 1977); un’associazione tra alcol-dipendenza negli adottati di ses¬
so maschile enei loro padri naturali si èrilevata anche in Svezia (Cloninger, Bohman, Sig-
vardsson, 1981; Sigvardsson, Bohman, Cloninger, 1996). Analogamente, studi condotti
negli Stati Uniti hanno trovato che il rischio di dipendenza da alcol era signi cativamente
superiore per adottati di entrambi isessi con una storia di alcolismo nella famiglia biologica
di origine, rispetto aadottati di controllo (Cadoret, 1994; Cadoret, O’Gorman, Troughton
et al., 1985; Cadoret, Troughton, O’Gorman, 1987). L’esistenza di in uenze genetiche su
abuso di alcol, alcol-dipendenza ealtri esiti alcol-correlati èconfermata dai risultati di nu¬
merosi studi di grandi dimensioni su gemelli adulti: effetti genetici rendevano conto del
40-60% della varianza sia per misure della frequenza del consumo di alcol edelle quanti¬
tà di alcol assunte, sia per uso problematico edipendenza (Agrawal, Lynskey, 2008; Dick,
Prescott, McGue, 2009). Alcuni studi hanno stimato un’ereditabilità della dipendenza da
alcol più alta nei maschi (Legrand, McGue, Iacono, 1999), ma studi successivi non hanno
rilevatodifferenzedigenere(Knopik,Heath,Maddenetal.,2004;Prescott,2002).
Dati molto più eterogenei sono emersi da studi su gemelli adolescenti. Gli studi sui
U gemelli relativi ai disturbi da uso di alcol nell’adolescenza sono pochi, perché icriteri
diagnostici normalmente utilizzati di solito non vengono soddisfatti no alla prima età
adulta (Lynskey, Agrawal, Heath, 2010). Studi che hanno esammato isintomi di alcol-
dipendenzanegliadolescentihannoevidenziatounamaggioreimportanzadell’ambiente
condiviso, con effetti genetici piccoh enon signi cativi (Knopik, Heath, Bucholz et al.,
2009; Rose, Dick, Viken et al., 2004). Un ruolo preponderante dell’ambiente condiviso,
c o n
in uenze genetiche signi cative ma modeste, si èriscontrato anche per l’iniziazione
all uso di alcol nell’adolescenza (Fowler, Lifford, Shelton et al., 2007). Aquesto propo¬
sito èinteressante notare che in uenze ambientali condivise appaiono correlate all’uso
iniziale di alcol in adolescenti egiovani adulti, ma non all’abuso di alcol in età più tarda
(Pagan, Rose, Viken et al., 2006). Inoltre, studi sulle adozioni hanno trovato prove di ef¬
fetti dell’ambiente condiviso che s o n o speci ci per ifratelli enon si riscontrano tra geni-
tori e gli. Per esempio, in uno studio la correlazione tra abuso di alcol nei genitori enei
gli adolescenti era 0,30 per i gli biologici esolo 0,04 per i gli adottivi (McGue, Shar-
ma, Benson, 1996); ma nonostante l’assenza di somiglianza tra igenitori adottivi ei gli
adottati, la correlazione in coppie di fratelli adottivi non geneticamente imparentati era
pari a0,24, con valori signi cativamente superiori per fratelli dello stesso sesso (r =0,45)
fi
fl
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 3 0 5

rispetto afratelli di sesso opposto (r =0,01). L’ipotesi ragionevole suggerita da questi ri¬
sultati èche per l’uso di alcol nell’adolescenza gli effetti dei fratelli (o dei pari) possono
essere più importanti degh effetti esercitati dai genitori. D’altro canto, come menzionato
in precedenza, èanche possibile che apparenti in uenze ambientali condivise siano dovu¬
te, almeno in parte, aun accoppiamento assortativo (Grant, Heath, Bucholz et al., 2007).
Ecomunque chiaro che adeterminare fenotipi alcol-correlati contribuiscono sia ige¬
ni sia l’ambiente; eche questi fattori genetici eambientali possano interagire in maniera
complessa non èparticolarmente sorprendente. Ricerche di genetica quantitativa sull’u¬
so eabuso di alcol hanno fornito molti esempi di interazioni genotipo-ambiente (Young-
Wolff, Enoch, Prescott, 2011; vedi anche il capitolo 8). In studi sui gemelli, un’eredita-
bilità più bassa èstata riportata per individui con età di esordio più tardiva (Agrawal,
Sartor, Lynskey et al., 2009), per individui sposati (Heath, Jardine, Martin, 1989), per
individui con un’educazione religiosa (Koopmans, Slutske, van Baal et al., 1999), per
individui cresciuti in famigHe più rigide ecoese (Miles, Silberg, Pickens et al., 2005) o
in regioni con minore vendita di alcol (Dick, Rose, V cen et al., 2001), eper individui
con amici con comportamenti meno devianti (Dick, Pagan, Viken et al., 2007; Kendler,
Gardner, Dick, 2011). In altre parole, Ìl rischio genetico risulta maggiore in ambienti più
permissivi (individui non sposati, individui senza un’educazione rehgiosa, maggiore di¬
sponibilità di alcol, maggior numero di pari che bevono alcolici). Interazioni genotipo-
ambiente sono suggerite anche da studi sulle adozioni. In studi svedesi, per gli adottati
che avevano sia un rischio genetico (un genitore biologico alcol-dipendente) sia un rischio
ambientale (un genitore adottivo alcol-dipendente) le probabilità di abuso di alcol erano
più alte (Sigvardsson, Bohman, Cloninger, 1996). Inoltre, nei maschi il fatto di avere un
padre biologico con una storia di criminalità (capitolo 17) interagiva con un ambiente
familiare instabile neU’aumentare il rischio di alcolismo antisociale (Cloninger, Sigvards¬
son, Bohman et al., 1982). In uno studio statunitense, il fatto di avere un genitore bio¬
logico alcolizzato interagiva invece con la presenza di con itti opsicopatologia nella fa¬
miglia adottiva nell’aumentare il rischio di dipendenza da alcol nelle femmine (Cutrona,
Cadoret, Suhr et al., 1994).

Studi su modelli animali

Nel campo della genetica del comportamento, la psicofarmacogenetica, che si occupa de¬
gli effetti genetici sulle risposte comportamentali ai farmaci, èuna delle aree di ricerca
più proli che per gli studi su modelli animali. Più in generale la farmacogenetica, ofar-
macogenomica, si focalizza sulle differenze genetiche negli effetti positivi enegativi dei
farmaci allo scopo di personalizzare eottimizzare gli approcci terapeutici (Evans, ReUing,
2004; Goldstein, Tate, Sisodiya, 2003; Roses, 2000). Molte delle ricerche di psicofarma¬
cogenetica condotte su animali riguardano l’alcol (Bloom, Kupfer, 1995; Broadhurst,
1978; Crabbe, Harris, 1991). Per esempio, studi in Drosophila hanno misurato sensi¬
bilità etolleranza agli effetti sedativi emotori dell’alcol (Scholz, Ramond, Singh et al.,
2000); altre ricerche hanno mostrato che il moscerino della frutta può essere usato come
fi
fl
fl
fl
3 0 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

modello per studiare aspetti della dipendenza, come raumento del consumo nel tempo,
il superamento di stimoli nocivi per avere accesso all’alcol ole ricadute dopo periodi di
astinenza (Devineni, Heberlein, 2009).
Nel topo, studi su diverse linee consanguinee hanno rilevato marcate differenze nella
tendenza ad assumere alcol, un’osservazione che implica la presenza di in uenze gene¬
tiche (McClearn, Rodgers, 1959). Studi che hanno esaminato più di centocinquanta ge¬
nerazioni di topi indicano che la preferenza per l’alcol èun tratto altamente ereditabile
estabile nel corso del tempo (Wahlsten, Bachmanov, Finn et al., 2006), che fornisce un
modello ef cace per lo studio degli effetti di rinforzo dell’alcol (Green, Grahame, 2008).
Differenze tra linee consanguinee si sono riscontrate anche per altri comportamenti cor¬
relati al consumo di alcol (Crabbe, Phillips, Belknap, 2010).
Prove particolarmente convincenti sul ruolo dei fattori genetici sono emerse da stu¬
di di selezione. Per esempio, in uno studio ormai classico, topi acui veniva iniettata una
quantità di alcol equivalente per noi aparecchi bicchieri di whisky “smaltivano la sbron¬
za” dormendo per periodi di tempo variabili; la durata del sonno in risposta alla sommi¬
nistrazione di alcol veniva misurata in base al tempo che gli animali impiegavano per ri¬
mettersi in piedi dopo essere stati posti sul dorso in una specie di culla (McClearn, 1976;
vedi la gura 18.1). Come mostra la gura 18.2, la selezione per questa misura della sen¬
sibilità all’alcol ha avuto successo: dopo 18 generazioni di incroci selettivi itopi LS {Long
Sleep)dormivanoinmediapercircadueore,mentremoltideitopiSS{ShortSleep)nonsi
addormentavano nemmeno, con ima durata media del sonno di soli dieci minuti. Apartire
dallaquindicesimagenerazione,traleduelineenonsiosservavapiùalcunasovrapposizio¬
ne; vale adire che tutti itopi LS dormivano più alimgo di qualsiasi topo SS ( gura 18.3).
In generale l’assunzione di alcol provoca inizialmente uno stato di eccitazione ed eu¬
foriapiacevole;inseguito,quandoleconcentrazioniematicheraggiungonouncertoli¬
vello, prevalgono effetti sedativi che risultano spiacevoli. Differenze genetiche possono

.Figura 18.1
.. Leu"culle
sate per misurare
laduratadelsonnodeitopiinseguito
alliniezionedialcol.AlcentrountopoLS
{LongSleep)staancoradormendosuldorso
mentrenellaculla3untoposs{ShortSleep)si
èappenasvegliatoehaincominciato a g i r a r s i
(pergentilecortesiadiE.A.Thomas).
,
.
fi
fi
fi
fl
fi
D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 3 0 7

Figura 18.2 Risultati dello studio di selezione sulla durata del sonno indotto dalla somministrazione di alcol. La sele¬
zione èstata sospesa dalla sesta all'ottava generazione (da G.E. McClearn, dati non pubblicati).

30 r

20 -

c o

T 3

SS (Short Sleep)

^ 1 0 LS (Long Sleep)

Ln
LnJ

i i i 1 1 1 i il m Il nIn
0 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.00 1 6 . 0 0 0

Durata del sonno (sec)

Figura 18.3 Distribuzione della durata del sonno indotto dall'alcol dopo 15 generazioni di selezione (da G.E. McClearn,
dati non pubblicati).
fi
0
3 0 8 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

avere un notevole impatto su come questi effetti piacevoli espiacevoli si manifestano,


con conseguenze importanti in termini di comportamenti correlati all’uso di alcol. Indi¬
vidui che acausa di fattori genetici provano le sensazioni positive indotte dall’alcol, ma
non risentono dei suoi effetti negativi di sedazione, avranno maggiori probabilità di be¬
re eccessivamente secondo modalità che possono portare allo sviluppo di alcolismo; al
contrario, il rischio di alcoHsmo sarà potenzialmente inferiore per individui in cui (come
nei topi LS) l’azione sedativa dell’alcol èmolto pronunciata. Le linee di topi SS eLS, che
evidenziano le basi genetiche degli effetti prodotti dall’alcol, sono un esempio di come
la ricerca su modelli animali possa contribuire alla comprensione dei meccanismi gene¬
tici coinvolti nel rischio di alcol-dipendenza.
La divergenza progressiva tra le due linee nel corso di 18 generazioni indica che igeni
implicati sono molti; se fossero stati solo uno odue, la divergenza sarebbe stata comple¬
ta dopo poche generazioni. Le linee SS eLS sono state ampiamente utilizzate per studia¬
re la sensibilità all’alcol (Collins, 1981); altri studi di selezione sono stati condotd con
successo, per esempio, per la suscettibilità alle convulsioni da astinenza nei topi eper il
consumo volontario di alcol nei ratti (Crabbe, Kosobud, Young et al. 1985; Green, Gra-
hame, 2008). Gli effetti genetici osservati sono potenti; per esempio, topi della linea sele¬
zionata per la predisposizione alle convulsioni erano talmente sensibili all’astinenza che
mostravano sintomi anche dopo una singola iniezione di alcol. Modelli animali, inclusi
topi, ratti emoscerini, continuano aessere largamente usati nelle ricerche sui tratti com¬
portamentali correlati all’uso di alcol, anche alivello di genetica molecolare (Awofala,
2011 ;Hitzemann, Edmunds, Wu et al., 2009; Phillips, Reed, Burkhart-Kasch et al., 2010).

