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Le leggi dell’ereditarietà O

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dei fattori genetici ▶-» ;

Le attuali conoscenze
sulla genetica
in campo psicologico 1
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La genetica
del comportamenti, o
n e lventunesimo secolo
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Genetica escelte
affettive epolitiche 3
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Edizione italiana o
a c u r a di Marco Poli

€45,00
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’78-88-6030-685-2

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Dal catalogo

V, Lingiardl, F. Gazzillo
La personalità eisuoi disturbi
Valutazione clinica ediagnosi al servizio del trattamento

D. Cervone, L.A. Pervio


La scienza della personalità
Teorie, ricerche, applicazioni, Decima edizione

R. Plomin
Natura ed esperienza
Robert Plomin, John C. DeFries
Velerie S. Knopik, Jenae M. Neiderhiser

GENETICA DEL
C O M P O RTA M E N TO
Nuova edizione

Edizione italiana acura di


Marco Poli

Ej^cdhCortmaEàtm
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Titolooriginale:BehavioralGenetics,SixthEdition
First published in thè United States
byWorthPublishers,NewYork,NewYork
Copyright©2013byWorthPublishers
All Rights Reserved

Traduzione di Maria Luisa Madeddu


Copertina: Studio CReE

r ISBN 978-88-6030-685-2
©2014 Raffaello Cortina Editore
Milano, via Rossini 4

Prima edizione: 2014

Stampato da
Rotolito S.p.A.
Stabilimento di Pioltello (MI)
percento di Raffaello Cortina Editore

Ristampe
1

2024 2023 2022 2021 2020


5
4
3
2
E1

Gli autori XI

Prefazione XIII

1
1. Inquadramento generale
7
2. Le leggi di Mendel sull'ereditarietà
8
La prima legge di Mendel
9
Corea di Huntington
Fenilchetonuria 12

15
La seconda legge di Mendel
Riassunto 19

21
3. Oltre le leggi di Mendel
22
Igeni sul cromosoma X
2 4
Altre eccezioni alle leggi di Mendel
Nuove mutazioni 2 4

24
Aberrazioni cromosomiche
26
Espansione di triplette ripetute
27
Imprinting genomico
28
Caratteri complessi
Schizofrenia 28
3 0
Capacità cognitiva generale
30
Grandezza dei semi di pisello
32
Ereditarietà multigenica
3 5
La genetica quantitativa
Riassunto 38
VI INDICE

4. Il dna: le basi dell'ereditarietà 3 9

Il DNA 3 9

Icromosomi 4 8

Riassunto 5 0

5 1
5.1 modelli animali nella genetica del comportamento
51
Esperimenti genetici per studiare il comportamento animale
Studi di selezione 5 4
57
Studisulineeconsanguinee
6 1
L'identi cazione dei geni nei modelli animali
6 2
Mutazioni indotte
6 8
Loci per caratteri quantitativi
7 2
Omologia di sintonia
Riassunto 72

7 5
6. Il comportamento umano: natura ecultura
7 6
Lo studio della genetica del comportamento umano
7 6
Studi sulle adozioni
7 9
Studisuigemelli
8 5
Studi combinati
8 6
Riassunto

8 9
7. La stima delle in uenze genetiche eambientali
8 9
Ereditabilità
9 2
Interpretare l'ereditabilità
9 8
In uenze ambientali
9 8
Ambiente condiviso
9 9
Ambiente non condiviso
1 0 0
Stimare le in uenze ambientali condivise enon condivise
101
Identi careambientinoncondivisispeci ci
103
Identi careambientinoncondivisispeci cicheprediconoesiticomportamentali
Analisi multivariata 105

Riassunto 1 0 6

109
8. Correlazioni einterazioni tra genotipo eambiente
Oltre l'ereditabilità 1 1 0

11 1
Correlazionegenotipo-ambiente
La genetica dell'ambiente 1 1 1

114
Tretipidicorrelazionegenotipo-ambiente
Tre metodi per identi care correlazioni genotipo-ambiente 115
Implicazioni 1 2 0
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INDICE VII

Interazione genotipo-ambiente 121

Studi su modelli animali 123

Studi sulle adozioni 123

Studi sui gemelli 125

Studi sul DNA 126

Riassunto 129

131
9. L'identi cazione dei geni
Le mutazioni 132

134
L'identi cazione dei polimor smi
Il comportamento umano 138

Linkage: studi su disturbi monogenici 138

Linkage: studi su disturbi complessi 139

Associazione: studi su geni candidati 139


142
Associazione: studi sull'intero genoma
Riassunto 145

147
10. Dai geni al comportamento
149
Espressione genica eregolazione epigenetica
Il trascrittoma 152

153
Analisi del trascrittoma: pro li di espressione genica
154
Genomica genetica
155
Espressione genica eambiente
156
Il proteoma
Il cervello 157
160
Apprendimento ememoria
Emozioni 163

Riassunto 165

167
11. Disabilità cognitive
168
Disabilità cognitiva generale: genetica quantitativa
169
Disabilitàcognitivagenerale:malattiemonogeniche
169
Fenilchetonuria
170
Sindrome dell'X fragile
172
Sindrome di Rett
172
Altre malattie monogeniche
Disabilità cognitiva generale: aberrazioni cromosomiche 174

Sindrome di Down 174

175
Anomalie dei cromosomi sessuali
177
Anomalie di regioni cromosomiche
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Vili INDICE

Disabilità cognitive speci che 178


Dislessia 1 7 9

Disturbi della comunicazione 1 8 3

Disabilità matematica 1 8 4

Comorbilità 1 8 5

Demenza 1 8 5

Riassunto 1 8 7

12. La capacità cognitiva generale 1 8 9

Richiami storici 191

Studi su modelli animali 191

Studi sull'uomo 1 9 6

Panoramica sulla ricerca genetica 1 9 7

In uenze genetiche 1 9 7

In uenze ambientali 199

Accoppiamento assortativo 2 0 0

Varianza genetica non additiva 2 0 1

Ricerca sullo sviluppo 2 0 3

L'ereditabilità cambia durante lo sviluppo? 2 0 4

Ifattori genetici contribuiscono ai cambiamenti durante lo sviluppo? 2 0 7

Identi cazione dei geni 2 1 0


Riassunto 212

13. Le capacità cognitive speci che 2 1 5

Fattori generali delle capacità cognitive speci che 2 1 5

Analisi genetica multivariata 221

Misure dell'elaborazione delle informazioni 223

La memoria di lavoro 2 2 5

Studi di neuroimaging 2 2 6

Rendimento scolastico 2 2 7

Identi cazione dei geni 233


Riassunto 2 3 3

14. Schizofrenia 2 3 5

Studi sulle famiglie 2 3 8

Studi sui gemelli 2 3 9

Studi sulle adozioni 2 4 0

Schizofrenia oschizofrenie? 2 4 3

Identi cazione dei geni 2 4 4


Riassunto 2 4 5
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INDICE IX

15. Disturbi dell'umore edisturbi d'ansia 2 4 7

Disturbi deH'umore 247

Studi sulle famiglie 2 4 8

Studi sui gemelli 2 5 0

Studi sulle adozioni 251

Identi cazione dei geni 252

Disturbi d'ansia 253

Altri disturbi 255

Comorbilità 257

Identi cazione dei geni 260

Riassunto 261

16. Psicopatologia dell'età evolutiva 263

Autismo 264

Studi su famiglie egemelli 2 6 4

Identi cazione dei geni 266

Disturbi da de cit dell'attenzione eda comportamento dirompente 267

Studi sui gemelli 267


271
Identi cazione dei geni
Disturbi d'ansia 271

Altri disturbi 2 7 4

2 7 7
Sintesi dei risultati degli studi sui gemelli
Riassunto 2 7 7

279
17. Personalità edisturbi di personalità
280
Questionari di autovalutazione
283
Altre misure della personalità
Altri studi 285

Situazioni 285
285
Sviluppo
Geni eambiente 286

287
Personalità epsicologia sociale
287
Relazioni interpersonali
Autostima 289

Attitudini einteressi 290


291
Economia comportamentale
292
Disturbi di personalità
293
Disturbo schizotipico di personalità
294
Disturbo ossessivo-compulsivo di personalità
295
Disturboantisocialedipersonalitàecomportamenticriminali
298
Identi cazione dei geni
Riassunto 302
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X INDICE

18. Disturbi da uso di sostanze 3 0 3

Alcol 3 0 3

Studi su famiglie, gemelli eadozioni 3 0 3


Studi su modelli animali 3 0 5

Studi di genetica molecolare 3 0 8

Fumo 3 1 1

Studi sui gemelli 31 1

Studi di genetica molecolare 3 1 5


Altre sostanze 3 1 6
Comorbilità 3 1 8

Riassunto 3 1 8

19. Psicologia della salute einvecchiamento 3 2 1

Psicologia della salute 3 2 1

Peso corporeo eobesità 3 2 2

Benessere soggettivo 3 2 9

Psicologia einvecchiamento 3 3 0

Psicologia della salute ecounseling genetico 3 3 5

ì
Riassunto 3 3 5

20. Evoluzione ecomportamento 3 3 7

Charles Darwin 3 3 7

Fitness globale 342

Genetica di popolazioni 343

Genomica evoluzionistica 3 4 6

Psicologia evoluzionistica 3 4 6
Istinti 3 4 7

Prove empiriche 3 4 8
Riassunto 3 5 3

21. Il futuro della genetica del comportamento 3 5 5

Genetica quantitativa 3 5 5
Genetica molecolare 3 5 9

Genetica eambiente 3 6 0

Glossario 3 6 3

Bibliogra a 371

Siti web 4 5 5

Indice dei nomi 4 5 7

Indice analitico 4 7 3
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Robert Plomin èprofessore di genetica del com¬ John C. DeFries èprofessore di psicologia pres¬
portamento presso il Social, Genetic and De- so rinstitute for Behavioral Genetics della Uni¬
velopmental Psychiatry Centre dell’Institute versity of Colorado di Boulder. Ha conseguito
of Psychiatry di Londra. Ha conseguito il suo il suo dottorato in agricoltura (con formazione
dottorato in psicologia nel 1974 alla Univer¬ speci ca in genetica quantitativa) nel 1961 alla
sity of Texas di Austin, che all’epoca era uno University of Illinois, dove ha iniziato alavorare
dei pochi centri universitari aoffrire un corso sulla genetica del comportamento nei topi. Nel
di specializzazione sulla genetica del compor¬ 1963 ha lavorato come ricercatore alla Univer¬
tamento. Èpoi diventato professore associato sity of California di Berkeley; l’anno successivo
aU’Institute for Behavioral Genetics della Uni¬ ètornato alla University of Illinois, continuan¬
versity of Colorado, aBoulder, dove ha inco¬ do le sue ricerche sui topi, etre anni più tardi è
minciato alavorare c o n John DeFries; insie- entrato afar parte deU’Institute for Behavioral
me hanno avviato il Colorado Adoption Project, Genetics, che ha poi diretto dal 1981 al 2001.
uno studio longitudinale sullo sviluppo com¬ Insieme aSteve G. Vandenberg ha fondato, nel
portamentale che continua da più di trent’an- 1970, la rivista Behavior Genetics-, nel 1975 ha
ni. Dal 1986 al 1994 Plomin ha lavorato alla avviato con Robert Plomin il Colorado Adop-
Penn State University; in seguito si ètrasferi- tion Project. Per più di tre decenni DeFries si è
t o
airinstitute of Psychiatry di Londra, dove occupato soprattutto della genetica dei disturbi
ha contribuito il Social, Genetic and
a c r e a r e
della lettura, enel 1990 ha fondato, con Rich¬
Developmental Psychiatry Centre. L’obiettivo ard K. Olson, il Colorado Leaming Disabilities
delle sue ricerche èlo studio dello sviluppo del Research Center. Nel 1982 enel 1983 èstato
comportamento attraverso l’uso combinato di presidente della Behavior Genetics Association,
strategiecheindaganolein uenzegenetichee che nel 1992 gli ha conferito il Th. Dobzhan-
ambientali; attualmente sta conducendo uno skyAwardforOutstandingResearch.Èdiven¬
tato membro della American Association for thè
studio su tutti igemelli nati in Inghilterra tra il
1994 eil 1996 che si focalizza sui ritardi dello Advancement of Science nel 1994, edella Asso¬
sviluppo nell’infanzia. Plomin ha ricevuto ri¬ ciation for Psychological Science nel 2009.
conoscimenti alla carriera dalla Behavior Ge¬
netics Association (2002), di cui èstato presi¬ Valerle S. Knopik dirige la Division of Behavioral
dente nel biennio 1989-1990, dalla American Genetics del Rhode Island Hospital ed èpro¬
Psychological Society (2005), dalla Society tor fessore associato nel Department of Psychiatry
&Human Behavior and Behavioral &Social
ResearchinChildDevelopment(2005)edalla
InternationalSocietyforIntelligenceResearch Sciences alla Warren Alpert School of Medi¬
(2011). cine della Brown University. Ha conseguito il
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XII GU AUTORI

suo dottorato in psicologia nel 2000 alla Uni¬ Jenae M. Neiderhiser èprofessore di psicolo¬
versity of Colorado di Boulder, dove ha lavo¬ gia alla Penn State University, dove nel 1994
rato con John DeFries nel Colorado Learning ha conseguito il dottorato in Human Develop-
Disabilities Research Center. Dal 2000 al 2004, ment and Family Studies. Dal 1994 al 2007, an¬
jrima di trasferirsi alla Brown University, ha no in cui ètornata alla Penn State University, ha
avorato nel campo della genetica psichiatri¬ lavorato aWashington, nel Center for Family
ca alla Washington University School of Med¬ Research del Department of Psychiatry and
icine di St. Louis, dove mantiene un incarico Behavioral Sciences alla George Washington
di professore associato aggiunto. Le sue attua¬ University; ha anche un incarico di professore
li ricerche riguardano principalmente gli ef¬ presso rOregon Social Leaming Center. Il tema
fetti dei fattori di rischio genetici eambientali fondamentale del suo lavoro sono le modalità
(specialmente nel periodo prenatale enei primi con cui fattori genetici eambientali interagi¬
mesi di vita) sui comportamenti estemalizzan- scono nell’intero arco della vita; isuoi studi si
ti durante l’infanzia el’adolescenza, sui distur¬ sono focalizzati in particolare sulle correlazioni
bi dell’apprendimento ede cit cognitivi cor¬ genotipo-ambiente esu come gli individui pos¬
relati esul successivo uso di sostanze. Valerie sono plasmare ipropri ambienti, specialmente
Knopik èAssociate Editor di Behavior Genetics all’interno della famiglia. Per condurre queste
eField Chief Editor di Frontiers in Behavioral ricerche ha contribuito allo sviluppo di nuovi
and Psychiatric Genetics. Il suo lavoro èstato ri¬ metodi eprogetti, tra cui VEarly Growth and
conosciutodallaResearchSocietyforAlcohol- Development Study, uno studio prospettico sul¬
ism,chel’hasceltacome nalistaperl’Enoch le adozioni. Jenae Neiderhiser èAssociate Editor
GordisResearchRecognitionAward,dalNIDA di Behavior Genetics edi Frontiers in Behavioral
Genetics Workgroup edalla Behavior Genet¬ and Psychiatric Genetics efa parte del comita¬
icsAssociation,chenel2007lehaassegnatoil to editoriale di diverse riviste sulla psicologia
FullerandScottEarlyCareerAward. dello sviluppo.
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Prefazione

Alcuni dei progressi scienti ci più importanti del ventesimo secolo riguardano il campo
della genetica, acominciare dalla riscoperta delle leggi di Mendel no al completamento
dellaprimabozzadellasequenzadelgenomaumano,elavelocitàconcuilaricercage¬
netica avanza continua ad accelerare all’inizio di questo nuovo millennio. Nell’area delle
scienze comportamentali, uno degli sviluppi più rilevanti durante gli ultimi decenni èil
crescente riconoscimento dell’importanza dei fattori genetici: la genetica non èil vicino
dall’altra parte della staccionata con cui chiacchierare per scambiarsi consigli utili, ma ha
u n ruolo centrale nello studio del comportamento umano come in tutte le scienze della vi¬
ta.Laricercageneticautilizzadiversestrategie,comeglistudisuigemelliesulleadozioni
(geneticaquantitativa)cheindaganoilcontributodellein uenzegeneticheeambientali,
ogliapproccimiratiall’identi cazionedigenispeci ci(geneticamolecolare);lageneti¬
cadelcomportamentoapplicaquestestrategieallostudiodeitratticomportamentaliin
disciphnecheincludonolabiopsicologia,lapsicologiaclinica,lapsicologiacognitiva,la
psicologiadellosviluppo,lapsicologiadell’educazione,leneuroscienze,lapsicofarma¬
cologiaelapsicologiasociale,esemprepiùspessoanchealtreareedellescienzesociah
qualil’economiacomportamentaleolescienzepolitiche.
Loscopochecisiamoproposticonquestolibroèquellodicondividereconvoiilno-
s t r o
entusiasmoperlageneticadelcomportamento.Questasestaedizionecontinuaa
porreenfasisuciòchesappiamo,piùchesuimetodiusatipergiungereataliconoscen¬
ze:l’obiettivoprimariononètantolaformazionedinuovigenetisti,quantointrodurre
allageneticadelcomportamentoglistudentineicampidellescienzebiologiche,sociali
ecomportamentali.Annunciandounpassaggioditestimoneallagenerazionesuccessiva,
adueautoridellepassateedizioni(RobertPlomineJohnDeFries)sisonounitialtridue
autoripiùgiovani(ValerieKnopikeJenaeNeiderhiser),chehannocontribuitoall’ope¬
ra con energie fresche eidee innovative.
Oltreaunsostanzialeaggiornamentochetienecontodeipiùrecentiprogressiinque¬
sta materia altamente interdisciplinare ein rapida evoluzione, con l’aggiunta di centinaia
di nuovi riferimenti bibliogra ci, la sesta edizione presenta rispetto alle edizioni prece¬
dentiunaconsiderevoleriorganizzazionedeitemitrattati;inparticolare,sottolineaanco-
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XIV P R E FA Z I O N E

ra di più il valore della genetica del comportamento per la comprensione delle in uenze
ambientali (capitolo 7) edelle interazioni fra geni eambiente (capitolo 8). Trovare ca¬
pitoli dedicati all’ambiente in im testo di genetica può sembrare aprima vista bizzarro,
ma ifattori ambientali hanno un ruolo cruciale in ogni tappa dei percorsi che collegano
geni, cervello ecomportamento; inoltre, dalla ricerca genetica sono venute scoperte si¬
gni cative su come l’ambiente può in uenzare lo sviluppo psicologico. L’annosa contro¬
versia su “natura ocultura” èstata superata, per lasciare il posto auna visione che con¬
sidera ugualmente importanti gli effetti di geni eambienti sui caratteri comportamentali
complessi. Più spazio èstato dato anche all’esame dei processi che portano dai geni ai
comportamento (capitolo 10), specialmente per quanto riguarda l’espressione genica e
imeccanismi epigenetici, ealla psicopatologia (capitoli 14-18).
nlibro inizia con un capitolo di inquadramento generale che ci auguriamo possa sti¬
molare il vostro interesse per la genetica del comportamento. Icapitoh successivi descri -
vono le leggi fondamentali dell’ereditarietà, le sue basi alivello del DNA eimetodi usati
per identi care le in uenze genetiche eigeni impHcati, mentre il resto del libro riassu¬
me le attuali conoscenze genetiche nel campo delle scienze comportamentali, in termini
di genetica sia quantitativa sia molecolare. Le aree in cui sappiamo di più comprendo¬
no le abilità edisabilità cognitive (capitoh 11-13), la personalità (capitolo 17) ealcuni
dei disturbi psichiatrici più frequenti, inclusi idisturbi da uso di sostanze (capitolo 18) ;
ma passeremo in rassegna anche altre aree in cui la genetica si èaffermata solo in tem¬
pi recenti, come la psicologia della salute, l’invecchiamento (capitolo 19) ela psicologia
evoluzionistica (capitolo 20). L’ultimo capitolo, che èstato rivisto da trenta fra ipiù au-
torevoh genetisti comportamenta del mondo, rappresenta una specie di dichiarazione
congiunta sul futuro della genetica del comportamento.
Lageneticadelcomportamentopuòrisultarecomp cata,perchéèunamateriainter¬
disciplinarechecombinalageneticaconlescienzecomportamentali.Abbiamoquindi
cercatodiesporreivariargomentieconcettinelmodopiùsemplicepossibile,includen¬
doancheunglossario naleperfacihtarnelacomprensione,senzaperòcompromettere
lacorrettezzadelleinformazioni.D’altraparte,ancheseta argomentieconcettisono
trattati in maniera approfondita, il Hbro non pretende di essere esaustivo oenciclopedi¬
co. Per rendere più scorrevole la lettura, riferimenti storici easpetti metodologici sono
discussiseparatamenteinboxall’internodeicapitoh.Gliindirizzidisitiwebutili,che
includono quelh di associazioni, database ealtre risorse rilevanti, sono riportati dopo la
Bibhogra a.
Desideriamoringraziareunaseriedipersonechecihannofornitoconsiglipreziosiper
lastesuradiquestanuovaedizione:ArpanaAgrawal,WashingtonUniversity;RosAr-
den,King’sCoUegeLondon;DorretBoomsma,VUUniversityAmsterdam;S.Alexandra
Burt,MichiganStateUniversity;JohnCrabbe,OregonHealth&ScienceUniversity;Ol¬
iver Davis, King’s CoUege London; Lisbeth DiLaUa, Southern lUinois University; Bruce
Dudek, State University of New York, Albany; Richard Duhrkopf, Baylor University;
Gary Dunbar, Central Michigan University; Thaha Eley, King’s CoUege London; Cathy
Fernandes, King’s CoUege London; Jonathan Flint, University of Oxford; Sarah Fran-
fi
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fl
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P R E FA Z I O N E XV

cazio, Providence College; Corina Greven, Radboud University Medicai Centre, Nijme-
gen; Claire Haworth, King’s College London; Christina Hewitt, University of Colora¬
do, Boulder; Crystal Hill-Chapman, Francis Marion University; Ken Kendler, Virginia
Commonwealth University, Richmond; Christopher Kliethermes, University of Califor¬
nia, San Francisco; Bob Krueger, University of Minnesota; Paul Lichtenstein, Karolinska
Institute, Stoccolma; dare LleweUyn, University College London; Nick Martin, Queen-
sland Institute of Medicai Research; John McGeary, Providence VA Medicai Center; Ali-
son Pike, University of Sussex; Elise Robinson, Harvard University; Kathryn Roecklein,
University of Pittsburgh; Angelica Ronald, Birkbeck, University of London; Frank Spi-
nath, Saarland University; Jeanette Taylor, Florida State University; Anita Thapar, Cardiff
University School of Medicine; Essi Viding, University College London; Irwin Waldman,
Emory University. Vogliamo esprimere la nostra gratitudine anche agli autori che hanno
contribuito alle edizioni precedenti del libro; Gerald E. McClearn, Michael Rutter ePe¬
ter McGufììn. Un ringraziamento speciale va aNeil Harvey, che ci ha aiutato aorganiz¬
zare la revisione del testo edelle voci bibliogra che eapreparare il manoscritto nale.
Ringraziamo in ne per l’aiuto durante il lavoro aquesta edizione Christine M. Cardone,
il nostro editor alla Worth PubHshers, il Senior Project Editor Liz Geller el’assistente
di marketing Stephanie EUis.
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Alcune delle più importanti erecenti scoperte sul comportamento coinvolgono la gene¬
tica. Per esempio, l’autismo (capitolo 16) èun disturbo raro ma grave che si manifesta
precocemente nell’infanzia, in cui il bambino si isola socialmente, evitando gli sguardi
oil contatto sico, con accentuati problemi di comunicazione ecomportamenti stereo¬
tipati. Fino agli anni Ottanta si riteneva che l’autismo fosse dovuto acause ambientah,
qualimancanzadiaffettoeatteggiamentidiri utodapartedeigenitoriodannicerebra¬
li. Ma irisultati di studi genetici comparativi che hanno valutato il rischio di autismo in
coppiedigemellimonozigoti,chesonogeneticamenteidentici(deiveriepropricloni),
edizigoti, che hanno in comune solo metà del loro patrimonio genetico, indicano una
sostanzialein uenzagenetica.Seunodeigemellimonozigotièautistico,ilrischioche
losiaanchel’altroèmoltoalto,pariacircail60%;ilrischioèinvecebassoperigemel¬
lidizigoti.Studidigeneticamolecolarestannocercandodiidenti caresingoligeniche
contribuiscono alla predisposizione alla malattia.
Piùtardinell’infanziaunproblemamoltofrequente,specialmentetraimaschi,èil
disturbodade citdiattenzione/iperattività(adhd),caratterizzatodadif coltànelfoca¬
lizzarel’attenzioneecomportamentidirompenti(capitolo16).DiversistudisuigemeUi
hanno mostrato che I’adhd ha una forte componente ereditaria; 1ADHD èanche uno dei
primidisturbidelcomportamentopercuisianostatiindividuatigenispeci ci.In uenze
genetiche si sono riscontrate in molte altre aree della psicopatologia evolutiva, ma nes¬
sun disturbo presenta u n ’ereditabihtàparagonabileaquelladell’autismoedell’ADHD.
Per esempio, l’ereditabilità di disturbi ansiosi odepressivi dell infanzia èmodesta, ei
fattori genetici hanno effetti relativamente scarsi sullo sviluppo dei comportamenti an¬
tisociali nell’adolescenza.
Altre dimensioni rilevanti durante l’adolescenza includono tratti della personalità (capi¬
tolo 17) come l’inclinazione v e r s o comportamentipotenzialmentepericolosi[risk-taking).
che possiamo de nire come “ricerca di emozioni forti” {sensation-seeking), l’uso el’abuso
di sostanze (capitolo 18) ele capacità cognitive (capitoli 12 e13). Per tutti questi aspet¬
ti del comportamento in studi su gemelli si sono rilevate in uenze genetiche importanti,
conindiziriguardoagenichepossonocontribuireallaloroereditabilità.Talidimensioni
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2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

sono inoltre esempi di un principio generale fondamentale: le componenti genetiche non


solo contribuiscono adeterminare disturbi come Tautismo oI’adhd, ma giocano anche
un ruolo considerevole nella normale variabilità tra gli individui. Benché possa sembrare
sconcertante, per esempio, le differenze nel peso corporeo sono ereditabili quasi quanto
quelle nella statura (capitolo 19). Possiamo ovviamente modi care il nostro regime alimen¬
tare oanche intraprendere diete intensive; rimane però il fatto che le differenze individuali
nel peso sono molto più una questione di natura ereditaria (genetica) che di alimentazione
(ambiente), con ima marcata ereditabilità che non riguarda soltanto condizioni di forte
sovrappeso oobesità. Lo stesso vale per il comportamento: le differenze genetiche non si
limitano arendere alcuni individui “anormali”, ma contribuiscono in tutti noi agenera¬
tele differenze “normali” in termini di salute mentale, personalità ecapacità cognitive.
Uno dei più grandi successi nella storia della ricerca genetica coinvolge la malattia di
Alzheimer, il disturbo del comportamento più diffuso tra gli anziani, che nella fascia di
età compresa tra gli 80 ei90 anni colpisce un individuo su cinque (capitolo 11). Anche
se la demenza raramente si presenta prima dei 65 anni, casi ainsorgenza precoce della
malattia si manifestano in alcune famiglie con una modalità di trasmissione semplice che
suggerisce l’in uenza di singoH geni. Sono stati identi cati tre geni responsab i di molte
di queste forme precoci, che non sono però implicati nella forma più comune con esor¬
dio dopo i65 anni; come la maggior parte dei disturbi comportamentali, la malattia di
Alzheimer ainsorgenza tardiva non ècausata solo da un piccolo numero di geni. Idati
provenienti da studi su gemelli indicano comunque l’esistenza di una componente ge¬
netica: nelle coppie di gemelli monozigoti, rispetto aquelle di gemelli dizigoti, se un ge¬
mello èaffetto dalla malattia per l’altro il rischio di svilupparla èdi due volte maggiore.
Ma anche per disturbi complessi èora possibile identi care geni che contribuiscono
al rischio di malattia. Nel caso della malattia di Alzheimer ainsorgenza tardiva èstato
individuatoungenechehaunpoterepredittivodigranlungasuperioreaquellodiogni
altro fattore di rischio conosciuto: chi eredita una copia di una particolare forma {alide)
del gene ha un rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer circa quattro volte maggio¬
re rispetto ai portatori di un allele differente, mentre per chi eredita due copie deU’allele
(un allele da ciascun genitore) il rischio èmolto più alto. L’identi cazione di questi geni
perla malattia di Alzheimer ainsorgenza precoce otardiva ha notevolmente aumentato
lanostracomprensionedeiprocessicerebralicheportanoallademenza.
Ulteriori esempi di scoperte derivate da ricerche genetiche riguardano il ritardo men¬
tale (capitolo 11). La più importante causa singola di ritardo mentale èla presenza di un
cromosoma 21 in più (come spiegato nel capitolo 4, il nostro DNA ècontenuto in 23 paia
di cromosomi): invece di ereditare soltanto una coppia di cromosomi 21, uno dalla ma¬
dre euno dal padre, l’individuo eredita, soHtamente dalla madre, un intero cromosoma
21 addizionale. La trisomia 21, spesso chiamata sindrome di Down, èuno dei motivi di
maggiore preoccupazione rispetto alla gravidanza per le donne meno giovani, perché il ri¬
schio aumenta con l’aumentare dell’età della madre. La presenza del cromosoma sopran¬
numerario può essere rilevata dopo 15 settimane di gestazione mediante una procedura
nota come amniocentesi, oanche prima attraverso il prelievo dei viUi coriali (viUocentesi).
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I N Q U A D R A M E N TO G E N E R A L E 3

Nel 1991 èstato identi cato il gene responsabile della seconda forma più comune di
ritardo mentale, la sindrome dell’X fragile. Dgene che causa il disturbo si trova sul cro¬
mosoma X. Il ritardo mentale da Xfragile èdue volte più frequente nei maschi, perché
le femmine hanno due cromosomi X; un bambino svilupperà la sindrome se ha l’aUele X
fragile sul suo cromosoma X, mentre una bambina sarà affetta dalla sindrome solo se ere¬
dita due copie dell’allele (per quanto anche femmine con un unico alide Xfragile pos¬
sano manifestare dei smtomi). La sindrome dell’X fragile èparticolarmente interessante
perché èdovuta aun difetto genetico in cui una corta sequenza di DNA si ripete centinaia
di volte; oggi sappiamo che questo tipo di difetto genetico èimplicato in numerose altre
malattie precedentemente inspiegabili (capitolo 3).
Le ricerche in questo campo non si limitano averi care il ruolo dei fattori genetici;
uno degli obiettivi èanche quello di indagare imeccanismi con cui igeni in uenzano il
comportamento,ecomequestein uenzepossanocambiarenelcorsodellosviluppo.Se
consideriamo la capacità cognitiva, per esempio, si potrebbe pensare che con il passare
del tempo si accumulino progressivamente g effetti di ciò che Shakespeare chiamava
“lepietreeidardiscagliatidall’oltraggiosafortuna”;inaltreparole,cheledifferenzeam¬
bientalidiventinosemprepiùimportantindcorsodellavita,conunaprogressivadimi¬
nuzione dd ruolo svolto dalle componenti genetiche. Gli studi genetici dimostrano l’e-
contrario:lein uenzegenetichesullacapacitàcognitivaaumentanonell’arcodella
s a t t o

vita,raggiungendocongliannilivellidipocoinferioriaquellidellein uenzegenetiche
sulla statura (capitolo 12). Il rendimento scolastico eirisultati dei test di a m m i s s i o n e

all’università sono in uenzati da fattori genetici quasi quanto lo sono gli esiti dei test per
valutarelecapacitàcognitive,comelemisuredelquozienteintellettivo(capitoli12e13).
Ancorapiùdegnodinotaèilfattochetalesovrapposizioneèingranpartedioriginege¬
netica;questodatoèunesempiodiquellachevienede nitaanalisigeneticamultivariata.
Laricercageneticastainoltrecambiandoilnostromododiconsiderarel’ambiente(ca¬
pitoli7e8).Peresempio,sipensavachecrescere
il nellastessafamigliarendesseifratelli
psicologicamentesimili,mapermolticaratteriedisturbidellasferacomportamentalela
somiglianzatrafratellièdovutaprincipalmenteacomponentigenetiche.Anchesesono
importanti,lein uenzeambientalitendonoarendereifratellichecrescononeUastessa
famigliadifferenti,anzichésimili.Questaosservazionehadatoluogoaungrannumero
di studi sui fattori ambientali che possono generare tali diversità.
In ne,dallaricercageneticavieneunrisultatosorprendentecheriguardal’ambiente:
moltemisuredeglieffettidell’ambienteusatenellostudiodelcomportamentosonoin¬
uenzategeneticamente!Peresempio,nell’areadellapsicologiadellosviluppovengono
spessoutilizzatistrumentidivalutazionedeicomportamentigenitorialichesonoconside¬
rati,abbastanzaragionevolmente,misuredell’ambientefamiliare.Tuttavia,studigeneti¬
ci hanno evidenziato in maniera convincente l’esistenza di in uenze genetiche su misure
dellostilediparenting.Comesispiega?Unapossibilitàècheledifferenzegenetichetrai
genitori in uenzino iloro atteggiamenti nei confronti dei gli; ma anche le differenze ge¬
netiche tra ibambini possono contribuire. Per esempio, igenitori che in casa hanno più
libri di solito hanno anche bambini che vanno meglio ascuola, ma questa correlazione
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4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

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1961-197 1971-198 1981-199 1991-200 2001-2010

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Figura1.1Cinquant'annidistudisuigemelli Z 3

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nelcampodellageneticadelcomportamento
(a)Numerodeglistudipubblicatiperdecennio a>
CL 0,5 -
dall961al2010e(b)percentualerispetto
alnumerototaledegliarticolipubblicati
in due delle riviste più citate nell'area 0
1961-197 1971-198 1981-199 1991-200 2001-2010
della psicologia dello sviluppo
(Child Development eDevelopmental
Psychology).
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non signi ca necessariamente che la presenza di tanti libri sia una causa ambientale del
buon rendimento scolastico dei bambini. Fattori genetici potrebbero in uenzare tratti
dei genitori che sono collegati sia al possesso dei hbri sia ai risultati scolastici dei gli.
Un contributo genetico si èrilevato per molte altre misure apparentemente ambienta¬
li, che includono valutazioni di aspetti quali incidenti infantili, eventi di vita osupporto
sociale. Almeno in parte, le persone creano le proprie esperienze per ragioni genetiche.
Quelli che abbiamo descritto sono alcuni esempi deg argomenti trattati in questo
libro. Il messaggio essenziale èche ifattori genetici hanno un ruolo centrale nel com¬
portamento; la genetica unisce scienze biologiche ecomportamentali.Anche se ricerche
sulla genetica del comportamento sono state condotte per molti anni, il testo che ha de¬
nito tale disciplina èstato pubblicato solo nel 1960 (FuUer, Thompson, 1960). Da al¬
lora iprogressi in questo campo sono avvenuti con un ritmo che pochi altri settori delle
scienze comportamentali possono vantare. Il ritmo èulteriormente accelerato dopo il
sequenziamentodelgenomaumano,cheattraversol’identi cazionedeicircatremiliardi
di gradini che compongono la scala achiocciola del nostro DNAha spianato la strada per
lo studio alivello molecolare delle differenze genetiche responsabili dell’ereditabilità di
comportamenti normali eanormali.
Ilriconoscimentodell’importanzadellecomponentigeneticheèallabasediunodei
cambiamentidirottapiùsigni cativinell’ambitodellescienzecomportamentaliduran¬
te gli uldmi tre decenni. Più di ottanta anni fa il comportamentismo di Watson (1930)
haallontanatolapsicologiadalsuonascenteinteresseperl’ereditarietà.L’enfasisulle
determinanti ambientali del comportamento ècontinuata no agli anni Settanta, quan¬
doèincominciatoilpassaggioversounavisionepiùequilibratacheconsideratantole
in uenzegenetichequantoquelleambientali.Unsegnodiquestopassaggioèilnumero
in costante crescita deglistudigeneticipubblicatinell’areadellescienzecomportamen¬
tali;la gura1.1illustrataletendenza,chenegliultimiannièalimentataanchedairapidi
progressi della biologia molecolare.
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La corea di Huntington {Huntington Disease, HD) si manifesta inizialmente con cambia¬


menti della personalità, perdita di memoria emovimenti involontari. Di solito insorge
nel pieno dell’età adulta, enei quindici-venti anni successivi porta alla perdita completa
del controllo motorio edelle facoltà intellettive; nessuna cura èin grado di arrestare il
declinoinesorabile.ÈquestalamalattiachehaprovocatolamortediWoodyGuthrie,
il famoso cantante folk statunitense. Anche se colpisce solo circa 1individuo su 20.000,
nelmondocisonooggi250.000personedestinateasvilupparelamalattia.
SeguendolatrasmissionedellacoreadiHuntingtonattraversomoltegenerazioniè
statopossibileidenti careunchiaropatterndiereditarietà:gliindividuiaffettiavevano
un genitore asua volta affetto, mentre circa la metà dei gli di un genitore affetto svi¬
luppavalamalattia(vedila gura2.1perunaspiegazionesuisimbolitradizionalmente
usatiperdescriveregHalberigenealogici,chiamatipedigree-,nellagura2.2èriportato
u n esempiodipedigreeperlacoreadiHuntington).Qualisonoleleggidell’ereditarietà
all’opera?Perchéquestacondizioneletalepersistenellapopolazione?Primadirispon¬
dereatalidomande,prendiamoinconsiderazioneunaltramalattiaereditaria.
NeglianniTrentaunbiochimiconorvegese,dopoaverscopertouneccessodiacido
fenilpiruviconelleurinediduefrateUiconritardomentale,haavanzatol’ipotesicheta¬
lecondizionefossedovutaaundisturbonelmetabolismodellafenilalanina.Lafenilala-
nina,unodegliaminoacidiessenziali(gliaminoacidisonoleunitadibasechecompon¬
gonoleproteine),sitrovainmolticibichefannonormalmentepartedellanostradieta.
Sonostatiprestoidenti catialtriindividuiaffettidaritardomentalechepresentavano
ilmedesimoeccesso;questotipodiritardomentaleèstatochiamatofenilchetonuria
{Phenylketonuria, PKU).
Perquantoabbiaunafrequenzarelativamentebassa(intornoa1su10.000),inpas¬
sato la fenilchetonuria era causa di circa l’l% dei casi di ritardo mentale tra iricovera¬
tiinospedalipsichiatrici.Ilsuopatterndiereditarietàèmoltodiversodaquellodella
coreadiHuntington:gliindividuiconfenilchetonurianonhannosolitamentegenitori
affetti dalla malattia. Aprima vista può quindi sembrare che la fenilchetonuria non sia
ereditaria,masitrattadiunacondizioneacaratterefamiliare:seinunafamigliac’èun
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8 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

bambino con fenilchetonuria, per ifratelli il rischio èdi circa il 25%, anche se igenito¬
ri non ne sono affetti ( gura 2.3). Un altro tassello del puzzle deriva dall’osservazione
che quando igenitori sono geneticamente correlati (consanguinei), tipicamente nei ma¬
trimoni tra cugini, i gli hanno maggiori probab ità di essere affetti da fenilchetonuria.
Come funziona l’ereditarietà in questo caso?

La prima legge di Mendel


Anche se può sembrare complicata, la trasmissione della corea di Huntington edella
fenilchetonuria, due esempi di disturbi mentali ereditari, èspiegata da un insieme di re¬
gole abbastanza semplici. Iconcetti fondamentali di queste leggi sull’ereditarietà sono
stati elaborati, più di im secolo fa, da Gregor Mendel (1866).
Mendel, che era un monaco, ha studiato l’ereditarietà dei caratteri nelle piante di pi¬
sello nel giardino del suo monastero, nell’attuale Repubbhca Ceca (box 2.1). Sulla base
dei suoi numerosi esperimenti, Mendel ha dedotto che per ogni carattere, in ogni indivi¬
duo,cisonodue“elementi”diereditarietàchesiseparano(segregano)durantelaripro¬
duzione.Ladiscendenzariceveunodeidueelementidaognunodeigenitori.Mendel
'ftl hainoltreconclusocheimodiquestielementipuò“dominare”l’altro;inaltreparole,
che un individuo con un solo elemento dominante mostrerà il carattere. Un elemento
non dominante, orecessivo, si manifesta soltanto quando entrambi gh elementi sono re¬
cessivi. Queste nozioni costituiscono l’essenza della prima legge di Mendel, la legge del¬
la
segregazione.
Perpiùditrentanninessunohaprestatoattenzioneall’ipotesidiMendel, noaquan¬
dodiversiscienziati,all’iniziodelNovecento,hannoriconosciutochelaleggediMendel
n o n
^guardava
unicamente
le
piante
di
pisello
mal’ereditarietà
in
generale.
Oggi
sappia¬
mochegli“elementi”diMendelcorrispondonoaigeni,leunitàbasilaridell’ereditarietà.

Figura 2.1 Simboli utilizzati


2.1 2 . 2
per
descrivere
gli
alberi
genealogici. Maschio

Figura2.2CoreadiHuntington. o
Gliindividuiconhdhannoungenitore Femmina
o
affetto dalla malattia; circa il 50%
della progenie di individui con hd
sarà affetto dalla malattia. Matrimonio
o
à ò i 4
Figura 2.3 Fenilchetonuria. Individui con Genitori
PKUnonhannogeneralmentegenitoriaffetti o
Seun glioèaffettodapku,ilrischioperun 2.3
altrofratelloèdel25%.inquesticasiigenitori
sonoentrambiportatoridiunallelerecessivo; Figli
i glisarannoaffettidapkusoloseereditano' o
duealleli perla malattia.
Affetti
JT
ò i 4
Portatori
J — 3
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LE LEGGI DI MENDEL SULL'EREDITARIETÀ 9

Alcuni geni possono essere presenti in una sola forma in una data specie, per esempio in
tutte le piante di pisello oin tutti gli esseri umani. Lo studio dell’ereditarietà si concentra
sui geni che esistono in forme diverse: sulle differenze che determinano l’aspetto grinzo¬
so oUscio di alcuni semi di pisello, oche sono la causa della corea di Huntington odella
fenilchetonuria in alcune persone. Le forme alternative di un gene sono dette alidi-, la
combinazione di tutti gli aUeU di un individuo costituisce il suo genotipo, mentre l’insie¬
me dei caratteri osservabili rappresenta il suo fenotipo. Per le scienze comportamentaU,
la questione centrale rispetto all’ereditarietà èstabilire quanto le differenze nel genotipo
contribuiscano alle differenze fenotipiche osservate tra ivari individui. Questo capitolo
inizia con la descrizione di due esempi molto diversi di malattie ereditarie; come può la
legge deUa segregazione di Mendel spiegarU entrambi?

Corea di Huntington
La gura 2.4 mostra come la legge di Mendel spiega l’ereditarietà deUa corea di Hun¬
tington: I’hd ècausata da un aUele dominante. Gli individui affetti hanno un aUele do¬
minante (H) eun aUele recessivo ih), che èl’aUele normale. (È raro che un individuo con
HD abbia due alleli H, eventualità che si può veri care solo se entrambi igenitori sono
portatori deU’aUele edi conseguenza affetti daUa malattia.) Gli individui non affetti han¬
no due aUeli normaU.
Come Ulustrato dalla gura, un genitore con HD, che ha un genotipo Hh, produ¬
ce gameti (cellule uovo ospermatozoi) che possiedono ol’allele Hol’allele h, mentre
tutti igameti del genitore non affetto {hh) possiedono l’aUele h. Le quattro possibi¬
li combinazioni dei gameti materni epaterni danno origine nella discendenza adue
possibili genotipi: i gli erediteranno sempre un aUele hdal genitore non affetto, ma
hanno una probabiUtà del 50% di ereditare l’aUele Hdal genitore affetto. Questo pat-

Figura2.4 La corea di Huntington


Genitori èdovuta aun singolo gene; Hrappresenta
l'allele dominante che causa la malattia,
hl'allele recessivo normale. Igameti
(cellule uovo espermatozoi) hanno
un solo allele. Il rischio di hd nella
progenie èdel 50%.

Gameti

Progenie
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10 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

BOX 2.1 LA FORTUNA DD SREOOR SVJENDEL

Prima di Mendel (1822-1884), molta della


ricerca sull'ereditarietà prevedeva l'incrocio
di piante di specie differenti. Ma la proge¬
nie di questi incroci era solitamente sterile;
non era di conseguenza possibile studiarne
le generazioni successive. Un'altra dif coltà
era costituita dal fatto che le caratteristiche
prese in esame erano determinate in ma¬
niera complessa. Il successo di Mendel può
essere in gran parte attribuito all'assenza di
simili problemi.
Mendelhaincrociatovarietàdiversedipian¬
te della stessa specie; la progenie era quindi
,fertile. Inoltre ha scelto caratteri qualitativi
semplici, del tipo tutto onulla, che erano
dovuti asingoli geni. Il monaco boemo è
statofortunatoancheperchépericaratteri
‘scelti un allele era completamente dominan¬
terispettoall'altro,cosanonsemprevera.
Almenounaprerogativadiquestericerche
non era però legata alla sorte: invece di limi¬
tarsiariassumereirisultatitipici,comeave¬ Gregor Johann Mendel in una fotogra a scattata nel pe¬
riodo in cui svolgeva le sue ricerche (riprodotta su conces¬
vano fatto isuoi predecessori, nel corso di sione di V. Orel, Mendel Museum, Brno, Repubblica Ceca).
setteannidistudi(supiùdi28.000piantedi
pisello) Mendel ha contato tutta la p r o g e n i e
degli incroci effettuati. li della progenie (F,, oprima generazione
Mendelhastudiatosettecaratteriqualitativi liale), ha trovato che tutti isemi erano li¬
dellepiantedipisello,comel'aspettoliscioo sci. Questo risultato indicava che la visione
rugoso del seme, ottenendo 22 varietà che tradizionale dell'ereditarietà, aquel tempo
differivanopertalicaratteri.Tuttelevarietà universalmente considerata come mesco¬
erano linee pure, cioè linee che forniscono lanza di caratteri, non era corretta: isemi
sempreilmedesimorisultatoquandoincro¬ della F, non mostravano la minima traccia
ciateconpiantedellostessotipo.Idatideri¬ di rugosità. Le piante della F, erano fertili;
vatidaquestamolediricerchesonostatipre¬ ciò consentiva il passaggio alla fase succes¬
sentatinel1866nell'articoloVersucheuber siva, l'autofecondazione delle piante della
P anzen-Hybrìden
(Esperimenti
sugli
ibridi generazione F, per studiarne la progenie F^.
dellepiante),cheèpoidiventatounapietra Con esiti sorprendenti: dei 7.324 semi della
miliaredellageneticaeunadellepubblica¬ Fj, 5.474 erano lisci e1.850 rugosi. In altre
zioni più importanti nella storia della scienza. parole, 3/4 della progenie aveva semi lisci e
In uno dei suoi esperimenti Mendel ha incro¬ 1/4 aveva semi rugosi; il fattore responsabile
ciato piante di una linea pura aseme liscio dei semi rugosi non era andato perso nella
con piante di una linea pura aseme rugoso. generazione F,, ma era stato solo dominato
Più tardi durante l'estate, aprendo ibaccel- dal fattore che determinava il seme liscio.
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LE LEGGI DI MENDEL SULL'EREDITARIETÀ 11

Se Sèdominante rispetto as, gli individui


Linee parentali Liscio Rugoso Ss avranno semi lisci come gli SS; la proge¬
pure
nie dovrebbe quindi avere per 3/4 semi lisci
eper 1/4 semi rugosi, che èesattamente
ciò che idati di Mendel indicano. Mendel
Tutti lisci
ha anche scoperto che l'ereditarietà di un
carattere non èin uenzata dall'ereditarietà
di un altro carattere; ogni carattere èeredi¬
tato secondo il rapporto atteso 3:1.
F3 3/4 lisci 1/4 rugosi
Mendel non èstato però altrettanto fortu¬
nato per quanto riguarda il riconoscimento
del suo lavoro. Quando nel 1866 ha pubbli¬
Sulla base di queste osservazioni (riassunte cato irisultati ottenuti con le piante di pi¬
nella gura qui sopra), Mendel ha dedot¬ sello, copie dell'articolo sono state inviate
to una spiegazione semplice che compor¬ ascienziati ebiblioteche in Europa enegli
tava due ipotesi. La prima, che ogni indi¬ Stati Uniti; ma per almeno trentacinque an¬
viduo possiede due "elementi" ereditabili, ni le sue ipotesi sull'ereditarietà sono state
oggi chiamati alleli (forme alternative di uno ignorate dalla maggior parte dei biologi, in¬
stesso gene); per le piante di pisello tali al¬ teressati soprattutto ai processi evolutivi che
leli causavano l'aspetto liscio orugoso del potevano rendere conto del cambiamento,
seme. Ogni genitore ha dunque due alleli più che alla continuità. Nel 1884 Mendel è
(uguali odiversi) ma ne trasmette soltanto morto senza immaginare il profondo impat¬
uno alla progenie. La seconda ipotesi pre¬ to che isuoi esperimenti avrebbero avuto
vedeva che, quando gli alleli di un indivi¬ nel corso del ventesimo secolo.
duo sono differenti, un allele possa essere
dominante rispetto all'altro. Le due ipotesi
spiegano in modo ef cace idati ottenuti da
Linee parentali SS
Mendel (vedi la gura adestra). s s

pure
La linea pura parentale con semi lisci ha
due alleli per isemi lisci (SS), mentre quella
con semi rugosi ha due alleli per isemi r u -
F,
gosi (ss). La progenie di prima generazione Ss (S dominante)

(F,) riceve un allele da ciascun genitore esa¬


rà pertanto Ss; poiché Sdomina su s, tutte
le piante avranno semi lisci. Ma il vero test è
F
a
rappresentatodallapopolazioneF^.Lateo- 1/4 SS 1/2 Ss 1/4 ss

!ria di Mendel predice che quando individui


della F, si autofecondano 0vengono incro¬
ciati con altri individui F,, 1/4 della genera¬ 3/4 lisci 1/4 rugosi
zioneF^dovrebbeessereSS,1/2Sse1/4ss.
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12 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tern di ereditarietà spiega sia il motivo per cui gli individui con HD hanno sempre un
genitore affetto, sia perché i gli di un genitore con HD hanno un rischio del 50% di
sviluppare la malattia.
Perché questa condizione letale persiste nella popolazione? Se I’hd si manifestasse
più precocemente, gli individui affetti non potrebbero vivere abbastanza alungo per ri¬
prodursi. Nell’arco di una sola generazione la malattia non esisterebbe più perché nes¬
sun portatore deU’aUele Hpotrebbe diventare genitore etrasmettere Talleie: l’allele H
dominante viene trasmesso da una generazione all’altra in quanto isuoi effetti letali si
manifestano solo dopo la maturità sessuale.
Una caratteristica particolarmente drammatica dell’HD èche i gli degh individui af¬
fetti sanno di avere una probabilità del 50% di sviluppare la malattia, equindi di trasmet¬
terla aloro volta. Attraverso lo studio di marcatori del DNA, nel 1983 il gene responsa¬
bile dell’HD èstato localizzato sul cromosoma 4; il gene èstato poi identi cato nel 1993
(capitolo 9). Oggi èpertanto possibile determinare se un individuo èportatore dell’allele H.
Nel caso dell’HD tali progressi della genetica creano però dei problemi. Un individuo
chehaungenitoreaffettodaHDpuòsceglierediveri caresehaereditatoomenol’alle-
le,maèconsapevolediavereunrischiodel50%divenireasapereconcertezzachein
futurosvilupperàunamalattiamortale;moltepersoneinquestasituazionepreferisco¬
no non sottoporsi al test. L’identi cazione del gene permette comunque di stabilire se
unfetoharicevutol’alleledeleterio,ealimentalasperanzadipoterriuscireungiornoa
correggere questo difetto genetico.

Fenilchetonuria

segregazione di Mendel spiega anche l’ereditarietà della fenilchetonuria.


AdmerenzadellacoreadiHuntington,laPKUèdovutaaunaliderecessivo:peresse¬
reaffettodallamalattia,unindividuodeveavereduecopiedell’allele.Gliindividuiche
hanno una sola copia dell’allele si de niscon perché non
soffrono
del
disturbo
mapossonotrasmetterloai gh.La gura2.5mostracomelaPKUpossaessereeredita¬
tadaduegenitoriportatorinonaffetti.OgnunodeigenitorihaunaUeleperlamalattia
eunaUelenormale(P);ognunodei glihail50%diprobabilitàdiereditarel’alldep
genitori, mentre la probabilità di ereditare due alleli p(uno da ciascun geni-
orejedel25%.Ecomequandolanciamoinariaunamoneta:laprobabilitàchevenga
Pfobabihtà che ciò si veri chi in due lanci consecutivi èdel 25%
(il 50% del 50%).
Questopatterndiereditarietàspiegadunqueperchéindividuinonaffettipossono
avere ^conPKUeperchéperlaprogenieilrischiodimalattiaèdel25%seentram¬
bi1genitorisonoportatori.Comeperaltremalattierecessive,l’identi cazionedelgene
responsabileconsentedideterminaresepotenzia genitorisonoportatorieseunfeto
èaffetto. In particolare, per la PKU in molti Paesi viene effettuato il controllo dei livel¬
li ematici di fenilalanina in tutti ineonati, perché una diagnosi precoce, seguita da una
dieta povera di fenilalanina, può prevenire lo sviluppo di ritardo mentale nei bambini
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LE LEGGI DI MENDEL SULL'EREDITARIETÀ 13

affetti. La gura 2.5 mostra inoltre che il 50% dei gli di due genitori portatori sarà pro¬
babilmente asua volta portatore, mentre U25% erediterà l’allele normale da entrambi
igenitori. Una volta chiaro come un carattere recessivo quale la PKU viene ereditato, è
possibile calcolare il rischio per la progenie quando un genitore èportatore el’altro è
affetto dalla malattia: il rischio èdel 50%.
Rimane da spiegare il motivo per cui caratteri recessivi come la PKU siano rilevabili
più frequentemente nella progenie di due genitori consanguinei. Anche se la PKU èrara
(1 su 10.000), circa 1individuo su 50 èportatore di un allele per la malattia (box 2.2);
la probabilità che due portatori si sposino èquindi del 2%. Se però un portatore spo¬
sa un individuo geneticamente correlato, il rischio che anche quest’ultimo sia portatore
èmolto più alto, perché l’allele per la PKU èevidentemente già presente nella famigha.
Molto probabilmente tutti noi siamo portatori di almeno un allele recessivo danno¬
so di qualche tipo. Tuttavia, il rischio che due genitori non consanguinei siano portatori
per la stessa malattia èminimo; per contro, circa la metà dei bambini nati da relazioni
incestuose tra padre e glia manifesta gravi anomalie genetiche, che spesso sono causa di
morte nella prima infanzia odi ritardo mentale. Questa modalità di trasmissione spiega
perché le malattie genetiche gravi sono per la maggior parte recessive: gli alleli recessivi
non vengono eliminati dalla selezione naturale perché iloro portatori non sono affetti
dalla malattia.
Ecomunque da notare che anche condizioni causate da un unico gene come la PKU
non sono necessariamente semplici. Possono esistere molte differenti mutazioni del gene
(più di 500! ), che possono avere effetti diversi (Scriver, 2007); nuove mutazioni compaio¬
no in individui che non hanno una storia familiare di PKU. Alcune malattie monogeniche
sono in larga misura dovute anuove mutazioni; può inoltre variare l’età di insorgenza,
come nel caso della corea di Huntington.

Figura 2.5 La fenilchetonuria èdovuta


Genitori aun singolo gene; Prappresenta l'ailele
dominante normale, pl'ailele recessivo
che causa la malattia. Igenitori sono
portatori. Il rischio di pku nella progenie
èdel 25%.

Gameti

Progenie

25%

50% portatori
fi
fi
fi
1 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

BOX 2.2 COME SAPPOAM© CHE UN DtV9PDVDOUO


SU 50 ÈPORTATORE PER LA FEt^OLCHETOB^URIlA?

Se si incrociano in modo casuale piante della se una popolazione si trova in equilibrio di


generazione per ottenere una generazio¬ Hardy-Weinberg la frequenza del genotipi
ne F3, le frequenze degli alleli 5essaranno le sarà p^ +2pq +q\ In una popolazione con
stessedellagenerazioneF^,cosìcomelefre¬ accoppiamenti casuali le frequenze genoti¬
quenzedeigenotipiSS,Ssess.Pocodopola piche attese corrispondono semplicemente
loro riscoperta, nei primi anni del Novecen¬ al prodotto del valore p+qper gli alleli della
to, questa implicazione delle leggi di Men¬ madre moltiplicato il valore di p-1- qper gli
delèstataformalizzataepoichiamataequi¬ alleli del padre, cioè (p +qY =p^ +2pq +q\
libriodiHardy-Weinberg:lefrequenzedegli Per la pku la frequenza q^ degli individui affetti
alleli edei genotipi non cambiano nel corso dalla malattia (omozigoti recessivi) è0,0001.
dellegenerazioni,amenochenonvengano Assumendo che la popolazione sia in equi¬
modi cate da forze come la selezione natu¬ librio di Hardy-Weinberg, se conosciamo il
rale0lamigrazione.Taleregolaèallabase valore di q^ possiamo calcolare la frequenza
dellageneticadipopolazioni,disciplinache dell'allele recessivo edei portatori. La frequen¬
studialeforzechecambianolefrequenze za dell'allele pku èq, la radice quadrata di q^;
geniche(vediilcapitolo20), la radice quadrata di 0,0001 è0,01, il che
(-equilibriodiHardy-Weinbergrende an¬ signi ca che nella popolazione 1allele ogni
chepossibilelastimadellefrequenzedial¬ 100 èl'allele recessivo pku. Se per il locus pku
leliegenotipi.Lefrequenzedegliallelido- ci sono solo due alleli, la frequenza dell'allele
nninantierecessivisonodisolitoindicate, dominante èpari a1-0,01 =0,99. Ma qual
rispettivamente,conpeq.Igametihanno èla frequenza dei portatori? Dato che ipor¬
unsoloalleleperciascungene;laproba¬ tatori hanno un genotipo eterozigote con un
bilità che una certa cellula uovo oun cer- allele dominante eun allele recessivo, la fre¬
tospermatozoopossiedal'alleledominan¬ quenza dei portatori dell'allele pku sarà 1su
te èp. Poiché cellule uovo espermatozoi si 50 (cioè 2pq =2x0,99 x0,01 =0,02).
unisconoinmanieracasuale,laprobabilità
cheunospermatozooconl'alleledominante
fecondi una
u o vcellula
o asua volta porta¬ Cellule uovo
tricedell'alleledominanteèparialprodot¬
todelleduefrequenze,pxp=p\Quindi Frequenze P q

prappresenta la frequenza della


-jprogenie
c o n
due
alleli
dominanti
(genotipo
omozigo¬ P p q
dominante)]
te analogamente,
frequen¬
la
za
del
genotipo
omozigote
recessivo
èqT spermatozoi
Comemostradiagramma
il adestra,lafre¬
quenza della progenie con un allele domi¬ q p q q‘
nanteeunallelerecessivo(genotipoeterozi¬
gote)èinveceugualea2pq.Inaltreparole.
.
fi
fi
LE LEGGI DI MENDEL SULL'EREDITARIETÀ 15

C®IÌ1CÌETTD SMDMW

Gene Unità di base dell'ereditarietà. Una sequenza di dna che codi ca per un prodot¬
to speci co.
Alleli Forme alternative di un gene.
Genotipo La costituzione genetica di un individuo, ola combinazione degli alleli per un
particolare locus.
Fenotipo Caratteri visibili omisurabili di un individuo.
Allele dominante Un allele che produce lo stesso fenotipo se presente in una odue copie.
Allele recessivo Un allele che produce il fenotipo corrispondente solo se èpresente in
due copie.

