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Santa Maria, RS
2006
Disponível no site Nutrição Ativa (www.nutricaoativa.com.br) 1
Santa Maria, RS
2006
Disponível no site Nutrição Ativa (www.nutricaoativa.com.br) 2
____________________________________________________
Cristina Machado Bragança de Moraes – Orientadora (UNIFRA)
_________________________________________________
Viviani Ruffo de Oliveira (UNIFRA)
____________________________________________________
Selvino Luiz Cogo (UNIFRA)
RESUMO
A incidência mundial de obesidade dobrou nos últimos trinta anos e o aumento da prevalência
do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, às mudanças nos estilos de vida que
incidem sobre a susceptibilidade ou predisposição genética para ser obeso. A leptina é um
peptídeo que desempenha importante papel na regulação da ingestão alimentar e no gasto
energético, gerando um aumento na queima de energia e diminuindo da ingestão alimentar.
As concentrações de leptina são influenciadas pela adiposidade, fatores hormonais e
nutricionais. Em pacientes obesos, os níveis de leptina são aumentados, em proporção à
gordura corporal e à hiperleptinemia, junto com a escassa resposta do peso corporal pela
terapia com leptina recombinante, definindo assim, um estado de resistência à leptina.
Considerando o fato de que o hormônio leptina é um marcador da adiposidade corporal,
destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado nutricional no indivíduo obeso, o
objetivo principal deste trabalho foi identificar, através de uma revisão bibliográfica, qual a
influência e os mecanismos de ação do hormônio leptina sobre a obesidade e ressaltar a
preocupação de diversos autores com a epidemia da obesidade.
ABSTRACT
The world incidence of obesity bent in the last thirty years and the increase of the prevalence
of the overweight and of the obesity it is attributed, mainly, to the changes in the lifestyles
that happen on the susceptibility or genetic predisposition to be obese. The leptin is a peptidy
that plays important part in the regulation of the alimentary ingestion and in the energy
expense, generating an increase in the burning of energy and decreasing of the alimentary
ingestion. The leptin concentrations are influenced by the adiposity, hormonal and nutritional
factors. In the obese patient, the leptin levels are increased, in proportion to the corporal fat
and the hiperleptinemy, with the scarce answer of the corporal weight for the therapy with
leptin recombinant, defining like this, a resistance state to the leptin. Considering the fact that
the leptin hormone is a marker of the corporal adiposity, standing out as a signalizer and a
modulater of the nutricional state in the obese individual, the main objective of this work was
to identify, through a bibliographical revision, which the influence and the mechanisms of
action of the leptin hormone about the obesity and to point out the several authors' concern
with the obesity’s epidemic desease.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE TABELAS
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO................................................................................................................ 7
2 REFERENCIAL TEÓRICO .......................................................................................... 9
2.1 OBESIDADE................................................................................................................... 9
2.1.1 Avaliação do Indivíduo Obeso .................................................................................. 14
2.1.2 Balanço Energético .................................................................................................... 15
2.1.3 Substâncias Envolvidas no Controle do Apetite, Ingestão Alimentar e Saciedade .... 17
2.2 LEPTINA....................................................................................................................... 20
2.2.1 Leptina e Obesidade .................................................................................................. 27
2.2.2 Efeito dos Macronutrientes sobre os Níveis de Leptina ............................................ 30
2.2.3 Receptor da Leptina ................................................................................................... 32
2.2.4 Leptina Recombiante ................................................................................................. 33
3 METODOLOGIA .......................................................................................................... 36
4 CONCLUSÃO ................................................................................................................ 37
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................. 38
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1 INTRODUÇÃO
2 REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 OBESIDADE
Tabela 1
Importantes causas e precauções da obesidade
Obesidade
Causas Precaução
Estilo de Vida Sedentário Atividade Física
Alimentos Disponíveis Controle da Dieta
Dieta com alto teor de gordura Terapia Comportamental
Hereditariedade Medicamentos
Drogas que causam ganho de peso Consulta
Fonte: NAMMI et al., 2004.