Studi di genetica molecolare


Analisi di linkage sull’intero genoma in varie popolazioni, che includono studi condot¬
ti su famiglie irlandesi (Prescott, SuUivan, Kuo et al., 2006), afroamericane (Gelernter,
Kranzler, Panhuysen et al., 2009), in tribù di indiani americani (Ehlers, Gilder, Wall et
al., 2004; Long, Knowler, Hanson et al., 1998) eUCollaborative Study on thè Genetics
of Alcoholism (coga) (Foroud, Edenberg, Goate et al., 2000; Reich, Edenberg, Goate
et al., 1998), hanno rilevato un’associazione tra la dipendenza da alcol euna regione sul
braccio lungo del cromosoma 4in cui si trovano geni che codi cano per l’enzima alcol
deidrogenasi.Unlinkageèstatoripetutamenteriportatoancheperlaregionesulbraccio
corto del cromosoma 4che contiene geni per recettori dell’acido gamma-aminobutir-
tico (gara) (Long, Knowler, Hanson et al., 1998; Reich, Edenberg, Goate et al., 1998).
Igeni che codi cano per iprincipali enzimi coinvolti nel metabolismo dell’etanolo,
l’alcol deidrogenasi (ADH) el’aldeide deidrogenasi (ALDH), sono ben conosciuti (Lo-
vinger, Crabbe, 2005), epolimor smi in questi geni possono essere associati al rischio di
alcol-dipendenza (Kimura, Higuchi, 2011). La gura 18.4 mostra uno schema sempli ¬
cato che include diversi geni candidati per cui sono state riportate associazioni con l’uso
el’abuso di alcol. Un esempio particolarmente interessante riguarda un polimor smo
del gene ALDH2. Un allele associato abassa attività enzimatica (ALDH2*2) èpresente
fi
fi
fi
fi
fi
fi
D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 3 0 9

in circa il 25 %dei cinesi eil 40% dei giapponesi, mentre èmolto raro nelle popolazioni
di origine caucasica. Negli individui portatori di questo aUele, l’accumulo di acetaldeide
che si veri ca in seguito all’assunzione di alcol provoca sintomi spiacevoli come nausea
evampate di calore; gh stessi sintomi sono indotti dal disul ram (Antabuse), farmaco
che inibisce l’aldeide deidrogenasi ed èutilizzato nel trattamento dell’alcolismo con lo
scopo di scoraggiare l’uso di alcol. L’aUele ALDH2*2 èim esempio di variante genetica
protettiva nei confronti dello sviluppo di alcolismo, che determina im ridotto consu¬
mo di alcol ed èstata indicata come un fattore che può spiegare perché in popolazioni
asiatiche itassi di alcolismo siano nettamente inferiori aquelli riscontrati in popolazioni
caucasiche. In effetti, individui omozigoti per Tallele ALDH2*2 presentano un rischio di
dipendenza da alcol molto basso (Higuchi, Matsushita, Masaki et al., 2004).
Igeni candidati per cui sono state descritte associazioni (Kimura, Higuchi, 2011) com¬
prendono anche geni che codi cano per recettori del GABA (Enoch, Hodgkinson, Yuan et
al., 2009), deU’acetUcolina (Luo, Kranzler, Zuo et al., 2005), della dopamina (McGeary,
2009), della serotonina (Enoch, Gorodetsky, Hodgkinson et al., 2011) edegh oppioidi
(Anton, Oroszi, O’Malley et al., 2008), nonché per itrasportatori di serotonina edopa¬
mina (van der Zwaluw, Engels, Buitelaar et al., 2009). Altre ricerche hanno investigato
la possibilità di interazioni tra effetti genetici speci ci efattori di rischio ambientali. Per
esempio, tre studi hanno trovato che il controllo genitoriale può in uenzare l’associa-

I I

ALDH2 l
ADH1B GABRG1
ADH1C GABA GABRA2
ADH4

I I
I
Acetilcolina —I CHRM2 I
I l

Acetato -— Acetaldeide Etanolo


I
I
I
DRD2/ANKK1
I
I DRD4
Dopamina ^ C O M T
I
I DATI
I

ISLC6A4
Serotonina ^HTR2A
5HT3

Oppioidi iOPRM1
<0PRK1
I I

Figura 18.4 Geni potenzialmente implicati nella dipendenza da alcol, alivello farmacocinetico ofarmacodinamico.
Lo schema mostra la via metabolica che trasforma l'etanolo in acetato (a sinistra) eisistemi di neurotrasmettitori
coinvolti nei suoi effetti farmacologici (a destra); nei riquadri delimitati da linee tratteggiate sono riportati igeni can¬
didati (vedi Palmer, McGeary, Francazio et al., 2012).
fi
fi
fi
fi
fl
3 1 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

zione tra comportamenti esternalizzanti, che includono l’uso di alcol, epolimor smi nei
geni GABRA2, che codi ca per un recettore gabaergico, CHRM2, che codi ca per un
recettore colinergico muscarinico, eCOMT, che codi ca per l’enzima catecol-O-metil-
transferasi, implicato nella degradazione di dopamina ealtre catecolamine (Dick, Laten-
dresse, Lansford et al., 2009; Dick, Meyers, Latendresse et al., 2011; Laucht, Blomeyer,
Buchmann et al., 2012); più speci camente, in accordo con idati di genetica quantita¬
tiva sulle interazioni genotipo-ambiente nell’uso di alcol, questi studi indicano che l’as¬
sociazione tra genotipo ecomportamenti esternalizzanti èpiù forte in ambienti in cui il
controllo genitoriale èminore. D’altra parte, nonostante irisultati incoraggianti emersi
dagli studi sui geni candidati, gli studi di associazione genome-wide nora condotti non
hanno identi cato associazioni signi cative convincenti con singoli geni; iloro risultati
indicano piuttosto che centinaia di varianti genetiche contribuiscono in maniera mode¬
sta (non più dello 0,25% della varianza) al rischio di alcol-dipendenza (vedi per esem¬
pio Heath, Whit eld, Martin et al., 2011). Le associazioni genetiche riportate per diffe¬
renti fenotipi correlati all’uso di sostanze sono riassunte nella gura 18.5 {http://www.
genome.gov/ 26323384).
Ricerche di farmacogenomica su roditori hanno identi cato diversi QTL associati a
comportamenti alcol-correlati (Ehlers, Walter, Dick et al., 2010), tra cui QTL per la prefe¬
renza per l’alcol sul cromosoma 9dei topi (Phillips, BeUcnap, Buck et al., 1998; Tabakoff,
Saba, Kechris et al., 2008) esul cromosoma 4dei ratti (Spence, Liang, Liu et al., 2009),
eQTL per l’astinenza acuta sul cromosoma 1dei topi (KozeU, Belknap, Hofstetter et al.,
2008); nel topo sono stati mappati anche QTL per altre risposte indotte dall’alcol, come
la perdita del ri esso di raddrizzamento (Crabbe, Phillips, Buck et al., 1999; Lovinger,
Crabbe, 2005). Irisultati di questi studi possono fornire indicazioni importanti per le
ricerche sull’uomo (Lovinger, Crabbe, 2005), anche acausa dell’omologia di sintenia
(vediilcapitolo5);peresempio,inpiùdel90%deigenomiumanoemurinositrovano
regioni in cui l’ordine dei geni èconservato nelle due specie (Ehlers, Walter, Dick et al.,
2010). Altre informazioni importanti provengono dagli studi di knock-out, che mostra¬
no gli effetti di geni speci ci su risposte comportamentali all’alcol. Per esempio, nei topi
l’inattivazionedigenichecodi canoperrecettoridellaserotoninaedelladopaminapor¬
ta, rispettivamente, aun aumento del consumo (Crabbe, Phillips, Feller et al., 1996) ea
i m
aumento della sensibilità all’alcol (Rubinstein, Phillips, Bunzow et al., 1997), mentre
ladelezionedelgeneperiltrasportatoredelladopaminaèassociataaunariduzionedel
consumo edella preferenza per l’alcol (Savelieva, Caudle, Findlay et al., 2002). Analo¬
ghe differenze nella sensibilità all’etanolo in popolazioni umane potrebbero essere re¬
sponsabili sia della predisposizione alla dipendenza in generale (Martinez, Narendran,
2010), sia delle conseguenze letali dell’intossicazione acuta in alcuni individui (Heath,
Madden, Bucholz et al., 2003).
Per cercare di chiarire imeccanismi molecolari implicati nelle risposte all’alcol enello
sviluppo di dipendenza, altre ricerche su topi, ratti emoscerini della frutta hanno utiliz¬
zato approcci di genomica genetica (vedi Ucapitolo 10), combinando lo studio di mar¬
catori genetici, espressione genica efenotipi complessi per identi care igeni candidati e
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 3 11

le interazioni tra iprodotti genici che in uenzano signi cativamente l’espressione di un


particolare fenotipo. Irisultati di studi condotti con un simile approccio nel ratto (Taba-
koff, Saba, Printz et al., 2009) ein Drosophila meianogaster (Awofala, 2011) suggeriscono
che insiemi di geni, più che singoli geni speci ci, hanno un ruolo importante nel determi¬
nare le risposte comportamentali all’alcol, eche l’uso di alcol causa cambiamenti nell’e¬
spressione genica che coinvolgono im gran numero di funzioni cellulari (Awofala, 2011).

F u m o

L’esposizione al fumo di sigaretta èuna delle più comuni esposizioni ambientali che in¬
uenzano negativamente la salute elo sviluppo. Dati dei Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) indicano che negli Stati Uniti quasi 21% degli adulti (circa
46 milioni di persone), molti dei quali con dipendenza da nicotina, ha fumato sigarette
nel 2009 (CDC, 2010). Il fumo di sigaretta contiene più di 4.000 sostanze chimiche, tra
cui nicotina, benzopirene emonossido di carbonio, epiù di quaranta di queste sostan¬
ze hanno effetti cancerogeni documentati (Thielen, Klus, MueUer, 2008). L’abitudine
al fumo èlegata auna serie di condizioni patologiche, che includono malattie cardio-
vascolari epolmonari (CDC, 2008); si èstimato che, per ogni individuo morto per cau¬
se associate al fumo, ce ne siano altri venti affetti da almeno una malattia attribuibile al
tabagismo (CDC, 2003). Diversi studi hanno identi cato l’uso di tabacco come la prima
causa prevenibile di mortalità nel mondo (CDC, 2008); secondo l’Organizzazione Mon¬
diale della Sanità le persone che muoiono ogni anno per malattie correlate al fumo sono
circa cinque milioni, ma in assenza di drastiche misure di controllo le cifre sono desti¬
nate asalire ulteriormente, con più di otto m ioni di morti previsti per Ìl 2030 (World
Health Organization, 2009). Negli Stati Uniti si ècalcolato che idecessi annuali in cui
èimplicato l’uso di tabacco sono approssimativamente 443.000 (il 20% della mortalità
totale), di cui 49.000 imputabili al fumo passivo (CDC, 2008). Rispetto ai non fumatori,
ifumatori hanno un’aspettativa di vita ridotta in media di dieci anni (CDC, 2002). An¬
che se la nicotina èun agente ambientale, l’abitudine al fumo mostra un’aggregazione
in famiglie egruppi di pari, dovuta apredisposizioni genetiche eain uenze familiari
ed extrafamiliari (Rose, Broms, Korhonen et al., 2009). Inoltre, le differenze individua¬
li nella sensibilità agli effetti nocivi della nicotina, compresa l’induzione di dipendenza,
sono in uenzate da fattori genetici.

Studi sui gemelli

Ifenotipi implicati sono molti, eincludono l’iniziazione al fumo, la persistenza dell’abitu¬


dine, la tolleranza alla nicotina, la cessazione del fumo, la regolarità del fumo, il numero
di sigarette fumate al giorno ela dipendenza da nicotina (Rose, Broms, Korhonen et al.,
2009). Molte ricerche genetiche si sono focalizzate sull’inizio dell’abitudine al fumo; le
ragioni che spingono le persone aincominciare afumare sembrano infatti essere diverse,
almeno in parte, dai motivi per cui l’abitudine viene poi mantenuta. Mentre l’ereditabilità
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fi
fl
fl
M .

\i ^r''il
4 ’ . 1
1'
II

’i

312 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

18.5

I": ISSI

H
;t! t n j
j m

ad(SH3BP5)

iii'-'i;'
craaclHFE)
5
a
,,'r 3C(P6M1) 1 I ^sb(CHRNB3)
lS
' i'! c z a

p i i
□ a 3c(AUTS2) t r i
r m
al (HIP1)
il il sb(BBX) ad(A0H1B.ADH1C] mi ad(ERAPI) m
^3(MNXPH2) fei
5 f S 3

i!
ad(KIAA0040l
acmSRPRBI
S s a

- H
fes sb (C7orf66)

If
i
cd(UCHL5| 1 «ad(fW2R2B)
I a c z = i

II"' ■ 't^ad(ES t) kssi l - a

1. l=»
i
-— aimm
1 2 3 4 5 6 7 8
il
i
1
H I
t-1
1
f
i
l.J
I 1

tt a
pr3 C'J
!■
I

I I r r j
IH
crj
1 1 m r - r n

f
V .

●TI3
Sd
rC
|TNNA3) t r j ■ I
I

● t
liiill H
3
1 a
i s sblACTNII
c = a
z a Casc(RGS6|

PkE!'Ì0C63|
iJblCC0C63lgaHMBNl2l
I

t—jsblCHRNMIndlCHRNA3]
db(AU)H2l ac(C12orf51,OAS3| ,
t ; i
H

.S.-'l j j f m (r-3 ■I a l i c t 5 0 r f 3 2 l
I■s b l D B H I 1=3 adlPKN0X2!sil(PKN0)(2l e a
F i
A 9 10 11 12 13 14 15

! I r.'a
t
Cd CsbICAMKKII P m
C=I
■I
tdadlSYTl?) I i
C-l Msb (MAGA)
I
1?$;. 1 I
j
sb(CABL£Sl|


O l t.-'l
i
i !
r ~ i
I 1 I
i n 1
■ I a

■ cd(ANKFNI) r - r. i
■alIDCC) 1 I P |Ssl>(TBPC5l
sb(EGLN2,CYP2B6,
tei r d CYP2A6)
I
t::;l
H I
p
c - n
I

I ! f-TJ
cd|PIM3|
È
16 17 18 19 20 21 22 X Y

J
fi
fl
;
lil!

