Allegato 8192042

Sistema nazionale
per le linee guida

Lg
LINEE GUIDA
Il trattamento
della psoriasi
nell’adulto
LINEA GUIDA 25
Nota per gli utilizzatori
Le linee guida rappresentano uno strumento utile a garantire il rapido trasferimento
delle conoscenze elaborate dalla ricerca biomedica nella condotta clinica quotidiana.
Si tratta di raccomandazioni di buona pratica – formulate da panel multidisciplinari
di professionisti – in cui trovano opportuna sintesi le migliori prove disponibili
in letteratura e le opinioni degli esperti, a beneficio degli operatori sanitari
e degli amministratori, per una migliore qualità e appropriatezza dell'assistenza resa
al paziente.
Le linee guida non offrono degli standard di cura cui riferirsi acriticamente e in maniera
decontestualizzata. Al contrario, tali standard devono potersi esprimere, per ogni singolo
caso, sulla base delle informazioni cliniche disponibili, delle preferenze espresse
dai pazienti e delle altre circostanze di contesto, accuratamente vagliate alla luce
dell’expertise dei professionisti sanitari.
Per tale ragione, l’aderenza alle linee guida non rappresenta di per sé la garanzia
di un buon esito delle cure. In definitiva, spetta alla competenza e al discernimento
dei professionisti, in attento ascolto delle istanze particolari e in considerazione dei valori
espressi dai pazienti, stabilire quali procedure o trattamenti siano più appropriati
per la gestione dei singoli casi clinici.
Tuttavia, ogni significativa deviazione dalle raccomandazioni espresse nelle linee guida
– in quanto regole di condotta riconosciute, ben fondate e largamente condivise –
dovrebbe sempre poter trovare delle motivazioni basate su solide valutazioni di
opportunità, argomentate e chiaramente esplicitate nella documentazione clinica.
Lg
LINEE GUIDA
Il trattamento della psoriasi

nell’adulto
LINEA GUIDA 25
Data di pubblicazione: maggio 2013

Data di aggiornamento: giugno 2016
Il trattamento della psoriasi nell’adulto
Redazione
Giulia Candiani, Lisa Trisciuoglio, Zadig, Milano
Impaginazione
Giovanna Smiriglia
Il presente documento è stato realizzato con il finanziamento della Direzione generale della programmazione
sanitaria, dei livelli di assistenza e dei principi etici di sistema del Ministero della salute, nell’ambito delle at-
tività del Sistema nazionale di verifica e controllo sull’assistenza sanitaria (SiVeAS)
2
Presentazione
La presente linea guida Il trattamento della psoriasi nell’adulto affronta un ar-
gomento di grande interesse e di notevole impatto sociale. Come più diffusamente espli-
citato nell’introduzione, questa malattia interessa, con livelli diversi di gravità, una lar-
ga parte di popolazione italiana (circa 3%) e comporta in alcuni casi notevoli disagi in-
dividuali e oneri economici. Questo documento riferisce lo stato di avanzamento delle co-
noscenze sull’argomento attraverso l’analisi accurata e sistematica della letteratura
scientifica, condivisa da un ampio panel multidisciplinare di esperti e dall’associazione
dei pazienti. Il documento, prodotto secondo la metodologia del Sistema nazionale linee
guida (SNLG), ha visto la partecipazione attiva di tutte le società scientifiche interessa-
te all’argomento e di esperti indipendenti che si sono avvalsi di uno stile improntato al
rigore metodologico e alla trasparenza. Nel rispetto di quest’ultima, tutta la documenta-
zione utilizzata è disponibile su una piattaforma elettronica e il testo preliminare della
linea guida è stato reso pubblico per osservazioni e commenti prima della pubblicazione
definitiva.
Nella gestione di queste attività è stato fondamentale il ruolo di ente super partes
svolto dall’Istituto superiore di sanità (ISS) che ha messo a disposizione i suoi tecnici e la
loro competenza per coordinare i lavori. La produzione di linee guida dell’ISS, iniziata
nel 1999, si è consolidata negli anni e ha creato una rete di collaborazioni importanti con
società scientifiche, regioni, esperti indipendenti e rappresentanti di associazioni di familiari
e di pazienti, fornendo un contributo finalizzato all’appropriatezza delle prestazioni. In
un momento delicato per il Servizio sanitario nazionale a causa delle limitazioni delle
risorse disponibili è importante offrire alle regioni e alle Aziende sanitarie elementi di va-
lutazione per fornire le migliori cure eliminando gli sprechi.
Alfonso Mele
Epidemiologia clinica e linee guida
Istituto superiore di sanità
SNLG-ISS
Presentazione 3
Gruppo di lavoro
Responsabile del pRogetto ospedaliero-universitaria Meyer, Firenze

Alfonso Mele, Istituto superiore di sanità, Roma Ornella De Pità, Associazione dermatologi
ospedalieri italiani (ADOI)
COMITATO PROMOTORE Mauro Galeazzi, Dipartimento di scienze mediche,
Ornella De Pità e Francesco Cusano, in chirurgiche e neuroscienze, Università degli studi di
rappresentanza dell’Associazione dermatologi Siena, Siena
ospedalieri italiani (ADOI) Marco Geddes da Filicaia, Azienda ospedaliera
universitaria senese, Siena
COMITATO DI COORDINAMENTO Gian Luigi Giovene, Associazione italiana
Corrado Blandizzi, Divisione di farmacologia, dermatologi ambulatoriali (AIDA)
Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Giampiero Girolomoni, Società italiana
Università di Pisa, Pisa di dermatologia medica, chirurgica, estetica
Francesco Cusano, Unità operativa complessa e delle malattie sessualmente trasmesse
di dermatologia, Azienda ospedaliera G. Rummo, (SIDeMaST)
Benevento Ettore Saffi Giustini, Società italiana di medicina
Salvatore De Masi, Azienda generale (SIMG)
ospedaliero-universitaria Meyer, Firenze Mara Maccarone, Associazione per la difesa
Ornella De Pità, Istituto dermopatico degli psoriasici (ADiPso)
dell’Immacolata, Roma Luigi Naldi, Unità di dermatologia, Azienda
Alfonso Mele, Istituto superiore di sanità, Roma ospedaliera Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Ignazio Olivieri, Società italiana di reumatologia
COORDINAMENTO DEI LAVORI (SIR)
Franca D’Angelo, Istituto superiore di sanità, Roma Vincenza Spallone, Società italiana di diabetologia
Eleonora Lacorte, Istituto superiore di sanità, Roma (SID)
Stefania Mantarro, Divisione di farmacologia, Carlo Trabucchi, Società nazionale di aggiornamento
Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, per il medico di medicina generale (SNAMID)
Università di Pisa, Pisa
SEGRETERIA SCIENTIFICA
PANEL MULTIDISCIPLINARE DEGLI ESPERTI Franca D’Angelo, Istituto superiore di sanità, Roma
Coordinatore Eleonora Lacorte, Istituto superiore di sanità, Roma
Corrado Blandizzi, Società italiana di farmacologia Stefania Mantarro, Divisione di farmacologia,
(SIF) Dipartimento di medicina clinica e sperimentale,
Componenti Università di Pisa, Pisa
Gabriele Alvetreti, Istituto dermopatico
dell’Immacolata, Roma REFEREE
Francesco Cusano, Associazione dermatologi Antonio Addis, Area governance della ricerca.
ospedalieri italiani (ADOI) Agenzia sanitaria e sociale regionale Emilia
Salvatore De Masi, Azienda Romagna
4 Gruppo di lavoro
Sabatino Pallotta, Istituto dermopatico Eleonora Lacorte, Istituto superiore di sanità, Roma
dell’Immacolata, Roma Claudio Lembo, Sezione di dermatologia, Università
ESPERTI DOCUMENTALISTI Federico II di Napoli, Napoli
Maurella Della Seta, Istituto superiore di sanità, Stefania Mantarro, Divisione di farmacologia,
Roma Dipartimento di medicina clinica e sperimentale,
Rosaria Rosanna Cammarano, Istituto superiore Università di Pisa, Pisa
di sanità, Roma Cataldo Patruno, Sezione di dermatologia,
Università Federico II di Napoli, Napoli
GRUPPO DI STESURA DEL DOCUMENTO Michele Pezza, dermatologo libero professionista,
Corrado Blandizzi, Divisione di farmacologia, Benevento
Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Rosa Valentina Puca, Unità operativa di clinica
Università di Pisa, Pisa dermatologica, Seconda università di Napoli, Napoli
Franca D’Angelo, Istituto superiore di sanità, Roma
Salvatore De Masi, Azienda Si ringraziano inoltre per la collaborazione:
ospedaliero-universitaria Meyer, Firenze Stefania Di Cicilia, Unità operativa complessa
Stefania Mantarro, Dipartimento di medicina clinica di dermatologia, Azienda ospedaliera G. Rummo,
e sperimentale, Università di Pisa, Pisa Benevento
Fabiana Gai, Unità operativa complessa
FORMATORI DEI VALUTATORI di dermatologia, Unità locale socio-sanitaria 12
DELLA LETTERATURA Venezia, Mestre
Franca D’Angelo, Istituto superiore di sanità, Roma Lucia Gallo, Sezione di dermatologia, Università
Salvatore De Masi, Azienda Federico II di Napoli, Napoli
ospedaliero-universitaria Meyer, Firenze Fabio Piccirillo, Unità operativa complessa
Eleonora Lacorte, Istituto superiore di sanità, Roma di dermatologia, Azienda ospedaliera G. Rummo,
Stefania Mantarro, Divisione di farmacologia, Benevento
Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Orlando Zagaria, Sezione di dermatologia,
Università di Pisa, Pisa Università Federico II di Napoli, Napoli
Cristina Morciano, Istituto superiore di sanità, Roma
Luciano Sagliocca, ARSan Campania ORGANIZZAZIONE TECNICA
Simonetta Crateri, Istituto superiore di sanità, Roma
VALUTATORI DELLA LETTERATURA Giuseppina Iantosca, Istituto superiore di sanità,
Marina Castriota, Istituto dermopatico Roma
dell’Immacolata, Roma Antonella Marzolini, Istituto superiore di sanità,
Franca D’Angelo, Istituto superiore di sanità, Roma Roma
Luisa Di Costanzo, Sezione di dermatologia, Fabrizio Marzolini, Istituto superiore di sanità,
Università Federico II di Napoli, Napoli Roma
Gruppo di lavoro 5
Indice
Elenco delle raccomandazioni 9
Introduzione 13
– Obiettivi e destinatari della linea guida 14
– Indici di gravità 14
Metodi 16
– Percorso di elaborazione di una linea guida 16
– Chi ha elaborato la linea guida 17
– Fasi di sviluppo della linea guida 17
– Gruppo promotore 17
– Costituzione del panel multidisciplinare di esperti 17
– Adattamento/aggiornamento della linea guida SIGN 18
– Revisione sistematica della letteratura 19
– Sistema di grading 20
– Revisione esterna del documento finale 20
– Aggiornamento, diffusione, implementazione 20
– Disponibilita del testo integrale 21
Quesiti e raccomandazioni 22
– Quesito 1: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento 22
topico sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza,
accettabilita e compliance del paziente?
– Quesito 2: Nei pazienti con psoriasi, quali sono i rischi e i benefici 40