La seconda legge di Mendel


Oltre asegregare indipendentemente durante la formazione dei gameti, gli alleli per la
corea di Huntington sono anche ereditati indipendentemente da quelli per la fenilcheto¬
nuria. Tale osservazione ha un senso, perché le due malattie sono causate da geni diver¬
si, ognuno dei quali viene trasmesso in maniera autonoma. Nei suoi esperimenti Mendel
ha incrociato sistematicamente varietà di piante di pisello che differivano per due opiù
caratteri, trovando che gli alleH di due geni riassortiscono indipendentemente; in altre
parole, l’ereditarietà di un gene non èin uenzata dall’ereditarietà dell’altro. Questa èla
legge dell’assortimento indipendente.
La cosa più importante riguardo alla seconda legge di Mendel sono in realtà le ecce¬
zioni.Orasappiamocheigeninongalleggianosparsinellecelluleuovooneglisperma-
tozoi, ma sono contenuti nei cromosomi. Il termine cromosoìna signi ca letteralmente
“corpo colorato”, perché in certe preparazioni di laboratorio icromosomi assumono
colorazionichelidistinguonodallealtrestrutturedelnucleodellacellula.Suicromoso¬
mi igeni sono situati in posizioni dette loci (plurale di locus, che in latino signi ca “po¬
sto”).Lecelluleuovocontengonosolounodeicromosomidiognicoppiadelcorredo
cromosomico della madre, così come gli spermatozoi contengono solo uno dei c r o m o ¬

somidiognicoppiadelcorredodelpadre;unacellulauovofecondatadaunosperma¬
tozoopossiedeinveceilcorredocromosomicocompleto,chenelluomoèdi23coppie
di cromosomi (capitolo 4).
Perstudiarecontemporaneamentel’ereditarietàdiduecaratteri(chepossiamochia¬
mareAeB),Mendelhaincrociatopiantedirazzapurachemostravanoentrambiica¬
ratteri dominantiAeBcon piante che mostravano la forma recessiva perAeB. Nella
progeniedisecondagenerazione(F^)Mendelhaottenutotuttiiquattrotipipossibili:do¬
minante per AeB, dominante per Àerecessivo per B, recessivo per Aedominante per
B, recessivo perAeB. Le frequenze dei quattro diversi assortimenti erano come previsto
daun’ereditarietàindipendentediAeB.LaleggediMendelvieneperòviolataquando
igeni per due caratteri si trovano vicini sullo stesso cromosoma. Se Mendel avesse preso
in esame due caratteri di questo genere, irisultati lo avrebbero sorpreso; idue caratteri
fi
E
fl
fi
fi
fi
16 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

non sarebbero stati ereditati indipendentemente. Come illustrato dalla gura 2.6, avreb¬
be trovato soltanto due tipi di progenie F^: dominante per AeBorecessivo per AeB.
Tali eccezioni alla legge dell’assortimento indipendente sono importanti perché per¬
mettono di “mappare” igeni sui cromosomi. Se Tereditarietà di una data coppia di geni
non segue la legge, signi ca che idue geni tendono aessere ereditati insieme eche risie¬
dono sullo stesso cromosoma. Questo fenomeno èchiamato concatenazione {linkage). Ma
per risultare concatenati due geni devono essere molto vicini sul medesimo cromosoma;
in caso contrario ricombineranno durante un processo in cui icromosomi si scambiano
delle parti. La ricombinazione avviene nel corso della meiosi, quando nelle gonadi ven¬
gono prodotti igameti.
La gura 2.7 descrive un esempio di ricombinazione per tre loci {A, B, C) posti sul¬
lo stesso cromosoma. Il cromosoma materno (bianco) porta gli alleli A,, C, eB,; quello

Linee parentali S, e, s. y e.
pure

F,

e,

%dominanti Vi recessivi
sia per Asia per B sia per Asia per B

Figura 2.6 Un'eccezione aila seconda iegge di Mendei si veri ca se due geni sono moito vicini suiio stesso cromo¬
soma (linkage). Gii aiieii A, e , sono dominanti, gii alleli e ^ sono recessivi.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
LE LEGGI DI MENDEL SULL'EREDITARIETÀ 17

paterno (grigio) porta gli alidi A,, C^e Duran¬


te la meiosi ogni cromosoma si duplica formando i
cromatidi fratdli ( gura 2.7b). Icromatidi possono
incrociarsi tra loro {crossing-over, gura 2.7c) r o m -
persi ericongiungersi, con uno scambio di parti cor¬
rispondenti ( gura 2.7d); nel corso della meiosi ciò
si veri ca in media una volta per ogni cromosoma.
Ognuno dei cromatidi verrà trasmesso aun gamete
differente ( gura 2.1 q). Se si considerano soltanto i
loci AeB, un gamete porterà gli alidi d, eB, come (a)
nella madre, uno gli alleli d, ecome nd padre,
mentre gli altri porteranno rispettivamente d, con Ci C;
ed, con B,. Negli ultimi due èavvenuta una ri¬ 62
combinazione: queste combinazioni non erano pre¬
senti nei cromosomi parentali. La probabilità di ri¬
combinazione tra due loci sullo stesso cromosoma
(b)
dipende dalla loro distanza. Nell’esempio illustrato
dalla gura, per iloci deC, più vicini tra loro, non
c’è stata ricombinazione; tutti igameti sono d,C, o
d^C,, come nei genitori, perché il crossing-over n o n

si èveri cato tra questi due loci. Un crossing-over


tra deCpuò avvenire, ma meno frequentemente
che trad eB. (c)

Dati simili sono stati utihzzati per mappare ige¬


ni sui cromosomi. La distanza tra due loci può esse¬
re sthnata in base al numero di ricombinazioni ogni
cento gameti; l’unità di misura di tale distanza èchia¬
mata centimorgan in onore di Thomas Hunt Morgan,
cheperprimohaidenti catogruppidiconcatenazio¬ (d)
ne studiando il moscerino della frutta Drosophila me-
lanogaster(Morgan,Sturtevant,MuUeretal.,1915).

Figura 2.7 II cromosoma materno (bianco)


porta gli alleli A,, C, e6;il cromosoma
paterno (grigio) porta gli alleli A,, C, e ,.
Tra un cromatidio (il cromosoma che viene
duplicato durante la meiosi) materno eil suo
omologo paterno avviene una ricombinazione (e)
(crossing-over).

C, I
02 B, Bi
\ J J
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
18 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Se due loci sul medesimo cromosoma sono lontani, come AcB, verranno separati da
eventi di ricombinazione con la stessa frequenza di loci situati su cromosomi diversi, e
non risulteranno quindi concatenati.
Per determinare la posizione di un gene su un particolare cromosoma si può usare
Vanalisi di linkage, che sfrutta le eccezioni all’assortimento indipendente. Come punti
di riferimento sui cromosomi vengono utilizzati marcatori del DNA (vedi il box 9.1 ). L’a¬
nalisi di linkage va alla ricerca di eccezioni all’assortimento indipendente tra un carat¬
tere eun marcatore; in altre parole, valuta se in una famiglia il marcatore eil carattere
co-segregano più spesso del previsto. Come vedremo nel capitolo 9, apartire dall’inizio
degli anni Ottanta le potenzialità dell’analisi di linkage sono progressivamente cresciute
grazie alla scoperta di milioni di marcatori molecolari. Hprimo linkage con un marcatore
del DNA, situato verso l’estremità del braccio corto di uno dei cromosomi più grandi (d
cromosoma 4), èstato dimostrato nel 1983 per la corea di Huntington (Gusella, Wexler,
Conneally et al., 1983). In seguito sono stati individuati altri marcatori più vicini al gene
per la malattia, che hanno permesso di localizzarlo con maggiore precisione; come già
menzionato, alla ne il gene èstato identi cato nel 1993.

COWCETTI C H O AVi CirzZZIZZZIIZIZIIIIZ:!!"—z;..:

Cromosomi Strutture costituite da dna eproteine (cromatina), che nelle cellule eucario-
te si trovano aH'interno del nucleo. Il numero dei cromosomi ècaratteristico di una specie:
le cellule somatiche (diploidi) dell'uomo contengono 23 coppie di cromosomi.
Locus (plurale loci) Il sito di un gene speci co su un cromosoma. Dal latino "posto".
Linkage La stretta vicinanza fra loci su un cromosoma. Il linkage rappresenta un'eccezio¬
ne alla legge di Mendel deH'assortimento indipendente, perché loci che sono in linkage
non vengono ereditati indipendentemente all'interno di una famiglia.
Ricombinazione Processo che si veri ca durante la meiosi, in cui tra cromosomi omo¬
loghi avviene uno scambio di tratti corrispondenti (crossing-over).

L’identi cazione del gene che causa una malattia apre due possibili prospettive. Primo, si
può identi care la variazione del DNA impUcata. La conoscenza della mutazione consente
di effettuare esami mirati sul DNA dell’individuo, molto più informativi rispetto astime
del rischio calcolate in base alle leggi di Mendel: itest sul DNA permettono di formulare
una diagnosi anche in assenza di informazioni riguardo ad altri membri della famiglia.
Secondo, si può studiare la proteina codi cata dal gene; le indagini aquesto livello pos¬
sono fornire indicazioni importanti sia per la comprensione dei meccanismi con cui agi¬
sce il gene, sia per lo sviluppo di terapie speci che.
Nel caso della corea di Huntington il gene responsabile codi ca per una proteina pre¬
cedentemente sconosciuta chiamata “huntingtina”, ma itentativi di sviluppare tratta¬
menti farmacologici sono ostacolati dal fatto che l’huntingtina interagisce con molte altre
proteine (Ross, Tabrizi, 2011). Anche se la sua patogenesi non èancora del tutto chiara,
fi
fi
fi
fi
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fi
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LE LEGGI DI MENDEL SULL'EREDITARIETÀ 19

sappiamo che la corea di Huntington, come la sindrome dell’X fragile citata nel capitolo
1, coinvolge un tipo di difetto genetico in cui una breve sequenza di DNA èripetuta molte
volte (capitolo 3). Il prodotto del gene difettivo induce isuoi effetti negativi lentamente
nel tempo, contribuendo acausare, nella corteccia cerebrale enei gangli basali, ifenomeni
di morte neuronaie che portano ai problemi cognitivi emotori caratteristici della malattia.
Trovare il gene per la fenilchetonuria èstato più facile, perché l’enzima prodotto era
noto; il gene èstato identi cato emappato sul cromosoma 12 nel 1984 (Lidksy, Robson,
Thirumalachary et al., 1984). Per decenni ibambini affetti da PKU sono stati individuati
attraverso lo screening degli effetti fenotipici (alti livelli ematici di fenilalanina), con un test
non particolarmente accurato. Lo sviluppo di un test sul DNA èstato reso dif coltoso dalla
scoperta che ci sono numerose mutazioni diverse acarico del locus PKU, che differiscono
per la portata dei loro effetti; tale diversità contribuisce agenerare le variazioni nelle con¬
centrazioni ematiche di fenilalanina che si riscontrano tra gli individui affetti dalla malattia.
L’esatta localizzazione cromosomica del gene responsabile èstata determinata per la
maggior parte delle malattie monogeniche (circa il 50% delle quali interessa il sistema ner¬
voso);peralmenolametàsonostatiidenti catiilgeneelamutazionespeci ca,eilnumero
sta aumentando (Ku, Naidoo, Pawitan, 2011). Uno degli obiettivi del Progetto Genoma
Umanoeraidenti caretuttiigeni.Averelasequenzapraticamentecompletadelnostroge¬
nomaècomeavereadisposizioneunmanualepercostruireilcorpoumano;las daèora
quelladiscoprirelebasigenetichedeglistatidisaluteemalattialeggendoecomprendendo
icontenutidiquestepagine(NationalHumanGenomeResearchInstitute,2012).Irapi¬
diprogressiintaledirezionepotrannoportareancheall’identi cazionedeigenicoinvolti
neicomportamenticomplessichesonoin uenzatidamolteplicigeniefattoriambientali.
Riassunto

LacoreadiHuntington(HD)elafenilchetonuria(PKU)sonoesempi,rispettivamente,di
malattie dominanti erecessive che seguono le regole fondamentali deli ereditarietà de¬
nitedaMendelpiùdiunsecolofa.Ungenepuòesistereindueopiùformedifferenti
(alleli),eunaUelepuòdominarel’espressionedell’altro;iduealleli,unodaciascunge¬
nitore,siseparano(segregano)durantelaformazionedeigameti.Questiconcettisono
allabasedellaprimaleggediMendel,laleggedellasegregazione.Laleggespiegamolte
dellecaratteristichedell’ereditarietà,comeilmotivopercuii glidiungenitoreconHD
hannounrischiodel50%disvilupparelacorea,perchéquestogeneletalepersistenella
popolazione,perchéibambiniconPKUspessononhannogenitoriaffettidallamalattia,
operché il rischio di PKU èpiù alto per i gli di genitori consanguinei.
LasecondaleggediMendelèlaleggedell’assortimentoindipendente-,l’ereditarietàdi
ungenenonèin uenzatadaquelladiunaltrogene.Tuttavia,genimoltovicinisullostes¬
socromosomapossonoessereereditatiinsieme,violandocosìlaleggedellassortimento
indipendente. Simili eccezioni permettono di mappare igeni sui cromosomi utilizzando
l’analisidilinkage,comeèstatofattoperHDePKU;perentrambelemalattiesonostati
identi cati igeni responsabili.
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lire le leggi di Mendel

La cecità ai colori presenta un pattern di ereditarietà che non sembra rispettare le leggi
di Mendel. La forma più comune di cecità ai colori, il daltonismo, si manifesta con una
dif coltà nel distinguere il rosso eil verde; tale condizione, causata dalla mancanza di
pigmenti fotosensibili alivello della retina, si riscontra più frequentemente negli uomini
che nelle donne. Quando la madre èdaltonica eil padre non lo è, tutti i gli maschi, ma
nessuna delle glie, saranno affetti dalla malattia ( gura 3.la). Al contrario, la progenie
risulta raramente affetta quando il padre èdaltonico ela madre non lo è; ma per quanto
abbiano una visione dei colori normale, le glie di un uomo affetto da daltonismo han¬
no una probabilità del 50% di generare gli maschi aloro volta daltonici ( gura 3.1b).
Si veri ca quindi il fenomeno del salto di una generazione: ipadri sono affetti, le glie
no, ma alcuni dei nipoti saranno colpiti dalla malattia. Come si concilia con le leggi di
Mendel un simile meccanismo di trasmissione?

Figura 3.1 Ereditarietà del daltonismo,


(a) Una madre daltonica eun padre non
affetto hanno gli daltonici ma glie non
(a) Genitori affette, (b) Una madre non affetta eun padre
daltonico hanno una progenie non affetta;
le loro glie hanno però una probabilità
Progenie à 5 del 50% di generare gli maschi daltonici
(vedi la gura 2.1 per la descrizione dei simboli
usati per rappresentare gli alberi genealogici).

(b) Genitori
o

Progenie 5
Nipoti
fi
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fi
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2 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Igeni sul cromosoma X


Ci sono due cromosomi chiamati cromosomi sessuali perché differiscono nei maschi e
nelle femmine: le femmine hanno due cromosomi X, mentre imaschi hanno un cromo¬
soma Xeun cromosoma più piccolo detto Y. Hdaltonismo èdovuto aun aUele reces¬
sivo (c) situato sul cromosoma X. Dato che imaschi hanno un unico cromosoma X, se
questo porta l’allele csaranno affetti da daltonismo; per essere daltoniche le femmine
devono invece ereditare l’allele csu entrambi iloro cromosomi X. Per questo motivo la
peailiarità di un carattere recessivo legato al sesso (cioè legato al cromosoma X) èun’in¬
cidenzapiùaltaneimaschi.Peresempio,selafrequenzadiunaliderecessivolegatoal
cromosoma Xper una determinata malattia (frequenza indicata con qnel box 2.2) fosse
del 10%, la frequenza attesa della malattia sarebbe pari al 10% nei maschi, ma soltanto
all’1% nelle femmine (^ =0,10^ =0,01).
Come illustrato dalla gura 3.2, sia imaschi sia le femmine ereditano un cromoso¬
ma Xdalla madre; le femmine ereditano il cromosoma Xdel padre, imaschi il suo cro¬
mosoma Y. Imaschi non possono dunque ereditare im aUele situato sul cromosoma X
paterno: un altro segno distintivo dei caratteri recessivi legati al cromosoma Xèla scar¬
sasomiglianzatraipadriei gUmaschi.Le gheereditanounaUelerecessivolegatoal
cromosoma Xdal padre, ma esprimono il fenotipo corrispondente solo se ricevono dalla
madreuncromosomaXcheportalostessoallele.
Lereditarietà del daltonismo èdescritta in modo più dettagliato nella gura 3.3. Nel
caso di ima madre daltonica edi un padre non affetto da daltonismo ( gura 3.3a), la
madre ha l’allele csu entrambi isuoi cromosomi X, mentre sull’unico cromosoma Xdel

Madre Padre

I
I /

I
/ /

/
r t
X

Figlia
I
Figlio
I

I
fi
fi
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fi
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O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 23

padre èpresente l’allele dominante normale C. I gli maschi, che ereditano sempre un
cromosoma Xcon l’allele cdalla madre, sono tutti daltonici. Le glie, che ereditano un
cromosoma Xcon l’allele recessivo cdalla madre eun cromosoma Xcon l’allele domi¬
nante Cdal padre, non sono affette dalla malattia ma sono tutte portatrici (condizione
rappresentata nella gura con un cerchio riempito ametà).
Se il padre èdaltonico ela madre non èné daltonica né portatrice di un allele c( gura
3.3b), nessuno dei gli (di entrambi isessi) sarà affetto; le glie saranno comunque por¬
tatrici, perché ereditano dal padre il cromosoma Xche porta l’allele. Possiamo inoltre
predire il rischio di daltonismo per la progenie di queste portatrici; come mostra l’ulti¬
ma riga della gura, i gli maschi di una coppia formata da una donna portatrice iCc) e
da un uomo non affetto (C) hanno una probabilità del 50% di essere daltonici; le glie
hanno una probabilità del 50% di essere portatrici, anche se nessuna sarà affetta. Tale ti¬
po di trasmissione spiega il fenomeno del salto di una generazione. Ipadri daltonici non
hanno gli daltonici, né maschi né femmine (a meno che non sia portatrice odaltonica
anche la madre); le loro gUe sono però portatrici dell’allele c, ehanno di conseguenza
un rischio del 50% di generare gli maschi affetti da daltonismo.
Icromosomi sessuali sono ereditati in maniera differente dai maschi edalle femmine;
identi care un linkage con il cromosoma Xèperciò molto più facile che determinare la
localizzazione di un gene responsabile di una particolare condizione patologica su altri
cromosomi. Il daltonismo èla prima malattia genetica umana per cui èstato riportato
un linkage con il cromosoma X. Sul cromosoma Xsono stati identi cati più di 1.500 ge¬
ni, con un numero relativamente molto alto di malattie monogeniche (Ross, Grafham,

Figura 3.3 II daltonismo èereditato come


(a) un carattere recessivo sul cromosoma X;
crappresenta l'allele recessivo per
I il daltonismo, Cl'allele normale,
(a) Le madri daltoniche sono omozigoti
recessive (cc). (b) Ipadri daltonici hanno
un allele csul loro unico cromosoma X,
C
che viene trasmesso alle glie ma non
ai gli maschi.

(b)
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24 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Coffey et al., 2005); il cromosoma Yha invece circa 200 geni, inclusi quelli coinvolti nel
differenziamento in senso maschile dell’organismo, con il più piccolo numero di geni
associati auna malattia rispetto aqualsiasi altro cromosoma.

COMCETTB C H I AV E r-”~rT^-^TZZiirzzri:—ZZI:!'-z

Carattere legato al sesso (al cromosoma X) Fenotipo controllato da un locus sul cro¬
mosoma X. Le malattie recessive legate al cromosoma Xsi manifestano con maggiore
frequenza nei maschi (che ne hanno soltanto uno).
Portatore Individuo eterozigote per un determinato locus, che ha sia un allele normale
sia un allele mutato recessivo eche appare fenotipicamente normale.

Altre eccezioni alle leggi di Mendel


Diversi altri fenomeni genetici non sembrano conformi alle leggi di Mendel: ci sono cioè
caratteri che non sono ereditati in maniera semphce da una generazione all’altra.

Nuove mutazioni

Il tipo più comune di eccezione alle leggi di Mendel ècostituito dalle mutazioni nuove,
che non sono presenti nelle ceUirle somatiche dei genitori in quanto si veri cano durante
lamaturazionedeilorogameti(celluleuovoospermatozoi).Inquestocasononsitratta
però di una vera epropria violazione delle leggi di Mendel, perché le mutazioni vengono
poi trasmesse alla progenie in accordo con taU leggi, anche se gh individui affetti hanno
genitorinonaffetti.Moltemalattiegenetichenonsonoereditatedallagenerazionepre¬
cedente,macoinvolgonosimilimutazionispontanee.UnesempioèlasindromediRett,
u n a
Imalattiadominantelegataal c r o m o s o m a Xche nelle femmine ha una prevalenza
pariacirca1su10.000.Ancheseneiprimiannidivitahannounosvilupponormale,le
bambineconsindromediRettinseguitoregredisconoediventanodisabilimentalmen¬
tee sicamente;imaschiconquestamutazionesullorounicocromosomaXmuoiono
in utero oentro due anni dalla nascita (vedi il capitolo 11).
Inoltre,spessomutazionisiveri canoincellulediversedaquellecheproduconocel¬
luleuovoespermatozoi;mutazionidiquestotipo,chenonvengonotrasmesseallegene¬
razionisuccessive,sonoperesempiocausadimolteformetumorali.Purcoinvolgendo
DNA,
il talimutazioninonsonoereditabihperchénonavvengononeigameti.
Aberrazioni cromosomiche
Leanomaliecromosomichesonoun’importantecausadiritardomentale,comevedre¬
mo nel capitolo 11. Per esempio la sindrome di Down, che si presenta in circa 1su 1.000
neonati, èresponsabile di più di un quarto dei casi di ritardo mentale da lieve amodera-
fi
fi
fi
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 25

to. La sindrome èstata descritta per la prima volta da Langdon Down nel 1866, l’anno
in cui Mendel ha pubblicato il suo famoso articolo sull’ereditarietà. Per molto tempo il
problema dell’origine della sindrome èrimasto insoluto, perché la condizione non sem¬
brava avere un carattere familiare; inspiegabile era anche il fatto che si manifestasse più
frequentemente nei gli di donne che partorivano dopo i40 anni di età. Tale relazione
con l’età della madre suggeriva la possibilità di cause di natura ambientale.
Verso la ne degli anni Cinquanta si èinvece scoperto che la sindrome di Down èdo¬
vuta alla presenza di un intero cromosoma soprannumerario, con tutti isuoi geni. Nor¬
malmente nel corso della maturazione dei gameti ognuna delle nostre 23 coppie di cro¬
mosomi si separa, di modo che alla ne le cellule uovo egli spermatozoi contengono solo
un membro di ogni coppia (vedi Ucapitolo 4). Quando uno spermatozoo feconda una
cellula uovo le coppie si riformano, con un cromosoma di origine paterna euno di ori¬
gine materna. Avolte però la separazione dei cromosomi durante la gametogenesi non
avviene in maniera corretta; simili errori possono portare alla produzione di cellule uo¬
vo espermatozoi che hanno entrambi imembri di una data coppia di cromosomi, oin
cui un cromosoma manca completamente ( gura 3.4). Questi eventi di non disgiunzione,
che determinano una distribuzione non corretta dei cromosomi, sono una delle cause
principali di aborto spontaneo nelle prime settimane di gestazione. Tuttavia, se la non

Figura 3.4 Un'eccezione alle leggi


di Mendel sull'ereditarietà: la non disgiunzione
(a) dei cromosomi, (a) Nel processo che porta
alla formazione dei gameti, icromosomi
di ogni coppia si appaiano epoi si separano;
alla ne le cellule uovo egli spermatozoi
maturi hanno un solo membro di ciascuna

I coppia di cromosomi, (b) Avolte la separazione


dei cromosomi non avviene in maniera corretta,
così che un gamete ha entrambi imembri di
una coppia mentre nell'altro il cromosoma
risulta mancante.
fi
fi
fi
fi
fi
26 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

disgiunzione interessa alcune particolari coppie di cromosomi il feto può sopravvivere,


anche se con anomalie dello sviluppo. Uno degli esempi più importanti èla sindrome di
Down, causata dalla presenza di tre copie {trisomia) di uno dei cromosomi più piccoli,
il cromosoma 21. Non sono invece mai stati identi cati individui con una sola copia del
cromosoma {monosomia), condizione che si potrebbe veri care quando la non disgiun¬
zione genera da im lato un gamete con due cromosomi 21 edall’altro un gamete privo
del cromosoma. Si ritiene che la monosomia 21 sia letale; in generale, la carenza di ma¬
teriale genetico èpiù dannosa di un eccesso di DNA.
La sindrome di Down èsolitamente causata da nuovi eventi di non disgiunzione; ciò
spiega perché sia raro il riscontro di più di un caso all’interno della stessa famiglia. La non
disgiunzione spiega anche perché l’incidenza della sindrome sia più alta tra i gli delle
madri meno giovani. Come negli altri mammiferi, nelle femmine della nostra specie tutti
gli oociti immaturi, che contengono entrambi imembri di ciascuna coppia di cromosomi,
sono presenti nelle ovaie già alla nascita. Ogni mese uno di questi oociti va incontro alla
fase nale della divisione cellulare che porta alla formazione di una cellula uovo matura;
gli eventi di non disgiunzione diventano sempre più probabUi con il passare del tempo,
quando vengono attivati oociti che sono rimasti per decenni in uno stato di quiescenza.
Al contrario, gli spermatozoi vengono prodotti continuamente; per questo motivo l’in¬
cidenza della sindrome di Down non èlegata all’età del padre.
Per molte donne la procreazione in età relativamente avanzata èassociata al timore di
aberrazioni cromosomiche come la sindrome di Down. Esami che oggi vengono effettuati
di routine durante la gestazione, quali ecogra a oanahsi del sangue, possono indicare se
la gravidanza èad alto rischio per certe anomalie cromosomiche; altre procedure diagno¬
stiche, comel’amniocentesi, consentono di escludere la presenza nel feto di tali anomalie.

Espansione di triplette ripetute


Mentre mutazioni eaberrazioni cromosomiche sono note da molto tempo, altre due ec¬
cezioni alle leggi di Mendel sono state scoperte solo recentemente. Una èin effetti una
formaparticolaredimutazionechecoinvolgesequenzeripetutediDNA.Permotivinon
ancora chiariti, alcuni segmenti molto brevi di DNA -formati da due, tre oquattro nu-
cleotidi (capitolo 4) -si ripetono da poche no adecine di volte. Differenti tipi di queste
ripetizioni si possono trovare nel genoma umano in più di 50.000 posizioni diverse. Ogni
sequenza ripetuta comprende vari alleli, spesso una dozzina opiù, che differiscono per
ilnumerodelleripetizionidellastessasequenza;taliaUelivengonosolitamenteereditati
di generazione in generazione in accordo con le leggi di Mendel. Per questa ragione, da¬
ta anche la loro abbondanza nel nostro genoma, le sequenze ripetute sono ampiamente
utilizzate come marcatori del DNA negli studi di linkage (capitolo 9).
Avolte però il numero di ripetizioni in un determinato locus aumenta, causando
problemi (Cooper, Blass, 2011). Oggi sappiamo che parecchie malattie sono associate
asimili espansioni di sequenze ripetute; tutte interessano Ìl cervello egenerano quin¬
di disturbi di natura comportamentale. Per esempio, la maggior parte dei casi di corea
fi
fi
fi
fi
fi
fi
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 27

di Huntington èdovuta alla ripetizione di una sequenza di tre nucleotidi (tripletta) nel
gene responsabile della malattia sul cromosoma 4. In generale le triplette ripetute pos¬
sono essere costituite da tutte le possibili combinazioni dei quattro nucleotidi del DNA,
ma alcune combinazioni, come CGG eGAG, sono più frequenti. Nel caso della corea di
Huntington gli aUeli normali contengono da 11 a34 copie della tripletta ripetuta, men¬
tre negli individui affetti dalla malattia le copie sono più di 40. L’espansione nel numero
delle triplette ripetute èinstabile; in altre parole, il numero delle ripetizioni può aumen¬
tare da una generazione all’altra. Ciò spiega un fenomeno non mendeliano rimasto mi¬
sterioso no alla scoperta delle basi molecolari delle malattie da espansione di triplette,
noto come anticipazione genetica', isintomi di queste malattie compaiono in età più pre¬
coce econ maggiore gravità nelle generazioni successive. Per quanto riguarda la corea
di Huntington, espansioni maggiori causano un’insorgenza più precoce della malattia e
unquadrosintomatologicopiùgrave.Latriplettaripetutachevaincontroaespansione
èGAG,checodi caperl’aminoacidoglutamina(secondoilcodicedell’RNAmessagge¬
ro, vedi il capitolo 9); l’aumento del numero delle ripetizioni determina la sintesi di una
proteina che ha al suo interno un numero più alto di residui di glutamina. Le glutamine
addizionaliprovocanouncambiamentoconformazionaledellaproteinaeleconferisco¬
nonuoveproprietàcherisultanonocive,echeportanoamorteneuronaiespecialmente
alivello della corteccia cerebrale edei gangli basali. Aparte questo aspetto non mende¬
lianodell’anticipazionegenetica,lacoreadiHuntingtonsepegeneralmenteleleggidi
Mendel eviene trasmessa come carattere monogenico dominante.
Anchelasindromedell’Xfragile,lapiùcomunecausadiritardomentaledopolasin¬
dromediDown,èdovutaaun’espansioneditripletteripetutecheviolaleleggidiMen¬
del.Perquantoquestaformadiritardomentalesiaduevoltepiùfrequenteneimaschi
cheneUefemmine,ilsuopatternditrasmissioneereditarianonèconformeaqueUodei
caratterilegatialsessoperchéècausatodaun’espansioneinstabileditriplette.Come
spiegatonelcapitolo11,l’espansioneditripletterendefragileilcromosomaXincerte
preparazionidilaboratorio,dacuiilnomedellasindrome.Genitorichehannoereditato
cromosomi Xcon un numero di ripetizioni normale (da 6a54) in un particolare locus
possonotalvoltaprodurrecelluleuovoospermatozoiconunaumentatonumerodiri¬
petizioni ( no a200), condizion premutazione. Lo
stato
premutazione
di non
induce
ritardo
mentalenella
progenie,maèinstabile
espesso
porta
aulteriori
espansioni
(più
di
200ripetizioni)
neUa
generazione
successiva,
checausano
ritardo
mentale
( gura
3.5).
A
differenzadellaripetizioneditriplettedellacoreadiHuntington,nelcasodelritardo
mentaledasindromedell’Xfragilelasequenzaripetutaespansa(GGG)interferiscecon
latrascrizionedelDNAinRNAmessaggero(Bassell,Warren,2008).

Imprinting genomico
UnaltroesempiodieccezionealleleggidiMendelècostituitodalfenomenoòdVim¬
printing genomico (Reik, Walter, 2001), per cui l’espressione di un gene appare diversa
quandoilgeneèereditatodalpadreodallamadre-anchesecomesemprevieneere-
fi
fi
fi
e
fi
28 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Cromosoma X
ditato un alide da ciascun genitore. Il meccanismo
A preciso mediante il quale l’allele di un genitore risul¬
ta soggetto aimprinting non ènoto; sappiamo però
che di solito coinvolge l’inattivazione di una parte del
Normale
gene attraverso la metilazione del DNA, un processo
di regolazione epigenetica che inibisce la trascrizio¬
ne (vedi il capitolo 10). Più di 100 geni soggetti aim¬
da6a54 printing sono stati descritti sia nell’uomo sia nel topo
ripetizioni (Morison, Ramsay, Spencer, 2005; http://igc.otago.
ac.nz/home.htmt). Il primo epiù eclatante esempio
di imprinting genomico scoperto nell’uomo riguar¬
da delezioni di una piccola regione del cromosoma
15, che determinano l’insorgenza di due condizioni
patologiche distinte se la delezione viene ereditata
dalla madre odal padre. Quando èereditata dalla
A madre la delezione causa la sindrome di Angelman,
caratterizzata da ritardo mentale eda altre manifesta¬
Premutazione zioni cliniche quah andatura goffa erisate frequenti
einappropriate. Quando èereditata dal padre la de¬
lezione causa disturbi comportamentali differenti,
tra cui alimentazione eccessiva, attacchi di collera e
da 55 a200
ripetizioni sintomi depressivi, eproblemi sici come obesità e
bassa statura (sindrome di Prader-Willi).

Caratteri complessi
Itratti psicologici hanno per la maggior parte mo¬
dalità di trasmissione molto più complesse rispetto
A aquelledellacoreadiHuntingtonodellafenilche¬
tonuria. Come esempi prendiamo ora in considera¬
zione la schizofrenia ela capacità cognitiva generale.
Xfragile

Schizofrenia

più di 200 La schizofrenia (capitolo 14) èuna grave malattia


ripetizioni mentale caratterizzata da disturbi del pensiero. Nel
mondo circa un individuo su cento ècolpito da schi¬
zofrenia nel corso della vita, con una frequenza quin¬
Figura 3.5 La sindrome dell'X fragile è di cento volte maggiore rispetto alla corea di Hun¬
causata dalla presenza sul cromosoma Xdi tington oalla fenilchetonuria. La schizofrenia non
una sequenza di triplette ripetute che può
andare incontro aun'espansione nel corso segue un pattern di trasmissione semplice come la co¬
delle generazioni. rea di Himtington, la fenilchetonuria oil daltonism O ,
fi
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 29

ma presenta comunque familiarità ( gura 3.6). Una valutazione speci ca dell’incidenza


usata negli studi genetici èla stima del rischio di morbilità, che rappresenta la probabilità
di essere affetto da una data malattia durante l’intero arco della vita. La stima viene cor¬
retta in funzione dell’età, tenendo pertanto in considerazione il fatto che alcimi membri
non affetti di una famiglia potrebbero in realtà non avere ancora superato il periodo di
rischio per l’insorgenza della malattia. Se un individuo ha un parente di secondo grado
schizofrenico (nonni ozii), Usuo rischio di sviluppare la malattia èattorno al 4%, cioè
quattro volte maggiore rispetto aquello della popolazione generale; se aessere affetto da
schizofrenia èun parente di primo grado (genitori ofratelli), il rischio èdel 9%; se sono
affetti diversi membri della famiglia il rischio èpiù alto. Nelle coppie di gemelli dizigoti,
se un gemello èschizofrenico il rischio per l’altro èpari acirca il 17%; superiore al ri¬
schio per gli altri fratelli, anche se igemelli dizigoti non sono tra loro geneticamente più
simili dei fratelli non gemelli. Se un gemello monozigote èschizofrenico, il rischio per
l’altro gemello sale invece no al 48% circa; igemelli monozigoti, oidentici, derivano da
un unico embrione iniziale che si divide aqualche giorno di distanza dalla fecondazione,
dando luogo aembrioni distinti che hanno però lo stesso corredo genetico (capitolo 6).
Il rischio di sviluppare un quadro di schizofrenia aumenta dunque in funzione del
grado di somighanza genetica con un individuo affetto dalla malattia: l’ereditarietà ècer¬
tamente implicata, ma la modalità di trasmissione non èconforme alle proporzioni pre¬
viste dalle leggi di Mendel. In un simile caso di ereditarietà complessa le leggi di Mendel
sono del tutto inapplicabili?

Figura 3.6 II rischio di schizofrenia aumenta


50 r 48% con l'aumentare della parentela genetica
(da Gottesman, 1991).

40

30
o

a
c r

20
1 7 %

9%
10

4 %
1%

0
Non Secondo Primo Gemelli Gemelli
imparentati grado grado dizigoti monozigoti
(rischio per la (25%) (50%) (50%) (100%) t

popolazione)
(0%)
Parentela genetica
fi
fi
fi
30 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Capacità cognitiva generale

Molti tratti psicologici sono dimensioni quantitative, così come caratteri fìsici quali la
statura oparametri biomedici quali la pressione arteriosa. Icaratteri quantitativi so¬
no spesso distribuiti in maniera continua secondo una classica curva acampana, con la
maggior parte degli individui nel centro della curva epochi individui alle estremità. Per
esempio, ipunteggi dei test compositi usati per valutare l’intelligenza, che forniscono un
indice della capacità cognitiva generale, seguono per lo più una distribuzione normale
(vedi il capitolo 12).
Dal momento che la capacità cognitiva generale èuna dimensione quantitativa, non
èpossibile contare gli individui “affetti”. Ciò nonostante èchiaro che la capacità cogni¬
tiva generale èun carattere familiare. Per esempio, individui con punteggi alti nei test
di intelligenza tendono ad avere gli che ottengono aloro volta punteggi superiori alla
media; ma come nel caso della schizofrenia, la trasmissione della capacità cognitiva ge¬
nerale non sembra seguire le semplici regole dell’ereditarietà mendehana.
Per descrivere la somiglianza tra individui di una stessa famiglia ènecessario effettua¬
re un’analisi statistica dei caratteri quantitativi. Il problema èstato affrontato più di un
secolo fa da Francis Galton, il padre della genetica del comportamento, che ha svilup¬
pato ima grandezza statistica che èpoi diventata l’ampiamente utilizzato coej ciente di
correlazione-, più formalmente si parla di correlazione di Pearson, dal nome del collega di
Galton, Karl Pearson, Hcoef ciente di correlazione èun indice della somiglianza; 0,00
indica l’assenza di somiglianza, 1,00 indica una somiglianza perfetta.
Icoef cienti di correlazione per ipunteggi nei test di intelligenza mostrano che la so¬
miglianza tra imembri di una famiglia dipende da quanto stretta èla loro parentela ge¬
netica ( gura 3.7). Per coppie di individui presi acaso in una popolazione il coef ciente
dicorrelazioneè0;pericuginiècirca0,15;perifratellastri,chehannounsologenitore
in comune, ècirca 0,30, mentre per ifratelli, che hanno in comune entrambi igenitori,
ècirca 0,45, Un valore simile si riscontra per la correlazione tra genitori e gli. Per ige¬
melli dizigoti il coef ciente ècirca 0,60: un valore più alto rispetto aquello calcolato per
ifratelli non gemelli, ma inferiore al coef ciente per igemelli monozigoti, che èpari a
circa 0,85. Inoltre, per mogli emariti il coef ciente di correlazione èuguale acirca 0,40;
un dato che come vedremo nel capitolo 12 ha implicazioni per l’interpretazione delle
correlazioni tra fratelli etra gemelli.
Ma come si applicano le leggi di Mendel adimensioni continue come la capacità co¬
gnitiva generale?

Grandezza dei semi di pisello


Anche se non sembrano avere niente ache fare con la schizofrenia ola capacità cogniti¬
va, le piante di pisello forniscono un buon esempio di caratteri complessi. Il successo di
Mendel nell’elaborare le leggi sull’ereditarietà èlegato in gran parte alla scelta di carat¬
teri qualitativi semplici del tipo tutto onuUa. Se avesse studiato, per esempio, il diame-
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 31

tro dei semi delle piante di pisello, Mendel avrebbe ottenuto risultati molto diversi. La
grandezza dei semi di pisello, come la maggior parte dei caratteri, èdistribuita in mo¬
do continuo; se Mendel avesse incrociato piante con semi piccoli epiante asemi grossi,
nella progenie non avrebbe trovato una suddivisione chiara in semi piccoli ograndi; le
dimensioni sarebbero state variabili, da piccole agrandi, con la maggior parte dei semi
di dimensioni medie.
Asoli dieci anni dalla pubblicazione dell’articolo di Mendel, Francis Galton ha studia¬
to la grandezza dei semi delle piante di pisello concludendo che si trattava di un carattere
ereditario; per esempio, piante con semi grandi avevano frequentemente una progenie
con semi di dimensioni superiori alla media. In effetti Galton ha sviluppato le grandez¬
ze statistiche fondamentali della regressione edella correlazione per descrivere la rela¬
zione quantitativa tra le dimensioni dei semi di pisello nelle piante progenitrici enella
generazione successiva. Rappresentando in un gra co le dimensioni dei semi, Galton
ha tracciato la retta di regressione che meglio rappresentava idati osservati ( gura 3.8).
Il coef ciente angolare della retta è0,33; ciò signi ca che, per Tintera popolazione, se
la dimensione dei semi nella generazione parentale aumenta di una unità, la dimensione
media dei semi nella progenie aumenterà di un terzo di una unità.
Galton ha anche dimostrato che nella specie umana la statura ha lo stesso tipo di
ereditarietà. La statura dei bambini ècorrelata aquella dei loro due genitori; una cop¬
pia di individui alti ha gli più alti della media, mentre bambini con un genitore alto e
uno basso saranno probabilmente di statura media. L’ereditarietà di questo carattere
èquantitativa, più che qualitativa; quasi tutti icaratteri biologici complessi, compresi

i
Figura 3.7 La somiglianza per
I 1,00 r la capacità cognitiva generale aumenta
con l'aumentare della parentela genetica
0,85 (da Bouchard, McGue, 1981, modi cata
da Loehiin, 1989).
0,80

0,60
0,60
o

o
0,45
OC

0,40
0,30

0,20 0,15

0,00
0,00
Non Terz Second P r i m o Gemelli Gemelli !
imparentat grad grad g r a d o dizigoti monozigoti ,
(0% (12,5% (25% ( 5 0 % ) (50% ( 1 0 0 % )

Parentela genetica
o
)
)
fi
i
o
)
o
o
)
fi
fi
fi
fi
fi
32 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

19

18
( D
O )

9 »
Q .

|■6R= 0 1 7
E

16
u

Figura 3.8 Prima retta di regressione


(lineapiena)disegnatadaGaltonnel1877 15
per descrivere la relazione quantitativa fra Q

ledimensionideisemidellepiantedipisello
nellagenerazioneparentaleenellaprogenie. 14
La linea tratteggiata unisce idati determinati 14 15 16 17 18 19 2 0 21 22
sperimentalmente(pergentileconcessione
del Laboratorio Galton). Diametro dei semi delle piante parentali (in centesimi di pollici)

itratti comportamentali, vengono trasmessi secondo un simile pattern di ereditarietà


quantitativa.
L’ereditarietà quantitativa viola le leggi di Mendel? All’inizio del Novecento molti
scienziati pensavano di sì; ritenevano che l’ereditarietà dovesse necessariamente im¬
plicare una sorta di mescolanza dei caratteri, in quanto la progenie sembrava rappre¬
sentare la media dei genitori. Le leggi di Mendel sono state quindi in un primo tempo
ignorate, oconsiderate solo come una peculiarità delle piante di pisello. Tuttavia, co¬
me spiegato nella sezione seguente, il riconoscimento del fatto che l’ereditarietà quan¬
titativa non viola le leggi di Mendel èessenziale per comprendere la genetica del com¬
portamento.

eOMCETTI CHIAVE crr-r:":r— ■

Rischio di morbilità La probabilità di essere affetto da una determinata malattia duran¬


te l'intero arco della vita.
Correlazione Un indice di relazione tra due variabili.

Ereditarietà multigenica
Icaratteri studiati da Mendel, come anche la corea di Huntington ela fenilchetonuria,
sono esempi in cui un singolo gene ènecessario esuf ciente per causare la manifesta¬
zione di un tratto fenotipico odi una malattia. In altre parole, un individuo sarà affetto
da corea di Huntington soltanto se ha l’allele H(condizione necessaria), eun individuo
con l’allele Hsarà affetto da corea di Huntington (condizione suf ciente); fattori a m -

bientali ealtri geni hanno solo piccoli effetti sull’ereditarietà della malattia. Icaratteri di
questo tipo sono dicotomici (tutto onulla): un individuo può possedere omeno l’allele
1
fi
fi
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 33

speci co ed essere perciò affetto omeno dalla malattia. Oggi sono note più di 3.000 ma¬
lattie dovute aun singolo gene (Ku, Naidoo, Pawitan, 2011), ma si stima che ne esistano
altrettante ancora da de nire con certezza.
Al contrario, disturbi complessi come la schizofrenia edimensioni continue come
la capacità cognitiva generale coinvolgono probabilmente più geni. Quando le leggi di
Mendel sono state riscoperte, nei primi anni del Novecento, fra icosiddetti mendeliani
eibiometristi si èscatenata un’aspra battaglia. Iprimi andavano alla ricerca degh effetti
di singoli geni, mentre isecondi sostenevano che le leggi di Mendel non potevano essere
applicate ai caratteri complessi, che non mostravano una modalità di trasmissione sem¬
plice; in particolare, le leggi di Mendel non sembravano in grado di spiegare l’eredita¬
rietà delle dimensioni quantitative.
In effetti, entrambi avevano mparte torto ein parte ragione. Imendeliani avevano
ragione nell’affermare che l’ereditarietà funziona come previsto da Mendel, ma avevano
torto nel ritenere che icaratteri complessi dovessero seguire modalità di trasmissione
semplici. Allo stesso tempo, ibiometristi erano nel giusto quando sostenevano che ica¬
ratteri complessi sono distribuiti in maniera quantitativa enon qualitativa, ma sbaglia¬
vanonelpensarecheleleggidiMendelfosseroapplicabilisoltantoallepiantedipisello
enonagliorganismisuperiori.Labattagliasièrisoltaquandoibiometristihannocapito
che le leggi di Mendel potevano essere applicate anche ai tratti complessi che sono in¬
uenzatidadiversigeni:talicarattericomplessisonodettipoligenici,eognunodeigeni
implicati èereditato in accordo con le leggi di Mendel.
Questo concetto fondamentale èillustrato nella gura 3.9. La distribuzione nella par¬
te superiore della gura mostra itre genotipi di un singolo gene con due alleli equifre-
quentinellapopolazione;il25%deigenotipièomozigoteperl’alleleA,(A,A,),il50%è
eterozigote(A,A^)eil25%èomozigoteperl’alleleA^(A/l^.Sel’alleleA,èdominante,
gliindividuieterozigotirisultanoindistinguibilidaquellicongenotipoA,A,;inquesto
c a s o
il 75% degli individui manifesterà il carattere (fenotipo) corrispondente all’allele
dominante.Peresempio,come discusso nel box 2.1, nella generazione F, degli incro-
ci fra piante di pisello con semi lisci orugosi Mendel ha trovato che il 75% delle piante
presentava semi lisci eil 25% semi rugosi.
Manontuttigliallelisicomportanoinmodocompletamentedominanteorecessivo;
molti alleli sono invece additivi, nel senso che contribuiscono in una certa misura ade¬
terminareilfenotipo.Nella gura3.9aognialleleA^contribuisceinpartiugualialfeno¬
tipo.Nella gura3.9bèaggiuntounsecondogene(B)chein uenzailtrattofenotipico
esaminato.Ancheinquestocasoogniallelefornisceuncontributo;oracisononove
genotipiecinquefenotipi.Nella gura3.9cèaggiuntounterzogene(C),percuiciso-
n o
27genotipi;ancheassumendochegliallelideivarigeniabbianounugualeeffettosul
caratterefenotipicoinquestioneechenoncisianoeffettidellambiente ,sono comun-

que presenti sette fenotipi diversi.


Nella popolazione ifenotipi iniziano pertanto ad avere una distribuzione normale
ancheconsolitregenieduealleliperciascungene.Seconsideriamolefontiambienta¬
li di variabilità eil fatto che raramente gli effetti di differenti alleli sono uguali, èfacile
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
34 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

comprendere come anche gli effetti di pochi geni possano portare auna distribuzione
quantitativa. Itratti complessi di cui si occupa la genetica del comportamento possono
essere in uenzati da decine oaddirittura centinaia di geni; non èdunque sorprendente
trovare una variazione continua alivello fenotipico, anche se ogni gene viene ereditato
secondo le leggi di Mendel,

(a)
IAjA| IIAjA; I
Numero progressivo degli alleli 1 2

(b) AAB2B2

AAB,B, AAB,b^ aab^b.

IAAB.5,1
UAe.B. A A B A lEiSgaai
0 1 2 3 4

(c) 4AS^,C,C,

A A B A C ,

AAB^B^C ^ aab^jc,c,

A A B A C - P, ^jAjSjSiCjC,
4jA,S,S,CjC2
4j4,Si6,CjC, 4jA28,a,CjCj

AABtBiCjC,
AABtB,C,Ct A2A^2Bi^2^i
AABsBgC^C,
aabag^c^
aab^iC,c,

i s a m i s a a i ì lAABACAÌ ^ìAfBgB gCg .AABgBgCgCg IAA2B2B.C2C2I


0 1 2 3 4 5 6

(d)

Figura 3.9 Distribuzione di caratteri fenotipici determinati da un gene singolo oda più geni con effetti additivi, (a)
Un singolo gene con due alleli dà origine atre genotipi etre fenotipi, (b) Due geni, ognuno con due alleli, danno ori¬
gine anove genotipi ecinque fenotipi, (c) Tre geni, ognuno con due alleli, danno origine a27 genotipi esette feno¬
tipi. (d) Normale curva acampana di un carattere con distribuzione continua.
fi
fi
fi
fl
:
0
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 35

La genetica quantitativa
La nozione che gli effetti congiunti di molti geni diano origine acaratteri quantitativi
rappresenta il cardine di una branca della genetica chiamata genetica quantitativa, in¬
trodotta da Ronald Aylmer Fisher (1918) eSewall Wright (1921). La loro estensione del
modello mendeliano monogenico al modello multigenico della genetica quantitativa
(Falconer, Mackay, 1966) spiega in maniera adeguata la somiglianza tra parenti: se un
carattere quantitativo èin uenzato da fattori genetici, la somiglianza fenotipica dovreb¬
be aumentare con l’aumentare del grado di parentela genetica. Iparenti di primo grado
(genitori/ gli, fratelli) sono per il 50% geneticamente simili. Aparte icromosomi ses¬
suali, i gli ereditano metà del loro patrimonio genetico da ciascuno dei genitori; se un
fratello eredita un determinato allele da un genitore, un altro fratello ha il 50% di pro¬
babilità di ereditare lo stesso allele. Gli altri membri di una famiglia hanno un differente
grado di parentela genetica.
Igradi più comuni di parentela genetica sono illustrad nella gura 3.10, che utilizza
come esempi iparenti maschi; iparenti sono riportati in relazione aun individuo posto
al centro, detto caso indice, per tre generazioni precedenti etre generazioni successive.
Iparenti di primo grado come igenitori ei gli, per il 50% geneticamente simili, sono
aun solo gradino di distanza dal caso indice; iparenti di secondo grado, come gli zii.

Figura 3.10 Parentela genetica: parenti maschi


Bisnonni del caso indice (probando). Il grado di parentela
(12,5%) genetica èindicato tra parentesi.

Nonni Prozii

(25%) (12,5%)
I

Padri Zii Cugini di


(50%) (25%) primo grado
(12,5%)

Fratellastri Fratelli c x s o Gemelli


(25%) (50%) INDICE monozigoti
(100%)

Nipoti Figli
(25%) (50%)

Pronipoti Nipoti
(12,5%) (25%)

I
Pronipoti
(12,5%)
fi
fi
fl
fi
fi
36 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

BOX 3.1 DL MODELLO DELLA SOGLIA DI RISCHIO

Se disturbi complessi quali la schizofrenia siano state ampiamente utilizzate per idi¬
sono in uenzati da molti geni, come mai sturbi psichiatrici, bisogna ribadire che que-
vengono diagnosticati come caratteri quali- sta misura statistica si riferisce al costrutto
tativi, invece di essere valutati come dimen- ipotetico di un valore soglia edi un rischio
sioni quantitative? In teoria dovrebbe esi- sottostante derivato dalle diagnosi, enon al
stere un continuum di rischio genetico, da rischio di incorrere realmente nella malattia,
individui che non hanno alcun allele che au- Vale adire, tornando all'esempio, che il ri¬
menta il rischio di schizofrenia no aindivi- schio effettivo di ammalarsi di schizofrenia
dui che possiedono la maggior parte degli per iparenti di primo grado di uno schizo-
alleli che incrementano il rischio. Quasi tutti frenico èdel 9%, anche se la correlazione
gli individui dovrebbero essere compresi fra calcolata con il metodo della soglia di rischio
questi due estremi, con solo una moderata èpari a0,45.
suscettibilità alla schizofrenia. Alternativamente, un secondo modello
Un modello postula che il rischio {liability) presuppone che le malattie siano caratte-
sia distribuito in maniera normale, ma che la ri continui dal punto di vista fenotipico. In
.(x malattiainsorgasoloquandovienesuperatoaltreparole,isintomipossonoaumentare
m i un determinato livello soglia, come mostra il in maniera continua dal normale al pato-
gra co (a) della gura di p. 37. Peri parenti logico; una diagnosi èposta solo quando
di un individuo affetto il rischio èpiù alto; la viene raggiunto un certo livello di gravità,
loro distribuzione del rischio ècioè spostata L'implicazione èche idisturbi comuni sia-
verso destra, come illustrato nel gra co (b). no in effetti caratteri quantitativi (Plomin,
Per questo motivo una frazione maggiore Haworth, Davis, 2009). Un continuum fra
dei parenti degli individui affetti supera il li- una condizione normale euna condizione
vello soglia emanifesta la malattia. Se esiste anormale sembra essere probabile per di-
unsimilelivellosoglia,ilrischiofamiliarepuòsturbifrequenticomeladepressioneeLai-
esserealtosolosel'in uenzadellecompo-colismo.Peresempio,lepersonevariano
nenti genetiche odell'ambiente condiviso èper la frequenza ela gravità dei loro stati
sostanziale,perchémoltideiparentidiundepressivi;alcuniindividuivannoraramen-
individuoaffettositroverannoappenasot-teincontroaepisodididepressione,men¬
to il livello soglia enon saranno affetti dal- tre la vita di altri può essere completamen-
la malattia tg sconvolta dalla malattia. Gli individui con
Ilrischioel'effettosogliasonocostruttiipo-diagnosididepressionepotrebberorappre-
tetici,maèpossibileutilizzarequestomo¬ sentare casi estremi che differiscono in ter¬
dello per valutare le correlazioni dai dati mini quantitativi, enon qualitativi, dal resto
dirischiofamiliare(Falconer,1965;Smith, della popolazione. In questi casi si potreb¬
1974).Peresempio,nelcasodellaschizo¬ be veri care direttamente la presenza di un
freniailcoef cientedicorrelazionecalcola¬ continuum, anziché assumerne l'esistenza
to per iparenti di primo grado è0,45, sti¬ apartire dalle diagnosi dicotomiche usando
ma derivata da un tasso di rischio di base il modello della soglia di rischio. Anche per i
dell'1 %nella popolazione generale eun ri- disturbi meno frequenti come la schizofre-
schio del 9% per iparenti di primo grado, nia, c'è un interesse crescente rispetto alla
Tuttavia, sebbene le correlazioni calcolate possibilità che invece di una soglia precisa
mediante il modello della soglia di rischio di divisione fra normale eanormale esista
fi
fi
fl
fi
.
fi
fl
fi
fi
O LT R E L E L E G G I D I M E N D E L 37

un continuum fra processi mentali norma¬ sistenza di legami genetici fra dimensioni
li epatologici. Per investigare ilegami tra normali econdizioni patologiche potran¬
norma epatologia può essere utilizzato un no venire dall'identi cazione di geni speci¬
metodo chiamato analisi df degli estremi ci che in uenzano il comportamento. Per
(vedi il box 11.1). esempio, un gene associato alla depressione
La relazione tra caratteri normali epatologici diagnosticata clinicamente sarà anche cor¬
èun punto chiave che verrà discusso anche relato con differenze di umore considerate

in capitoli successivi. Le prove migliori dell'e¬ parte dell'intervallo di normalità?

ia) (b)

Va l o r e
soglia

Individui Individui
affetti affetti

Rischio nella popolazione Rischio per iparenti degli individui affetti

sono adue gradini di distanza esono geneticamente simili per il 25% (la metà rispet¬
to aquelli di primo grado); iparenti di terzo grado, come icugini, sono atre gradini
didistanzaesonogeneticamentesimilisoloperil12,5^(lametàrispettoaquellidi
secondogrado).Igemellimonozigotisonouncasoparticolareperchéhannolostesso
corredo genetico.
Per itratti che abbiamo preso come esempi, la schizofrenia ela capacità cognitiva ge-
nerale,lasomiglianzafenotipicatraifamiliarivariainfunzionedelgradodiparentela
genetica(vedile gure3.6e3.7).Masemoltigeniconcorronoadeterminarnel’insorgen-
za, come può la schizofrenia manifestarsi come un carattere dicotomico? Una possibile
spiegazioneècheilrischiogeneticosiadistribuitoinmanieranormalemalamalattianon
simanifesti noachenonvienesuperatouncertolivellosoglia.Un’altraspiegazioneè
chelemalattiesianoinrealtàcategoriearti cialichevengonoindividuatesullabasedi
unadiagnosi;ilcheequivaleadirechecipuòessereuncontinuumfraciòcheènorma¬
leeciòcheèpatologico.Questeinterpretazionialternativesonodiscussenelbox3.1.
Idatirelativiallaschizofrenia( gura3.6)eallacapacitàcognitivagenerale( gura3.7)
sonoinaccordoconl’ipotesidiun’in uenzagenetica,manonprovanocheifattorige¬
netici siano importanti. Èanche possibile che la somiglianza tra imembri di una fami-
glia aumenti con laparentelageneticaperragionidinaturaambientale:iparentidipri-
mo grado potrebbero essere più simili tra loro perché vivono insieme, mentre quelli di
secondooterzogradopotrebberoesseremenosomigliantiacausadiunaminoresimi¬
larità dell’ambiente di vita.
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38 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Due approcci sperimentali, che sono icavalli di battaglia della genetica del compor¬
tamento umano, possono aiutare adistinguere le origini genetiche oambientali della so¬
miglianza tra parenti. Uno èlo studio dei gemelli^ che confronta la somiglianza all’inter¬
no di coppie di gemelli monozigoti, che sono identici dal punto di vista genetico, con la
somiglianza in coppie di gemelli dizigoti, che come ifrateUi non gemelli presentano un’i¬
dentità genetica del 50%. Hsecondo èlo studio delle adozioni, che separano le in uen¬
ze dell’ambiente da quelle genetiche. Se la scelta dei genitori adottivi ècasuale, quando
igenitori biologici lasciano ipropri gli perché vengano adottati qualsiasi somiglianza
fra igenitori biologici ei gli dati in adozione può essere attribuita alla condivisione di
materiale ereditario; viceversa, ogni similarità fra genitori adottivi e gli adottivi può es¬
sere attribuita alla condivisione dell’ambiente. Imetodi basati sullo studio dei gemelli e
delle adozioni sono descritti più dettagliatamente nel capitolo 6.

C O n i C E T T S C H I AV E [ £LÈJ.

Carattere poligenico Carattere in uenzato da più geni.


Parentela genetica Indica la proporzione di geni in comune tra parenti. Iparenti di pri¬
mogrado di un probando, come genitori efratelli, sono geneticamente simili per il 50%;
iparenti di secondo grado, come nonni ezii, sono geneticamente simili per il 25%; ipa¬
renti di terzo grado, come icugini, sono geneticamente simili per il 12,5%.
Modello della soglia di rischio Un modello che assume che idisturbi dicotomici siano
dovuti arischi genetici con una distribuzione normale; la malattia si manifesta solo quan¬
do viene superata la soglia di rischio.