D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 313

14
di aspetti come la dipendenza da nicotina ola regolarità del fumo può essere ovviamente
valutata solo nei fumatori, gli effetti genetici sull’inizio del fumo possono essere studiati l'ii;

in tutti gli individui di una popolazione (Rose, Broms, Korhonen et al., 2009). Una me- I
tanalisi di sei studi su gemelli in tre Paesi diversi ha concluso che in età adulta ifattori
genetici hanno un ruolo più importante nelle donne (ereditabihtà stimata 0,55), mentre
negh uomini hanno un ruolo maggiore ifattori ambientali condivisi (ereditabilità stimata
0,37), per quanto l’ampia variabilità delle stime riportate dai singoh studi indichi la pos-
sibihtà che queste differenze tra idue sessi non siano signi cative (Li, Cheng, Ma et al.,
2003). La revisione ha incluso studi condotti tra il 1993 eÌl 1999, ma negh anni successi¬
vi sono stati pubblicati almeno altri dieci studi che hanno valutato le in uenze genetiche
sull’inizio del fumo esaminando complessivamente più di 60.000 coppie di gemeUi in
Finlandia, Austraha, Olanda eStati Uniti (vedi per esempio Broms, Silventoinen, Mad- ìl

den et al., 2006; Hamilton, Lessov-Schlaggar, Cockburn et al., 2006; Morley, Lynskey, I
Madden et al., 2007; Vink, WiUemsen, Boosma, 2005). Nei gemeUi adulti le componen¬
ti genetiche rendevano conto in media di una frazione della varianza pari osuperiore al
50%; tuttavia, anche in questi studi l’ereditab ità stimata variava notevolmente, andan¬
do all’incirca da 0,20 a0,75 per le donne eda 0,30 a0,65 per gh uomini (Rose, Broms,
Korhonen et al., 2009). Tale disparità potrebbe essere spiegata da differenze negU esiti
considerati (età acui si èfumata la prima sigaretta oetà acui si èincominciato afuma¬
re regolarmente), così come ri ettere un cambiamento dell’entità degU effetti genetici
nel tempo (Kendler, Neale, SuUivan et al., 1999; vedi il capitolo 7). Ricerche più recenti
hanno indagato anche gli effetti genetici sulle reazioni alle prime sigarette fumate, come
capogiri ecefalea; irisultati ottenuti mostrano che adeterminare queste reazioni con-

Figura 18.5 Associazioni riportate da studi di associazione genome-wide per esiti correlati all'uso di sostanze. Le in¬
formazioni sono state ottenute consultando il sito www.genome.gov/26525384 (nei criteri di ricerca l'alcolismo [al]
èstato de nito in quattro modi: consumo settimanale per 12 mesi, punteggi per il fattore alcol-dipendenza, punteg¬
gi per il fattore disturbo da uso di alcol, bere eccessivo). Icromosomi sono stati disegnati della stessa lunghezza; per
le loro lunghezze relative vedi la gura 4.4.

Fenotipo Geni
!

Dipendenza da alcol [ad] ADHIB. ADH1C, SH3BP5, NXPH2, PKNOX2, SYT17, KIAA0040, ZNF124,
PECE, PPP2R2B, ERAP1, ESPI

Consumo di alcol [ac] TF, HFE, SRPRB, PGM?, AUTS2, C12orf51, MYL2, CCDC63, OAS3

Alcolismo [al] HIP1, MBNL2, DCC, C15orf32


Comportamenti alcol-correlati [db] ALDH2, CCDC63

Comportamenti fumo-correlati [sb] C7orf66, CHRNA3, EGLN2. BDNF, DBH, CYP2A6. CHRNB3, CYP2B6,
BBX, CABLES1, TRPC5, ACTN1, CAMKK1, MAOA

Dipendenza da sostanze [sd] PNOX2

Dipendenza da cannabis [cd] ANKFN1, UCHL5, PIM3, CHST11

Cessazione del fumo [se] RGS6

Dipendenza da nicotina [nd] CHRNA3, CTNNA3

J
fi
fi
fl
fl
fi
fl
3 1 4 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

tribiiiscono sia fattori ereditabili sia fattori ambientali individuo-speci ci (Haberstick,


Ehringer, Lessem et al., 2011). In particolare, analisi multivariate hanno identi cato un
fattore genetico moderatamente ereditabile che in uenza la covariazione di diverse espe¬
rienze soggettive, indicando una sensibilità ereditabile alle sostanze chimiche contenute
nelle sigarette che èevidenziata principalmente dalla comparsa di stordimento ecapogiri.
In uenze genetiche sostanziali escarse in uenze ambientali condivise si sono inoltre
rilevate per la persistenza del fumo (Rose, Broms, Korhonen et al., 2009). Diversi stu¬
di hanno valutato la correlazione genetica tra inizio epersistenza del fumo utilizzando
un modello della soglia di rischio (vedi il box 3.1) che èstato applicato anche all’uso di
altre sostanze (Heath, Martin, Lynskey et al., 2002). Uno studio su gemelli statuniten¬
si ha trovato che le in uenze genetiche implicate nel primo stadio dell’iniziazione enel
secondo stadio del mantenimento dell’abitudine non sono completamente sovrapponi¬
bili (Maes, SuUivan, Bulik et al., 2004). Risultati simili sono stati riportati da uno studio
su gemelli nlandesi, in cui gli effetti genetici che in uenzavano l’iniziazione rendevano
conto soltanto di circa il 3% della varianza nella persistenza del fumo (Broms, Silven-
toinen, Madden et al., 2006). Un altro studio ha trovato che le in uenze genetiche sulla
persistenza del fumo sono mediate da una vulnerabilità genetica nei confronti dell’asti¬
nenza da nicotina (Pergadia, Heath, Martin et al., 2006).
V. .
In ne, molti studi di grandi dimensioni hanno evidenziato l’esistenza di in uenze
genetiche sulla dipendenza da nicotina, de nita in base avari criteri diagnostici. In un
vecchio studio su 12.000 coppie di gemelli svedesi, se uno dei gemelli fumava, la proba¬
bilità che anche l’altro fosse un fumatore era del 75% nelle coppie di gemelli monozigo¬
ti edel 63% nelle coppie di gemelli dizigoti (Medlund, Cederlo!, Floderus-Myrhed et
al., 1977). Studi successivi hanno stimato un’ereditabilità più alta, mostrando che circa
il60%delrischiodidipendenzadanicotinaèattribuibileain uenzegenetiche.Iltem¬
po che intercorre tra il risveglio ela prima sigaretta della giornata, per cui si ècalcolata
im’ereditabilitàdel55%,puòri ettereunpatterndifumointenso,continuoeautoma¬
tico, ecostituire una misura ef cace del grado edel rischio di dipendenza (Baker, Piper,
McCarthy et al., 2007; Haberstick, Timberlake, Ehringer et al., 2007). Va comunque sot¬
tolineato che tutti idati descritti si riferiscono all’uso di sigarette; aquesto proposito, i
risidtati di uno studio sul fumo di tabacco con pipe esigari indicano l’assenza di in uen¬
ze genetiche ela presenza di in uenze ambientaU condivise rilevanti (Schmitt, Prescott,
Gardneret al., 2005).
Mentre per l’uso di alcol nell’adolescenza si sono riscontrati effetti dell’ambiente con¬
diviso signi cativi, per icomportamenti correlati al fumo le in uenze ambientali con¬
divise sembrano avere un ruolo modesto (Lynskey, Agrawal, Heath, 2010). Gli studi su
gemelli adolescenti, meno numerosi di quelli condotti su gemelli adulti, mostrano piut¬
tosto l’importanza dei fattori genetici, anche se come per gli adulti le stime dell’eredita-
bilità oscillano in un intervallo molto ampio (dal 25 all’80%) edipendono dalle variabili
prese in esame. Una rimarchevole similarità tra fumatori adolescenti eadulti si èperò ri¬
levata per l’astinenza da nicotina, con effetti genetici che contribuiscono acirca il 50%
della varianza (Pergadia,Agrawal, Heath et al., 2010).
fl
fi
fi
fi
fl
fi
fl
fl
fl
fi
fl
fl
fl
fl
fl
fi
fl
fl
fi
D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 3 1 5

Pochi sono anche gli studi di genetica quantitativa sulle interazioni genotipo-ambien¬
te, che riguardano quasi esclusivamente gli adolescenti. Come per l’uso di alcol, le in¬
uenze genetiche sul fumo nell’adolescenza diminuiscono con l’aumentare dei HveUi di
controllo genitoriale (Dick, Pagan, Viken et al., 2007) ereligiosità (Timberlake, Rhee,
Haberstick et al., 2006).

Studi di genetica molecolare

Le stime deU’ereditabilità, sebbene variabili, indicano che ifattori genetici hanno un ruo¬
lo rilevante nella maggior parte dei comportamenti correlati al fumo, ma non forniscono
informazioni sui geni implicati. Iprimi studi di genetica molecolare condotti in questo
campo hanno prodotto risultati eterogenei (riassunti in Ho, Tyndale, 2007), forse perché
non avevano esaminato in modo speci co la dipendenza da nicotina, ma dati più con¬
vincenti sono emersi da ricerche successive. Per esempio, uno studio di Hnkage su fami¬
glie australiane e nlandesi ha riscontrato un’associazione signi cativa tra intensità del
fumo (numero massimo di sigarette fumate in un giorno) euna regione del cromosoma
22 (Saccone, Pergadia, Loukola et al., 2007). Le evidenze più persuasive riguardano geni
legati adifferenze individuali in termini di farmacocinetica (assorbimento, distribuzione
emetabolismo) efarmacodinamica (effetti sull’organismo) della nicotina (Bierut, 2011;
MacKillop, Obasi, Amlung et al., 2010). Uno schema che sintetizza le vie metaboliche
fondamentali, isistemi di neurotrasmettitori coinvolti euna serie di geni candidati èri¬
portato nella gura 18.6; altri geni per cui sono state riportate associazioni con fenotipi
fumo-correlati sono elencati nella gura 18.5.
Differenze nel metabolismo della nicotina giocano un ruolo centrale nel consumo di
sigarette. Studi sui gemelli suggeriscono un’ereditabilità intorno al 50%, con tm contri¬
buto maggiore di aUeli del gene CYP2A6, che codi ca per un enzima chiave nella tra¬
sformazione della nicotina in uno dei suoi metaboHti principali, la cotinina (Swan, Be-
nowitz, Lessov et al., 2005). L’importanza della regione CYP2A6 sul cromosoma 19 è
confermata da metanalisi di studi di associazione genome-wide, in cui varianti di questa
regione risultano correlate al numero di sigarette fumate al giorno (The Tobacco and
Genetics Consortium, 2010; Thorgeirsson, Gudbjartsson, Surakka et al., 2010). Candi¬
dati promettenti sembrano essere anche diversi altri geni coinvolti nel metabolismo della
nicotina (MacKillop, Obasi, Amlung et al., 2010).
Gli effetti della nicotina su processi cognitivi quali attenzione, apprendimento eme¬
moria sono associati alla stimolazione dei recettori colinergici nicotinici (Benowitz, 2008).
Polimor smi nei geni che codi cano per subunità dei recettori (come CHRNA3) pos¬
sono alterare il rischio di diventare un forte fumatore (Bierut, 2011), rischio che risulta
in uenzato da almeno due varianti distinte nella regione del cromosoma 15 che contie¬
ne questi geni (Saccone, Culverhouse, Schwantes-An et al., 2010; The Tobacco and Ge¬
netics Consortium, 2010). Risultati meno chiari sono emersi da ricerche su altri sistemi
di neurotrasmettitori, tra cui il sistema degli oppioidi endogeni.
Per cercare di comprendere meglio imeccanismi molecolari che stanno alla base dei fe-
fl
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
1
●!I
H;
I
l ,

IS
r'i i l
316 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

I' ‘.'.l
I
Nicotina
.‘i-:; I
F M 0 3
t
N'-ossido
i■ijwi

’i. li':
1 [®pni0idij
1.
A .
OPRM1

iNiedti ai
ìH'.

V
1
I
1 CYP2A6 I Nicotina t ●I

Cotinina I

CYP2B6 r N'-glucuronide I
I
CHRNA4
I

I
.CHRNA3
I

4 \CHRNA5
1
ni I

I
li] I
I
I
CHRNB4

Trans-3’- Cotinina N’- —i UGT2B10


! r! idrossicotinina glucuronide
[■ti

£
h r n
I I
I DBH I

1 I
I COMT
I
t
I

Tr a n s - 3 ’ - I
SLC6A3 I
I

idrossicotinina UGT2B7 I DRD2 I


I I
0-glucuronide t DRD3 I
●l' I I
■I i DRD4 I
( I

iV| Figura 18.6 Geni potenzialmente implicati nella dipendenza da nicotina, alivello farmacocinetico ofarmacodina¬
A . mico. Lo schema mostra il metabolismo della nicotina (a sinistra) eisistemi di neurotrasmettitori coinvolti nei suoi
effettifarmacologici(adestra):neiriquadridelimitatidalineetratteggiatesonoriportatiigenicandidati(daMacKillop,
Obasi, Amlung et al., 2010).
* * .

nomeni di dipendenza eil ruolo svolto da subunità speci che dei recettori nicotinici negli
m effetti abreve termine della nicotina s o n o stati condotti anche studi di mutagenesi mirata
nei topi (Changeux, 2010). Mentre la nicotina stimola irecettori nicotinici eha un’azione
l
abreve termine positiva su attenzione ealtri processi cognitivi, 1inibizione ola perdita
di recettori nicotinici ha effetti negativi su tali processi (Poorthuis, Goriounova, Couey
et al., 2009). Per esempio, topi knock-out per una delle subunità del recettore mostrano
anomalie in certe forme di memoria, nelle interazioni sociah enella capacità di prendere
I decisioni(Granon,Paure,Changeux,2003;Maubourguet,Lesne,Changeuxetal.,2008).