Segundo Nammi et al. (2004), a obesidade pode ser descrita como “Nova Síndrome do
Mundo”. Os autores apresentam dados estatísticos e revelam que o problema da obesidade
tem aumentado de 12 para 20%, em homens, e de 16 para 25%, em mulheres, nos últimos dez
anos. Pacientes obesos têm sido associados a aumento do risco de morbidade e mortalidade,
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se comparados a indivíduos com peso corporal ideal. Uma modesta redução de peso, 5-10%
do peso inicial, está associada a um significativo progresso das condições de co- morbidade.
A obesidade está associada a condições médicas que podem causar prejuízos à saúde e
morte prematura, as quais são: artrites, defeitos no nascimento, várias formas de câncer,
doenças cardiovasculares, diabetes, hipertensão, infertilidade, trombose venosa grave e função
respiratória debilitada, doença hepática, pancreatites, dispnéia do sono e derrame
(PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).
Para Fisberg, Cintra e Oliveira (2005, p.11):
Romero e Zanesco (2006, p.86) colocam que, de acordo com a Organização Mundial
da Saúde (OMS), “o número de obesos entre 1995 e 2000 passou de 200 para 300 milhões,
perfazendo quase 15% da população mundial. Estimativas mostram que, em 2025, o Brasil
será o quinto país no mundo a ter problemas de obesidade em sua população”.
No Brasil, a obesidade é um evento recente, principalmente como problema de Saúde
Pública. A partir da análise de relatos da Era Paleolítica sobre ‘homens corpulentos’, Pinheiro,
Freitas e Corso (2004) afirmam que o grau epidêmico da obesidade nunca esteve tão elevado
como na atualidade. E ressaltam que esse detalhe torna-se ainda ma is relevante, quando se
verifica que o aumento é, proporcionalmente, mais elevado na classe mais baixa, apesar de
estar distribuído em todas as regiões do país e nos diferentes estratos socioeconômicos da
população. O autor acrescenta que, em todas as regiões do Brasil, parcelas significativas da
população adulta apresentam sobrepeso e obesidade. A situação mais crítica é verificada na
Região Sul, onde 34% dos homens e 43% das mulheres apresentam algum grau de excesso de
peso (aproximadamente 5 milhões de adultos de ambos os sexos). Já na Região Sudeste, mais
de 10 milhões de adultos têm sobrepeso e cerca de 3 milhões e meio apresentam obesidade.
O comportamento da obesidade tem variado no país ao longo do tempo. De acordo
com Monteiro, Conde e Castro (2003), entre 1975 e 1989, o risco de obesidade se elevava
juntamente com os níveis de escolaridade, tendendo a ser máximo para homens e mulheres
com maior escolaridade. Porém, em um segundo período analisado, de 1989 a 1997, o maior
aumento na obesidade foi verificado entre indivíduos sem escolaridade, tendo sido constatada
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teor de gordura, mais alimentos processados e de fast food, e pela exposição a uma
grande quantidade de propagandas de comida (transição nutricional).
3. Há um aumento da prevalência de obesidade com a idade até cerca de 60 anos.
Após isso, a tendência é haver um declínio em razão de uma diminuição na massa
magra, influenciando o IMC, e da provável maior mortalidade em indivíduos
obesos.
4. Minorias étnicas são predispostas a desenvolver obesidade e doenças associadas
quando expostas a um balanço energético positivo e hábito da vida urbana moderna.
porcentagem de gordura corporal = 1.2 (IMC) + 0.23 (idade) – 10.8 (gênero) – 5.4; colocar no
lugar de gênero = 1 para homem e 0 para mulher
Quando se estuda a relação da adiposidade com a obesidade, é preciso considerar o
número e o tamanho das células adiposas. Estudos transversais e longitudinais de
desenvolvimento de células de tecido adiposo mostraram que, de 2 a 10 anos de idade,
crianças obesas exibem um número significativamente maior de células adiposas do que seus
pares não-obesos da mesma idade. O número de células adiposas foi significativamente maior
em crianças obesas desde os dois anos e essa elevação persistiu até os 16 anos (SCHNEIDER;
MEYER, 2005).
armazenada somente aumentará se a energia ingerida exceder o total de energia, gasta pelo
corpo. A energia consumida é exigida para atividade física, metabolismo basal e termogênese.