Riassunto

Le leggi dell’ereditarietà di Mendel non spiegano tutti ifenomeni genetici. Per esempio,
igeni posti sul cromosoma X, come il gene per il daltonismo, richiedono un’estensione
delle leggi di Mendel. Altre eccezioni alle leggi di Mendel includono le nuove mutazioni,
le anomalie cromosomiche come la non disgiunzione che causa la sindrome di Down, le
espansioni di triplette, come quelle responsabili della corea di Huntington edel ritardo
mentaledaXfragile,el’imprintinggenomico.
La maggior parte dei tratti psicologici edei disturbi psichiatrici mostra modalità di
trasmissione più complesse rispetto amalattie monogeniche quali la corea di Huntington,
lafenilchetonuriaoildaltonismo.Lemalattiecomplessecomelaschizofreniaeledimen¬
sioni continue come la capacità cognitiva sono probabilmente in uenzate da molti geni,
come anche da molteplici fattori ambientali. La teoria della genetica quantitativa estende
le leggi di Mendel ai sistemi multigenici; l’essenza della teoria èche icaratteri complessi
possono essere in uenzati da molti geni, ma ciascuno di essi viene ereditato in accordo
con le leggi di Mendel. Imetodi della genetica quantitativa, in particolare gli studi sui ge¬
melli esulle adozioni, possono identi care le in uenze genetiche sui caratteri complessi.
fl
fi
fl
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fi
fl
fl
fi
fl
dell'ereditarietà

Mendel èriuscito adedurre le leggi dell’ereditarietà anche se non aveva idea di come
funzionasse la trasmissione dei caratteri ereditari alivello molecolare. La genetica quan¬
titativa,comeglistudisuigemelliesulleadozioni,dipendedalleleggidiMendel ma non

richiede la conoscenza delle basi biologiche deU’ereditarietà. Tuttavia, comprendere i


meccanismibiologicisucuisifondal’ereditarietàèimportanteperalmenoduemotivi:
innanzitutto,chiariscecomeiprocessiconcuiigeniin uenzanoilcomportamentonon
abbianonulladimistico;insecondoluogo,permettediapprezzaregheccitantiprogressi
neitentatividiidenti careigeniassociatialcomportamento.Questocapitolodescrive
brevementelebasibiologichedell’ereditarietà,macisonomoltieccellentitestidigene¬
ticachefornisconoinformazionipiùdettagliatesuquestoargomento(vediperesempio
Hartl,Ruvolo,2011).Lebasibiologichedell’ereditarietàincludonoilfattocheigeni s o ¬

no contenuti in strutture chiamate cromosomi. L’associazione {linkage) fra geni che sono
situati in vicinanza su uno stesso cromosoma ha reso possibile il mappaggio del genoma
umano.Inoltre,leanomaliecromosomichesonospessocausadidisturbicomportamen¬
tali, in particolare di ritardo mentale.

li DNA

CircaunsecolodopogliesperimentidiMendelèdiventatoevidentechelamolecola r e -

sponsabiledell’ereditarietàèilDNA(acidodesossiribonucleico).Nel1953JamesWatson
eFrancisCrickhannopropostounmodellodistrutturadelDNAchepotevaspiegaresia
comeigenivengonoduplicati,siacomeilDNAcodi caperleproteine.Comemostrala
gura4.1,unamolecoladiDNAècompostadadue lamenti,tenutiinsiemedailegami
chesistabilisconotraquattrobasiazotate:adenina,guanina,citosinaetimina;acausa
delleproprietàdiquestebasi,l’adeninasiappaiasempreconlatiminaelaguaninasi
appaiasempreconlacitosina.Loscheletrodiciascun lamentoècostituitodamoleco¬
le di uno zucchero (desossiribosio) eda gruppi fosfato; idue lamenti si avvolgono for¬
mando la ben nota struttura adoppia elica ( gura 4.2).
L’appaiamentospeci codellebasisuidue lamentiparalleliconsentealDNAdisvol-
fi
fi
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fi
fi
fl
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fi
40 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

gere le sue funzioni fondamentali: replicarsi edirigere la sintesi delle proteine. La re¬
plicazione del DNA avviene durante la divisione cellulare; la doppia elica si apre come
tma cerniera lampo eogni lamento attrae le basi appropriate per costruire un lamen¬
to complementare, con la creazione di due doppie eliche complete ( gura 4.3). Questo
processo di duplicazione èl’evento chiave della vita che ha avuto origine miliardi di anni
fa sulla Terra, quando le prime cellule hanno iniziato areplicarsi; èanche il meccanismo
alla base della vita di ognuno di noi, che incomincia in una singola cellula eriproduce
poi fedelmente il nostro DNA in milioni di cellule diverse.
L’altra funzione essenziale del DNA èquella di presiedere alla sintesi delle proteine,
codi cando per le varie sequenze dei 20 aminoacidi che formano le migliaia di enzimi e
strutture proteiche degli organismi viventi. Come descritto nel box 4.1, secondo il co¬
siddetto “dogma centrale” della biologia molecolare l’informazione genetica passa dal

Acido Acido Acido Acido Acido


fosforico fosforico fosforico fosforico fosforico
\ / \ / \ / \ \
Zucchero Zucchero Zucchero Zucchero Zucchero Zucchero

A A C G T A
\
m n n
l i l i m i l I I
T T G c A T

T 1
Zucchero Zucchero Zucchero Zucchero Zucchero Zucchero
/ \ / \ / \ / \ / \ /
Acido Acido Acido Acido Acido
fosforico fosforico fosforico fosforico fosforico

Figura 4.1 Rappresentazione bidimensionale di una molecola di dna; l'adenina (A) si appaia sempre con la timina
(T) ela guanina (G) si appaia sempre con la citosina (C) (da Lerner, 1968).

Figura 4.2 Rappresentazione ” 1


I
tridimensionale di un segmento
di DNA (da Lerner, 1968).
/

O
/

o o

O O G>
I
A G>.

A A
A
\
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IL DNA: LE BASI DELL'EREDITARIETÀ 41

DNA all’RNA messaggero (mRNA) alle proteine. Ma che cos’è il codice genetico contenuto
nella sequenza di basi del DNA che \dene trascritto in mRNA equindi tradotto in sequen¬
ze aminoacidiche? Il codice consiste di diverse sequenze di tre basi, chiamate codoni
(tabella 4.1). Per esempio, una tripletta di tre adenrne consecutive nel DNA (aaa) viene
trascritta neU’mRNA con tre uracUi (UUU); questo codone deU’mRNA codi ca per rami-

G.
I

Originale i

T -

Figura 4.3 La replicazione del dna (da Stent, 1963).


A
C
fi
42 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

noacido fendalanina. Le triplette possibili sono 64 (4^ =64), ma gli aminoacidi sono 20;
molti sono codi cati da più triplette, mentre tre codoni corrispondono asegnali di stop
che indicano la ne delle sequenze tradotte.
La decifrazione del codice genetico, che èutihzzato da tutti gli organismi viventi, ha
rappresentato uno dei più grandi successi nella storia della biologia molecolare. Con¬
siderando un solo cromosoma per ogni coppia di omologhi, l’intera sequenza del DNA
umano (ilnostro genoma) comprende circa tre mi ardi di paia di basi, con circa 25.000
geni di limghezza variabile da circa mille adue milioni di basi, per molti dei quali èno¬
ta la localizzazione cromosomica. Circa un terzo dei geni umani èespresso soltanto nel
cervello; fra questi si trovano presumibilmente igeni più rilevanti per quanto riguarda
il comportamento. La sequenza del nostro genoma si può paragonare aun’enciclopedia
contenente tre miliardi di lettere, scritta con un alfabeto di sole quattro lettere (A, C,
G, T) econ parole di tre lettere (i codoni), organizzata in 23 volumi (i cromosomi). La

Tabella 4.1 II codice genetico.


Aminoacidi* Codoni del dna

Acido aspartico CTA, CTG

Acido glutammico cn, CTC

Alanina CGA, CGG, CGT, CGC

Arginina GCA, GCG, GCT, GCC, TCT, TCC

Asparagina ITA, TTG

Cisteina ACA, ACG

Fenilalanina AAA, AAG

Glieina C C A , C C G , C C T, c c c

Glutamina GTT, GTC

Isoleucina TAA, TAG, TAT

Istidina GTA, GTG

Leucina AAT, AAC, GAA, GAG, GAT, GAC

Lisina m, nc

Metionina TAC

Pralina GGA, GGG, GGT, GGC

Serina AGA, AGG, AGT, AGC, TCA, TCG

Tirosina ATA, ATG

Treonina TGA, TGG, TGT, TGC

Triptofano ACC

Va i i n a CAA, CAG, CAI, CAC

Codoni di stop ATT, ATC, ACT

*I20 aminoacidi sono le molecole organiche unite da legami peptidici che formano isingoli "mattoni" con cui sono
costruite le proteine. La sequenza speci ca degli aminoacidi che la compongono determina la conformazione ela fun¬
zione di una proteina.
fi
fi
fi
fi
IL DNA: LE BASI DELL'EREDITARIETÀ 43

similitudine diventa però meno calzante quando si considera il fatto che ciascuna enci¬
clopedia èdiversa: se si confrontano due individui presi acaso, milioni di lettere (circa
una ogni mille) risultano essere differenti. In altre parole, non esiste un unico genoma
umano; con l’eccezione dei gemelli monozigoti, ognuno di noi ha un genoma diverso.
Le scienze biologiche si basano in gran parte sulle caratteristiche generali del genoma,
ma le cause genetiche di disturbi emalattie sono riconducibili aqueste variazioni, che
costituiscono il tema centrale della genetica del comportamento.
Il ventesimo secolo èstato de nito il secolo del gene. Èiniziato con la riscoperta
delle leggi di Mendel, nel 1905 èstato coniato il termine genetica, negli anni Cinquanta
Watson eCrick hanno descritto la doppia elica del DNA. Nei decenni seguenti il ritmo
dei progressi èpoi accelerato notevolmente, culminando con il sequenziamento del
genoma umano in corrispondenza del passaggio al nuovo secolo; nel 2001 la sequen¬
za era pressoché completa (International Human Genome Sequencing Consortium,
2001; Venter, Adams, Myers et al., 2001), epubblicazioni successive hanno presen¬
tato la sequenza de nitiva per tutti icromosomi (vedi per esempio Gregory, Barlow,
McLay et al., 2006).
Oltrechealsequenziamentodelgenoma,irapidiprogressitecnologicidellasecon¬
dametàdelventesimosecolohannoportatoaunaseriediscopertefondamentalinel
campodellabiologiamolecolareedellagenetica.Unodeinumerosiesempiècostitui¬
todalfenomenodellosplicingalternativo,percuidallRNAtrascrittoapartiredaun
solo gene si possono ottenere molecole di mRNA differenti edunque proteine diverse
(Brett, Pospisil, Valcàrcel et al., 2002). Imeccanismi di splicing alternativo hanno un
ruolocrucialenellacreazionedellacomplessitàbiologica;anomalieditalimeccanismi
sonoinoltreimplicatiinun’ampiagammadimalattieumane(Barash,Galateo,Gao
et al., 2010). La velocità con cui le ricerche attualmente progrediscono rende dif cile
prevederechecosasuccederàneiprossimicinqueanni,pernonparlaredeiprossimi
cinquanta.Molticoncordanoconl’opinioneespressadaFrancisCollins(2010),diret-
t o r e degli U.S. National Institutes of Health eleader del Progetto Genoma Umano,
secondolaqualeprestoilgenomadituttiineonativerràsequenziatoperloscreening
dieventualiproblemigeneticiealla neognunodinoipossiederàunchipelettronico
contenentel’interasequenzadelpropriogenoma.Ciòporteràaunarivoluzionedella
medicina,conlosviluppodiapprocciterapeuticimoltopiùpersonalizzatieadattati
allecaratteristichedeisingoliindividui.Saràanchemoltopiùfacilevalutareirischi
genetici;potrannodiconseguenzaessereelaboratesuategiediprevenzionepiùef ca¬
ci,inclusiinterventidiingegneriageneticapermodi careilDNA.Mentreinpassatoi
tentatividiattuaresimiliinterventiperiltrattamentodimalattiespeci che,anchemo¬
nogeniche,spessononhannoprodottogliesitisperati(Rubanyi,2001),irisultatire¬
centementeottenuticonformediterapiagenicaperlacorrezionedidifettivisivisem¬
branopromettenti(Komaromy,Alexander,Rowlanetal.,2010;Roy,Stein,Kaushal,
2010).Chiaramenteperprevenirel’insorgenzadidisturbicomportamentalicomples¬
si, in uenzati da molti geni eda molti fattori ambientali, saranno necessari interventi
alivello sia genetico sia ambientale.
fl
fi
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4 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

BOX 4.1 IL DOGMA CENTRALE DELLA GENETDCA MOLECOLARE

L'informazione genetica passa dal dna appaiamento delle basi simile aquello della
all'RNA messaggero (mRNA) alle proteine. replicazione del dna; nelle molecole di rna
Igeni, lunghi da poche migliaia amilioni la timina èperò sostituita dall'uracile (per
di nucleotidi, contengono messaggi lineari cui Asi appaia con Uinvece che con T). La
formati da quattro basi, adenina (A), timi- gura mostra la trascrizione di un segmen¬
na (T), guanina (G) ecitosina (C); nelle mo¬ to di DNA, in cui la sequenza acca èappena
lecole di DNA aogni Asu un lamento cor¬ stata copiata come UGGU nell'mRNA. Nelle
risponde sempre una Tsull'altro, aogni G cellule eucariote la trascrizione avviene nel

una C. Tali messaggi vengono decodi cati nucleo; le molecole di rna messaggero ma¬
in due processi basilari, illustrati nella gu¬ turo passano poi nel citoplasma ed entrano
ra: (a) la trascrizione del dna in un altro aci¬ in contatto con iribosomi, le "fabbriche"
do nucleico asingolo lamento, I'rna (aci¬ dove vengono costruite le proteine.
do ribonucleico); (b) la traduzione dell'RNA Il secondo processo fondamentale èla tra¬
messaggero in proteine. duzione dell'mRNA nelle sequenze dei 20
Nel processo di trascrizione delle regioni co¬ aminoacidi che formano le proteine. Gli
di canti del DNA, la sequenza delle basi di aminoacidi sono trasportati sui ribosomi da
un lamento della doppia elica viene copia¬ altre molecole di rna, chiamate rna transfer
ta in un tipo di RNA detto messaggero per¬ otRNA; ogni tRNA èspeci co per un ami¬
ché trasmette il codice del dna. L'mRNA vie¬ noacido. Mentre il ribosoma si muove lungo
ne sintetizzato secondo un meccanismo di il lamento di mRNA, le molecole di tRNA, ca-

(a) DNA

A T G T T G G T A T A C C G A

T A C A T G G C T

A C c A

mRNA

A U G U U G G U

Trascrizione del dna in mRNA

(b)mRNA

Metionina Leucina

Traduzione dell’mRNA in proteine


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IL DNA: LE BASI DELL'EREDITARIETÀ 4 5

iriche dei rispettivi aminoacidi, si dispongono gono incorporati nelle catene peptidiche
!nell'ordine de nito dalla sequenza del la¬ all'incredibile velocità di circa cento ami¬
mento; con l'eccezione dei codoni di stop, noacidi al secondo. Le proteine sono co¬
Iaogni codone dell'mRNA, costituito da tre stituite da catene di lunghezza variabile,
jbasi consecutive complementari rispetto ai che generalmente comprendono da cento
codoni del dna (vedi la tabella 4.1), corri- acirca mille aminoacidi. La sequenza speci¬
’sponde uno dei venti aminoacidi (anche se ca degli aminoacidi che compongono una
iun dato aminoacido può essere speci cato proteina contribuisce in buona parte ade¬
terminarne la forma ela funzione. La for¬
Idapiùdiuncodone).Nell'esempioriportato
nella gura, la sequenza di codoni dell'mRNA ma ele proprietà funzionali di una proteina
idetermina la sintesi di una catena peptidica possono poi essere modi cate attraverso
Icon la sequenza aminoacidica iniziale metio- ulteriori cambiamenti; tati trasformazioni,
nina-leucina-valina-tirosina. La tripletta GUA che avvengono dopo la sintesi proteica e
si appaia alla sequenza complementare (o non sono controllate direttamente dal co¬
;"anticodone") CAU del tRNA che trasporta dice genetico, sono chiamate modi cazioni
Iun residuo di vaiina; la vaiina viene quin- post-traduzionali.
jdi aggiunta alla catena peptidica crescente Ma sorprendentemente il dna che viene tra¬
;che già include una metionina euna leucina, scritto etradotto con simili meccanismi rap¬
mentre il codone successivo UAC attrae una presenta soltanto una piccola frazione (cir¬
molecola di tRNA con l'anticodone AUG, che ca il 2%) del nostro genoma; ache cosa
porta l'aminoacidotirosina. serve il restante 98%? Alcune possibili ri¬
Per quanto questo processo possa sembra¬ sposte aquesta domanda sono fornite nel
re molto complicato, gli aminoacidi ven¬ capitolo 10.

OggisiamoingradodicomprendereilruolosvoltodalDNAneldeterminareglistatidi
saluteemalattiamoltomeglioanchesolorispettoapochiannifa.Abbiamomappedet-
taghatedivariazionigenetiche,esonoincorsostudimiratiaidenti carepartidelgeno¬
ma che in uenzano imeccanismi con cui igeni esercitano iloro effetti. Grazie alla di¬
minuzioneprogressivadeicostidellepiùmodernetecnichedisequenziamento(vediil
capitolo 9), possono essere esaminati cambiamenti nel genoma che danno origine ama¬
lattie ereditarie oamalattie comuni come itumori. Altri loni di ricerca relativamente
nuovi riguardano lo studio del microbioma umano, l’insieme dei microrganismi (con i
loro rispettivi genomi) che vivono all’interno osulla super cie del nostro corpo (Archie,
Theis,2001;Zhu,Wang,Li,2010),edell’epigenoma,l’insiemedellemodi cazionichi¬
miche,comelametilazionedelDNA,chepartecipanoallaregolazioneepigeneticadelle-
spressionegenica(vediilcapitolo10)echepossonoessereimplicatenellosviluppodi
condizioni patologiche (Rakyan, Down, Balding et al., 2011).
Dalpuntodivistadellageneticadelcomportamento,laconoscenzadellebasimole¬
colaridell’ereditarietàpermettesoprattuttodicomprenderecomeglieffettideigenisul
comportamentosianomediatidaprocessiconcreti.Igenicodi canoperlesequenzedi
aminoacidi di cui sono composte le migliaia di proteine che formano ivari organi etes¬
suti del nostro corpo; le proteine creano isistemi fondamentali dell’organismo, come il
sistema muscolo-scheletrico, il sistema digerente, il sistema endocrino, il sistema immu-
fi
fi
fl
fi
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fi
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fi
fi
IL DNA: LE BASI DELL'EREDITARIETÀ 4 7

(c)
Cromosoma Cromosoma Cromosoma Cromosoma Cromosoma Cromosoma
13 14 15 16 17 18

: c z ) :cz)

Q
1 1 13 — 13
P P P P 11
11 11
-F 11
: q P 1 2 p
12 11 11 11
11 11
11
14
11 12
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21 q

I
q 21
q q 12
q q

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22 22
22
24 24
31 23
32 31
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Cromosoma Cromosoma Cromosoma Cromosoma Cromosoma Cromosoma


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21

25

2 8

Figura 4.4 Icromosomi umani. Il braccio corto sopra il centromero èchiamato p, il braccio lungo sotto il centro¬
mero èchiamato q. Le bande create da particolari colorazioni vengono utilizzate per identi care icromosomi eper
descriverelalocalizzazionedeigeni.Leregionicromosomichesonoindicateconilnumerodelcromosoma,ilbrac¬
cio del cromosoma ela banda, per esempio, 1p36 si riferisce quindi alla banda 6della regione 3nel braccio corto
delcromosoma1(permaggioridettaglisuisingolicromosomiesuilocidellepiùimportantimalattiegenetichevedi
http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_GBnome/posters/chromosoiTie/chooser.shtml).

nitario o, di particolare rilevanza per il comportamento, il sistema nervoso. Igeni non


codi cano direttamente per il comportamento, ma variazioni nel DNAche generano dif¬
ferenze in questi sistemi siologici possono in uenzare il comportamento; di tali varia¬
zioni parleremo nel capitolo 9.
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48 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

COniCETTB C H B AV E

Codone Una sequenza di tre basi sui DNA osull'mRNA che codi ca per un determinato
aminoacido oindica il termine di una catena peptidica.
Trascrizione La sintesi di una molecola di rna apartire da uno stampo di dna; nelle cel¬
lule eucariote avviene all'interno del nucleo.
Traduzione L'assemblaggio di aminoacidi in catene peptidiche sulla base delle informa¬
zioni contenute nell'RNA messaggero; avviene sui ribosomi nel citoplasma.

Icromosomi

Come discusso nel capitolo 2, Mendel non sapeva che igeni sono raggruppati nei cro¬
mosomi; ha perciò ipotizzato che ogni gene fosse ereditato in maniera indipendente.
La legge dell’assortimento indipendente viene però violata quando due geni sono vici¬
ni sullo stesso cromosoma. In questo caso idue geni non sono ereditati indipendente¬
mente; sulla base di tale assortimento non indipendente èstato possibile identi care la
presenza di linkage tra marcatori del DNA eprodurre così la mappa del genoma umano.
Mediante un approccio analogo imarcatori del DNA possono essere utihzzati per indi¬
viduare linkage con malattie ecaratteri, inclusi tratti comportamentali complessi, come
descritto nel capitolo 9.
Il numero delle coppie di cromosomi varia ampiamente da specie aspecie: noi ne ab¬
biamo 23, per un totale di 46 cromosomi; imoscerini della frutta ne hanno 4, itopi 20,
icani 39, le farfalle 190.1 nostri cromosomi sono molto simili aquelli delle scimmie an¬
tropomorfe (scimpanzé, gorilla eorango) che hanno 24 paia di cromosomi; la fusione di
due dei loro cromosomi di piccole dimensioni corrisponde auno dei grandi cromoso¬
miumani.Comemenzionatonelcapitolo3,unadellecoppieècostituitadaicrornosomi
sessuali XeY; le femmine sono XX, mentre imaschi sono XY. Tutti gli altri cromosomi
sono detti autosomi.
La gura 4.4 riporta u n o schema dei cromosomi umani. Quando vengono colorati con
particolari sostanze chimiche icromosomi presentano un insieme di bande caratteristico;
tali bande, il cui signi cato non èchiaro, vengono utilizzate per distinguere idiversi cro¬
mosomi. In una certa posizione in ciascim cromosoma si trova il centromero, una regione
priva di geni alivello della quale il cromosoma èunito alla sua nuova copia (cromatidi
fratelli) durante iprocessi di divisione cellulare. Il braccio corto del cromosoma, sopra
ilcentromero,èchiamatop,mentreilbracciolungosottoilcentromeroèchiamatoq.
Lalocalizzazionedeigenivieneindicataprendendocomepuntodiriferimentoleban¬
dedeicromosomi;peresempio,ilgeneperlacoreadiHuntingtonèin4p16:èpostosul
braccio corto del cromosoma 4, in corrispondenza della banda numero 6della regione 1.
Oltre afornire le basi per la mappatura dei geni, per quanto riguarda in particolare la
genetica del comportamento icromosomi sono importanti perché errori nella loro du¬
plicazione possono dare origine adisturbi comportamentali. In generale si possono di¬
stinguere due tipi di divisione cellulare: mitosi emeiosi. La mitosi èla forma di divisione
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IL DNA; LE BASI DELL'EREDITARIETÀ 4 9

“normale”, durante la quale icromosomi si duplicano esi dividono per generare due
cellule glie che hanno un corredo cromosomico identico aquello della cellula madre.
La meiosi, che si veri ca nelle cellule implicate nella produzione dei gameti, porta invece
al dimezzamento del numero dei cromosomi; adifferenza delle altre cellule dell’organi¬
smo, chiamate cellule somatiche, igameti ocellule sessuali (cellule uovo espermatozoi)
sono aploidi: hanno cioè un solo membro di ciascuna coppia di cromosomi. Ogni cellu¬
la uovo eogni spermatozoo contiene una delle più di otto milioni (2^’) possibili combi¬
nazioni delle coppie di cromosomi; inoltre, eventi di crossing-over tra cromosomi omo¬
loghi durante la meiosi (vedi la gura 2.7) sono fonte di ulteriore variabilità genetica.
Quando con la fecondazione una cellula uovo euno spermatozoo si fondono formando
uno zigote, un cromosoma di ciascima coppia proviene dalla cellula uovo materna el’al¬
tro dallo spermatozoo paterno, ricostituendo così il corredo completo (diploide) di 23
paia di cromosomi.

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Centromero Regione cromosomica priva di geni alivello della quale icromatidi fratelli
si congiungono durante iprocessi di divisione cellulare.
Mitosi Processo di divisione cellulare che avviene nelle cellule somatiche eporta alla
formazione di due cellule glie con corredo cromosomico identico aquello della cellula
madre.

Meiosi Processo di divisione cellulare che avviene nelle cellule germinali immature epor¬
ta al dimezzamento del numero dei cromosomi, con la formazione di gameti che conten¬
gono un solo membro di ogni coppia di cromosomi.

Come descritto nel capitolo 3, uno degli errori più frequenti che si veri ca durante la meio¬
si èla divisione non uguale delle coppie di cromosomi dovuta aeventi di non disgiunzio¬
ne (vedi la gura 3.4). La forma di ritardo mentale più comune, la sindrome di Down, è
causata dalla non disgiunzione di uno dei cromosomi più piccoli, il cromosoma 21. Altre
aberrazioni cromosomiche possono derivare da rotture dei cromosomi che portano a
inversioni, delezioni, duplicazioni otraslocazioni. Si stima che anomalie cromosomiche
siano presenti in circa la metà delle cellule uovo umane fecondate; nella maggior parte
dei casi tali anomalie determinano un aborto spontaneo precoce. Un’aberrazione cromo¬
somica evidente si riscontra in circa 1su 250 neonati; anomalie di minore entità come le
delezioni, che in passato erano dif cili da rilevare, possono oggi essere identi cate me¬
diante microarray osequenziamento del DNA (capitolo 9). Solo ifeti con le aberrazioni
meno gravi sopravvivono no al termine della gravidanza, ma alcuni di questi bambini
muoiono poco dopo la nascita. Per esempio, la maggior parte dei bambini con tre copie
(trisomia) del cromosoma 13 muore nel pruno mese, mentre la maggior parte di quelli
con trisomia del cromosoma 18 muore entro il primo anno di vita. Le anomalie cromo¬
somiche che non provocano la morte sono spesso causa di disturbi sici ecomporta¬
mentali; in particolare, quasi tutte le aberrazioni cromosomiche più importanti hanno
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5 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

effetti negativi sulla capacità cognitiva, in accordo con l’ipotesi che la capacità cognitiva
sia in uenzata da molti geni (capitolo 11),
Con l’eccezione dei cromosomi sessuali XeY, la mancanza di un intero cromosoma
èuna condizione letale; con l’eccezione dei cromosomi più piccoli edel cromosoma X,
letale èanche la presenza di im intero cromosoma soprannumerario. Il motivo per cui il
cromosoma Xrappresenta un’eccezione èanche il motivo per cui circa la metà di tutte le
aberrazioni cromosomiche che si osservano alla nascita coinvolge icromosomi sessuali.
Nelle femmine uno dei due cromosomi Xèinattivato, nel senso che molti dei suoi geni
non vengono trascritti, elo stesso succede nelle femmine enei maschi con cromosomi X
soprannumerari; anche se il cromosoma Xègrande econtiene numerosi geni, acausa di
questi meccanismi di inattivazione la presenza di un cromosoma Xaddizionale ècom¬
patibile con la vita. Le anomalie dei cromosomi sessuali più frequenti sono XXY (ma¬
schi con un cromosoma Xin più), XXX (femmine con un cromosoma Xin più) eXYY
(maschi con un cromosoma Yin più), ognuna con un’incidenza pari acirca 1su 1.000.
L’incidenza di XO (femmine con un solo cromosoma X) èpiù bassa (intorno a1su 2.500
alla nascita), perché in circa il 98% dei casi tale condizione ècausa di aborto spontaneo.

Riassunto

La comprensione degli “elementi” dell’ereditarietà di Mendel ha rappresentato uno dei


progressi più rilevanti nella storia della biologia. Hmodello della struttura adoppia elica
hapermessodispiegarecomeilDNAsvolgelesuefunzionifondamentali;comesidupli-
c a
ecome dirige la sintesi delle proteine. Il codice genetico si basa sulla corrispondenza
fra triplette di nucleotidi nel DNAonell’mRNA(codoni) egli aminoacidi che compongo¬
no le proteine. HDNA viene trascritto in RNA; le molecole di mRNA vengono tradotte in
sequenze aminoacidiche,
Igeni sono situati sui cromosomi. La presenza di un’associazione (linkage) fra mar¬
catoridelDNAetratticomportamentalipuòessererilevatacercandoeccezioniallalegge
di Mendel dell’assortimento indipendente, in quanto un marcatore del DNAeun gene
chein uenzailcomportamentononvengonoereditatiinmanieraindipendenteseso¬
no vicini sullo stesso cromosoma. La nostra specie ha 23 coppie di cromosomi. Errori
nelladuplicazioneeseparazionedeicromosomipossonogenerareaberrazionicromo¬
somichechesonospessocausadidisturbicomportamentali.Anomaliecromosomiche
evidenti si riscontrano in circa 1su 250 neonati; circa la metà di tali aberrazioni riguarda
icromosomi sessuali.
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Imodelli nimali

dei comportamento

La ricerca nel campo della genetica del comportamento include anche lo studio del ruolo
dei geni edegli ambienti nel comportamento animale. La prima parte di questo capito¬
lo èdedicata agli approcci di genetica quantitativa, mentre la seconda descrive come le
indaginisuimodellianimalipossanofornireinformazioniimportantiintenninidiiden¬
ti cazione dei geni ecomprensione dei loro effetti.

Esperimenti genetici per studiare il comportamento animale


Icani forniscono un esempio lampante eallo stesso tempo familiare della diversità geneti¬
ca all’interno di una specie ( gura 5.1); nonostante la notevole variabilità del loro aspetto
sico -dai piccoli chihuahua ai grandi levrieri irlandesi, alti più di 80 centimetri -sono
tuttimembridellamedesimaspecie.Secondostudidigeneticamolecolareèpossibile
che icani abbiano arricchito la loro variabilità genetica attraverso ripetuti incroci con i
lupi,dacuihannoavutooriginecirca30.000annifa(vonHoldt,PoUinger,Lohmueller
et al., 2010). Il genoma del cane domestico èstato sequenziato (Lindblad-Toh, Wade,
Mikkelsen et al., 2005). In base al solo DNA, le razze canine possono essere divise in quat¬
trogruppigeneticiprincipali:canidiorigineasiaticaeafricana(iprimiaesserestatiad¬
domesticati dall’uomo, come akita eIhasa apso), mastini esimili (come boxer ebulldog),
cani da lavoro oda pastore (tra cui collie esan Bernardo) ecani da caccia (come terrier
espaniel) (Parker, IGm, Sutter et al., 2004).
Aldilàdellechiaredifferenzeperquantoriguardalecaratteristiche siche,nellevarie
razze canine si manifestano in maniera evidente anche gli effetti genetici sul comporta¬
mento; per secoli icani sono stati in effetti selezionati sia per il loro comportamento sia
per il loro aspetto. Già nel 1576 uno dei primi libri in lingua inglese sui cani riportava ima
classi cazione delle razze basata principalmente sulle caratteristiche comportamentaH.
Per esempio, iterrier (dal latino terra) venivano allevati per la loro abilità nello scovare
piccoli mammiferi nascosti in tane sotterranee. Un altro libro pubbHcato nel 1686 descri¬
ve come gli spaniel siano stati inizialmente selezionati come cani da caccia scegliendo gli
esemplari più capaci di avvicinarsi, strisciando, agli uccelli per poi balzare loro addosso,
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52 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Figura 5.1 Le razze canine illustrano bene la diversità genetica all'interno di una stessa specie, sia per quanto riguar¬
da le caratteristiche comportamentali sia per l'aspetto sico.
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I M O D E L L I A N I M A L I N E L L A G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O 5 3

facendoli alzare in volo verso le reti dei cacciatori; iprogenitori degli odierni springer
spaniel. L’autore del libro appare particolarmente interessato al loro comportamento:
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Gli spaniel sono per natura molto affettuosi edevoti, superando tutte le altre creature;
non abbandoneranno il padrone né con il caldo né con Ìl freddo, né al bagnato né all’a¬
sciutto, né di giorno né di notte” (citato da Scott, Fuller, 1965). In seguito, con l’avvento
delle armi da fuoco, altri spaniel sono stati selezionati come cani da punta; altri ancora,
sfruttando questi tratti comportamentali, come animali da compagnia, per esempio nel
caso del King Charles spaniel, razza nota per l’indole placida esocievole.
La classi cazione basata sul comportamento ètuttora valida. Con un minimo adde¬
stramento, icani da pastore fanno ipastori, icani da riporto riportano, icani da punta
puntano, icani da guardia fanno la guardia. Le razze differiscono in maniera rilevante
anche per intelligenza etratti del temperamento quali emotività eaggressività, seppure
con variazioni sostanziali aH’interno di ogni razza (Coren, 1994). Iprocessi di selezione
possono essere molto speci ci. Per esempio in Francia, dove icani venivano spesso uti¬
lizzati nelle fattorie, sono state selezionate numerose razze di cani da pastore; in Inghil¬
terra, dove icani venivano allevati principalmente per la caccia, sono state selezionate
ventisei razze riconosciute di cani da caccia. Icani rappresentano un esempio fuori dal
comune di diversità genetica per la misura in cui la selezione delle razze èstata condotta
intenzionalmente in modo da accentuare le differenze nel comportamento.
La genetica del comportamento nei cani èstata studiata, nel corso di un programma di
ricerca durato più di vent’anni, da J. Paul Scott eJohn L. Fuller (1965), che hanno esamina¬
to lo sviluppo di linee pure eincroci delle cinque razze mostrate nella gura 5.2; fox terrier
apelo ruvido, cocker spaniel americano, basenji africano, pastore delle Shedand ebeagle.

Figura 5.2 J.P, Scott fotografato insieme


acinque cani appartenenti alle razze studiate
con J.L Fuller. Da sinistra adestra: fox terrier
apelo ruvido, cocker spaniel americano,
basenji africano, pastore delle Shetland
t ebeagle (da Scott, Fuller, 1965).

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54 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Queste cinque razze hanno una taglia abbastanza simile, ma sono molto diverse in termi¬
ni di comportamento; anche se aU’intemo di ognuna rimane una considerevole variabili¬
tà, le razze presentano caratteristiche comportamentali medie che ri ettono la storia della
loro selezione. Per esempio, iterrier sono tendenzialmente coraggiosi eaggressivi, mentre
gli spaniel sono più tranquilli epazienti; ipastori delle Shedand, che non sono stati sele¬
zionati per la caccia ma per svolgere compiti complessi sotto la supervisione del padrone,
sono invece molto facili da addestrare. In breve, tra le razze prese in esame Scott eFuUer
hanno riscontrato differenze in quasi tutte le aree del comportamento analizzate, incluse
sodevolezza, reattività ecapacità di apprendimento. Iloro dati indicano inoltre l’esistenza
di interazioni fra razza eaddestramento; per esempio, rimproveri che vengono ignorati da
im terrier possono avere effetti traumatizzanti su un cane pastore.

Studi di selezione

Gli esperimenti di laboratorio condotti selezionando in base acaratteristiche compor¬


tamentali forniscono la prova più evidente delle in uenze genetiche sul comportamen¬
to; come gli allevatori di cani odi altri animali sanno da secoli, se un tratto èereditabi¬
le èpossibile selezionarlo in modo mirato. Per chiarire come inostri antenati abbiano
addomesticato icani apartire dai lupi, in Russia sono state svolte ricerche sulle volpi,
animali notoriamente dif denti nei confronti dell’uomo. Volpi che si mostravano parti¬
colarmente docili quando nutrite oaccarezzate sono state selezionate per più di trenta
generazioni; il risultato di questo studio di selezione èuna nuova razza di volpi simili ai
cani in termini di docilità ericerca del contatto con l’uomo ( gura 33), tanto da diven-

normalmente
dif dentineiconfrontidellepersone
etendonoarriorderle;unostudiodiselezione
uiniziato più di quaranta anni fa
chehacoinvoltooltre45.000volpi,haperò
prodottoanimalichesimostranononsolo
docili ma anche affettuosi. Questo cucciolo
divolpenonsolotolleradiesseretoccato,
ma lecca il viso della donna che lo tiene
in braccio (da Trut, 1999).
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I M O D E L L I A N I M A L I N E L L A G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O 55

tare popolari animali da compagnia (Kukekova, Trut, Chase et al., 2011; Trut, Oskina,
Kharlamova, 2009).
Di solito in simili esperimenti, oltre amantenere una linea di controllo non selezio¬
nata, si sviluppano linee di animali con punteggi alti obassi per determinate caratteri¬
stiche. Per esempio, in uno degli studi di selezione più ampi elunghi mai condotti sul
comportamento (DeFries, Gervais, Thomas, 1978), linee di topo sono state selezionate
in base al grado di attività manifestato dagli animali nel cosiddetto “campo aperto”: una
specie di scatola molto illuminata progettata più di settanta anni fa per studiare icom¬
portamentiesplorativideltopo( gura5.4).(Quandosonopostiinuncampoapertoal¬
cuni topi esplorano il nuovo ambiente, mentre altri restano come paralizzati, urinano e
defecano; bassi livelli di attività sono considerati un indice di paura. Itopi più attivi sono
stati selezionati eaccoppiati con altri topi altamente attivi; nello stesso modo sono stati
accoppiati fra loro itopi meno attivi. Nella prole generata da questi accoppiamenti sono
stati ulteriormente selezionati eaccoppiati gli animali con ilivelli di attività più alti opiù
bassi, in un processo di selezione che èstato ripetuto per trenta generazioni (nei topi il
tempo di una generazione èdi circa tre mesi).
Tale selezione ha avuto successo: irisultati sono mostrati nelle gure 5.5 e5.6. Nel corso
delle generazioni itopi delle linee ad alta attività (H, eH^) sono diventati sempre più at¬
tivi equelli delle linee abassa attività (L, eL^) sempre meno attivi ( gura 5.5). Una simile
selezione può avere successo solo se l’ereditarietà èimportante per il carattere esaminato;
in questo caso dopo trenta generazioni si èottenuta una differenza di circa trenta volte
nel livello medio di attività. Fra le linee ad alta eabassa attività non c’è sovrapposizione;
durante isei minuti del test itopi delle prime corrono per una distanza totale equivalente

Figura 5.4 Un topo in un campo aperto.


Ibuchi vicini al pavimento emettono
fasci di luce che permettono di registrare
elettronicamente l'attività dell'animale.
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56 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

alla lunghezza di un campo di calcio, mentre itopi delle seconde rimangono tremanti in
un angolo. Un altro dato rilevante èche la differenza tra le linee ad alta eabassa attività
aumenta in maniera costante aogni generazione. Questo èun esito tipico degli studi di
selezione sui tratti comportamentali eindica il coinvolgimento di più geni; se nell’attività
in campo aperto fossero stati implicati soltanto uno odue geni, le curve corrispondenti
alle linee ad alta eabassa attività si sarebbero separate dopo poche generazioni ela loro
distanza non sarebbe poi aumentata ulteriormente nelle generazioni successive.
Anche se condurre uno studio di selezione richiede un considerevole impegno, que¬
sto approccio continua aessere utilizzato; in parte perché fornisce prove convincenti

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Generazione

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- H 2 C2 ...... L2

Figura 5.5 Risultati di uno studio di seiezione in base aii'attività in un campo aperto. Sono state seiezionate due linee di
topi ad alta attività (H, eH,) edue linee di topi abassa attività (L, eLj); tra gii animali delle varie linee sono stati condotti
accoppiamenti casuali per produrre le linee di controllo C, eCj (da DeFries, Gervais, Thomas, 1978).
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dell’esistenza di in uenze genedche sul comportamento ein parte perché produce linee
di animali con le massime differenze genetiche possibili rispetto aun particolare tratto
comportamentale (vedi per esempio Zombeck, DeYoung, Brzezinska et al., 2011).

Studi su linee consanguinee

L’altro metodo principale usato nelle ricerche di genetica quantitativa sul comportamen¬
to animale si basa sul confronto tra linee consanguinee, in cui fratelli esorelle sono stati
accoppiati per almeno 20 generazioni. Questi accoppiamenti fra consanguinei fanno sì

Figura 5.6 Distribuzione dei punteggi


di valutazione dell'attività in campo
0,8 p So aperto nelle diverse generazioni
0,6 -
(da 5„ adelle linee di topi ad alta
0,4
(H, +Hj) eabassa (L, +L^) attività.
0.2 Per ogni generazione il livello medio
di attività delle linee di controllo
èindicata da una freccia (da DeFries,
0,8 p Ss
0,6 - Gervais, Thomas, 1978).
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0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1.000

Punteggio di attività

H, +H2 -- L,+L2 fMedia dei controlli


-
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58 G E N E n C A D E L C O M P O R TA M E h f T O

che alla ne tutti gli animali appartenenti auna medesima linea siano praticamente cloni
conio stesso patrimonio genetico; le differenze che si osservano all’interno di una data
linea saranno quindi dovute ain uenze ambientali. Poiché le varie Linee consanguinee
sono geneticamente diverse tra loro, per icaratteri in uenzati geneticamente si riscon¬
treranno invece differenze medie tra linee allevate nello stesso ambiente di laboratorio.
Gli animali più studiati da questo punto di vista sono itopi, di cui sono disponibili più
di 450 linee consanguinee (Beck, Lloyd, Hafezparast et al., 2000); esemplari di alcune
delle linee maggiormente utilizzate sono mostrati nella gura 5.7. Un database in cui so¬
no catalogatele differenze fenotipiche tra hnee consanguinee di topi —incluse differenze
comportamentali che riguardano dimensioni quali ansia, reattività allo stress, appren¬
dimento ememoria -eche comprende informazioni relative a178 linee (Flint, 2011) si
può trovare all’indirizzo http://phenome.jax.org/.
Studi su hnee consanguinee indicano che nel topo fattori genetici sono implicati nel¬
la maggior parte dei tratti comportamentah. Per esempio, ipunteggi medi per l’attività
in campo aperto valutata in topi delle linee BALB/c eC57BL/6 (vedi la gura 5.8) mo-

Figura5.7Quattrodellelineeconsanguinee
ditopipiùstudiate;(a)BALB/c;(b)DBA/2-
(c)C3H/2;(d)C57BL/6.

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50 Figura 5.8 Attività media in campo


aperto (± due volte l'errore standard)
di topi BALB/c eC57BL/6, delle generazioni
0 F,, Fj eFj edei reincroci B, eB^ (da DeFries,
BALB/c B 1 F26F3 F, B2 C57BL/6 Gervais, Thomas, 1978).

Strano che itopi C57BL/6 sono molto più attivi, osservazione che suggerisce un’in uen¬
za genetica sui livelli di attività in queste condizioni sperimentali. La gura 5.8 riporta
anche ipunteggi medi degli incroci F,, F, eF^ (vedi il box 2.1) tra le due linee edei rein¬
croci tra F| ela linea BALB/c (B^ nella gura) etra F^ ela linea C57BL/6 (B^ nella gu¬
ra). C’è una stretta relazione fra ipunteggi medi per l’attività in campo aperto ela per¬
centuale di geni ereditati dalla linea parentale C57BL/6, dato che ribadisce la presenza
di in uenze genetiche.
Indagini analoghe possono essere condotte utilizzando un disegno diallelico, incro¬
ciando più di due linee consanguinee econfrontando tutti gli incroci F, possibili tra tali
linee. La gura 5.9 illustra irisultati di uno studio diallelico sull’attività in campo aperto
in cui sono state incrociate le linee BALB/c, C57BL/6, C3H/2 eDBA/2.1 topi C3H/2
sono ancora meno attivi di quelli della linea BALB/c, mentre ilivelli di attività dei topi
DBA/2 eC57BL/6 sono simili. Le varie combinazioni F, tendono ad avere punteggi cor¬
rispondenti alla media di quelli dei loro genitori; per esempio, il livello di attività dell’in¬
crocio F, tra C3H/2 eBALB/c èintermedio rispetto alle due linee parentali.
Glistudisullelineeconsanguineefornisconoancheinformazionisuglieffettidellam¬
biente. Come già menzionato, gli animali di una linea consanguinea sono geneticamente
quasi identici; le differenze individuali all’interno di una linea possono essere di conse¬
guenza attribuite afattori ambientali. Le notevoli differenze che si sono rilevate all’inter¬
no delle varie linee consanguinee murine, per l’attività in campo aperto come per mol¬
ti altri tratti comportamentali, sottolineano l’importanza dell’ambiente di crescita pre
epostnatale, oltre che dei geni. Le linee consanguinee possono inoltre essere utilizzate
per studiare gli effetti delle cure materne, comparando gli incroci F^ in cui la madre ap¬
partiene auna piuttosto che all’altra linea parentale; per esempio, la generazione F, che
deriva dall’incrocio fra madri BALB/c epadri C57BL/6 può essere confrontata con la
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10 -

Figura5.9Analisidiallelicaperl'attività
in campo aperto di quattro linee murine 0
consanguinee.GliincrociF,sonoordinati C3H C3H BALB C3H C3H BALB BALB DBA DBA C57
secondoillivellodiattivitàmediodelleloro X X X

linee
parentali
(da
Henderson, 1967). BALB DBA C57 DBA C57 C 5 7

generazione Fj, geneticamente equivalente, prodotta dall’incrocio fra madri 031BL/6 e


padri BALB/c. In uno studio diallelico simile aquello citato nella gura 5.9 questi due
ibridi, come del resto tutti gli altri confrontati, avevano livelli di attività quasi identici;
taleosservazioneindicacheFattivitàincampoapertononèin uenzatainmanierasi-
gniticativa da fattori ambientali prenatali opostnatali legati alla madre. Se invece si ri¬
scontrano in uenze ambientali di origine materna, èpossibile separare gli effetti prena¬
tali epostnatali af dando icuccioli di una linea amadri dell’altra. In ne, gli ambienti
in cui vengono allevate le linee consanguinee possono essere manipolati per investigare
le mterazioni fra genotipo eambiente, come discusso nel capitolo 8. Uno studio che ha
suscitato un certo scalpore ha riportato un particolare tipo di interazione genotipo-am-
lente, in cm le valutazioni delle in uenze genetiche su alcuni tratti comportamentali
(mnonsullattivitàincampoaperto)risultavanodiversequandocondotteinlaborato¬
ri versi (Crabbe, Wahlsten, Dudek, 1999). Studi successivi hanno però mostrato che
per amaggior parte delle differenze più rilevanti tra linee consanguinee, come nel caso
ei comportamenti durante itest sulla preferenza per l’etanolo, idati emersi da vari la¬
boratori eda esperimenti effettuati nell’arco di mezzo secolo erano tendenzialmente so¬
vrapponibili(Wahlsten,Metten,Phillipsetal.,2003;Wahlsten,Bachmanov,Finnetal.,
2006).Unaltrostudiosupiùdi2.000topigeneticamenteeterogeneihariscontratopo¬
cheinterazionitral’attivitàincampoapertoevariabilisperimentaliqualil’ordineincui
itopi venivano esaminati ochi eseguiva itest (Valdar, Solberg, Gauguier et al., 2006b).
Perlericerchesullelineeconsanguineeghstudimulticentricisonocomunqueimpor-
tanti m
termini di generalizzabilità dei risultati (Kafka , Beniamini, Sakov et al., 2005).
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Fra il 1922 eil 1973 sono stati pubblicati più di mille studi comportamentali condotti
su linee murine geneticamente de nite (Sprott, Staats, 1975), con un ritmo che èaccele¬
rato ulteriormente nel corso degli anni Ottanta. Tali ricerche hanno avuto un ruolo cen¬
trale nel dimostrare che componenti genetiche sono implicate in molti tratti comporta¬
mentali. Anche se gli studi su linee consanguinee sono oggi messi in ombra da approcci
più so sticati, le linee consanguinee forniscono ancora uno strumento semplice ed ef¬
cace per valutare la presenza di in uenze genetiche. Per esempio, linee consanguinee
sono state utilizzate per studiare associazioni tra pro li di espressione genica efenotipi
comportamentali (Letwin, Kafka , Beniamini et al., 2006; Nadler, Zou, Huang et al.,
2006), argomento su cui ritorneremo nel capitolo 10.

C®liyCEW0 SIHIOAWE

studio di selezione Incroci protratti per diverse generazioni volti aselezionare un fe¬
notipo speci co, nnediante la scelta di genitori con alti punteggi per tale fenotipo, il lo¬
ro accoppiamento ela valutazione della progenie per veri care la risposta alla selezione.
Studi bidirezionali selezionano in senso contrario anche gli individui con punteggi bassi
per il fenotipo considerato.
Linea consanguinea Un ceppo di animali (solitamente topi) geneticamente quasi iden¬
tici che deriva dall'accoppiamento tra fratelli esorelle per almeno 20 generazioni. Lo stu¬
dio delle linee consanguinee permette di distinguere in uenze genetiche eambientali
sul comportamento.

L'identi cazione dei geni nei modelli animali


Le linee consanguinee egli studi di selezione consentono di condurre esperimenti per
investigare il ruolo delle in uenze genetiche sui comportamenti animali. Come descritto
nel capitolo 6, le ricerche di genetica quantitativa sul comportamento umano si basano
invece principalmente su due approcci meno diretti: gli studi sui gemelli egli studi sulle
adozioni, che possiamo considerare come “esperimenti” della natura edell’ambiente.
Rispetto alle indagini sulla nostra specie (vedi il capitolo 9), imodelli animali, in cui è
possibile modi care sperimentalmente geni egenotipi, permettono anche di utilizzare
sistemi più ef caci per identi care igeni implicati nel comportamento.
Associazioni tra singoli geni ecomportamenti sono state individuate molto prima
che nel corso degli anni Ottanta diventassero disponibili imarcatori del DNA (box 9.1).
Già nel 1915 Alfred Henry Sturtevant, l’inventore del metodo per mappare igeni sui
cromosomi, ha trovato che nel moscerino della frutta Drosophila una mutazione di un
gene che altera il colore degli occhi in uenza anche il comportamento riproduttivo. Un
altro esempio, questa volta nel topo, coinvolge il gene il cui aUele mutato recessivo cau¬
sa albinismo negli omozigoti. Itopi albini mostrano un basso livello di attività in campo
aperto; ciò èdovuto in gran parte al fatto che sono particolarmente sensibili alla luce, e
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quindi alla forte illuminazione del campo aperto: se si riduce la stimolazione visiva risul¬
tano quasi altrettanto attivi dei topi con pigmentazione normale. Queste relazioni sono
esempi di quella che viene chiamata associazione allelica, vale adire l’associazione tra
un particolare allele eun fenotipo. Ma anziché geni noti per iloro effetti fenotipici, og¬
gi si possono utihzzare milioni di polimor smi del DNA; sia polimor smi presenti natu¬
ralmente, come quelH che determinano il colore degli occhi ol’albinismo, sia mutazioni
indotte arti cialmente.

Mutazioni indotte

Oltre astudiare le variazioni genetiche spontanee, per identi care igeni che in uenza¬
no itratti complessi, inclusi quelli comportamentaH, igenetisti hanno indotto mutazioni
usando sostanze chimiche oraggi X. Nel corso degli ultimi quarant’anni sono stati così
generati eselezionati centinaia di mutanti comportamentali in organismi diversi quali
batteri, vermi, moscerini, pesci, topi ( gura 5.10; vedi http://www.nih.gov/science/7n0-
dels per maggiori informazioni sui modelli animah più utUizzati in queste ricerche). I
risultati di tali indagini mostrano come itratti comportamentah siano spesso in uenza¬
■ N . ti da più geni. Anche s e u n a qualsiasi mutazione in un singolo gene può alterare forte-
mente il comportamento, lo sviluppo normale èorchestrato da molti geni che agiscono
insieme. Si può fare im’analogia con un’automobile, che richiede mighaia di componen¬
ti per funzionare correttamente; se ima qualunque delle sue parti si rompe èpossibile
chel’automobilenonfunzionipiùinmanieraadeguata.Nellostessomodo,un“guasto”
provocato dalla mutazione di un unico gene può avere conseguenze che si ripercuotono
s u
diversi aspetti del comportamento; in altre parole, mutazioni alivello di un solo gene
possono avere effetti drastici su un comportamento che normalmente èin uenzato da
moltigeni.Sitrattadelprincipiofondamentaledellapleiotropia,ilfenomenopercuiun
gene può avere effetti su differenti caratteri fenotipici; il corollario èche itratti complessi
sono tendenzialment cioè sotto il controllo di numerosi geni. Èimportante
comunque sottolineare come tra variazioni genetiche che si veri cano naturalmente o
chesonoindottesperimentalmentenoncisiaobbligatoriamenteunarelazione;ilfatto
digenerareunamutazionechehaeffettisuuncomportamentononimplicanecessaria¬
mentecheunavariazionespontaneainquelparticolaregenesiainnaturaassociataauna
variazionedelcomportamento.

BatteriAncheibatterimanifestanodeicomportamenti,perquantoaprimavistanon
particolarmenteelaborati.Peresempio,possonoavvicinarsiacertesostanzechimichee
allontanarsidaaltreruotandoipropri agellicomedelleeliche.Maledecinedimutan¬
ti ottenuti da quando èstato isolato il primo mutante comportamentale nei batteri, nel
1966, evidenziano la complessità genetica di un comportamento apparentemente sem¬
plice in un organismo sempHce; nella rotazione dei agelli enel controllo della sua du¬
rata sono infatti coinvolti molteplici geni.
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Nematodi Tra le circa 20.000 specie di nematodi (vermi cilindrici), Caenorhabditis


elegans, lungo approssimativamente un millimetro, passa la sua vita di tre settimane a
strisciare nel terreno, soprattutto sotto la vegetazione marcescente, dove si nutre di mi¬
crorganismi come ibatteri. Fortimatamente cresce bene anche in laboratorio su piastre
di Petri; un tempo considerato come un tubo di cellule privo di qualsiasi interesse,
C. elegans viene oggi studiato da migliaia di ricercatori. Il verme èformato da 959 cellu¬
le, 302 delle quali sono cellule nervose, inclusi ineuroni di un sistema cerebrale primiti¬
vo chiamato “anello nervoso”; il dato rilevante èche tutte queste cellule sono visibili al
microscopio attraverso il suo corpo trasparente. Lo sviluppo delle cellule di C. elegans
può dunque essere osservato direttamente; èinoltre uno sviluppo rapido, vista la brevi¬
tà della sua esistenza.
C. elegans ha comportamenti più complessi rispetto aquelli di organismi LmiceUulari
come ibatteri; sono stati identi cati molti mutanti comportamentali (Hobert, 2003), con
mutazioni che in uenzano la capacità di muoversi, nutrirsi, ricordare eimparare (Ardiel,
Rankin, 2010; Rankin, 2002). C. elegans èparticolarmente importante come modello per
l’analisi genetica funzionale perché il destino evolutivo di ogni sua cellula elo schema
dei collegamenti tra le 302 cellule nervose sono perfettamente conosciuti. Sono inoltre
noti molti dei suoi 20.000 geni, anche se di circa il 50% ignoriamo ancora la funzione
(Harris, Antoshechkin, Rieri et al., 2010; http://www. wormhase.or^\ sappiamo che più
omeno la metà corrisponde ageni umani. C. elegans èanche il primo animale di cui è
stato sequenziato completamente il genoma (Wilson, 1999), composto da circa cento
milioni di paia di basi (H 3% delle dimensioni del genoma umano). Ma nonostante tutti
questi considerevoh vantaggi per lo studio sperimentale del comportamento, tracciare
ipercorsi che collegano geni, cervello ecomportamento si èrivelato dif cile (Schafer,
2005), un tema che riprenderemo nel capitolo 10.

Moscerini delia frutta II moscerino della frutta Drosophila, con circa 2.000 specie, è
l’organismo principe per quanto riguarda imutanti comportamentali; apartire dal lavo¬
ro pioneristico di Seymour Benzer (Weiner, 1999) ne sono stati identi cati centinaia. I
vantaggi in termini sperimentali includono le piccole dimensioni (da due aquattro milli¬
metri), la facilità di allevamento in laboratorio, il breve ciclo vitale (circa due settimane)
el’alto tasso riproduttivo (ogni femmina può deporre 500 uova nell’arco di dieci giorni).
Il genoma di Drosophila melanogaster èstato sequenziato nel 2000.
Le prime ricerche condotte sul comportamento in Drosophila hanno esaminato le ri¬
sposte alla luce (fototassi) ealla gravità (geotassi). Imoscerini normali si muovono ver¬
so sorgenti luminose (fototassi positiva) ein senso contrario rispetto alla forza di gravità
(geotassi negativa). Sono stati creati molti mutanti che sono ofototassi negativi ogeo¬
tassi positivi, con una serie di studi mirati aidenti care igeni speci ci implicati in que¬
sti comportamenti (Toma, White, Kirsch et al., 2002). Tra le centinaia di altri mutanti
comportamentali possiamo citare imutanti sluggish (generalmente lenti), hyperkinetic
(generalmente veloci), easily shocked (che hanno crisi convulsive in seguito ashock di
varia natura), paralyzed (che collassano quando la temperatura sale al di sopra dei 28 °C)
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edrop dead (che camminano evolano normalmente per un paio di giorni epoi improv¬
visamente si girano sul dorso emuoiono). Sono stati studiati anche comportamenti più
complessi, in particolare per quanto riguarda il corteggiamento el’apprendimento. I
mutanti isolati per vari aspetti del corteggiamento edell’accoppiamento includono un
mutante maschio, chiamato fruitless (non produttivo) che corteggia maschi efemmine
ma non si accoppia. Un altro mutante maschio, acui èstato assegnato il nome di dubbio
gusto di stuck (appiccicato, intrappolato) non riesce astaccarsi dalla femmina dopo la
copulazione. Hprimo mutante per l’apprendimento èstato denominato dunce (asino);
per quanto non abbia difetti di tipo motorio osensoriale, non èin grado di imparare a
evitare odori associati astimolazioni negative.
Drosophila offre anche la possibilità di creare dei mosaici genetici, individui in cui un
allele mutante èpresente in alcune cellule dell’organismo ma non in altre (Hotta, Benzer,
1973). Quando imoscerini si sviluppano, la proporzione ela distribuzione delle cellule
con ngene mutante variano da individuo aindividuo. Confrontando gli insetti che han¬
no il gene mutante in diverse parti del corpo -identi cate utihzzando un marcatore che
viene ereditato insieme al gene in questione -èpossibile localizzare isiti in cui il gene
esplica isuoi effetti sul comportamento. Iprimi studi basati su tale approccio sono stati
condotti sui comportamenti sessuali (Benzer, 1973), generando mosaici per il cromoso¬
ma X: in questi mutanti alcune regioni dell’organismo hanno due cromosomi Xesono
femminili, mentre altre hanno un solo cromosoma Xesono maschih. Irisultati di simi¬
li indagini mostrano che adeterminare icomportamenti in senso maschile ofemminile
durante il corteggiamento contribuiscono differenti aree del cervello; in particolare, U
comportamento èmaschile quando èmaschile una piccola regione cerebrale posterio¬
re. Perché l’accoppiamento abbia successo deve però essere maschile, oltre ovviamente
all’apparato genitale, anche Ìl torace, che nei moscerini contiene il corrispondente del
tratto del midollo spinale compreso fra la testa el’addome (Greenspan, 1995).
In Drosophila sono state individuate molte altre mutazioni che in uenzano icompor¬
tamenti (Sokolowski, 2001). Il molo centrale di questo organismo modello nelle future
ricerche sul comportamento èassicurato dall’abbondanza delle risorse (spesso indicate
in generale con il termine bioinformatica) disponibih per l’analisi del suo genoma (Mat-
thews, Kaufman, Gelbart, 2005).