Altre sostanze
i
P. Neltopo,studisulineeconsanguineeestudidiselezionehannodocumentatol’esistenza
diin uenzegenetichesuUasensibilitàaquasituttelesostanzedaabuso(Crabbe,Harris )

1991). Condurre ricerche sull’uomo èpiù dif cile, sia perché molte droghe sono illegali,
sia perché l’esposizione aqueste sostanze cambia nel tempo (Scale, 1991 ). La dipendenza
dasostanzestupefacenticomeeroinaococaina,perquantorelativamentepococomune,
ha effetti devastanti alivello sociale ein termini di salute sica, epuò essere considera¬
ta come un esempio estremo di dipendenza (Bierut, 2011). Uno studio ha riscontrato.
I
fl
fi
fi
fi
fi
D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 317

in parenti di primo grado di probandi con dipendenza da oppioidi, cocaina, cannabis o


alcol, un aumento di circa otto volte del rischio di disturbi da uso di sostanze (Merikan-
gas, Stolar, Stevens et al., 1998). Due studi di grandi dimensioni condotti negli Stati Uni¬
ti -uno su gemelli veterani della guerra del Vietnam (Tsuang, Bar, Harley et al., 2001) e
l’altro su gemelli in Virginia (Kendler, Myers, Prescott, 2007) -hanno trovato prove di
un’ereditabUità variabile ma comunque rilevante (dal 30 al 70% circa), con scarse in¬
uenze ambientali condivise, per il rischio di abuso di ima vasta gamma di sostanze. Ri¬
sultati analoghi sono stati riportati da uno studio su gemelli norvegesi (Kendler, Aggen,
Tambs et al., 2006). Altre ricerche si sono focalizzate su aspetti evolutivi (Zucker, 2006).
Per esempio, come per alcol efumo, fattori ambientali condivisi sembrano avere im ruo¬
lo più importante nell’iniziazione, ma fattori genetici sono largamente responsabili del
successivo uso eabuso di droghe (Kendler, Prescott, 1998; Rhee, Hewitt, Young et al.,
2003). Un quadro leggermente diverso èemerso da una metanalisi sull’iniziazione
(28 studi) el’uso problematico (24 studi) di cannabis: in entrambi icasi, fattori gene¬
tici contribuivano acirca il 50% della varianza (Verweij, Zietsch, Lynskey et al., 2010).
Anahsi multivariate indicano che gh stessi geni mediano in gran parte la vulnerabili¬
tà generale nei confronti di differenti sostanze, con fattori genetici additivi che spiega¬
no più del 60% del rischio di dipendenza (Palmer, Button, Rhee et al., 2012), mentre
nell’adolescenza le in uenze ambientali condivise sono più sostanza-speci che (Young,
Rhee, Stallings et al., 2006). L’esistenza di fattori eziologici comuni, specialmente geneti¬
ci, che in uenzano il rischio di dipendenza da diverse sostanze èsuggerita anche da una
recente revisione sistematica della letteratura (Vanyukov, Tarter, Kirillova et al., 2012).
L’ipotesi di un rischio non speci co comune per l’uso problematico di sostanze differenti
appare più convincente dell’idea che l’uso iniziale di droghe “leggere” possa favorire in
seguito il passaggio adroghe più pesanti enocive (Gelernter, Kranzler, 2010; Vanyukov,
Tartera, Bar lova et al., 2012). La vahdità del modello delle sostanze gateway, osostanze
ponte, èstata valutata mediante vari approcci; tra questi, il metodo della randomizzazio-
ne mendeliana (Davey Smith, Ebrahim, 2003), che appHca la seconda legge di Mendel
sull’assortimento indipendente all’esame della natura causale di esposizioni ambientali,
come l’esposizione asostanze di abuso. Tale metodo èstato utihzzato, per esempio, in
uno studio che ha valutato gli effetti dell’uso di alcol sull’uso di altre sostanze psicoatti¬
ve (quali marijuana, amfetamine, oppioidi ococaina) in individui omozigoti per l’allele
ALDH2*1, con hveUi di aldeide deidrogenasi normali, ein individui portatori deU’allele
ALDH2*2-, come spiegato in precedenza, l’aUele ALDH2*2 èassociato auna bassa atti¬
vità dell’enzima eaun ridotto consumo di alcol (Irons, McGue, Iacono et al., 2007). In
sintesi, l’approccio adottato dallo studio si basa sul fatto che acausa della randomizza-
zione mendeliana idue gruppi di individui, aparte che per il loro differente genotipo
ALDH2, dovrebbero essere geneticamente simili; secondo l’ipotesi delle sostanze ponte,
negli individui con genotipo ALDH2*2, in cui l’esposizione all’alcol èminore, dovrebbe
essere inferiore anche il rischio dell’uso di altre droghe. Al contrario, lo studio ha trovato
che rispetto al gruppo di controllo gU individui con de cit di ALDH, anche se bevevano
molto meno, avevano le stesse probabihtà di usare altre sostanze.
fl
fl
fl
fl
fi
fi
fi
K'X
'l'M 318 GENETICA DEL COMPORTAMENTO

Ricerche
di
genetica
molecolare
sui
comportamenti
correlati
all’uso
di
droghe
sono
statecondotteneltopo;inparticolare,sonostatiprodottipiùditrentamodellitransge¬
il|i mamurmiperlerisposteaoppioidi,cocainaeamfetamine(Sora,Li,Igarietal.,2010).
iìMi intopierattisonostaticondottianchestudisuqtl,inclusigeniimplicatineimeccani-
e negli effetti di sostanze speci che (Crabbe, Phillips, Belknap, 2010;
Goldman,Oroszi,Ducei,2005).NeU’uomo,studidilinkageedi associazione genome-
Widepersostanzediversedaalcolenicotinasonostatipubblicatisolonegliultimian-
m(vedila gura18.5).UnostudiodiHnkagesuadolescentihaevidenziatodueregioni
cromosomichechesembranoessereimplicateneUavulnerabilitàall’abusodisostanze
! >■
(StallmpCorley,Hewittetal.,2003),echerisultanoassociateanchealcomportamento
antisocialeingenerale(Stallings,Corley,Denneheyetal.,2005).Comenelcasodell’al-
1' il' cohsnio,revisionirecentideipochistudigenome-wide noracondottisulladipenden¬
zadadroghequalieroinaemetamfetaminahannoriportatonumeroseassociazioni,ma
mtteconpiccoledimensionideglieffetti(Gelernter,Kranzler,2010;Yuferov,Levran,
Proudnikovetal.,2010).Risultatisimilisonoemersidalprimostudiodiassociazione
genome-widesull’usodicannabis(Agrawal,Lynskey,Hinrichsetal.,2011).
Comorbilità

Spesso
si
assume
impheitamente
che
ci
siauna
speci cità
delle
in uenze
genetiche
sulle
singoleformedidipendenzadasostanze,maidatidisponibiliindicanochecisonoin¬
vecefondatimotivipercrederechelamaggiorpartedellavarianzageneticasiacondivi¬
sa(MacICillop,Obasi,Amlungetal.,2010).Peresempio,ledipendenzedanicotinaeda
alcolsonoassociatealladepressione,ilfumoallaschizofrenia,l’abusodialcolalcom¬
■ »
portamento antisociale, mentre in molti individui si osserva l’uso ol’abuso di sostanze
1.: differenti, come per consumo di alcol eabitudine al fumo oabitudine al fumo euso di
W'' c^abis
(Grant,
Hasin,
Chou
et
al.,
2004;
Rose,
Broms,
Korhonen
et
al.,
2009).
Appare
plausibile, eanche probabile, che ipercorsi tra igeni eicomportamenti correlati all’uso
cu sostanze non siano il risultato di effetti indipendenti eadditivi, ma ri ettano un siste¬
mamoltopiùcomplessodiquantogeneralmentesipensi,checoinvolgeinterazionifra
geni ed effetti pleiotropici (MacKillop, Obasi, Amlung et al., 2010).

Riassunto

Consideratinelloroinsieme,irisultatidistudisugemellieadozionisuggeriscono,peri
comportamenti alcol-correlati, una moderata ereditabilità escarse in uenze ambientali
condivise. Sono stati peraltro riportati diversi esempi di interazione genotipo-ambiente,
m
cui il rischio genetico di esiti collegati all’uso di alcol risulta più alto in ambienti più
permissivi. In uenze genetiche moderate emodeste in uenze ambientali condivise si
sono rilevate anche per l’abitudine al fumo eper l’uso di altre sostanze, sebbene il ruolo
svolto dall’ambiente condiviso sia maggiore nel caso dell’iniziazione al fumo. Analisi mul-
tivariate indicano che la vulnerabi tà nei confronti di differenti sostanze èin gran parte

J
7
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fl
fl
fl
ii

D I S T U R B I D A U S O D I S O S TA N Z E 319

mediata dagli stessi geni. Un’area di ricerca particolarmente attiva èquella della farma¬
cogenetica, che ha utilizzato modelli animali dell’uso eabuso di sostanze; per esempio, il

),
studi condotti sui topi hanno documentato l’esistenza di in uenze genetiche su molte ri¬
1'^'
sposte comportamentali all’alcol ehaimo identi cato numerosi QTL per comportamenti ii;i"
alcol-correlati. Nell’uomo, studi di linkage edi associazione hanno incominciato afornire
risultati signi cativi per alcol enicotina, ein misura minore per altre sostanze di abuso -

come eroina, metamfetamina ecannabis. li': II

'i!

■I
r

i
fi
fi
fl
Il ^
Psicologia della salute È

einvecchiamento

Nel campo della psicologia, la ricerca generica si èfocalizzata soprattutto su disabilità e


capacità cognitive (capitoli 11-13), disturbi mentali (capitoli 14-16), personalità (capi¬
tolo 17) euso di sostanze (capitolo 18), aree in cui tradizionalmente si èposto l’accento
sullo studio delle differenze individuali. Molto meno sappiamo sulla generica di ambiti
della psicologia in cui l’esame delle differenze tra individui ha avuto un ruolo più mar¬
ginale, come la percezione, l’apprendimento oil linguaggio.
Questo capitolo fornisce una breve rassegna degli studi genetici condotti in altre
due importanti aree delle scienze comportamentali, la psicologia della salute el’invec¬
chiamento. La psicologia della salute -chiamata anche medicina psicologica omedici¬
na comportamentale, in quanto si colloca ai con ni tra psicologia emedicina -ha come
obiettivo la comprensione di come fattori biologici, psicologici, ambientali eculturali
contribuiscano adeterminare gh stati di salute emalattia, ed esamina il ruolo svolto dal
comportamento in termini di promozione della salute edi prevenzione ecura delle ma¬
lattie. Benché si tratti di un settore relativamente nuovo per la ricerca generica, risultati
signi cativi sono già emersi riguardo ad aspetti rilevanti quali obesità ebenessere sog¬
gettivo. Studi di genetica del comportamento hanno prodotto dati interessanti anche su
temi correlati all’invecchiamento, come il declino cognitivo ela qualità della vita in età
avanzata. L’esplosione delle ricerche di genetica molecolare su longevità, deterioramen¬
to cognitivo edemenza negli anziani ha stimolato ulteriormente le indagini sull’invec¬
chiamento comportamentale, sottolineando anche l’importanza del coimseling generico.

Psicologia della salute


Il primo hbro su genetica epsicologia della salute risale solo al 1995 (Tumer, Cardon,
Hewitt, 1995), ma gli articoli pubbhcati negli ultimi dieci anni su questo argomento so¬
no migliaia. Gli studi genetici che riguardano la psicologia della salute sono un’area di
ricerca in crescita esponenziale; qui prenderemo in esame quelli condotti su due temi
particolarmente rilevanti: l’obesità eil benessere soggettivo.
fi
fi
" c: '■
I, ' ● ^ i i
I I
I

t i ! . k[
322 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O
;■ i'i

!●

Peso corporeo eobesità


iiiili
I: !
Obesità esovrappeso sono condizioni sempre più diffuse, che in molti Paesi rappresen¬
,( i,'!' tano un grave problema di salute pubblica (Kelly, Yang, Chen et al., 2008). L’obesità èun
1: V:'*'
1;: 1

'i'i
importante fattore di rischio per numerose malattie, tra cui diabete, cardiopatie etumo¬
ì ri, ed èassociata aun aumento della mortaUtà (Piegai, Graubard, Williamson et al., 2007;
Pischon, Boeing, Hoffmann et al., 2008). Sebbene spesso si assuma che le differenze indi¬
viduali nel peso corporeo siano largamente dovute afattori ambientali, studi su famiglie,
ii
gemelli eadozioni hanno ripetutamente mostrato che in uenze genetiche sono respon¬
'I' sabili della maggior parte della varianza per peso, indice di massa corporea ealtre misu¬
ii:. re della distribuzione del tessuto adiposo, come lo spessore delle pieghe cutanee ola cir¬
conferenza della vita (Orilo, Pogue-Geile, 1991; Herrera, Keddson, Lindgren,2011). Per
1ii
esempio, le correlazioni relative al peso corporeo derivate dall’esame di migliaia di coppie
1' !L'
di gemelli sono pari a0,80 per igemelli monozigoti, 0,43 per igemelli dizigoti e0,72 per
igemeUi monozigoti cresciuti separatamente (vedi la gura 19.1). Le correlazioni tra ge¬
nitori biologici e gli sono simili sia nelle famiglie “normali”, in cui sono condivisi tanto i
geni quanto l’ambiente di crescita, sia quando i gli vengono dati in adozione (0,26 versus
0,23). Al contrario, tra genitori e gli adottivi otra fratelli adottivi, che hanno in comune
I
■if l’ambiente familiare ma non igeni, non si riscontra alcuna somiglianza in termini di peso.
s<,
ig
m
■'i

i,:
:«’ìi
« 0,9 r
,i\y

\ 0,8 -

t. ì
0.7 -
« 1

A, 7 *
V

0,6 -
» 3

0,5 -

.1 0,4 -
h '

0,3 -

i
0.2 -
ì;
■i ìi (■

i! li
u 0.1 -
■il

0 i i 1

Adottivi Non adottivi Adottivi Non adottivi Dati in Dizigoti Monozigoti Monozigoti
■1' adozione cresciuti cresciuti cresciuti
insieme separatamente insieme

Fratelli Genitori- gli Gemelli

f Figura 19.1 Correlazioni per il peso corporeo derivate da studi su famiglie, adozioni egemelli (da Grilo, Pogue-
Geile, 1991),