(in termini di efficacia, sicurezza, accettabilita e compliance del paziente)
associati alla fototerapia/fotochemioterapia?

sistemico tradizionale sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia,
sicurezza, accettabilita e compliance del paziente?

con farmaci biotecnologici sia migliore rispetto a un altro in termini
di efficacia, sicurezza, accettabilita e compliance del paziente?
– Quesito 5: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che una terapia 106
Indice 7
di associazione sistemica sia migliore rispetto a un’altra in termini

di efficacia, sicurezza e compliance del paziente?
- Farmaci tradizionali sistemici in associazione
- Uno/piu farmaci tradizionali sistemici in associazione a un farmaco
biotecnologico.
Appendice 1: Acronimi e abbreviazioni 110

Appendice 2: Glossario dei termini epidemiologici 112
8 Indice
Elenco delle raccomandazioni
• Quesito 1 •
Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento topico sia miglio-
re rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza, accettabilità e compliance
del paziente?
Raccomandazioni
} la terapia topica è indicata nella psoriasi lieve.
} per ottenere un rapido miglioramento delle placche psoriasiche è raccomandato l’uso di cor-
ticosteroidi topici potenti/molto potenti o un’associazione di corticosteroidi potenti/molto po-
tenti e calcipotriolo con cicli a breve termine (4-8 settimane). tuttavia, in pazienti con rispo-
sta terapeutica sub-ottimale, il trattamento può essere ripetuto per periodi intermittenti.
} è sconsigliato l’uso regolare per periodi prolungati di corticosteroidi topici potenti/molto po-
tenti a causa del rischio di eventi avversi a lungo termine.
} nel trattamento topico di mantenimento a lungo termine è appropriato un analogo della vita-
mina d. inizialmente è consigliato il calcipotriolo. tuttavia, se questo dovesse causare irrita-
zioni locali, è consigliato l’impiego di un analogo della vitamina d alternativo.
} se un analogo della vitamina d risulta inefficace o non tollerato, può essere preso in conside-
razione l’uso di ditranolo con metodo terapeutico di breve contatto, soluzione in crema o lo-
zione di catrame minerale, o tazarotene gel.
non sono stati identificati studi sull’efficacia di preparazioni emollienti.
√ si può prendere in considerazione l’uso regolare di emollienti per ridurre la desquamazione e
il fastidio associato ad altri sintomi, compreso il prurito
√ per migliorare l’aderenza alla terapia, le applicazioni giornaliere dei trattamenti topici dovrebbero
essere ridotte a un’unica somministrazione giornaliera.
• Quesito 2 •
Nei pazienti con psoriasi, quali sono i rischi e i benefici (in termini di efficacia, si-
curezza, accettabilità e compliance del paziente) associati alla fototerapia/foto-
chemioterapia?
Raccomandazioni
} la fototerapia nb-UVb dovrebbe essere proposta ai pazienti con psoriasi per i quali non sia in-

dicata la terapia topica: pazienti che non rispondono alla terapia topica, pazienti con con-
troindicazione o eventi avversi al trattamento con farmaci topici e pazienti con psoriasi grado
severo (bsa>10%).
} il trattamento con pUVa dovrebbe essere preso in considerazione per i pazienti che non rispondono
alla fototerapia nb-UVb.
} tutti i pazienti che si sono sottoposti a più di 200 sedute di pUVa total-body e/o più di 500 se-
dute di bb/nb-UVb total-body dovrebbero essere invitati a sottoporsi a controlli annuali per lo
screening dei tumori della pelle. l’invito al controllo dovrebbe essere in relazione anche al fo-
totipo del paziente in trattamento.
} lo schema di fototerapia nb-UVb raccomandato è di 3 sedute alla settimana, ove possibile.
√ deve essere sconsigliato l’uso di lettini solari quali fonte di UV per il trattamento della
psoriasi.
Raccomandazioni per la ricerca

} si raccomanda la conduzione di nuovi studi osservazionali su grandi campioni di pazienti, con
follow-up di lunga durata, per valutare la sicurezza della fototerapia nb-UVb.
• Quesito 3 •
Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento sistemico tradizionale
sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza, accettabilità e com-
pliance del paziente?
Raccomandazioni
} nei pazienti con psoriasi grave o refrattaria ad altri trattamenti (terapia topica o fototerapia)
dovrebbe essere considerato il trattamento con ciclosporina, metotrexato o acitretina, dopo un’at-
tenta valutazione dei benefici e dei rischi.
} il metotrexato è raccomandato per la terapia a lungo termine e nei casi in cui è presente l’ar-
trite psoriasica.
} la ciclosporina è raccomandata per la terapia intermittente a breve termine.
} l’acitretina può essere considerata come alternativa terapeutica.
√ le donne in gravidanza non dovrebbero essere trattate con farmaci convenzionali sistemici. le
donne in età fertile dovrebbero adottare un’adeguata contraccezione per periodi variabili, an-
che dopo la sospensione, in funzione del farmaco impiegato.
√ Considerata l’associazione della psoriasi con la sindrome metabolica e un aumento del rischio
cardiovascolare, e tenuto conto della predittività del bMi sulla risposta terapeutica, occorre va-
lutare nel singolo paziente la presenza delle componenti della sindrome metabolica e dei fat-
tori di rischio cardiovascolari per mettere in atto misure di intervento mirato.
10 Elenco delle raccomandazioni

• Quesito 4 •
Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento con farmaci bio-
tecnologici sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza, accet-
tabilità e compliance del paziente?
Raccomandazioni
} ai pazienti con psoriasi grave che non rispondono o hanno controindicazioni o sono intolleranti
alla fototerapia e a terapie sistemiche che comprendono ciclosporina e metotrexato dovrebbe
essere offerta la possibilità di iniziare il trattamento con farmaci biotecnologici, a meno che
non abbiano controindicazioni o presentino un aumentato rischio di tossicità derivante da que-
ste terapie.
le raccomandazioni formulate sono riportate in ordine alfabetico secondo il nome del farmaco.
} adalimumab è raccomandato per il trattamento della psoriasi moderata-grave alla dose iniziale
di induzione di 80 mg e successivamente 40 mg a settimane alterne.
} etanercept è raccomandato per il trattamento della psoriasi moderata-grave alla dose di 25 mg/2
volte alla settimana o 50 mg/settimana, oppure 50 mg/2 volte alla settimana per 12 settima-
ne, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg/2 volte alla settimana o di 50 mg/ settimana.
} infliximab è raccomandato per il trattamento della psoriasi moderata-grave soprattutto quan-
do è necessaria una remissione rapida della malattia alla dose di 5 mg/kg alle settimane 0, 2
e 6 e successivamente come terapia di mantenimento ogni 8 settimane.
} Ustekinumab è raccomandato per il trattamento della psoriasi moderata-grave alla dose di 45
mg per i pazienti di peso inferiore a 100 Kg e di 90 mg per i pazienti di peso superiore a 100
Kg alle settimane 0 e 4 e successivamente come terapia di mantenimento ogni 12 settimane.
√ le donne che sono o potrebbero essere in gravidanza non dovrebbero essere trattate con far-
maci biotecnologici.

} è raccomandata la conduzione di nuovi studi di confronto diretto tra farmaci biotecnologici e
tra biotecnologici e sistemici al fine di valutare l’eventuale superiorità di uno rispetto a un al-
tro, in termini di efficacia, sicurezza, accettabilità e compliance del paziente.

• Quesito 5 •
Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che una terapia di associazione siste-
mica sia migliore rispetto a un’altra in termini di efficacia, sicurezza e complian-
ce del paziente?
- Uno/più farmaci tradizionali sistemici in associazione a un farmaco biotecno-
logico
Raccomandazioni
} i dati in letteratura sono di scarsa qualità e pertanto non è possibile formulare raccomanda-
zioni attendibili per questo quesito.