Pesce zebra Anche se invertebrati c o m e C. elegans eDrosophila sono modelli ani-


mah preziosi per la genetica del comportamento, molte forme efunzioni sono tipiche
solo dei vertebrati. Tra questi il pesce zebra {Danio rerio) èun modello importante per
lo studio delle prime fasi dello sviluppo, che possono essere osservate direttamente
in quanto l’embrione, oltre aessere trasparente, non ènascosto all’interno del corpo
della madre come nei mammiferi. Molto popolare come pesce d’acquario, il pesce ze¬
bra, così chiamato per la sua striatura orizzontale, èlungo circa 4centimetri epuò ar¬
rivare ai cinque anni di vita.
Il pesce zebra, in cui sono state identi cate quasi 2.000 mutazioni che in uenzano lo
sviluppo embrionale, èdiventato recentemente oggetto anche di ricerche comportamen-
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tali (Wright, 2011), che includono studi sullo sviluppo motorio esensoriale (Guo, 2004),
sulle preferenze manifestate in termini di cibo eoppiacei (Lau, Bretaud, Huang et al.,
2006), sui comportamenti sociali (Blaser, Gerlai, 2006; Miller, Gerlai, 2007) esull’ap¬
prendimento associativo (Sison, Gerlai, 2010).

Topi eratti II topo èla specie di mammifero più utilizzata per lo screening mutaziona-
le (Kile, Hilton, 2005). Sono state generate centinaia di linee di topi con mutazioni che
in uenzano il comportamento (Godinho, Nolan, 2006), molte delle quali sono conser¬
vate in embrioni congelati epossono essere “ricostituite” se necessario. Sono inoltre di-

Batter Pesce zebra

Nematode

Moscerino della frutta Topo

Figura 5.10 Mutanti comportamentali sono stati generati in batteri (mostrati qui con un ingrandimento di 25.000
volte), nematodi come Caenorhabditis elegans (della lunghezza di circa un millimetro), moscerini della frutta (circa
2-4 millimetri), pesci zebra (circa 4centimetri) etopi (circa 9centimetri senza considerare la coda).
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sponibili banche dati sugli effetti biologici ecomportamentali di tali mutazioni {http://
www.informatics.jax.or^. Ulteriori programmi di mutagenesi chimica sono in corso per
ottenere un’ampia gamma di mutanti utilizzabili nello studio dei tratti complessi (Brown,
Hankock, Gates, 2006; Kumar, Kim, Joseph et al., 2011); lo screening comportamen¬
tale èima parte importante di queste indagini, perché il comportamento può essere un
indicatore particolarmente sensibile degli effetti delle mutazioni (Crawley, 2003,2007).
Dopo l’uomo, il topo èil primo mammifero per cui si ècompletato il sequenziamen¬
to dell’intero genoma. Ma anche il ratto, che acausa delle maggiori dimensioni èil ro¬
ditore preferito per gli studi di siologia efarmacologia, sta diventando importante per
le ricerche genomiche (Jacob, Kwitek, 2002; Smits, Cuppen, 2006). Il genoma del ratto
èstato sequenziato nel 2004 (Gibbs, Weinstock, Metzker et al., 2004), eper entrambi
iroditori le risorse bioinformatiche stanno crescendo rapidamente (DiPetrillo, Wang,
Stylianou et al., 2005).

Mutagenesi mirata II topo èanche la specie di mammifero più usata per produr¬
re mutazioni mirate che bloccano l’espressione di geni speci ci. La mutagenesi mira¬
ta {gene targeting) èun processo in cui un gene viene modi cato in modo da alterarne
la funzione (Capecchi, 1994). Nella maggior parte dei casi igeni vengono disattivati
{knock-out) mediante la delezione di sequenze chiave di DNA, col risultato di impedire
al gene di essere trascritto. Altre tecniche introducono variazioni più ni che modi ca¬
no la regolazione del gene; invece di inibirne completamente l’espressione, tali varia¬
zioni provocano la sottoespressione ola sovraespressione del gene. Una volta mutato il
gene viene trasferito nell’embrione di topo (la tecnica èdetta degli animali transgenici
quando il gene èdi un’altra specie); dopo la selezione el’incrocio dei topi eterozigoti
per la mutazione, gli effetti del knock-out vengono poi studiati negli animali omozigo¬
ti per il gene mutato.
Le linee di topi knock-out nora prodotte sono più di 10.000, tra cui molte in cui si
osservano effetti su tratti comportamentaH. Per esempio, tecniche di mutagenesi mirata
sono state utilizzate per studiare le in uenze su comportamenti correlati al consumo di
alcol di quasi cento geni diversi (Crabbe, Phillips, Harris et al., 2006; Crabbe, Phillips,
Belknap, 2010), mentre per più di cinquanta geni modi cati con questo approccio si so¬
no riscontrati effetti sull’aggressività nei topi maschi (Maxson, 2009). Èinoltre in corso
u n
programma, il Knockout Mouse Project, che si propone di generare mutanti knock¬
out per 8.500 geni {http://www.nih.gov/science/models/knockout).
La strategia delle mutazioni mirate non èperò priva di limiti (Crusio, 2004). Uno dei
problemi dei topi knock-out èche il gene mutato rimane inattivo per tutta la vita dell’a¬
nimale. Durante lo sviluppo l’organismo tende quindi acompensare, per quanto possi¬
bile, la perdita delle funzioni del gene. Per esempio, la delezione del gene che codi ca
per il trasportatore della dopamina (che dopo il rilascio nella chiave sinaptica riporta il
neurotrasmettitore nel terminale presinaptico dei neuroni dopaminergici, contribuendo
allo spegnimento del segnale) dà origine atopi che in ambienti nuovi manifestano ipe-
rattività (Giros,Jaber, Jones et al., 1996). Questi mutanti mostrano però complessi feno-
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meni di compensazione che coinvolgono l’intero sistema dopaminergico eche non sono
legati in maniera diretta especi ca al trasportatore della dopamina (Jones, Gainetdinov,
Jaber et al., 1998). Il problema èche in molti casi iprocessi di compensazione evocati
dalla perdita delle funzioni di un gene non sono evidenti epossono non essere ricono¬
sciuti dai ricercatori; di conseguenza, irisultati degli esperimenti di knock-out devono
essere interpretati con cautela, per evitare di attribuire al gene soppresso effetti che so¬
no in realtà dovuti afenomeni di compensazione indotti dalla sua assenza. Tali dif coltà
possono essere superate generando knock-out condizionali acarico di elementi regola¬
tori, con mutazioni che consentono di attivare odisattivare l’espressione di un gene in
qualsiasi momento della vita dell’animale; un approccio analogo può essere usato per
creare mutanti in cui l’espressione di un gene èalterata soltanto in determinati tessuti o
in aree cerebrali speci che (Hall, Limaye, Kulkami, 2009).

Silenziamento genico Adifferenza delle tecniche di knock-out, che comportano mo¬


di che del DNA, il metodo del silenziamento genico si basa sull’uso di piccoli RNA adop¬
pio lamento {s7nall interfering RNA osìRNA) che inibiscono l’espressione di geni che
contengono la loro stessa sequenza (Hannon, 2002). IsiRNA agiscono legandosi amole¬
cole di RNA messaggero complementari eprovocandone la degradazione; questo mec¬
canismo di silenziamento post-trascrizionale, chiamato RNA interference (RNAi, interfe¬
renza da RNA), èstato scoperto nella seconda metà degli anni Novanta eha portato alla
vittoria del Premio Nobel per la medicina nel 2006 (Bernards, 2006; http://www.ncbi.
nhn.nih.gov/projects/genome/probe/doc/ApplSilencing.shtmD. Oggi sono disponibili in
commercio siRNA per quasi tutti igeni del genoma umano emurino. Soltanto nel 2010
sono stati pubblicati più di 8.000 articoli sui siRNA, per la maggior parte relativi astudi
condotti su colture cellulari (che non pongono particolari problemi per quanto riguarda
l’introduzione di siRNA nelle cellule). Seppure con maggiori dif coltà (Thakker, Hoyer,
Cryan, 2006), questa tecnica incomincia aessere utilizzata anche in vivo per l’analisi com¬
portamentale in modelli animali; per esempio, l’iniezione di siRNA nel cervello di topi ha
prodotto in termini di comportamenti risultati simili aquelli ottenuti in esperimenti di
knock-out (Salahpour, Medvedev, Beaulieu et al., 2007). La speranza èche isiRNA pos¬
sano presto avere applicazioni terapeutiche (Kim, Rossi, 2007), come suggeriscono fra
gli altri irisultati di studi sulla prevenzione delle infezioni da virus respiratorio sinciziale
(DeVincenzo, Lambkin-WiUiams, Wilkinson et al., 2010).

Mutazione Una variazione ereditabile nella sequenza di nucleotidi del dna.


Mutagenesi mirata Processo in cui un gene viene modi cato in maniera speci ca per
alterarne la funzione, come negli studi di knock-out.
Silenziamento genico Termine usato in generale per indicare l'inibizione dell'espres¬
sione di un gene mediante meccanismi che non comportano variazioni nella sequenza
del DNA.
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Loci per caratteri quantitativi

Hfatto che una mutazione indotta abbia effetti rilevanti su un comportamento non si¬
gni ca che il gene impHcato sia speci camente responsabile di tale comportamento. Ri¬
cordiamo l’analogia con l’automobile: una qualsiasi delle parti che la compongono può
guastarsi impedendo alla vettura di funzionare correttamente; ma anche se il guasto ha
im effetto importante, il pezzo difettoso èsolo uno dei tanti necessari per un funziona¬
mento normale. Inoltre, igeni modi cati da mutazioni create arti cialmente non sono
necessariamente coinvolti nelle variazioni che avvengono in natura eche sono studiate
nelle ricerche di genetica quantitativa. L’identi cazione dei geni responsabili delle varia¬
zioni genetiche naturali che in uenzano Ìl comportamento èdiventata possibile solo di
recente; la dif coltà sta nel fatto che nel caso dei tratti comportamentah non si cercano
singoligeniconungrandeeffettomamoltigeni,ognunodeiqualihauneffettorelativa¬
mentepiccolo—ilocipercaratteriquantitativioQTL(vediilcapitolo9).
Imodellianimali,incuilecomponentigeneticheeambientalipossonoesseremodi¬
cate eanalizzate in laboratorio, sono stati ampiamente utilizzati nelle ricerche sui QTL
(Kendler,Greenspan,2006).Levariazionigenetichenaturalichein uenzanoilcompor¬
tamentosonostatestudiatesoprattuttoneltopo,dicuisioccupaprincipalmentequesta
sezione,enelmoscerinodeUafrutta;inparticolareinDrosophilamelanogastersonostate
esaminateconmetodisimilivarieformedicomportamento,tracuicomportamentilega-
N

aU-accoppiamento
ti oguidatidastimolazioniolfattive(AnholtMackay2004;Jordan,
Morgan,
Mackay,
2006;
Mackay,
Anholt, 2006;Moehring, Mackay,2004;
Sambandan,
Yamamoto,Fanaraetal.,2006).Comegiàmenzionato,stannoannientandorapidamen-
t e
anchelericerchegenetichesuicarattericomplessicondottenelratto,cheincludono
studisuitratticomportamentali(Smits,Cuppen,2006).
Neimodellianimalilapresenzadilinkagepuòessererilevatausandomcrocimendelia-
niperseguirelacotrasmissionediunmarcatoredicuiènotalalocdizzazionecromoso-
nùcaediuncaratteredovutoaununicogene,comeillustratoneUa gura2.6.Illinkage,
dicuiparleremoancoranelcapitolo9,èprobabilequandoirisultatidegliincrociviolano
laleggediMendeldeU’assortimentoindipendente.Tuttavia,comesottohneatoanche i n

altricapitoH,trattiedisturbicomportamentalisonospessom uenzatidanumerosigeni
chepresisingolarmenteesercitanosoloeffettidipiccolaentità.Semoltigenicontnbui-
sconoadeterminarh,itratticomportamentahsarannodistribuitiquantitativamente;1’ o -

biettivo èindividuare almeno alcuni dei tanti geni (QTL) coinvolti.

IncrociFjAncheseletecnichedell’anahsidiUnkagepossonoessereutilizzateperstu¬
diareicaratteriquantitativi,neimodellianimalivienemaggiormenteusatoilmetodo
dell’associazione aheUca (la correlazione oassociazione tra un alide eun carattere), più
ef caceperrilevaregheffettidipiccoledimensionichecisiattendeperiQTL(vediil
capitolo9).Peresempio,lafrequenzaallelicadimarcatoridelDNApuòessereconfron¬
tata in gruppi di animah che differiscono per un particolare tratto quantitativo. Questo
approccio èstato adottato per studiare l’attività in campo aperto nei topi (Flint, Corley,
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DeFries et al., 1995). Una generazione di topi F, èstata ottenuta incrociando linee sele¬
zionate per alti obassi livelli di attività in campo aperto, con successivi accoppiamenti
tra fratelli esorelle per trenta generazioni. Ogni topo F^ ha una combinazione unica di
alleli che derivano dai ceppi parentah, perché in media si veri ca una ricombinazione
per ciascun cromosoma ereditato dalla generazione F^ (vedi la gura 2.7). Per identi ¬
care le regioni cromosomiche associate all’attività in campo aperto, nei topi F^ con iH-
veUi di attività più alti opiù bassi sono stati esaminati 84 marcatori del DNA distribuiti su
tutti icromosomi murini (Flint, Corley, DeFries et al., 1995); l’analisi ha semplicemente
confrontato le frequenze degli alleli marcatori nei gruppi di topi più attivi emeno attivi.
La gura 5.11 mostra che QTL per l’attività in campo aperto si trovano in regioni dei
cromosomi 1, 12 e15. Adifferenza dei QTL sui cromosomi 1e12, la regione del cromo¬
soma 15 non appare correlata alle altre misure della paura valutate, osservazione che
suggerisce la possibilità di un gene speci co per l’attività in campo aperto; l’eccezione
riguarda l’esplorazione del braccio chiuso di un labirinto, inclusa nello studio come pa¬
rametro di controllo perché indicata da alcune ricerche come misura geneticamente non
correlata alle altre. Ulteriori indagini su due generazioni F^ prodotte mediante incroci
analoghi hanno confermato ed esteso irisultati dello studio originale: QTL per l’attivi¬
tà in campo aperto sono stati mappati sui cromosomi 1,4,7,12,15 esul cromosoma X
(Turri, Henderson, DeFries et al., 2001). Anche altri studi hanno riportato associazioni
tra marcatori sull’estremità distale del cromosoma 1emisure quantitative del compor¬
tamento emozionale, ma individuare il gene speci co responsabile di tali associazioni si
èrivelato dif cile (Fullerton, 2006).

Ceppi eterogenei Poiché nei cromosomi dei topi F^ avviene in media solamente una
ricombinazione tra icromosomi materni equelli paterni, il metodo descritto permette
di identi care il cromosoma su cui si trova un QTL ma non di determinare precisamente
la posizione del locus. In altre parole, le associazioni rilevate usando topi F, consentono
di individuare regioni cromosomiche relativamente ampie, che solitamente comprendo¬
no da dieci aventi milioni di coppie di basi eche possono quindi contenere migliaia di
geni. Per migliorare il potere risolutivo si possono utilizzare animali con cromosomi in
cui si èveri cato un maggior numero di eventi di ricombinazione, allevando per molte
generazioni topi derivati dagli incroci tra due (Darvasi, 1998) opiù linee consanguinee
(ceppi eterogenei) (Valdar, Solberg, Gauguier et al., 2006a). Utihzzando un simile ap¬
proccio (con un aumento stimato del potere risolutivo di circa trenta volte) sono stati
selezionati ed esaminati, apartire da 751 topi di un ceppo eterogeneo prodotto da in¬
croci tra otto linee consanguinee, gli animali con punteggi per l’attività in campo aperto
compresi nel 20% superiore enel 20% inferiore (Talbot, Nicod, Cherny et al., 1999).
Rispetto alle associazioni riscontrate per il cromosoma 1irisultati dello studio hanno
confermato idati ottenuti in precedenza, anche se con un’associazione più stretta con
la regione di 70 centimorgan sul cromosoma (vedi la gura 5.11); sono state trovate an¬
che prove asostegno dell’esistenza di un QTL sul cromosoma 12, ma non per QTL sul
cromosoma 15. Una risoluzione ancora maggiore si ha con l’uso di ceppi disponibili in
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Cromosoma 15
12

10

Figura 5.11 qtl per l'attività in campo aperto eper altre 8

(Ili misure della paura in un incrocio tra linee selezionate per


alta ebassa attività in campo aperto. Le cinque misure sono: U

a
3 6

(1) l'attività in campo aperto (ofa, Open FieldActivity), 2

(2) la defecazione in campo aperto, (3) l'attività nel labirinto 4 -

aY, (4) l'ingresso nei bracci aperti del labirinto sopraelevato ✓

e(5) l'ingresso nei bracci chiusi del labirinto sopraelevato 2

(chenonèunamisuradellapaura).Ilodscore(logaritmo i
in base 10 della probabilità) indicano la forza del linkage; 0 1 i r
un LOD score di 3omaggiore ègeneralmente considerato 5 1 1 2 2 03 3 5 4 0
D 1 5 M Ì 11 0 0 D15MÌ163 D15Mit28 D15Mit79
comesigni cativo.Ladistanzaincentimorgan(cM)indica
la
posizione
sul
cromosoma;
ogni
centimorgan
corrisponde Distanza (cM)

approssimativamente aun milione di paia di basi.


Sottolascaladelladistanzasonoriportatiimarcatori, OFA —Labirinto aY Bracci chiusi

costituitidabrevisequenzeripetute,utilizzatipercostruire ”●●●Defecazione —Bracci aperti


lamappagenetica(daFlint,Corley,DeFriesetal.,1995).

commercio, che consentono di condurre studi di associazione sull’intero genoma mu¬


rino (Yalcin, Nicod, Bhomra et al., 2010). Per esempio, utilizzando un ceppo di que¬
sto tipo im QTL associato acomportamenti ansiosi èstato mappato sul cromosoma 1in
un intervallo contenente un singolo gene (Yalcin, WiUis-Owen, FuUerton et al., 2004).
Molte delle ricerche sui caratteri quantitativi nel topo sono state svolte nell’area della
farmacogenetica, disciplina che studia gli effetti dei fattori genetici sulle risposte ai far¬
maci. Sono stati per esempio mappati numerosi QTL che nei topi in uenzano reazioni
all’assunzione di alcol, barbiturici, cocaina omor na (Crabbe, Phillips, Buck et al., 1999;
Crabbe, Phillips, Belknap, 2010). Gli studi condotti su alcuni di questi QTL, che sono
risultati abbastanza vicini ageni con funzione nota mappati precedentemente, hanno
fornito informazioni utili anche per studi sulla specie umana (Ehlers, Walter, Dick et al.,
2010). Ricerche analoghe sono state condotte nel ratto (Spence, Liang, Liu et al., 2009).
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Linee consanguinee ricombinanti Un altro metodo per identi care qtl legati acom¬
portamenti si basa sull’impiego di linee consanguinee ricombinanti (RI, recombinant inbred)
che derivano da un incrocio tra due linee consanguinee; questo processo porta auna
ricombinazione di parti dei cromosomi delle linee parentali ( gura 5.12). In linee RI sono
stati mappati migliaia di marcatori del DNA, che possono essere usati per individuare QTL
associati atratti comportamentali senza ulteriori genotipizzazioni (Plomin, McClearn,
1993). Una caratteristica importante di questo approccio èche consente atutti iricerca¬
tori di lavorare sostanzialmente sugU stessi animali, perché le linee RI hanno un alto livello
di inincrocio; di conseguenza, devono essere genotipizzate solo una volta epermettono
di valutare le correlazioni genetiche anche utilizzando misure, studi elaboratori differen¬
ti. L’analisi dei QTL èsimile aquella descritta per gli incroci F,, ma invece di confrontare
individui con genotipi ricombinanti si confrontano medie di linee ricombinanti. Linee RI
sono state usate anche in ricerche di farmacogenetica; per esempio, studi condotti su linee
RI hanno confermato alcune delle associazioni per le risposte all’alcol rilevate utilizzando
incroci F^ (Buck, Rademacher, Metten et al., 2002). Altri studi mirati aidenti care ige¬
ni implicati in comportamenti correlati all’uso di alcol hanno combinato idue approcci,
usando linee RI eincroci F, (Bennett, Carosone-Link, Zahniser et al., 2006).

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Figura 5.12 Creazione di una serie di linee consanguinee ricombinanti (Ri) dall'incrocio di due linee consanguinee
progenitrici. Gli individui della generazione F, sono eterozigoti per tutti iloci che differiscono nelle linee parentali.
L’incrocio di topi F. produce una generazione F^ in cui gli alleli delle linee parentali segregano in modo che ogni indi¬
viduo ègeneticamente unico. Allevando itopi F^ con accoppiamenti fratello-sorella per molte generazioni, gli eventi
di ricombinazione continuano nché ciascuna linea Ri diventa omozigote in ogni gene per un singolo allele ereditato
da una odall'altra delle linee consanguinee progenitrici. Adifferenza degli incroci F^, le linee ri sono geneticamente
stabili; ciò signi ca che una serie di linee Ri deve essere genotipizzata solo una volta per marcatori del dna, ocaratte¬
rizzata fenotipicamente solo una volta per icomportamenti, eche idati ottenuti possono essere utilizzati in qualsiasi
altro esperimento condotto in seguito su tale serie di linee. Con un approccio simile aquello usato negli incroci F^, qtl
possono essere identi cati confrontando ipunteggi per tratti quantitativi di linee ri che differiscono genotipicamente
per un particolare marcatore del dna.
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Fino anon molto tempo fa un problema stava però nel fatto che le linee RI disponibili era¬
no poche decine, il che signi ca che potevano essere rilevate soltanto associazioni per QTL
con grandi dimensioni dell’effetto. Dif cile era anche localizzare igeni speci ci respon¬
sabili delle associazioni; nell’arco di quindici anni sono stati individuati più di 2.000 QTL
usando incroci tra linee consanguinee, ma meno dell’1 %èstato caratterizzato alivello
molecolare (Flint, Valdar, Shifman et al., 2005). Un progresso recente èun programma,
noto come Collaborative Cross, che prevede la creazione di una serie di mille linee RI a
partire da otto linee consanguinee progenitrici (Chesler, Miller, Branstetter et al., 2008).
Le linee RI così generate avranno un grado di ricombinazione maggiore rispetto aquel¬
le originate dagli incroci di due linee consanguinee, come nell’esempio mostrato nella
gura 5.12; consentiranno inoltre studi con una potenza statistica suf ciente per map-
pare QTL con effetti modesti. Il programma fornirà una risorsa importante non solo per
l’identi cazione dei geni associati acaratteri complessi (Aylor, Valdar, Foulds-Mathes et al.,
2011), ma anche per lo studio integrato dei vari liveUi di analisi che ci possono aiutare a
chiarire ipercorsi che collegano geni ecomportamento, come discusso nel capitolo 10.

Omologia dì sintenia

IQTLidenti catineltopopossonoessere considerati come QTL candidati per le ricerche


condottesullanostraspecieperchéquasituttiigenimurinisonosimiliageniumani.Nel¬
lo stesso modo, regioni cromosomiche che nel topo sono associate atratti comportamen¬
talipossonoessereusatecomeregionicandidateneglistudisulluomoperchéalcuneparti
deicromosomimurinicontengonoglistessigeni,distribuitinellostessoordine,rispetto
aparti dei cromosomi umani, secondo una correlazione chiamata omologia di sintenia. E
come se dal topo all’uomo fossero state rimescolate ecollocate su cromosomi diversi cir¬
caduecentoregionicromosomiche(permaggioridettaglisull’omologiadisinteniavedi
^ttp://www.informatics.jax.org).Peresempio,laregionedelcromosoma1murinocheè
associataall’attivitàincampoaperto( gura5.11)halostessoordinedigenipresentein
una parte del braccio lungo del cromosoma 1umano, anche se generalmente le regioni
sinteniche si trovano su cromosomi differenti nel topo enell’uomo. Questa regione del
cromosoma1umanoèstataquindiconsideratacomeunaregionecandidataperQTLcor¬
relati all’ansia, che sono stati identi cati mediante anaHsi di linkage in due studi di grandi
dimensioni(FuUerton,Cubin,Tiwarietal.,2003;Nash,Huezo-Diaz,WiUiamsonetal.,
2004). QTL in regioni sinteniche di cromosomi murini eumani sono stati riportati anche
per comportamenti legati all’uso di alcol (Ehlers, Walter, Dick et al., 2010).

Riassunto

Le ricerche di genetica quantitativa in modelli animali, che comprendono studi di sele¬


zione estudi su linee consanguinee, hanno prodotto molte informazioni importanti su
come fattori genetici eambientali possono in uenzare il comportamento. Per esempio,
indagini condotte nel topo hanno contribuito achiarire il ruolo delle componenti ge-
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netiche in comportamenti associati apaura oaggressività ein comportamenti correlati


all’assunzione di alcol. Modelli animali sono stati ampiamente utilizzati anche per iden¬
ti care geni speci ci. Numerosi mutanti comportamentali sono stati generati in organi¬
smi diversi come batteri, vermi, moscerini, topi; in generale le associazioni rilevate fra
mutazioni indotte in singoU geni etratti comportamentali mostrano come la distruzione
di un unico gene può alterare in maniera radicale un comportamento che normalmente
èin uenzato da molti geni. L’impiego di incroci fra linee consanguinee èun metodo ef¬
cace per identi care linkage, anche nel caso di tratti quantitativi complessi che coinvol¬
gono molteplici geni. Nel topo loci per caratteri quantitativi (QTL) sono stati individuati
per molti comportamenti, inclusi QTL che in uenzano le reazioni di paura ele risposte
alla somministrazione di farmaci.
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Il comportamento
umano: natura ecultura

Nella maggior parte dei casi itratti comportamentali sono molto più complessi di ma¬
lattie monogeniche quali la corea di Huntington ola fenilchetonuria (vedi il capitolo 2).
Caratteri edisturbi complessi sono in uenzati dall’ereditarietà, ma non da un singolo
gene; solitamente sono coinvolti numerosi geni, così come molti fattori ambientali. Nel
capitolo 5abbiamo esaminato gli approcci utilizzati per lo studio dei tratti comporta¬
mentali complessi in modelli animali; lo scopo di questo capitolo èdescrivere come si
possono studiare gli effetti dei geni sui comportamenti umani. Atale proposito itermini
“natura” e“cultura” hanno una storia lunga econtrastata, ma vengono usati qui solo per
indicare due ampie categorie che corrispondono rispettivamente alle in uenze genetiche
eambientali. Non sono categorie nettamente distinte: geni eambienti interagiscono in
maniera importante, come discusso in particolare nel capitolo 8.
La prima domanda che ci si deve porre riguardo ai tratti comportamentali èse l’e¬
reditarietà sia veramente rilevante. Per idisturbi causati da un unico gene la risposta è
ovvia. Per esempio, per un gene atrasmissione dominante come quello implicato nella
corea di Huntington non c’è bisogno di essere un genetista per capire che ogni indivi¬
duo affetto dalla malattia ha un genitore affetto. La trasmissione dei caratteri recessivi
non èdi comprensione altrettanto immediata, ma il pattern di ereditarietà atteso èco¬
munque chiaro. Per stimare edistinguere gli effetti dei geni edegli ambienti sui tratti
comportamentali complessi, nella specie umana vengono largamente utilizzati studi sui
gemelli (un esperimento della natura) estudi sulle adozioni (un esperimento dell’am¬
biente). Entrambi gli approcci rientrano nel campo della genetica quantitativa (vedi H
capitolo 3), che ha come obiettivo quello di valutare quanto le differenze che si osser¬
vano tra singoli individui siano dovute adifferenze genetiche oambientali di qualsia¬
si tipo, senza tuttavia precisare quali geni ofattori ambientali speci ci siano coinvolti.
Quando l’ereditarietà èimportante -elo èquasi sempre per tratti complessi come i
comportamenti -èoggi possibile identi care igeni implicati usando imetodi della ge¬
netica molecolare, argomento affrontato nel capitolo 9. Per studiare itratti comporta¬
mentali la genetica del comportamento si awale sia dei metodi della genetica quanti¬
tativa, sia di quelli della genetica molecolare. Come vedremo meglio nel capitolo 8, le
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76 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Strategie utilizzate per lo studio degli effetti genetici facilitano anche l’identi cazione
delle in uenze ambientali.

Lo studio della genetica del comportamento umano


Imetodi genetici quantitativi per studiare il comportamento umano non sono così po¬
tenti odiretti come gli approcci descritti nel capitolo 5per imodelli animali. Le ricerche
condotte sulla nostra specie, che non possono usare popolazioni geneticamente de nite
come le linee murine consanguinee omanipolare sperimentalmente l’ambiente, si limi¬
tano astudiare le variazioni genetiche eambientali che si veri cano naturalmente. L’a¬
dozione ela nascita di gemelli forniscono però situazioni sperimentali che possono esse¬
re utilizzate per valutare il molo delle componenti genetiche edell’ambiente di crescita.
Come già detto nel capitolo 1, il progressivo riconoscimento dell’importanza dei fattori
genetici durante gli ultimi tre decenni costituisce uno dei cambiamenti più rilevanti nel
campo delle scienze comportamentali; una rivoluzione che èin gran parte dovuta ai dati
prodotti da studi sulle adozioni esui gemelli, che sottolineano il contributo dei geni an¬
chenellosviluppoditrattipsicologicicomplessi.
N,,,
Studi sulle adozioni

Molti comportamenti sono ricorrenti nelle famiglie, ma le somiglianze tra imembri di


una famiglia possono essere legate ain uenze genetiche, ain uenze ambientali oavarie
combinazioni di entrambe. Il metodo più diretto per cercare di distinguere le origini ge¬
netiche eambientali di tah somiglianze si basa sulle adozioni. Le adozioni creano da un
latocoppiediindividuigeneticamentecorrelatichenoncondividonolostessoambiente
famihare, dall’altro individui che condividono lo stesso ambiente familiare ma non so¬
no geneticamente correlati; le similarità che si riscontrano fra questi individui fornisco¬
no una stima, rispettivamente, del contributo genetico edel contributo dell’ambiente di
crescita alle somighanze fra membri di una famiglia. Come menzionato in precedenza,
le ricerche di genetica quantitativa non identi cano speci ci geni oambienti; possono
però incorporare misure dirette di geni eambienti, estudi di questo tipo sono attual¬
mente in corso (capitolo 8).
Consideriamo per esempio genitori e gli. Igenitori sono normalmente “genetici e
ambientali”, nel senso che condividono con i gli sia il patrimonio genetico sia l’am¬
bientefamihare;l’adozioneseparaigenitori“genetici”daquelli“ambientali”( gura
6.1).Igenitori“genetici”sonoigenitorichedannoinadozioneun gliopocodopola
sua nascita: le somighanze fra genitori biologici ebambini dati in adozione sono un in¬
dice diretto deUe somighanze genetiche tra genitori e gli. Igenitori “ambientali” sono
igenitori che poco dopo la sua nascita adottano un bambino acui non sono genetica-
mente correlati. Se la scelta dei genitori adottivi ècasuale, le somiglianze fra genitori
adottivi ebambini adottati s o n o u n indice diretto dei contributi dell’ambiente di cre-
scita postnatale; altre in uenze ambientali sui bambini adottati derivano dall’ambiente
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prenatale fornito dalle madri biologiche (vedi il box 6.2). Poiché idati sui genitori na¬
turali non sono sempre disponibili, le in uenze genetiche possono essere stimate anche
confrontando famiglie “genetiche eambientali” con famiglie adottive, in cui le in uen¬
ze sono soltanto ambientali.
Possono essere studiati anche ifratelli “genetici” o“ambientali”. Ifratelli “geneti¬
ci” sono gli degli stessi genitori biologici adottati in età precoce da famiglie diverse,
mentre ifratelli “ambientali” sono coppie di bambini non geneticamente correlati cre¬
sciuti nel medesimo ambiente familiare. Coppie di fratelli “ambientali” possono essere
formate da due bambini adottati dalla stessa famiglia, da un bambino adottato eda un
glio biologico dei genitori adottivi, oppure dai gli biologici di ciascun genitore nati
da un precedente matrimonio. In generale questi studi sulle adozioni possono essere
meglio de niti come modelli di percorso che vengono utilizzati nelle analisi di model
tting (adattamento al modello) per valutare l’adattabilità del modello, per compara¬
re modelli alternativi eper stimare le in uenze genetiche eambientali (Boker, Neale,
Maes et al., 2011).
Gli studi sulle adozioni forniscono spesso prove dell’esistenza di in uenze genetiche
su tratti comportamentali, anche se irisultati dipendono dai tratti mdagati edall’età dei
bambini adottati. Più speci camente, studi su esiti comportamentali in bambini di età
inferiore ai due anni hanno trovato pochi effetti genetici importanti, per quanto con evi¬
denze di interazioni genotipo-ambiente (Brooker, Neiderhiser, Kiel et al., 2011; Natsuaki,
Ge, Leve et al., 2010). Ifattori genetici diventano più rilevanti quando bambini adot¬
tati più grandi vengono esaminati per tratti quali la capacità cognitiva, come illustrato
nella gura 6.2. Tra genitori e gli “genetici” etra fratelli “genetici” si riscontra una so¬
miglianza signi cativa in termini di capacità cognitiva generale, anche se sono stati se¬
parati da un’adozione enon condividono lo stesso ambiente familiare. Fattori genetici
rendono conto di quasi la metà della somiglianza tra genitori e gli etra fratelli “geneti¬
ci eambientali”; in base alla valutazione diretta della somiglianza tra genitori adottivi e
bambini adottati etra fratelli adottivi, l’altra metà può essere attribuita alla condivisione
dell’ambiente familiare. Studi recenti mostrano peraltro come l’in uenza dell’ambiente
condiviso sulla capacità cognitiva diminuisca nettamente dall’infanzia all’adolescenza
(vedi il capitolo 12).

Figura6.1L'adozionepuòessereconsiderata
come un esperimento deH'ambiente, che
Parenti “genetici' crea dei parenti "genetici" (genitori biologici
e gli dati in adozione, fratelli adottati da
famiglie diverse) edei parenti "ambientali"
Parenti “genetici e (genitori adottivi e gli adottati, bambini non
ambientali” Adozione geneticamente correlati adottati dalla stessa
famiglia). Le somiglianze che si riscontrano
tra questi parenti "genetici" e"ambientali"
Parenti “ambientali" possono essere usate per valutare quanto le
somiglianze tra iparenti usuali, che sono sia
"genetici" sia "ambientali", siano dovute ai
jgeni oall'ambiente di crescita.
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Uno dei dati più sorprendenti emersi dalle ricerche genetiche èche per molti tratti psico¬
logici, specialmente nell’area della personalità edella psicopatologia, la somiglianza tra
parenti èriconducibile più alla condivisione del patrimonio genetico che alla condivisio¬
ne dell’ambiente di crescita. Per esempio, per i gli biologici di genitori schizofrenici il
rischio di sviluppare la malattia non cambia sostanzialmente se sono allevati dai genitori
naturali oda genitori adottivi acui vengono af dati in età precoce (box 6.1). Ciò implica
che per questi tratti psicologici la condivisione dell’ambiente familiare non contribuisce
in maniera importante adeterminare le somiglianze tra imembri di una famiglia. Questo
non signi ca però che in generale l’ambiente, incluso l’ambiente familiare, non abbia un
ruolo rilevante; come discusso nel capitolo 8, le ricerche di genetica quantitativa (com¬
presi gli studi sulle adozioni) forniscono le prove più convincenti deH’importanza delle
in uenze ambientali. Per iparenti di primo grado di probandi schizofrenici, che hanno
in comune il 50% del patrimonio genetico, il rischio di schizofrenia èsolo del 10% cir¬
ca, non del 50%. Inoltre, anche se per molti tratti l’ambiente familiare non contribuisce
alla somiglianza tra imembri di ima famiglia, fattori ambientali possono contribuire a
determinare differenze tra ifamiliari {ambiente non condiviso).

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Genitori Fratelli Genitori Fratelli Genitori Fratelli
- gli - gli - gli

“Genetici e ‘Genetici’ ‘Ambientali


ambientali”

Figura 6.2 Idati derivati da studi sulle adozioni indicano che le somiglianze per la capacità cognitiva sono dovute
sia asomiglianze genetiche sia asomiglianze ambientali. Iparenti "genetici" sono geneticamente correlati ma non
condividono l'ambiente di crescita, mentre iparenti "ambientali" condividono l'ambiente di crescita ma non sono
geneticamente correlati (da Loehiin, 1989).
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BOX 6.1 BL PeDM© STUDI® SULLE

L'ambientalismo, che assume che ognuno di per i gli cresciuti da genitori biologici schi¬
noi èciò che apprende, ha dominato icampi zofrenici. Oltre amostrare che la schizofrenia
della psicologia edella psichiatria no agli ha una forte base genetica, queste osserva¬
Sessanta, quando èemersa una visione più zioni indicavano che l'ambiente di crescita ha

bilanciata del ruolo delle componenti gene¬ un ruolo minore nella sua insorgenza: per i ¬
I
tiche eambientali. Uno dei fattori che ha gli biologici di individui schizofrenici, il rischio
I
contribuito atale inversione di tendenza è di sviluppare la malattia èanalogo se vengo¬ I

stata la pubblicazione, nel 1966, di uno stu¬ no allevati dai genitori naturali oaf dati alla
dio sulle adozioni relativo alla schizofrenia nascita auna famiglia adottiva.
condotto da Léonard Heston. Nonostante Irisultati emersi dallo studio di Heston sono
studi su gemelli avessero già da anni sug¬ stati confermati da studi sulle adozioni suc¬
gerito l'importanza delle in uenze geneti¬ cessivi. Il metodo adottato da Heston pre¬
che, la schizofrenia era generalmente con¬ vedeva la selezione iniziale di genitori che
siderata di origine ambientale, causata da soffrono di un disturbo equindi l'analisi dei i

interazioni con igenitori durante l'infanzia. loro gli dati in adozione. Un altro possibi¬
Heston ha esaminato un gruppo di 47 adulti le approccio parte invece dall'esame degli
adottati, gli biologici di madri schizofreni¬ adottati affetti (probandi) onon affetti da
che ospedalizzate, confrontando l'incidenza una malattia, la cui incidenza viene poi inve¬
di schizofrenia in questi soggetti con l'inci¬ stigata nelle famiglie biologiche eadottive.
denza riscontrata in un gruppo di controllo Si suppone un'in uenza genetica quando
formato da individui adottati icui genitori l'incidenza del disturbo tra iparenti biologi¬
naturali non avevano mai sofferto di distur¬ ci degli adottati affetti èmaggiore di quella
bi mentali. Dei 47 soggetti con madre schi¬ rilevata tra iparenti biologici degli adottati
zofrenica, cinque erano stati ospedalizzati di controllo non affetti; si suppone un'in¬
per schizofrenia; tre erano schizofrenici cro¬ uenza ambientale quando l'incidenza tra i
nici che erano stati ricoverati per molti anni. parenti adottivi degli adottati affetti èmag¬
Nessuno degli adottati di controllo era affet¬ giore di quella rilevata tra iparenti adottivi
to da schizofrenia. degli adottati di controllo non affetti. Iri¬
L'incidenza della malattia nei gli di madri sultati ottenuti per la schizofrenia utilizzan¬
schizofreniche dati in adozione era di circa il do queste strategie sono descritti in maniera
10%, con un rischio simile aquello rilevato più approfondita nel capitolo 14.

Studi sui gemelli

L’altro metodo principale usato per distinguere le fonti genetiche eambientali delle so¬
miglianze tra parenti èlo studio dei gemelli (Segai, 1999). Igemelli monozigoti (mz), co¬
si chiamati perché derivano dalla fecondazione di un’unica cellula uovo equindi da un
solo zigote, sono geneticamente identici ( gura 6.3). Se fattori genetici sono importanti
per un particolare carattere, per quel carattere due gemelli monozigoti risulteranno più
simili di parenti di primo grado che condividono soltanto il 50% del patrimonio genetico.
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BOX 6.2 PROBLEMI NEGLI STUDI SULLE ADOIOOND

Gli studi sulle adozioni si propongono di di¬ Un altro problema riguarda l'ambiente pre¬
stinguere le cause genetiche eambientali natale, che èfornito dalla madre biologi¬
delle somiglianze tra imembri di una fami¬ ca; le somiglianze che si rilevano fra madri
glia. Il primo studio di questo tipo, sul quo¬ biologiche e gli dati in adozione potreb¬
ziente intellettivo, èstato pubblicato nel bero quindi essere almeno in parte dovu¬
1924 (Theis, 1924), mentre il primo studio te ain uenze ambientali prenatali. Il ruo¬
sulla schizofrenia risale al 1966 (vedi il box lo dell'ambiente prenatale può però essere
6.1 ). Negli ultimi cinquant'anni gli studi sul¬ valutato paragonando le correlazioni con i
le adozioni sono però diventati più dif cili, due genitori biologici. Per quanto lo stu¬
perché ècalato progressivamente il nume¬ dio dei padri biologici sia più dif coltoso,
ro delle adozioni alivello nazionale; tale di¬ idati emersi dall'analisi di piccoli gruppi di
minuzione èlegata afattori che includono padri biologici sono simili aquelli ottenuti
la diffusione dei mezzi contraccettivi, l'au¬ per le madri biologiche sia per diversi trat¬
mento delle interruzioni volontarie della gra¬ ti comportamentali in età infantile, sia per
vidanza el'aumento delle madri nubili che la schizofrenia eil quoziente intellettivo in
decidono di crescere da sole iloro bambini. età adulta. Si possono inoltre confrontare
C'è stato invece un incremento delle adozio¬ fratellastri (fratelli unilaterali o"mezzi fra¬
ni internazionali, in cui al momento dell'a¬ telli", half siblings) dati in adozione che so¬
dozione ibambini hanno spesso più di un no gli biologici della stessa madre (fratel¬
anno di età. li unilaterali materni) odello stesso padre
Uno dei problemi relativi agli studi sulle (fratelli unilaterali paterni). Nel caso del¬
adozioni èla rappresentatività; se igenitori la schizofrenia, fratelli unilaterali materni
,biologici, igenitori adottivi oi gli adotta¬ opaterni di individui schizofrenici hanno
ti non sono rappresentativi del resto della un uguale rischio di sviluppare la malattia,
popolazione, irisultati di uno studio pos¬ un'osservazione che suggerisce che ifattori
sono non essere generalizzabili. Ècomun¬ prenatali potrebbero non essere di grande
que probabile che le medie siano in uenza¬ importanza (Kety, 1987). Un'ulteriore pos¬
tepiùdellevarianze,elestimegenetichesi sibile strategia si basa sull'uso di indicatori
basano principalmente sulla varianza. Per dell'ambiente prenatale, come la presenza
esempio, igenitori eibambini inclusi nel di sintomi depressivi nella madre durante
ColoradoAdoptionProject(Petrill,Plomin, la gravidanza. L'unico studio sulle adozio¬
DeFries et al., 2003) sembrano essere abba¬ ni nora pubblicato che ha condotto una
stanza rappresentativi, mentre in altri stu¬ valutazione sistematica aquesto proposito
di il grado di rappresentatività èminore. La non ha riscontrato effetti dell'ambiente pre¬
generalizzabilitàdeirisultatipuò e s s e r e natale indipendenti da in uenze genetiche,
mitata anche dall'esposizione dei bambini ma ha esaminato soltanto bambini ancora
adottati auna gamma di ambienti familiari molto piccoli (Pemberton, Neiderhiser, Leve
ristretta (Stoolmiller, 1999), anche se uno et al., 2010).
studio ha mostrato che l'impatto di una si¬ Negli Stati Uniti negli ultimi vent'anni sono
mile restrizione degli ambienti delle fami¬ aumentate le adozioni cosiddette "aperte",
glie adottive sullo sviluppo dei bambini può in cui igenitori biologici eadottivi si cono¬
essere trascurabile (McGue, Keyes, Sharma scono ocondividono informazioni che li ri¬
et al., 2007). guardano. In generale una maggiore aper- '
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tura sembra essere associata auna migliore telligenti vengono af dati agenitori adotti¬
salute mentale per entrambi itipi di genitori vi altrettanto intelligenti. Se l'adozione se¬
(Ge, Natsuaki, Martin et al., 2008), ma sol¬ lettiva crea una corrispondenza tra genitori
leva dubbi su quanto l'ambiente di crescita biologici eadottivi, in uenze genetiche pos¬
dei bambini adottati possa essere conside¬ sono dilatare arti ciosamente la correlazio¬
rato, in questi casi, veramente indipendente ne tra igenitori adottivi eibambini da loro
da in uenze genetiche derivate dai genito¬ adottati, mentre in uenze ambientali pos¬
ri biologici. Tuttavia, irisultati delle indagi¬ sono dilatare arti ciosamente la correlazio¬

ni condotte sull'argomento indicano per la ne tra igenitori biologici eiloro gli dati in
maggior parte che anche se ci possono es¬ adozione. La selettività di un'adozione può
sere contatti tra genitori biologici, genitori essere veri cata direttamente quando sono
adottivi e gli dati in adozione, tali contatti disponibili dati sui genitori naturali eadotti¬
sono relativamente poco frequenti. vi, equando in uno studio sulle adozioni si
In ne, la separazione di effetti genetici ed rilevano adozioni selettive iloro possibili ef¬
effetti ambientali può essere ostacolata nel fetti devono essere tenuti in considerazione
caso di adozioni selettive, quando ibambi¬ nell'interpretare irisultati. Alcuni studi han¬
ni adottati vengono inseriti in un ambien¬ no riportato adozioni selettive per il quo¬
te simile aquello di origine; per esempio, ziente di intelligenza, ma le evidenze per al¬
quando i gli di genitori biologici molto in¬ tri tratti 0disturbi psicologici sono scarse.

Le somiglianze tra gemelli monozigoti possono essere confrontate con quelle che si os¬
servano tra fratelli qualsiasi, ma la natura ha fornito un gruppo di controllo migliore: i
gemellidizigoti(dz).Igemellidizigotisisviluppanodacelluleuovofecondate(Estinte;
sono pertanto parenti di primo grado, geneticamente correlati per il 50% come ifratelli
non gemelli, eadifferenza dei gemelli monozigoti possono anche essere di sesso diver¬
so (in circa la metà dei casi). Gli studi sui gemelli di solito utilizzano coppie di gemelh
dizigoti dello stesso sesso, che costituiscono controlli più adeguati per iconfronti con
coppie di gemelli monozigoti. Per un carattere in cui le componenti genetiche hanno un
ruolo rilevante, due gemelli monozigoti saranno più simili di due gemelh dizigoti (vedi
il box 6.3 per maggiori dettagli sui diversi tipi di gemelli).
Per stabilire se due gemelli dello stesso sesso sono monozigoti odizigoti si possono
usare marcatori del DNA. Escludendo errori nell’analisi emutazioni ex novo, quando si
riscontrano differenze per marcatori del DNA igemelli sono dizigoti; se dall’esame di mol¬
ti marcatori non emergono differenze c’è invece im’alta probabilità che igemelli siano
monozigoti. Per determinare la zigosità di una coppia di gemelli possono essere valutati
anche tratti sici quali il colore degh occhi odei capelli, caratteri altamente ereditabili
che sono in uenzati da molti geni. Se due gemelli differiscono per uno di questi tratti è
probabile che siano dizigoti; se sono simili per molti di questi tratti èprobabile che sia¬
no monozigoti. Nella maggior parte dei casi, come mostra la gura 6.3, capire se siamo
di fronte auna coppia di gemelli monozigoti odizigoti non èdif cile. In effetti, rispet¬
to alle caratteristiche siche possiamo porci un’unica domanda: quando igemelli erano
bambini, quanto era dif cile distinguerli? Per confondere due persone ènecessario che
molte caratteristiche siche ereditabili siano identiche; di norma in base alla somiglian-
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za sica si può stabilire se due gemelli sono monozigoti odizigoti con un’accuratezza di
circa il 95%, in confronto ai risultati ottenuti dall’esame di marcatori del DNA (vedi per
esempioChristiansen,Fredeiiksen, Schousboe et al., 2003; Gao, Li, Cao et al., 2006). La
zigosità può essere accertata anche prima della nascita mediante l’analisi del DN’A fetale
(Levy, Mirlesse, Jacquemard et al., 2002).
Per un carattere che èin uenzato geneticamente la somiglianza fra gemelli monozigo¬
ti deve essere più marcata di quella che si riscontra fra gemeUi dizigoti. Eperò possibile
che questa maggiore somiglianza non sia dovuta acomponenti genetiche ma afattori am¬
bientali. Negli studi sui gemelli, Vipotesi degli ambienti equivalenti presuppone che le so¬
miglianze causate dall’ambiente siano approssimativamente uguali per entrambi itipi di
gemelli cresciuti nella stessa famiglia. Se per igemelli monozigoti gli ambienti fossero più
simili, le in uenze genetiche verrebbero sovrastimate. La validità dell’ipotesi degh ambien¬
tiequivalenti èstata valutata usando diversi approcci, ed èrisultata accettabile per la mag¬
gior parte dei tratti esaminati (Bouchard,Propping, 1993; Derks, Dolan, Boomsma, 2006).
Durante la gravidanza, la diversità dell’ambiente prenatale acui sono esposti due ge¬
melli monozigoti può essere maggiore. Per esempio, igemelli monozigoti presentano dif¬
ferenze di peso alla nascita più ampie rispetto ai gemeUi dizigod; tali differenze possono
essere legate aima maggiore competizione prenatale, specialmente nelle coppie di gemelli
monozigoti che condividono corion eplacenta (vedi il box 6.3 ). Se igemelli monozigoti
si sviluppano in ambienti meno simili, gli studi sui gemelli potrebbero sottostimare l’e-
reditabihtà. Gli effetti postnatali della zigosità percepita sono stati studiati in coppie di

s a .

Figura 6.3 La nascita di gemelli può essere considerata come un esperimento della natura, che produce gemelli
monozigoti (che sono geneticamente identici) egemelli dizigoti (che hanno in comune solo il 50% del patrimonio
genetico, come due fratelli qualsiasi). Se ifattori genetici sono importanti per un determinato tratto, per quel tratto
igemelli monozigoti saranno più simili dei gemelli dizigoti. Per veri care se due gemelli sono monozigoti odizigoti
si possono usare marcatori del dna, ma in genere basta guardarli: di solito igemelli monozigoti (foto destra) si asso¬
migliano sicamente molto più dei gemelli dizigoti (foto sinistra).
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gemelli che erano stati ritenuti erroneamente monozigoti odizigoti dai genitori (o dagli
stessi membri della coppia). Nelle coppie di gemelli considerati dizigoti dai genitori ma
in realtà biologicamente monozigoti, le somiglianze in termini di tratti comportamentali
sono risultate sovrapponibili aquelle rilevate per le coppie di gemelli monozigoti iden¬
ti cate correttamente (vedi per esempio Gunderson, Tsai, Selby et al., 2006; Kendler,
Neale, Kessler et al., 1993b; Scarr, Carter-Saltzman, 1979).
Un’altra strategia utilizzata per veri care l’ipotesi degli ambienti equivalenti trae van¬
taggio dal fatto che le differenze che si osservano fra gemelli monozigoti possono essere
attribuite ain uenze ambientali. L’ipotesi risulta valida se gemelli monozigoti che ven¬
gono trattati più individualmente di altri non mostrano comportamenti più dissimili, e
questo èquanto si èeffettivamente rilevato per una serie di disturbi etratti comporta¬
mentali (vedi per esempio Cronk, Slutske, Madden et al., 2002; Kendler, Neale, Kessler
et al., 1994; Loehlin, Nichols, 1976; Mazzeo, MitcheU, Bulik et al., 2010; Morris-Yates,
Andrews, Howie et al., 1990). Un problema sottile, ma importante, èche igemelli mono¬
zigoti possono avere esperienze più simili proprio perché sono più simili geneticamente;
valeadirechealcuneesperienzepossonoesserein uenzategeneticamente(capitolo8).Le
differenze fra gemelli monozigoti edizigoti rispetto alle esperienze non sono però una
violazione all’ipotesi degli ambienti equivalenti, perché non sono causate dall’ambiente
(Eaves, Foley, Silberg, 2003).
Come per tutti gli esperimenti u n ’altra questione importante negli studi sui gemelli è
la generalizzabilità. Igemelli sono rappresentativi della popolazione generale? Igemelli
sonodiversidalrestodellapopolazioneperalmenoduemotivi:spessonasconoprematuri
di tre oquattro settimane, el’ambiente intrauterino può diventare avverso quando deve
essere spartito (Phillips, 1993). Alla nascita igemelli hanno un peso di circa il 30% infe¬
riore rispetto ai neonati non gemelli, una differenza che scompare nel corso dell’infanzia
(MacGillivray, Campbell, Thompson, 1998); secondo alcuni dati nei gemelli potrebbe
essere diverso anche lo sviluppo del cervello nei primi mesi di vita (Knickmeyer, Kang,
Woolson et al., 2011). La capacità di parlare si sviluppa più tardivamente nei gemelli,
che in età infantile ottengono risultati peggiori in test di valutazione delle abilità verbali
edel quoziente di intelligenza (Deary, Pattie, Wilson et al., 2005; Ronalds, De Stavola,
Leon, 2005; Rutter, Redshaw, 1991; Voracek, Haubner, 2008). Questi de cit cognitivi,
che sono simili per igemelli monozigoti edizigoti, vengono per lo più superati nei primi
anni di scuola (Christensen, Petersen, Skytthe et al., 2006). Igemelli non sembrano dif¬
ferire in maniera rilevante dai non gemelli in termini di personalità (Johnson, Krueger,
Bouchard et al., 2002), psicopatologia (Robbers, van Oort, Polderman et al., 2011) o
sviluppo motorio (Brouwer, van Beijsterveldt, Bartels et al., 2006).
Riassumendo, lo studio dei gemelli èun metodo ef cace per identi care le in uenze
genetiche sui caratteri eidisturbi comportamentali (Boomsma, Busjahn, Peltonen, 2002;
Martin, Boomsma, Machin, 1997). Dal 2007 al 2011 s o n o stati pubblicati più di 20.000
studi sui gemelli, di cui oltre la metà sul comportamento. Il valore di questo approccio
spiega perché nella maggior parte dei Paesi sviluppati si tengono registri dei gemelli (Bar¬
tels, 2007; Busjahn, 2002). Le premesse su cui si basano gli studi sui gemelli sono diver-
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BOX 6.3 GEMELLI MONOZJGOTD EDIZIGOTD

Francis Galton (1876) ha indagato icambia¬ geneticamente identici. Quando lo zigote si


menti nelle somiglianze fra gemelli durante divide durante iprimi cinque giorni dopo la
lo sviluppo, ma il primo studio sui gemelli fecondazione, mentre scende verso l'utero,
vero eproprio, in cui sono stati paragonati igemelli si sviluppano in sacchi coriali diffe¬
gemelli monozigoti edizigoti per valutare renti (gemelli bicoriali); in circa due terzi dei
il ruolo delle componenti genetiche, èsta¬ casi lo zigote si divide più tardi, dopo l'im¬
to condotto nel 1924(Merriman, 1924). Lo pianto nell'utero, eigemelli hanno corion e
studio ha mostrato che gemelli monozigoti placenta in comune (gemelli monocoriali).
erano molto più simili di gemelli dizigoti in Èpossibile che per alcuni tratti sici epsico¬
termini di quoziente intellettivo, un risultato logici igemelli monocoriali siano più simili
che indicava l'esistenza di in uenze geneti¬ dei gemelli bicoriali, ma in letteratura non
che eche èstato poi confermato da decine ci sono molti dati che supportano questa
di studi successivi sul Qi nei gemelli. Studi sui ipotesi (Fagard, Loos, Beunen et al., 2003;
gemelli sono stati condotti anche per mol¬ Gutknecht, Spitz, Carlier, 1999; Hur, Shin,
ti altri tratti edisturbi psicologici; tali studi 2008; Jacobs, Van Gestel, Derom et al.,
hannoprodottogranpartedelleproveaso¬ 2001; Pheips, Davis, Schwartz, 1997; Riese,
stegno dell'importanza delle in uenze ge¬ 1999; Sokol, Moore, Rose et al., 1995). Se
netiche sui tratti comportamentali. lo zigote si divide dopo circa due settimane
Molti mammiferi danno alla luce nidiate di igemelli possono restare congiunti per una
piccoli, mentre iprimati (inclusa la specie parte più omeno estesa del corpo: icosid¬
umana) tendono ad avere un unico glio detti gemelli "siamesi".
per parto; ma anche le femmine dei primati Igemelli dizigoti hanno invece origine dal¬
possono occasionalmente partorire più di un la fecondazione contemporanea di cellule
glioallavolta.Nellanostraspecieigemelli uovo distinte; si sviluppano separatamen¬
sono più frequenti di quanto comunemente te, ciascuno con isuoi annessi embrionali,
sicreda:su1.000naticirca32sonogemelli ecome ifratelli non gemelli sono geneti¬
(16coppiedigemelli).Sorprendentemente camente simili solo per il 50%. La frequen¬
ifetisonogemelliincircaunquintodeicasi, za delle gravidanze che portano alla na¬
maacausadeirischiassociatiallegravidan¬ scita di gemelli dizigoti varia da Paese a
ze gemellari spesso uno dei gemelli muore Paese, aumenta con l'aumentare dell'età
nelle prime fasi della gestazione.Tra inati della madre epuò essere un tratto eredita¬
viviilnumerodeigemellimonozigotiedei rio in alcune famiglie. Negli ultimi decenni
pennellidizigotidellostessosessoèpresso¬ si èriscontrato un incremento del tasso di
chéuguale;ciòsigni cacheconsiderando gravidanze gemellari correlato al crescente
tuttelecoppiedigemellicircaunterzoèdi impiego di farmaci per il trattamento del¬
gemellimonozigoti,unterzodigemellidizi¬ la sterilità, che aumentano la probabilità
gotidellostessosessoeunterzodigemelli di ovulazioni multiple, edelle tecniche di
dizigoti di sesso diverso. fecondazione in vitro che prevedono l'im¬
Igemelli monozigoti derivano da un'unica pianto in utero di più embrioni. L'inciden¬
cellula uovo fecondata (zigote) che per ra¬ za delle gravidanze che generano gemelli
gioni ancora poco chiare si divide dando ori¬ monozigoti non èin uenzata da nessuno
gine adue (o avolte anche più) individui di questi fattori.
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Con l'eccezione delle mutazioni ex novo, no cambiare continuamente in ognuno di


il DNA dei gemelli monozigoti èidentico; inoi. Queste differenze nell'espressione ge-
gemelli monozigoti sono però diversi per nica includono differenze nei meccanismi
quanto riguarda la trascrizione del dna eepigenetici di regolazione descritti nel ca-
l'espressione dei geni, processi che posso- pitolo 10.

se da quelle degli studi sulle adozioni, ma idue metodi convergono nel concludere che
fattori genetici hanno un ruolo importante in molti tratti comportamentali. Ricordiamo
per esempio che per il gemello di un individuo schizofrenico il rischio di schizofrenia è
di circa il 17% nel caso di gemelli dizigoti, mentre sale al 48% per igemelli monozigoti
(vedi la gura 3.6). Per la capacità cognitiva generale la correlazione ècirca 0,60 fra ge¬
melli dizigoti e0,85 fra gemelli monozigoti (vedi la gura 3.7). In entrambi icasi il fatto
che igemelli monozigoti risultino molto più simili dei gemeUi dizigoti indica in maniera
evidente la presenza di in uenze genetiche. Inoltre, sia per la schizofrenia sia per la ca¬
pacità cognitiva generale igemelli dizigoti sono più simili dei fratelli non gemelli, forse
perché igemelli si sviluppano contemporaneamente nello stesso utero ehanno esatta¬
mente la stessa età (Koeppen-Schomerus, Spinath, Plomin, 2003).