?
■\:i

à
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
iiil

PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 323

Nel complesso, irisultati riportati nella gura 19.1 implicano un’ereditabtlità di circa
il 70%. Dati analoghi sono emersi da studi condotti in otto diversi Paesi europei, no¬
nostante le differenze nel peso medio; questi studi hanno suggerito anche la possibili¬
tà di una maggiore importanza delle in uenze ambientali condivise nel sesso femminile
(Schousboe, Willemsen, Kyvik et al. 2003). Risultati simili sono stati inoltre ottenuti per
l’indice di massa corporea (peso in chilogrammi diviso per l’altezza in metri al quadrato)
eper lo spessore delle pieghe cutanee (Grilo, Pogue-Geile, 1991; Maes, Neale, Eaves,
1997). Gli studi genetici su sovrappeso eobesità non sono tanti, in parte perché il peso
ha una distribuzione continua, rendendo arbitrari icriteri diagnostici (Bray, 1986). In
bambini eadulti la classi cazione si basa tipicamente sull’indice di massa corporea: in
generale sono considerati normali gli individui con indice di massa corporea compreso
tra il 5° el’85° percentile, mentre sono de niti sovrappeso, opiù recentemente obesi,
gli individui con indice di massa corporea superiore al 95° percentile (Krebs, Himes,
Jacobson et al., 2007).
Usando un valore sogUa per l’obesità basato sull’indice di massa corporea, studi sui
gemelli hanno stimato un’alta ereditabilità sia in età infantile (Dubois, Ohm Kyv c, Gi¬
rard et al., 2012; Silventoinen, Rokholm, Kaprio et al., 2010), sia in età adulta (Silventoi-
nen, Kaprio, 2009). Uno studio sulle famiglie ha rilevato che, sebbene l’accoppiamento
assortativo (vedi il capitolo 12) per il peso corporeo sia modesto (con una correlazione
tra coniugi intorno a0,20), il rischio di obesità adulta èaU’incirca del 20% se entrambi
igenitori sono obesi, deU’8% se un solo genitore èobeso, edi poco superiore aU’1% se
igenitori non sono obesi (Jacobson, Torgerson, Sjostrom et al., 2007).
Si potrebbe pensare che il notevole incremento dell’obesità nel mondo smentisca il
ruolo dei fattori genetici, ma come discusso nel capitolo 7le cause di medie evariabilità
nelle popolazioni non sono necessariamente correlate. In altre parole, l’aumento del pe¬
so medio èprobabilmente dovuto all’aumentata disponibilità ealla riduzione dei costi di
alimenti ad alto contenuto calorico, all’aumento delle dimensioni delle porzioni, all’au¬
mento del consumo di zuccheri aggiunti eauna diminuzione dell’attività sica (Skel-
ton, Irby, Grzywacz et al., 2011); tuttavia, malgrado la crescente “obesogenicità” degli
ambienti in cui viviamo, rimane un’ampia variabilità nel peso corporeo: molti individui
sono ancora magri. Ambienti obesogenici possono spostare verso l’alto l’intera distribu¬
zione, mentre le cause delle differenze individuali, incluse le cause genetiche, possono
restare invariate (Wardle, CarneU, Haworth et al., 2008).
La presenza di in uenze genetiche non signi ca però che l’ambiente non sia importan¬
te. Chiunque può perdere peso se smette di mangiare. Il punto non èciò che può accade¬
re, ma ciò che effettivamente accade; vale adire: no ache punto le evidenti differenze
nel peso delle persone sono dovute alle differenze genetiche eambientali che esistono
in una data popolazione in un dato momento? La risposta fornita dai risultati riassvmti
nella gura 19.1 (che sono in accordo con quelli di studi più recenti) èche le differenze
genetiche contribuiscono in larga misura alle differenze individuali nel peso corporeo.
Se tutte le persone mangiassero la stessa quantità di cibo esvolgessero la stessa quantità
di esercizio sico, il loro peso sarebbe comunque diverso per motivi genetici.

i
fl
fi
fi
fl
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
«ai ■

ilii
324 GENETICA DEL COMPORTAMENTO

i, .1'

Tale conclusione èribadita in maniera lampante dai risultati di uno studio su 12 coppie
digemellimonozigoti,chepertremesihannoseguitounadietaipercaloricaeunostiledi
vitasedentario;alla nediquestoperiodo,all’internodelcampione si sono riscontrate
notevoli differenze in termini di peso acquisito, ma tra imembri di ogni coppia di gemel¬
li monozigoti la correlazione per rincremento ponderale era intorno a0,50 (Bouchard,
●i!;ì
!:ì Lykken, McGue et al., 1990). Studi simili hanno mostrato che gli effetti dell’attività si¬
ca sul peso sono in uenzati da fattori genetici (Fagard, Bielen, Amery, 1991; Heitmann,
Kaprio, Harris et al., 1997).
Questistudinonspieganoimeccanismiconcuiglieffettigeneticisimanifestano.Per
esempio, anche se quando l’apporto calorico el’esercizio sico sono controllati si osser¬
vano differenze genetiche, in situazioni non sperimentali gli effetti genetici potrebbero
essere mediati da differenze individuali in processi prossimali qua l’assunzione di cibo
1:.,
il
oil metabolismo (Silventoinen, Rokholm, Kaprio et al., 2010). In altre parole, differen¬
ze individuali nelle abitudini alimentari enella propensione all’attività sica, sebbene
il-
queste siano tipicamente considerate fattori ambientali responsabili del peso corporeo,
potrebberoesserein uenzatedafattorigenetici.Studisuigemelliindicanoineffettiche
fattori genetici in uenzano molti aspetti dell’alimentazione, tra cui l’appetito (Carnell,
Haworth, Plomin et al., 2008), il numero, la frequenza ela composizione dei pasti, la
I velocitàconcuivengonoconsumati,ilpiacerelegatoalmangiare,ilsensodifameodi
sazietàdopoipasti(deCastro,1999;LleweUyn,vanJaarsveld,Johnsonetal.,2010),i
comportamenti come l’alimentazione incontrollata oemozionale (Tholin, Rasmussen,
i ■
Tyneliusetal.,2005)eingeneralelepreferenzealimentari(Breen,Plomin,Wardle,2006).
Comepermoltitratticomportamentali,lein uenzeambientalisonoprincipalmente
ditipononcondiviso.Tragenitorie g adottivi,otrafratelliadottivi,nonsisonorile¬
vate somiglianze nel peso corporeo ( gura 19.1); l’osservazione può sembrare sorpra¬
dente, vista l’enfasi posta sul controllo del peso mediante la dieta, ma individui cresciuti
■ì nellastessafamiglianonsisomigUanoperragioniambienta (Grilo,Pogue-Geile,1991).
Anche le attitudini verso l’alimentazione eil peso mostrano una sostanziale ereditabilità,
I senzain uenzelegateallacondivisionedell’ambientefamiliare(Rutherford,McGuffm,
! Katzetal.,1993).Inaltreparole,ifattoriambientalichecondizionanoledifferenzein¬
dividuali nel peso sono fattori che non rendono simili tra loro ibambini che crescono
nellastessafamiglia.Ilpassosuccessivoèquindiidenti careifattoriambientalidiversi;
peresempio,sebbenesiaragionevolepresumerecheibambinidiunastessafamigliase¬
guanoimadietasimile,nonèdettocheciòsiasemprevero.Ladif coltàstanelfattoche
ledeterminantibiologicheeambientalidipesocorporeoeobesitàsiintrecciano;molte
diquestevariabili,cheincludonocaratteristichedelbambino,dellafamigliaedellaco¬
munità, sono riportate nella gura 19.2.
Datochelaprevalenzadisovrappesoeobesitàaumentaconl’età(Piegai,Carroll,IQt
etal.,2012;Ogden,Carroll,Kitetal.,2012),l’esamedelruolorelativodeifattorigenetici
eambientali che contribuiscono adeterminare le variazioni dell’indice di massa corpo¬
reaneltempopuòfornireindicazioniimportantisullecausedellacrescentediffusione
di tali condizioni (Duncan,Agrawal, Grant et al., 2009). Ifattori genetici che in uenza-

À
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 325 li,|

Ili-

> 'il!
Caratteri r
demogra ch ■ ■li'"
'Status
'f.
Etnia icioeccnomico

«

Stilegenitòriàlé !
Ti di
ecaratterlsttétié < . .\ criminalità
della fai rg ir .
Iperalimentazione 'liiatelli .e coetanei e s i c u r e z z a
del bambino
'Caratteristiche Uso della tv \ quartiere
Tipi di alimenti efattori di rischio li,paiìw ideil \
disponibili del bambino fartiiglià
Età
in casa >

lucazibnè f
Sesso
r RESO DEL
Compor¬
tamenti
;;faHtell@i dèi
penito
sunfwsd
!

imentare BAMBINO sedentari iiiaiwdàiàdt


Dieta dai bàiPl né Programmi
Attività scolastici
Dieta dei
di
genitori sica ,àWvftl
Predisposizione prifantaiéi
genetica all’aumento fìsica
Cibi preferiti paiìiitoiii
di peso
dei genitori
Pocnrie di attività
3 Te m p o '

-■
dedicato ad
all’attività sicai -tT" attività ncreative
Accessibilità di
●dalla famiglia
stnjtture ricreative 'il
f
Accessibij as
alimentarijigr f
f V
s «

m .

Figura 19.2 Modello sempli cato dei fattori che predicono l'obesità infantile (da Skelton, Irby, Grzywaczetal., 2011).

no il peso corporeo incominciano aesercitare iloro effetti nella prima infanzia (Meyer,
1995). Uno studio su circa 24.000 gemelli in Canada, Svezia, Danimarca eAustralia ha
trovato che l’indice di massa corporea èfortemente in uenzato da fattori genetici, nei
maschi come nelle femmine, apartire dai cinque mesi di vita (Dubois, Ohm K5rvik, Gi¬
rard et al., 2012). Uno studio longitudinale che ha seguito coppie di gemelli dalla nascita
all’adolescenza non ha rilevato un’ereditabilità del peso alla nascita, ma l’ereditabiLità au¬
mentava durante il primo anno di vita per poi stabilizzarsi attorno al 60-70% (Matheny,
1990; gura 19.3). Questi risultati sono stati confermati da molti studi successivi (vedi per
esempio DeUava, Lichtenstein, Kendler, 2012; Dubois, Ohm Kyvik, Girard et al., 2012;
Estourgie-van Burk, Bartels, van Beijsterveldt et al., 2006; Duncan, Agrawal, Grant et
al., 2009; Haberstick, Lessem, McQueen et al., 2010; Ortega-Alonso, Pietilainen, Silven-
toinen et al., 2012; Pietilainen, Kaprio, Rissanen et al., 1999). Studi sulle adozioni han¬
no mostrato che dalla fanciullezza all’età adulta esiste una sostanziale continuità geneti¬
ca (Cardon, 1994), estudi su gemelli adulti hanno stimato un’ereditabilità del 60-80%
(Romeis, Grant, Knopik et al., 2004). Studi longitudinali che hanno valutato icambia¬
menti dell’indice di massa corporea dall’adolescenza alla prima età adulta indicano che.

IL Ji
fi
fi
fi
fi
fi
l
fi
fi
fi
fi
fi
i
a
;
fi
fl
3 2 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

0,9 r Gemelli monozigoti

0,8

0 3

0.7
2
\
( D
\
\ Gemelli dizigoti
\
0.6 \
/ \
✓ \
<3 ✓
/
\
✓ \
0,5

1 i
0,4
Figura 19.3 Correlazioni per il peso corporeo 0 1 6 7 8 1.5.
tra gemelli monozigoti edizigoti dalla nascita
ai15annidietà(daMatheny,1990). Età (anni)

mentre l’entità delle in uenze genetiche ècomplessivamente stabile, differenti insiemi


di geni potrebbero in uenzare la rapidità dei cambiamenti in questa fase dello sviluppo
(Ortega-Alonso, Pietilainen, Silventoinen et al., 2012).
Come per numerosi altri comportamenti efenotipi descritti in capitoli precedenti,
c’è un forte interesse sul ruolo delle interazioni tra geni eambiente nel rischio di obe¬
sità. Le stime deU’ereditabilità possono variare in funzione di certi fattori ambientali;
per esempio, alcuni studi hanno riportato che l’ereditabilità dell’indice di massa cor¬
porea èminore in adulti con un reddito più alto (Johnson, Krueger, 2005) ein giovani
adulti che fanno molto esercizio sico (Mustelin, Silventoinen, Pietilainen et al, 2009;
Silventoinen, Hasselbalch, Lallukka et al., 2009). Gli effetti genetici sull’indice di mas¬
sa corporea sembrano essere moderati anche dal livello di istruzione dei genitori. In un
campione di gemelli adolescenti, uno studio ha rilevato un’ereditabilità più bassa quan¬
do almeno imo dei genitori non aveva un diploma di scuola media superiore; in que¬
ste famiglie, ma non nelle famiglie con alto livello di istruzione, le variazioni nell’indice
dimassacorporeadei gliadolescentieranoin uenzatedafattoriambientalicondivi¬
si (Lajunen, Kaprio, Rose et al., 2012). Come già menzionato, molte di queste misure
apparentemente ambientali sono ereditabili. Per esempio, le differenze individuali in
termini di attività sica nell’età adulta sono in parte dovute ain uenze genetiche (Mu¬
stelin, Joutsi, Latvala et al., 2012). Di conseguenza, nonostante l’aumento delle infor¬
mazioni attualmente disponibili sui predittori dell’indice di massa corporea, il quadro
sta diventando sempre più complicato.