A atividade física refere-se a todo movimento voluntário do indivíduo, enquanto que o
metabolismo basal engloba os processos bioquímicos, necessários para sustentar a vida. A
termogênese está relacionada à energia dissipada, na forma de calor, em resposta às mudanças
ambientais, tais como a exposição ao frio e alterações na dieta. Não há evidências de que os
indivíduos obesos apresentam a taxa metabólica basal do repouso diminuída. Além do mais,
alguns estudos mostraram que o aumento da massa corpórea total eleva a taxa do
metabolismo basal para retardar um ganho de peso excessivo. Logo, um indivíduo obeso
possui TMB mais elevada do que um indivíduo magro da mesma altura. Essa observação
sugere que existe um mecanismo de manutenção do peso corpóreo e suporta a teoria de que o
comportamento não é o único determinante da obesidade (SPIEGELMAN; FLIER, 2001;
CARNEIRO, 2005).
A regulação do comportamento alimentar pode ser divido em sistemas de controle a
curto e longo prazos (Figura 1).
GRELINA
Este hormônio é responsável pelo aumento da ingestão alimentar, seu principal local
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COLECISTOCININA (CCK)
No início dos anos 1970, descobriu-se que a CCK, um peptídeo intestinal, atuava na
promoção da saciedade. Evidências demonstram que a saciedade prandial é atribuída
predominantemente à ação da CCK, liberada pelas células do trato gastrintestinal, em resposta
à presença de gordura e proteína. A CCK, além de inibir a ingestão alimentar, também induz a
secreção pancreática, a secreção biliar e a contração vesicular (HALPERN; RODRIGUES;
COSTA, 2004).
MELANOCORINA 4 (MCR4)
A ativação do receptor da MCR4 pelo MSH (melanocyte-stimulating hormone) reduz
a quantidade ingerida, enquanto que a supressão de MCR4 sinaliza, através deste receptor,
pelo antagonista endógeno AGRP ou antagonistas farmacológicos, o aumento do volume da
alimentação e diminuição da resposta da leptina (SPIEGELMAN; FLIER, 2001).
PRÓ-ÓPIO-MELANOCORTINA (POMC)
É um peptídeo anorexígeno. Um dos principais papéis da leptina no SNC é ativar os
neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo que expressam a POMC. Este pró-hormônio dá
origem à corticotrofina (ACTH), às melanocortinas-MSH (α, β e ϒ ) e a β-endorfina (FLIER,
2004; CARNEIRO, 2005).
PEPTÍDIO YY
Este é outro peptídeo que atua como inibidor da inge stão alimentar. É expresso pelas
células da mucosa intestinal e sugere-se que a regulação seja neural, já que seus níveis
plasmáticos aumentam quase que imediatamente após a ingestão alimentar. Indivíduos obesos
apresentam menor elevação dos níveis de PYY pós-prandial, especialmente em refeições
noturnas, levando a uma ingestão calórica maior (HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004).
INSULINA
Insulina é um produto das células β pancreáticas e é a mestre metabólica interruptora
entre os estados de alimentação e jejum. O sistema de transporte da insulina, através da
barreira hemato-encefálica, foi descrita, e a administração de doses farmacêuticas de insulina,
dentro do SNC, suprime a quantidade ingerida em roedores e primatas subumanos e regula a
expressão dos neuropeptídios hipotalâmicos que influenciam o apetite. Ratos com mutações
no receptor da leptina apresentam uma redução na resposta na administração da insulina
centralmente. A ação da leptina pode influenciar o caminho de ação da insulina no cérebro
(FLIER, 2004).