} è raccomandata la conduzione di RCt per la valutazione del profilo rischio/beneficio delle te-
rapie di associazione con farmaci antipsoriasici sistemici.
12 Elenco delle raccomandazioni

Introduzione
La psoriasi è tradizionalmente definita come una malattia infiammatoria della pel-
le ad andamento cronico-recidivante che, nella sua forma più comune, si manifesta con
placche eritemato-squamose localizzate sulle superfici estensorie del corpo. La pre-
valenza nella popolazione generale italiana è stimata pari al 2,8% con una maggiore
frequenza di casi nel sesso maschile1; si può dunque stimare che circa 1.500.000 ita-
liani siano affetti da questa malattia. Si osservano alterazioni distrofiche delle unghie
in oltre un terzo dei pazienti e una tipica artropatia (artropatia psoriasica) in una pro-
porzione variabile di soggetti. La psoriasi guttata, l’eritrodermia psoriasica e la pso-
riasi pustolosa (nella sua forma localizzata o generalizzata) costituiscono varianti di-
stinte per morfologia e andamento.
Recenti evidenze2 suggeriscono con crescente forza come, dal concetto di psoria-
si intesa come patologia a esclusivo interessamento cutaneo, si stia rapidamente pas-
sando a quello di psoriasi intesa come malattia sistemica. Un ampio ventaglio di co-
morbilità può infatti associarsi alla psoriasi, fra le quali, oltre alla ben nota artropatia,
sono comprese malattie infiammatorie croniche intestinali, patologie oculari, malattie
metaboliche, disturbi psicologici. Gisondi et al3 hanno in particolare rilevato che gli in-
dividui affetti da psoriasi mostrano un aumento del rischio di malattie cardiovascola-
ri. Tuttavia, non è ancora ben chiaro quanto questa associazione dipenda direttamen-
te dalla psoriasi o piuttosto da un aumento dell’incidenza nelle persone affette da pso-
riasi di tradizionali fattori di rischio cardiovascolare quali obesità, diabete, sindrome me-
tabolica, assunzione di alcol in eccesso, fumo, iperlipidemia. Alcune terapie, se protratte,
potrebbero inoltre aumentare tale rischio, o costituire esse stesse un rischio per infe-
zioni sistemiche e tumori cutanei non melanocitici (non melanoma skin cancer, NMSC).
Pertanto, sebbene la psoriasi sia solo eccezionalmente causa diretta di morte, gli
aspetti emergenti sopra indicati e la natura cronica e inguaribile della malattia fanno
sì che le sue conseguenze sociali siano estremamente rilevanti. Infatti, i pazienti affet-
ti da psoriasi, allo stesso modo di quelli affetti da altre malattie croniche invalidanti, ri-
feriscono una significativa riduzione della qualità della vita a causa dei sintomi speci-
ficamente cutanei (prurito cronico, sanguinamento, coinvolgimento delle unghie), dei
problemi legati ai trattamenti (cattivo odore, disagio fisico, perdita di tempo, effetti col-
laterali sistemici, costi elevati), dei risvolti psico-sociali secondari al dover convivere con
una malattia della pelle molto visibile e deturpante (difficoltà nei rapporti umani in-
terpersonali e sociali, riduzione delle possibilità di occupazione e guadagno, riduzione
dell’autostima complessiva). Inoltre, il protrarsi dei processi immunitari/infiammato-
ri coinvolti nella patogenesi della malattia può condurre allo sviluppo di comorbilità,
le quali, a loro volta, possono avere un impatto importante sulla riduzione della qua-
lità della vita del paziente.
Introduzione 13
A causa dei costi combinati della terapia a lungo termine e dei costi sociali del-
la malattia la psoriasi ha quindi un forte impatto sui sistemi sanitari e sulla società
in generale.
Obiettivi e destinatari della linea guida

Negli ultimi anni i progressi registrati nella comprensione dei meccanismi ezio-
patogenetici della psoriasi hanno promosso lo sviluppo di nuovi farmaci che si sono
aggiunti alle terapie topiche e sistemiche già tradizionalmente utilizzate. A oggi, quin-
di, le opzioni terapeutiche per il paziente psoriasico sono molteplici e il conseguimento
di traguardi sempre più avanzati nel campo della ricerca lascia presagire che tali op-
zioni siano destinate a crescere rapidamente nel prossimo futuro. Un importante con-
tributo all’arricchimento delle conoscenze in tale ambito è stato fornito dal proget-
to PsoCare avviato dall’Agenzia italiana del farmaco nel 2005, il quale ha valutato fin
dalle prime fasi della loro commercializzazione i profili di efficacia/sicurezza dei nuo-
vi farmaci registrati per il trattamento della psoriasi. Il progetto PsoCare ha tuttavia
evidenziato come le strutture dedicate alla gestione clinica della psoriasi in Italia ab-
biano assunto talvolta comportamenti non omogenei. Inoltre, alcuni governi regio-
nali e società scientifiche hanno pubblicato documenti ufficiali di indirizzo in ma-
teria, con indicazioni di percorsi diagnostico-terapeutici non sempre perfettamente
in linea fra loro.
Per le ragioni sopra esposte, il Sistema nazionale per le linee guida (SNLG) del-
l’Istituto superiore di sanità (ISS), in collaborazione con l’Associazione dermatologi
ospedalieri italiani (ADOI), ha promosso una linea guida basata sull’evidenza con un
approccio metodologico standardizzato volto a garantire validità e riproducibilità.
La presente linea guida è stata sviluppata per valutare i trattamenti attualmente
disponibili per la terapia della psoriasi cronica a placche nell’adulto. Essa non prende
in considerazione specificamente la psoriasi guttata, l’eritrodermia psoriasica e la pso-
riasi pustolosa, così come la psoriasi nei bambini, sia per la loro rarità sia per la rela-
tiva scarsità di evidenze al riguardo. Analogamente la linea guida non considera il trat-
tamento specifico della psoriasi localizzata in aree cosiddette difficili (volto, cuoio ca-
pelluto, unghie, palmo e piante, pieghe, genitali).
Questa linea guida è rivolta a tutti gli operatori sanitari coinvolti nella gestione
dei pazienti psoriasici, in tutte la fasi della malattia.
Indici di gravità
Da quanto finora esposto, appare evidente come sia importante e contestualmen-
te difficile definire esattamente gli indici clinici di gravità nell’ambito della psoriasi. La
misura più frequentemente adottata per definire la gravità dell’interessamento cutaneo
è lo Psoriasis Area and Severity Index (PASI), un indice numerico che combina l’esten-
sione con altri segni clinici. Tuttavia questo parametro presenta numerosi limiti:
14 Introduzione
• non distingue tra differenti profili di distribuzione delle lesioni;

• non permette di valutare differenti sottotipi clinici della malattia;
• riflette di fatto un giudizio soggettivo e perde di sensibilità nelle forme di malat-
tia meno estese.
La necessità di esprimere un indice di gravità che tenga conto anche dell’impat-
to sulla qualità della vita del paziente ha promosso l’elaborazione di un criterio sem-
plice e facilmente applicabile, che combina il punteggio PASI con l’estensione delle
lesioni espressa per mezzo dell’indice Body Surface Area (BSA) e con il grado di disa-
gio sociale e psicologico connesso alla presenza della malattia determinato con la sca-
la Dermatology Life Quality Index (DLQI). Tale concetto, definito “regola del 10”4, pre-
vede che:
• se i tre parametri (BSA, PASI e DLQI) risultano tutti inferiori a 10, la psoriasi è
da considerarsi lieve;
• se BSA >10% e/o PASI >10 e/o DLQI >10 la psoriasi sia definita severa (mode-
rata-grave).
In tale contesto è possibile una ulteriore distinzione, anche se di scarsa utilità prati-
ca, fra psoriasi moderata (BSA 10-25% e/o PASI 10-20 e/o DLQI ≥10) e psoriasi gra-
ve (BSA >25% e/o PASI >20 e/o psoriasi instabile e rapidamente progressiva).
Tuttavia, specifiche situazioni cliniche possono determinare un aggravamento del gra-
do di psoriasi indipendentemente dal valore PASI. Infatti, il coinvolgimento di aree
visibili (quali volto e mani) o della regione genitale può di fatto qualificare una pso-
riasi come moderata o severa5. Infine, alla luce del concetto precedentemente illustrato
di “malattia psoriasica” è da considerarsi comunque severa la psoriasi associata a un qua-
dro infiammatorio extracutaneo correlato (artropatia, malattie infiammatorie croni-
che intestinali, uveite).
Bibliografia
1. Naldi L, Colombo P et al. Study design and prelimi- associated with initiation of systemic treatment for pso-
nary results from the pilot phase of the PraKtis study: riasis: evidence from the Italian Psocare Registry. J Eur
self-reported diagnoses of selected skin diseases in a Acad Dermatol Venereol 2013;27:e30-41.
representative sample of the Italian population. Der- 4. Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of tens.
matology 2004;208:38-42. Br J Dermatol 2005;152:861-7.
2. Reich K. The concept of psoriasis as a systemic in- 5. Mrowietz U, Kragballe K et al. Definition of treatment
flammation: implications for disease management. J Eur goals for moderate to severe psoriasis: a European con-
Acad Dermatol Venereol 2012;26(Suppl 2):3-11. sensus. Arch Dermatol Res 2011;303(1):1-10.
3. Gisondi P, Cazzaniga S et al. Metabolic abnormalities
Introduzione 15
Metodi
Percorso di elaborazione di una linea guida
emergenza priorità/necessità di una linea guida (lg)
Creazione di un gruppo multidisciplinare di esperti con la consultazione

di società scientifiche
protocollo con identificazione degli obiettivi e delle fonti da consultare
esiste una lg pertinente

e valida disponibile
per adattamento?
SÌ no
adattamento della lg sviluppo di una nuova lg

• valutazione della qualità globale della LG • definizione dei quesiti
– multidisciplinarietà, revisione sistematica degli studi, • selezione degli studi mediante lettura dei titoli/abstract
livello di prova, indicatori di monitoraggio, disponibilità • lettura dei full text dei titoli selezionati
dei documenti intermedi. • valutazione di qualità/contenuto
• identificazione delle raccomandazione da adattare • estrazione dei dati mediante compilazione di check-list
o da adottare metodologiche
– contenuto, aggiornamento, trasferibilità al contesto locale • compilazione delle tabelle di sintesi delle prove,
• adattamento delle raccomandazioni descrizione narrativa delle prove
– modifiche al wording delle raccomandazioni; • formulazione e grading delle raccomandazioni
– se necessario: aggiornamento delle prove, modifica
motivata dell’interpretazione delle prove, formulazione
di nuovi quesiti clinici
elaborazione del testo preliminare della lg
Revisione esterna (referee)
elaborazione del testo definitivo della lg
Condivisione con le società scientifiche,

presentazione al pubblico, diffusione, implementazione
16 Metodi
Chi ha elaborato la linea guida