Studi combinati

Negli ultimi decenni nel campo della genetica del comportamento sono stati utilizzati
anche approcci più articolati che combinano lo studio delle famiglie, dei gemelli edel¬
le adozioni. Per esempio, in studi sui gemelli sono stati inclusi fratelli non gemelli per
veri care se rispetto alle caratteristiche in esame igemelli differivano in maniera stati¬
sticamente signi cativa dai non gemelli ese gemelU dizigoti erano più simih di semplici
fratelli. Un altro esempio èdato dagli studi sulle adozioni che non confrontano solo pa¬
renti “genetici” eparenti “ambientali”, ma anche parenti “genetici eambientali” (vedi
la gura 6.1). Questo disegno di studio più potente èstato applicato in uno degli studi
genetici sullo sviluppo comportamentale di maggiori dimensioni edurata, il Colorado
Adoption Project (Petrill, Plomin, DeFries et al., 2003). Il progetto, tuttora in corso, ha
mostrato tra l’altro che le in uenze genetiche sulla capacità cognitiva generale aumenta¬
no durante l’infanzia (Plomin, Fulker, Corley et al., 1997).
In studi che abbinano il metodo dei gemelli eil metodo delle adozioni, gemelli adot¬
tati da famiglie diverse vengono confrontati con gemeUi cresciuti insieme nello stesso
ambiente familiare. Due studi importanti di questo tipo sono stati condotti nel Minne¬
sota (Bouchard, Lykken, McGue et al., 1990; Lykken, 2006) ein Svezia (Kato, Pedersen,
2005; Pedersen, McClearn, Plomin et al., 1992). Tali studi hanno trovato, per esempio,
che in termini di capacità cognitiva generale gemeUi monozigoti aUevati separatamente
n dai primi anni di vita si assomigliano quasi quanto gemelli monozigoti cresciuti in¬
sieme, un risultato che suggerisce una forte in uenza genetica euna modesta in uenza
dell’ambiente familiare condiviso.
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Altri approcci prevedono anche lo studio dei gli dei gemelli (Knopik, Jacob, Haber
et al., 2009; Schermerhorn, D’Onofrio, Turkheimer et al.,2011; Singh, D’Onofrio, Slutske
et al., 2011). Quando gemelli monozigoti diventano genitori, nelle loro famiglie si creano
relazioni di parentela particolari dal punto di vista genetico; per esempio, nelle famiglie
di gemelli monozigoti maschi i gli di uno dei gemeUi sono geneticamente correlati nello
stesso modo al padre eallo zio (l’altro gemello). In altre parole, ècome se cugini di primo
grado avessero lo stesso padre; inoltre, cugini di primo grado sono geneticamente corre¬
lati fra loro come lo sono ifratelli unilaterali o“mezzi frateUi” (quelli che nel linguaggio
comune sono chiamati “fratellastri”). Lo studio dei gli di gemelli può essere combinato
con l’analisi di campioni costituiti da coppie di bambini gemeUi edai loro genitori (Naru-
syte, Neiderhiser, Andershed et al., 2011; Silberg, Maes, Eaves, 2010). Questo disegno
di studio, chiamato ECOT [Extended Children-Of-Twtns-, vedi il capitolo 8), permette di
esaminare sia gli effetti dei genitori sui bambini, sia gh effetti dei bambini sui genitori.
Per quantomeno ef cace degli studi classici sui gemelli osulle adozioni, un ultimo
metodo che può essere utilizzato per distinguere in uenze genetiche eambientali si ba¬
sa sullo studio delle famiglie derivate da divorzi eseconde nozze, in cui uno dei membri
. \ della coppia (tipicamente la donna) porta con sé gli nati da un precedente matrimo¬
nio egenera altri gli con il nuovo coniuge (Harris, Halpern, Whitsel et al., 2009; Reiss,
Neiderhiser, Hetherington et al., 2000). Mentre ifratelli che condividono entrambi i
genitori biologici (fratelli germani obilaterali) sono geneticamente simili per il 50%, i
fratelli unilaterali, che hanno in comune un solo genitore, sono correlati geneticamente
soltanto per il 25%. In queste famiglie il ruolo dei fattori genetici eambienta può essere
valutato paragonando ifratelli unilaterali con ifratelli bilaterali nati all ’interno del nuovo
matrimonio oda matrimoni antecedenti di uno dei coniugi; per veri care l’esistenza di
eventuali differenze tra idue tipi di famiglie, il confronto può essere esteso includendo
coppie di fratelli bilaterali cresciuti in famiglie “normah” (non create da divorzi eulte¬
riori matrimoni). L’importanza delle in uenze ambientali condivise può essere stimata
ancheattraversolostudiodellesomiglianzetraibambinichenonsonocorrelatigeneti¬
camente ma crescono nello stesso ambiente familiare perché ciascun coniuge porta nella
nuova famiglia un glio nato da matrimoni precedenti.

Riassunto

Glistudisulleadozionieglistudisuigemellisonoicavallidibattagliadellericerchedi
genetica quantitativa sul comportamento umano, che sfruttano le condizioni quasi spe¬
rimentali create dalle adozioni edalla nascita di gemelli per stimare icontributi relativi
delle in uenze derivate da natura e cultura”, daUe componenti genetiche edaU’am-
biente di crescita. Per la schizofrenia ela capacità cognitiva, per esempio, le somiglian¬
ze tra parenti aumentano con l’aumentare del grado di correlazione genetica; studi sulle
adozioni evidenziano la presenza di somiglianze tra parenti biologici separati acausa di
un’adozione, mentre studi su gemelli mostrano che gemelli monozigoti sono più simili
di gemeUi dizigoti. Irisultati di studi su famiglie, adozioni egemelli convergono nell’in-
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dicare che fattori genetici contribuiscono in modo sostanziale adeterminare tratti com¬
portamentali complessi.
Nelle indagini più recenti vengono spesso combinati vari approcci, che includono
per esempio l’anahsi dei gli di gemeUi odi coppie di fratelli non gemelli. Questi disegni
di studio, che prevedono l’esame di campioni più ampi, permettono di valutare aspet¬
ti diversi del ruolo svolto da geni eambienti; aumentano inoltre la generahzzabilità dei
risultati relativi alle popolazioni particolari dei gemelli edegli adottati. Di tali approcci
combinati parleremo ancora nei capitoli 7e8.
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La stima delle in uenze


genetiche eambientali

Fino aqui abbiamo passato in rassegna differenti concetti eapprocci utilizzati nello stu¬
dio delle in uenze genetiche eambientali sul comportamento. Nei capitoli 5e6abbia¬
mo riassunto le principali strategie di cui si avvalgono, rispettivamente, le ricerche sui
modelli animali esulla nostra specie; in questo capitolo descriveremo le tecniche usate
per quanti care le in uenze genetiche eambientali identi cate con imetodi illustrati
nel capitolo 6. Come ripetuto più volte nel corso del libro, ecome viene spiegato in par¬
ticolare nel capitolo 8, geni eambienti interagiscono neU’in uenzare Ìl comportamento
umano, con effetti che spesso cambiano nel tempo oin rapporto alle circostanze. Quando
si valutano icontributi relativi delle componenti genetiche eambientali bisogna quindi
anche considerare che le stime quantitative possono cambiare in funzione del campione
esaminato, dell’età degli individui che lo compongono edi molti altri fattori.

Ereditabilità

Per itratti complessi studiati dalle scienze comportamentali, èpossibile chiedersi non
solo se igeni hanno un’in uenza, ma anche quanto ègrande questa in uenza. La do¬
manda sull’importanza delle in uenze genetiche coinvolge la signi catività statistica, cioè
l’attendibilità dell’effetto. Per esempio, possiamo chiederci se per un particolare tratto
la somiglianza tra genitori “genetici” e gli dati in adozione èsigni cativa, oppure se ge¬
melli monozigoti sono signi cativamente più simili di gemeUi dizigoti. La signi catività
statistica dipende dalla grandezza dell’effetto edalla grandezza del campione esamina¬
to. In uno studio sulle adozioni, per esempio, una correlazione di 0,25 tra genitori e gli
biologici èstatisticamente signi cativa se lo studio include almeno 45 coppie genitore-
glio; un simile risultato indicherebbe che èmolto probabile (probabilità del 95%) che
la correlazione sia effettivamente superiore azero.
La domanda su quanto le componenti genetiche contribuiscono adeterminare un
tratto si riferisce alle dimensioni dell’effetto, cioè al limite superiore oltre il quale le
differenze individuali per quel carattere possono essere attribuite adifferenze geneti¬
che. Le dimensioni dell’effetto intese in questo senso si riferiscono adifferenze indi-
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viduali per un tratto nell’intera popolazione, non solo in certi individui. Per esempio,
se non venisse trattata la fenilchetonuria, essa avrebbe un effetto considerevole sullo
sviluppo cognitivo degli omozigoti per l’allele recessivo responsabile della malattia.
Ma dato che nella popolazione questi individui sono solo 1su 10.000, l’effetto com¬
plessivo sulla variazione delle capacità cognitive nell’intera popolazione sarebbe co-
mimque modesto; la dimensione dell’effetto della fenilchetonuria nella popolazione
èquindi molto piccola.
Molti effetti ambientali statisticamente signi cativi sui tratti psicologici corrispon¬
dono aeffetti minimi nella popolazione. Per esempio, l’ordine di nascita ècorrelato in
maniera signi cativa ai risultati dei test per valutare l’intelligenza (i primogeniti tendo¬
no ad avere un Qi più alto); ma l’effetto èpiccolo perché la differenza media nei valori
di QI tra primogeniti esecondogeniti èinferiore adue punti ela distribuzione dei loro
valori di QI èquasi completamente sovrapponibile; quando altri fattori sono controllati,
l’ordine di nascita rende conto di circa l’l% della varianza nei punteggi di QI. In altre
parole, se di due fratelli conosciamo solo l’ordine di nascita, del loro QI non sappiamo
praticamente nuUa.
Al contrario, le dimensioni degli effetti genetici sono spesso molto grandi (fra le più
grandi riscontrate nel campo delle scienze comportamentali), earrivano aspiegare no
al50%dellavarianza.Laporzionedellavarianzafenotipicachepuòessereattribuitaa
0 differenze genetiche tra gli individui di una popolazione èdetta ereditabilità. L’eredita-
bilitàpuòesserestimatapartendodallecorrelazionifraparenti.Peresempio,selacor¬
relazione fra parenti “genetici” (separati da un’adozione; vedi la gura 6.1 )èzero, allora
l’ereditabilità èzero. Nei parenti “genetici” di primo grado, la correlazione ri ette metà
dell’effetto dei geni perché sono geneticamente simili solo per il 50% ;vale adire che se
l’ereditabilità èdel 100% la correlazione sarà pari a0,50. Nell’esempio riportato nella
^ra6.2,lacorrelazionetrafratelli“genetici”interminidivaloridiQIè0,24;raddop¬
piando tale correlazione si ottiene una stima dell’ereditabilità del 48%, che indica che
quasilametàdellavariabilitàneipunteggidiQIpuòesserespiegatadadifferenzegene¬
tiche tra gli individui. Le stime dell’ereditabilità, come tutte le misure statistiche, sono
però soggette aerrori che dipendono dalle dimensioni dell’effetto edel campione. In
questo caso le coppie di fratelli esaminate erano 203; c’è una probabilità del 95 %che la
correlazionerealesiatra0,10e0,38,ilchesigni cachel’ereditabihtàdovrebbeessere
compresa tra il 20 eil 76%, un intervallo molto ampio. In generale le stime che si basa-
no su
un unico studio sono quindi molto approssimative, caratterizzate da un ampio in¬
tervallo di con denza, ameno che lo studio non sia molto grande. Per esempio, se una
correlazione di 0,24 emerge dall’analisi di un campione composto da 2.000 coppie di
fratelli, anziché 200, c’è una probabilità del 95% che l’ereditabilità reale sia compresa
tra il 40 eil 56%. La precisione delle stime aumenta anche quando si confrontano iri¬
sultati ottenuti in studi diversi econ differenti metodi.
Se le correlazioni tra gemelli monozigoti edizigoti sono identiche, si stima che l’ere-
ditabilità sia uguale azero. Se la correlazione tra gemelli monozigoti è1,0 ela correla¬
zione tra gemelli dizigoti è0,50, l’ereditabilità èdel 100%; in altre parole, le differenze
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fenotipiche tra gli individui sono dovute esclusivamente alle loro differenze genetiche.
Negli studi sui gemelli, una stima grezza dell’ereditabilità si può ottenere raddoppiando
la differenza tra le correlazioni per gemelli monozigoti edizigoti. Poiché igemelli mo¬
nozigoti sono geneticamente identici eigemeUi dizigoti sono geneticamente simili per
il 50%, la differenza nelle loro correlazioni ri ette la metà dell’effetto genetico eviene
raddoppiata per calcolare l’ereditabilità. Per esempio, nella gura 3.7 le correlazioni
per il QI dei gemelli monozigoti edizigoti sono rispettivamente 0,85 e0,60; raddop¬
piando la differenza fra tali correlazioni l’ereditabilità stimata risulta del 50%, valore
che conferma che circa la metà della variabilità dei punteggi di QI può essere attribuita
afattori genetici. Dato che questi studi hanno incluso più di 10.000 coppie di gemelli,
l’errore di stima èpiccolo; c’è una probabilità del 95% che l’ereditabilità effettiva sia
compresa tra 0,48 e0,52.
Per le malattie, che sono diagnosticate come caratteri dicotomici del tipo tutto o
nulla, le somiglianze tra imembri di una famiglia sono invece valutate in base alla con¬
cordanza, che èun indice del rischio. Per esempio, quando la concordanza tra fratelli
rispetto auna determinata malattia èpari al 10%, ciò signi ca che per ifratelli di un
probando il rischio di sviluppare la malattia èdel 10%. L’uso della concordanza per
stimare il rischio genetico di condizioni quali cardiopatie, tumori odisturbi psichiatri¬
ci èmolto diffuso (Lichtenstein, Holm, Verkasalo et al., 2000; Wu, Snieder, de Geus,
2010); degli studi genetici sui disturbi psichiatrici parleremo più alungo nei capitoli
14-18. Se la concordanza tra gemeUi monozigoti egemelli dizigoti èla stessa, l’eredi-
tabilità èzero; il contributo delle in uenze genetiche aumenta con l’aumentare della
differenza tra le concordanze di gemelli monozigoti edizigoti. Per la schizofrenia (ve¬
di la gura 3.6), la concordanza tra gemeUi monozigoti (0,48) ènettamente superiore a
quella tra gemeUi dizigoti (0,17), con una differenza che impUca un’ereditabUità sostan¬
ziale. D’altro canto, il fatto che nel 52% dei casi igemeUi monozigoti siano i//jcordanti
rispetto alla malattia, anche se sono geneticamente identici, indica che l’ereditabiUtà è
molto minore del 100%.
Un modo per valutare l’ereditabUità deUe malattie èqueUo di usare modeUo deUa
soglia di rischio (vedi il box 3.1) per tradurre le concordanze in correlazioni, neU’ipotesi
che una diagnosi dicotomica nasconda in realtà un rischio genetico continuo. Nel caso
deUa schizofrenia le concordanze di 0,48 tra igemeUi monozigoti edi 0,17 tra igemeUi
dizigoti corrispondono, rispettivamente, acorrelazioni di rischio pari a0,86 e0,57. Rad¬
doppiando la differenza tra queste correlazioni si ottiene un’ereditabiUtà di circa il 60%;
secondo le stime riportate da alcuni studi più recenti l’ereditabiUtà del rischio sarebbe
attorno aU’80% (Cardno, Gottesman, 2000). Come spiegato nel box 3.1, taU dati si rife¬
riscono aun’ipotetica curva continua del rischio derivata da una diagnosi dicotomica di
schizofrenia, non aUa diagnosi di schizofrenia in quanto tale.
Per idisegni combinati che paragonano diversi gruppi, ma anche nel caso di semplici
studi su adozioni ogemeUi, gli studi genetici moderni utUizzano tipicamente un approc¬
cio chiamato model tting (adattamento al modeUo). Questo metodo di analisi valuta la
signi catività della corrispondenza tra un modeUo di relazioni geni-ambiente eidati os-
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9 2 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

servati; possono essere confrontati differenti modelli, equello che risulta più adeguato
viene usato per stimare le dimensioni degli effetti genetici eambientali.
Le ricerche di genetica quantitativa che si basano sui disegni di studio illustrati nel ca¬
pitolo 6stimano l’ereditabilità in maniera indiretta, in base alle somiglianze tra familia¬
ri; possono pertanto misurare le in uenze genetiche indipendentemente dal numero dei
geni coinvolti odall’entità ecomplessità dei loro effetti. Come discusso nel capitolo 9, le
ricerche di genetica molecolare indicano che in generale l’ereditabilità di tratti edistur¬
bi comportamentali èaltamente poligenica, cioè dovuta agli effetti relativamente piccoli
di molti geni, il che rende assai diffìcile identi care igeni speci ci implicati. Ma anche
se non conosciamo questi geni, l’ereditabilità dei caratteri complessi può ora essere sti¬
mata direttamente dai DNA usando il metodo noto come GCTA {Genome-wide Complex
Trait Analysis), una tecnica innovativa descritta nel box 7.1.

Interpretare l'ereditabilità

L’ereditabilità si riferisce al contributo genetico alle differenze individuali (variabilità),


non al fenotipo di im unico individuo. Per un singolo individuo, sia il genotipo sia l’am¬
bientesonoindispensabili:unapersonanonesisterebbesenzaigeniel’ambiente.Co¬
me ha scritto Theodosius Dobzhansky (1964), il primo presidente della Behavior Ge-
netics Association:

Hproblema “natura-cultura” ècomunque di importanza basilare. Nella ricerca scienti ca,


formulare le domande giuste èspesso un passo essenziale per ottenere le giuste risposte.
La domanda che ci si dovrebbe porre rispetto al ruolo di genotipi eambienti nello svilup¬
po umano èla seguente; in che misura le differenze che si osservano tra gli individui sono
determinate dalle differenze tra iloro genotipi edalle differenze tra gli ambienti in cui le
persone sono nate ecresciute?

Si tratta di una domanda cruciale per l’interpretazione deU’ereditabilità (Sesardic,


2005). In alcuni libri di testo si può ancora leggere che le in uenze genetiche eambientali
sul comportamento non possono essere distinte perché il comportamento èil prodotto
di geni eambiente. L’esempio che viene avolte riportato èquello dell’area di un rettan¬
golo:nonhasensochiedersiqualesiailcontributoseparatodibaseealtezzanell’areadi
u n
singolo rettangolo, perché l’area èil prodotto di base ealtezza; senza base ealtezza
l’areanonesiste.Tuttavia,seconsideriamounapopolazionedirettangoli( gura7.1),la
variabilità delle aree può essere dovuta interamente all’altezza (b), interamente alla ba¬
se (c) oppure aentrambi ifattori (d). Èovvio che non ci può essere un comportamen¬
to senza un organismo eun ambiente, ma la domanda scienti camente utile riguarda le
origini delle differenze tra individui.
Per esempio, il fatto che l’ereditabilità stimata per la statura sia di circa il 90% non si¬
gni ca che si cresce no al 90% della propria altezza per ragioni genetiche eil resto dei
centimetri viene aggiunto dall’ambiente; vuol dire invece che le differenze individuali in
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termini di statura sono in gran parte dovute adifferenze genetiche. L’ereditabilità èuna
misura statistica che indica quanto le differenze genetiche tra gli individui contribuiscono
alle differenze che si osservano in una particolare popolazione in un particolare momen¬
to; icontributi delle in uenze genetiche eambientali, equindi le stime dell’ereditabili-
tà, possono variare quando si considerano popolazioni diverse omomenti diversi. Se in
una data popolazione gU effetti dell’ambiente vengono resi più omogenei, TereditabiUtà
risulterà più alta perché aumenta il ruolo relativo svolto dalle componenti genetiche nel
determinare le differenze individuali. In una società in cui il sistema educativo èuguale
per tutti ibambini, per esempio, le stime dell’ereditabilità del rendimento scolastico sa¬
ranno più alte di quelle che possono emergere dall’esame di società che non garantisco¬
no pari opportunità di istruzione.
Bisogna dunque tenere sempre presente che l’ereditabihtà si riferisce al ruolo svolto
dalle differenze genetiche nel produrre le differenze osservate per un certo carattere in
una certa popolazione in un certo momento. La maggior parte del DNA (il 99,5%) non
varia da persona apersona. Se igeni sono gli stessi per tutti, non possono contribuire a
determinare differenze individuali; ma quando vengono alterati da mutazioni, questi ge¬
ni possono avere un effetto negativo rilevante oaddirittura letale sullo sviluppo, anche
se normalmente non contribuiscono alla variabihtà nella popolazione. Analogamente,
molti fattori ambientali -come per esempio l’aria che respiriamo oiprincipi nutritivi
essenziali che assumiamo con la dieta -non variano in maniera sostanziale. Ma anche se
aquesto UveUo di analisi non contribuiscono acausare differenze tra gli individui, cam¬
biamenti in tali fattori fondamentah possono avere effetti devastanti.

Figura 7.1 Individui edifferenze individuali.


La stima delle in uenze genetiche eambientali
(a) sul comportamento non si riferisce aun
3 singolo individuo. L'area di un unico rettangolo
(a) non può essere attribuita ai contributi
2
relativi di base ealtezza, perché l'area èil
prodotto di questi due fattori. Ma in una
(b) popolazione di rettangoli possono essere
3 3 investigati icontributi relativi di base ealtezza
2 2 nel determinare differenze nell'area dei
1
rettangoli; èpossibile che tali differenze siano
1 1 1 1 1 dovute soltanto all'altezza (b), soltanto alla
base (c) oaentrambe (d).

(c)
3 3 3 3 3

1 1 2 2 3

(d)
3 3 i
2 2
1

1 1 2 2 3
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BOX 7.1 STUDIARE PAIRAIMIETRO (GES^ETOCD


QOAIMTBTATIIVE DBRETTAIMlEPiBTE DAL DIMA

Grazie allo sviluppo di una nuova tecnica, econ costi relativamente contenuti, un gran
le in uenze genetiche sui tratti comporta¬ numero di SNP (vedi il box 9.3).
mentali complessi possono oggi essere sti¬ Il metodo della gcta valuta la probabilità di
mate anche direttamente attraverso l'ana¬ similarità genetica per ogni coppia di indi¬
lisi dei genotipi, enon solo indirettamente vidui all'interno di un gruppo di migliaia di
confrontando gruppi geneticamente diversi soggetti non geneticamente imparentati; ta¬
come quelli formati da gemelli monozigoti le similarità genetica viene poi usata per pre¬
edizigoti. La tecnica, chiamata gcta (Ge- dire la similarità fenotipica, come mostra la
nome-wide Complex Trait Analysis: Yang, prima gura afondo pagina. In altre parole,
Lee, Goddard et al., 2011) può essere appli¬ invece di confrontare la somiglianza fenoti¬
cata in campioni di migliaia di individui geno- pica in gruppi di individui che differiscono in
tipizzati per centinaia di migliaia di polimor ¬ termini di parentela genetica come gemelli
smi asingolo nucleotide (snp), marcatori del monozigoti (geneticamente identici) ege¬
DNA di cui parleremo in maniera più detta¬ melli dizigoti (geneticamente simili per cir¬
gliata nel capitolo 9. Come descritto nel ca¬ ca il 50%), la GCTA si basa sulla probabilità
pitolo 9, campioni con queste caratteristiche di somiglianza genetica tra migliaia di in¬
si possono ottenere utilizzando microarray dividui, anche se la loro somiglianza gene¬
che permettono di esaminare rapidamente. tica complessiva varia solo dell'1-2% (vedi

Similarità genetica Similarità fenotipica

S, S3 S4 S, S. S3 S.

S, -0,1% -0,5% +0,1% + +

S
3 -0,2% +0,5% + +

S3 +
+0,2%

S4

La GCTA usa la similarità genetica valutata in base acentinaia di migliaia di snp per predire la somiglianza fe¬
notipica in coppie di individui all'interno di un campione formato da migliaia di soggetti non geneticamente
imparentati tra loro. L'esempio riportato nella gura si riferisce soltanto aquattro individui; la loro similarità
fenotipica èindicata con isimboli +e-.
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Relazione genetica

I
Distribuzione della probabilità di similarità genetica in coppie di individui per centinaia di migliaia di SNP (da
Davies, Tenesa, Payton et al., 2011). Il metodo della gcta stima l'in uenza genetica attraverso la predizione
della somiglianza fenotipica dalla somiglianza genetica.

la gura qui sopra). Nonostante questa mi¬ microarray attualmente disponibili non sono
nuscola variazione, le grandi dimensioni dei suf cienti, perché rimangono molte varia¬
campioni presi in esame consentono di sti¬ zioni del dna che non vengono rilevate. Di
mare l'ereditabilità direttamente in base ai conseguenza la GCTA non può stimare tut¬ I

1
marcatori del dna analizzati mediante mi- ta l'ereditabilità; in effetti, le stime riportate
croarray. Come imetodi classici della gene¬ per l'intelligenza eper la statura da studi che
tica quantitativa, quali lo studio dei gemelli, hanno utilizzato tale tecnica corrispondono
)
la GCTA fornisce una stima di quanto la va¬ acirca la metà dell'ereditabilità stimata in
1
rianza fenotipica può essere spiegata dalla base astudi su gemelli eadozioni (Davies,
varianza genetica; la novità fondamentale è Tenesa, Payton et al., 2011 ;Lee, Wray, God-
che nel caso della gcta la stima deriva dal¬ dard et al., 2011; Yang, Benyamin, McEvoy I
(
la misurazione di differenze individuali nella et al., 2010; Yang, Manolio, Pasquale et al.,
sequenza del dna, anche se la tecnica non 2011).
può identi care quali snp sono responsabili D'altra parte, il vantaggio della gcta èche
dell'ereditabilità di un carattere. non richiede campioni particolari come quel¬
Questo approccio consentirà alla ne di ve¬ li composti da gemelli oadottati; le in uen¬
ri care, mediante l'esame diretto del dna, i ze genetiche sui tratti comportamentali pos¬
dati quantitativi prodotti dagli studi sui ge¬ sono essere stimate in qualsiasi campione di
I
melli esulle adozioni. Un problema èperò grandi dimensioni caratterizzato genotipica¬
costituito dal fatto che la gcta, per fornire mente per centinaia di migliaia di marcatori
risultati af dabili, richiede lo studio di pa¬ del DNA mediante microarray. Un approccio I

recchie migliaia di individui. Un altro proble¬ simile può essere utilizzato anche per stima¬ i

ma èil numero degli snp che devono essere re le in uenze genetiche su un tratto com¬ I

analizzati; anche se permettono di esami¬ portamentale in età differenti (Deary, Yang,


nare contemporaneamente milioni di SNP, i Davies et al., 2012).
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Una questione correlata riguarda le differenze medie tra gruppi, come quelle che si pos¬
sono rilevare tra maschi efemmine, tra classi sociali otra gruppi etnici. Va sottolineato
che le cause delle differenze individuati all’interno dei gruppi non hanno implicazioni
rispetto alle cause che determinano differenze medie tra igruppi. Più speci camente,
rereditabitità rispecchia il contributo genetico alle differenze fra individui che fanno
parte di un gruppo. Un’alta ereditabitità all’interno di un gruppo non implica necessa¬
riamente che differenze medie tra gruppi siano dovute adifferenze genetiche tra igruppi
stessi; le differenze medie tra gruppi possono essere dovute esclusivamente adifferenze
ambientati anche quando l’ereditabitità all’interno dei gruppi èalta. La questione va ol¬
tre gli aspetti di natura politica legati alle differenze di genere, sociali oetniche. Come
discusso in capitoti successivi, irapporti tra ciò che deve essere considerato “normale”
o“anormale” sono un tema centrale nel campo della psicopatologia. Il riscontro di un’e-
reditabitità per differenze individuati all’interno del normale intervallo di variabilità non
signi ca obbligatoriamente che anche la differenza media tra un gruppo estremo eil re¬
sto della popolazione sia dovuta afattori genetici. Per esempio, se in un campione non
selezionatole differenze individuati in termini di sintomi depressivi risultano ereditabili,
questo non implica per forza che anche la depressione grave sia dovuta acomponenti ge¬
netiche. Si tratta di im punto che vale la pena di ribadire ancora una volta: le cause delle
differenze medie tra gmppi non sono necessariamente correlate alle cause di differenze
individuati aU’intemo dei gruppi.
; L’ereditabitità descrive ciò che èin una data popolazione in un dato periodo di tem¬
po, non ciò che potrebbe essere-, ne consegue che se cambiano le in uenze genetiche (per
esempio, cambiamenti dovuti amigrazioni) ole in uenze ambientali (per esempio, cam¬
biamenti nelle opportunità educative) cambia anche l’impatto relativo dei geni edell’am¬
biente.Cambiamentitìe^QxrAAtnie.potrebberofareunagrossadifferenzaanchepercarat¬
terialtamenteereditabilicomelastatura,peresempioincasodiepidemieodimodi che
radicati nell’alimentazione dei bambini; in effetti, il notevole aumento della statura dei
bambini durante il secolo scorso èprobabilmente legato aun miglioramento della die¬
ta.Al contrario, tm tratto largamente in uenzato da fattori ambientali potrebbe mostra-
r
un forte effetto genetico. Per esempio, nei modelli animati descritti nel capitolo 5la
e

delezione di un gene ol’inserimento di un nuovo gene mediante tecniche di ingegneria


genetica può alterare in maniera vistosa lo sviluppo di caratteri fenotipici.
Perquantosiautilepensareacosapotrebbeessere,èimportanteincominciaredall’e¬
same di ciò che è: le fonti genetiche eambientali di variabilità nelle popolazioni esistenti.
Laconoscenzadiciòcheèpuòavolteguidarelericerchesuciòchepotrebbeessere;co¬
me nell’esempio della fenilchetonuria, in cui gli effetti di una malattia monogenica ven¬
gono neutralizzati da una dieta abasso contenuto di fenilalanina. L’ereditabilità non può
peraltro dirci nulla rispetto aciò che dovrebbe essere. Le prove di un’in uenza genetica
su un particolare comportamento sono compatibili con un’ampia gamma di visioni poli¬
tiche esociali, molte delle quali si basano su convinzioni enon su fatti, enon forniscono
in questo senso alcuna indicazione. Per esempio, l’identi cazione di effetti genetici oan¬
che di geni speci ci implicati nelle capacità cognitive non signi ca che bisogna dedicare
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tutte le risorse disponibili all’educazione dei bambini più intelligenti. In base alle nostre
opinioni, potremmo anche pensare che sarebbe invece opportimo investire una quota
maggiore delle risorse pubbliche nell’educazione dei bambini che si trovano all’altro
estremo della curva, che rischiano di rimanere emarginati in una società sempre più tec¬
nologica; oche tutti icittadini dovrebbero essere messi in grado di raggiungere un livel¬
lo di istruzione minimo che consente una partecipazione attiva nell’ambito della società.
Un altro punto correlato èche l’ereditabilità non implica vm determinismo genetico;
solo perché un tratto èin uenzato geneticamente, non èdetto che non si possa fare qual¬
cosa per cambiarlo. Cambiamenti ambientali sono possibili anche per malattie indotte da
un singolo gene. Per esempio, quando la fenilchetonuria èstata identi cata come causa
monogenica di disabilità cognitiva, non èstata curata con interventi di eugenetica (nascita
controllata) odi ingegneria genetica; per porre rimedio al problema di origine genetica
degli alti livelli ematici di acido fenilpiruvico si èrivelato suf ciente un intervento am¬
bientale: la somministrazione di una dieta povera in fen alanina. Tale intervento èstato
reso possibile dal riconoscimento delle basi genetiche di questa forma di ritardo mentale.
Per la maggior parte dei disturbi edei tratti comportamentali, che sono solitamente
in uenzati da molteplici fattori genetici eambientali, icollegamenti con geni speci ci
non sono così evidenti. Le in uenze genetiche sul comportamento coinvolgono tenden¬
ze probabilistiche, più che una programmazione predeterminata; in altre parole, acausa
della complessità di molti sistemi comportamentali igeni non sono il destino. Anche se
vengono identi cati geni speci ci che contribuiscono allo sviluppo di disturbi complessi,
come nel caso della malattia di Alzheimer ainsorgenza tardiva, questi geni rappresenta¬
no soltanto fattori di rischio: aumentano le probabilità che un disturbo si manifesti, ma
non garantiscono che si manifesterà. Un corollario importante èche l’ereditabilità non
limita la possibilità di interventi ambientali come la psicoterapia.
Precisiamo subito che se un gene risulta associato auna malattia ciò non signi ca che
quel gene sia “cattivo”. Per esempio, un gene associato alla ricerca di novità può essere
un fattore di rischio per comportamenti antisociali (capitolo 17), ma anche indurre tma
predisposizione alla creatività scienti ca. Il gene che causa le reazioni siche negative
all’assunzione di alcol che si osservano in molti individui di origine asiatica ha anche una
funzione protettiva nei confronti dell’alcolismo (capitolo 18). L’esempio più classico è
dato dall’allele che provoca l’anemia falciforme negli omozigoti, ma protegge dalla ma¬
laria iportatori eterozigoti (capitolo 20). Molti caratteri complessi sono in uenzati da
numerosi geni; èpertanto probabile che ognuno di noi sia portatore di diversi geni che
aumentano il rischio di malattie speci che.
In ne, il fatto di rilevare in uenze genetiche su tratti complessi non vuol dire che per
quei tratti l’ambiente non sia importante. Ifattori ambientali possono avere piccoli ef¬
fetti su disturbi monogenici semplici, ma per icaratteri complessi le in uenze ambien¬
tali sono spesso altrettanto rilevanti, oanche più rilevanti, delle in uenze genetiche. Per
esempio, quando un gemello monozigote èschizofrenico, in circa la metà dei casi l’altro
gemello non èaffetto dalla malattia; dal momento che sono geneticamente identici, le
differenze tra due gemelli monozigoti possono essere dovute soltanto afattori non ge-
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netici. Adispetto del nome, la genetica del comportamento studia in realtà entrambe le
componenti: mentre valuta il ruolo delle in uenze genetiche sul comportamento, forni¬
sce anche una stima delle in uenze ambientali. Come già sottoHneato, le migliori prove
disponibili sull’importanza dell’ambiente derivano da ricerche genetiche; da ricerche
genetiche sono inoltre emerse alcune delle scoperte recenti più importanti riguardo agli
effetti dell’ambiente sullo sviluppo psicologico (capitolo 8).

CONCETTO C H I AV E C

Ereditabilità La frazione della varianza fenotipica che può essere attribuita adifferenze
genetiche tra gli individui di una popolazione.
Dimensione dell'effetto {effectsizé) Qui intesa come la frazione delle differenze in¬
dividuali per un carattere in una popolazione che sono causate da un particolare fattore.
Correlazioni tra gemelli Correlazioni tra imembri di coppie di gemelli; di solito calco¬
late separatamente per gemelli monozigoti edizigoti, forniscono una stima delle in uen¬
ze genetiche eambientali.
Concordanza II veri carsi di una particolare condizione in due membri di una famiglia,
per esempio in una coppia di gemelli.
Model tting Approccio statistico usato per veri care la signi catività della corrispon¬
denza tra un modello di relazioni genetico-ambientali eidati osservati.

In uenze ambientali

Da Freud in poi, molte delle teorie su come l’ambiente in uenza lo sviluppo comporta¬
mentale hanno assunto implicitamente che i gli assomigliano ai genitori perché igeni¬
tori forniscono l’ambiente familiare, eche ifratelli si assomigliano perché condividono
tale ambiente. Nel corso degli ultimi decenni irisultati degli studi su gemelli eadozioni,
condotti per veri care se le somiglianze tra imembri di una famiglia potessero essere at¬
tribuite almeno in parte alla condivisione di componenti genetiche, piuttosto che di fat¬
tori ambientali, hanno modi cato radicalmente questa prospettiva. Gh approcci descritti
nel capitolo 6permettono di chiarire sia il ruolo dei geni, sia quello dell’ambiente. Co¬
me per l’ereditabilità, èpossibile stimare quanto le in uenze ambientali contribuiscono
adeterminare le differenze individuali in comportamenti complessi; imetodi usati per
valutare la signi catività statistica delle in uenze genetiche ci consentono di calcolare
anche la signi catività delle in uenze ambientali.

Ambiente condiviso

Per in uenze ambientali condivise si intendono tutte le in uenze non genetiche che ren¬
dono simili imembri di ima famiglia. L’ambiente condiviso può quindi includere un
ampio spettro di componenti, che comprendono fattori quali il livello di istruzione dei
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genitori, il loro atteggiamento nei confronti dei gli oicon itti all’interno della fami¬
glia; questi fattori costituiscono in uenze ambientali condivise solo se inducono una so¬
miglianza tra individui che vivono nello stesso ambiente domestico ese non variano in
funzione del grado di parentela genetica. Per esempio, le in uenze dell’ambiente condi¬
viso su un dato carattere si possono considerare importanti se per quel carattere gemel¬
li dizigoti emonozigoti risultano altrettanto simili ese tale similarità non ètrascurabile.
Analogamente, il riscontro di una somiglianza sovrapponibile tra fratelli “ambientali” e
fratelli “genetici” indica la presenza di in uenze ambientali condivise.
Come vedremo meglio nella seconda parte del libro (dal capitolo 11 al capitolo
19), per molti dei tratti comportamentali più studiati, quali le capacità cognitive, gli
effetti dell’ambiente condiviso sembrano essere modesti; inoltre, le piccole in uenze
rilevate spesso sono signi cative soltanto durante l’infanzia el’adolescenza (Plomin,
2011; Plomin, Daniels, 1987). Nel corso dell’infanzia edell’adolescenza le in uenze
ambientali condivise hanno però degli effetti, specialmente nel caso di alcuni distur¬
bi comportamentali (Burt, 2009b), sebbene tali effetti diventino meno rilevanti nello
spiegare somiglianze tra familiari che non abitano più insieme; in altre parole, le in¬
uenze che derivano dal fatto di vivere sotto lo stesso tetto aumentano la somiglianza
tra imembri di una famiglia, ma iloro effetti non persistono quando i gli lasciano la
casa dei genitori.

Ambiente non condiviso

Per in uenze ambientali non condivise si intendono tutte le in uenze non genetiche che
sono indipendenti, onon correlate, per imembri di una famiglia (compresi errori di mi¬
surazione). Due gemelli monozigoti allevati all’interno della stessa famiglia hanno un
identico patrimonio genetico econdividono l’ambiente di crescita; di conseguenza, le
differenze che si osservano tra idue gemelli possono essere attribuite soltanto ain uenze
ambientali non condivise. Le fonti di queste in uenze non condivise possono includere
differenze sia nelle esperienze all’interno della famiglia (come un diverso trattamento
da parte dei genitori), sia nelle esperienze al di fuori dell’ambiente familiare (come ami¬
cizie diverse).
Imetodi usati nelle ricerche di genetica quantitativa forniscono un punto di partenza
fondamentale per studiare gli effetti delle in uenze genetiche eambientali. Se l’effetto
dei fattori genetici risulta sostanziale, può valere la pena di cercare di identi care igeni
speci ci implicati. Nello stesso tempo, se le in uenze ambientali risultano in gran parte
non condivise, si dovrebbe evitare di trarre conclusioni in base afattori di rischio che
non tengono conto delle modalità con cui queste in uenze possono agire diversamente
su bambini che condividono il medesimo ambiente familiare. Come discusso più avanti,
le indagini più recenti si propongono di individuare le fonti speci che di in uenze am¬
bientali non condivise edi investigare le associazioni fra ambienti non condivisi etratti
comportamentali.
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stimare le in uenze ambientali condivise enon condivise

In che modo gli studi genetici possono distinguere evalutare gli effetti deH’ambiente
condiviso enon condiviso? L’ereditabilità viene stimata, per esempio, confrontando la
somiglianza tra gemelli monozigoti edizigoti omediante studi sulle adozioni. Nelle ri¬
cerche di genetica quantitativa, la varianza ambientale èla variabilità non spiegata da
fattori genetici; l’ambiente condiviso èstimato come somiglianza familiare non spiega¬
ta da fattori genetici, mentre l’ambiente non condiviso corrisponde aciò che resta della
varianza: la variabilità non spiegata né da fattori genetici né dall’ambiente condiviso. Ri¬
spetto ai tratti comportamentali in età adulta, la conclusione che la varianza ambienta¬
le èlargamente non condivisa si riferisce aquesta componente residua, che solitamente
viene stimata usando analisi di model tting.
Per rendere il tutto più facilmente comprensibile possiamo considerare esempi spe¬
ci ci di valutazione degli ambienti condivisi enon condivisi. Per quanto riguarda l’am¬
biente condiviso, im esempio èofferto dalla somiglianza tra parenti adottivi in termini
di capacità cognitiva. Perché tra fratelli adottivi non geneticamente correlati si rileva una
correlazione pari acirca 0,25 per la capacità cognitiva generale in età infantile? In assenza
di adozioni selettive, la risposta dovrebbe stare nell’ambiente condiviso; tale conclusione
l: { èin accordo con quanto descritto nel capitolo 12: la variabihtà nella capacità cognitiva
generale durante l’infanzia èdovuta per circa un quarto ain uenze ambientali condivi¬
se. Negli anni dell’adolescenza la correlazione tra fratelli adottivi si abbassa invece no a
raggiungere lo zero, indicando che l’ambiente condiviso ha un impatto alungo termine
trascurabile. La correlazione tra fratelli adottivi èvicina allo zero anche per altri tratti e
disturbi psicologici in età adulta; ciò implica che l’ambiente condiviso ha un ruolo mar¬
ginale eche le in uenze ambientali, comunque sostanziati, sono di tipo non condiviso.
Al contrario, per alarne misure di problemi comportamentali nei bambini enegli adole¬
scenti le correlazioni tra fratelli adottivi sono signi cativamente superiori allo zero, dato
che indica la presenza di in uenze ambientati condivise (Burt, 2009b).
Mentre le coppie di fratelli adottivi non geneticamente correlati rappresentano un mez¬
zo diretto per veri care l’importanza dell’ambiente condiviso, per valutare l’ambiente non
condivisosipossonoesaminarecoppiedigemellimonozigoticresciutiinsieme:ledifferenze
chesiriscontranotraiduegemelli,chesonopraticamenteidenticidalpuntodivistagene¬
tico, possono essere dovute solamente all’ambiente non condiviso. Per esempio, per que¬
stionaridiautovalutazionedellapersonalitàigemellimonozigotipresentanotipicamente
una correlazione di circa 0,45; un simile valore signi ca che circa il 55% della variabilità
ècausato dall’ambiente non condiviso edall’errore di misurazione. La somiglianza tra ge¬
melli monozigoti risulta soltanto moderata anche per la maggior parte dei disturbi menta¬
li, osservazione che implica un effetto rilevante delle in uenze ambientali non condivise.
Le differenze tra gemelli monozigoti forniscono una stima conservativa dell’ambien¬
te non condiviso, perché igemelli spesso condividono ambienti speciali che aumentano
la loro somiglianza ma che non contribuiscono alla similarità tra fratelli “normali”. Per
esempio, nel caso della capacità cognitiva generale la correlazione tra gemelli monozigoti
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èpari acirca 0,85, valore che non sembra lasciare molto spazio all’ambiente non condi¬
viso {1 -0,85 =0,15). Per igemelli dizigoti la correlazione ècirca 0,60, per ifratelli non
gemelli 0,40; ciò vuol dire che nei gemelli un ambiente condiviso speciale può rendere
conto di circa il 20% della varianza (Koeppen-Schomerus, Spinath, Plomin, 2003), eche
acausa di questo ambiente speciale il valore della correlazione tra gemelli monozigoti
(0,85) può essere sopravvalutato (di 0,20). In altre parole, circa un terzo della variabilità
rispetto alla capacità cognitiva generale potrebbe essere dovuto all’ambiente non condi¬
viso: 1-(0,85 -0,20) =0,35. Uno studio che ha incluso fratelli gemelli enon gemelli di
famiglie diverse eche ha considerato una serie di misure del comportamento nell’adole¬
scenza non ha però trovato evidenze sistematiche dell’esistenza di un ambiente condivi¬
so speciale per igemelli (Reiss, Neiderhiser, Hetherington et al., 2000).

Identi care ambienti non condivisi speci ci


Il passo successivo nelle ricerche sull’ambiente non condiviso èl’identi cazione dei fat¬
tori speci ci che rendono così diversi ibambini cresciuti nella stessa famiglia. Per iden¬
ti care tali fattori bisogna esaminare gli aspetti dell’ambiente che non vengono condivisi
da coppie di frateUi ma sono particolari per ogni bambino. D’altra parte, molte misure
dell’ambiente usate negli studi sullo sviluppo comportamentale riguardano la famiglia
nel suo complesso. Per esempio, se lo consideriamo dal punto di vista della famiglia in
generale, il divorzio dei genitori non può essere una fonte di diversità per gli esiti di due
fratelli; se però lo consideriamo dal punto di vista di ogni singolo bambino (valutando
aspetti come la percezione che ibambini hanno dello stress indotto dall’evento) può si¬
curamente diventare una fonte di differenze, perché ciascun fratello può risentire in mo¬
do diverso degli effetti del divorzio (Hetherington, Clingempeel, 1992).
Anche quando sono speci che per un bambino le misure dell’ambiente possono es¬
sere condivise da due bambini della stessa famiglia. Lo studio delle esperienze dei fra¬
telli ènecessario per valutare quanto vengono condivisi certi aspetti dell’ambiente. Per
esempio, in che misura sono condivise le vocalizzazioni ele manifestazioni affettive ma¬
terne? Indagini osservazionali sulle interazioni madre- glio per coppie di fratelli, con¬
dotte quando ibambini avevano uno odue anni di età, hanno trovato che le vocalizza¬
zioni spontanee della madre erano sostanzialmente equivalenti, ecostituivano dunque
un’esperienza condivisa dai fratelli (Chipuer, Plomin, 1992). Al contrario, le correlazio¬
ni tra fratelli per le manifestazioni affettive erano minime, risultato che le indicava come
potenziale origine di in uenze ambientali non condivise.
Alcune variabili relative alla struttura della famiglia, come l’ordine di nascita dei gli
ele differenze di età tra ifratelli, sono per de nizione fattori ambientali non condivisi.
Tuttavia, in generale si èriscontrato che questi fattori rendono conto solo di una piccola
parte della variabilità negli esiti comportamentali. Studi su aspetti più dinamici dell’am¬
biente non condiviso hanno evidenziato che ibambini che crescono nella stessa famiglia
conducono vite sorprendentemente separate (Dunn, Plomin, 1990). Anche se di solito
igenitori ritengono di avere un atteggiamento simile verso i gli, spesso ifratelli hanno
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Lina percezione molto diversa dei comportamenti che igenitori manifestano nei loro con¬
fronti. IrisLdtati di studi osservativi danno tendenzialmente ragione ai gli. La tabella
7.1 riporta le correlazioni tra fratelli rilevate per misure dell’ambiente familiare nell’am¬
bito del progetto NEAD (Nomhared Environment and Adolescent Development-, Reiss,
Neiderhiser, Hetheiington et al., 2000), in uno studio che ha coinvolto 720 famiglie con
due gli di età compresa tra i10 ei18 anni. Nel corso di due visite della durata di circa
due ore, entrambi igenitori ed entrambi ifratelli sono stati intervistati esottoposti auna
serie di questionari di valutazione dell’ambiente familiare; le interazioni tra genitori e ¬
gli sono state videoregistrate durante una sessione in cui venivano discussi problemi nelle
relazioni fra imembri della famiglia. Per iresoconti forniti dai gli (per esempio rispetto
agli atteggiamenti negativi dei genitori), le correlazioni tra fratelli sono risultate modeste;
bassi erano anche ivalori delle correlazioni calcolate in base all’osservazione delle inte¬
razioni da glio agenitore eda genitore a glio, che complessivamente indicavano come
queste esperienze fossero in gran parte non condivise. In contrasto, ivalori delle corre¬
lazioni tra fratelli stimate in base ai resoconti dei genitori (per esempio rispetto ai propri
atteggiamenti negativi verso ciascimo dei gli) erano molto più alti. Anche se può essere
almeno in parte dovuta al fatto che le valutazioni dei genitori si riferivano aentrambi i ¬
gli, una simile discrepanza indica che le percezioni che igenitori hanno degli ambienti dei
propri gli non forniscono dati af dabili per lo studio dei fattori ambientali non condivisi.
Man mano che ibambini crescono, una quota rilevante delle in uenze non condivise
deriva da esperienze esterne all’ambiente familiare (Harris, 1998). Per esempio, quan¬
to sono simili le esperienze di due fratelli in termini di relazioni con icoetanei, sostegno
sociale oeventi di vita? La risposta è“solo no aun certo punto”: le correlazioni tra fra¬
telli per queste esperienze vanno da circa 0,10 a0,40 (Plomin, 1994). Adeterminare le
diversità tra fratelli possono contribuire anche fattori casuali come incidenti omalattie.
Sommate nel tempo, piccole differenze nelle esperienze possono portare agrandi diffe¬
renze negli esiti comportamentali.

Tabella 7.1 Correlazioni tra fratelli per misure dell'ambiente familiare.


Tipo di dati Correlazione tra fratelli

Interviste provenienti dai gli


Sui genitori 0,25
Sul rapporto con ifratelli 0,40

Interviste provenienti dai genitori


Sui genitori 0,70

Sul rapporto con ifratelli 0,80

Interviste provenienti dalle osservazioni


Interazioni glio-genitore 0,20

Interazioni genitore- glio 0,30

Da Reiss, Neiderhiser, Hetherington et al., 2000.


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Identi care ambienti non condivisi speci ci


che predicono esiti comportamentali
Dopo aver identi cato fattori ambientali speci ci, la domanda che ci deve porre èse
queste esperienze non condivise siano correlate aesiti comportamentali. Per esempio,
in che misura le differenze negli atteggiamenti dei genitori contribuiscono alla variabili¬
tà ambientale non condivisa che sappiamo essere importante in termini di personalità e
psicopatologia? Una risposta atale proposito èfornita da indagini condotte nel quadro
del progetto NEAD menzionato in precedenza, che mostrano come comportamenti geni-
toriali negativi diretti in maniera speci ca verso uno dei gli adolescenti (paragonati con
icomportamenti nei confronti dell’altro fratello) siano correlati alla presenza, nell’adole¬
scente, di comportamenti antisociali edisturbi depressivi (Reiss, Neiderhiser, Hethering-
ton et al., 2000). Nella maggior parte dei casi le associazioni di questo tipo coinvolgono
aspetti negativi dei comportamenti dei genitori (come con itti) eoutcome negativi nei
gli (come comportamenti antisociali), mentre le associazioni con aspetti positivi (come
manifestazioni affettive) s o n o generalmente più labili.
Secondo le conclusioni di una metanalisi di 43 studi sulle correlazioni tra esperien¬
ze non condivise edifferenze negU esiti in coppie di fratelli, “le variabili ambientali non
condivise misurate non spiegano una porzione considerevole della variabilità non condi¬
visa” (Turkheimer, Waldron, 2000). Tuttavia, come per il bicchiere mezzo vuoto omez¬
zo pieno, esaminando gli stessi studi un ottimista potrebbe concludere che le ricerche in
questo campo sono abuon punto (Plomin, Asbury, Dunn, 2001). La frazione della va¬
rianza totale spiegata rispetto aesiti come personalità eoutcome cognitivi era 0,01 per
fattori relativi alla struttura della famiglia (quali l’ordine di nascita), 0,02 per differenze
nei comportamenti genitoriah, 0,02 per differenze nelle interazioni con ifratelli e0,05
per differenze nelle interazioni con coetanei oinsegnanti. Inoltre, tali effetti erano lar¬
gamente indipendenti in quanto si sommavano nel predire gli esiti -la somma di tutte
queste misure delle differenze ambientali rendeva conto di circa il 13% della varianza
totale nelle misure degli esiti.
Il riscontro di associazioni tra ambienti non condivisi ed esiti solleva la questione del¬
la direzione degli effetti. Per esempio, le differenze negli atteggiamenti negativi dei ge¬
nitori sono la causa ol’effetto delle differenze tra fratelli in termini di comportamento
antisociale? Irisultati di studi genetici indicano che molte delle differenze nei compor¬
tamenti dei genitori verso i gli sono in realtà gli effetti, enon le cause, delle differenze
tra fratelli. Tali differenze s o n o almeno in parte legate acomponenti genetiche; ifratelli
sono geneticamente simili per il 50%, ma ciò implica che sono per il 50% diversi. Per
riuscire adistinguere le differenze dovute ain uenze ambientali non condivise da quelle
riconducibili afattori genetici, gli studi sull’ambiente non condiviso devono utilizzare ap¬
procci che considerano anche tali fattori. Per questa ragione il progetto NEAD ha incluso
gemelli monozigoti edizigoti, fratelli bilaterali eunilaterali efratelli non geneticamente
correlati. L’analisi genetica multivariata delle associazioni tra la negatività dei compor¬
tamenti dei genitori eil cambiamento che si veri ca nell’adolescente ha fornito un risul-
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tato inatteso: molte di queste associazioni erano mediate da fattori genetici, sebbene si
siano rilevate anche in uenze ambientali non condivise (Pike, McGuire, Hetherington
et al., 1996). Tale osservazione, come idati prodotti da studi analoghi (Burt, McGue,
Krueger et al., 2005; Moberg, Lichtenstein, Forsman et al., 2011), indica che le differen¬
ze nei comportamenti dei genitori ri ettono in misura sostanziale differenze tra i gli che
sono in uenzate geneticamente (come differenze nella personalità dei fratelli). Il ruolo
delle componenti genetiche nelle in uenze ambientali èdiscusso in maniera più appro¬
fondita nel prossimo capitolo.
Essendo geneticamente identici, igemelli monozigoti forniscono un sistema eccellente
per veri care la presenza di in uenze ambientali non condivise: in uenze ambientali non
condivise saranno impHcate quando in coppie di gemelli monozigoti esperienze diver¬
se sono correlate aesiti diversi. Nel progetto NEAD, l’anahsi delle differenze tra gemelli
monozigoti nelle esperienze relative ai comportamenti genitoriali negativi (Pike, Reiss,
Hetherington et al., 1996) ha confermato irisultati emersi dall’analisi generale già citata
(Pike, McGuire, Hetherington et al., 1996). In uenze ambientah non condivise prive di
fattori genetici confondenti sono state identi cate anche in altri studi su gemelli monozi¬
goti (Barclay, Eley, Buysse et al., 2011; Oliver, Pike, Plomin, 2008; Viding, Fontaine, OH-
ver et al., 2009). Uno studio longitudinale ha trovato che in coppie di gemelli monozigoti
differenze nel peso alla nascita enell’ambiente familiare durante la prima infanzia erano
correlate adifferenze in termini di problemi comportamentali erendimento scolastico
all’età di sette anni (Asbury, Dunn, Plomin, 2006b). Un secondo studio longitudinale ha
suggerito l’esistenza di una pericolosa “spirale negativa” nelle interazioni di in uenze
ambientali non condivise tra con itti genitore- gho eproblemi comportamentali in ge¬
melli di 11-14 anni (Burt, McGue, Krueger et al., 2005). Un terzo studio, sempre su ge¬
melli monozigoti, ha mostrato che differenze in esperienze di vittimizzazione da parte di
coetanei nella scuola materna e r a n o correlate adifferenze nei comportamenti aggressivi
nei primi anni della scuola elementare (Vitaro, Brendgen, Boivin et al., 2011). Il metodo
delledifferenzetragemellimonozigotièstatoutilizzatoancheperidenti carelepossibiU
origini di in uenze ambientali non condivise per l’ansia in età infantile (Asbury, Dunn,
Plomin,2006a).Apartireda1.590coppiedigemellimonozigoti,sonostateselezionate
lecoppiecherisultavanopiùdiscordantiinbaseallevalutazionicondotteall’etàdisette
annidaghinsegnanti;questigemellisonostatiintervistati,conleloromadri,peresplo¬
rare imotivi che potevano averli resi così dissimili nei livelli di ansia. Le ragioni segnala¬
te con maggiore frequenza dalle madri comprendevano esperienze scolastiche negative,
atteggiamenti di ri uto da parte dei pari, malattie, incidenti efattori perinatali come il
peso alla nascita. In effetti, ifattori perinata sono attualmente oggetto di una crescen¬
te attenzione come fonte di in uenze ambientali non condivise che possono avere effet¬
ti duraturi sullo sviluppo degli individui (Salsberry, Reagan, 2010; Stromswold, 2006).
Comunque, indipendentemente da quanto possa essere dif cile trovare fattori am¬
bientali non condivisi speci ci all’interno della famig a, va sottolineato che in generale
l’ambiente non condiviso èla norma nell’area delle scienze comportamentali. Appare
ragionevole supporre che esperienze al di fuori della famigha, come le amicizie con ieoe-
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tanei, siano fonti più importanti di in uenze ambientali non condivise (Harris, 1998). È
inoltre possibile ipotizzare che la sorte contribuisca in maniera signi cativa all’ambien¬
te non condiviso, sotto forma di rumore di fondo, di esperienze particolari odi partico¬
lari concatenazioni di eventi (Davey Smith, 2011; Dimn, Plomin, 1990). Che l’ambien¬
te non condiviso sia ampiamente dovuto al caso èsuggerito anche da Francis Galton, il
fondatore della genetica del comportamento: “I capricciosi effetti del caso nel produrre
risultati stabili sono abbastanza comuni. Fili ingarbugliati nei modi più diversi niscono
sempre, presto otardi, col formare dei nodi molto stretti” (Galton, 1889). L’ipotesi trova
sostegno nei risultati di studi genetici longitudinali che hanno investigato cambiamento
econtinuità nel corso della vita, eche mostrano come in uenze ambientali non condi¬
vise siano età-speci che per quanto riguarda psicopatologia (Kendler, Neale, Kessler
et al., 1993b; van den Oord, Rowe, 1997), personalità (Loehlin, Horn, Willerman, 1990;
McGue, Bacon, Lykken, 1993; Pogue-Geile, Rose, 1985) ecapacità cognitive (Cherny,
Fulker, Hewitt, 1997 ). Vale adire che le in uenze ambientali non condivise in gran par¬
te cambiano da un’età aH’altra. Èdif cile immaginare processi ambientali non legati al
caso che possono spiegare questi risultati. Ciò nonostante, per noi il caso èl’ipotesi nul¬
la: prima di concludere che fattori casuali sono responsabili dell’ambiente non condi¬
viso si devono esaminare approfonditamente le possibili fonti sistematiche di in uenze
ambientali non condivise.

Analisi multivariata

La stima delle in uenze genetiche eambientali non èlimitata all’esame della varianza di
un singolo tratto comportamentale, ma può riguardare due opiù tratti diversi; così come
le analisi genetiche univariate stimano icontributi relativi di fattori genetici eambientali
alla varianza di un tratto, le analisi genetiche multivariate stimano icontributi relativi di
fattori genetici eambientali alla covarianza fra tratti (Martin, Eaves, 1977). In altre pa¬
role, l’analisi genetica multivariata stima quanto imedesimi fattori genetici eambientali
in uenzano tratti differenti. Questo approccio, che rappresenta uno dei progressi più
importanti degli ultimi decenni nel campo della genetica quantitativa, può essere utiliz¬
zato anche per valutare longitudinalmente icontributi genetici eambientali alla stabilità
eal cambiamento negli stessi individui aetà diverse.
L’essenza dell’analisi genetica multivariata èl’analisi della covarianza crociata fra
parenti. Per esempio, invece di chiedersi se il carattere Xcovaria in una coppia di ge¬
melli, la covarianza crociata si riferisce alla covarianza tra il carattere Xin un gemello
eil carattere Ynell’altro. Due costrutti statistici nuovi nell’analisi multivariata sono la
correlazione tra le in uenze genetiche sui tratti XeYela corrispondente correlazione
tra le in uenze ambientali su tali tratti. Focalizzandosi sui contributi genetici alla co¬
varianza fra il carattere Xeil carattere Y, la correlazione genetica stima letteralmente
quanto componenti genetiche che in uenzano Xsono correlate acomponenti gene¬
tiche che in uenzano Y. La correlazione genetica èindipendente daU’ereditabilità: è
possibile che XeYsiano tratti altamente ereditabili ma che la loro correlazione gene-
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tica sia pari a0, oche la correlazione sia pari a1anche se Tereditabilità di XeYèbas¬
sa. Una correlazione genetica uguale a0indica che le in uenze genetiche sul tratto X
non sono associate aquelle sul tratto Y, mentre una correlazione genetica uguale a1
indica che tutte le in uenze genetiche su Xin uenzano anche YUn’altra misura sta¬
tistica collegata èVereditabilità hivariata, che fornisce una stima del contributo delle
in uenze genetiche alla correlazione fenotipica fra due tratti.
Di analisi genetica multivariata parleremo ancora in diversi capitoH successivi. Ida¬
ti più interessanti emergono quando struttura genetica estruttura fenotipica non corri¬
spondono; per esempio, come descritto nel capitolo 15, analisi genetiche multivariate
indicano che per molti disturbi psichiatrici la struttura genetica differisce dalle diagnosi
fenotipiche, nel senso che molti aspetti della psicopatologia sono genedcamente correlati.
Lo stesso pattern di effetti generali dei geni si riscontra per capacità cognitive speci che
(capitolo 13). Nel capitolo 8vedremo invece come misure dell’ambiente risultino spesso
geneticamente correlate amisure del comportamento. Un ultimo esempio èdato dal fatto
che analisi genetiche multivariate tipicamente rilevano correlazioni genetiche sostanzia¬
li tra età diverse; ciò suggerisce che fattori genetici contribuiscono largamente alla sta¬
bilità nel tempo, mentre fattori ambientali contribuiscono largamente al cambiamento.
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C®MCETTD C H I AV I

In uenze ambientali condivise In uenze non genetiche che rendono simili imembri
di una famiglia.
In uenze ambientali non condivise In uenze non genetiche che sono indipendenti
(o non correlate) per imembri di una famiglia.
Correlazione genetica Una misura statistica che indica quanto le in uenze genetiche
su un carattere sono correlate con le in uenze genetiche su un altro carattere, indipen¬
dente dall'ereditabilità dei due tratti.

