Fisiopatologia de la diabetes mellitus tipo 2 César Ochoa Martinez, Eliud Salvador Aguilar Barrera, Karla Walkiria Zamudio Coronado INTRODUCCION En los tiltimos 25 aiios, y gracias a la disponibilidad de mejores técnicas para la realizacion de la cirugfa bariatrica, se ha estudiado mejor el papel del intestino delgado en la aparici6n, el desarrollo y la evolucién de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), asi como la importancia de las incretinas secretadas por la mucosa in- testinal sobre la regulacién de la glucemia. Por otra parte, se ha encontrado una asociacién relevante entre el tejido 6seo ylaDM2a través de la hormona osteocalcina. Los hallazgos recientes no se limi- tan inicamente a estos actores. En estos tiltimos afios se ha descrito cémo la hor- mona B-trofina controla la proliferacién de las células B del pancreas endocrino, conlo cual se involucra en la fisiopatogenia de la DM2. Asimismo, se conoce me- jor el papel de la microbiota intestinal en la fisiopatologia de la DM2 y su regula- cidn por la dieta, el ejercicio y la cirugia bariatrica. En vista de todo lo anterior, la intenci6n de esta revision se centra en describir Jos mecanismos involucrados en la fisiopatologia de la DM2 y enfatizar los nue- vos mecanismos que explican la patogenia de la DM2, sus complicaciones y los factores de riesgo que la acompaiian. SO eee GENETICA Y EPIGENETICA DE LA DIABETES MELLITUS uya patogenia es multifactorial La DM2 es un trastorno metabélico complejo ¢ sidad y otros componentes del Y poligénica, y se asocia con frecuencia a la obe: 127de medicina interna 2019 (Capit 6 128 Temas selectos ne un componente hereditario sobre elcuay: metabélico. La DM2 tie como la alimentacién, la actividag fae sindrome ambientales, . " res aml : fluyen diversos rae eonoHis0, entre otros. Estos factores determinan, g el tabaquismo y : dad. a icion de la enferme bting instanciay 1a ne estudios que demuestran el papel de la genética en el des Existen multiples es riaciones ¢tnicas en la prevalencia de di 2, que incluye las variact? ‘déntia wiabe. see ae aa tasa de concordancia de DMZ en gemelos idénticos (de 6 tes, lav: os i 2, la secuenciaci6n del genoma —, 2 90%), la agregacion ae en diferentes cromosomas aan _ OF ana ‘én de los genes asociados al cerns . la diabetes Puede sep particularmente dificil. El estudio de modelos animal is ‘a permitido @sclarecer algunos mecanismos y proponer la participacién de algunos genes Candidatos, Los defectos genéticos enmarcados en la DM2 y la resistencia a la insulina no radican en un solo gen, por lo que es muy probable que distintas variantes ge néticas contribuyan al desarrollo de la enfermedad. El riesgo relativo (RR) de hermanos de pacientes con DM2 de desarrollar la enfermedad es de dos a tres, en comparaci6n con las familias en las que ninguno de los hermanos tiene DM2, y sube a un RR > 30 ante mas de un hermano con DM2.? El riesgo de presentar DM2 es mayor cuando la madre es la que tiene la enfermedad en lugar del padre.* Por otra parte, los Genome Wide Association Studies han contribuido de mane- ra importante a identificar los factores genéticos determinantes de la DM2. Se han descrito mAs de 400 loci genéticos asociados al riesgo para DM2, algunos de ellos con genes asociados a la regulaci6n de las células B. Se ha descrito que el gen TCF7L2 es el que tiene mayor asociacién a DM2. Algunos otros genes con polimorfismos de un solo nuclestido (PSN) han mos trado asociacién con DM2: SLC30A8, FTO, CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B, HHEX, IGF2BP2y GCKR. Nose conoce de manera precisa cudles son los mect- nismos por los cuales se asocian a la diabetes, salvo algunas excepciones, como el gen SLC30A8, que codifica a un transportador de zinc que se requiere para cme el gen KCNJ11, que codifica un canal de potasio dependiente n trifosfato: a a See osfato; y el gen GCKR, que codifica una proteina reguladora de 1 Gltimg nite aoa Genomic Medicine for the Americas, mediante la get y latinas, identifies ee de Variantes (PSN) en diferentes cohortes mexicam donde se encuentran aes Con cinco polimorfismos en el cromosoma!!; que en el estudio tuvier ne Benes SLCI6ALI y SLCI6AI3. Las persone antes, con un menor ind ae variantes presentaron DM2 en promedio 2.1 a estas variantes. Estos PSN ©masa corporal, que las personas que no presentaro® Son raros o estén ausentes en las personas de om!Fisiologia de la diabetes mellitus tipo2 129 europeoo africano; seencuentranen 10% de las personas asiaticas yen hasta 50% dela poblacion de América.> Hasta 85% de la heredabilidad en DM2 no puede ser explicada por las altera- ciones genéticas encontradas hasta el momento, por lo que se debe pensar en al- ternativas posibles que expliquen la heredabilidad. Uno de los campos de estudio que ha tomado auge en los tltimos afios es el de los cambios epigenéticos, que jncluyen las alteraciones en la cromatina, la metilacién del DNA, la modificacién de histonas y el RNA no codificante. Estos mecanismos se asocian al desarrollo de diabetes y a la evolucién de dicha enfermedad. Se ha mostrado que existen cambios epigenéticos en las células B que contribuyen a la disminuci6n de la pro- liferacion de las mismas. Estos cambios epigenéticos determinan cémo las célu- Jas B adaptan la secreci6n de insulina en respuesta a los cambios en la demanda metabélica. Asimismo, los cambios epigenéticos pueden ser la explicacién del impacto a largo plazo en la denominada “memoria metabélica”, ya que los niveles de meta- bolitos pueden influir en el epigenoma y dichos cambios pueden prevalecer du- rante la division celular.® HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA La secreci6n basal de insulina en un individuo sano varfa entre 0.25 y 1.5 U por cada hora, lo que permite mantener la glucemia basal. Las concentraciones de glucosa estan determinadas por la sensibilidad del higado y de los tejidos periféri- cosa la insulina y por la sensibilidad del islote a la glucosa. El principal regulador de la secreci6n de insulina es la concentracién de glucosa en sangre. La fosforila- cién de la glucosa por parte de la glucocinasa regula el flujo metabélico a través de la glucdlisis. Después de la ingestién de alimentos la concentracién de insulina periférica aumenta dentro de los 8 a 10 min siguientes, alcanzando concentraciones pico entre 35 y 45 min, y después declina rapidamente a valores basales, dentro de los 90a 120 min posprandiales. En ayuno se presenta una secreci6n basal de insulina en ausencia de estimulos exdgenos. Las concentraciones plasmaticas de glucosa inferiores al rango de 80 a 100 mg/dL no estimulan la liberacién de insulina. La secreci6n de insulina se lleva a cabo en dos fases. Cuando las concentraciones de glucosa se elevan de forma siibita se da la primera fase de liberaci6n, que consiste en una descarga breve inicial. Si persiste la elevacin de la glucosa la descarga de insulina disminuye de manera gradual y después empieza a elevarse de nuevo un nivel constante, que corresponde a la segunda fase. oo _ La hiperglucemia y la hiperinsulinemia estimulan la secrecién de insulina e inhiben la secreci6n de glucagén. Por otra parte, entre 60 y 70% de la secreci6nina interna 2019 (Cap 130 Temas selectos deme Philo g iberacién de incretinas, incluyendo €l Péptidg «_. de insulina depende de la utes éptido inhibitorio gastrico (GIP), pa ra : p-1) y el polip : 7 Bucs ee Se satin} respectivamente. De manera con; por jas : insulina y glucag6n suprimen Jay, n> !s = Jes de glucosa, insult Produgg; cambios pa i estimulan la captaci6n de glucosa por Parte del mi te Tipliss, Jo cual resulta en una reduccion de los Acidos grasog lige on a sangre que incrementa el efecto de la insulina en el higado y en los Misa los Cet fn DM2 est asociada a alteraciones en las respuestas fisiologicas: seer de insulina alterada, incremento de los niveles plasmaticos de glucagén enelayy, no y falla en la supresién del mismo después de los alimentos, incremento de, produccién hepatica basal de glucosa y fallaen la supresion de la misma despues del alimento, alteraciones en la captaci6n de glucosa a nivel muscular; inctemep. to de los 4cidos grasos libres plasmiticos y falla en la supresi6n normal despugs del alimento e incremento posprandial de GLP-1 y GIP normal o discretamentg disminuido. Adicionalmente, existe una resistencia severa de las células 6 a los efectos estimulatorios de GLP-1 y GIP sobre la secrecién de insulina.” La DM2 y Ia tolerancia anormal son un problema critico de salud del adoles. cente con exceso de peso. El exceso de peso en los nifios, los adolescentes y los adultos puede acelerar la presentaci6n de la DM2 a través de la temprana y cré- nica exposicién de las células f a niveles incrementados de glucosa y lipidos,o que asociado a la prolongada resistencia periférica a la acci6n de la insulinay otros factores podria resultar en la secrecién defectuosa de insulina, con la consi- guiente aparici6n de diabetes mellitus y sus complicaciones. Aunque cada vezse estudia de mejor manera, es insuficiente lo que se conoce acerca de la fisiopatolo- gia de la DM2 en la infancia y la adolescencia; se cree que los mecanismos dela enfermedad son similares a Io observado en los adultos. Una tolerancia anormal a la sobrecarga con glucosa tras una noche de ayuno (fasting IGT) se consider como un estado intermedio en la historia natural de la DM2 que puede predecit el riesgo de desarrollo de esta condicion Y, por consiguiente, la aparicién de 8! ylasecreci6n defectuosa de insulina, que se encuentran cominmente en lossti* a cerantes ala glucosa y pueden ayudar a pronosticar el desarrollo ea re ieee eee La prevalencia de la tolerancia anormal @ o Ale dateeas ea a “n pug es relativamente bajaenla infancia ysuele Gt eaenear ae Taste, la prevalencia de esta condicin suclesersig a pe 2 entre los nifios, los adolescentes y los adultos co! a0 + gando a ser de entre 21 y 28%. La tolerancia anormal ala gluco a. i if ad los nuftos y los adolescentes con exceso de peso se ha avons ot ibilidad disminuida ala acci6n de la insulina, En algunos estudios s° : servado un deterioro de la fi ; ‘uncién de las células f del pancreas endocrin® elemento ctiopatogénico subyacente, lo cual fede ser (tal y como ocurre eh