L’elaborazione del documento ha coinvolto diversi gruppi di lavoro:
• il panel multidisciplinare e multiprofessionale, che ha definito i quesiti, discusso
le prove di efficacia e formulato le raccomandazioni;
• i documentalisti del Settore documentazione dell‘ISS, che hanno utilizzato le stra-
tegie di ricerca adottate per la linea guida di riferimento per interrogare le banche
dati bibliografiche sulla base dei quesiti e in accordo con le indicazioni del panel;
• un gruppo di giovani dermatologi che, con il supporto di una farmacista e una me-
todologa, ha analizzato criticamente gli studi e dai quali ha estratto i dati rilevanti,
inserendoli in tabelle di sintesi delle prove;
• un comitato di scrittura, che ha predisposto i documenti intermedi e ha redatto
il testo definitivo della linea guida;
• i coordinatori, che hanno predisposto l’organizzazione, la gestione dei gruppi di
lavoro, la programmazione e la supervisione.
Fasi di sviluppo della linea guida

Il processo seguito per l’elaborazione della presente linea guida è coerente con
quello definito nel Manuale metodologico dell’SNLG. Le diverse fasi sono descritte
nei paragrafi seguenti.
Gruppo promotore
Il gruppo promotore, costituito da due dermatologi dell’ADOI, ha inoltrato espli-
cita richiesta per la produzione di una linea guida sul trattamento della psoriasi all’-
SNLG-ISS. Successivamente il gruppo ha incontrato, il 29 aprile 2010 presso l’ISS,
il responsabile del progetto e i coordinatori per decidere se procedere all’elaborazio-
ne di una nuova linea guida o adottare e aggiornare un documento già esistente. In
quella sede è stato concordato di adattare/aggiornare la linea guida 121 dello Scot-
tish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (Diagnosis and management of pso-
riasis and psoriatic arthritis in adults. October 2010)1, il più recente documento di qua-
lità, fino a quel momento pubblicato, che affronta i temi della diagnosi e del tratta-
mento della psoriasi e dell’artrite psoriasica.
Il gruppo ha inoltre identificato le società scientifiche maggiormente coinvol-
te nella gestione della psoriasi e ha segnalato alcuni nomi di esperti indipendenti di
comprovata professionalità ed esperienza. Sulla base di tale elenco è stata definita
la composizione del panel multidisciplinare al quale è stata affidata l’elaborazione del-
la linea guida.
Costituzione del panel multidisciplinare di esperti

Il panel multidisciplinare di esperti, costituito sulla base delle indicazioni del grup-
po promotore, comprende rappresentanti delle principali società scientifiche e asso-
Metodi 17
ciazioni di pazienti del settore ed esperti indipendenti, affiancati da esperti di EBM

(evidence-based medicine, medicina basata sulle prove di efficacia) e di metodologia di
sviluppo di linee guida e documenti analoghi. Più precisamente, sono state coinvol-
te le seguenti figure professionali:
• cinque dermatologi;
• un farmacologo;
• un oncologo-epidemiologo;
• due medici di medicina generale;
• un diabetologo;
• due reumatologi;
• un epidemiologo;
• un infermiere professionale;
• un rappresentante dei pazienti.
Tutti i membri del panel hanno sottoscritto una dichiarazione di eventuale conflit-
to di interesse e la condivisione della metodologia di elaborazione di una linea gui-
da dell’SNLG-ISS.
Il panel si è riunito in due occasioni (in data 8 marzo 2011 e 5 marzo 2013) e
ha svolto la maggior parte della propria attività tramite la piattaforma web, apposi-
tamente predisposta sul sito dell’SNLG, per consentire a tutti di condividere il ma-
teriale utilizzato per l’elaborazione del documento.
In occasione del primo incontro è stata illustrata e condivisa la metodologia del-
l’SNLG e sono state concordate le modalità di adattamento/aggiornamento della li-
nea guida SIGN. Nel corso della seconda riunione sono state illustrate le prove re-
perite a sostegno di ciascun quesito, sono state discusse le conclusioni e sono state con-
cordate le raccomandazioni della linea guida.
Adattamento/aggiornamento della linea guida SIGN

A seguito di richieste relative alla produzione di nuove linee guida, l’SNLG va-
luta, di volta in volta, se procedere a una elaborazione ex novo o utilizzare i quesiti
clinici formulati da altri panel multidisciplinari e le revisioni sistematiche condotte
in precedenza per adottare o adattare, modificandole, raccomandazioni prodotte in
un ambiente culturale e organizzativo differente dal proprio, evitando in questo modo
una duplicazione degli sforzi e un risparmio di risorse.
Su proposta del comitato promotore è stato deciso di adattare/aggiornare la li-
nea guida SIGN 121. Tuttavia, per l’elaborazione della presente linea guida sono sta-
ti adottati solo i quesiti relativi al trattamento della psoriasi, escludendo quelli riguardanti
la diagnosi e l’artrite psoriasica.
Il processo di adattamento ha consentito di adeguare le raccomandazioni della
linea guida originaria alla realtà del Sistema sanitario italiano, tenendo conto della
sua organizzazione, delle priorità e delle risorse disponibili.
18 Metodi
Per l’aggiornamento sono state replicate le strategie di ricerca adottate nella li-
nea guida originaria, utilizzando come intervallo temporale il periodo gennaio 2009-
maggio 2011. Sono stati inclusi studi controllati randomizzati (randomized control-
led trial, RCT), revisioni sistematiche e studi osservazionali. L’inclusione è stata de-
cisa in base ai seguenti criteri:
• revisioni sistematiche nelle quali sono esplicitati i criteri di inclusione ed esclu-
sione degli studi valutati (flow-chart nella quale è indicato il numero iniziale del-
le pubblicazioni, il numero di quelle escluse e infine il numero di quelle selezio-
nate per la stesura della revisione), dell’intervallo temporale di selezione e delle
banche dati e dei motori di ricerca utilizzati;
• RCT con numerosità campionaria ≥30 pazienti, nei quali è valutata l’efficacia del
trattamento;
• studi osservazionali nei quali è valutata efficacia e sicurezza del trattamento a lun-
go termine.
Per quanto riguarda le revisioni non sistematiche, è stato concordato di inclu-
dere eventualmente solo quelle condotte in modo particolarmente accurato, che po-
tessero essere utili nella sintesi finale.
A dicembre 2012, al termine del lavoro di valutazione, è stato concordato di inte-
grare la revisione sistematica con gli studi pubblicati successivamente all’intervallo tem-
porale inizialmente stabilito; è stata pertanto eseguita una nuova ricerca bibliografica per
esplorare il periodo maggio 2011-dicembre 2012, includendo esclusivamente revisio-
ni sistematiche e RCT. Al momento della presentazione degli studi valutati è stato con-
cordato in assemblea plenaria di integrare la revisione con due studi2,3 che non rientravano
nei criteri di inclusione (il primo in quanto studio osservazionale, il secondo in quan-
to pubblicato nel 2013), recependo il suggerimento di alcuni membri del panel.
Revisione sistematica della letteratura

L’aggiornamento strutturato della letteratura è stato eseguito rilanciando le stra-
tegie di ricerca utilizzate nella linea guida originaria sulle seguenti banche dati: Co-
chrane, Medline, Embase. È stata aggiornata la letteratura scientifica relativa ai se-
guenti quesiti:
Quesito 1: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento topico sia
migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza, accettabilità
e compliance del paziente?
Quesito 2: Nei pazienti con psoriasi quali sono i rischi e i benefici (in termini di ef-
ficacia, sicurezza, accettabilità e compliance del paziente) associati alla fo-
toterapia/fotochemioterapia?
Quesito 3: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento sistemico
tradizionale sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza,
accettabilità e compliance del paziente?
Metodi 19
Quesito 4: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento con far-
maci biotecnologici sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia,
sicurezza, accettabilità e compliance del paziente?
Quesito 5: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che una terapia di associazio-
ne sistemica sia migliore rispetto a un’altra in termini di efficacia, sicurezza,
- Uno/più farmaci tradizionali sistemici in associazione a un farmaco bio-
tecnologico.
Dall’interrogazione delle banche dati sono stati generati per ciascun quesito elen-
chi di titoli e abstract, sottoposti sucessivamente a screening per la valutazione del-
la pertinenza. L’analisi dei full-text degli studi selezionati ha permesso di operare un’ul-
teriore selezione. Gli studi inclusi sono stati sottoposti a una valutazione qualitativa
e a estrazione dei dati da parte di professionisti appositamente formati mediante cor-
si dedicati. La valutazione qualitativa è stata eseguita con il supporto delle check-list
metodologiche del National Institute of Clinical Excellence (NICE) e le informa-
zioni estratte sono state sintetizzate in tabelle, specifiche per quesito e per disegno
di studio.
Tutti i documenti intermedi sono consultabili sul sito del SNLG-ISS, previa ri-
chiesta alla segreteria scientifica (e-mail: snlg.lineeguida@iss.it).
Sistema di grading
Aderendo alla metodologia dell’SNLG, il panel degli esperti ha concordato di
non adottare alcuno schema di grading per esprimere la forza delle raccomandazio-
ni, ma di esplicitare in forma narrativa l’intensità con la quale si raccomanda una de-
terminata pratica clinica. Sono comunque state indicate con il simbolo “}” le racco-
mandazioni basate sulle evidenze provenienti dalla letteratura inclusa, mentre i sug-
gerimenti del panel sono stati indicati con il simbolo “√ ”
Revisione esterna del documento finale

Il documento definitivo condiviso dal panel è stato inviato a due esperti esterni
con il mandato esplicito di valutare la leggibilità e la chiarezza del testo, nonché la
rilevanza clinica e l’applicabilità delle raccomandazioni. Il gruppo dei revisori è com-
posto da un dermatologo e un farmacologo/epidemiologo.
Aggiornamento, diffusione, implementazione

In considerazione della continua evoluzione delle conoscenze medico-scientifi-
che, l’aggiornamento del documento è previsto entro tre anni (giugno 2016).
Saranno adottate modalità multiple di diffusione del documento, che include-
ranno i seguenti approcci:
20 Metodi
• diffusione dell’iniziativa sui media e sulla stampa;