A insulina elevada pode estimular o tecido adiposo a produzir leptina, inibindo a
produção e a secreção do neuropeptídio Y, levando a uma redução da ingestão alimentar e
aumento do gasto energético. Independente da adiposidade, a insulina pode ser um
determinante da concentração de leptina. O efeito da insulina sobre a produção de leptina
diminui com a resistência a insulina e com o aumento da adiposidade (UEHARA; ROSA;
CARMO, 2006).
Segundo Mueler et al. (1998 apud UEHARA; ROSA; CARMO, 2006, p.10), “a
secreção da leptina é diretamente proporcional à quantidade de glicose transportada e
metabolizada pelo tecido adiposo”.
A leptina, produzida no tecido adiposo, exerce efeito inibitório na insulina, estimula a
capitação da glicose e aumenta a lipólise. No músculo esquelético, aumenta a capacitação da
glicose, a síntese do glicogênio e da oxidação dos ácidos graxos na presença da leptina. A
secreção da insulina parece ser modulada pela leptina. Por outro lado, insulina estimula a
produção de leptina nos adipócitos, indicando a existência de um “eixo adipoinsulinar”. Tem
sido bem demonstrado que a secreção da leptina é diretamente proporcional ao tamanho e
número de adipócitos e que a expressão do gene ob RNAm é estimulada pela insulina. A fome
suprime a expressão do gene ob RNAm e a realimentação reverte isto (CEDDIA et al., 1998;
UEHARA; ROSA; CARMO, 2006).
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2.2 LEPTINA
Tabela 2
Influência de fatores orgânicos e ambientais nos níveis de leptina
cinco horas. Comparada com uma dieta hiperlipídica (60% de calorias), uma hipolipídica
(20%), dieta hiperglicídica produz elevados picos de leptina durante a noite, sem afetar níveis
de leptina pela manhã (FRIED et al., 2000).
Com a elevação da leptina, ocorre uma redução, na ingesta alimentar, e um aumento
do gasto energético, indicando que há, como afirma Wajchenberg (2000, p.16), “uma forte
correlação positiva entre os níveis circulantes de leptina e a quantidade de gordura corpórea
nos homens, sugerindo que a secreção da leptina é um reflexo da hipertrofia gordurosa”.
Portanto, a quantidade de gordura corporal é o principal determinante dos níveis de circulação
deste hormônio. Entretanto, além da adiposidade, os níveis de leptina são influenciados por
fatores nutricionais e hormonais. A adiposidade tem sido relatada como principal fator
determinante de leptinemia, correlacionada em estudos com a massa total de gordura e o
índice de massa corporal (IMC) (LÖNNERDAL; HAVEL, 2000; PARACCHINI;
PEDOTTI; TAIOLI, 2005; HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).
As taxas sangüíneas de leptina, em roedores, elevam-se poucas horas após ingestão
alimentar, diferentemente do homem, no qual só acontece após uma ingestão alimentar
exagerada, mantida por vários dias. Contudo, diminui em ambas espécies, após poucas horas
de inanição ou jejum, indicando que a leptina não só seria regulada pela massa de tecido
adiposo, mas também por outros fatores; neste caso, por alterações agudas do balanço
energético (CISTERNAS, 2002).
Praticamente nada é conhecido sobre o(s) caminho(s) celular(es), envolvidos na
secreção da leptina, por ex.: se a secreção da leptina por si só é regulada (aumenta/diminui em
reposta para um secretagogo) ou é apenas constitutivelmente secretada por razão proporcional
à sua síntese. O rápido efeito da estimulação β-adrenérgica, na liberação da leptina do tecido
adiposo in vitro e in vivo, sugere a possibilidade que a secreção de leptina por si só é regulada
pela AMPc. Um recente relato sugere que as catecolaminas podem regular diretamente a
secreção da leptina. Adicionalmente, o fator de necrose tumoral, é um importante regulador
parácrino da leptina, o qual aumenta a sua liberação (FRIED et al., 2000).