Riassunto

Imetodi della genetica quantitativa possono misurare le in uenze genetiche sui caratteri
complessi. La dimensione degli effetti genetici totali èquanti cata dall’ereditabilità, una
misura statistica che descrive il contributo delle differenze genetiche alle differenze osser¬
vate in una particolare popolazione in un particolare momento. Per molti tratti edisturbi
comportamentali, incluse la capacità cognitiva ela schizofrenia, le in uenze genetiche
sono considerevoli epossono spiegare no al 50% della variabilità nella popolazione.
Nell’area delle scienze comportamentali, le controversie sul ruolo dei fattori geneti¬
ci sono derivate, almeno in parte, da interpretazioni non corrette dell’ereditabilità. Ma
un’in uenza genetica sul comportamento èsoltanto questo: un’in uenza oun fattore
implicato, non un’entità prede nita edeterministica. Le in uenze ambientali, che sono
generalmente altrettanto rilevanti, vengono quanti cate come in uenze condivise enon
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condivise. La genetica del comportamento si focalizza sul perché le persone differiscono,


cioè sulle origini genetiche eambientali delle differenze individuali che si riscontrano in
un dato momento in una certa popolazione. Le ricerche in questo campo ci hanno aiu¬
tato acapire meglio gli effetti dell’ambiente sugli esiti comportamentali; irisultati degli
studi genetici che hanno trovato solo prove modeste di in uenze ambientali condivise,
per esempio, hanno generato un nuovo lone di ricerche sull’ambiente non condiviso.
Comprendere come fattori genetici eambientali possono rendere simili odifferenti i
membri di una famiglia può fornire indicazioni importanti per cercare di mighorare gli
outcome evolutivi dei singoli individui. La discussione sulle modalità con cui geni eam¬
bienti interagiscono continua nel prossimo capitolo.
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rrelazioni einteraiioni
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notìpo eambiente

Nei capitoli precedenti abbiamo descritto come le in uenze genetiche eambientali pos¬
sano essere valutate eivari approcci che vengono tipicamente utilizzati negh studi di
genetica del comportamento umano eanimale. Come discusso nel capitolo 7, queste in¬
dagini ci hanno aiutato acomprendere meglio non solo come igeni in uenzano il com¬
portamento, ma anche il ruolo dei fattori ambientali. D’altra parte, per quanto riman¬
ga molto da imparare sui meccanismi speci ci con cui igeni esercitano iloro effetti, sui
geni sappiamo molto di più che sull’ambiente: sappiamo che sono localizzati su cromo¬
somi nel nucleo delle cellule, che contengono informazioni basate su combinazioni dei
quattro nucleotidi del DNA, che sono trascritti etradotti usando il codice atriplette. Ma
dove sono espresse nel cervello le in uenze ambientali, come cambiano nel corso dello
sviluppo, come generano differenze nei comportamenti? Considerate tali disparità nei
livelli di conoscenze, studiare le componenti genetiche che in uenzano il comportamen¬
to può sembrare più facile.
In ogni modo, una cosa che sappiamo per certa èche l’ambiente èimportante. GU
studi di genetica quantitativa riassunti nella seconda parte del Ubro, dal capitolo 11 al
capitolo 19, forniscono le prove più convincenti dell’importanza dell’ambiente come
fonte di differenze individuali in tutte le aree del comportamento. Tre delle scoperte più
signi cative della ricerca genetica nel campo della psicologia riguardano in effetti l’am¬
biente. La prima èche le in uenze ambientali non condivise hanno un ruolo decisamente
rilevante nel determinare le differenze individuali. La seconda èaltrettanto sorprenden¬
te: molte misure dell’ambiente largamente utilizzate in psicologia rivelano un’in uenza
genetica; ciò signi ca che le persone creano le loro esperienze in parte per ragioni gene¬
tiche. Questo fenomeno èstato chiamato correlazione genotipo-ambiente, perché si rife¬
risce alle esperienze correlate apropensioni genetiche. La terza scoperta èche gli effetti
dell’ambiente possono dipendere dai geni equelli dei geni possono dipendere dall’am¬
biente; in questo caso, per indicare la sensibilità genetica alle condizioni ambientali si
parla di interazione genotipo-ambiente.
Correlazione einterazione genotipo-ambiente sono itemi che verranno trattati in
questo capitolo; lo scopo èquello di mostrare come alcune delle più importanti questio-
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11 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

ni della ricerca generica coinvolgano Tambiente, così come alcune delle più importan¬
ti questioni della ricerca sugli effetti dell’ambiente coinvolgono la genetica. La ricerca
generica può trarre vantaggio dall’uso di misure dell’ambiente, la ricerca sugli effetti
dell’ambiente può trarre vantaggio dall’uso dei metodi della genetica, mentre la psico¬
logia può progredire riconoscendo la validità dei due approcci nel tentativo di com¬
prendere iprocessi con cui igenotipi diventano fenotipi (Rutter, Mof tt, Caspi, 2006).
Riguardo all’ambiente vanno ricordati tre dati essenziali. Il primo, già sottolineato, è
che le migliori prove disponibili dell’importanza dei fattori ambientali derivano da studi
di generica. Nel campo delle scienze comportamentali, dalla ricerca genetica èarrivata la
scoperta che avolte ifattori genetici possono contribuire anche no al 50% della varian¬
za. Ma ciò comporta che ifattori ambientali sono come minimo altrettanto importanti:
l’ereditabilità èraramente superiore al 50%; di conseguenza, il contributo dell’ambien¬
te èraramente inferiore al 50%.
nsecondo punto èche nella teoria genetica quantitativa la parola ambiente include
tutti itipi di irruenze eccetto l’ereditarietà, con un signi cato più ampio di quello so -
tamente attribuito al termine in psicologia. In questa de nizione l’ambiente comprende,
per esempio, eventi prenatali efattori biologici come nutrizione omalattie, enon solo le
relazioni interpersonali all’interno della famiglia.
In ne,comespiegatonelcapitolo7,laricercageneticadescriveciòcheè,nonciòche
potrebbeessere.Peresempio,laspiccataereditabilitàdellastaturasigni cachelediffe¬
renzeinaltezzafragliindividuisonoprincipalmentedovuteadifferenzegenetiche,date
lein uenzegenericheeambientaUpresentiinunaparticolarepopolazioneinunparti¬
colare momento {ciò che è). Ma anche un carattere altamente ereditabile come la statura
può essere in uenzato da interventi ambientali, quali il miglioramento dell’alimentazio¬
ne dei bambini ola prevenzione di malattie con potenziali effetti negativi sulla crescita
[ciò che potrebbe essere). Si ritiene che fattori ambientali di questo tipo siano responsa¬
bili del continuo incremento della s t a t u r a media nel corso delle generazioni, anche se le
differenzeindividualiperl’altezza s o n o altamente ereditabili in ogni generazione.

Oltre l'ereditabilìtà

Come osservato nel capitolo 1, negli ultimi decenni uno dei progressi più signi cativi
nel campo della psicologia èstato il cambio di rotta che ha portato, superando la con-
troversia su “natura ocultura ,auna visione più equilibrata del ruolo di fattori geneti¬
ci eambientali nello sviluppo dei tratti comportamentali dei singoli individui. Gli studi
di genetica del comportamento hanno rilevato contributi genetici in quasi tutte le aree
investigate; in realtà èdif cile trovare un disturbo ouna dimensione del comportamen¬
to in cui non si possano riscontrare in uenze genetiche. Nello stesso tempo le ricerche
genetiche hanno però evidenziato anche il ruolo svolto dall’ambiente, visto che le stime
dell’ereditabilità di rado oltrepassano il 50%. L’importanza di entrambe le componenti
èribadita nei capitoli successivi; si tratta di un concetto che ora sembra essere general¬
mente accettato, non solo tra gli accademici. Per esempio, da un’indagine su un campione
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 111

di genitori einsegnanti èemerso che più del 90% degli intervistati riteneva che ifattori
genetici fossero importanti tanto quanto quelli ambientali per malattie mentali, dif col¬
tà di apprendimento, intelligenza epersonalità (Walker, Plomin, 2005).
Molti degli studi descritti nel resto del libro non si limitano astimare l’ereditabilità;
valutare se equanto componenti genetiche in uenzano un tratto comportamentale èsol¬
tanto il primo passo. Le ricerche di genetica quantitativa vanno oltre rereditabiUtà in tre
modi. Innanzitutto, invece di stimare le in uenze genetiche eambientali sulla varianza di
un singolo carattere, l’analisi genetica multivariata investiga le cause della covarianza fra
più caratteri; da analisi multivariate sono scaturite alcune delle osservazioni più rilevanti
per la genetica del comportamento. Secondo, gli studi genetici vanno oltre Tereditabili-
tà indagando le origini di continuità ecambiamento nel corso dello sviluppo. Questo èil
motivo per cui le ricerche più recenti si focalizzano per buona parte sullo sviluppo, co¬
me emerge in particolare nel capitolo 16 dedicato alla psicopatologia evolutiva. Terzo, la
genetica del comportamento considera l’interfaccia tra geni eambiente, che èil tema di
questo capitolo. Irapidi progressi della biologia molecolare hanno inoltre notevolmente
aumentato le nostre capacità di identi care geni associati atratti comportamentali edi
studiare ipercorsi che collegano geni ecomportamento, come vedremo nei capitoli 9e10.

Correlazione genotipo-ambiente
Mostrando che ognuno di noi può creare le sue esperienze in parte per ragioni geneti¬
che, la ricerca genetica sta cambiando il nostro modo di pensare all’ambiente. Inclina¬
zioni genetiche sono correlate adifferenze mdividuali nelle esperienze, fenomeno noto
come correlazione genotipo-ambiente; in altre parole, quelli che sembrano essere effetti
dell’ambiente possono in realtà ri ettere in uenze genetiche, perché le esperienze pos¬
sono essere in uenzate dalle differenze genetiche tra gli individui. Come discusso nel¬
le sezioni successive, indagini condotte negli ultimi decenni hanno evidenziato in uen¬
ze genetiche su svariate misure deU’ambiente: irisultati di studi su gemelli eadozioni
che hanno considerato le misure ambientali come fenotipi concordano nell’indicare la
presenza, in molti casi, di un contributo genetico. Le correlazioni genotipo-ambiente,
descritte come una forma di controllo genetico dell’esposizione all’ambiente (Kendler,
Eaves, 1986), contribuiscono alla varianza fenotipica per im dato carattere, ma èdiffìci¬
le determinare quanto (Plomin, DeFries, Loehlin, 1977b). Per questa ragione ci focaliz¬
zeremo sull’identi cazione di correlazioni speci che, piuttosto che sulle stime del loro
apporto complessivo alla variabilità fenotipica.

La genetica dell'ambiente

Le prime ricerche su questo argomento sono state pubblicate più di venti anni fa, con de¬
cine di studi che usando approcci emisure differenti sono arrivati alla stessa conclusione:
misure dell’ambiente mostrano un’in uenza genetica (Plomin, Bergeman, 1991). Forni¬
remo qui alcuni esempi di tali ricerche, per poi cercare di spiegare come ciò sia possibile.
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Una misura dell’ambiente largamente utilizzata èl’HOME {Home Ohservation forMea-


surement ofthe Environment), che combinando osservazione einterviste valuta aspet¬
ti dell’ambiente familiare che vanno dalla responsività dei genitori alla disponibihtà di
giocattoli (Caldwell, Bradley, 1978). In uno studio che ha utilizzato questa misura, iva¬
lori delle correlazioni tra fratelli non adottivi eadottivi sono stati confrontati quando
ogni bambino aveva un anno di età equindi nuovamente all’età di due anni (Braungart,
Fulker, Plomin, 1992). In entrambi icasi ipunteggi dell’HOME sono risultati più simili
peri fratelli non adottivi (0,58 contro 0,35 aun anno e0,57 contro 0,40 adue anni), sug¬
gerendo l’esistenza di un’in uenza genetica; si èstimato che fattori genetici rendevano
conto di circa il 40% della varianza di tali punteggi.
Altri studi osservativi condotti su bambini adottati ogemeUi hanno rilevato in uenze
genetiche in misure delle interazioni madre- glio (Dunn, Plomin, 1986; Eley, Napoli¬
tano, Lau et al., 2010; Lytton, 1977, 1980). Il progetto NEAD {Nonshared Environment
and AdolescentBevelopment), citato nel capitolo 7, includeva osservazioni videoregi¬
strate delle interazioni di ogni coppia genitore- glio durante discussioni della durata
di dieci minuti su problemi econ itti all’interno della diade; un’ereditabilità signi ¬
cativa si èriscontrata per tutte le misure (O’Connor, Hetherington, Reiss et al., 1995).
Diverse indagini si sono invece basate sull’uso di questionari, che aggiungono un’altra
fonte di possibih in uenze genetiche: iprocessi soggettivi coinvolti nella percezione
V

dell’ambiente familiare. Due studi pionieristici nell’area della genetica dell’ambiente,


entrambi su gemelli adolescenti, hanno evidenziato una sostanziale in uenza genetica
sulle percezioni che i gli avevano rispetto ai comportamenti di accettazione esuppor¬
to dei propri genitori, ma non sulle percezioni relative ai comportamenti di controllo
(Rowe, 1981,1983b).
Uno degli obiettivi del progetto NEAD era l’anaUsi dei contributi genetici in varie mi¬
sure dell’ambiente familiare, Come illustrato nella tabella 8.1, uno studio condotto nel
quadro di tale progetto ha rilevato un’in uenza genetica signi cativa per le valutazioni
fornite da adolescenti su variabili composte degli atteggiamenti positivi onegativi dei
loro genitori (Plomin, Reiss, Hetherington et al., 1994). Tra le 12 dimensioni esaminate,
l’ereditabilità più alta si èriscontrata per la misura relativa aintimità esupporto: ivalo¬
ri stimati sulla base dei giudizi dei gli adolescenti erano attorno al 50% per entrambi
igenitori. Misure del controllo genitoriale mostravano un’ereditabilità inferiore, come
riportato negli studi originali di Rowe ein altri studi (Bulik, SuUivan, Wade et al., 2000;
Kendler, Baker, 2007). Sono state considerate anche le percezioni che igenitori avevano
dei propri comportamenti nei confronti dei gli; le stime dell’ereditabilità sono risultate
paragonabili aquelle ottenute per le valutazioni degli adolescenti (parte inferiore della
tabella 8.1). In questi studi le in uenze genetiche sullo stile di parenting derivavano dal¬
la risposta dei genitori acaratteristiche geneticamente in uenzate dei loro gli gemelli;
negh studi in cui igemelli sono igenitori, tali in uenze possono invece venire da altre
fonti, come la personalità del genitore. In generale, le indagini basate sui due approcci
hanno comunque prodotto risultati analoghi, che indicano un importante contributo di
fattori genetici (Neiderhiser, Reiss, Pedersen et al., 2004).
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 11 3

Tabella 8.1 Stime dell'ereditabilità per valutazioni dei comportamenti genitoriali mediante
questionari.
Va l u t a t o r e Va l u t a t o Misura Ereditabilità

Adolescente Madre Positività 0,30

Negatività 0,40

Adolescente Padre Positività 0,56

Negatività 0,23
Madre Madre Positività 0,38

Negatività 0,53
Padre Padre Positività 0,22
Negatività 0,30

Da Plomin, Reìss, Hetherington et al. (1994)

Più di una dozzina di altri studi su gemelli obambini adottati hanno evidenziato la pre¬
senza di in uenze genetiche su misure dell’ambiente famihare. Per esempio, osserva¬
zioni evalutazioni della reciprocità (responsività econdivisione di emozioni positive)
mostravano un’in uenza genetica sia in gemelli sia in bambini adottati di tre anni di età
(Deater-Deckard, O’Connor, 2000). Uno studio longitudinale su gemelli seguiti dagh 11
ai 17 anni ha rilevato una signi cativa in uenza genetica aentrambe le età, anche se mag¬
giore a17 anni (Elkins, McGue, Iacono, 1997), dato confermato in uno studio successi¬
vo (McGue, Elkins, Walden et al., 2005). Analisi multivariate indicano che le in uenze
genetiche sulle percezioni dell’ambiente familiare sono mediate dalla personalità (Hor-
witz, Ganiban, Spotts et al., 2011; Krueger, Markon, Bouchard, 2003) eche le in uenze
genetiche sulla personalità possono anche spiegare le associazioni tra differenti aspetti
delle relazioni famiUari, come la qualità del rapporto fra igenitori eiloro atteggiamenti
verso i gh (Ganiban, Ulbricht, Spotts et al., 2009).
Ma le in uenze genetiche non riguardano soltanto misure dell’ambiente familiare.
Per esempio, numerosi studi hanno riscontrato in uenze genetiche su misure di stress
ed eventi di vita; specialmente eventi su cui l’individuo può esercitare un certo controllo,
quah problemi nelle relazioni interpersonali odif coltà nanziarie (Bolinskey, Neale, Ja-
cobson et al., 2004; Federenko, Schlotz, Kirschbaum et al., 2006; Kendler, Neale, Kessler
et al, 1993a; McGuf n, Katz, Rutherford, 1991; Middeldorp, Cath, Vink et al., 2005;
Plomin, Lichtenstein, Pedersen et al., 1990; Thapar, McGuf n, 1996). Anche in que¬
sto caso le in uenze genetiche sono mediate almeno in parte dalla personalità (Kendler,
Gardner, Prescott, 2003; Saudino, Pedersen, Lichtenstein et al., 1997).
In uenze genetiche si sono inoltre rilevate per le caratteristiche del gruppo dei pari
edegli amici, nell’infanzia come nell’età adulta (Brendgen, Vitaro, Boivin et al., 2009;
Bullock, Deater-Deckard, Leve, 2006; Guo, 2006; lervolino, Pike, Manke et al., 2002;
Manke, McGuire, Reiss et al., 1995; Rushton, Bons, 2005). Tah in uenze sono più evi¬
denti negli adolescenti enei giovani adulti, quando i gli lasciano la casa dei genitori e
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creano ipropri mondi sociali (Kendler, Jacobson, Gardner et al., 2007). Alcuni studi
hanno trovato in uenze genetiche sulla tendenza aessere oggetto di bullismo evitti-
mizzazione da parte dei coetanei, sia durante la seconda eterza infanzia sia nel corso
dell’adolescenza (Ball, Arseneault, Taylor et al., 2008; Beaver, Boutwell, Barnes et al.,
2009; Bowes, Maughan, Ball et al., 2013; Brendgen, Boivin, Vitato et al., 2008; Brend-
gen, Boivin, Dionne et al., 2011). Èimportante notare che in queste ultime indagini i
valori delle stime dell’ereditabilità risultavano inferiori quando venivano utilizzate mi¬
sure basate sui resoconti dei coetanei {peer nomination), anziché self-report oresocon¬
ti dei genitori.
Altri studi hanno ravvisato in uenze genetiche in misure relative ad ambiente scolasti¬
co (Houts, Caspi, Pianta et al., 2010; Jacobson, Rowe, 1999; Walker, Plomin, 2006), am¬
biente di lavoro (Hershberger, Lichtenstein, Knox, 1994), sostegno sociale (Agrawal, Ja¬
cobson, Prescott et al,, 2002; Bergeman, Plomin, Pedersen et al., 1990; Kessler, Kendler,
Heath et al., 1992), incidenti durante l’infanzia (Phillips, Matheny, 1995 ), propensione a
guardare la televisione (Plomin, Lichtenstein, Pedersen et al., 1990), propensione aspo¬
sarsi (Johnson, McGue, Krueger et al., 2004), qualità del matrimonio (Spotts, Prescott,
I Kendler, 2006), rischio di divorzio (McGue, Lykken, 1992), uso di sostanze (Tsuang,
Lyons,Eisenetal.,1992)edesposizioneatraumi(Lyons,Goldberg,Eisenetal.,1993).
Per la verità, sono poche le misure dell’esperienza esaminate che non mostrano un’in¬
uenza genetica; secondo alcuni anche altre discipline, come la demogra a, dovrebbero
considerare l’impatto delle correlazioni genotipo-ambiente (Hobcraft, 2006).
Riassumendo,indaginichehannousatovariestrategieemisureconvergononelcon¬
cludere che fattori genetici contribuiscono all’esperienza. Una revisione di 55 studi ge¬
netici indipendenti ha calcolato un’ereditabilità media pari a0,27 considerando 35 mi¬
sure ambientali diverse (Kendler, Baker, 2007). Dai primi anni Novanta aoggi sono stati
pubblicati almeno 150 studi sulle in uenze genetiche nelle misure dell’ambiente, eil gran
numerodimisureimplicatesottolineailruolocentralechelecomponentigenetichesvol¬
gononeldeterminareleesperienzevissutedaunindividuo.Proseguendoinquestadi¬
rezione,un lonediricercaimportanteèlostudiodellecauseedelleconseguenzedelle
in uenze genetiche si le misure ambientali.

Tre tipi di correlazione genotipo-ambiente


Quali sono iprocessi tramite iqua ifattori genetici contribuiscono alle variazioni nell’e¬
sperienza? Per esempio, no ache punto dimensioni comportamentali come capacità
cognitive,personalitàopsicopatologiamedianoquestocontributogenetico?Esoprat¬
tutto, le in uenze genetiche sulle misure ambientali contribuiscono alla predizione degli
esiti psicologici basata su tali misure?
Ci sono tre tipi di correlazione genotipo-ambiente: passiva, evocativa eattiva. Nel
tipo passivo ibambini ereditano passivamente dai genitori ambienti familiari che sono
correlati con le loro propensioni genetiche; nel tipo evocativo (o reattivo) gli individui
evocano reazioni di altre persone sulla base delle loro propensioni genetiche; nel tipo at-
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 11 5

Tabella 8.2 Tre tipi di correlazione genotipo-ambiente.


Tipo Descrizione Fonte dell'in uenza ambientale

Passivo Ibambini ricevono genotipi Genitori efratelli


correlati con il loro ambiente
familiare

Evocativo Gli individui suscitano reazioni Chiunque


sulla base delle loro propensioni
genetich
Attivo Gli individui cercano ocreano Chiunque oqualsiasi cosa
ambienti correlati con le loro
inclinazioni genetiche
Da Plomin, DeFries, Loehiin (1977b).

tivo gli individui selezionano, modi cano, costruiscono oricostruiscono esperienze che
sono correlate con le loro propensioni genetiche (tabella 8.2).
Consideriamo come esempio l’abilità musicale. Se l’abilità musicale èereditabile,
ci sono buone probabilità che ibambini musicalmente dotati abbiano genitori aloro
volta musicalmente dotati, che trasmetteranno ai gli, oltre ai geni, un ambiente favo¬
revole allo sviluppo del loro talento (correlazione passiva). Ibambini musicalmente
dotati possono inoltre venire selezionati ascuola equindi essere messi nella condizio¬
ne di avere speciali opportunità (correlazione evocativa). Ma questi bambini possono
creare le proprie esperienze eipropri ambienti musicali anche in assenza di qualsiasi
tipo di supporto, per esempio scegliendo amici altrettanto dotati musicalmente (cor¬
relazione attiva).
Mentre una correlazione passiva richiede interazioni tra individui geneticamente cor¬
relati, una correlazione evocativa può essere indotta da chiunque reagisca all’individuo
sulla base delle sue inclinazioni genetiche, euna correlazione attiva può coinvolgere
chiunque oqualunque cosa nell’ambiente. Nell’esempio precedente abbiamo conside¬
rato correlazioni genotipo-ambiente positive, come l’offerta di un ambiente musicale
correlata positivamente con le inclinazioni musicali del bambino. Ma una correlazione
genotipo-ambiente può anche essere negativa, come nel caso di un bambino con dif ¬
coltà di apprendimento acui viene rivolta una particolare attenzione per cercare di mi¬
gliorare isuoi risultati scolastici.

Tre metodi per identi care correlazioni genotipo-ambiente


Per analizzare il contributo dei fattori genetici alla correlazione tra una misura ambien¬
tale eun carattere psicologico possono essere usati essenzialmente tre metodi, che diffe¬
riscono per itipi di correlazione che sono in grado di individuare. Il primo metodo può
identi care solo le correlazioni passive, il secondo le correlazioni evocative eattive, il
terzo tutte le correlazioni; tutti etre imetodi possono anche fornire prove di in uenze
ambientali prive di correlazioni genotipo-ambiente.
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nprimo metodo confronta le correlazioni tra le misure ambientali eicaratteri in fa¬


miglie adottive enon adottive ( gura 8.1). Nelle famiglie non adottive una correlazione
tra una misura dell’ambiente familiare eun tratto psicologico dei bambini può essere di
origine ambientale, come si assume solitamente. Tuttavia, anche fattori genetici possono
contribuire alla correlazione, se icaratteri geneticamente in uenzati dei genitori sono
correlati con la misura dell’ambiente econ il carattere in esame nei bambini. Per esem¬
pio, una correlazione tra HOME ecapacità cognitive dei bambini può essere mediata da
fattori genetici che in uenzano sia le capacità cognitive dei genitori sia iloro punteggi
deU’HOME. Un simile percorso genetico indiretto tra l’ambiente familiare eitratti dei
bambini non èinvece possibile nelle famiglie adottive, in cui genitori e gh non sono ge¬
neticamente correlati. Per questo motivo l’esistenza di un contributo genetico alla cova-
riazione tra l’ambiente familiare eicaratteri dei bambini èimplicita se la correlazione è
maggiore nelle famiglie non adottive rispetto aquelle adottive. Il contributo genetico ri¬
ette ima correlazione di tipo passivo tra genotipo eambiente perché nelle famiglie non
adottive ibambini ereditano passivamente dai genitori sia igeni che l’ambiente correlati
con un carattere. In entrambi itipi di famiglie una misura ambientale può essere la con¬
seguenza, enon la causa, dei tratti dei bambini, con una correlazione genotipo-ambiente
evocativa oattiva. Ma in questo caso irisultati sarebbero sovrapponibili, perché tali for¬
me di in uenza genetica contribuirebbero in ugual modo alle correlazioni tra ambiente
ed esiti dei bambini adottati enon adottati: una differenza tra famiglie adottive enon
adottive, con valori più alti per quelle non adottive, si riscontra soltanto in presenza di
ima correlazione genotipo-ambiente passiva. Nel Colorado Adoption Project questo me¬
todo ha messo in evidenza apporti genetici signi cativi alle associazioni tra l’ambiente
familiare elo sviluppo psicologico dei bambini. Per esempio, la correlazione tra punteg¬
gi deU’HOME esviluppo cognitivo dei bambini adue anni di età èrisultata maggiore nel¬
lefamiglienonadottive(Plomin,Loehlin,DeFries,1985);unquadroanalogoèemerso
per lo sviluppo del linguaggio.
Un approccio che può essere utilizzato per chiarire la natura delle relazioni tra carat¬
teristiche dei genitori eoutcome dei gli èlo studio dei gli di gemelli (COT, Children-

Figura 8.1 Una correlazione genotipo-


ambiente di tipo passivo può essere
identi cata confrontando le correlazioni Famiglie non adottive
tra l'ambiente familiare eicaratteri dei
Genetica
bambini in famiglie adottive enon adottive.
Misura deH’ambiente Carattere
familiare nel bambino
Ambiente

Famiglie adottive

Misura dell’ambiente Carattere


familiare Ambiente nel bambino
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 11 7

Of-Twins) già menzionato nel capitolo 6(D’Onofrio, Turkheimer, Eaves et al., 2003).
Usando tale approccio si èriscontrato, per esempio, che la relazione tra divorzio dei
genitori euso di sostanze in età precoce da parte dei gli èmediata da fattori genetici,
mentre quella tra divorzio edif coltà emozionali comporta un effetto ambientale diret¬
to (D’Onofrio, Turkheimer, Emery et al., 2006). Un effetto ambientale sullo sviluppo
di problemi comportamentali èstato riportato anche per le punizioni corporali (Lynch,
Turkheimer, D’Onofrio et al., 2006), mentre uno studio ha rilevato in uenze genetiche
per le punizioni corporali ma non per imaltrattamenti sici più gravi (Jaffee, Caspi,
Mof tt et al., 2004). Un’indagine recente ha trovato che nell’associazione tra con itto
familiare edisturbi internalizzanti oesternalizzanti dei gli adolescenti sono implicati
fattori ambientali egenetici (Schermerhorn, D’Onofrio, Turkheimer et al., 2011). In ¬
ne, studi che hanno utiUzzato il disegno COT per investigare gli effetti dell’uso di sostan¬
ze nei genitori hanno trovato che l’associazione tra abuso di alcol nelle madri edisturbo
da de cit di attenzione/iperattività (ADHD) nei gli èin uenzata da componenti geneti¬
che (Knopik, Heath, Jacob et al., 2006), mentre l’associazione con l’alcoUsmo paterno è
più probabilmente indiretta (Knopik, Jacob, Haber et al., 2009). Per altre variabih ma¬
terne, come l’uso di sostanze durante la gravidanza, si sono rilevati sia effetti in uenzati
geneticamente sia effetti ambientali diretti (Knopik, Heath, Jacob et al., 2006; Knopik,
Jacob, Haber et al., 2009).
Il secondo metodo fondamentale per identi care correlazioni genotipo-ambiente spe¬
ci che coinvolge l’esame delle correlazioni tra caratteri dei genitori biologici eambiente
delle famiglie adottive ( gura 8.2). Icaratteri dei genitori biologici possono essere usati
come un indice, per quanto debole, del genotipo dei loro gli, indice che può essere cor¬
relato con qualsiasi misura dell’ambiente dei bambini dati in adozione. Adifferenza del
primo, questo metodo può individuare correlazioni genotipo-ambiente di tipo evocati¬
vo eattivo. Se itratti dei genitori biologici risultano correlati all’ambiente della famigUa
adottiva, la misura dell’ambiente può ri ettere caratteristiche in uenzate geneticamen¬
te dei bambini adottati; in altre parole, le propensioni genetiche del bambino evocano
delle reazioni nei genitori adottivi. Tentativi di ut izzare questo metodo nel Colorado
Adoption Project hanno però fornito solo scarse prove di correlazioni evocative oatti¬
ve. Per esempio, la capacità cognitiva generale delle madri biologiche non era correlata
in maniera signi cativa con il punteggio deU’HOME nelle famiglie adottive dei loro gli
(Plomin, 1994).
Una teoria evolutiva predice che le forme evocative eattive di correlazione genotipo-
ambiente diventano più importanti quando ibambini incominciano amuoversi in am¬
bienti esterni alla famiglia ead avere un ruolo più attivo nella selezione enella costru¬
zione delle proprie esperienze (Scarr, McCartney, 1983). Per esempio, uno studio sulle
adozioni ha evidenziato una correlazione di tipo evocativo per il comportamento anti¬
sociale nell’adolescenza (Ge, Conger, Cadoret et al., 1996). Il rischio genetico per gli
adottati era indicato dalle tendenze antisociali odall’abuso di sostanze dei loro genitori
biologici. Rispetto asoggetti di controllo, gli adottati arischio genetico avevano genitori
adottivi con uno stile di parenting più negativo, che era in uenzato dal comportamento
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antisociale degli adolescenti. Questi risultati sono stati confermati usando dati dal Colo¬
rado Adoption Project (O’Connor, Deater-Deckard, Fulker et al., 1998).
Dterzo metodo per rilevare correlazioni genotipo-ambiente prevede l’analisi gene¬
tica multivariata della correlazione tra una misura dell’ambiente eun carattere ( gura
8.3); èil metodo più generale, nel senso che può identi care tutti itipi di correlazio¬
ne (passiva, evocativa oattiva). L’analisi genetica multivariata stima il grado in cui gli
effetti genetici su una misura si sovrappongono agli effetti genetici su un’altra misura.
In questo caso, la correlazione tra genotipo eambiente èimplicita se gli effetti gene¬
tici su una misura ambientale si sovrappongono agli effetti genetici sulla misura di un
carattere.

L’analisi genetica multivariata può essere utilizzata in qualsiasi studio genetico econ
qualsiasi tipo di misura ambientale, non soltanto con le misure dell’ambiente familiare.
Tuttavia, dal momento che tutte le anaHsi genetiche sono analisi delle differenze indivi¬
duali, le misure dell’ambiente devono essere speci che per ogni individuo. Non possono
essere usate, per esempio, misure che sono identiche per tutti imembri di una famigha,
come lo status socioeconomico del nucleo familiare; possono invece essere analizzate le
percezioni che isingoli bambini hanno dello status socioeconomico delia loro famiglia.
In uno dei primi studi di questo tipo sono state confrontate le correlazioni incrociate tra
il punteggio dell’HOME di un fratello (una misura ambientale speci ca per ciascun bam¬
bino) ela capacità cognitiva generale dell’altro in coppie di fratelli adottati enon adot¬
tati di due anni di età del Colorado Adoption Project (Braungart, Fulker, Plomin, 1992).
L’analisi multivariata di model tting indicava che circa la metà della correlazione feno-
tipica tra I’home ela capacità cognitiva dei bambini era in uenzata geneticamente. Uno
studio sui gemelli ha trovato che l’associazione tra atteggiamenti negativi dei genitori e
comportamento prosociale dei bambini èin gran parte mediata da fattori genetici (Knafo,
Plomin,2006a).Durantel’adolescenza,analisigenetichemultivariatehannoevidenziato
una sostanziale in uenza genetica sulle correlazioni tra misure dell’ambiente familiare
edepressione ocomportamento antisociale nell’ambito del progetto NEAD (Reiss, Nei-
derhiser, Hetherington et al., 2000) ein altri studi (Burt, Krueger, McGue et al., 2003;
Jacobson,Rowe,1999;Silberg,Pickles,Rutteretal.,1999;Thapar,Harold,McGuf n,

Figura8.2Correlazionigenotipo-ambiente
di tipo evocativo eattivo possono essere
identi cate dalla correlazione tra icaratteri Carattere nei Misura deH’ambiente
deigenitoribiologici(comeindicedelgenotipo genitori biologici Genetica nella famiglia adottiva
dei bambini adottati) el'ambiente delle
famiglie adottive.

Figura 8.3 Correlazioni genotipo-ambiente


di tipo passivo, evocativo eattivo possono Genetica
essere identi cate dall'analisi genetica Misura Misura
multivariata della correlazione tra le misure deH’ambiente del carattere
ambientali eicaratteri. Ambiente
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 11 9

1998). Ogni correlazione era dovuta, per più della metà, ain uenze genetiche. Uno stu¬
dio analogo ha riportato che la personalità aggressiva degli adolescenti spiegava in par¬
te icontributi genetici all’associazione tra relazioni genitore- glio negative ecomporta¬
mento antisociale (Narusyte, Andershed, Neiderhiser et al., 2007). Ci sono anche prove
che in uenze genetiche rendano conto delle associazioni rilevate tra caratteristiche del
gruppo dei pari econsumo di alcol negli adolescenti (Loehlin, 2010) oabitudine al fu¬
mo nei giovani adulti (Harakeh, Neiderhiser, Spotts et al., 2008).
Diversi studi hanno riscontrato che in età adulta le in uenze genetiche sulla perso¬
nalità contribuiscono alle in uenze genetiche sull’atteggiamento verso i gli (Chipuer,
Plomin, Pedersen et al., 1993; Ganiban, Ulbricht, Spotts et al., 2009; Losoya, CaUor,
Rowe et al., 1997). In uno studio gli effetti genetici sui tratti della personalità spiegava¬
no completamente le in uenze genetiche sugli eventi di vita in un campione di donne
anziane (Saudino, Pedersen, Lichtenstein et al., 1997). Negli adulti prove di in uenze
genetiche sono state trovate anche per le correlazioni tra eventi stressanti edepressione
(Boardman, Alexander, Stallings, 2011; Kendler, Karkowski-Shuman, 1997), tra sup¬
porto sociale edepressione (Bergeman, Plomin, Pedersen et al., 1991; Kessler, Kendler,
Heath et al., 1992; Spotts, Pederson, Neiderhiser et al., 2005), tra status socioeconomico
esalute (Lichtenstein, Harris, Pedersen et al., 1992), tra status socioeconomico ecapacità
cognitiva generale (Lichtenstein, Pedersen, McClearn, 1992; Rowe; Vesterdal, Rodgers,
1999; Tambs, Sundet, Magnus et al., 1989; Taubman, 1976), tra livello di istruzione e
status occupazionale (Saudino, Pedersen, Lichtenstein et al., 1997) etra livello di istru¬
zione efunzionamento cognitivo in individui anziani (CarmeUi, Swan, Cardon, 1995).
Per distinguere cause ed effetti nelle relazioni tra misure ambientali ecomportamen¬
tali, l’analisi genetica multivariata può essere combinata con l’analisi longitudinale. Per
esempio, se in un campione di bambini seguiti nel tempo stili di parenting negativi a
un’età sono associati al riscontro di comportamenti antisociali in im’età successiva, può
sembrare ragionevole presumere che lo stile genitoriale abbia causato Ìl comportamen¬
to antisociale. Tuttavia, il primo studio sui gemelli basato su un simile approccio ha tro¬
vato che questa relazione èmediata principalmente da componenti genetiche (Neiderhiser,
Reiss, Hetherington et al., 1999). sultati analoghi sono stati riportati da altri studi lon¬
gitudinali (Burt, McGue, Krueger et al., 2005; Moberg, Lichtenstein, Forsman et al.,
2011; Reiss, Neiderhiser, Hetherington et al., 2000), mentre uno studio sullo sviluppo
di comportamenti antisociali in adolescenti egiovani adulti ha trovato che per quanto
la correlazione genotipo-ambiente di tipo passivo fosse signi cativa la maggior parte
della varianza era dovuta aeffetti ambientali diretti di avversità nell’infanzia (Eaves,
Prom, Silberg, 2010).
Per chiarire il ruolo svolto da correlazioni genotipo-ambiente evocative, correlazio¬
ni genotipo-ambiente passive ed effetti ambientali diretti degli stili genitoriali, l’analisi
genetica multivariata può essere utilizzata con un approccio chiamato ECOT [Extended
Children-Of-Twins), che combina imetodi degli studi sui gli di gemelli esui genitori di
gemelli (Narusyte, Neiderhiser, D’Onofrio et al., 2008). Due studi che hanno usato que¬
sto approccio hanno rilevato correlazioni genotipo-ambiente di tipo evocativo, rispet-
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1 2 0 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tivamente, tra eccessivo coinvolgimento oatteggiamento critico delle madri edisturbi


internalizzanti oesternalizzanti nei gli adolescenti (Narusyte, Neiderhiser, D’Onofrio
et al., 2008; Narusyte, Neiderhiser, Andershed et al., 2011). In altre parole, icompor¬
tamenti dei gli avevano evocato un particolare tipo di risposta nelle madri per ragioni
in uenzate geneticamente. L’associazione tra atteggiamento critico da parte dei padri e
disturbi esternalizzanti negli adolescenti risultava invece tendenzialmente mediata da ef¬
fetti ambientali diretti (Narusyte, Neiderhiser, Andershed et al., 2011). Queste osserva¬
zioni sottolineano come la combinazione di strategie diverse permetta di ottenere nuove
informazioni sulle modalità con cui geni eambienti interagiscono esui meccanismi con
cui l’ambiente può esercitare le sue in uenze.
Le ricerche in questo settore potranno essere grandemente fac itate dall’identi cazio¬
ne di geni implicati nell’ereditabilità del comportamento (Jaffee, Price, 2007, 2012). Una
conclusione die si può trarre dagli studi che abbiamo passato in rassegna èche èpossibile
identi care geni associati amisure dell’ambiente. Ovviamente gh ambienti non sono ere¬
ditati; le in uenze genetiche entrano in gioco perché tati misure coinvolgono il comporta¬
mento. Per esempio, in molti degli avvenimenti della nostra vita noi non abbiamo un ruolo
passivo; al contrario, contribuiamo almeno in parte adeterminarli. Il primo studio che ha
investigato le relazioni tra DNA emisure ambientati ha utilizzato un insieme di cinque po¬
limor smi asingolo nucleotide (SNP) associati alla capacità cognitiva generale in bambini
di sette anni di età (Butcher, Meaburn, Dale et al., 2005; Butcher, Meaburn, Knight et al.,
2005).Inuncampionedioltre4.000bambini,questoinsiemediSNPèrisultatocorrelato
amisure prossimali precoci dell’ambiente familiare (caos edisciplina) ma non amisure
distati (livello di istruzione della madre estatus occupazionale del padre), suggerendo una
correlazionegenotipo-ambienteevocativaanzichépassiva(Harlaar,Butcher,Meaburnet
al., 2005). Altri studi hanno riportato associazioni tra geni estato civile (Dick, Agrawal,
Schuckitetal.,2006),comportamentimaterninegativi(Lee,Chronis-Tuscano,Keenan
et al., 2010), responsività materna (Kaitz, Shalev, Sapir et al., 2010) evalutazioni retro¬
spettive dei comportamenti dei propri genitori (Lucht, Barnow, Schroeder et al., 2006).
Unostudioparticolarmenteinnovativochehaesaminato1impressioneprodottadagio¬
vani adulti nel gruppo dei coetanei ha riscontrato che la “popolarità” era associata aun
polimor smodelgeneperunrecettoredellaserotonina:ilmodoincuiglialtrivedevano
un individuo era in uenzato (evocato) dal suo genotipo (Burt, 2008).

Implicazioni

La conseguenza più importante dell’identi cazione di un contributo genetico amisure


ambientati èche l’esistenza di una correlazione tra una misura dell’ambiente, specialmen¬
te di qudio familiare, eun tratto comportamentale non implica necessariamente una cau¬
sa esclusivamente ambientale. La ricerca genetica mostra che fattori genetici sono spesso
coinvolti in modo rilevante nelle correlazioni tra misure deH’ambiente etratti psicologi¬
ci. In altre parole, quello che aprima vista appare come un rischio ambientale potrebbe
in realtà ri ettere componenti genetiche; ovviamente può essere vero anche 11 contrario.
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 121

Ciò non signi ca che l’esperienza sia interamente pilotata dai geni. Misure dell’am¬
biente ampiamente utilizzate mostrano un’in uenza genetica signi cativa, ma la mag¬
gior parte della loro variabilità non èdovuta acause genetiche. D’altro canto, le misure
dell’ambiente non possono essere considerate interamente ambientali solo per via del
nome. Idati attualmente disponibili indicano come l’approccio più sicuro sia pensare che
le misure dell’ambiente possono includere anche effetti genetici: soprattutto nelle fami¬
glie composte da individui geneticamente correlati, non si può assumere che associazio¬
ni tra misure dell’ambiente familiare ed esiti evolutivi dei gli siano di natura puramen¬
te ambientale. Portando questo concetto agli estremi, secondo alcuni autori le ricerche
sulle interazioni sociali hanno il difetto fondamentale di non aver tenuto adeguatamente
conto dei fattori genetici (Harris, 1998; Rowe, 1994). Irisultati degli studi che abbiamo
citato supportano il passaggio da modelli passivi delle in uenze ambientali amodelli che
riconoscono il ruolo attivo degli individui nel selezionare, modi care ecreare ipropri
ambienti; iprogressi in questo campo dipendono dallo sviluppo di strumenti emisure
dell’ambiente che permettano di valutare il ruolo svolto dall’individuo nella costruzio¬
ne delle sue esperienze.

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Correlazione genotipo-ambiente passiva Una correlazione tra in uenze genetiche e


ambientali che si veri ca quando un bambino eredita geni con effetti che covariano con
il suo ambiente familiare.
Correlazione genotipo-ambiente evocativa Una correlazione tra in uenze genetiche
eambientali che si veri ca quando un individuo evoca effetti ambientali che covariano
con le sue propensioni genetiche.
Correlazione genotipo-ambiente attiva Una correlazione tra in uenze genetiche e
ambientali che si veri ca quando un individuo seleziona ocrea ambienti con effetti che
covariano con le sue propensioni genetiche.
Studio con disegno COT {Children-Of-Twins) Studio che esamina coppie di gemelli
genitori ei gli di ogni gemello.
Studio con disegno ecot {Extended Children-Of-Twins) Studio che combina il me¬
todo COT con l'esame di un campione comparabile formato da coppie di gli gemelli e
dai loro genitori.

Interazione genotipo-ambiente
Le correlazioni genotipo-ambiente ri ettono il contributo di componenti genetiche
nell’esposizione agli ambienti; le interazioni genotipo-ambiente ri ettono invece la sen¬
sibilità osuscettibilità genetica agli ambienti. Ci sono vari modi di intendere l’interazione
tra genotipo eambiente (Rutter, 2005b, 2006), ma nel campo della genetica quantitativa
il termine viene generalmente usato per indicare che l’effetto dell’ambiente su un feno-
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tipo dipende dal genotipo, oviceversa che l’effetto del genotipo su un fenotipo dipende
dall’ambiente (Kendler, Eaves, 1986; Plomin, DeFries, Loehlin, 1977a). Come discusso
nel capitolo 7, questo non vuol dire che effetti genetici eambientali non possono essere
distinti perché “interagiscono”. Quando si considera la varianza di un fenotipo, igeni
possono in uenzare il fenotipo indipendentemente dagli effetti ambientali, così come
gli ambienti possono in uenzare il fenotipo indipendentemente dagli effetti genetici; il
fenotipo può inoltre essere in uenzato dalle interazioni tra geni eambienti.
Questi concetti sono illustrati dai gra ci della gura 8.4, in cui ipunteggi relativi aun
tratto fenotipico quantitativo sono analizzati in funzione di genotipi ad alto obasso ri¬
schio in individui cresciuti in ambienti ad alto obasso rischio; come spiegato più avanti,
irischi genetici possono essere valutati in studi su modelli animali, adozioni odna. La
gura riporta esempi in cui: (a) ci sono effetti genetici ma non ambientali; (b) ci sono ef¬
fetti ambientali ma non genetici; (c) ci sono effetti sia genetici sia ambientali; (d) ci sono
effetti sia genetici sia ambientali eanche un’interazione tra geni eambiente. Nell’ultimo
esempio l’interazione comporta un effetto maggiore del rischio genetico in un ambiente
ad alto rischio. Questo tipo di interazione corrisponde al modello diatesi-stress (Gottes-
man, 1991; Paris, 1999): individui arischio genetico di psicopatologia (diatesi opredi¬
sposizione) sono particolarmente sensibili agli effetti di ambienti stressanti. Peraltro,
sebbene ci siano prove dell’esistenza di simili forme di interazione genotipo-ambiente,
alcuni studi hanno riscontrato in uenze genetiche più forti in ambienti permissivi abas¬
so rischio (Kendler, 2001).

(a) (b) ♦ ♦

QT QT

a □

Alto rischio A
aBasso rischio A

Basso rischio GAlto rischio G Basso rischio GAlto rischio G

(c) (d)

QT Q T

a Q

Alto rischio A
sBasso rischio A
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Basso rischio GAlto rischio G Basso rischio GAlto rischio G

Figura 8.4 Effetti genetici (G) eambientali (A) su un carattere fenotipico quantitativo (qt). (a) Gpuò avere un effetto
in assenza di effetti di A; (b) Apuò avere un effetto in assenza di effetti di G; (c) sia Gsia Apossono avere un effetto;
(d) oltre aeffetti sia di Gsia di Apuò essere presente anche un'interazione tra GeA.
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 123

Come le correlazioni genotipo-ambiente, le interazioni genotipo-ambiente contribuisco¬


no alla varianza fenotipica per un carattere, ma èdif cile stabilire l’entità complessiva
del loro apporto (Jinks, Fulker, 1970; Plomin, DeFries, Loehlin, 1977b; van der Sluis,
Dolan, Neale et al., 2006). Anche in questo caso ci focalizzeremo quindi sull’identi ca¬
zione di interazioni speci che, più che sulle stime quantitative dei loro effetti.

Studi su modelli animali

Le interazioni genotipo-ambiente sono più facili da studiare in animali da laboratorio,


dove sia il genotipo sia l’ambiente possono essere manipolati. Nel capitolo 12 èdescritto
imo degli esempi più noti di interazione genotipo-ambiente: due linee di ratti selezionate
sulla base delle loro capacità di orientarsi in un labirinto (ratti “intelligenti” eratti “stu¬
pidi”) rispondevano in modo differente all’ambiente, arricchito oimpoverito, in cui gli
animali venivano allevati (Cooper, Zubek, 1958). L’ambiente arricchito non aveva alcun
effetto sui ratti intelligenti, mentre migliorava le prestazioni nel labirinto dei ratti meno
svegli; al contrario, l’ambiente impoverito aveva un effetto deleterio sui ratti intelligen¬
ti ma scarsi effetti sui ratti stupidi. Si tratta di un’interazione genotipo-ambiente, per¬
ché l’in uenza esercitata dall’ambiente più omeno stimolante dipendeva dal genotipo.
Dalle ricerche in modelli animali sono emersi altri esempi di effetti ambientali sul com¬
portamento che variano in funzione del genotipo (Erlenmeyer-Kimling, 1972; FuUer,
Thompson, 1978; Mather, Jinks, 1982), anche se una serie di studi sull’apprendimento
nel topo non ha identi cato interazioni genotipo-ambiente successivamente conferma¬
te (Henderson, 1972).
Come menzionato nel capitolo 5, uno studio signi cativo ha riportato interazio¬
ni genotipo-ambiente per linee consanguinee di topi esaminati in laboratori diver¬
si (Crabbe, Wahlsten, Dudek, 1999); studi seguenti hanno però trovato molte meno
prove di interazioni di questo tipo (Valdar, Solberg, Gauguier et al., 2006a; Wahlsten,
Metten, Phillips et al., 2003; Wahlsten, Bachmanov, Finn et al., 2006). Tutto somma¬
to, se consideriamo le grandi potenzialità dell’uso di modelli animali per lo studio del¬
le interazioni tra genotipo eambiente (legate alla possibilità di manipolare entrambi),
le ricerche condotte su questo argomento sono stranamente poche. (Le correlazioni
genotipo-ambiente non possono essere studiate altrettanto ef cacemente in animali di
laboratorio; le ricerche sulle correlazioni genotipo-ambiente richiedono che l’animale
sia libero di scegliere emodi care il proprio ambiente, cosa che raramente accade ne¬
gli esperimenti di laboratorio.)

Studi sulle adozioni

Nella nostra specie, per investigare le interazioni genotipo-ambiente secondo lo schema


illustrato nella gura 8.4, si possono utilizzare studi su bambini adottati. Due di questi
studi, che citeremo nuovamente nel capitolo 17, hanno rilevato un incremento del rischio
di comportamenti criminali in adottati icui padri biologici (in uenza genetica) oadottivi
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(in uenza ambientale) avevano avuto problemi con la giustizia (Bohman, 1996; Brennan,
Mednick, Jacobsen, 1996). Ma idati raccolti indicavano anche la presenza di un’inte¬
razione genotipo-ambiente, perché icomportamenti criminali dei padri adottivi erano
associati aun aumento dei comportamenti criminali dei gli (in termini di condanne pe¬
nali subite) soprattutto quando anche ipadri biologici avevano commesso dei crimini.
Un esempio simile èstato riportato per il disturbo della condotta negh adolescenti;
in questo caso il rischio genetico era legato ad abuso di sostanze odiagnosi di persona¬
lità antisociale nei genitori biologici, quello ambientale aproblemi matrimoniali, legali
opsichiatrici nella famiglia adottiva (Cadoret, Yates, Troughton et al., 1995b). Gh adot¬
tati ad alto rischio genetico erano più sensibili allo stress generato dall’ambiente fami¬
liare adottivo, mentre gli adottati abasso rischio genetico non risentivano di tali effetti
ambientali. Risultati analoghi sono stati ottenuti in studi precedenti che hanno rilevato
interazioni tra rischio genetico eambiente familiare nello sviluppo di comportamenti
antisociali (Cadoret, Cain, Crowe, 1983; Crowe, 1974).
Un gran numero di interazioni genotipo-ambiente èemerso più recentemente dallo
studio longitudinale EGDS {Early Growth and Development Study), che segue nel tempo
un campione di bambini adottati eiloro genitori sia adottivi sia biologici (Leve, Neiderhi-
ser. Scaramella et al., 2010). Lo studio, che ha esaminato icomportamenti dei bambini
nei primi anni di vita, ha trovato, per esempio, che nei bambini ad alto rischio genetico (i
cui genitori biologici avevano una storia di depressione, ansia, comportamenti antisociali,
abuso di alcol ouso di altre sostanze) uno stile di parenting più strutturato da parte delle
madri adottive era associato aminori problemi comportamentali all’età di 18 mesi (Leve,
Harold,Geetal.,2009).Lapresenzadisintomiansiosiodepressivirilevantineigenitori
adottivi era associata aim aumento del rischio di comportamenti esternalizzanti soltanto
per ibambini con genitori biologici che manifestavano quadri psicopatologici più gravi
(Leve,Kerr,Shawetal.,2010).Èstatainoltreriportataunarelazionetrasintomiansiosi
nei genitori adottivi, diagnosi di fobia sociale nella madre biologica einibizione sociale
inbambinidi9mesi(Brooker,Neiderhiser,Kieletal.,2011);unarelazioneanalogasiè
riscontrata tra sintomi depressivi nella madre adottiva ediagnosi di disturbo depressivo
maggiore nella madre biologica per bambini particolarmente irritabili ecapricciosi a18
mesi (Natsuaki, Ge, Leve et al., 2010). Anche gli effetti dei con itti tra igenitori adottivi
sul temperamento dei bambini erano in uenzati dal temperamento delle madri biologi¬
che(Rhoades,Leve,Haroldetal.,2011).
Ci sono peraltro molti casi in cui non si sono individuate interazioni genotipo-ambien¬
te. Per esempio, utilizzando idati del classico studio sulle adozioni di Skodak eSkeels
(1949)sonostaticonfrontatiipunteggirelativiallacapacitàcognitivageneraledeibam¬
bini adottati analizzando il livello di istruzione dei genitori biologici (come indice del
genotipo) edei genitori adottivi (come indice dell’ambiente). Sebbene il livello di istru¬
zione dei genitori biologici mostrasse un effetto signi cativo sulla capacità cognitiva ge¬
nerale dei gli adottati, non si sono rilevate né in uenze ambientali legate all’istruzione
dei genitori adottivi né interazioni genotipo-ambiente (Plomin, DeFries, Lohelin, 1977b).
Un’anahsi simile che ha utihzzato gruppi più estremi ha evidenziato sia effetti genetici
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 125

sia effetti ambientali, ma non ha trovato prove di un’interazione tra genotipo eambiente
(Capron, Duyme, 1989,1996; Duyme, Dumaret, Tomkiewicz, 1999). Anche altri tentativi
di identi care interazioni genotipo-ambiente per la capacità cognitiva generale neU’in-
fanzia in studi sulle adozioni non hanno avuto successo (Plomin, DeFries, Fulker, 1988).

Studi sui gemeili

Negli studi su coppie di gemelli, il fenotipo di un gemello può essere utilizzato come in¬
dice del rischio genetico dell’altro per investigare le interazioni con gli ambienti valuta¬
ti. Usando questo metodo uno studio ha trovato che gli effetti di eventi stressanti sullo
sviluppo di disturbi depressivi erano maggiori in individui arischio genetico di depres¬
sione (Kendler, Kessler, Walters et al., 1995); uno studio simile ha trovato che gli effet¬
ti dei maltrattamenti sici sullo sviluppo di problemi della condotta erano maggiori in
bambini ad alto rischio genetico (Jaffee, Caspi, Mof tt et al., 2005). Il metodo risulta
più ef cace quando vengono studiati gemelli cresciuti separatamente; anche questo ap¬
proccio ha fornito alcuni esempi di interazione genotipo-ambiente (Bergeman, Plomin,
McClearn et al., 1988).
Un modo comune di utilizzare il metodo dei gemelli per lo studio delle interazioni tra
genotipo eambiente èsemplicemente quello di veri care se l’ereditabilità èdifferente in
due ambienti diversi, anche se ciò richiede campioni di grandi dimensioni; per rilevare
una differenza tra valori del 40% edel 60% sono necessarie circa mille coppie di gemelli
per ciascun gruppo. Per esempio, nel capitolo 18 sono descritti studi che hanno riscon¬
trato una maggiore ereditabilità per l’uso eabuso di alcol in ambienti più permissivi. Le
analisi delle differenze nell’ereditabilità in funzione dell’ambiente possono considera¬
re l’ambiente come una variabile continua anziché dicotomica (Purcell, 2002; Purcell,
Koenen, 2005). Il numero degli studi che applicando queste strategie hanno individua¬
to interazioni genotipo-ambiente èaumentato drasticamente nel corso degli ultimi anni
(vedi per esempio Brendgen, Vitaro, Boivin et al., 2009; Feinberg, Button, Neiderhiser
et al., 2007; Tuvblad, Grann, Lichtenstein, 2006).
Un’analisi analoga ha mostrato che l’ereditabilità della capacità cognitiva genera¬
le èsigni cativamente superiore nelle famiglie in cui igenitori hanno un alto livello di
istruzione (74%), rispetto afamiglie con genitori meno istruiti (26%) (Rowe, Jacobson,
van den Oord, 1999). Dati sovrapponibili sono stati riportati da altri quattro studi che
hanno considerato il grado di istruzione elo status socioeconoiTiico dei genitori (Har-
den, Turkheimer, Loehlin, 2007; Kremen, Jacobson, Xian et al., 2005; Tucker-Drob,
Rhemtulla, Flarden et al., 2011; Turkheimer, Haley, Waldron et al., 2003), mentre un
quinto studio ha prodotto risultati opposti (Asbury, Wachs, Plomin, 2005). Uno stu¬
dio longitudinale che ha valutato l’intelligenza dei bambini otto volte dai 2ai 14 anni
di età non ha trovato prove di un effetto dello status socioeconomico sulla sua eredita¬
bilità (Hanscombe, Trzaskowski, Haworth et al., 2012); un altro studio ha riscontrato
che l’ereditabilità della capacità cognitiva generale in mdividui adulti era in uenzata da
eventi di vita (Vinkhuyzen, van der Sluis, Posthuma, 2011). Un’ereditabilità più alta per
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126 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

comportamenti antisociali nell’adolescenza si èriscontrata in famiglie economicamente


più avvantaggiate (Tuvblad, Grann, Lichtenstein, 2006) ein relazione astili di parent-
ingpiù freddi enegativi (Feinberg, Button, Neiderhiser et al., 2007); TereditabiLità per
disturbi estemaHzzanti nell’adolescenza èrisultata più alta in presenza di maggiori av¬
versità ambientali (Hicks, South, DiRago et al., 2009). Altri studi hanno rilevato effetti
dell’ambiente sociale suU’ereditabilità; per esempio, uno studio ha trovato che l’eredi-
tabihtà di comportamenti depressivi nella seconda infanzia aumentava quando era alto
il livello di ri uto da parte dei coetanei (Brendgen, Vitato, Boivin et al., 2009). Usando
lo stesso campione, uno studio successivo ha trovato che per icomportamenti aggressi¬
vi l’ereditabilità era più bassa quando ibambini avevano una relazione positiva con un
insegnante (Brendgen, Boivin, Dionne et al., 2011). Per gli studi su gemelli che esplo¬
rano le interazioni genotipo-ambiente una delle dif coltà maggiori èconsiderare questi
effetti in modelli multivariati, benché ciò sia stato fatto in almeno una delle indagini ¬
nora pubblicate (Tucker-Drob, RhemtuUa, Harden et al., 2011). La disponibilità di dati
appropriati per analisi delle interazioni genotipo-ambiente ci consentirà di continuare a
scoprire come geni eambienti operino insieme neU’in uenzare gli esiti comportamenta¬
N
li. Gli studi longitudinali sulle interazioni genotipo-ambiente sono ancora agh inizi, ma
èancheprobabilechequestiprocessicambinoneltempo.