• invii postali agli assessorati regionali alla sanità;
• pubblicazioni sul sito SNLG-ISS e sui siti internet di società scientifiche, agen-
zie sanitarie, eccetera;
• pubblicazioni scientifiche;
• presentazione a congressi nazionali e internazionali.
Disponibilità del testo integrale

Il testo integrale della linea guida è disponibile per tutti sul sito www.snlg-iss.it
e i documenti intermedi di lavoro sono disponibili previa richiesta alla segreteria scien-
tifica (e-mail: snlg.lineeguida@iss.it).
Bibliografia
1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Di- ralen and ultraviolet A therapy: a 30-year prospective
agnosis and management of psoriasis and psoriatic study. J Am Acad Dermatol 2012;66(4):553-62.
arthritis in adults. Edinburgh: SIGN, 2010 (SIGN publi- 3. Gisondi P, Cazzaniga S et al. Metabolic abnormalities
cation no. 121). associated with initiation of systemic treatment for pso-
2. Stern RS, PUVA Follow-Up Study. The risk of squa- riasis: evidence from the Italian Psocare Registry. J Eur
mous cell and basal cell cancer associated with pso- Acad Dermatol Venereol 2013;27(1):e30-41.
Metodi 21
Quesiti e raccomandazioni
• Quesito 1 • Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento topico
sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza, accettabilità e com-
pliance del paziente?
Banche dati consultate Cochrane, Medline, Embase

Tipologia di studi inclusi Revisioni sistematiche, RCT, studi clinici non randomizzati,
studi osservazionali
Pubblicazioni totali 1.398
Pubblicazioni inizialmente selezionate 55
Pubblicazioni incluse 21
Studi inclusi 21
Gli studi selezionati per questo quesito offrono un’ampia panoramica di trattamenti
topici, che, oltre a quelli illustrati nella linea guida SIGN 121, comprendono anche nuo-
ve formulazioni (gel, cerotto, spray) che sembrano garantire prestazioni simili, se non
migliori, rispetto ai prodotti topici tradizionali in termini di efficacia. Tuttavia, le evi-
denze descritte in questo capitolo non modificano in maniera sostanziale le conclusioni
della linea guida SIGN 121 sull’efficacia e sulla tollerabilità dei trattamenti topici per
la psoriasi a placche, con particolare attenzione ai derivati della vitamina D e i corti-
costeroidi. La ricerca bibliografica strutturata ha inizialmente consentito la selezione
di 14 studi, che sono stati successivamente integrati con altri 7 a seguito dell’aggior-
namento concordato dal comitato di coordinamento. Gli studi comprendono: 7 revi-
sioni sistematiche, 12 RCT e 2 studi osservazionali.
Nei paragrafi successivi è descritta la sintesi dei risultati degli studi inclusi per cia-
scuna delle categorie dei farmaci topici, per le associazioni di queste o per le associa-
zioni con altri trattamenti per la psoriasi a placche.
Analoghi della vitamina D

Sono stati inclusi 2 studi osservazionali.
Sintesi delle prove

Lebwohl et al1 in uno studio in aperto multicentrico senza controllo, nel quale
sono stati arruolati 324 pazienti, hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento
con calcitriolo unguento 3 μg/g per 52 settimane. I pazienti che hanno completato
lo studio sono stati 136. I risultati hanno evidenziato che la proporzione di pazienti
22 Quesiti e raccomandazioni
che alla settimana 52 ha mostrato un’attività di malattia residua nulla o minima (va-
lutata con la scala global severity score, GSS) è stata del 47,1% (66/140 pazienti; ana-
lisi per protocollo). Il punteggio BSA è diminuito dal 16,1%, registrato al basale, a 10,75%
al termine dello studio. Sono stati osservati 130 eventi avversi (incluse le alterazioni
degli esami di laboratorio). Gli eventi avversi più frequentemente osservati sono sta-
ti di natura dermatologica (prurito 3,1%; follicolite 3,1%; dermatite da contatto irri-
tativa 1,5%; reazione allergica 1,2%).
Prignano et al2 in uno studio retrospettivo ha valutato i trattamenti topici di 90
pazienti affetti da psoriasi con un coinvolgimento della superficie corporea >20%, sot-
toposti a cicli di fototerapia con UVB a banda stretta (NB-UVB) fino a remissione.
Nel periodo di sospensione, appena le placche ricomparivano i pazienti sono stati trat-
tati con tre differenti prodotti topici:
• tacalcitolo unguento o emulsione (n=30);
• calcipotriolo crema o soluzione (n=30);
• formulazione emolliente galenica composta da 30% olio di mandorle dolci e 70%
di vaselina (n=30).
ll tempo medio tra la comparsa della prima ricaduta e la necessità di un ulteriore
trattamento NB-UVB è risultato: 25 giorni per il primo gruppo, 16 giorni per il se-
condo e 11 giorni per il terzo, con una differenza significativa a favore del tacalci-
tolo (p <0,0001). Nessuno dei pazienti ha riportato intolleranze locali o eventi av-
versi sistemici.
Corticosteroidi
Sono stati inclusi 2 revisioni sistematiche e 2 RCT.
Sintesi delle prove

La revisione sistematica di Castela et al3 è stata condotta per valutare l’efficacia
e le modalità di somministrazione ottimali dei corticosteroidi topici nel trattamen-
to della psoriasi. Sono stati inclusi complessivamente 71 studi, di cui 50 RCT: 40 si
basano sul confronto tra pazienti (11 studi: steroide vs placebo; 20 studi: steroide vs
un altro steroide; 6 studi: steroide vs un altro steroide e acido salicilico, 2 studi: ste-
roide vs acido s alicilico; 1 studio: steroide vs aloe vera) e 10 sul confronto intra-pa-
ziente (4 studi: steroide vs placebo; 6 studi: steroide vs un altro steroide). La durata
dei trattamenti è stata per lo più di 4 settimane (intervallo 2-12 settimane) e la nu-
merosità campionaria variava da 30 a 1.603 pazienti. L’estrema eterogeneità degli out-
come di efficacia non ha consentito di eseguire una metanalisi. Solo in 5 studi, nei qua-
li è stata impiegata la scala PASI come misura di esito, è stata osservata una riduzione
del punteggio variabile dal 45% al 60%. Negli studi a gruppi paralleli il 30-90% dei
pazienti ha mostrato una riduzione >50% della gravità della malattia rispetto alla va-
lutazione iniziale (PASI 50). La risposta PASI 75 è stata osservata in una proporzione
di pazienti che varia dal 7% all’85%, mentre la risposta PASI 90 in percentuali variabili
dal 5% all’85%. Nei confronti intra-paziente il tasso di risposta è risultato estremamente
variabile tra gli studi, anche là dove è stata analizzata la stessa molecola per un iden-
tico periodo di trattamento. Solo 5 dei 10 studi intra-paziente sono stati inclusi: in que-
sti la risposta PASI 75 è stata osservata in una proporzione di pazienti che varia dal
10% al 70%. Dagli studi inclusi non emergono dati significativi sul ruolo delle diffe-
renti formulazioni degli steroidi topici, né sul numero di applicazioni giornaliere ne-
cessarie per ottenere il maggior tasso di risposta. Appare invece evidente una maggiore
efficacia nell’impiego dei bendaggi occlusivi. I dati di 2 studi, inoltre, hanno mostra-
to che la terapia di mantenimento ha prolungato il periodo di remissione.
La revisione di Feldman et al4, che ha incluso 15 RCT, è stata condotta per va-
lutare l’efficacia e la sicurezza delle nuove formulazioni di clobetasolo bipropionato (spray,
schiuma, lozione e shampoo) rispetto a formulazioni tradizionali (unguento o crema)
nel trattamento della psoriasi. Non vengono qui descritti i dati sui trattamenti topici
della psoriasi dello scalpo, in quanto questa forma di psoriasi non è stata inclusa nel-
la presente linea guida. Inoltre, non sono qui illustrati i dati relativi allo zinco piritio-
ne spray, poiché questa formulazione è stata ritirata dal commercio.
In uno studio5 27 pazienti sono stati trattati con clobetasolo propionato spray su una
lesione psoriasica e con veicolo su un’altra lesione. Dopo 4 settimane di trattamento,
la gravità del 100% delle lesioni trattate con clobetasolo è stata valutata come “none”
o “mild” rispetto al 28% delle lesioni trattate con veicolo (p <0,001).
In un altro studio6 (n=120) dopo 4 settimane di trattamento il 78% dei pazienti nel
gruppo clobetasolo propionato spray è stato valutato come “clear” o “almost clear” ri-
spetto al 3% dei pazienti del gruppo veicolo (p <0,001).
In un altro RCT7, condotto su 81 soggetti con psoriasi lieve-moderata, il trattamen-
to con clobetasolo schiuma applicato 2 volte al giorno è stato confrontato con il vei-
colo: dopo 2 settimane di trattamento il 17% dei pazienti nel gruppo clobetasolo è sta-
to valutato come “clear” o “almost clear” rispetto al 5% del gruppo veicolo.
Nell’RCT condotto da Gottlieb et al8 279 pazienti con psoriasi lieve-moderata sono
stati randomizzati al trattamento con clobetasolo schiuma o con veicolo schiuma: dopo
due settimane di trattamento il 68% dei pazienti nel gruppo clobetasolo è stato valu-
tato come “clear” o con “minima attività di malattia residua” rispetto al 21% del grup-
po veicolo (p <0,0001).
Due RCT9,10 hanno valutato l’efficacia dei trattamenti con clobetasolo propionato
lozione e clobetasolo propionato crema rispetto al veicolo lozione. I risultati del pri-
mo RCT9, condotto su 222 pazienti con psoriasi a placche moderata-grave, hanno
evidenziato che dopo 4 settimane di trattamento il 75% dei pazienti dei gruppi clo-
betasolo lozione e crema sono stati valutati come “clear” o “almost clear” rispetto al 15%
circa dei pazienti trattati con veicolo (p <0,001). Il secondo RCT 10, condotto su 192
pazienti con psoriasi moderata-grave per un periodo di trattamento di quattro set-
timane, ha evidenziato che il 54,9% dei soggetti nel gruppo clobetasolo lozione, il
48,8% di quelli nel gruppo clobetasolo crema e nessuno nel gruppo veicolo sono sta-
ti valutati come “clear” o “almost clear” (non è riportato il dato relativo alla significa-
tività statistica).
Negli altri studi analizzati dalla revisione sistematica non è stato riportato il numero
dei pazienti che hanno raggiunto il grado di “clear” o “almost clear”.
In uno studio11 in cui sono stati arruolati 86 pazienti con psoriasi lieve-moderata sono
stati confrontati tre trattamenti: clobetasolo propionato schiuma, calcipotriene unguento
e l’associazione dei due prodotti. Il trattamento con clobetasolo schiuma ha mostrato se-
condo la scala severity rating (0: nessuna evidenza; 4: grave) una riduzione della gravità
della lesione rispetto al basale del 48,1% per il tronco e del 40,5% per le estremità; il cal-
cipotriene ha mostrato una riduzione media della gravità rispetto al basale del 36,6% al
tronco e del 31,1% alle estremità; infine, la terapia associativa ha mostrato una riduzio-
ne delle lesioni del 69,3% nel tronco e del 70,1% nelle estremità.
Tutti gli studi inclusi che hanno descritto i dati sulla sicurezza e/o tollerabilità han-
no mostrato profili simili di buona sicurezza per spray, schiuma, shampoo e lozione.
L’evento avverso più comunemente osservato è stato un lieve e transitorio brucio-
re/pizzicore nel sito della lesione. Questo effetto avverso è stato riportato anche nel
gruppo veicolo con simile frequenza, pertanto gli autori hanno ipotizzato che potrebbe
essere stato causato dall’alcool presente nelle formulazioni.
L’RCT multicentrico di Naldi et al12 ha confrontato l’efficacia di due differen-
ti formulazioni di betametasone valerato: crema e cerotto. Nello studio sono stati ar-
ruolati 231 pazienti affetti da psoriasi con interessamento <10% della superficie cor-
porea, i quali sono stati randomizzati al trattamento con betametasone valerato 0,1%
cerotto (n=116) o betametasone valerato 0,1% crema (n=115). La terapia è stata som-
ministrata per 3 settimane. I pazienti che non hanno ottenuto la remissione hanno
continuato il trattamento per altre 2 settimane. Il periodo di osservazione è stato di
3 mesi successivi al raggiungimento della remissione. Solo 58 soggetti nel gruppo di
trattamento con il cerotto e 39 del gruppo trattato con la formulazione in crema han-
no concluso sia il trattamento sia il periodo di follow-up. Dopo 3 settimane di tera-
pia è stata osservata da valutatori in cieco, sia con analisi intention-to-treat (ITT), sia
con analisi per protocol (PP) una percentuale di remissione significativamente mag-
giore nel gruppo trattato con il cerotto rispetto al gruppo trattato con la crema (p<0,001).
Differenze staticamente significative sono state ottenute anche con la valutazione del
primo ricercatore e con l’autovalutazione dei pazienti. Alla terza e quinta settimana
la dimensione delle placche è diminuita rispetto al basale rispettivamente del 29,2%
e 39,7% nel gruppo trattato con il cerotto e del 23,5% e 26,5% nel gruppo trattato
con la crema. La riduzione del punteggio Phisician Global Assessment (PGA) è risul-
tata significativamente maggiore nel gruppo cerotto rispetto al gruppo crema, alla va-
lutazione sia dopo tre sia dopo cinque settimane di trattamento (tabella 1). Non sono
Settimana 3 Settimana 5
Diff riduzione* IC 95% Diff riduzione* IC 95%
Valutazione in cieco -0,36 -0,63 -0,10 (p =0,007) -0,33 -0,59 -0,06 (p =0,016)
Valutazione primo -0,57 -0,82 -0,33 (p <0,001) -0,64 -0,91 -0,38 (p <0,001)
ricercatore
Valutazione paziente -0,62 -0,89 -0,35 (p <0,001) -0,67 -0,96 -0,38 (p <0,001)
*:differenza di riduzione del punteggio Phisician Global Assessment (PGA)