Segundo Flier (2004), na década passada, houve o consenso de que existe um sistema
fisiológico para controlar a homeostase dos estoques de energia, em resposta às variações do
acesso à nutrição e à demanda da energia consumida. A curto prazo, há sinais que controlam o
início e o término da refeição, e os a longo prazo, que controlam as estoques energéticos.
Ambos os sinais convergem para o cérebro, mais especificamente ao hipotálamo, onde são
integrados, e a direção e magnitude da resposta são determinadas.
O cortisol elevado em restrições alimentares inibe a secreção diurna de leptina, via
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alguns níveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos estão expostos, particularmente, a
níveis superiores ou inferiores de leptina que estão de acordo com sua massa de gordura,
sugerindo que outro mecanismo, e não a massa gorda, por si, regula a leptina sérica. Este
ponto parte para a possibilidade que uma diferenciação na regulação da secreção da leptina,
contribuindo para manter o peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al.,
2000).
Estima-se que a presença de altos níveis de leptina, no plasma, seriam indicativos de
uma resistência a este hormônio, seja pela alteração da sua síntese e/ou secreção, por
alterações no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores e ou posterior sinalização; é
também sugerido que as taxas deste hormônio no líquor estariam deprimidas. Os mecanismos
pelos quais o aumento de tecido adiposo é traduzido em aumento da concentração sérica de
leptina, envolvem tanto o número de células adiposas quanto a indução do RNAm ob.
Indivíduos obesos apresentam um aumento do número de células adiposas, o que significa
uma maior quantidade de RNAm ob, encontrada em seus adipócitos, do que em sujeitos
eutróficos. Todavia, a concentração sérica de leptina não é dependente somente do tamanho
do tecido adiposo, uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca diminuição de
cerca de 53% de leptina plasmática, sugerindo que outros fatores, além da adiposidade
tecidual, estão envolvidos na regulação de sua produção (CISTERNAS, 2002; ROMERO;
ZANESCO, 2006).
O estudo dos níveis de leptina sérica, em relação às várias medidas de adipócitos,
demo nstrou que a obesidade não é caracterizada pela deficiência de leptina, mas pela
hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos. A incapacidade de tal elevação dos níveis
de leptina para alterar o estado de obesidade destas pessoas, podem ser relacionadas com a
“resistência à leptina”, uma incapacidade da leptina em entrar no fluido cérebro-espinhal, para
alcançar as regiões hipotalâmicas que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a
quantidade de tecido adiposo nessas pessoas. Indivíduos obesos apresentam elevados níveis
plasmáticos de leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos
magros (PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005; ROMERO; ZANESCO, 2006).
A hiperleptinemia, encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no receptor
de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hemato-encefálica,
fenômeno denominado resistência à leptina. Existem dois mecanismos identificados. O
primeiro pode envolver um defeito no transporte da leptina, através da barreira hemato-
encefálica, para sítios de ação dentro do SNC, visando regular o balanço energético. A
existência de um transporte defeituoso é ressaltada pela potencial administração da leptina no
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cérebro (opondo-se à periférica) em ratos, com dieta induzida para obesidade (FLIER, 2004;
ROMERO; ZANESCO, 2006).
A perda da sensibilidade à insulina (resistência à insulina) pode permitir um balanço
dos estoques energéticos negativos, culminando na obesidade. Outra hipótese é compatível
com estudos em humanos demonstrando que, diferentemente de ratos ob/ob, a obesidade não
é um problema pela falta de leptina, já que elevados níveis de leptina são encontrados em
sujeitos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido à interrupção no sinal da leptina
nos seus sítios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA et al., 1998; MARS et
al., 2005).
Estudos da relação liquórica/leptina sérica, na obesidade humana, sugerem que a
resistência poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao sistema nervoso central.