Studi di genetica molecolare L’obesità èoggetto di intense ricerche di genetica mo¬


lecolare anche acausa degli studi condotti in modelli murini, che hanno fornito econ¬
tinuano afornire informazioni importanti per la comprensione dell’architettura geneti-
2
9
3
4
5
fi
fl
fl
fi
fi
fl
fl
PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 327

ca dei tratti edei disturbi correlati al peso corporeo (Mathes, Kelly, Pomp, 2011). Negli
anni Cinquanta èstata identi cata nel topo una mutazione recessiva che causava obe¬
sità allo stato omozigote; quando ricevevano sangue di topi normali, questi topi obesi
dimagrivano, risultato che suggeriva la mancanza di un fattore circolante essenziale per
il controllo del peso. Una volta clonato, il gene portatore della mutazione si èrivelato
simile aun gene umano (Zhang, Proenca, Maffei et al., 1994). Hprodotto del gene, un
ormone chiamato leptina, nel topo riduce il peso diminuendo l’appetito eaumentando
Uconsumo di energia (Halaas, Gajiwala, Maffei et al., 1995); tuttavia, con rare eccezioni
(Montague, Farooqi, Whitehead et al., 1997), le persone obese non sembrano avere di¬
fetti nel gene per la leptina. Da un altro topo mutante èstato clonato il gene che codi ca
per il recettore della leptina nel cervello (Chua, Chung, Wu-Peng et al., 1996). Mutazio¬
ni in questo gene potrebbero contribuire al rischio genetico di obesità; in im campione
di individui con obesità grave, mutazioni funzionali si sono riscontrate nel 3% dei casi
(Farooqi, Wangensteen, Collins et al., 2007). Ifenotipi clinici associati ade cit conge¬
niti di leptina osuoi recettori sono molto simili, emostrano come nell’uomo la leptina
sia im elemento chiave nella regolazione dell’omeostasi energetica edei comportamenti
alimentari (Ramachandrappa, Farooqi, 2011).
Molti degli effetti della leptina sono mediati dal sistema nervoso centrale, specialmen¬
te dall’ipotalamo; quando si lega ai suoi recettori in questa regione del cervello, la lep¬
tina stimola il sistema della melanocortina. Mutazioni nel gene MC4R, che codi ca per
un recettore della melanocortina, sono associate aobesità nell’uomo (Vaisse, Clement,
Guy-Grand et al., 1998; Yeo, Farooqi, Aminian et al., 1998); nel topo la delezione mirata
del gene induce iperfagia eaumento della massa magra edella crescita lineare (Huszar,
Lynch, Fairchild-Huntress et al., 1997). Queste vie ipotalamiche interagiscono con altri
centri cerebrali per regolare l’appetito, il metabolismo eil dispendio energetico (Rama¬
chandrappa, Farooqi, 2011). In altre parole, itratti correlati all’obesità sono altamente
complessi: sono in uenzati da molteplici geni che agiscono su diversi sistemi, geni che
probabilmente interagiscono non solo tra loro ma anche con stimoU ambientali (Mathes,
Kelly, Pomp, 2011).
Come per la maggior parte dei tratti complessi, nel caso dell’obesità umana grandi
effetti di singoli geni sono rari, espesso comportano disturbi gravi. Inoltre, nel topo,
effetti sul peso corporeo si sono osservati in seguito amutazioni oaltre modi che di
centinaia di geni differenti (Mathes, Kelly, Pomp, 2011; Rankinen, Zuberi, Chagnon et
al., 2006). Ecomunque probabile che molti geni con effetti di varia entità siano respon¬
sabili delle sostanziali in uenze genetiche sulle forme più comuni di sovrappeso eobe¬
sità. Più di 60 analisi di linkage sull’intero genoma hanno riportato circa 250 QTL, con
più di 50 regioni genomiche identi cate da almeno due studi indipendenti (Rankinen,
Zuberi, Chagnon et al., 2006). Studi su geni candidati hanno segnalato associazioni po¬
sitive con oltre 120 geni; per 22 geni le associazioni sono state confermate da almeno
cinque studi (Rankinen, Zuberi, Chagnon et al., 2006). Studi di associazione genome-
wide hanno identi cato geni implicati in un aumento del rischio delle forme comuni
(non dovute aun singolo gene) di obesità, de nita in base aindice di massa corporea.
fi
fl
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
.'«r ^

Jt
i

i!^ ilJ; .. i

328 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O
;i

I; circonferenza della vita, rapporto vita- anchi epercentuale di grasso corporeo; nel com¬
plesso, gli studi nora pubblicati hanno individuato più di 50 loci (Herrera, Keildson,
Lindgren, 2011). Tra questi, il gene FTO (Fat mass and obesity associated) rende conto
1,
di circa 1T% deU’ereditabilità deU’Lndice di massa corporea (Frayling, Timpson, Wee-
F
don et al., 2007). Un SNP nel gene FTO èassociato aun aumento del rischio di sovrap¬
il peso eobesità, dalla fanciullezza all’età adulta; come predetto dagli studi di genetica
quantitativa, l’associazione non riguarda il peso alla nascita ma diventa evidente apar¬
tire dai sette anni di età.
111?^;
il
Il ''Il Diversi studi di associazione genome-wide hanno inoltre mostrato che il gene MC4R
S!i
'I-
(vedi sopra) èassociato all’indice di massa corporea (Zeggini, Weedon, Lindgren et al.,
2007), alla circonferenza della vita (Chambers, EUiott, Zabaneh et al., 2008), all’assun¬
i'i
i
F lf'
1 '

1
zione di alimenti ad alto contenuto calorico elipidico (Qi, Kraft, Hunter et al., 2008) e
aima forma di obesità aesordio precoce (Farooqi, Keogh, Yeo et al., 2003). Un’analisi
i'i. che ha esaminato quasi 250.000 individui ha confermato le associazioni riportate in pre¬
cedenza per 14 geni, tra cui FTO eMC4R, eha identi cato altri 18 loci correlati all’obe¬
sità (Speliotes, Willer, Berndt et al., 2010).
i
1'
Modi cazioni epigenetiche Anche modi cazioni epigenetiche come la metilazione
-


del DNA (vedi il capitolo 10) possono essere implicate nello sviluppo di obesità. Ricor¬
■ diamo che l’imprinting genomico in uenza l’espressione di un aUele in funzione della
sua origine materna opatema; un esempio èla sindrome di Prader-Willi (capitolo 11),
che ècausata da una delezione nel cromosoma 15 paterno (15^11 -13 )ed ècaratterizzata
da una forma di obesità grave, aesordio infantile, dovuta auna disfunzione dei processi
che modulano il senso di sazietà (Shapira, Lessig, He et al., 2005). Variazioni epigeneti¬
'] che possono essere indotte anche da fattori ambientali precoci, ein uenzare la crescita
fetale, il metabolismo eil rischio di altre malattie croniche (Herrera, Keildson, Lindgren,
I
2011; Maccani, Marsit, 2009).
Le donne obese tendono ad avere gli obesi (Dabelea, Mayer-Davis, Lamichhane et
'I

I al., 2008), m a u n a perdita di peso delle madri, in seguito ainterventi terapeutici attuati
prima della gravidanza, può ridurre il rischio di obesità nei gli fornendo un ambiente
!ii
r'(
prenatale meno obesogenico (Smith, Cian one, Biron et al., 2009). D’altra parte, non
I')
11
èfacile distinguere ifattori genetici eambientali che contribuiscono al rischio di obe¬
!u
sità per i gli di donne obese. Indicazioni importanti sulle interazioni tra ambiente e
t
meccanismi epigenetici che potrebbero in uenzare l’espressione di geni associati a u n
aumento dell’indice di massa corporea vengono da studi sull’obesità materna in mo¬
I

I
delli animali (Li, Sloboda, Vickers, 2011). Per esempio, in topi nutriti con una dieta a
; l
I‘
lungo termine ad alto contenuto di grassi si èosservata una ridotta metilazione del gene
1
MC4R (Widiker, Kaerst, Wagener et al., 2010), mentre uno studio sui ratti ha trovato
che una dieta ricca di grassi era associata acambiamenti nella metilazione del promo¬
tore del gene per la leprina (Milagro, Campión, Garcia-Diaz et al., 2009). Fattori gene¬
tici ed epigenetici sono strettamente correlati; le nuove informazioni che emergono sul
●I

ruolosvoltodaquestifattoripossonoessereintegrateconquantosappiamosuirischi

i
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fl
fi
fi
fl
PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 329

ambientali per ottenere un quadro più completo sull’eziologia dell’obesità (Herrera,


Il
Keildson, Lindgren, 2011).

Obesità emicrobioma intestinale Gli studi genetici sull’obesità, di cui abbiamo de¬
scritto solo una piccola frazione, si sono per la maggior parte focalizzati sull’esito osserva¬
bile, ofenotipo, costituito dal peso corporeo. Un lone di ricerca relativamente recente
riguarda invece gli effetti del nostro corredo genetico srJ microbioma intestinale (Ma-
thes, Kelly, Pomp, 2011), una popolazione di specie microbiche che interagiscono con i
tessuti dell’ospite epossono in uenzare il peso ealtri tratti rilevanti in termini nutrizio¬
nali. In sintesi, l’ipotesi èche gh individui magri eobesi abbiano nel loro tubo digerente
popolazioni di microrganismi diverse, che in uenzano l’estrazione di energia dagli ali¬
menti assunti eil successivo deposito di grassi nelle cellule adipose, eche possono quindi
favorire omeno Tincremento ponderale (Turnbaugh, Gordon, 2009).
Studi su modelli animah suggeriscono peraltro che il genoma dell’ospite può in uen¬
zare le funzioni del microbioma intestinale impHcate nello sviluppo di obesità (Mathes,
Kelly, Pomp, 2011). Studi su gemelli magri eobesi hanno incominciato ainvestigare il
ruolo relativo svolto dal genotipo dell’ospite eda fattori ambientaU, come la dieta, nel
plasmare la composizione ele caratteristiche della micro ora intestinale umana (Reyes,
Haynes, Hanson et al., 2010; Turnbaugh, Hamady, Yatsimenko et al., 2009). Irisultati
ottenuti indicano che, sebbene nei membri di ima famiglia il microbioma intestinale sia
in una certa misura simile, in ogni individuo sono presenti anche batteri speci ci (non
condivisi) che in uenzano le sue capacità di ricavare calorie dagh alimenti eÌl suo bi¬
lancio energetico, in parte in funzione del suo genotipo (Hansen, Lozupone, Rey et al.,
2011; Turnbaugh, Hamady, Yatsimenko et al., 2009).

Benessere soggettivo
Il benessere soggettivo ele sue relazioni con la salute sono un’area di ricerca in continua
espansione nel campo della genetica del comportamento. Irisultati di vari studi mostra¬
no, in maniera abbastanza prevedibile, che un minore benessere soggettivo èassociato a
malattie croniche (Strine, Chapman, Balluz et al., 2008), depressione (Koivumaa-Hon-
kanen, Kaprio, Honkanen et al., 2004), scarsa qualità della vita, pensionamento precoce,
aumento di costi sanitari emortahtà (Gill, Butterworth, Rodgers et al., 2006; Katon, Lin,
Russo et al., 2004); al contrario, un maggiore benessere soggettivo èassociato alongevi¬
tà, epuò allungare la vita di parecchi anni (Diener, Chan, 2011).
Studi sui gemelli indicano che componenti genetiche spiegano dal 30 al 60% della
varianza per il benessere soggettivo (Gaprara, Fagnani, Alessandri et al., 2009); fattori
genetici in uenzano anche la sua continuità nel tempo (Roysamb, Tambs, Reichborn-
Kjennerud et al., 2003). Le correlazioni fenotipiche tra benessere soggettivo eautovaluta¬
zione dello stato di salute, quaUtà del sonno eattività sica sono dovute, almeno in parte,
auna sovrapposizione genetica (Mosing, Zietsch, Shekar et al., 2009; Paunio, Korhonen,
Hublin et al., 2009; WaUer, Kujala, Kaprio et al., 2010). Si pensa siano attribuibih afat-

k
fl
fl
fl
fl
fi
fi
fl
fl
fi
330 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tori genetici comuni anche gli effetti positivi dell’esercizio sico sul benessere soggettivo
(Bartels, de Moor, van der Aa et al., 2012).
Gli studi di genetica molecolare sono meno numerosi. Un’analisi di Unkage ha indi¬
viduato possibili QTL per la felicità soggettiva sui cromosomi 1e19, osservazione che
deve essere veri cata da ulteriori ricerche (Bartels, Saviouk, de Moor et al., 2010), men¬
tre uno studio di associazione genome-wide non ha rilevato associazioni signi cative per
l’auto valutazione dello stato di salute (Mosing, Verweij, Medland et al., 2010). Come nel
caso di altri fenotipi di cui abbiamo parlato in questo libro, èprobabile che adetermina¬
re benessere soggettivo esalute percepita contribuiscano molti geni con piccoli effetti.
Al centro di un crescente interesse sono in particolare irapporti tra benessere sogget¬
tivo, felicità einvecchiamento (Steptoe, Wardle, 2012). La salute mentale viene sempre
più spesso de nita non solo dall’assenza di malattia ma anche dalla presenza di benesse¬
re soggettivo (Sadler, Miller, Christensen et al., 2011). Appare evidente che il benessere
soggettivo predice esiti favorevoli, tra cui longevità euna migliore salute sica ementale;
idati emersi su questo argomento hanno sollecitato anche iniziative einterventi di salute
pubblica mirati ad aumentare felicità ebenessere, soprattutto nella popolazione anziana.

Psicologia einvecchiamento
Come la psicologia della salute, l’invecchiamento èun’area di notevole rilevanza sociale.
In molti Paesi l’età media èin aumento, principalmente acausa dei miglioramenti nell’as¬
sistenza sanitaria. Per esempio, si stima che negli Stati Uniti la percentuale delle perso¬
ne di età pari osuperiore ai 65 anni raddoppierà (dal 10 al 20% )entro il 2030, mentre il
numero degli ultraottantacinquenni passerà dai circa 5,5 milioni del 2010 a6,6 milioni
nel2020;intuttoilmondoquestogruppostacrescendoaunavelocitàquasidoppiari¬
spetto al resto della popolazione (Kinsella, He, 2009). Anche se la vecchiaia èassociata
acambiamenti ovvi, raccogliere tutti questi individui nell’unica grande categoria degli
anziani”nonèpossibile,perchétralepersonedietàavanzataesistonocomunquecon¬
siderevoli differenze alivello biologico epsicologico; il punto per la ricerca genetica è
comprendere in che misura ifattori genetici contribuiscono atali differenze ( gura 19.4).
Inaumentosonoancheglistudigeneticichenell’ambitodellescienzecomportamen¬
tali si occupano della seconda metà della vita. Su campioni di gemelli sono state condot¬
teoltreduedozzinedistudicheriguardanoaspetti sici,psicologiciesocialidell’invec¬
chiamento(Bergeman,2007).Nelcapitolo11abbiamodescrittoglistudisullademenza,
condizione per cui si sono rilevate moderate in uenze genetiche. Ricerche di genetica
molecolare hanno identi cato diversi geni implicati nella maggioranza dei casi di malat¬
tia diAlzheimer aesordio precoce, che si manifesta prima dei 65 anni. L’associazione tra
lamalattiadiAlzheimerainsorgenzatardiva,moltopiùfrequente,eilgenechecodi ¬
ca per l’apolipoproteina E(APOE) costituisce invece il miglior esempio di QTL nell’area
dellageneticadelcomportamento.Inunostudiosugemellisvedesinonaffettidademen¬
za, APOE èrisultato associato anche acambiamenti nella memoria di lavoro (Reynolds,
Prince, Feuk et al, 2006).
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 331