IC: intervallo di confidenza
Tabella 1. Differenza di riduzione del punteggio PGA nei pazienti nel gruppo cerotto rispetto al gruppo crema12
state osservate differenze nella riduzione di prurito e dolore. Nel periodo di follow-
up sono state riportate 11 remissioni (13,6%) nel gruppo cerotto e cinque (10,4%)
nel gruppo crema. Non sono state riscontrate differenze significative tra i due grup-
pi nell’incidenza di eventi avversi.
Emer et al13 hanno arruolato 55 pazienti, i quali sono stati trattati con alobeta-
solo e ammonio lattato 2 volte al giorno per 2 settimane, al termine delle quali i 41
pazienti che hanno raggiunto l’esito primario (lesioni valutate come “clear” o “almo-
st clear” con la scala PGA) sono stati randomizzati 1:1 per la successiva fase di man-
tenimento in doppio cieco della durata di 24 settimane. Un gruppo (n=21) è stato trat-
tato con ammonio lattato 2 volte al giorno associato a placebo 2 volte al giorno solo
nei fine settimana; l’altro gruppo (n=20) è stato trattato con ammonio lattato 2 vol-
te al giorno associato ad alobetasolo unguento 2 volte al giorno solo nei fine setti-
mana. Due pazienti nel gruppo dell’alobetasolo non hanno completato il periodo di
trattamento, ma sono stati inclusi nell’analisi ITT. In questa fase entrambi i gruppi
hanno mostrato un peggioramento, che tuttavia è risultato molto più accentuato nel
gruppo placebo. Alla quarta settimana la probabilità di peggioramento del punteg-
gio PGA nel gruppo placebo è risultata del 75%, mentre nel gruppo alobetasolo è sta-
ta del 10% (p <0,0001). Alla dodicesima settimana la probabilità di peggioramento
è stata del 100% nel gruppo del placebo e del 29% nel gruppo alobetasolo ed è rimasta
al 35% alla ventesima settimana. Dodici pazienti (57,1%) del gruppo alobetasolo non
hanno mostrato peggioramenti fino alla settimana 24. L’indice di peggioramento del
punteggio PGA è risultato 7,8 volte maggiore nel gruppo placebo (p <0,0001). An-
che l’autovalutazione e la valutazione dalla lesione di riferimento sono risultate si-
gnificativamente migliori per il gruppo trattato con alobetasolo rispetto al placebo.
Non sono stati osservati effetti avversi cutanei.
Confronti tra diversi trattamenti topici o con placebo