A resistência à leptina também poderia ocorrer por um defeito pós-receptor, levando à falha
na ativação dos mediadores neuroendócrinos, reguladores do peso corporal. Postula-se que
um acúmulo excessivo de leptina, a curto prazo, poderia levar a uma “down-regulation” dos
receptores centrais e a um reajuste do seu efeito inibitório sobre o apetite. Desta maneira, uma
concentração supranormal de leptina seria necessária para o mesmo efeito inibitório sobre o
apetite. Outra possibilidade é a de que haja uma insuficiência do sistema de transporte da
leptina para dentro do cérebro, pois pacientes obesos têm uma diminuição das concentrações
liquóricas de leptina, quando comparadas às concentrações plasmáticas do hormônio
(NEGRÃO; LICINIO, 2000; RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).
Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidências de que a leptina
aumenta a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético de indivíduos magros, o que já
não ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de resistência à leptina no músculo
esquelético de obesos. Na obesidade, o aumento dos níveis de leptina pode ocorrer devido à
hiperinsulinemia crônica.
Mais importante do que o papel antiobesidade, antes atribuído à leptina, é que este
hormônio é responsável pelo fornecimento da informação ao cérebro de que o organismo está
passando fome. Com a ausência da leptina, o cérebro tem a sensação de fome, apesar da
obesidade. Deficiência da leptina leva à fome, supressão da energia consumida e inibe os
componentes da reprodução, sendo que todos estes eventos ocorrem para adaptar-se à falta de
alimento (FLIER, 2004).
Em crianças obesas, têm sido verificados níveis aumentados de leptina. Alguns
estudos avaliaram a relação da leptina com a sensibilidade à insulina e constataram que,
independente da obesidade, da idade, do sexo, da relação circunferência cintura-quadril,
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houve associação inversa, isto é, quanto menor a sensibilidade à insulina, maior o nível de
leptina (OLIVEIRA et al., 2004). Sudi et al. (2000) observaram que o principal determinante
para a variação dos níveis de leptina, em crianças e adolescentes obesos, é o IMC e não a
insulina basal e o índice de resistência à insulina.
A importância genética, na etiologia da obesidade, também tem sido foco de pesquisa
em todo o mundo. A identificação e seqüenciamento do gene ob, que codifica o peptídeo
leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene, parece ser a simples causa da obesidade em
ratos ob/ob, tem gerado considerável interesse no estudo da genética da obesidade
(PEREIRA, FRANCISCHI; LANCHA, 2003).
Ainslie et al. (2000) realizaram estudo com ratas, divididas em dois grupos: um, com
uma dieta hiperlipídica e outro, com dieta controle. O peso corporal, a quantidade de energia,
a composição corporal e as concentrações de leptina, no jejum, foram comparados, após a 4ª e
14ª semana do tratamento dietético. Constataram que, após 4 semanas, a gordura abdominal
foi 38% maior no grupo com a dieta hiperlipídica do que as do grupo controle. Porém, a
concentração de leptina plasmática foi 24% menor em animais alimentados com a dieta
hiperlipídica, resultando em uma significativa diminuição das concentrações plasmáticas por
unidade de massa gorda abdominal que dos animais controles. Da 4ª para a 14ª semana, o
grupo da dieta hiperlipídica ganhou 12Kg ou mais de peso. Após 14 semanas, as
concentrações de leptina plasmática, por unidade de massa gorda abdominal, foi 27% menor
em ratos com dieta hiperlipídica. Portanto, a curto prazo, uma moderada dieta hiperlipídica é
associada com menor circulação de leptina do que o esperado, a qual correlaciona com maior
peso corporal. Logo, uma dieta hiperlipídica pode contribuir para ganho de peso pela redução
da secreção no tecido adiposo. Uma dieta, rica em gordura, pode contribuir para um ganho de
peso, não somente devido ao fornecimento de substrato para acumulação de triacilglicerol,
mas também pela quantidade ingerida como um resultado da redução na secreção da leptina
pelo tecido adiposo.