Un’altra scoperta interessante sulle relazioni tra geni einvecchiamento cognitivo èsta¬
ta descritta nel capitolo 12: Tereditabilità della capacità cognitiva generale aumenta nel
corso della vita. In età senile le stime dell’ereditabilità raggiungono l’80%, uno dei valo¬
ri più alti riportati per tratti comportamentali (Finkel, Reynolds, 2010; Pedersen, 1996).
Alcuni dati suggeriscono che in età molto avanzata l’ereditabilità potrebbe poi diminuire;
una metanalisi recente ha però avanzato dubbi sulla loro af dabilità, acausa dell’eteroge¬
neità dei campioni studiati (differenti criteri di inclusione ed esclusione) edegli strumen¬
ti di valutazione utilizzati (Lee, Henry, TroUor et al., 2010). Secondo un’altra revisione è
possibile che ifattori genetici eambientali che in uenzano il livello del mzionamento
cognitivo eil cambiamento legato all’età non siano gli stessi (Finkel, Reynolds, 2010). Il
pattern delle in uenze genetiche eambientali sulle capacità cognitive speci che nel tem¬
po sembra essere simile, anche se aquesto proposito ci sono meno studi. Per esempio,
l’ereditabihtà per il livello della performance verbale va dal 50 al 90%, in funzione degH
aspetti valutati, ma èmolto più bassa (10-30%) per la rapidità del declino delle abilità
verbali (Finkel, Reynolds, 2010). In ogni caso va ricordato che le diverse capacità cogni-

Figura 19.4 Fotogra e che ritraggono,


apartire dalla loro infanzia, due gemelle
monozigoti di 93 anni che hanno partecipato
auno studio sul funzionamento cognitivo
negli anziani (McClearn, Johansson, Berg
et al., 1997). Anche in età avanzata igemelli
monozigoti, oltre ad assomigliarsi sicamente,
continuano ad avere caratteristiche simili
in termini di capacità cognitive.
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fi
I .

ii: !i1:ì'
:-T
332 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tive sono geneticamente correlate fra loro, come indicano le analisi multivariate discusse
nel capitolo 13, con una sostanziale sovrapposizione delle in uenze genetiche che agi¬
scono sulle singole abihtà speci che esulla capacità cognitiva generale. Una distinzione
non menzionata nel capitolo 13 èquella tra abihtà “ uide”, come le abilità spaziaH, che
diminuiscono con l’età, eabilità “cristalhzzate”, come il vocabolario, che invece aumen¬
tano con il passare degh anni (Baltes, 1993). Si èipotizzato che le abilità uide abbiano
ili'' maggiori basi biologiche ele ab ità cristalhzzate maggiori basi culturah (Lindenberger,
2001), ma le ricerche genetiche nora condotte hanno trovato che abilità uide ecristal¬
hzzate sono ugualmente ereditabhi (Finkel, Reynolds, 2010; Pedersen, 1996).
I, Per quanto riguarda psicopatologia epersonalità, ipochi studi genetici su individui
anziani hanno fornito risultati analoghi aquelh descritti nei capitoli 14, 15 e17 (Berge-
man, 1997); per esempio, per la depressione in età avanzata studi sui gemeUi hanno rile¬
vato un’ereditabihtà modesta, con valori sim i aquelh stimati in altre fasce di età (Gatz,
11
Pedersen, Plomin et al., 1992; Johnson, McGue, Gaist et al., 2002). Per la personahtà di
tipoA-caratterizzatadacompetitività,aggressività,impazienzae,tensionecostante,che
si ritiene sia associata aun aumento del rischio di disturbi cardiovascolari -uno studio
su gemelli di età media intorno ai 60 anni ha riportato un’ereditabilità moderata (Pe¬
dersen, Lichtenstein, Plomin et al., 1989). Un altro costrutto interessante neh’area della
personahtà èil locus of control, che si riferisce aquanto un individuo crede che gh eventi
chelocoinvolgonodipendanodaisuoicomportamentiosianodovutiahasorte.NeUe
personeanzianequestosensodicontroUosullapropriavitapuòdiminuire,declinoàe
èlegato al deterioramento deUe funzioni psicologiche edeUa salute sica. Irisultati di
unostudiosuigemehiindicanocheneUavecchiaiadueaspettidellocusofcontrol,la ¬
ducianeUapropriacapacitàdiindirizzaregheventideUavitaeilsensodiresponsabihtà
rispetto agh eventi negativi, sono moderatamente in uenzati da fattori genetici, mentre
perunaterzacomponentechiave,lapercezionedelruoloesercitatodalcaso,nonciso¬
noin uenzegenetichemain uenzerilevantidell’ambientecondiviso(Pedersen,Gatz,
Plomin et al., 1989). Anche se devono essere ancora confermati da ulteriori studi, questi
risultatirisaltanoinmodoparticolareinconfrontoaqueUiconsuetideUericerchesul¬
lapersonahtà,chegeneralmentemostranoun’in uenzageneticamoderataenessuna
in uenza ambientale condivisa. L’alta stabilità deUa personahtà in età sen e appare in
granpartemediatadafattorigenetici(Johnson,McGue,Krueger,2005;Read,Vogler,
I I
Pedersenetal.,2006).
I '
OhverWendeUHolmes,famosogiudicedeUaCorteSupremastatunitense,unavolta
ha detto scherzando che “chi desidera vivere alungo dovrebbe cercarsi un paio di ge¬
nitoriprovenientidafamighelongeve”(Cohen,1964,p.133).Inrealtàl’ereditabihtà
stimataperlalongevitàèmodesta(intornoal25%),ancheselein uenzegenetichesul¬
J●●
la durata deUa vita sembrano aumentare dopo i60 anni (Bergeman, 1997; Hjehnborg,
lachine, Skytthe et al., 2006). Idati più convincenti emersi dagli studi di genetica mo¬
. I I
lecolare (riassunti in ^K ieeler, Kim, 2011) indicano che polimor smi nei geni APOE e
FOX03A sono associati auna vita più lunga (Flachsbart, Caliebeb, Kleindorp et al.,
2009; Li, Wang, Cao et al., 2009; NoveUi,Anseimi, Roncatati et al., 2008; Wilicox, Don¬

A
fl
fl
fl
fl
fi
fl
fi
fl
fl
fl
fl
fl
fl
fi
fi
fl
fl
fl
fi
il i'‘

PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 333


I

lon, He et al., 2008). Si pensa che APOE possa essere associato adifferenze individuali
in termini di longevità acausa dei suoi collegamenti con le malattie cardiovascolari, più
che con il rischio di demenza (Christensen, Johnson, Vaupel, 2006). ji

F0X03A codi ca per un fattore di trascrizione regolato dall’insulina, emolte ricer¬


che su modeUi animali hanno mostrato che mutazioni in geni implicati nella cascata di ili

segnali attivata dall’insulina in uenzano la durata della vita (Martin, 2011; Wheeler, Kim,
I
2011). GB studi condotti su modelB animaB —specialmente in topi, moscerini della frut¬
ta evermi nematodi —continuano afornire indicazioni importanti per l’identi cazione Ì'(j

dei geni associati alla longevità (Kenyon, 2010); nel topo, in Drosophila melanogaster e I

in Caenorhabditis elegans sono stati individuati, rispettivamente, 68,75 eoltre 500 gem -
'I;’
correlati ai processi di invecchiamento (de Magalhàes, Budovsky, Lehmann et al., 2009). i1 il'
GB studi sulla longevità hanno fornito anche un eccellente esempio di interazione ge¬
notipo-ambiente. In diverse specie animaB si èrilevato che una dieta abasso contenuto
calorico aUungava la vita; tale fenomeno èstato segnalato per la prima volta negB anni
Trenta, quando si èosservato che ratti nutriti con una dieta povera di calorie vivevano
signi cativamente più alungo di ratti di controllo alimentati normalmente (McCay, Cro- I*:

weU, Maynard, 1935). Le ricerche su questo tema si sono poi talmente ampBate che oggi II

molti (come imembri della Calorie Restriction Society) considerano la restrizione die¬
tetica uno degli interventi più ef caci per aumentare l’aspettativa di vita. Irisultati degB
I

studi suU’argomento non sono però privi di contraddizioni. Per esempio, alcuni hanno
riportato che in certi ceppi di roditori im ridotto apporto di calorie era associato auna
vita più breve (Harper, Leathers, Austad, 2006). Uno studio che ha valutato gB effetti
deUa restrizione calorica in 41 linee consanguinee ricombinanti murine (vedi il capito¬
lo 5) ha trovato che in molte Bnee la diminuzione deUe calorie assunte accorciava la vita ●t,p

anziché allungarla. Inoltre, le durate linea-speci che deUa vita dei topi sottoposti adie¬
te ipocaloriche onormali non erano correlate, indicando che le determinanti genetiche li

deUa longevità differivano nelle due condizioni dietetiche (Liao, Rikke, Johnson et al.,
2010). Sembra quindi che la restrizione calorica non sia un intervento universalmente ; i

appBcabile, perché isuoi effetti suUa durata della vita dipendono dal background gene¬ ;'l
.11

tico deU’individuo.
'Il
Come discusso in precedenza, la psicologia della salute si occupa del benessere sog¬
gettivo, questione che diventa particolarmente rilevante nella popolazione anziana. In
altre parole, importante non èsoltanto quanto viviamo, ma come: aggitmgere vita agB j!
anni, non solo anni alla vita. In età avanzata si sono rilevate moderate in uenze gene¬
tiche su salute efunzionamento nella vita di tutti igiorni, così come suUe relazioni tra
salute ebenessere psicologico (Harris, Pedersen, Stacey et al., 1992), soddisfazione per
la propria vita (Plomin, McClearn, 1990) elongevità (Sadler, Miller, Christensen et al., .1, I

2011). Un altro aspetto deUa quaBtà deUa vita èla consapevolezza delle proprie capaci¬ il
1

tà; uno studio su gemeUi anziani ha trovato che sei dimensioni deU’autopercezione del¬
le capacità individuali, incluse capacità interpersonali, capacità inteUettuaB eautosuf ¬
cienza ne e attività domestiche, presentavano un’ereditabiBtà del 50% circa (McGue,
1,
Hirsch, Lykken, 1993). '1

L
fi
fl
fi
fl
fi
fi
fl
fi
fi
3 3 4 G E N E T I C A D E L C O M P O RTA M E N TO

BOX 19.1 DL CQUWSELIWQ ^EMETICO

Il counseling genetico èun'interfaccia impor¬ età adulta, se un individuo sarà affetto dal¬
tante tra le scienze comportamentali ela ge¬ la malattia. Voi vi sottoporreste al test? In
netica. Il counseling genetico va ben oltre la realtà èemerso che la maggior parte delle
semplice comunicazione delle informazioni persone arischio sceglie di non farlo, prin¬
sui rischi genetici ela loro gravità; in maniera cipalmente perché per la corea di Hunting¬
non direttiva, aiuta gli individui acompren¬ ton non esistono ancora cure (Maat-Kievit,
dere ead accettare il signi cato di tali infor¬ Vegter-van der Vlis, Zoeteweij et al., 2000).
mazioni, dissipando le credenze errate, ea Inoltre, se una persona decide di sottoporsi
gestire l'ansia che ne può derivare. Negli Stati al test, irisultati dell'esame possono fornire
Uniti ci sono più di 3.000 consulenti genetici informazioni anche sul rischio dei suoi pa¬
certi cati, che in circa la metà dei casi hanno renti; ma iparenti hanno il diritto di sapere,
seguito programmi di formazione speci ci oèpiù importante il loro diritto di preferire
delia durata di due anni (Mahowald, Verp, non sapere? Una regola generalmente ac¬
Anderson, 1998). Per maggiori informazio¬ cettata èche per effettuare il test ènecessa¬
ni sul counseling genetico come professio¬ rio il consenso informato; ameno che non si
ne, incluse linee guida pratiche eprospetti¬ scoprano trattamenti ef caci, i gli non do¬
ve, si possono consultare isiti della National vrebbero essere sottoposti all'esame no a
Society of Genetic Counselors {http://www. che non diventano adulti.

nsgc.org), che sponsorizza il Journal of Ge¬ Un altro problema riguarda l'accessibilità


netic Counseling, con il link How to Become delle informazioni genetiche per idatori di
aGenetic Counselor, edella National Coali- lavoro ole compagnie assicurative. La que¬
tion for Health Professional Education in Ge- stione èimportante soprattutto nel caso di
netics {http://www.nchpeg.org). condizioni monogeniche come la corea di
Fino apochi anni fa una consulenza gene¬ Huntington, in cui un singolo gene èneces¬
tica era richiesta per lo più da genitori che sario esuf ciente per l'insorgenza della ma¬
avendo un bambino malato si preoccupava¬ lattia; per la maggioranza dei disturbi com¬
no dei rischi acui potevano andare incontro portamentali, irischi genetici sono legati a
altri gli. Oggi il rischio genetico viene spes¬ QTL che costituiscono fattori di rischio, non
so valutato direttamente mediante l'esame cause certe del disturbo. Ulteriori dilemmi
derivano dalla crescente commercializzazio¬
del DNA. Dato il progressivo aumento del nu¬
mero dei geni identi cati come responsabili ne al pubblico dei test genetici (Biesecker,
di condizioni patologiche, il counseling ge¬ Marteau, 1999; Wade, Wilfond, 2006).
netico si trova sempre più coinvolto nei pro¬ Il campo del counseling genetico, che in pas¬
blemi collegati alla diagnosi prenatale, alla sato si occupava prevalentemente di malat¬
predizione delle malattie eai possibili inter¬ tie monogeniche eanomalie cromosomiche,
venti. Iproblemi sono anche di natura etica; si sta espandendo acomprendere idistur¬
aquesto proposito, un buon esempio èfor¬ bi complessi, anche comportamentali (Finn,
nito dalla corea di Huntington. Per chi ha un Smoller, 2006). Èinevitabile che ciò susciti
genitore con corea di Huntington, la proba¬ dei problemi etici; non dobbiamo però di¬
bilità di sviluppare la malattia èdel 50%; ma menticare che le nuove conoscenze geneti¬
grazie all'identi cazione del gene implicato, che possono avere un impatto positivo fon¬
in quasi tutti Icasi ora èpossibile prevedere damentale in termini di miglioramento della
con sicurezza, prima della nascita come in predizione, prevenzione ecura delle malattie.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
PSICOLOGIA DELLA SALUTE EINVECCHIAMENTO 335