Sono stati inclusi 5 RCT.
Sintesi delle prove

La revisione di Mason et al14 ha incluso 131 RCT, per un numero totale di pa-
zienti pari a 21.448. In questi studi, in cross-over o basati su confronti tra pazienti o
intra-paziente, è stata valutata l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza dei trattamen-
ti topici per la psoriasi cronica a placche rispetto al placebo e degli analoghi della vi-
tamina D rispetto ad altri trattamenti topici. Per l’analisi dell’efficacia sono stati ag-
gregati, usando la differenza media standardizzata (standardized mean difference, SMD)
i dati relativi ai quattro principali outcome: Investigator Assessment of Overall Global Im-
provement (IAGI) Total Severity Score (TSS), PASI, Patient Assessment of Overall Glo-
bal Improvement (PAGI). La vitamina D è risultata significativamente più efficace ri-
spetto al placebo, anche se è stata osservata un’ampia variabilità nella dimensione del-
l’effetto (effect size) tramite SMD con un intervallo che va da -0,82 (IC 95% da -1,34
a -0,29) a -1,90 (IC 95% da -2,09 a -1,71). Tutti i corticosteroidi sono risultati più
efficaci rispetto al placebo: i corticosteroidi potenti hanno mostrato minore efficacia
(SMD: -0,95; IC 95% da -1,11 a -0,80; I²: 61,1%; 17 studi; n= 2.386) rispetto ai cor-
ticosteroidi molto potenti (SMD: -1,29; IC 95% da -1,45 a -1,13; I²: 53,2%; 11 stu-
di; n= 1.571). Ditranolo e tazarotene hanno mostrato maggiore efficacia rispetto al pla-
cebo. Nei confronti testa a testa tra analoghi della vitamina D e corticosteroidi potenti
e molto potenti non sono emerse differenze significative. Tuttavia, l’associazione tra
vitamina D e corticosteroidi ha mostrato un’efficacia significativamente maggiore ri-
spetto ai singoli trattamenti. L’efficacia della vitamina D è risultata migliore di quel-
la del catrame minerale, mentre i dati relativi a ditranolo sono risultati eterogenei. I
corticosteroidi potenti hanno mostrato una minore probabilità di causare eventi av-
versi locali rispetto alla vitamina D, mentre non sono emerse differenze significative
nell’incidenza di eventi avversi sistemici nei vari confronti tra agenti topici. Gli auto-
ri hanno concluso che:
• i corticosteroidi hanno mostrato la medesima performance della vitamina D, ma
sono associati a una minore incidenza di eventi avversi;
• sono tuttavia necessari ulteriori studi per la valutazione a lungo termine.
In un RCT in doppio cieco, Choonhakarn et al15 hanno arruolato 80 pazienti con
psoriasi a placche e li hanno randomizzati in due gruppi di trattamento: aloe vera (n=40)
e triamcinolone acetonide crema 0,1% (n=40). Dopo 8 settimane di trattamento, 6 pa-
zienti del gruppo aloe vera (16,2%) e 4 pazienti del gruppo triamcinolone acetonide
(10,5%) hanno ottenuto la risposta PASI 75. Il punteggio PASI medio si è ridotto da
11,6 a 3,9 (differenza=-7,7) nel gruppo aloe vera e da 10,9 a 4,3 (differenza=-6,6) nel
gruppo triamcinolone acetonide, con una differenza media aggiustata significativa tra
i gruppi di 1,1 (IC 95% da –2,13 a –0,16; p= 0,0237). Non è invece risultata signifi-
cativa la differenza del punteggio DLQI a fine trattamento rispetto al basale tra i 2e
gruppi (0,3; IC 95% da -1,18 a -0,64; p= 0,5497). Non sono stati registrati eventi av-
versi gravi in nessun gruppo. Nel gruppo aloe vera 6 pazienti hanno riportato bruciore
e prurito alle lesioni, prevalentemente nella prima settimana di trattamento. Tutti gli
eventi avversi riportati si sono risolti dopo trattamento con antistaminici. Non sono
stati riportati eventi avversi significativi nel gruppo triamcinolone acetonide.
In un RCT multicentrico, Menter et al16 hanno randomizzato 122 pazienti con
psoriasi a placche al trattamento con clobetasolo propionato spray (n=44) o calcipo-
triene 0,005% - betametasone dipropionato 0,064% unguento (n=49). Dopo 8 setti-
mane di trattamento, la valutazione di efficacia, secondo la scala Overall Disease Se-
verity (ODS), ha mostrato che in una percentuale significativamente maggiore di pa-
zienti (75%) nel gruppo clobetasolo propionato spray il trattamento è risultato effi-
cace (valutazione “clear” o “almost clear”) rispetto al gruppo calcipotriene-betametasone
dipropionato (45%, p=0,003). Anche in base alla valutazione Investigator Global As-
sessment (IGA) la percentuale dei successi terapeutici è risultata maggiore (valutazio-
ne “clear” o “almost clear”) nel gruppo clobetasolo propionato spray rispetto al gruppo
calcipotriene-betametasone dipropionato unguento (73% vs 65%), ma la differenza non
è risultata significativa. La valutazione del punteggio Psoriasis Quality Of Life questionnaire
(PQOL-12) ha evidenziato una diminuzione media dai valori iniziali di 36,1 punti
nel gruppo clobetasolo propionato spray e di 30,8 punti nel gruppo calcipotriene-be-
tametasone dipropionato unguento. Eventi avversi moderati sono stati riportati in una
percentuale maggiore di pazienti nel gruppo clobetasolo propionato (53%) rispetto al
gruppo calcipotriene-betametasone dipropionato (41%).
Tabolli et al17 hanno condotto un RCT su 43 pazienti con psoriasi cronica a plac-
che moderata-grave per confrontare il trattamento a breve termine con la soluzione al-
colica di eosina 2% rispetto a betametasone valerato 0,05%. I pazienti randomizzati nei
due gruppi di trattamento (eosina, n=22; betamesone valerato, n=21) sono stati tratta-
ti 1 volta al giorno per 5 giorni. Al termine di questo periodo entrambi i trattamenti
sono risultati efficaci: i pazienti trattati con eosina hanno avuto una riduzione media
del punteggio PASI del 57% (6,8 punti; IC 95%: 5,5-8; p <0,001) e quelli con beta-
mesone valerato del 47% (5,2 punti; IC 95%: 3,2-7,1; p <0,001), ma la differenza di ri-
duzione tra i due gruppi non è risultata significativa (p=0,161). Il trattamento con eo-
sina è risultato accettabile da quasi tutti i pazienti e il 60% ha dichiarato di volerlo usa-
re a casa. L’eosina ha causato bruciore in una bassa proporzione di pazienti.
In un RCT multicentrico, condotto su 359 pazienti con psoriasi a placche mo-
derata-severa, Tiplica et al18 hanno confrontato la terapia sequenziale con mometa-
sone furoato 0,1% e acido salicilico 5% unguento 2 volte al giorno per i primi 7 gior-
ni seguita dal trattamento mometasone furoato 0,1% unguento 1 volta al giorno per
14 giorni (n=183) rispetto al trattamento in monoterapia con mometasone furoato 0,1%
unguento 1 volta al giorno per 21 giorni (n=176). La riduzione del punteggio PASI
è risultata maggiore nel gruppo trattato con terapia sequenziale rispetto al gruppo in
trattamento con mometasone furoato in monoterapia, ma la significatività statistica
è stata ottenuta solo nel confronto dopo 7 giorni di trattamento (p=0,0017), mentre
dopo 21 giorni la differenza non è risultata significativa. Il miglioramento della qua-

lità della vita, misurato con la scala DLQI, non ha mostrato differenze significative
tra i due gruppi. In entrambi non è stato riportato nessun evento avverso grave cor-
relato al trattamento. Nel gruppo di trattamento sequenziale è stato osservato un caso
di irritazione cutanea temporanea senza necessità di interruzione del trattamento.
Confronti tra catrame minerale ed emolliente o analoghi della vitamina D

Sono stati inclusi 1 revisione sistematica e 1 RCT.
Sintesi delle prove

Slutsky et al19 hanno sottoposto a revisione 25 studi (RCT o studi clinici) che han-
no valutato il catrame minerale da solo o in associazione con un corticosteroide per il
trattamento della psoriasi e della dermatite atopica. Dei 21 studi su pazienti psoriasi-
ci (tutti con evidenze piuttosto deboli), 18 sostengono l’impiego e quattro non sono a
favore del trattamento. Due studi hanno confrontato il catrame minerale con il pla-
cebo: in uno di questi, Kanzler e Gorsulowsky 20 hanno valutato l’efficacia del liquor
carbonis detergens 5% in una base di vaselina vs una base emolliente con un confronto
intrapaziente (n=19). Prima del termine delle 4 settimane di trattamento è stata os-
servata una variazione significativa: la placca trattata con liquor carbonis detergens ha avu-
to un miglioramento del 48,7%, mentre quella trattata con emolliente ha avuto un mi-
glioramento del 35,3% (p <0,01). I prodotti con catrame minerale sono associati a una
bassa frequenza di eventi avversi locali o sistemici. L’incidenza di eventi avversi è pa-
ragonabile a quella osservata nei pazienti trattati con calcipotriolo e comprende irri-
tazione locale e bruciore, specialmente ad alte concentrazioni; altri eventi avversi com-
prendevano follicolite, allergia da contatto e fototossicità. Il potere macchiante e l’o-
dore associati al catrame minerale possono causare una scarsa compliance. Gli studi in-
clusi hanno mostrato che le nuove preparazioni più raffinate risultano cosmeticamente
più accettabili e mostrano una efficacia simile.
Alora-Palli et al21 hanno condotto un RCT in singolo cieco su 60 pazienti con pso-
riasi a placche moderata per valutare efficacia e tollerabilità della soluzione liquor car-
bonis distillate 15% (equivalente al catrame minerale 2,3%) vs calcipotriene 0,005% cre-
ma. Entrambe le terapie sono state applicate 2 volte al giorno per 12 settimane; a que-
sto periodo di trattamento è seguito un follow-up di 6 settimane. È stata eseguita un’a-
nalisi ITT su 55 pazienti (27 nel gruppo dell’intervento, 28 nel gruppo di controllo) che
hanno avuto almeno una valutazione successiva a quella iniziale. Hanno concluso il pe-
riodo di trattamento 47 pazienti (25 nel gruppo dell’intervento, 22 nel gruppo di con-
trollo) e 43 (23 nel gruppo dell’intervento, 20 nel gruppo di controllo) hanno effettua-
to l’ultima visita dopo 6 settimane di follow-up. Al termine del trattamento il miglio-
ramento del punteggio PASI è stato del 58% nel gruppo liquor carbonis distillate e 37%
nel gruppo calcipotriene (p <0,05). Hanno ottenuto un miglioramento del PASI di al-
meno il 50% 18 pazienti nel gruppo dell’intervento e 10 in quello di controllo (p <0,05%).

Il PASI 75 è stato raggiunto da 11 pazienti del gruppo liquor carbonis distillate e da nes-
sun paziente del gruppo calcipotriene (p <0,05%). In base alla valutazione con la scala
PGA, 14 soggetti nel gruppo dell’intervento e 6 in quello di controllo hanno ottenuto
un grado di “absent” o “minimal” (p <0,05). I punteggi DLQI, quelli relativi al prurito
e quelli relativi alla valutazione del paziente sono migliorati in entrambi i gruppi rispetto
al basale, ma l’arrossamento/irritazione si è ridotto maggiormente nel gruppo liquor car-
bonis distillate (p <0,05). Dopo 6 settimane di follow-up un numero significativamen-
te minore di pazienti (4/16) nel gruppo di trattamento ha perso la risposta PASI 50, ri-
spetto al gruppo di controllo (7/9; p <0,05). I punteggi PASI e PGA sono peggiorati
dopo l’interruzione della terapia con calcipotriene, ma non dopo quella con liquor car-
bonis distillate. Entrambi i trattamenti sono stati ben tollerati.
Associazioni di topici vs altre associazioni, vs monoterapia, vs placebo

Sintesi delle prove

Van de Kerkhof et al22 hanno revisionato 19 RCT per un totale di 9.489 pazienti.
Gli studi inclusi hanno valutato, per periodi di trattamento da 4 a 10 settimane, for-
mulazioni con:
• 2 principi attivi (two-compound formulation, 7 studi);
• analoghi della vitamina D (18 studi)
• corticosteroidi (7 studi);
• associazioni non fisse di un analogo della vitamina D e un corticosteroide (3 studi);
• ditranolo (3 studi);
• catrame minerale (2e studi).
Ove possibile, è stata eseguita una metanalisi di tipo bayesiano. I prodotti con due
principi attivi applicati due e una volta al giorno sono risultati più efficaci rispetto sia
al placebo (applicazione due volte al giorno, PASI 75=62%; applicazione una volta al
giorno, PASI 75=51%) sia ad altri interventi (le risposte PASI 75 variavano da 19%
con calcipotriolo al 42% con betametasone diproprionato). La valutazione dell’efficacia
sulla base della frequenza di somministrazione (1 volta rispetto a 2 volte al giorno) at-
traverso la risposta PASI 75 ha mostrato una superiorità della somministrazione bi-
giornaliera (RR: 0,83; IC 95%: 0,74-0,93). La somministrazione unica di formulazioni
con due principi attivi non ha mostrato efficacia superiore rispetto ad altri trattamenti.
Dopo 4 settimane di trattamento, i prodotti con 2 principi attivi applicati una volta
al giorno hanno determinato una maggiore riduzione del punteggio PASI rispetto a
tutti gli altri trattamenti topici eccetto l’applicazione 2 volte al giorno di formulazio-
ni con 2 principi attivi.
L’obiettivo della revisione sistematica di Hendricks et al23 è stato quello di va-
lutare l’efficacia e la sicurezza delle associazioni di trattamenti topici nel trattamen-