Studi sul DNA

Lericerchesulleinterazionitragenieambientecondottea vellomolecolarehannopro¬
dottorisultatiimportantiinduedeglistudipiùcitatinelcampodellageneticadelcom¬
portamento. Hprimo studio ha indagato le relazioni tra il comportamento antisociale in
età adulta, imdtrattamenti infantili e u n polimor smo funzionale nel gene per la mo-
noaminossidasi A(MAOA), un enzima coinvolto nel metabolismo di svariati neurotra¬
smettitori:laformapiùraradelgene,associataaunabassaattivitàenzimatica,rendeva
gli individui portatori particolarmente vulnerabili agli effetti dei maltrattamenti subiti
durantel’infanzia(Caspi,McClay,Mof ttetal.,2002).L’associazionetramaltrattamen¬
to infantile ecomportamento antisociale adulto era nota da decenni, ma per la maggior
parte degli individui che non erano stati vittime di abusi il polimor smo del gene MAOA
nonrisultavacorrelatoalcomportamentoantisociale;inaltreparole,nonc’eranodif¬
ferenzenelrischiodicomportamentoantisocialetraibambinicongenotipicheconfe¬
rivano alti obassi livelli di attività della monoaminossidasi. Il gene MAOA era invece
strettamente associato al comportamento antisociale negli individui che in età infantile
eranostatioggettodigravim^trattamenti( gura8.5),datocheindicavalapresenzadi
u
’interazionegenotipo-ambientedeltipodiatesi-stress.Ancheseitentatividireplicar¬
n

lihannoavutoesitieterogenei,questirisultatisonostaticonfermatidaunametanalisidi
tutti gli studi pubblicati sull’argomento no aqualche anno fa (Kim-Cohen, Caspi, Tay¬
lor et al., 2006) eda un’indagine più recente (Aslund, Nordquist, Comasco et al., 2011).
Il secondo studio riguarda la depressione, gli eventi di vita stressanti eun polimor ¬
smo funzionale O-HTTLPR) nel promotore del gene per il trasportatore della serotonina
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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 127

(Caspi, Sugden, Mof tt et al., 2003 ). Come mostra la gura 8.6, lo studio non ha rilevato
un’associazione tra il polimor smo esintomi depressivi in individui che riferivano pochi
eventi stressanti, mentre l’associazione diventava evidente con l’aumento del numero di
tali eventi: un altro esempio di interazione genotipo-ambiente secondo il modello dia¬
tesi-stress. L’interazione èstata in seguito confermata da diversi studi (vedi per esempio
Hammen, Brennan, Keenan-Miller et al., 2010; Kendler, Kuhn, Vittum et al., 2005; Pe-
tersen, Bates, Goodnight et al., 2012; Zalsman, Huang, Oquendo et al., 2006), seppure
con alcune eccezioni (vedi per esempio Gillespie, Whit eld, Williams et al., 2005h ed è
sostenuta anche da ricerche condotte nel topo, menzionate nel capitolo 10, in cui il ge¬
ne per il trasportatore della serotonina risultava implicato in reazioni emotive asituazio¬
ni ambientali pericolose (Hariri, Holmes, 2006). Sull’interazione tra gli eventi stressan¬
ti eil gene il dibattito èancora aperto; due metanalisi hanno concluso che le evidenze a
supporto dell’interazione erano dovute al caso (Munafò, Durrant, Lewis et al., 2009) o
semplicemente non esistevano (Risch, Herrell, Lehner et al., 2009), mentre una metana¬
lisi successiva, che ha incluso tutti gli studi pubblicati atale proposito no al novembre
2009, ha trovato prove convincenti di un’interazione tra stress e3-HTTLPR nel rischio
di depressione (Karg, Burmeister, Shedden et al., 2011).
Un terzo esempio di interazione tra geni eambiente èemerso da uno studio sull’uso
di cannabis, che risultava associato al successivo sviluppo di sintomi psicotici come de¬
liri eallucinazioni soltanto in individui con un particolare allele del gene per l’enzima
catecol-O-metiltransferasi iCOMT) (Caspi, Mof tt, Cannon et al., 2005).
Molti altri studi hanno poi riportato interazioni genotipo-ambiente che nella maggior
parte dei casi coinvolgevano igeni esaminati in queste prime ricerche. Per esempio, nei

Figura 8.5 Interazione tra geni eambiente:


l'effetto di un polimor smo del gene MAOA
sul comportamento antisociale dipende dalla
presenza di maltrattamenti infantili (da Caspi,
McClay, Mof tt et al., 2002),
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128 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

bambini relazioni con il genotipo ^-HTTLPR si sono riscontrate per l’inibizione com¬
portamentale solo in presenza di un atteggiamento materno eccessivamente protettivo
(Burkhouse, Gibb, Coles et al., 2011) eper meccanismi attenzionali speci ci di evitamen-
to delle facce arrabbiate solo in presenza di im atteggiamento materno eccessivamente
critico (Gibb, Johnson, Benas et al., 2011). In altri studi il genotipo M/l0/1 interagiva con
eventi stressanti precoci nel predire iperatdvità (Enoch, Steer, Newman et al., 2010), con
punizioni siche nel predire comportamenti deUnquenziali (Edwards, Dodge, Latendres-
se et al., 2010) econ l’in uenza negativa del gruppo dei pari nel predire comportamenti
antisociali (Lee, 2011). Alcuni studi hanno anche trovato prove di interazioni atre com¬
ponenti (gene-gene-ambiente), ma rilevare simili effetti èdif cile (Cicchetti, Rogosch )

Oshri, 2011). Gli studi che mostrano come diversi geni eambienti possano contribuire
adeterminare im rischio (vedi per esempio Clasen, Wells, Knopik et al., 2011) indica¬
no che per valutare in maniera più accurata le interazioni genotipo-ambiente può essere
necessario considerare molteplici fattori genetici eambientali.
Irisultati delle ricerche sulle interazioni tra geni candidati eambiente vanno comun¬
y que interpretati con cautela. Una revisione che ha esaminato 103 studi pubblicati tra il
2000 eil 2009 ha trovato che idati erano signi cativi per il 96% delle osservazioni ori¬
ginali, ma soltanto per il 27% dei tentativi di repUca (Duncan, Keller, 2011). Per questi
ultimi la revisione ha rilevato un bias di pubblicazione; la maggior parte degli studi non
aveva inoltre una potenza statistica adeguata. Come quelle delle metanalisi citate sopra
(Munafò, Durrant, Lewis et al., 2009; Risch, Herrell, Lehner et al., 2009), le conclusioni
di questa revisione sottolineano Uruolo critico della riproduzione econferma dei risul¬
tati ottenuti nelle indagini suUe interazioni genotipo-ambiente.

Figura 8.6 Interazione tra geni eambiente'


l'effettodiunpolimor smodelgeneperil
trasportatoredellaserotonina{5-HTTLPR)sui
12,50 .♦
sintomidepressividipendedalnumerodegli v '
X '

eventidivitastressanti(daCaspi,Sugden, C
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Mof ttetal.,2003).SS,omozigotiperl'allele CO X -

corto; SL, eterozigoti; LL, omozigoti per l'allele s10,00


lungo. ■ n

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. 7
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5,00
5-HTTLPR
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■ a -SS,n =146
È 2,50 SL, n=435
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LL, n=264
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0 1 2 3 4 +

Numero degli eventi stressanti tra i21 ei26 anni di età



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CORRELAZIONI EINTERAZIONI TRA GENOTIPO EAMBIENTE 129

Per la ricerca di tali interazioni incominciano aessere utilizzati anche studi di associa¬
zione sull’intero genoma (Plomin, Davis, 2006; vedi il capitolo 9). Lo studio descritto in
precedenza sull’insieme di cinque SNP associati alla capacità cognitiva generale (g), per
esempio, ha portato all’identi cazione di diverse interazioni genotipo-ambiente (Harlaar,
Butcher, Meaburn et al., 2005). Una era in linea con le analisi quantitative già menziona¬
te: gli effetti genetici su grisultavano più marcati nelle famiglie con alto status socioeco¬
nomico. Altre due interazioni signi cative mostravano maggiori associazioni tra l’insie¬
me di SNP egagli estremi dell’ambiente; in altre parole, ibambini con una propensione
genetica verso alte capacità cognitive traevano vantaggio in modo non proporzionale da
un ambiente positivo, mentre ibambini con una propensione genetica verso basse ca¬
pacità cognitive risentivano in modo non proporzionale di un ambiente negativo. Per
l’impiego degli studi di associazione sull’intero genoma nell’esame delle interazioni ge¬
notipo-ambiente sono state proposte strategie sistematiche (Thomas, 2010), che inclu¬
dono l’intervento sperimentale come modo per manipolare l’ambiente (van IJzendoorn,
Bakermans-Kranenburg, Belsky et al., 2011).

e®saciST¥D ciKiOAWE

Interazione genotipo-ambiente La sensibilità osuscettibilità genetica all'ambiente.


In genetica quantitativa èsolitamente limitata ainterazioni statistiche, come effetti ge¬
netici che sono differenti in ambienti differenti. Per l'esame delle interazioni genotipo-
ambiente, gli studi su gemelli comunemente veri cano se l'ereditabilità differisce in am¬
bienti diversi.
Diatesi-stress Un tipo di interazione tra genotipo eambiente in cui gli individui arischio
genetico per un determinato disturbo (diatesi opredisposizione) sono particolarmente
sensibili agli effetti di ambienti arischio (stress).
Interazione tra geni candidati eambiente Interazione genotipo-ambiente in cui
un'associazione tra un particolare gene (candidato) eun fenotipo differisce in ambienti
diversi.

Riassunto

Il rapporto tra geni eambiente èstato oggetto di una vasta mole di ricerche, specialmen¬
te nel corso dell’ultimo decennio. Questi studi si sono focalizzati su due temi principa¬
li: le correlazioni genotipo-ambiente ele interazioni genotipo-ambiente. Ciò che appare
chiaro dai risultati ottenuti èche attraverso tali correlazioni einterazioni geni eambiente
operano insieme neH’in uenzare il comportamento.
Le nostre esperienze sono in parte in uenzate da fattori genetici; dozzine di studi che
hanno usato differenti approcci genetici emisure ambientali hanno tratto la medesima
conclusione, che èil punto centrale delle correlazioni genotipo-ambiente: componenti
genetiche contribuiscono alla variabilità di misure deH’ambiente. Le correlazioni geno-
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130 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

tipo-ambiente possono essere di tre tipi (passivo, evocativo eattivo) eper identi carle
possono essere utilizzati diversi metodi. Questi metodi hanno permesso di trovare molti
esempi di correlazioni fra tratti comportamentali emisure dell’ambiente, ehanno aiutato
achiarire le modalità con cui tali correlazioni possono cambiare nel tempo.
Le interazioni genotipo-ambiente sono un altro aspetto dell’interfaccia tra geni eam¬
biente. Studi su modelli animali, dove genotipo eambiente sono controllabili, hanno
fornito esempi in cui gli effetti ambientali sul comportamento differiscono in funzione
del genotipo. Sta crescendo anche il numero di esempi relativi al comportamento uma¬
no, emersi soprattutto da studi di genetica molecolare che hanno esaminato pohmor -
smi funzionali in geni candidati. La forma generale di queste interazioni èche ambien¬
ti stressanti hanno effetti più rilevanti negli individui che sono geneticamente arischio
(diatesi-stress).
Hriconoscimento di correlazioni einterazioni genotipo-ambiente sottolinea la forza
della ricerca genetica nell’analizzare imeccanismi del rischio ambientale. La compren¬
sione di tali correlazioni einterazioni tra fattori genetici eambientali risulterà considere¬
volmente facilitata dall’identi cazione di geni associati acomportamenti ed esperienze.
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Lidenti caiione Igeni


v:

Per identi care le componenti eitratti più ereditabili del comportamento umano, per
investigare cambiamento econtinuità nel corso dello sviluppo eper esplorare le intera¬
zioni tra fattori genetici eambientali saranno necessari molti altri studi ^genetica quan¬
titativa del tipo descritto nei capitoli 6,7 e8. Tuttavia, una delle direzioni più interessanti
per la genetica del comportamento èdata dalla con uenza di genetica quantitativa ege¬
netica molecolare nel tentativo di individuare igeni speci ci responsabili delle in uen¬
ze genetiche sul comportamento, anche per tratti complessi in cui sono coinvolti molti
geni emolti fattori ambientali.
Sia la genetica quantitativa sia la genetica molecolare sono nate verso l’inizio del ven¬
tesimo secolo ( gura 9.1). Come descritto nel capitolo 3, idue gruppi, ibiometristi (gal-
toniani) eimendeliani, sono presto arrivati aun con itto. Le loro idee ele loro ricerche
si sono evolute separatamente: iprimi si sono focalizzati sulle variazioni genetiche che
avvengono naturalmente esui caratteri quantitativi, mentre igenetisti molecolari si so¬
no dedicati all’analisi delle mutazioni di singoli geni, spesso indotte arti cialmente con
sostanze chimiche oraggi x(vedi il capitolo 3). Apartire dagli anni Ottanta la genetica
quantitativa ela genetica molecolare hanno però incominciato aconvergere per iden¬
ti care igeni implicati in tratti quantitativi complessi. Questo tipo di geni, nei sistemi
multigenici, viene chiamato locus per un carattere quantitativo {Quantitative TraitLocus,
QTL). Diversamente dagli effetti ^un singolo gene che sono necessari esuf cienti per
lo sviluppo di una malattia, iQTL contribuiscono in modo sostituibile eadditivo come
fattori di rischio probabilistici. IQTL vengono ereditati in maniera mendeliana come gli
effetti di singoli geni; ma se un tratto èin uenzato da molti geni, èprobabile che ognu¬
no di loro abbia un effetto relativamente piccolo.
Oltre aprodurre prove indiscutibili di un’in uenza genetica, l’identi cazione di geni
speci ci rivoluzionerà la genetica del comportamento fornendo genotipi valutabili quan¬
titativamente per studiare con maggiore precisione le interazioni fra geni eambiente.
Nel capitolo 5abbiamo passato brevemente in rassegna ivari approcci utilizzabili per
l’identi cazione dei geni in modelli animali; rivolgiamo ora la nostra attenzione alla ri¬
cerca dei geni associati con il comportamento umano. Dopo aver identi cato un gene, o
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132 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

un cluster di geni, èpossibile iniziare aesplorare ipercorsi che portano dai geni al com¬
portamento, tema affrontato nel capitolo 10.

Le mutazioni

La genetica del comportamento si interroga sul motivo per cui le persone sono diverse
dal pimto di vista comportamentale, per esempio in termini di capacità cognitive, psico-
patologia opersonalità. Di conseguenza si focalizza sulle differenze genetiche eambien¬
tali che possono essere la causa delle differenze osservabili tra idiversi individui. Nuove
differenze nel DNA si producono quando nei processi di replicazione si veri cano errori
che danno origine amutazioni. Tali mutazioni generano aUeli diversi (chiamati polimor¬
smi), come gli alidi responsabili delle variazioni riscontrate da Mendel nelle piante di
pisello, gli aUeli che causano la corea di Huntington ela fenilchetonuria oquelli impli¬
cati in tratti comportamentali complessi quali la schizofrenia ole capacità cognitive. Le
mutazioni che si creano durante la produzione di cellule uovo espermatozoi sono tra¬
smesse fedelmente, se non intervengono meccanismi di selezione naturale (capitolo 20).
Rispetto alla sdezione naturale, gli effetti che contano sono quelli che condizionano la
sopravvivenza ela riproduzione. Dato che l’evoluzione ha perfezionato in maniera estre¬
mamente ne il sistema genetico, le nuove mutazioni che interessano regioni codi canti
dd DNA, destinate aessere trascritte etradotte in sequenze aminoacidiche, hanno per la

Figura 9.1 La genetica quantitativa ela


genetica molecolare con uiscono nello studio
Genetica Genetica
deicaratteriquantitativicomplessiedeiloci molecolare
per caratteri quantitativi (qtl).

1900

1950

1975

1985

2000

2012
O T L

Caratteri (quantitativi)
complessi
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fl
fi
fi
L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI 133

maggior parte effetti deleteri. Peraltro, avolte simili mutazioni possono essere comples¬
sivamente neutrali, oanche risultare vantaggiose; in questo caso gli individui portatori
avranno più probabilità di sopravvivere eriprodursi.
La mutazione di una singola base può determinare l’inserimento di un aminoacido
diverso in una proteina, alterandone il funzionamento. Per esempio, nella gura ripor¬
tata nel box 4.1, se il primo codone TAC viene copiato in maniera erronea come TCC, l’a-
minoacido metionina sarà sostituito da un’arginina (come indica la tabella 4.1, icodoni
TAC eTCC del DNA speci cano rispettivamente gli aminoacidi metionina earginina). In
una proteina formata da centinaia di aminoacidi, la sostituzione di un solo aminoacido
può non avere alcun effetto evidente, oavere effetti minimi; oppure può compromettere
gravemente le funzioni della proteina, in certi casi con conseguenze letali. Le mutazio¬
ni associate alla perdita di un nucleotide, anziché auna sua sostituzione, in genere sono
causa di danni più gravi, perché la mancanza di una base modi ca la fase di lettura suc¬
cessiva del codice atriplette. Per esempio, riprendendo la gura del box 4.1, la delezione
del secondo nucleotide trasforma la sequenza TAC-AAC-CAT, che codi ca per una catena
pohpeptidica in cui idue aminoacidi iniziali sono metionina eleucina, nella sequenza
TCA-ACC-AT, corrispondente agU aminoacidi scrina etriptofano.
Ma le mutazioni eiloro effetti spesso non sono così semplici. Nel gene responsabile
della fenilchetonuria, per esempio, si sono rilevate centinaia di mutazioni differenti, al¬
cune delle quali hanno effetti diversi (Scriver, 2007). Un altro esempio riguarda le espan¬
sioni di triplette menzionate nel capitolo 3. Quasi tutti icasi di corea di Huntington sono
causati da ripetizioni di u n a tripletta (GAG): negli aUeh normali di un gene che codi ca
per una proteina espressa in tutto il cervello la tripletta èripetuta da 11 a34 volte, men¬
tre negli individui affetti dalla malattia il numero di ripetizioni varia da 37 apiù di 100.
Dal momento che le sequenze ripetute sono triplette, la loro presenza non cambia la fa¬
se di lettura; sono però trascritte etradotte, il che signi ca che nella proteina sintetizza¬
ta verranno inserite ripetizioni multiple di un aminoacido. Quale? La sequenza GAG si
riferisce al codone dell’RNA messaggero, corrispondente al codone GTC del DNA: l’ami-
noacido speci cato èla glutamina (vedi la tabella 4.1). Negli individui con corea di Hun¬
tington, l’aggiunta di un alto numero di residui di glutamina potrebbe interferire con le
normali attività della proteina (perdita di funzioni); ma anche se la corea èuna malattia
dominante, l’altro all eie dovrebbe produrre una quantità di proteina normale suf ciente
aevitare problemi. Ciò suggerisce la possibilità che l’aUele mutato, che codi ca per una
proteina con decine di glutamine addizionali, conferisca nuove proprietà (acquisizione
di funzioni) che contribuiscono adeterminare idisturbi tipici della malattia.
Molte dei tre miliardi di coppie di basi che costituiscono il genoma umano differisco¬
no da individuo aindividuo, epiù di due milioni differiscono per almeno l’I %della po¬
polazione. Come descritto nella sezione successiva, questi polimor smi del DNA rendo¬
no possibile l’identi cazione dei geni responsabili dell’ereditabilità di caratteri speci ci,
inclusi tratti comportamentali complessi.
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1 3 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

L'identi cazione dei polimor smi


Gran parte del successo della genetica molecolare deriva dall’esistenza di milioni di po¬
limor smi del DNA. In passato imarcatori genetici disponibili erano limitati ai prodot¬
ti di alcuni geni, come le proteine dei globuli rossi che de niscono igruppi sanguigni.
Dall’inizio degli anni Ottanta la scoperta di diversi tipi di polimor smi del DNA ha for¬
nito nuovi marcatori molecolari. Dato che milioni di sequenze nucleotidiche sono po¬
limor che, tali polimor smi possono essere usati in studi di linkage per determinare la
localizzazione cromosomica di singoli geni, come discusso più avanti. Questi marcatori
del DNA sono stati utilizzati per la prima volta nel 1983 per mappare il gene per la corea
di Huntington sul braccio corto del cromosoma 4.1 progressi tecnologici più recenti ci
permettono ora di analizzare sistematicamente l’intero genoma usando milioni di mar¬
catori per cercare di identi care igeni associati amalattie complesse, compresi idisturbi
del comportamento (Hirschhorn, Daly, 2005).
Oggi siamo anche in grado di identi care ogni polimor smo del DNA sequenziando
tutto il genoma di singoli individui (Lander, 2011); rimane solo da vedere come sarà
possibile sequenziare itre milioni di basi del DNA di un individuo per meno di mille
dollari (Kedes, Campany, 2011). Lo sviluppo delle tecniche di sequenziamento con¬
sentirà ai ricercatori di esaminare non soltanto il 2% circa del genoma che contiene
DNA codi cante, ma anche sequenze non codi canti che potrebbero contribuire all’e-
reditabtlità. Per caratterizzare le variazioni di sequenza del genoma umano in diver¬
se popolazioni, nel 2008 èstato avviato il Progetto 1000 Genomi (Altshuler, Durbin,
Abecasis et al., 2010); nel 2010 èstato poi lanciato il Progetto 10.000 Genomi, con l’o¬
biettivo di identi care anche le varianti più rare {http://www.wellcome.ac.uk/News/
Media-of ce/Press-releases/2010/WTX060061.htm). Come osservato nel capitolo 4, si
può prevedere che con la messa apunto di metodi sempre più ef caci ed economici
diventerà possibile, in un futuro non troppo remoto, sequenziare il genoma di tutti i
neonati per lo screening di problemi genetici; èprobabile che alla ne ognuno potrà
conoscere, volendo, la sequenza del suo genoma (Collins, 2010). Nel frattempo, una
strategiamenodispendiosagiàlargamenteutilizzatasibasasulsequenziamentose¬
lettivo dell’esoma, la frazione del genoma formata dalle regioni codi canti proteine,
soprattutto per identi care alleli rari implicati in malattie aereditarietà mendeliana
(Bamshad, Ng, Bigham et al., 2011).
Nellostudiodellebasigenetichedeitratticomplessi,lericerchesulargascalanecessa¬
rieperrilevareassociazioniconpiccoledimensionidell’effettopossonoanalizzareinpar¬
ticolare due tipi comuni di polimor smi del DNA: imtcrosatelliti, che hanno molti alleli,
eipolimor smiasingolonucleotide{SingleNucleottdePolymorphisms,SNP),chehanno
solo due alleli (Weir, Anderson, Hepler, 2006). Nel box 9.1 sono descritti alcuni meto¬
di usati per identi care SNP emicrosatelliti; tra questi viene spiegata brevemente anche
la reazione acatena della polimerasi, spesso indicata più semplicemente con la sigla PCR
{Polymerase Chain Reaction), tecnica fondamentale della biologia molecolare che con¬
sente di ampli care segmenti di DNA no aottenerne milioni di copie.
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L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI 135

B O X 9 . 1 0 O V 5 A K C ATO I R 1 D E L D N A

Microsatelliti esnp sono polimor smi gene¬ cato èquello di sequenziare il frammento. Il
tici del dna; sono detti marcatori del dna o sequenziamento indicherà quante ripetizioni
molecolari, anziché marcatori genetici, per¬ sono presenti per imicrosatelliti, oquale al¬
ché possono essere identi cati direttamen¬ ide èpresente per gli snp; dato che un indi¬
te alivello di dna, piuttosto che indiretta¬ viduo ha due alleli per ogni locus, si possono
mente attraverso prodotti genici (come per avere due alleli differenti (eterozigoti) odue
esempio le proteine dei globuli rossi su cui copie dello stesso allele (omozigoti). Nel caso
si basa la classi cazione dei gruppi sangui¬ dei microsatelliti, un metodo ef cace eme¬
gni). L'analisi di questi marcatori èresa pos¬ no costoso per determinare il numero delle
sibile da una tecnica chiamata "reazione a ripetizioni èseparare semplicemente iseg¬
catena della polimerasi" opcr {Polymerase menti di DNA in base alla loro lunghezza. Per
Chain Reaction). La pcr permette di produr¬ l'analisi degli alleli degli snp può essere usata
re, nel giro di poche ore, milioni di copie di la tecnica dell'ibridazione: il dna ampli cato
un determinato segmento di dna, lungo so¬ viene denaturato (reso asingolo lamento
litamente da alcune centinaia acirca 2.000 separando le due eliche) emesso in contatto
coppie di basi. Nel caso speci co, per ot¬ con un singolo lamento di dna (sonda) che
tenere l'ampli cazione di una regione poli¬ contiene una sequenza nota speci ca per
mor ca ènecessario conoscere le sequenze uno dei due alleli; il dna esaminato si leghe¬
che delimitano tale regione. Sulla base di rà alla sonda solo se al suo interno èpresente
queste sequenze possono essere sintetizzati una sequenza complementare. Nell'esempio
gli oligonucleotidi, detti anche primer, che illustrato dalla gura, la sequenza della son¬
servono da innesco per la replicazione del da utilizzata èatcatg, con un snp alivello del
DNA; la sequenza di ogni coppia di primer, terzo nucleotide; il segmento di dna conte¬
in genere lunghi circa venti nucleotidi, èuni¬ nente la sequenza tagtac si lega alla sonda,
ca nel genoma eidenti ca con precisione la con cui invece non può ibridarsi la sequenza
posizione del polimor smo in esame. TATGAC che corrisponde all'altro allele. Nei
La reazione ècatalizzata da una dna polime¬ metodi di ibridazione tradizionali si usa ge¬
rasi, enzima che inizia acopiare ognuno dei neralmente una singola sonda in fase liqui¬
lamenti del segmento di dna che si vuole da, marcata con isotopi radioattivi, coloranti
ampli care apartire dall'estremità dei primer; oaltri tipi di molecole, per analizzare cam¬
un lamento viene copiato apartire dal pri¬ pioni ancorati aun supporto. Nelle tecniche
mer di sinistra verso destra el'altro lamento più recenti basate sull'impiego di microarray
apartire dal primer di destra verso sinistra. In èil contrario; nei microarray sono ssate mi¬
questo modo viene sintetizzata una copia del gliaia di sonde differenti, mentre icampioni
DNA compreso tra idue primer; quando que¬ da esaminare, in fase liquida, sono marcati
sto processo èripetuto molte volte si otten¬ con molecole uorescenti (vedi il box 9.3).
gono milioni di copie del segmento delimi¬
tato dai primer, perché le molecole prodotte
durante ogni passaggio vengono aloro volta
copiate nei cicli successivi (vedi http://www.
dnalc.org/resources/animations/pcr.htlm).
Il modo più diretto per identi care un poli¬
mor smo da un frammento di DNA ampli -
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136 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

ImicrosateUiti (chiamati anche SSR, Simple Sequence Repeats, oSTR, Short Tandem Re-
peats) sono sequenze di poche basi ripetute consecutivamente anche un centinaio di volte,
come le triplette menzionate aproposito della corea di Huntington, che si possono trova¬
re in circa 50.000 loci distribuiti in tutto il genoma; in ciascun locus il numero delle ripeti¬
zioni varia nei diversi individui eviene ereditato in maniera mendeliana. Per esempio, im
marcatore microsatellite può avere tre aUeU in cui la sequenza dinucleotidica CG si ripete
14,15 o16 volte. Ma ipolimor smi di gran lunga più frequenti sono gH SNP, che come si
può dedurre dal nome comportano la sostituzione di un singolo nucleotide. Gli SNP che si
trovano nelle regioni codi canti del genoma sono per la maggior parte sinonimi-, non pro¬
vocano cambiamenti nella sequenza aminoacidica delle proteine codi cate perché la varia¬
zione del nucleotide dà origine auna tripletta alternativa che speci ca lo stesso aminoacido
(tabella 4.1). Quando generano un codone che corrisponde aun aminoacido differente -
come nell’esempio citato in precedenza, in cui il cambiamento di una base (TAC-TCC) porta
alla sostituzione di una metionina con un’arginina -gli SNP sono invece detti non sinonimi.
Poiché modi cano la sequenza di una proteina, gli SNP non sinonimi hanno maggiori pro¬
babilità di causare conseguenze alivello funzionale; ma anche SNP sinonimi possono avere
effetti, alterando iprocessi di traduzione dell’RNA messaggero, ed effetti funzionari che solo
recentemente incominciano aessere studiati ecompresi possono essere associati aSNP situati
nellesequenzedelgenomachevengonotrascritteiniWAnoncodi canti(vediilcapitolo10).
Più di 12 milioni di SNP sono stati riportati in popolazioni di tutto il mondo; molti di
questi SNP sono stati validati {http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) ecirca due milioni sod¬
disfano il criterio di essere presenti in almeno l’l% di una popolazione. Ricerche siste¬
matiche sono state condotte daU’International HapMap Consortium {http://snp.cshl.org/
index.html.en), che ha genotipizzato più di tre milioni di SNP per 270 individui di quat¬
tro gruppi etnici (Frazer, Balringer, Cox et al., 2007). Lo scopo del progetto ècreare una
mappadiSNPcorrelatinelgenomaumano.LeprobabilitàcheSNPviciniinuncromoso¬
ma vengano separati da una ricombinazione sono basse; d’altra parte le ricombinazioni
non avvengono in maniera casuale euniforme in tutto il genoma, ma si veri cano prefe¬
renzialmente in corrispondenza dei cosiddetti “punti caldi” {recombinatorial hotspots).
Questi punti caldi delimitano blocchi di SNP altamente correlati fra loro, chiamati blocchi
apiotipici. (Mentre genotipo si riferisce auna coppia di cromosomi, la sequenza di DNA
diunsingolocromosomaède nitagenomaaploide,opiùbrevementeaplotipo.)Identi¬
cando pochi SNP che caratterizzano in modo speci co un blocco apiotipico, èpossibile
analizzareilgenomaperlaricercadiassociazioniconfenotipigenotipizzando,invecedi
molti milioni, soltanto mezzo milione di SNP.
Fino apoco tempo fa venivano studiati estesamente solo ipolimor smi, come gli
SNP,chesiriscontranoconunafrequenzarelativamentealtainunapopolazione;tutta¬
via, anche varianti più rare possono contribuire al rischio genetico per malattie comuni
(Manorio, Collins, Cox et al., 2009). Un esempio èdato dalle variazioni di numero di co¬
pie {Copy Number Variants, CNV) che coinvolgono la duplicazione di lunghe sequenze di
DNA, spesso comprendenti sia geni sia regioni non codi canti (Conrad, Finto, Redon et
al., 2010; Redon, Ishikawa, Fitch et al., 2006). Studi recenti indicano che CNV potrebbe-
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L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI 137

ro essere implicate nella patogenesi di una serie di disturbi, tra cui l’autismo ela schizo¬
frenia (Sebat, Lakshmi, Malhotra et al., 2007; Buizer-Voskamp, Muntjewerff, Genetic
Risk and Outcome in Psychosis (GROUP) Consortium et al., 2011). Come altre mutazio¬
ni, molte CNV non sono ereditate ma compaiono ex novo in un individuo; in una ricerca
che ha prodotto una mappa di 11.700 C.N'V, l’80-90% risultava però presente in almeno
U5% della popolazione (Conrad, Finto, Redon et al., 2010). Le nostre conoscenze sulle
variazioni che si possono rilevare con maggiore ominore frequenza nel genoma umano si
stanno rapidamente espandendo. L’International HapMap 3Consortium ha genotipizza-
to più di un milione emezzo di SNP in 1.184 individui di 11 popolazioni eha sequenzia-
to regioni speci che in 692 di questi individui (Altshuler, Gibbs, Peltonen et al., 2010).
Tali progressi nello studio dei polimor smi del DNA aiuteranno senza dubbio achiarire
il ruolo delle componenti genetiche in disturbi etratti comportamentali.

COMMETTO CKiD/aw

Loci per caratteri quantitativi {Quantitative Trait Loci, qtl) Geni con effetti di di¬
versa entità in sistemi ageni multipli che contribuiscono alla variabilità quantitativa (con¬
tinua) in un fenotipo.
Polimor smo focus con due opiù alleli. Dal greco "forme multiple".
Microsatelliti Sequenze di 2-4 nucleotidi ripetute consecutivamente no aun centinaio
di volte. Adifferenza degli snp, che generalmente hanno solo due alleli, imarcatori micro¬
satelliti hanno spesso molti alleli che sono ereditati in maniera mendeliana.
Polimor smo asingolo nucleotide {Single Nucleotide Polymorphism, SNP) Il tipo
di polimor smo del dna più frequente, che comporta la variazione di un unico nucleotide.
Gli SNP che generano cambiamenti in sequenze aminoacidiche sono detti non sinonimi.
Reazione acatena della polimerasi {Poiymerase Chain Reaction, pcr) Metodo per
ampli care una sequenza speci ca di dna.
Primer Nell'ampli cazione di un segmento di dna mediante pcr, corta sequenza di dna
(circa 20 nucleotidi) che serve da innesco per la replicazione; in ogni reazione viene uti¬
lizzata una coppia di primer (o oligonucleotidi) che corrispondono alle sequenze presenti
alle due estremità del segmento di dna che si vuole ampli care.
Hotspot di ricombinazione I"punti caldi" dei cromosomi in cui le ricombinazioni si
veri cano con maggiore frequenza; spesso separano blocchi apiotipici.
Genotipo aploide (aplotipo) La sequenza di dna su un cromosoma; mentre genotipo
si riferisce auna coppia di cromosomi, per genotipo aploide opiù brevemente aplotipo
si intende la sequenza di dna in un solo cromosoma.
Blocco apiotipico Una serie di SNP altamente correlati fra loro (che vengono raramente
separati da ricombinazioni).
Variazioni di numero di copie {Copy Number Variants, CNv) Polimor smi che coin¬
volgono la duplicazione di lunghe sequenze di DNA, spesso comprendenti sia geni sia re¬
gioni non codi canti. La de nizione èusata anche in senso più ampio per indicare tutte
le variazioni strutturali del genoma, incluse inserzioni edelezioni.
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138 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Il comportamento umano
Per studiare il comportamento umano non possiamo manipolare geni ogenotipi, come
negli esperimenti di knock-out, outilizzare procedure di laboratorio che riducono al mi¬
nimo le variabili ambientali. Questi limiti rendono sicuramente più dif cile identi care i
geni associati al comportamento; allo stesso tempo, un risvolto positivo èche ci costrin¬
gono aesaminare le variazioni genetiche eambientali che avvengono naturalmente. Le
ricerche condotte nell’uomo sono quindi più facilmente generalizzabili ehanno mag¬
giori probabilità di produrre risultati clinicamente rilevanti per lo sviluppo di interventi
diagnostici eterapeutici.
Come descritto nel capitolo 2, gli studi di linkage hanno permesso di individuare la
posizione sui cromosomi dei geni responsabili di diverse malattie monogeniche. Per mol¬
ti anni la localizzazione dei geni èstata possibile solo attraverso l’impiego di marcatori
fenotipici; per esempio, nel caso della fenilchetonuria, la disponibilità di un marcatore
biochimico (gli alti livelli ematici di fenilalanina) ha consentito nel 1984 di identi care
emappare il gene per la malattia sul cromosoma 12. In seguito, con l’uso dei marcatori
del DNA èdiventato possibile condurre questo tipo di studi per qualsiasi malattia mo¬
nogenica; ciò ha portato, nel 1993, all’identi cazione del gene implicato nella corea di
Huntington (Bates, 2005).
Nel corso dell’ultimo decennio le strategie usate per cercare di identi care igeni re¬
sponsabili dell’ereditabUità di caratteri complessi si sono rapidamente evolute, passan¬
do dagli studi di linkage tradizionali aquelli su QTL edagli studi di associazione su geni
candidatiaquellisull’interogenoma{Genotne-WtdeAssociationStudies,GWAS).Lericer¬
che più recenti si basano sull’uso delle tecniche di sequenziamento di nuova generazio¬
ne per identi care tutte le varianti nel genoma, perché appare evidente che le in uenze
genetiche sui tratti complessi coinvolgono molti più geni, econ effetti molto più mode¬
sti, rispetto aquanto si postulava in passato. Queste differenti strategie sono descritte
brevemente nei paragra successivi.

Linkage: studi su disturbi monogenici


Perle condizioni patologiche causate da un singolo gene, il linkage può essere identi cato
utilizzando grandi alberi genealogici in cui si può seguire la cotrasmissione di un alide di
un marcatore molecolare edi una malattia. Durante la formazione dei gameti che vengono
trasmessi dai genitori ai gli, la ricombinazione avviene in media solo una volta per ogni
cromosoma; di conseguenza, l’aUele del marcatore el’allele di una malattia sullo stesso
cromosoma verranno solitamente ereditati insieme all interno di una famiglia. Nel 1983,
il primo linkage con un marcatore del DNA èstato identi cato per la corea di Hunting¬
ton nell’albero genealogico di cinque generazioni rappresentato nella gura 9.2. In que¬
sta famiglia l’aUde per la corea èin linkage con l’allele del marcatore denominato C. Tutti
imembri della famiglia affetti dalla malattia, tranne uno, hanno ereditato un cromosoma
che contiene l’allele C. Hmarcatore non èil gene responsabile della corea di Huntington,
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L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI 139

perché in un individuo si èveri cata una ricombinazione che ha separato marcatore ema¬
lattia: nella quarta generazione la donna all’estrema sinistra, indicata dalla freccia, ha ma¬
nifestato la malattia ma non ha ereditato l’aUele Cdel marcatore. In altre parole, la donna
ha ricevuto dalla madre la parte del cromosoma con il gene per la corea di Huntington,
che in questa famigUa risulta normalmente in hnkage con l’aUele Cma che nella donna si
èricombinato con l’aUele Aproveniente dall’altro cromosoma della madre. La probabilità
di rilevare simili ricombinazioni all’interno di una famiglia aumenta con l’aumentare della
distanza tra il marcatore eil gene della malattia. In seguito sono stati trovati altri marcatori,
più vicini al gene per la corea di Huntington; in ne, nel 1993 èstato identi cato il difet¬
to genetico associato alla maggior parte dei casi di corea di Huntington, che coinvolge la
ripetizione di triplette descritta in precedenza. Approcci analoghi sono stati usati per lo¬
calizzare isingoli geni che sono causa di altre malattie, come Hgene per la fenilchetonuria
sul cromosoma 12 equello per Ìl ritardo mentale da Xfragile sul cromosoma X.

Linkage: studi su disturbi complessi


Anche se si èdimostrata molto ef cace per localizzare geni responsabili di malattie mo¬
nogeniche, l’analisi di linkage in grandi alberi genealogici risulta meno potente per idi¬
sturbi in cui sono implicati più geni. Per identi care geni con piccoli effetti può essere
utilizzato un altro tipo di approccio, che può essere esteso ai caratteri quantitativi. Invece
di esaminare poche famiglie con molti membri, come nell’analisi di linkage tradiziona¬
le, questo approccio (descritto più dettagliatamente nel box 9.2) prevede lo studio della
condivisione degli alidi in coppie di parenti affetti, in genere fratelli, in molte famiglie di¬
verse. Come vedremo in capitoli successivi, l’analisi di linkage in coppie di fratelli affetti
èquella più usata per studiare caratteri complessi come il comportamento.
Lo studio di linkage basato sulla condivisione degh alleli può essere utilizzato anche
per icaratteri quantitativi, correlando la condivisione degli alleli di marcatori del DNA
con le differenze tra ifratelli rispetto al carattere in esame. In sostanza, nei fratelli che
sono più simili per un carattere quantitativo la condivisione degli alleli di un marcatore
in linkage con tale carattere risulterà maggiore di quella attesa. Questo metodo di inda¬
gine èstato usato per la prima volta per identi care everi care un linkage per la disles¬
sia sul cromosoma 6(6p21 ;Cardon, Smith, Fulker et al., 1994), un linkage aun QTL che
èpoi stato confermato da numerosi altri studi (vedi il capitolo 11). Nei prossimi capitoli
vedremo come per diversi disturbi siano stati condotti molti studi di linkage sull’intero
genoma, ma in generale con risultati non altrettanto chiari eattendibili; un quadro esem¬
pli cativo èfornito da una revisione che ha esaminato 101 studi di linkage su 31 malattie
complesse (AltmuUer, Palmer, Fischer et al., 2001).

Associazione: studi su geni candidati


Gli studi di linkage possono esaminare sistematicamente il genoma con poche centi¬
naia di marcatori del DNA cercando violazioni alla legge di Mendel dell’assortimento in-
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140 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

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Figura 9.2 Linkage tra il gene responsabile della corea di Huntington eun marcatore del dna all'estremità del
braccio corto del cromosoma 4. In questo albero genealogico quasi tutti gli individui affetti dalla malattia hanno
ereditato un cromosoma contenente l'allele Cdel marcatore; in un unico individuo, indicato dalla freccia, la corea
di Huntington si èmanifestata in assenza dell'allele Ca causa di una ricombinazione (da Gusella, Tanzi, Anderson
et al., 1984).

dipendente tra un disturbo eun marcatore. Tuttavia, un punto debole di tali approcci
èche non sono in grado di rilevare linkage per igeni con piccoli effetti che si presume
siano imphcati nella maggior parte dei disturbi complessi (Risch, 2000; Risch, Merikan-
\ gas, 1996). È c o m e u s a r e u n cannocchiale per osservare all’orizzonte montagne lontane
(qtl con grossi effetti); se cerchiamo di guardare colline meno distanti (qtl con piccoh
effetti) l’immagine diventa sfocata.
In altre parole, il metodo del linkage èsistematico ma non potente; al contrario, il
metododeÙ’associazioneaUeUcaèpotente,perchénonsibasasull’analisidifamigliema
confronta semplicemente le frequenze alleliche in gruppi composti da individui affet¬
ti (casi) omeno (controUi) da una malattia, oppure con punteggi alti obassi per un de¬
terminato carattere quantitativo (Sham, Cherny, Purcell et al., 2000). Per esempio, co¬
memenzionatonelcapitolo1,unparticolareaÙelediungene(perl’apohpoproteinaE
sul cromosoma 19) coinvolto nel trasporto del colesterolo èassociato con la malattia di
Alzheimer ainsorgenza tardiva (Corder, Saunders, Strittmatter et al., 1993). In dozzine
di studi di associazione, la frequenza dell’allele 4era circa del 40% negli individui con
malattia di Alzheimer edel 13% nei controlli. Negli ultimi anni sono state riportate molte
altreassociazionirelativeatuttigliambitidelcomportamento,anchesenessunadipor¬
tata comparabile aquella tra l’apolipoproteina Eela malattia di Alzheimer.
Uproblemaècheun’associazionepuòessererilevatasoloseilmarcatoredelDNAcor¬
risponde {associazione diretta) oèmolto vicino {associazione indiretta olinkage disequi-
librium) al QTL. Se il metodo del linkage èparagonabile aun cannocchiale, quello dell’as¬
sociazione allelica èsimile aun microscopio; per analizzare in modo completo il genoma
ènecessario genotipizzare centinaia di migliaia di marcatori. Per questa ragione no a
poco tempo fa l’associazione allelica èstata usata soprattutto per studiare associazioni
con geni candidati. Per esempio, nel caso dell’iperattività igeni per il trasportatore eper
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L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI 141

Nelle analisi di linkage, il disegno di studio del padre oun allele della madre, oppure
più ampiamente utilizzato comporta l'esa¬ possono condividere due alleli dei genitori.
me di famiglie in cui due fratelli sono affetti, Quando un marcatore non èin linkage con
dove "affetti" signi ca che entrambi ifratel¬ il disturbo oil carattere indagato, la proba¬
li corrispondono ai criteri per la diagnosi di bilità che ognuna di queste possibilità si ve¬
una malattia ohanno valori estremi in una ri chi èpari al 25%; in altre parole, c'è una
misura di un carattere quantitativo. Questi probabilità del 25% che ifratelli non con¬
studi si basano sulla condivisione degli al- dividano alcun allele, del 50% che condi¬
leli: valutano se ifratelli affetti condivido¬ vidano un allele edel 25% che condivida¬
no 0, 1o2alleli per un marcatore del dna no due alleli. Deviazioni da questo pattern
(vedi la gura sotto). Per semplicità, si assu¬ di condivisione atteso indicano l'esistenza
me che si possano distinguere tutti gli alle¬ di un linkage; se un marcatore èin linkage
li dei genitori per un particolare marcatore; con un gene che in uenza una malattia, più
le analisi di linkage richiedono l'impiego di del 25% delle coppie dei fratelli affetti con¬
marcatori con più di un allele in modo che, dividerà due alleli del marcatore. Numerosi

nel caso ideale, tutti equattro gli alleli dei esempi di analisi di linkage in coppie di fra¬
genitori possano essere distinti. Nella gu¬ telli affetti sono citati in capitoli successivi;
ra, il padre ha gli alleli Ae Be\a madre gli tra questi, uno studio relativamente recente
alleli CeD. Nei fratelli ci sono quattro pos¬ ha riscontrato un linkage sul cromosoma 4
sibili combinazioni per la condivisione degli per la depressione maggiore in un campione
alleli: possono non condividere alcun allele formato da coppie di fratelli con dipenden¬
dei genitori, possono condividere un allele za da alcol (Kuo, Neale, Walsh et al., 2010).

A B C D A B CD AB CD AB CD

Genitori
o o o o

Coppie di
fratelli
affetti

A C B D A C B C AC AD AC AC

Numero di 0 1 1 2
alleli condivisi
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142 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

irecettori della dopamina sono stati oggetto di studi di associazione secondo l’approccio
dei geni candidati perché il metilfenidato, il farmaco più utilizzato per il trattamento del
disturbo, agisce sul sistema dopaminergico. Le prove dell’esistenza di associazioni tra
QTL eiperattività che coinvolgono il gene per il recettore D4 della dopamina {DRD4) e
altri geni correlati all’attività dopaminergica sono sempre più numerose (Banaschewski,
Becker, Scherag et al., 2010; Sharp, McQuiUin, Gurling, 2009). In particolare, una meta-
nalisi di 27 studi ha trovato che l’allele DRD4-7r èassociato aun aumento del rischio di
ADHD (disturbo da de cit di attenzione/iperattività; Smith, 2010); la frequenza dell’allele
èpari acirca il 25% nei bambini con iperattività eacirca il 15 %nei soggetti di controllo.
Maunlimitediquestoapproccioèchespessononcisonoipotesiconvincentisuquali
potrebbero essere igeni candidati; in effetti, come discusso nel capitolo 5, la pleiotropia
fasìcheperlamaggiorpartedeitratticomportamentaliognunodellemigliaiadigeni
espressinelcervellopossaessereconsideratoungenecandidato.Questotipodistudiè
inoltre circoscritto alle regioni codi canti del genoma.
Un altro problema rilevante èche le associazioni con geni candidati riportate si sono
rivelatedif cilidareplicare(Tabor,Risch,Myers,2002),peritratticomportamentalico¬
mepertuttiitratticomplessi(Ioannidis,Ntzani,Trikalinosetal.,2001).Peresempio,da
unarevisionedioltre600associazioniriportatepermalattiecomunièemersochesolo
seisonostateripetutamenteconfermate(Hirschhorn,LohmueUer,Byrneetal.,2002),
ancheseunarevisionesuccessivahariscontratoconfermepiùfrequentiperleassocia¬
zioniindividuatedaglistudidimaggioridimensioni(LohmueUer,Pearce,Pikeetal.,
X 2003).Insostanza,comespiegatopiùavanti,moltidiquestistudinonavevanounapo¬
tenzastatisticasuf cienteperidenti careinmanieraaf dabileeffettichesonorisultati
di entità notevolmente inferiore aUe attese. Nel complesso soltanto poche delle nume¬
roseassociazionipropostedastudisugenicandidatisonostatepoiconfermatedastudi
diassociazionegenome-wide(Siontis,Patsopoulos,Ioannidis,2010).

Associazione: studi sull'intero genoma


Riassumendo:l’approcciodellinkageèsistematicomapocopotente,mentrel’approc¬
cio
deU’associazione
con
geni
candidati
èpotente
manon
sistematico.
metodo
Il deU’as-
sociazioneallelicapuòdiventarepiùsistematicosesiusaunamappadimarcatoridensa
perun’analisidituttoilgenoma;inquestocasoilproblemaèperòlegatoaUaquantità
digenotipizzazioninecessarie.Peresempio,unostudiosumilleindividui(500casi
e500 controlli) con 750.000 SNP selezionati comporta 750 milioni di genotipizzazioni.
Fino apochi anni fa un simile studio sarebbe costato decine di milioni di doUari; questo
spiegaperchéinpassatoglistudidiassociazioneaUelicasisonoperlopiùlimitatiacon¬
siderarepochigenicandidati.
GrazieaUosviluppodeimicroarray,unesperimentodelgenereoggicostamenodi
mezzo milione di dollari: “chip” grandi quanto un francobollo permettono di genoti-
pizzarerapidamentemilionidiSNP(box9.3).L’impiegodeimicroarrayharesopossi¬
bili gli studi di associazione genome-wide che negli ultimi anni sono diventati domi-

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nanti nel campo delle ricerche mirate aidenti care igeni implicati nei tratti complessi
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(Hirschhorn, Daly, 2005). D’altra parte, anche seie prospettive restano eccitanti, tali stu¬
di hanno trovato effetti molto più modesti di quelli attesi; idati attualmente disponibili
indicano che per rilevare associazioni attendibili ènecessario l’esame di un gran numero
di SNP (500.000 opiù) in campioni di dimensioni considerevoli (da migliaia adecine di
migliaia di soggetti). Nel giugno 2011 risultavano pubblicati 1.449 studi di associazione
genome-wide su 237 tratti {ÌDttp://www.genome.gov/gwastudies). Secondo alcune analisi
la combinazione di tutte le associazioni con SNP note per ogni tratto rende conto solo di
una piccola parte deH’ereditabihtà stimata: da circa il 5% aun massimo del 20% (Mano-
lio, Collins, Cox et al., 2009; Park, Wacholder, Gali et al., 2010); questo fenomeno èora
generalmente conosciuto come “problema dell’ereditabilità mancante” (Maher, 2008).
Ma ache cosa serve identi care geni che hanno effetti così piccoli? Come sarà discusso
nel capitolo 10, una risposta èche per ogni gene possono essere studiati ipercorsi che lo
collegano al comportamento. Negli approcci botto?n-up, che partono dal basso, il primo
gradino sarà lo studio dell’espressione del gene, per poi affrontare ilivelli di analisi suc¬
cessivi, no al cervello eal comportamento, che comportano un grado di complessità e
dif coltà crescente (vedi la gura 10.1). Nello stesso tempo, anche se ci sono centinaia o
migliaia di geni che singolarmente hanno effetti minimi su un particolare tratto, la cono¬
scenza di questo insieme di geni può essere utile per approcci top-down, che partendo
dal comportamento proseguono nell’indagine di aspetti evolutivi ointerazioni genotipo-
ambiente per ottenere informazioni che possono contribuire allo sviluppo di nuovi stru¬
menti sia per la diagnosi eUtrattamento sia per la prevenzione ela valutazione del rischio
genetico di disturbi speci ci. Possiamo persino immaginare microarray contenenti son¬
de per tutti igeni rilevanti in termini di eterogeneità, comorbilità, cambiamenti evoluti¬
vi, interazioni ecorrelazioni con l’ambiente di un determinato tratto (Harlaar, Butcher,
Meaburn et al., 2005). Èstata inoltre prospettata la possibilità di aggregare ipiccoli effet¬
ti di molte varianti del dna associate aun tratto odisturbo complesso (Wray, Goddard,
Visscher, 2008). Questi “pro li genomici”, misure composite della suscettibilità polige¬
nica odel rischio aggregato, considerano tipicamente varianti comuni (Harlaar, Butcher,
Meaburn et al., 2005; Khoury, Yang, Gwinn et al., 2004; Pharoah, Antoniou, Bobrowet
al., 2002; Purcell, Wray, Stone et al., 2009), ma approcci più recenti combinano gli effetti
di varianti frequenti erare, associate aun aumento del rischio oprotettive (Neale, Rivas,
Voight et al., 2011). Èpossibile che tali quadri poligenici aiutino aspiegare una frazione
maggiore della varianza genetica; potrebbero anche rivelarsi utili per identi care gruppi
di individui ad alto obasso rischio per ricerche, come gli studi di neuroimaging, in cui
èdif cile esaminare campioni di grandi dimensioni. In ne, la discrepanza tra irisultati
degli studi di associazione genome-wide ele stime dell’ereditabilità ha generato un rin¬
novato interesse per gli approcci basati sull’analisi di famiglie, che possono essere resi
più potenti con l’esame di varianti rare el’impiego delle tecniche di sequenziamento di
nuova generazione (Ott, Kamatani, Lathrop, 2011). Anche se per il momento non ci so¬ I
no risposte chiare, la rapidità con cui le ricerche in questo campo continuano aprogre¬
dire fa pensare che il problema dell’ereditabilità mancante potrà essere presto risolto.
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144 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O I
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B O X 9 . 3 11 I M I O C R O A I R R AY

L'uso dei microarray ha reso possibile lo microarray, che richiedono minime quantità
studio dell'intero genoma (dna), dell'inte¬ di DNA, forniscono quindi un metodo rapi¬
ro esoma (dna codi cante) edell'intero tra- do erelativamente economico per analizza¬
scrittoma (rna) consentendo di identi care re milioni di snp.

variazioni presenti anche solo nell'1 %del¬ In commercio sono disponibili vari tipi di mi¬
la popolazione (Plomin, Schalkwyk, 2007). croarray; la gura riporta come esempio un
Un microarray èun piccolo supporto solido microarray (GeneChip®) prodotto da Affy-
di vetro oaltri materiali su cui sono ssati in metrix. Come mostra la gura, in un mi¬
modo ordinato brevi lamenti di dna che croarray possono essere disposte moltissi¬
servono da sonde per identi care sequenze me copie di sonde contenenti una sequenza
speci che di dna orna. Iprimi microarray nucleotidica che circonda ecomprende un
sono stati disegnati per studiare l'espressio¬ determinato snp; per veri care se un indivi¬
ne genica (vedi il capitolo 10), ma in segui¬ duo èomozigote oeterozigote nel microar¬
to sono stati sviluppati anche microarray per ray saranno incluse sonde per entrambi gli
la genotipizzazione di snp. Essenzialmente, alleli delI'SNP. Usando enzimi di restrizione

imicroarray si basano sulla tecnica fonda- il DNA di un individuo può essere tagliato in
mentale dell'ibridazione che abbiamo de¬ piccoli frammenti che sono successivamen¬
II scritto nel box 9.1 ;la differenza più rilevante te ampli cati mediante PCR (vedi il box 9.1 );
èche un unico microarray delle dimensioni oggi ci sono anche metodi che permetto¬
di un francobollo può contenere centinaia no di ampli care l'intero genoma con una
di migliaia oanche milioni di sonde diverse. singola reazione. Miscele dei segmenti am¬
In attesa che il sequenziamento dell'intero pli cati, denaturati (a singolo lamento) e
genoma diventi applicabile su larga scala, i marcati con molecole uorescenti sono poi

1,28 cm
1,28 cm
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Dimensioni del
microarray

Milioni di lamenti identici


di DNA (sonde) in ogni area »

6,5 milioni di aree in ogni microarray


Lunghezza delle sonde: 25 nucleotidi
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L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI 145

incubate con il microarray utilizzato; duran¬ no SNP comuni orari, ma anche con sonde
te l'incubazione, isegmenti che contengo¬ speci che per altre sequenze di dna, come
no sequenze complementari aquelle di son¬ le CNV menzionate ap. 136. Vengono pro¬
de presenti nel microarray si legheranno in dotti anche microarray per lo studio di parti¬
maniera speci ca atali sonde. Dopo lavaggi colari condizioni patologiche; per esempio,
che rimuovono il dna che non si èibridato, microarray che permettono di rilevare va¬
isegnali uorescenti permettono di identi¬ rianti correlate adisfunzioni cardiovascolari
care isegmenti che sono rimasti legati a (CardioChip) oimmunitarie (ImmunoChip).
ciascuna sonda. Il costo dei microarray continua adiminuire;
L'impiego di microarray consente di condur¬ rimane però ancora molto dispendioso ef¬
re studi di associazione alivello di tutto il fettuare gli studi su campioni di migliaia e
genoma con milioni di snp. Si possono co¬ migliaia di individui che sono necessari per
struire microarray con sonde che riconosco¬ identi care associazioni con piccoli effetti.

CORJCETT

Analisi di linkage Tecnica che consente di determinare il linkage tra marcatori del dna
ecaratteri; èusata per mappare igeni sui cromosomi.
Associazione allelica Associazione tra frequenze alleliche eun fenotipo.
Gene candidato Un gene che si ipotizza possa essere associato con un carattere in ba¬
se alle sue funzioni. Per esempio, nel caso del disturbo da de cit di attenzione/iperatti-
vità (ADHD) geni che codi cano per recettori della dopamina sono considerati candidati
perché il metilfenidato, il farmaco maggiormente usato nel trattamento di tale disturbo,
agisce sul sistema dopaminergico.
Studio di associazione sull'intero genoma {Genome-Wide Assodation Study,
GWAS) Studio di associazione che valuta le variazioni del dna in tutto il genoma.
Ereditabilità mancante La differenza tra le associazioni identi cate da studi genome-
wide el'ereditabilità stimata da studi di genetica quantitativa, come quelli condotti su
gemelli efamiglie.
Microarray Chiamati anche comunemente chip adna, sono costituiti da centinaia di
migliaia di brevi lamenti di dna, ssati su un supporto solido grande quanto un franco¬
bollo, che servono da sonde principalmente per l'analisi su larga scala dell'espressione
genica odei polimor smi asingolo nucleotide (snp).

Riassunto

Anche se sono necessari molti altri studi di genetica quantitativa, una delle direzioni più
promettenti per la ricerca genetica in psicologia deriva dalla possibilità di sfruttare gli
strumenti della genetica molecolare per identi care geni speci ci che in uenzano il com¬
portamento umano. Le strategie fondamentali sono due: il metodo del linkage eil me¬
todo dell’associazione allelica. L’associazione allelica èsemplicemente una correlazione
tra un allele eun carattere fenotipico negli individui di una popolazione; il linkage èco-
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146 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

me Lin’associazione alivello di singole famiglie, perché si segue la cotrasmissione di un


marcatore del DNA edi una malattia all’interno di una famiglia. Il metodo del linkage è
sistematico, ma non abbastanza potente per identi care geni con effetti di scarsa entità.
L’approccio dell’associazione èpiù potente, ma no apochi anni non era sistematico ed
era applicato prevalentemente allo studio dei geni candidati; lo sviluppo dei microarray
ha poi permesso studi di associazione su tutto il genoma, che possono utilizzare milioni
di SNP ed esaminare variazioni comuni erare.
Per itratti comportamentali, come per altri tratti complessi, èstato riportato un gran
numero di linkage eassociazioni. Gli studi di associazione genome-wide con marcato¬
ri SNP, che utilizzano microarray in campioni di grandi dimensioni, possono identi ca¬
re geni con effetti modesti; ma irisultati degli studi condotti nora rendono conto solo
di una piccola parte della varianza genetica precedentemente stimata, lasciandoci con il
problema dell’ereditabilità mancante. Altri approcci, come il sequenziamento dell’intero
genoma, potraimo far luce su tale problema; nel frattempo, la combinazione dei piccoli
effetti di molteplici geni può aiutare aspiegare una quota maggiore delle in uenze ge¬
netiche sul comportamento. Come spiegheremo nel prossimo capitolo, 1obiettivo non è
solo trovare geni associati al comportamento, ma anche comprendere imeccanismi con
cui agiscono, nel quadro di quella che viene de nita genomica funzionale.