O consumo de pré-carga de carboidrato ou lipídio tem efeitos diferentes sobre a
leptinemia, sendo que a ingestão de lipídio resulta em menor secreção de leptina, o que
aumenta a ingestão energética e o risco de obesidade. Concentrações de leptina na circulação
(24h) são inferiores, quando sujeitos consomem uma refeição hiperlipídica do que quando
eles consomem uma refeição hiperglicídica. Mudanças na leptina, em resposta ao jejum,
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Estudo, realizado por Weigle et al. (2005), conc lui que um aumento de proteína na
dieta de 15% para 30% da energia, com quantidade de carboidrato constante, produz uma
contínua diminuição na quantidade de calorias ingeridas que podem ser mediadas pelo
aumento da sensibilidade da leptina no Sistema Nervoso Central e resulta em uma
significativa perda de peso. Este efeito anoréxico da proteína pode contribuir para a perda de
peso, produzida por dietas com pouco carboidrato.
variantes contrastam com a forma Ob-Rb, o qual possui um longo domínio intracelular,
essencial para a transdução do sinal intracelular (CEDDIA et al., 1998).
Existem dois tipos de receptores para a leptina: o ObRb, de cadeia longa, o qual possui
um número maior de aminoácidos, com maior expressão no hipotálamo, e os receptores de
cadeia curta, ObRa, encontrados no pâncreas e, mais especificamente, nas células α e δ das
ilhotas de Langerhans. A leptina age através dos receptores ObRb em duas populações
distintas de neurônios no núcleo arqueado. Uma população coexpressa os orexígenos,
neuropeptídio Y e AgRP, e a leptina age reduzindo suas expressões. A outra população
coexpressa peptídeos anorexígenos, cocaína e transcrição da anfetamina (CART) e α-MSH
(derivada da proopiomelanocortina – POMC), e a leptina aumenta a sua expressão. A leptina
suprime dois peptídeos orexígenos e aumenta dois peptídeos anorexígenos (SPIEGELMAN;
FLIER, 2001; ROMEO; ZANESCO, 2006).
Estudos em ratos demonstraram que a forma longa é a mais importante para transmitir
o sinal da leptina para as células, localizadas predominantemente no hipotálamo e não maior
em outros tecidos. Análise dos moldes, expressos pelas duas formas (longa e a curta) dos
receptores da leptina, demonstrou que os receptores são expressos na maior parte dos tecidos
(cérebro, ovário, rim, baço, intestinos, tecido adiposo marrom e branco, coração, pulmão,
fígado, músculo esquelético, adrenais, glândula pituitária, órgãos reprodutores masculinos e
femininos, glândula mamária e sistema imunológico), com a forma longa sendo prevalente no
hipotálamo. Também pode ser encontrada na medula da adrenal, na zona interna da medula
do rim, ilhas pancreáticas e tecido adiposo, ao passo que as formas pequenas são expressas em
todo o corpo, especialmente nos rins e pulmões (CEDDIA et al., 1998; PARACCHINI;
PEDOTTI; TAIOLI, 2005).
O receptor de leptina humano também estimula alguns hormônios hipotalâmicos,
mesmo na ausência da leptina, portanto, o defeito é mais severo quando a função do receptor
é perdida do que na do ligante (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).
embora ainda não se tenha nenhum relato disso. Em pacientes obesos, os níveis de leptina são
aumentados, em proporção à gordura corporal e à hiperleptinemia, junto com a escassa
resposta do peso corporal pela terapia com leptina recombinante, definindo assim, um estado
de resistência à leptina (NEGRÃO; LICINIO, 2000; FLIER, 2004).
Existe uma homologia de 84% entre o gene da leptina humana e o gene encontrado em
camundongos. Logo a seguir, passou-se a produzir leptina recombinante e demonstrou-se que
a leptina, administrada em camundongos da cepa ob/ob, levava a uma perda de peso e reduzia
a ingestão calórica. Uma pequena queda, na produção de leptina, seria percebida pelo sistema
de regulação do peso corporal, com aumento da massa de gordura, a fim de restaurar os níveis
de leptina em um novo set point. Pessoas obesas com níveis relativamente baixos de leptina,
com ou sem mutações, poderiam se beneficiar do uso da leptina recombinante (NEGRÃO;
LICINIO, 2000; RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).