Psicologia della salute ecounseling genetico


Èchiaro che ci troviamo all’alba di una nuova era, in cui la ricerca nel campo della ge¬
netica del comportamento si sta spostando dalla dimostrazione dell’importanza dell’e¬
reditarietà all’identi cazione di geni speci ci. In futuro per iricercatori il prelievo di
campioni di saliva odi sangue per l’analisi del DNA diventerà ima pratica di routine; ma¬
gari ognuno di noi avrà una “chiavetta” contenente l’intera sequenza del suo genoma.
Microarray con sonde per centinaia di geni tratto-speci ci permetteranno la genotipiz-
zazione di grandi gruppi di individui con costi limitati, fornendo informazioni sui rischi
genetici. In passato dati di questo tipo erano disponibili per condizioni monogeniche
come la sindrome deU’X fragile, oper l’associazione tra APOE emalattia di Alzheimer a
insorgenza tardiva, ma ora ci sono compagnie che offrono la possibilità di ottenere, con
una spesa relativamente modesta, un quadro dei rischi genetici per chiunque sia dispo¬
sto ainviare un campione di saliva.
Come per la maggior parte dei progressi scienti ci importanti, l’identi cazione dei geni
associati atratti speci ci solleverà una serie di problemi etici, problemi che già in uenzano
il counseling genetico (box 19.1). L’area del counseling genetico si sta allargando, dalla dia¬
gnosi epredizione di malattie monogeniche rare eincurabili alla predizione di condizioni
patologiche frequenti, spesso trattabili oprevenibili (Karanjawala, Collins, 1998). Anche
se in questo territorio ancora ampiamente inesplorato rimangono molti punti oscuri, èpro¬
babile che ibene ci derivati dall’identi cazione dei geni perla comprensione delle origini
di disturbi etratti comportamentali supereranno gli eventuali abusi. L’uso giudizioso delle
informazioni genetiche egenomiche può migliorare la prevenzione ela cura delle malattie
croniche: può aiutarci acapirne le cause eafornire ai pazienti terapie eraccomandazioni
adeguate (Cho, Killeya-Jones, O’Daniel et al., 2012; Green, Guyer, 2011). La psicologia
della salute èin prima linea per quanto riguarda lo studio dei possibili effetti dei test ge¬
netici su attitudini, convinzioni ecomportamenti correlati alla salute (McBride, Koehly,
Sanderson et al., 2010). Per esempio, alcuni dati indicano che interventi di counseling ge¬
netico possono indurre cambiamenti nello stile di vita, con l’adozione di comportamenti
preventivi più sani (Taylor, Wu, 2009). Secondo le conclusioni di una revisione sistematica
sull’impatto delle informazioni relative ai rischi genetici, l’inclusione di tali informazioni
nel trattamento di malattie croniche può avere effetti psicologici positivi, ma ci sono an¬
cora molti aspetti da chiarire prima che le conoscenze genetiche possano essere applicate
in maniera ef cace nella pratica clinica (McBride, Koehly, Sanderson et al., 2010). Nuovi
studi stanno cercando di colmare queste lacune allo scopo di aumentare l’utilità clinica e
personale dei test genetici (Cho, IGlleya-Jones, O’Daniel et al., 2012).

Riassunto

Due aree della psicologia in cui stanno emergendo risultati genetici interessanti sono
la psicologia della salute el’invecchiamento. Nell’ambito della psicologia della salute,
un primo esempio riguarda il peso corporeo el’obesità. Sebbene la maggior parte del-
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
3 3 6 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

le teorie sottolinei il ruolo dei fattori ambientali nell’incremento ponderale, le ricerche


genetiche hanno mostrato l’importanza dei fattori genetici nel determinare le differenze
individuali nel peso, con stime dell’ereditabilità intorno al 70%. Un altro dato rilevante
èche l’ambiente familiare condiviso non sembra in uenzare il peso corporeo. Studi lon¬
gitudinali indicano che le in uenze genetiche sul peso sono sorprendentemente stabili
dopo l’infanzia, per quanto ci siano evidenze di cambiamenti degli effetti genetici anche
durante l’età adulta. Peso corporeo eobesità sono inoltre oggetto di numerosi studi di
genetica molecolare nel topo enell’uomo, con crescente successo. Un secondo esem¬
pio ècostituito dal benessere soggettivo, tema che èal centro di ricerche (sia di genetica
quantitativa sia di genetica molecolare) in rapida espansione.
Sempre più numerosi sono anche gh studi genetici che si focalizzano sulla seconda me¬
tà della vita. La demenza eil declino cognitivo correlato all’invecchiamento sono oggetto
di intense ricerche di genetica molecolare, mentre studi su gemelli eadozioni indicano
che l’ereditabilità della capacità cognitiva generale aumenta nel corso dell’età adulta. Per
quanto concerne psicopatologia epersonalità, irisultati degli studi genetici condotti su
individui anziani sono analoghi aquelli ottenuti in altre fasce di età, mostrando tenden¬
zialmente un’ereditabUità moderata enessuna in uenza dell’ambiente familiare condi¬
viso. In aumento costante sono gli studi di genetica molecolare sulla longevità, con dati
promettenti che vengono soprattutto dalle ricerche su modelli animali.
fl
fl
fl
Evoluzione e
comportamento

Sebbene le sue radici siano saldamente fondate sulle idee esposte da Darwin più di un se¬
colo fa, nell’ambito delle scienze comportamentali l’evoluzionismo si èaffermato solo in
tempi relativamente recenti. Questo capitolo offre una panoramica della teoria dell’evo¬
luzione edi due campi correlati: la genetica di popolazioni, che fornisce una base quan¬
titativa per studiare le forze, specialmente evolutive, che portano acambiamenti delle
frequenze geniche egenotipiche, ela psicologia evoluzionistica, che studia icomporta¬
menti umani in riferimento alla storia evolutiva della nostra specie.

Charles Darwin

Uorigine delle specie di Charles Darwin èimo dei libri più in uenti mai scritti. La pubbli¬
cazione dell’opera, nel 1859, èstata la conclusione di un lungo lavoro sistematico iniziato
da Darwin in giovane età ( gura 20.1), durante il suo viaggio intorno al mondo abordo
del brigantino Beagle. Nel corso della spedizione, durata cinque anni (1831-1836), Dar¬
win aveva avuto modo di studiare il notevole adattamento delle specie al loro ambiente.
Per esempio, una delle sue osservazioni più famose riguarda quattordici specie di frin¬
guelli che vivevano nelle isole Galapagos; le differenze principali tra questi uccelli stava¬
no nei loro becchi, eogni becco era perfettamente appropriato alle particolari abitudini
alimentari della specie ( gura 20.2).
Secondo la teologia dell’epoca, l’adattamento degli animali edelle piante alle loro con¬
dizioni di vita era una dimostrazione della saggezza di Dio; un disegno così squisito impli¬
cava l’esistenza di un Creatore. ADarwin era stato chiesto di imbarcarsi come naturalista
sul Beagle allo scopo di cercare nuovi dati asostegno di questa tesi, ma durante il viaggio
aveva incominciato acapire che le varie specie, come ifringuelli delle Galapagos, non so¬
no il risultato inalterabile di un progetto primordiale. Tali ri essioni lo hanno portato a
formulare la sua teoria eretica sull’evoluzione: “Osservando una tale gradazione ediver¬
sità di struttura in un gruppo di uccelli piccolo eomogeneo, si può realmente immagina¬
re che, essendoci originariamente in questo arcipelago solo un esiguo numero di uccel¬
li, una specie sia stata modi cata in modo da assolvere nalità diverse” (Darwin, 1896).
fi
fi
fi
fi
fl
fl
V. ijì

: ■ ’●;l -
3 3 8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

1,●
-■I.

t,
''i
I'

)
i:

[t
1^ I
l'i

?
:i- ■

Figura 20.1 Charles Darwin in un ritratto giovanile.

La teoria dell’evoluzione di Darwin parte dalla variabilità all’interno di una popolazione.


Le variazioni esistenti tra gli individui di una popolazione sono almeno in parte eredita¬
bili. Se la probabilità di sopravvivere no alla riproduzione èin uenzata anche solo di
I poco da un determinato carattere, tale carattere verrà trasmesso con maggiore successo
s-
/●

; alla generazione successiva. In questo modo, generazione dopo generazione, le caratteri¬


i,
i stichediunapopolazionepossonogradualmentecambiare.Inunperiododitemposuf¬
't
cientementelungo,icambiamenticumulativipossonoesserecosìgrandichelepopo¬
lazioni diventano specie diverse, formate da individui che non possono più accoppiarsi
I
!i;' fra loro producendo una prole feconda.
|| Peresempio,èpossibilechelenumerosespeciedifringuelliosservatedaDarwin
nelle Galapagos si siano evolute perché individui di una specie progenitrice presen¬
tavano piccole differenze nelle dimensioni enella forma del becco. Gli uccelli con un
beccoleggermentepiùrobustopotevanoesserepiùcapacidirompereisemiduri,e
averemaggioriprobabilitàdisopravvivereeriprodursiquandoisemieranolaprinci¬
?

palefontedicibo;altriuccellipotevanoinveceavereunaconformazionedelbeccoche
lirendevaparticolarmenteabilinellacatturadegliinsetti,caratteristicacheincertecir¬
!

costanze si rivelava vantaggiosa. Nel corso delle generazioni queste lievi differenze ne
hanno in uenzate altre, come la scelta di habitat diversi: ifringuelli che si nutrivano di
semivivevanoalsuolo,quellichesinutrivanodiinsettivivevanosuglialberi.Alla ne
la diversi cazione èdiventata tale da rendere sempre più raro l’incrocio tra mangiatori
disemiemangiatoridiinsetti,conlanascitadinuovespecie.Lemodalitàconcuiope-
i.

à
fi
fi
fl
fi
fl
fi
E V O L U Z I O N E E C O M P O RTA M E N TO 339

I II!
I
I
i

*ÌÌ

i li

1)

NI
1.
j

~ :

Figura 20.2 Le quattordici specie di fringuelli delle isole Galàpagos eCocos. (a) Un fringuello simile al picchio che
usa un ramoscello ouna spina di cactus invece della lingua per prendere gli insetti dalle fessure della corteccia degli
alberi, (b-e) Fringuelli insettivori, (f, g) Fringuelli vegetariani, (h) Fringuello dell'isola Cocos. (i-n) Fringuelli che vivo¬
no al suolo esi nutrono di semi; da notare il poderoso becco di (i), che si nutre di semi molto duri (da Lack, 1953b).

é
r'-'E
."i;

340 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

ra la selezione naturale sono descritte nel libro 11 becco del fringuello di Jonathan Werner
(1994), vincitore del premio Pulitzer, che racconta venticinque anni di osservazioni di¬
rette sui fringuelli di Darwin.
Questa èla versione più accreditata della storia, ma èanche possibile supporre che le
'ili'
differenze comportamentali nelle preferenze per l’habitat abbiano portato alle differen¬
ze nei becchi, enon viceversa; vale adire che differenze individuali ereditabili aUvello
comportamentale potrebbero aver portato alcuni uccelli apreferire la vita aterra osu-
gh alberi, eche le altre diversità, incluse quelle riguardanti le caratteristiche del becco,
potrebbero essere derivate dalla scelta deU’habitat. Anche se può sembrare eccessiva¬
mente cavillosa, tale ipotesi alternativa evidenzia due punti importanti: primo, arrivare a
conoscere imeccanismi che hanno determinato icambiamenti nel corso dell’evoluzione
non èfacile; secondo, èprobabile che icomportamenti abbiano spesso avuto un ruolo
centrale nella selezione naturale. Gli studi di selezione arti ciale di cui abbiamo parlato
t'K!
nel capitolo 5mostrano che icomportamenti possono essere modi cati attraverso la se¬
lezione, come indicano le considerevo differenze comportamentali tra le varie razze di
cani, eche in molti casi la forma segue la funzione (vedi la gura 5.1).
nprincipio della selezione naturale èil maggior contributo di Darwin alla teoria
dell’evoluzione;
I

\ Grazie aquesta lotta per la vita qualsiasi variazione, anche se lieve, qualunque ne sia l’ori¬
gine, purché risulti in qualsiasi grado utile aun individuo appartenente aqualsiasi specie,
nei suoi rapporti in nitamente complessi con gli altri viventi ecol mondo esterno, contri¬
buirà alla conservazione di quell’individuo e, in genere, sarà ereditata dai suoi discendenti.
Quindi anche idiscendenti a v r a n n o migliori possibilità di soprav'vivere, perché, tra imolti
individuidiunadataspeciechevengonoperiodicamentegenerati,solounpiccolonume¬
ro riesce asopravvivere. (Darwin, 1859, p. 110)

PerdescrivereilprincipiodellaselezionenaturaleDarwinhausatol’espressione“so¬
pravvivenza del più adatto”, ma una de nizione ancora più calzante avrebbe potuto es-
s e r e
riproduzione del più adatto”. La semp ce sopravvivenza ènecessaria, ma non suf¬
ciente:lachiaveperladiffusionedeglialleliinunapopolazioneèilnumerorelativodei
discendentichesopravvivonoesiriproducono.
Darwin ha convinto il mondo scienti co che le specie si sono evolute per mezzo della
selezionenaturale.Perlamaggiorpartedeg scienziatiL’originedellespecieèincima
alla lista dei libri più importanti del millennio -ha cambiato il nostro modo di pensa¬
re in tutte le scienze della vita. Ciò nonostante, al di fuori della scienza le controver¬
sie continuano (Bolhuis, Brown, Richardson et al., 2011; Pinker, 2010). Per esempio,
in molte regioni degh Stati Uniti le autorità competenti hanno cercato di limitare l’in¬
segnamento dell’evoluzione nelle scuole pubbliche in seguito alle pressioni esercitate
dai creazionisti (che credono in un’interpretazione letterale del racconto biblico della
creazione). Negli ultimi quarant’anni isostenitori del creazionismo hanno perso tut¬
te le cause