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C !

Dai geni al comportamento

La ricerca nel campo della genetica quantitativa mostra inconfutabilmente che fattori
genetici possono contribuire in maniera importante adeterminare le differenze indivi¬
duali in aree come capacità odif coltà di apprendimento, psicopatologia epersonalità.
Nei capitoli seguenti vedremo come imoni della genetica quantitativa edella genetica
molecolare convergano nello studio dei comportamenti edei disturbi psichiatrici. Le ri¬
cerche di genetica molecolare mirate aidenti care igeni speci ci (loci per caratteri quan¬
titativi oQTL) responsabih delLereditabilità di tratti comportamentali complessi hanno
incominciato aprodurre risultati, anche se, come descritto nel capitolo 9, gli studi di as¬
sociazione genome-wide su campioni di grandi dimensioni indicano che igeni implicati
sono numerosi econ piccoli effetti. In ogni modo, per la genetica del comportamento
il punto fondamentale èche ereditabilità signi ca che variazioni del DNA creano varia¬
zioni comportamentali, eper comprendere come queste sequenze di DNA in uenzano il
comportamento bisogna innanzitutto trovarle.
L’obiettivo non èsoltanto identi care igeni associati al comportamento, ma anche ca¬
pirne il funzionamento -imeccanismi con cui esercitano iloro effetti -nell’ambito più
ampio del settore di ricerca chiamato genomica funzionale. Questo capitolo delinea gli
approcci che vengono attualmente utilizzati per cercare di chiarire ipercorsi che porta¬
no dai geni al comportamento nelle loro tappe principali ( gura 10.1). Il primo livello di
analisi (vedi il box 10.1) èquello dell’espressione genica, che comprende lo studio delle
modi cazioni epigenetiche {epigenoma) edei trascritti di RNA {trascrittoma). Le tappe
successive sono le proteine sintetizzate attraverso la traduzione del trascrittoma {proteo-
ma) eil cervello, che continuando nella lista degli “-orni” viene indicato anche con il ter¬
mine neuroma. Della mente (cognizione ed emozione) edel comportamento, che corri¬
spondono aH’ultimo anello della catena [fenoind). parleremo nei prossimi dieci capitoli.
Eil caso di ribadire che qui non ci proponiamo di fornire un quadro esauriente degli
studi su epigenoma, trascrittoma, proteoma ecervello, oggetto di quattro delle aree di
ricerca più vivaci nella sfera delle scienze biologiche, ma di esaminarli in funzione dei
processi che collegano geni ecomportamento. Non va inoltre dimenticato che in ogni
tappa di questi percorsi di collegamento gioca un ruolo cruciale l’ambiente (capitolo 8).
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148 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

BOX 10.1 LIVELLI! DB AIMALBSB

La relazione tra mente ecervello èstata per proposta come un antidoto, sottolineando
secoli oggetto di speculazioni loso che, sin il valore di un approccio top-down (dall'al¬
da quando Cartesio ha sostenuto l'idea di un to verso il basso) che cerca di capire come
dualismo mente-corpo con la mente come igeni funzionano al livello del comporta¬
entità non sica. L'esistenza di un simile dua¬ mento dell'intero organismo (Plomin, Crab-
lismo èoggi messa per lo più in discussione be, 2000). Rispetto ad altri livelli di analisi, la
(vedi Bolton, Hill, 2004; Kendler, 2005); ci li¬ genomica comportamentale può dare mag¬
miteremo qui ad affermare semplicemente giori frutti in termini di predizione, diagnosi,
che in generale tutti icomportamenti sono trattamento eprevenzione dei disturbi del
biologici, nel senso che il comportamento di¬ comportamento.
pende da processi sici. Questo vuol dire che Finché non viene provato un rapporto di
il comportamento può essere ridotto auna causa-effetto speci co, le relazioni fra ili¬
dimensione biologica (Bickle, 2003)? Appa¬ velli di analisi devono essere considerate cor¬
rentemente, in base alla nostra premessa, la relazioni che possono andare in entrambe
risposta logica dovrebbe essere sì. Ma dire le direzioni, come indicato dalle frecce nel¬
che il comportamento èbiologico ècome la gura 10.1. Per esempio, associazioni tra
direcheilcomportamentoègenetico,oppu¬ differenze cerebrali edifferenze comporta¬
re ambientale, perché senza dna eambiente mentali non sono necessariamente causate
k->' non ci può essere comportamento. dalle prime: il comportamento può infatti
Per uscire da questo intoppo loso co la ge¬ indurre cambiamenti nelle strutture enelle
,...p netica del comportamento si focalizza em¬ funzioni del cervello. Un esempio peculiare
piricamente sulle differenze individuali nei èil riscontro in tassisti londinesi di un ippo¬
comportamenti, indagando come fattori ge¬ campo posteriore -area cerebrale che regi¬
netici eambientali possono rendere conto stra le rappresentazioni spaziali dell'ambien¬
ditalidifferenze(vediilcapitolo7).Questo te -signi cativamente più grande rispetto
capitolo prende in esame alcuni dei livelli di asoggetti di controllo, con dimensioni cor¬
analisichesipongonotrageniecomporta¬ relate agli anni di esperienza alla guida di
mento; l'obiettivo nale della genetica del un taxi (Maguire, Gadian, Johnsrude et al.,
comportamento ècomprendere icollega- 2000; Maguire, Woollett, Spiers, 2006).
menti tra geni ecomportamento atutti i Analogamente, le correlazioni tra espressio¬
livelli. ne genica ecomportamento non sono ne¬
Ognilivellodianalisipuòesserepiù o m e n o cessariamente causali perché il comporta¬
utile per tentare di rispondere adomande mento può modi care l'espressione genica.
diverse,comedomandesullecauseosul¬ Un punto cruciale èche l'unica eccezione a
lecurediundisturbomentale(Bolton,Hill, tale regola èil dna: correlazioni tra differen¬
2004).
La
genomica generalmen¬ ze nella sequenza del dna edifferenze nel j
funzionale
tepresupponeunapprocciobottom-up(dal comportamento sono causali nel senso che
bassoversol'alto)chepartedallivellodelle il comportamento non cambia la sequenza
cellule edella biologia molecolare. La de ni¬ nucleotidica del dna. Da questo punto di vi- |
zione "genomica comportamentale" èstata sta, il dna èin una classe aparte I
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DMA l'-O’-r nn Cervello Mente Comportamento


Genoma Trascrittoma Proteoma Neuroma Fenoma

Figura 10.1 Genomica funzionale: ilivelli di analisi dal genoma (dna) al fenoma (mente ecomportamento)

COWCETTD ciHiDAW .

Genomica funzionale Lo studio di come igeni funzionano, qui intesa come area di ri¬
cerca che ha lo scopo di identi care le relazioni funzionali tra genoma, cervello ecom¬
portamento; implica in genere un approccio bottom-up, che parte dalle molecole delle
cellule.
Genomica comportamentale Adifferenza della genomica funzionale, si basa su un
approccio top-down che cerca di comprendere come igeni funzionano in termini di com¬
portamento dell'intero organismo.
Genoma L'insieme di tutte le sequenze di dna di un organismo. Il genoma umano con¬
tiene circa tre miliardi di paia di basi.
Epigenoma L'insieme di tutte le modi cazioni epigenetiche in un organismo (o in un
particolare organo, tessuto, cellula).
Trascrittoma L'insieme di tutti gli rna trascritti in un organismo (o in un particolare or¬
gano, tessuto, cellula).
Proteoma L'insieme di tutte le proteine prodotte in un organismo (o in un particolare
organo, tessuto, cellula).
Neuroma L'insieme degli effetti del genoma nell'intero cervello.
i - :

Espressione genica eregolazione epigenetica


La sintesi delle proteine codi cate dai geni non avviene in maniera continua ocasuale.
Come spiegato nel box 4.1, il usso dell’informazione genetica passa dal DNA all’RNA
messaggero (mRNA) alle proteine. Quando il prodotto di un determinato gene èneces¬
sario saranno presenti molte copie del suo mRNA, ma in caso contrario le copie di mRNA
che vengono trascritte sono molto poche. Per esempio, mentre leggete queste frasi in voi
stanno presumibilmente cambiando ilivelli di trascrizione dei geni imphcati nell’attivi¬
tà di vari neurotrasmettitori. Dato che solitamente l’mRNA rimane stabile solo per pochi
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150 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

minuti, dopo di che non viene più tradotto, cambiamenti nei livelli di trascrizione pos¬
sono essere utilizzati per regolare la quantità di proteine sintetizzate apartire dai geni.
Questo èin sostanza ciò che si intende per espressione genica.
Oggi sappiamo che il ruolo deU’RNA va ben oltre quello di sempHce messaggero che
traduce in proteine il codice del DNA. In termini di evoluzione, secondo la teoria del
“mondo aRNA” negli organismi primordiali la codi cazione del patrimonio genetico era
opera dell’acido ribonucleico, come èancora nella maggior parte dei virus. Urna, co¬
stituito da una singola catena di nucleotidi, èstato poi sostituito dal DNA adoppia elica,
meno fragile emeno vulnerabile all’azione degH enzimi; il DNA èdiventato il codice ge¬
netico imiversale, che èsempre lo stesso in tutte le cellule. URNA, che si degrada rapida¬
mente, èinvece tessuto-speci co, età-speci co estato-speci co; per queste ragioni può
rispondere ai cambiamenti ambientali regolando la trascrizione ela traduzione delle se¬
quenze codi canti del DNA.
Un’area di ricerca che si ènotevolmente sviluppata nel corso degli ultimi decenni è
Vepigenetica.L’epigeneticasioccupadeicambiamentistabilinellespressionegenicache
noncomportanoalterazioninellasequenzadelDNAmachepossonoesseretrasmessida
una generazione cellulare all’altra (Bird, 2007). Upre sso epi signi ca “sopra”; possia¬
moconsiderarel’epigenomacomel’insiemedelmaterialecellularesituatoaldisoprao
all’esterno del genoma che dice ai nostri geni di accendersi ospegnersi, di gridare osus¬
surrare.Possonoesseredinaturaepigenetica,peresempio,imeccanismichepermet¬
tono afattori ambientali come dieta, stress onutrizione prenatale di cambiare 1espres¬
sionegenicadaunacellulaallecellule glieeinalcunicasidaunagenerazioneaquella
successiva(vedilasezionesull’imprintinggenomiconelcapitolo3).
Ci sono testi eccellenti che descrivono in modo molto più dettagliato iprocessi dell e-
reditàepigenetica(vediperesempioAUis,Jenuwein,Reinberg,2007;ToUefsbol,2011).
Quicitiamosolamenteilmeccanismopiùstudiatodiregolazioneepigeneticadell’espres¬
sionegenica;lamediazionedelDNA(Bird,2007).Ungruppometile,un’unitàdibasenel¬
la chimica organica, èformato da un atomo di carbonio legato atre atomi di idrogeno.
Quandoungruppometileèaggiuntoaimasequenzaspeci canelpromotorediungene
(metilazione),impediscelatrascrizioneequindil’espressionedelgene;alcontrario,seil
promotore non èmetilato il gene viene espresso (Maccani, Marsit, 2009).
Tuttavia, adifferenza delle modi cazioni epigenetiche, molti cambiamenti nell’espres¬
sionegenicasonoabrevetermine,implicatiinrisposterapideaicambiamentinell’am¬
biente.Unodiquesdmeccanismidiregolazione,scopertodirecente,coinvolgeilcosid¬
detto RNA non codi cante. Come menzionato nel box 4.1, solo il 2% circa del genoma
umanocontienednachecodi caproteinesecondoquantodescrittodaldogmacentra¬
le della biologia molecolare. Etutto il resto che cosa ci sta afare? Per rispondere atale
domandaneglianniSettantaèstatopropostocongrandesuccessoilconcettodi D N A

spazzatura” {junk DNA), inutile ma neutrale rispetto ai processi della selezione naturale.
AdessoperòsappiamochelamaggiorpartedelDNAvienetrascritta:noninRNAmessag¬
gerotradottoinsequenzediaminoacià,mainRNAnoncodi cantechepartecipainmo¬
do importante alla regolazione dell’espressione genica, soprattutto nella nostra specie.
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D A I G E N I A L C O M P O R TA M E N T O 151

Un tipo di RNA non codi cante ènoto da più di trent’anni. All’interno di quasi tutti i
geni eucarioti si trovano sequenze di DNA, chiamate introni, che sono trascritte ma che
vengono rimosse dalle molecole di RNA prima che queste lascino il nucleo, risaldando poi
insieme le parti restanti del trascritto primario; alla ne di questo processo di splicing le
molecole di mRNA maturo sono pronte per essere trasportate nel citoplasma etradotte
in proteine. Le sequenze dei geni che corrispondono alle sequenze deU’mRNA nale so¬
no dette esani. Gli esoni in genere comprendono solo poche centinaia di coppie di ba¬
si, mentre la lunghezza degli introni può variare da 50 a20.000 coppie di basi. Solo gli
esoni vengono tradotti nelle sequenze aminoacidiche che costituiscono le proteine, ma
gli introni non sono “spazzatura”: spesso regolano la trascrizione dei geni che li conten¬
gono, eavolte anche quella di altri geni.
Gli introni formano circa un quarto del genoma umano. Una scoperta recente, tan¬
to eccitante quanto signi cativa, èche un altro quarto del nostro genoma produce RNA
non codi cante in regioni non necessariamente vicine ai geni. Una classe di RNA non
codi cante che ha attratto particolare interesse èquella dei microRNA, lunghi soltan¬
to 21-25 nucleotidi. Anche se sono di piccole dimensioni, imicroRNA hanno un gros¬
so ruolo nella regolazione dell’espressione genica, con funzioni tessuto-speci che. Si
pensa che il genoma umano codi chi più di mille microRNA, che regolano in senso ini¬
bitorio l’espressione di buona parte dei geni ( no al 60%) alivello post-trascrizionale,
legandosi agli RNA messaggeri (Bentwich, Avniel, Karov et al., 2005; Lim, Lau, Gar-
rett-Engele et al., 2005). ImicroRNA sembrano anche rispondere afattori ambienta¬
li, come l’esposizione al fumo di sigaretta (Maccani, Avissar-Whiting, Banister et al.,
2010). D’altra parte, imicroRNA rappresentano probabilmente solo la punta dell’ice¬
berg: l’elenco dei meccanismi con cui RNA non codi canti possono regolare l’espres¬
sione genica sta crescendo velocemente (Costa, 2005; Maccani, Marsit, 2009; Mendes
Soares, Valcàrcel, 2006).
Lo schema di base generale della regolazione dell’espressione genica èillustrato nella
gura 10.2, che include anche una forma di regolazione epigenetica. In molti geni sono
presenti sequenze di regolazione che normalmente ne impediscono la trascrizione; la tra¬
scrizione può avvenire solo quando molecole speci che si legano atali sequenze. Nella
maggior parte dei casi la regolazione coinvolge diversi meccanismi, che come in un co¬
mitato votano afavore ocontro la trascrizione del gene; in altre parole, la sintesi di un
dato mRNA ècontrollata da un insieme di fattori trascrizionali. Itrascritti di RNA non co¬
di cante possono regolare l’espressione genica senza essere tradotti in proteine; questo
tipo di regolazione èin uenzata principalmente da alterazioni nei livelli di trascrizione,
ma altri fattori includono icambiamenti negli stessi trascritti ele modalità con cui inte¬
ragiscono con iloro bersagli, che spesso sono RNA messaggeri.
Invece di esaminare l’espressione di pochi geni, iricercatori possono ora usare mi-
croarray (vedi il box 9.3) per valutare simultaneamente il grado di espressione di tutti
igeni di un genoma, compresi RNA non codi canti (il trascrittoma) epro li di meti-
lazione del DNA codi cante (il metiloma oepigenoma), come descritto nella sezione
successiva. Per la genetica del comportamento, l’importanza di questo approccio sta

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nel fatto che Tepigenoma eil trascrittoma sono iprimi gradini nella correlazione fra
geni etratti comportamentali. Dato che l’espressione genica ela mediazione del DNA
sono sensibUi all’ambiente, epigenoma etrascrittoma possono essere utili come mar¬
catori biologici di cambiamenti ambientaU (Petronis, 2010), che includono esperien¬
ze prenatali (Zhang, Meaney, 2010) einterazioni madre- glio (Champagne, Curley,
2009; Meaney, 2010).

Il trascrittoma

Come appena sottolineato, il trascrittoma èla prima tappa di qualsiasi percorso dai geni
al comportamento: un polimor smo nel DNA può avere un effetto solo quando il gene è
espresso. Alcuni geni, detti housekeeping ocostitutivi, sono espressi aritmo costante nella
maggior parte delle nostre cellule, mentre altri vengono espressi quando iloro prodotti
sono necessari in risposta all’ambiente. Per le sequenze di DNA che codi cano proteine,
l’espressione èregolata soprattutto mediante il controllo dell’inizio della trascrizione,
ma altri fattori che in uenzano l’espressione di un gene comprendono le modi cazioni
deltrascritto,ilpassaggiodeU’RNAmessaggeroattraversolamembrananucleare,lapro¬
tezione ola degradazione dell’RNA nel citoplasma, imeccanismi di controllo della tradu¬
zione ele modi cazioni post-traduzionali della proteina.

Figura10.21fattoriditrascrizionepossono
regolare l'espressione dei geni controllando
\a
sintesi
dell'RNA
messaggero.
Unasequenza
di regolazione normalmente inibisce la (a) Sequenza Sequenza
trascrizionedelgene(a),maquandoun di regolazione di DNA trascrivibile
particolarefattoreditrascrizionesilegaalla
sequenzadiregolazioneilgenepuòessere
trascritto(b).Unaformadiregolazione
epigenetica si basa sulla metilazione del dna Trascrizione bloccata

incorrispondenzadeiresiduidicitosinanel
promotore del gene; questa modi cazione (b) Fattore
di trascrizione
chimicapuòostacolareillegamedelfattore
ditrascrizioneallasequenzadiregolazione I
riducendo obloccando la trascrizione del
gene (c).

Trascrizione

m R N A
(c) Fattore
di trascrizione

Citosine
metilate
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Trascrizione bloccata
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D A I G E N I A L C O M P O R TA M E N T O 153

Analisi del trascrittoma: pro li di espressione genica

L’espressione genica può essere valutata analizzando itrascritti che costituiscono il ri¬
sultato nale dei vari processi di regolazione sopra menzionati. Come già osservato, a
differenza del D\A, che conserva fedelmente il codice genetico in tutte le cellule, l’RNA
ètessuto-speci co, età-speci co estato-speci co. Due degh obiettivi centrali della “tra-
scrittomica” sono catalogare tutti itipi di trascritti, inclusi RNA messaggeri eRNA non
codi canti grandi epiccoli, equanti care icambiamenti nei loro Hvelli di espressione
durante lo sviluppo ein differenti condizioni (Wang, Gerstein, Snyder, 2009).
Per raggiungere questi obiettivi sono stati sviluppati diversi approcci sperimentali. H
principale si basa sull’uso di microarray: oltre che per identi care sequenze geniche spe¬
ci che oSNP in campioni di D.\A, come descritto nel box 9.3, le tecniche di microarray
possono essere utUizzate per determinare ipro li di espressione genica di cellule, tessuti o
interi organismi; in altre parole, per ottenere, attraverso l’esame simultaneo di migliaia di
RNA messaggeri, un quadro quahtativo equantitativo dell’insieme dei geni trascritti in un
dato momento. Imicroarray usati per veri care quali geni sono espressi, ein che misura,
contengono tipicamente sonde che riconoscono sequenze di RNA corrispondenti alle se¬
quenze codi canti del genoma; ma l’intero trascrittoma può essere anahzzato anche con i
metodi di sequenziamento dell’R.\A messi apunto negh ultimi anni, che forniranno senza
dubbio risultati importanti nel prossimo futuro (Wang, Gerstein, Snyder, 2009). Come
per il sequenziamento dell’intero genoma, l’apphcazione su larga scala di questi metodi
èancora limitata dai costi relativamente alti. Sono però possibili strategie alternative che
comportano costi più contenuti; per esempio, come menzionato nel capitolo 9, il sequen¬
ziamento dell’esoma -la frazione del genoma che comprende solo gli esoni, le sequenze
trascritte in mR.\’A etradotte in proteine -ègià ampiamente utilizzato per identi care mu¬
tazioni rare ma con grossi effetti nelle regioni codi canti dei geni (Ng, Buckingham, Lee
et al., 2010). Inoltre, combinando gli approcci, idati che derivano dal sequenziamento di
DNA eRNA possono servire da guida per la costruzione di microarray speci ci.
Le tecniche di microarray esequenziamento usate dalla trascrittomica permettono di
ottenere istantanee dell’espressione genica alivello dell’intero genoma in momenti diffe¬
renti (per esempio, nei vari stadi dello sviluppo) ein differenti cellule etessuti (per esem¬
pio, nelle diverse aree cerebrah). Tra gli altri, numerosi studi hanno esaminato icambia¬
menti nei pro h di espressione genica correlati all’uso di sostanze stupefacenti (Kreek,
Zhou, Butelman et al., 2009; Zhou, Litvin, Piras et al., 2011) oin confronti tra gruppi, co¬
me quelli formati da pazienti psichiatrici esoggetti di controllo (Torkamani, Dean, Schork
et al., 2010). Per ovvi motivi, le analisi dei pro h di espressione nel cervello umano utiliz¬
zano RNA estratto da campioni di tessuto cerebrale prelevati post mortem oasportati nel
corso di interventi chirurgici, effettuati per esempio per la rimozione di tumori, sollevando
questioni relative all’espressione genica al momento della morte (Kleinman, Law, Lipska
et al., 2011; Konradi, 2005; Yamasaki, Koyanagi, Fuju et al., 2005). Le ricerche mirate a
ottenere una mappatura sistematica dei pattern di espressione nelle diverse strutture ce¬
rebrali sono dunque condotte principalmente nel topo (Morris, Royall, BertagnoUi et al.,
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1 5 4 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

2010); èattualmente disponibile ordine un adante del cervello murino adulto che riporta
ipro li di espressione di circa 20.000 geni {http://www.brain-map.org). Il passo successi¬
vo èlo studio funzionale di come variano questi pro li di espressione nelle differenti fasi
dello sviluppo oin determinate condizioni; per esempio, in seguito alla somministrazione
di farmaci odurante lo svolgimento di compiti cognitivi (Manakov, Grant, Enright, 2009;
http://wtvw.genes2cognition.org-, http://www.brain-map.or^. Studi analoghi sono in cor¬
so nell’uomo, con l’obiettivo di ottenere una prospettiva molecolare globale sul ruolo del
genoma nei processi di sviluppo einvecchiamento del nostro cervello. Tra questi, inda¬
gini condotte su un’ampia serie di cervelli umani post mortem adifferenti stadi di svilup¬
po hanno evidenziato nella corteccia prefrontale pattern di espressione che cambiano in
modo caratteristico durante la vita fetale edopo la nascita nelle diverse fasce di età (Co-
lantuoni, Lipska, Ye et al., 2011; http://braincloud.jhmi.edu).
Dati ilimiti pratici escienti ci associati all’impiego di campioni autoptici di tessuto
nervoso, indicazioni importanti sui cambiamenti nei pro li di espressione genica nel cor¬
so dello sviluppo oin risposta aparticolari interventi, per quanto non correiabili anato¬
micamente con speci che strutture cerebrali, possono essere tratte in modo molto più
semplice anche dall’analisi di campioni di sangue periferico (Tian, Palmer, Schmid et al.,
2009). Anziché esaminare isolatamente l’espressione di singoli geni, iricercatori posso¬
no utilizzare le tecniche di microarray esequenziamento dell’RNA per studiare ipro li
di espressione alivello dell’intero trascrittoma, equindi per comprendere il coordina¬
mento dell’espressione genica alivello dell’intero genoma (Ghazalpour, Doss, Zhang et
al., 2006; Schadt, 2006).

Genomica genetica
Finoraabbiamoparlatodiespressionegenicainterminigenerali,malaricercainquesto
campo ha preso in esame anche le differenze individuali, così come le loro cause econ¬
seguenze (Cobb, Mindrinos, Miller-Graziano et al., 2005; Rockman, Kruglyak, 2006).
Diversistudihannoconsideratol’espressionegenicacomeuntrattofenotipico,identi ¬
candoQTLassociatiall’espressionegenica(eQTL)neltopo(Schadt,2006;Williams,2006)
enell’uomo(Morley,Molony,Weberetal.,2004).Persottolineareilegamifragenoma
etrascrittoma, diventati sempre più espliciti nel corso degli ultimi anni, questa area di
ricercaèstatachiamatagenomicagenetica(Jansen,Nap,2001;Li,Burmeister,2005;Pe-
tretto, Mangion, Dickens et al., 2006; SkeUy, Ronald,Akey, 2009).
Nei roditori, le ricerche sull’espressione genica alivello dell’intero genoma hanno
tratto vantaggio dalla possibilità di utilizzare linee consanguinee especialmente linee
consanguinee ricombinanti, che facilitano gli studi sia di genetica quantitativa sia di ge¬
netica molecolare (Chesler, Lu, Shou et al., 2005; Letwin, Kafka , Benjamini et al., 2006;
Peirce, Li, Wang et al., 2006). Come per le ricerche condotte sulla nostra specie, queste
indagini hanno segnalato molte associazioni con eQTL, ma spesso con risultati sostenu¬
ti da una bassa potenza statistica che si sono rivelati non riproducibili (SkeUy, Ronald,
Akey, 2009). Il quadro appare analogo aqueUo descritto nel capitolo 9: gli effetti genetici
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D A I G E N I A L C O M P O R TA M E N T O 155

su tratti complessi, incluse le differenze individuali nell’espressione genica, sono causati


da molti QTL con piccole dimensioni dell’effetto; per raggiungere una potenza statisti¬
ca che permetta di identi care associazioni attendibili con tratti di espressione genica è
quindi necessario esaminare campioni molto grandi.

Espressione genica eambiente

La genomica genetica cerca di identi care iQTL responsabili del contributo genetico alle
differenze individuali nell’espressione genica, ma in che misura queste differenze indi¬
viduali sono di origine genetica? Non possiamo presumere che siano altamente eredita¬
bili, perché iprocessi dell’espressione genica si sono evoluti per rispondere avariazioni
nell’ambiente intracellulare ed extracellulare. In effetti, studi di genetica quantitativa sug¬
geriscono che in media, considerando l’intero genoma umano, una quota considerevole
della variabilità nei hveUi dei trascritti di UNA èriconducibile afattori ambientali (Cheung,
Conlin, Weber et al., 2003; Correa, Cheung, 2004; McRae, Matigian, Vadlamudi et al.,
2007; Monks, Leonardson, Zhu et al., 2004; Sharma, Sharma, Horn-Saban et al., 2003).
In coppie di gemelli monozigoti le differenze nei pro li di espressione genica aumenta¬
no nel corso della vita (Fraga, BaUestar, Paz et al., 2005; Petronis, 2006; Zwijnenburg,
Meijers-Heijboer, Boomsma, 2010). Come già accennato aproposito dell’epigenetica, i
fattori ambientali coinvolti nell’espressione genica sono parte di un’area di ricerca in rapi¬
da espansione. Va reiterato che l’espressione genica èun fenotipo; differenze individuali
nell’espressione in sé, onei meccanismi epigenetici che portano adifferenze individuali
nell’espressione, possono essere dovute acomponenti genetiche oambientali (Richards,
2006). Il trascrittoma el’epigenoma possono costituire marcatori biologici importanti
dei cambiamenti ambientali perché sono stati disegnati dall’evoluzione per essere sensi¬
bili all’ambiente; possono essere in uenzati, per esempio, da esperienze prenatali, inte¬
razioni madre- glio oeventi traumatici. Questa prospettiva può fornire le fondamenta
biologiche da cui partire per affrontare ilivelli di analisi più complessi delle in uenze
ambientali sul comportamento, eper studiare le risposte individuali ainterventi come
terapie farmacologiche ealtri trattamenti (Li, Breitling, Jansen, 2008).
Come sottolineato all’inizio del capitolo, non pretendiamo di poter fornire qui una
rassegna esaustiva di quanto oggi sappiamo suH’espressione genica esui meccanismi di
regolazione epigenetica. In termini di percorsi tra geni ecomportamento, di particolare
interesse èlo studio di come le associazioni tra DNA ecomportamento sono mediate da
differenze individuali nell’espressione genica. Proseguendo lungo tali percorsi, nella se¬
zione che segue prendiamo in esame il livello di analisi successivo, il proteoma.

coi^eETT siHia^wE

Espressione genica Trascrizione del dna in rna messaggero.


Modi cazioni epigenetiche Modi cazioni chimiche acarico del dna (o degli istoni,
le proteine che si associano al dna nei cromosomi) che in uenzano l'espressione genica
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156 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

senza alterare la sequenza nucleotidica eche possono essere "ereditate" dalle cellule ¬
glie quando una cellula si divide.
Metilazione del dna Processo epigenetico in cui l'espressione genica viene inibita
dall'aggiunta di gruppi metilici alle molecole di dna.
RNA non codi cante rna che non ètradotto in sequenze aminoacidiche.
Introne Sequenza di dna all'interno di un gene che viene trascritta ma che èrimossa
dall'RNA messaggero nale prima che questo sia tradotto in proteine.
Esone Sequenza di dna che viene trascritta in rna messaggero etradotta in proteine.
MicroRNA RNA non codi cante di piccole dimensioni (21-25 nucleotidi) che può inibire
l'espressione genica legandosi arna messaggeri.
Pro li di espressione genica Iquadri che si ottengono utilizzando microarray per ana¬
lizzare simultaneamente l'espressione di tutti igeni di un genoma.
eQTL Considerando l'espressione genica come un fenotipo, si possono identi care qtl
che rendono conto delle in uenze genetiche sull'espressione genica.
Genomica genetica Area di ricerca mirata aidenti care, alivello dell'intero genoma, i
QTL che in uenzano l'espressione genica.

Il proteoma
Hproteoma, inteso come l’intero contenuto di proteine di un organismo, corrisponde a
un aumento della complessità per tre ragioni. Primo, ci sono molte più proteine che ge¬
ni, in parte perché nel caso di parecchi geni meccanismi di splicing alternativo possono
dare luogo atrascritti di RNA messaggero diversi (Brett, Pospisil, Valcàrcel et al., 2002).
Secondo, dopo la traduzione dell’RNA messaggero le proteine sintetizzate possono su¬
bire modi cazioni, dette modi cazioni post-traduzionali, che cambiano la loro struttura
edi conseguenza la loro funzione. Terzo, una proteina non lavora da sola; le sue attività
sono in uenzate dalle interazioni con altre proteine, con cui si può assemblare forman¬
do complessi proteici.
Il proteoma di un organismo (o di un particolare organo, tessuto, cellula) può essere
studiatoutilizzandovariapprocci.Unad^etecnichefondamentalidicuisiavvalelapro-
teomica èVelettroforesi bidimensionale, un tipo di elettroforesi su gel con un alto potere
risolutivo che sottoponendole aun campo elettrico separa le proteine in funzione del lo¬
ro peso molecolare edella loro carica. L’identi cazione delle proteine risulta però molto
piùprecisaconl’impiegodellaspettrometriadimassa,cheana zzamassaecaricaalivel¬
lo atomico (Aebersold, Mann, 2003). In Drosophila melanogaster, lo studio del proteoma
mediante questi approcci ha portato all’elaborazione di un adante che comprende quasi
5.000 proteine edtrettanti complessi proteici (Giot, Bader, Brouwer et al., 2003); map¬
pe simili sono disponibili per l’ippocampo del ratto edel topo (Fountoulakis, Tsangaris,
Maris et al., 2005; PoUak, John, Hoeger et al., 2006). Una gran mole di dati èstata inoltre
generata dall’uso di tecniche spettrometriche sempre più so sticate erapide (come la
SELDi-TOF-MS, Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time-o Flight Mass Spec-
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trometry) per Tanalisi del proteoma in campioni biologici correlati acondizioni patologiche
di natura medica epsichiatrica (Liu, Gong, Cai et al., 2011; Xu, Wang, Song et al., 2011).
Questi metodi di indagine permettono anche di ottenere una stima delle quantità rela¬
tive di ogni proteina, equindi di valutare differenze individuali nei livelli di proteine speci¬
che in un determinato tessuto. Come Ìl trascrittoma, il proteoma va considerato un feno¬
tipo che può essere attribuito afattori genetici eambientali, con tratti che possono essere
collegati adifferenze individuali nel comportamento. Per esempio, studi condotti su cam¬
pioni di liquido cerebrospinale hanno rilevato per centinaia di proteine differenze, in ter¬
mini di quantità emodi cazioni post-traduzionali, tra soggetti sani di controllo epazienti
affetti da malattie neurodegenerative odisturbi psichiatrici (Fountoulakis, Kossida, 2006).
Il trascrittoma èstato ed ètuttora il tema preferenziale della ricerca genetica, ma l’in¬
teresse per il proteoma sta crescendo. Il Progetto Genoma Umano ha rivoluzionato le
strategie di ricerca nel campo delle scienze biologiche; come conseguenza naturale, con
il Progetto Proteoma Umano l’attenzione si sposta ora verso lo studio sistematico delle
proteine prodotte dal nostro genoma. La speranza èche irisultati di questo progetto di¬
ventino una risorsa importante per la ricerca biologica emedica, integrando le informa¬
zioni sulle funzioni di geni eproteine efacilitando lo sviluppo di nuovi strumenti diagno¬
stici eterapeutici (hupo Views, 2010; NUsson, Mann, Aebersold et al., 2010).
Come nel caso del trascrittoma, molti studi hanno utilizzato come modello animale il
topo. In uno studio pioneristico che ha analizzato econfrontato il proteoma del cervel¬
lo di due ceppi di topi sono state separate mediante elettroforesi bidimensionale 8.767
proteine. Per più di mille si sono rilevate differenze quahtative oquantitative; di queste
proteine, 466 sono state identi cate con tecniche di spettrometria di massa. Dall’anahsi
genetica èemerso che molte delle variazioni nelle proteine esaminate risultavano asso¬
ciate adiverse regioni cromosomiche, con localizzazioni che spesso differivano da quel¬
le dei geni strutturali codi canti; secondo le conclusioni dello studio, anche una singo¬
la proteina può quindi essere considerata come un carattere poligenico, in uenzato da
molteplici geni (Klose, Nock, Herrmann et al., 2002). Risultati analoghi sono stati otte¬
nuti in indagini sul proteoma dell’ippocampo (PoUak, John, Schneider et al., 2006). Al¬
tre ricerche sono state condotte appUcando tecniche di anahsi proteomica più recenti ed
ef caci allo studio di fenotipi comportamentali epsichiatrici (Benoit, Rowe, Menard et
al., 2011; Fihou, Turck, Martins-de-Souza, 2011; Focking, Dicker, Enghsh et al., 2011).

Il cervello

Anche se ogni tappa lungo ipercorsi che vanno dal genoma al trascrittoma al proteoma
comporta un enorme aumento del grado di complessità, si tratta di poca cosa di fronte
alla complessità del cervello umano ( gura 10.3). Il codice genetico utilizza quattro basi,
eil nostro genoma ècostituito da circa tre miliardi di paia di basi; nel nostro cervello ci
sono centinaia di neurotrasmettitori ecirca cento miliardi di neuroni, che stabiliscono
tra loro qualcosa come 100.000 miliardi di connessioni (le sinapsi-, vedi la gura 10.4).
La struttura tridimensionale delle proteine eloro interazioni contribuiscono alla com-
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10.3 Corteccia cerebrale 10.4

J-
/ —Corpo calloso Neurone trasmettitore Neurone
—Striato ricevente
Talam A>-- -J

—Setto
Ipotalamo N ■ '
—Amigdala €i
Potenziale
W~^—Ippocampo d'azione t
%

Neurone
) / trasmettitore

Potenziale
d’azione.
Ve s c i c o l e
contenenti i Te r m i n a l e
Figura 10.3 Strutture fondamentali neurotrasmettitori N
assonico
dei cervello umano.
V ■
Spazio
Figura 10.4 Gli impulsi elettrici (potenziali sinaptico 1^3
d'azione) viaggiano da un neurone all'altro
attraverso giunzioni dettes/naps/. All'estremità
dell'assone del neurone trasmettitore, Siti di legame Neurotrasmettitore
ipotenziali d'azione determinano il rilascio sul neurone ricevente
dineurotrasmettitorinellospaziosinaptico;
ineurotrasmettitorisiieganoasitispeci ci
(recettori) del neurone ricevente.

plessità del proteoma, ma tale complessità non èniente se paragonata aquella che emer¬
/ ge dalla struttura tridimensionale edalle interazioni fra ineuroni del cervello. Lo studio
delle strutture edelle funzioni del cervello èun’altra area di ricerca estremamente atti¬
va; questa sezione offre una breve panoramica delle attuali conoscenze neurogenetiche
in relazione al comportamento. Come discusso nel box 10.2, dato il ruolo essenziale del
cervello nei percorsi che collegano geni ecomportamento, ifenotipi cerebrali vengono
avolte de niti endofenotipi.
Gli studi su trascrittoma eproteoma, come menzionato in precedenza, hanno già por¬
tato alla costruzione dei primi atlanti del cervello basati sull’espressione di geni epro¬
teine. Molte di queste indagini sono condotte su modelli animali, che consentono un
accesso diretto ai tessuti cerebrali. Il primo esempio di ricerca neurogenetica che pren¬
deremo in esame utilizza mutazioni naturali eindotte in modelli animali, in particolare
nelmoscerinodellafruttaDrosophilaeneltopo,perstudiarel’apprendimentoelame¬
moria. Il secondo riguarda invece l’impiego delle tecniche di neuroimaging per studiare
le emozioni nella s p e c i e umana.

i . .

Modi cazione post-traduzionale Modi cazione chimica dei polipeptidi (sequenze di


aminoacidi) che avviene dopo la loro sintesi (dopo la traduzione dell'RNA messaggero).
Elettroforesi Metodo usato per separare proteine esegmenti di dna orna in base alle
loro dimensioni: in un gel acui viene applicato un campo elettrico, le proteine eitram-
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D A I G E N I A L C O M P O R TA M E N T O 159

La genetica del comportamento si propo¬ mensioni dell'effetto (Flint, Munafò, 2007).


ne di comprendere icollegamenti tra geni e Un altro articolo ha inoltre sottolineato co¬
comportamento atutti ilivelli di analisi (vedi me nello studio dei disturbi psichiatrici sia
il box 10.1 ). Ogni livello merita attenzione di necessario prestare particolare attenzione ai
per sé. Per esempio, c'è ancora molto da im¬ rapporti di causalità tra gli endofenotipi ei
parare sul cervello, indipendentemente dal¬ disturbi presi in esame, all'af dabilità delle
le sue relazioni con geni ecomportamento; misure utilizzate eall'impatto dei fattori am¬
ma questo capitolo, come in generale la ge¬ bientali (Kendler, Neale, 2010).
netica del comportamento, considera il cer¬ Anche se meno complessi dei tratti compor¬
vello soprattutto in funzione di tali relazioni. tamentali, itratti cerebrali sono comunque
Ilivelli di analisi inferiori rispetto al compor¬ molto complessi, ein quanto tali sono gene¬
tamento possono essere chiamati endofe- ralmente in uenzati da numerosi geni con
notipi (ondo signi ca "interno"); come si¬ piccoli effetti (vedi il capitolo 9). D'altra par¬
nonimo èusata anche la de nizione fenotipi te, lo stesso vale per il primo livello di anali¬
intermedi. Si èpostulato che questi livelli più si, l'espressione genica, che appare soggetta
bassi, come il cervello oprocessi cerebra¬ alle in uenze di molti geni con effetti mo¬
li speci ci, siano terreni più favorevoli per desti easostanziali in uenze ambientali. Si
l'analisi genetica (Bearden, Freimer, 2006; potrebbe pensare che alivelli di analisi più
Gottesman, Gouid, 2003) epossano essere bassi l'ereditabilità sia maggiore, ma non è
studiati in maniera più semplice ed ef cace necessariamente così. Per esempio, sempre
sia nell'uomo sia in modelli animali (Gouid, considerando l'espressione genica, le diffe¬
Gottesman, 2006). Essenzialmente, si spe¬ renze individuali nei livelli dei trascritti non
ra che alivelli più bassi igeni abbiano effet¬ sembrano essere altamente ereditabili.
ti più grandi esiano quindi più facilmente Un ultimo punto riguarda l'obiettivo na¬
identi cabili. Ricerche recenti che hanno uti¬ le, che èquello di chiarire ipercorsi che col¬
lizzato tecniche di neuroimaging sembrano legano geni, cervello ecomportamento. Il
supportare tale ipotesi, per esempio nel caso riscontro di associazioni tra geni efenoti¬
dell'alcolismo (Hill, 2010). Finché non ven¬ pi cerebrali può essere di grande interesse
gono replicati, irisultati di questi studi devo¬ per lo studio del cervello, ma per la gene¬
no però essere interpretati con cautela, per¬ tica del comportamento l'importanza di un
ché èprobabile che le in uenze genetiche simile riscontro dipende dalle relazioni tra i
siano pleiotropiche epoligeniche per itratti geni eil comportamento (Rasetti, Weinber-
cerebrali come per quelli comportamentali ger, 2011). In altre parole, identi care geni
(Kovas, Plomin, 2006). Una metanalisi delle associati atratti cerebrali non èsuf ciente:
associazioni genetiche riportate ha conclu¬ bisogna anche determinare in che misura
so che tra endofenotipi ealtri fenotipi non questi geni sono associati atratti compor¬
ci sono differenze rilevanti in termini di di¬ tamentali.
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menti di dna orna di dimensioni minori si spostano più velocemente equindi percorro¬
no distanze maggiori.
Endofenotipo Fenotipo "interno" ointermedio; termine usato per indicare, nello stu¬
dio delle correlazioni tra geni ecomportamento, livelli di analisi inferiori rispetto ai com¬
portamenti complessi.
Sinapsi Giunzione tra due neuroni in cui isegnali vengono trasmessi mediante la diffu¬
sione di neurotrasmettitori come dopamina oserotonina.

Apprendimento ememoria

Un settore importante della ricerca neurogenetica riguarda due funzioni basilari del cer¬
vello, l’apprendimento ela memoria. Molti di questi studi sono stati condotti in Droso-
phila\ imoscerini della frutta possono in effetti imparare ericordare, capacità che sono
state esaminate principalmente in relazione all’apprendimento spaziale eolfattivo (Mo-
ressis, Friedrich, Pavlopoulos et al,, 2009; Skoulakis, Grammenoudi, 2006). Gli studi su
apprendimento ememoria in Drosophila costituiscono una delle prime aree di ricerca
in cui sono stati tracciati collegamenti tra geni, cervello ecomportamento (Davis, 2011;
X
Margulies, TuUy, Dubnau, 2005; McGuire, Deshazer, Davis, 2005). Per esempio, stu¬
di su mutazioni indotte chimicamente in Drosophila melanogaster hanno portato all’i¬
denti cazione di decine di geni coinvolti nell’apprendimento (Waddell, Quinn, 2001).
Queste mutazioni sono state utilizzate per elaborare un modello della memoria. L’ana¬
lisi approfondita delle numerose mutazioni correlate in generale ad apprendimento e
memoria ha rivelato che alcune (come dunce erutabaga) impediscono iprocessi della
memoria abreve termine, la forma di memoria che noi usiamo, per esempio, per ricor¬
dare temporaneamente i m n u m e r o telefonico; nei moscerini mutanti non risultano in-
vece compromessi iprocessi della memoria alungo termine, implicati nell immagazzi¬
namento duraturo dei ricordi. Al contrario, altre mutazioni hanno effetti negativi sulla
memoria alimgo termine, ma non su quella abreve termine. Diversi geni individuati
come necessari per l’apprendimento in Drosophila sembrano avere un ruolo importan¬
te anche nei mammiferi (Davis, 2005).
La ricerca neurogenetica sta ora cercando di chiarire imeccanismi che mediano gli
effetti di questi geni. Parecchie delle mutazioni identi cate riguardano un sistema fon¬
damentaleditrasduzionedelsegnaleall’internodellecellule,cheutilizzacomesecondo
messaggeroI’ampciclico(cAMP).Ilgenedunce,peresempio,codi caunenzimacheca¬
talizza la degradazione del cAMP. Normalmente nei neuroni il cAMP induce con un effet¬
to acascata tutta una serie di cambiamenti; in particolare, provoca l’attivazione di una
proteina chinasi (pka) che asua volta attiva, fosforilandoli, fattori di trascrizione che si
legano alla sequenza di regolazione CRE (cAMP-Responsive Element). Come descritto
più avanti aproposito degli studi condotti nel topo, si pensa che tali fattori modulino
l’espressione di geni coinvolti in processi che possono modi care la forza delle connes¬
sioni tra neuroni {plasticità sinaptica). In termini di circuiti cerebrali gli studi in Droso-
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phila si sono in gran parte occupati di una classe di neuroni, chiamati mushroom body
neurons, che hanno un ruolo centrale nell’apprendimento olfattivo degli insetti (Busto,
Cervantes-Sandoval, Davis, 2010; Heisenberg, 2003), anche se non sono gli unici im¬
plicati (Davis, 2011). Accoppiando stimoli olfattivi eshock elettrici, in questi neuroni si
innesca un complesso insieme di segnali che determinano variazioni nei livelli di espres¬
sione di diversi geni equindi cambiamenti funzionali estrutturali alungo termine nelle
sinapsi (Liu, Davis, 2006).
Apprendimento ememoria sono oggetto di un’intensa attività di ricerca anche nel to¬
po. Le indagini nel topo utilizzano però preferenzialmente mutazioni mirate, anziché ba¬
sarsi su mutazioni generate in maniera casuale; inoltre si concentrano soprattutto sull’ip¬
pocampo (vedi gura 10.3); un’area del cervello cruciale per iprocessi della memoria,
come dimostrato anche da studi clinici su lesioni cerebrali nell’uomo. In uno dei primi
esperimenti di knock-out applicato allo studio del comportamento, pubblicato più di
venti anni fa, èstato distrutto il gene a-CaMKII, che normalmente codi ca per una chi¬
nasi calcio-calmodulina dipendente ed èespresso dopo la nascita nell’ippocampo ein
altre regioni cerebrali critiche per l’apprendimento ela memoria (Silva, Paylor, ’Wehner
et al., 1992). Rispetto atopi di controllo, itopi mutanti omozigoti per il gene inattiva¬
to erano meno capaci di apprendere riferimenti spaziali in test volti avalutare il senso
dell’orientamento, mentre non mostravano differenze signi cative per altri aspetti del
comportamento. Negli studi di questo tipo, uno dei test più utilizzati per valutare la me¬
moria spaziale èU“labirinto acquatico”: topi mutanti edi controllo vengono addestrati
atrovare la via di uscita da una vasca di acqua torbida, via di uscita che ècostituita da
ima piattaforma nascosta appena sotto la super cie dell’acqua ( gura 10.5).
Negli anni Novanta si èassistito auna crescita esplosiva dell’uso di mutazioni mirate
per lo studio dell’apprendimento edella memoria nel topo (Mayford, Kandel, 1999), con
l’identi cazione di 22 geni per lo più implicati in cambiamenti acarico delle connessio¬
ni sinaptiche (Wahlsten, 1999); su queste mutazioni sono stati scritti oltre 10.000 articoli
scienti ci, con centinaia di studi focahzzati sulla genetica della plasticità sinaptica. Iricor¬
di comportano cambiamenti persistenti nelle sinapsi, fenomeno noto come potenziamen¬
to alungo tennine (Lynch, 2004), el’idea che le informazioni siano registrate in circuiti
neurali mediante modi che dei collegamenti sinaptici èstata proposta per la prima vol¬
ta molto tempo fa (Hebb, 1949). Ma determinare come singoli geni partecipino asimili
meccanismi non èsemplice, perché ogni sinapsi ha una miriade di componenti proteiche.
Per esempio, la chinasi codi cata dal gene a-CaMKII, come quella cAMP dipendente
di cui abbiamo parlato in precedenza, ècoinvolta nell’attivazione di CREB {cAMP-Respon-
sive Element Binding protein), proteina che si lega alla sequenza CRE. Nel topo come in
Drosophila, la trascrizione dei geni regolati da CREB sembra avere un ruolo essenziale
nei cambiamenti sinaptici implicati nei processi della memoria (Silva, Kogan, Frankland
et al., 1998). Nel topo il knock-out completo del gene CREB èletale, ma delezioni c o m -
patibili con la vita che ne riducono sostanziahnente l’espressione risultano associate a
una compromissione della memoria alungo termine. Questo dato èconfermato da stu¬
di condotti in Drosophila su mutanti condizionali, in cui l’espressione del gene in esame
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162 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

può essere attivata odisattivata in funzione della temperatura (Mayford, Kandel, 1999;
Yin, Del Vecchio, Zhou et al., 1995).
Nel potenziamento alimgo termine enei processi di memorizzazione gioca un ruolo
rilevante un gruppo di recettori per il glutammato, il neurotrasmettitore eccitatorio più
importante nel cervello dei maminiferi (Newcomer, Krystal ,2001).! recettori NMDA (così
chiamati perché legano selettivamente l’N-metil-D-aspartato) agiscono come interrut¬
tori molecolari della plasticità sinaptica, attivando all’interno delle cellule un intricato
insieme di vie di segnalazione, incluso il sistema dell’AMP ciclico. L’espressione di una
delle varie subunità che formano questi recettori (NE2B) normalmente diminuisce con
l’età, diminuzione che si pensa possa contribuire al declino della memoria negli adul¬
ti. Asostegno di questa ipotesi, in topi in cui era stata indotta una sovraespressione del
gene NR2B in aree del proencefalo come corteccia eippocampo, ein cui alti livelli di
espressione venivano mantenuti in età adulta, si èriscontrato un aumento delle capacità
di apprendimento ememoria valutate in diverse condizioni sperimentali (Tang, Shimizu,
Dube et al., 1999). Peraltro, irecettori NMDA sono aloro volta parte di im complesso
costituito da 185 proteine; mutazioni in molti dei geni che codi cano per queste pro¬
teine risultano associate al comportamento sia nel topo sia nell’uomo (Grant, Marshall,
Page et al., 2005).

A \
" 1

(b)

Figura 10.5 II labirinto acquatico di Morris viene frequentemente utilizzato negli studi sulla memoria spaziale. Un
topo scappa dall'acqua utilizzando riferimenti spaziali per trovare una piattaforma sommersa; idiagrammi mostrano
le traiettorie percorse anuoto verso la piattaforma (quadrante in alto asinistra). L'animale viene addestrato aricono¬
scere la posizione della piattaforma, invisibile in quanto nascosta dall'acqua lattiginosa; solitamente si orienta usando
riferimenti distanti nella stanza, come porte oposter sulle pareti, ma gli possono essere forniti anche riferimenti più
vicini, (a) L'animale addestrato viene valutato per la sua ef cienza nel trovare la piattaforma (tempo, lunghezza del
percorso, ingressi nei quadranti sbagliati), (b) La piattaforma sommersa viene rimossa esi misura il tempo che l'ani¬
male trascorre cercandola nel quadrante corretto.
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D A I G E N I A L C O M P O R TA M E N T O 163

In generale le ricerche condotte utilizzando mutazioni mirate in topi emoscerini sotto¬


lineano la complessità dei sistemi cerebrali che partecipano ai processi della memoria e
dell’apprendimento. Nessuno dei geni nora identi cati sembra essere speci co per tali
processi, ele molecole segnale coinvolte sono fondamentalmente quelle di cui tutte le
cellule si possono servire per svolgere le loro svariate funzioni. Uno degli obiettivi degli
studi attuali efuturi ècercare di distinguere, anche mediante modi cazioni genetiche
selettive in termini anatomici etemporali (con effetti limitati aparticolari strutture cere¬
brali estadi di sviluppo), quali geni hanno un impatto diretto sui meccanismi di codi ¬
cazione dei ricordi equali agiscono su tali meccanismi modulando l’ambiente cellulare
oin uenzando lo sviluppo dei circuiti neurali implicati (Mayford, Kandel, 1999). Un
esempio di complessità èdato da studi sul gene dunce di Drosophila, che ha cinque siti
di inizio della trascrizione distinti. Questi siti sono stati resi mattivi in varie combinazio¬
ni; ogni combinazione produceva effetti diversi sui pattern di espressione del gene nel
cervello esulle capacità di apprendimento ememoria (Dubnau, TuUy, 1999). Le ricerche
sulle mutazioni nel topo ein Drosophila hanno inoltre evidenziato il ruolo preminente
del potenziamento alungo termine (Mayford, Kandel, 1999). Tuttavia, negli ultimi tem¬
pi il numero delle indagini che hanno utilizzato mutazioni mirate per studiare appren¬
dimento ememoria èdiminuito; ciò èdovuto in parte ai problemi inerenti aquesto tipo
di approccio discussi nel capitolo 5, ein parte all’aumento delle strategie di ricerca che
prevedono l’uso di interagenti farmacologici, anziché genetici.

Emozioni

Le strutture ele funzioni del cervello umano possono essere studiate utilizzando varie
tecniche non invasive, ciascuna delle quali presenta limiti epunti di forza caratteristici.
Per esempio, l’imaging arisonanza magnetica (MRi) consente una visualizzazione chia¬
ra delle strutture cerebrali ( gura 10.6), el’MRi funzionale (fMRl) permette di osservare
direttamente icambiamenti nei ussi ematici correlati all’attività neurale. L’fMRl ha una
discreta risoluzione spaziale, circa due millimetri, ma una risoluzione temporale piutto¬
sto bassa, registrando eventi che si veri cano nel giro di diversi secondi. Gli esami elet¬
troencefalogra ci (eeg), che rilevano le differenze di potenziale generate dall’attività
delle cellule nervose mediante elettrodi posti sul cranio, hanno invece una buona riso¬
luzione temporale (meno di un millisecondo) ma una risoluzione spaziale molto scarsa,
perché misurano l’attività elettrica media di regioni adiacenti sulla super cie del cervello.
Eperò possibile integrare la risoluzione spaziale dell’fMRl con quella temporale dell’EEG
(Debener, UUsperger, Siegei et al., 2006), obiettivo che si può raggiungere anche utiliz¬
zando un’altra tecnica, la magnetoencefalogra a (Ioannides, 2006).
Oggi le tecniche di neuroimaging vengono usate frequentemente nella ricerca gene¬
tica. Per esempio, lo studio IMAGEN èstato presentato come la prima indagine multi-
centrica volta aidenti care, attraverso l’impiego di queste tecniche, le basi genetiche e
neurobiologiche della variabilità individuale in termini di impulsività ereattività emo¬
zionale, eachiarire le loro in uenze sullo sviluppo di disturbi psichiatrici (Schumann,
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164 G E N E T I C A D E L C O M P O R TA M E N T O

Loth, Banaschewski et al., 2010). Diversi studi sui gemel¬


li hanno mostrato, mediante neuroimaging morfologico,
che differenze individuali nel volume di molte regioni del
cervello sono altamente ereditabili ecorrelate alla capacità
cognitiva generale (Posthuma, de Gens, Baare et al., 2002;
Thompson, Cannon, Narr et al., 2001; Wallace, Schmitt,
Lenroot et al., 2006), epossono anche ri ettere una vul¬
nerabilità genetica per tratti psicopatici (Rijsdijk, Viding,
De Brito et al., 2010). Apartire da esami di risonanza ma¬
gnetica effettuati su più di quattrocento gemelli monozi¬
goti edizigoti èstato disegnato il primo adante del cervello
umano basato solo su dati geneticamente informativi ( ¬
gura 10.7); Badante èstato in parte elaborato utilizzando
le correlazioni genetiche stimate tra differenti punti della
super cie corticale, che rappresentano in uenze genetiche
Figura 10.6 Imaging arisonanza magnetica (mri) condivise tra regioni della corteccia cerebrale (Chen, Gu-
del cervello umano.
tiérrez, Thompson et al., 2012).
Anche studi su geni candidati hanno incominciato ari¬
portare associazioni con diverse funzioni cerebrali (Mat-
tay, Goldberg, 2004; Winterer, Hariri, Goldman et al.,
2005). Molti studi di imaging cerebrale riguardano l’ap¬
prendimento ela memoria, ma un’altra area acui èstata
dedicata una considerevole attenzione sono le emozio¬
ni (LeDoux, 2000; Phelps, LeDoux, 2005), specialmen¬
te per quanto riguarda 11 ruolo dell’amigdala (vedi gura
10.3). Per esempio, un articolo molto citato riporta che
u n polimor smo del gene per il trasportatore della sero¬
tonina O-HTTLPR) èassociato adifferenze neU’attività
neuronaie dell’amigdala, misurata con fMRI, in risposta a
stimoli correlati aun senso di pericolo (la vista di facce
c o n espressioni minacciose ospaventate) (Hariri, Mat-
Figura 10.7 Atlante delle aree corticali super ciali tay.Tessitoreetal.,2002).Confermatadaaltreindaginie
degli emisferi cerebrali umani basato solo su dati
geneticamente informativi (adattato da Chen, Gu-
supportata anche dai risultati ottenuti in topi knock-out
tiérrez, Thompson et al., 2012). Mappa di dodici (Hariri, Holmes, 2006), questa osservazione fornisce indi¬
cluster genetici, che in parte corrispondono are¬ cazioni rilevanti per lo studio più generale della reattività
gioni corticali anatomicamente ofunzionalmente
distinte secondo icriteri convenzionali: 1. cortec¬
individuale in situazioni di stress (Hariri, Drabant, Mu-
cia motoria-premotoria; 2. corteccia prefrontale noz e t al. 2005). Utilizzando varie tecniche di neuroima-
dorsolaterale; 3. corteccia frontale dorsomedia-
le; 4. corteccia orbitofrontale; 5. pars opercula- ging, ricerche recenti hanno mostrato che la responsività
ris eregione subcentrale; 6. corteccia temporale dell’amigdala èin uenzata da diversi sistemi neuromo¬
superiore; 7. corteccia temporale posterolaterale; dulatori, che coinvolgono serotonina, dopamina, nora-
8. corteccia temporale anteromediale; 9. corteccia
parietale inferiore; 10. corteccia parietale superio¬ drenahna, endocannabinoidi eormoni steroidei (Hariri,
re; 11. precuneo; 12. corteccia occipitale. Whalen,2011).
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D A I G E N I A L C O M P O R TA M E N T O 165

Riassunto

La ricerca generica si muoverà progressivamente dall’identi cazione dei geni associati


al comportamento all’esame dei loro effetti. Lo studio dei meccanismi con cui igeni in¬
uenzano Hcomportamento prevede tre livelli di analisi fondamentali: il trascrittoma (l’e¬
spressione genica), il proteoma (le proteine sintetizzate) eUcervello. Le nuove tecniche
di microarray esequenziamento dell’R.\A permettono di studiare l’espressione di tutti i
geni del genoma in differenti regioni cerebrali, stadi di sviluppo, condizioni, individui.
Tutti ipercorsi che portano dai geni al comportamento passano attraverso il cervello,
come indicato anche dagli studi neurogenetici su apprendimento, memoria ed emozioni.
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