Segundo Hukshorn, Plantenga e Saris (2003), o aumento das evidências sugerem que
a queda das concentrações de leptina, observadas durante o jejum, agem como um sinal
periférico de fome, que serve para conservar energia em face as reservas limitadas. Em
extensão desta hipótese é que a leptina exógena deve afetar a regulação energética durante
restrição severa. Em um estudo, realizado pelo autor, com um grupo de obesos em tratamento
com leptina recombinante (PEG-OB – pegylated polyethylene glycol protein) e um grupo
controle, mostrou que o tratamento com a leptina recombinante, após 46 dias, ocorreu perda
de peso (14.6 ± 0.8 comparada com 11.8 ± 0.9 Kg) e redução do apetite, em relação ao grupo
controle. Entretanto, não houve significativa mudança na composição corporal e na energia
consumida. Isso mostra que, com a redução da concentração de leptina, durante estado de
fome, ocorre um aumento no apetite em humanos. Este fato também foi observado em um
estudo, realizado por Platenga et al. (2001), com a leptina recombinante administrada
subcutaneamente em homens obesos, ao mostrar que este medicamento modificou o apetite,
mas também não houve mudança na composição corporal, energia consumida ou perda
relativa de massa corporal, comparados com um grupo placebo. Isto sugere que PEG-OB tem
atividade biológica mais central do que periférica.
Em ratos e camundongos magros e obesos, a administração intraperitoneal ou
subcutânea de leptina foi associada com dose-dependente a qual reduz a quantidade inferida
de alimento e peso corporal. O aumento da energia consumida durante o tratamento com
leptina foi observado na restrição alimentar em ratos magros. Os autores concluem que a
leptina controla a termoregulação da energia gasta quando alimentos são escassos, porém
modifica a quantidade ingerida, maior do que a energia gasta, quando se tem alimentos em
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abundância. Estas observações sugerem que a leptina recombinante humana foi potencial no
tratamento da obesidade humana. Além disso, foi sugerido que a administração exógena da
leptina cruza a barreira hemato-encefálica em humanos, embora se espere que a alta
concentração de leptina sérica deva saturar o sistema de transporte. A existência de um
transporte que não se sature foi proposto, e mais do que um caminho pode estar envolvido no
transporte de leptina no cérebro. Desta maneira, a administração exógena da leptina pode ser
estudada para determinar se o aumento da concentração de leptina no fluido cerebroespinhal
resulta em perda de peso em pessoas obesas (PLANTENGA et al., 2001).
No final de 1999, foi publicado o primeiro estudo clínico da leptina recombinante, em
pacientes com obesidade e controles de peso normal, por um grupo patrocinado pela Amgen
Inc. Tanto pacientes com obesidade quanto os controles tiveram uma perda de peso
proporcional a doses crescentes de leptina num período de quatro semanas. Os pacientes
obesos receberam a droga por um total de 24 semanas e mantiveram, em média, uma perda de
peso ao longo deste período. Oito pacientes obesos perderam, em média, 7,1Kg ao longo de
24 semanas, recebendo a dose máxima da droga (0,30mg/kg), porém os autores observaram
uma considerável variabilidade da resposta entre indivíduos. A perda de peso foi constatada,
principalmente, na forma de massa de gordura, conforme observado no paciente com a
mutação do gene da leptina. Além da grande variabilidade na resposta à leptina, outra
limitação do estudo foi o volume administrado do peptídeo (8mL/dia), levando a reações
inflamatórias importantes no local da aplicação da droga (HEYMSFIELD et al., 1999).
A deficiência de leptina, em ratos, tem reduzido claramente a energia consumida e a
eficiência do metabolismo, causando obesidade mesmo sem haver uma hiperalimentação.
Além de serem espécies diferentes, ratos e humanos apresentam deficiência de leptina. Eles
são unidos pelo acentuado aumento do apetite e conseqüente obesidade, assim como pela
falha para iniciar a puberdade; ambas as anormalidades são dramaticamente suprimidas pela
terapia com leptina recombinante (FLIER, 2004).
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3 METODOLOGIA
4 CONCLUSÃO
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