to della psoriasi a placche. Sono stati inclusi 19 studi, di cui 6 (3 RCT, 2 studi ran-
domizzati in aperto e 1 studio clinico controllato) hanno valutato la terapia di asso-
ciazione di corticosteroidi topici (mometasone fluorato, clobetasolo propionato, be-
tametasone dipropionato) con penetration enhancer (acido salicilico), usando come mi-
sura di esito le scale PASI, IGA e Total Sign Score . I risultati di tutti gli studi han-
no mostrato un’efficacia maggiore del trattamento combinato rispetto alla monote-
rapia e anche una buona tollerabilità. Sono stati inclusi 4 studi (3 RCT e 1 studio ran-
domizzato in aperto) sull’associazione di penetration enhancer con altri trattamenti to-
pici (tacrolimus, catrame). In tutti questi studi la terapia di associazione è stata po-
sta a confronto con il trattamento con acido salicilico e non con gli altri topici. L’as-
sociazione con tacrolimus è risultata più efficace rispetto alla monoterapia, mentre
l’associazione con il catrame non ha mostrato una maggiore efficacia (misure di esi-
to: riduzione media dell’eritema, dello spessore, del punteggio Total Sign Score, tem-
po necessario per la remissione).
In uno studio randomizzato in aperto è stata valutata l’efficacia dell’associazione ca-
trame e corticosteroidi vs calcipotriolo e i risultati hanno evidenziato una maggiore
efficacia della monoterapia rispetto alla terapia di associazione.
In 2 studi (1 RCT e 1 studio randomizzato in aperto) la terapia di associazione ca-
trame e ditranolo è risultata meno efficace rispetto alle rispettive monoterapie (catrame
e ditranolo). I risultati di 3 studi (2 randomizzati in aperto e 1 RCT), che hanno ana-
lizzato l’associazione ditranolo e corticosteroidi, hanno mostrato che l’associazione è
più efficace della monoterapia solo quando vengono impiegati corticosteroidi molto
potenti. Invece, la valutazione dell’associazione ditranolo e vitamina D ha mostrato in
un RCT risultati migliori della terapia con ditranolo.
In un altro studio randomizzato in aperto l’associazione ditranolo e tazarotene ha pro-
dotto risultati migliori in termini di efficacia rispetto alla monoterapia.
Nell’ultimo studio randomizzato in aperto tutti i pazienti sono stati trattati con di-
tranolo e tazarotene e successivamente con mometasone, calcipotriolo o urea. L’as-
sociazione mometasone e calcipotriolo ha consentito una riduzione più veloce del
punteggio PASI.
Nella revisione sistematica di Bailey et al24 sono state confrontate associazioni
di terapie vs monoterapie. Sono stati selezionati 100 RCT che rientravano nei cri-
teri di inclusione della revisione. I dati di 50 studi sulla remissione della malattia sono
stati aggregati attraverso metanalisi per stimare l’efficacia dell’associazione di trat-
tamenti. I punteggi delle scale di valutazione della gravità della malattia di 10 studi
sono stati elaborati attraverso metanalisi. La metanalisi di 7 RCT che hanno confrontato
l’associazione di derivati della vitamina D e corticosteroidi con la monoterapia con
derivati della vitamina D ha evidenziato un incremento di probabilità di remissione
del 22% (IC 95%: 12-33%) a favore dell’associazione. Stratificando per classi di cor-
ticosteroidi, l’incremento è salito al 28% per i corticosteroidi di classe 1 ed è dimi-

nuito al 14% per i corticosteroidi di classe 2. Non è stato invece osservato nessun mi-
glioramento in termini di efficacia per i corticosteroidi di classe 3. L’associazione ha
mostrato maggiore efficacia anche nel confronto con la monoterapia con corticoste-
roidi (2 studi, 20% di incremento di probabilità di remissione; IC 95%: 15-24%). An-
che in associazione con derivati della vitamina A (tazarotene gel, etretinato), i cor-
ticosteroidi (classi 2, 3, 4, 5) hanno mostrato nei 4 studi analizzati un incremento di
probabilità di remissione di malattia (47%; IC 95%: 25-69%) rispetto alla monote-
rapia con derivati della vitamina A.
Dall’analisi dei dati di 3 studi che hanno confrontato l’efficacia dell’associazione cor-
ticosteroidi-idrocolloidi applicati con bendaggio occlusivo con la monoterapia con cor-
ticosteroidi è emerso un incremento di probabilità di remissione del 44% (IC 95%:
23-64%) a favore della terapia di associazione.
In 2 RCT, che hanno incluso 776 pazienti, il mometasone furoato associato ad acido
salicilico non ha mostrato maggiore efficacia della monoterapia con mometasone (in-
cremento di probabilità di remissione del 3%; IC 95%: 0-7%).
Quattro RCT hanno valutato l’efficacia dell’associazione di derivati della vitamina A
con derivati della vitamina D vs la monoterapia con derivati della vitamina A. Tutti
e 4 gli studi avevano dati sufficienti sulla remissione per consentire l’analisi; solo due
hanno permesso, invece, di analizzare i dati relativi alla riduzione dei punteggi delle
scale di valutazione della malattia. La terapia di associazione ha mostrato un incremento
di probabilità di remissione del 33% (IC 95%: 22-44%) rispetto alla monoterapia, ma
non è stata rilevata una differenza statisticamente significativa nella riduzione dei pun-
teggi delle scale di valutazione della gravità.
In una revisione sistematica Devaux et al25 hanno valutato l’efficacia dei tratta-
menti topici con analoghi della vitamina D in monoterapia o in associazione a cor-
ticosteroidi topici. Sono stati inclusi 51 studi, di cui 30 condotti su pazienti affetti
da psoriasi a placche: 11 studi hanno valutato l’efficacia degli analoghi della vitami-
na D in monoterapia e 19 hanno analizzato l’efficacia in associazione con cortico-
steroidi. Per la valutazione dell’efficacia le diverse misure di esito sono state riunite
in due categorie: «successo del trattamento» e «risposta soddisfacente». Con «successo
del trattamento» si intende la remissione totale o quasi totale della psoriasi, che cor-
risponde alle seguenti misure di esito: remissione totale o quasi totale, PASI 90. Con
la seconda definizione si intende un miglioramento significativo della gravità della
malattia: PASI 75, remissione totale, remissione quasi totale, grado lieve di malattia
valutato in base alla scala Investigator’s Static Global Assessment (ISGA), remissione
o marcato miglioramento della malattia valutata dai clinici. È stata condotta una me-
tanalisi per confrontare l’efficacia degli analoghi della vitamina D in monoterapia vs
la terapia di associazione degli analoghi della vitamina D con i corticosteroidi. Ne-
gli 11 studi che hanno valutato l’efficacia degli analoghi della vitamina D i pazienti
sono stati trattati per 3-12 settimane: il punteggio PASI medio iniziale era 11,6; il
tasso di «risposta soddisfacente» è risultato tra 22,3-96% per un periodo di trattamento
di 4-12 settimane, mentre il tasso di «successo del trattamento» tra 4-40,7% per un
trattamento di 6-12 settimane.
Nei 19 studi di confronto della terapia di associazione vs monoterapia il periodo di
trattamento è stato di 4-52 settimane: il PASI medio iniziale era 9,4 (per gli 11 stu-
di che hanno riportato questo valore). Il tasso di «risposta soddisfacente» variava dal
35,8% all’86% per un periodo di trattamento di 4-8 settimane, mentre il tasso di «suc-
cesso del trattamento» è risultato compreso tra il 4% e il 40,7%, per una durata di trat-
tamento di 4-8 settimane. In molti studi la terapia di associazione ha mostrato una
maggiore efficacia rispetto alla monoterapia. I risultati della metanalisi condotta sui
dati di efficacia ha mostrato una probabilità di successo terapeutico doppia della te-
rapia di associazione rispetto alla monoterapia con analoghi della vitamina D (odds ra-
tio, OR: 2,09; IC 95%: 1,47-2,96). Gli eventi avversi più frequenti con entrambi i trat-
tamenti sono stati l’atrofia della pelle e l’iperkaliemia.
Ortonne et al26 hanno arruolato 409 pazienti con psoriasi volgare in un RCT mul-
ticentrico in doppio cieco. I soggetti sono stati randomizzati in quattro gruppi di trat-
tamento con unguenti contenenti:
• calcipotriolo 25 μg/g applicato 1 volta al giorno (gruppo 1; n=98);
• calcipotriolo 25 μg/g e idrocortisone 10 mg/g applicato 1 volta al giorno (gruppo
2; n=104);
• calcipotriolo 50 μg/g applicato 1 volta al giorno (gruppo 3; n=104);
• calcipotriolo 50 μg/g e idrocortisone 10 mg/g applicato 1 volta al giorno (gruppo
4; n=102).
Dopo 8 settimane di trattamento, la riduzione del punteggio PASI nel viso e corpo è
stata del 63,8% nel gruppo 1, 65,4% nel gruppo 2, 59,2% nel gruppo 3 e 69,9% nel grup-
po 4. Non sono state osservate differenze significative di efficacia tra le formulazioni
con o senza idrocortisone (p=0,21), né tra le due concentrazioni di calcipotriolo (p =0,77).
Solo sul viso gli unguenti contenenti idrocortisone 10 mg/g sono risultati significati-
vamente più efficaci delle formulazioni senza idrocortisone (p <0,001), ma non sono
state osservate differenze significative tra le 2 concentrazioni di calcipotriolo (p =0,58).
Anche la valutazione con la scala Investigator’s Global Assessment (IGA) non ha evidenziato
nessuna differenza significativa tra le formulazioni con o senza idrocortisone (OR: 1,29;
IC 95%: 0,86-1,93; p=0,23) nelle percentuali di pazienti con buon controllo della ma-
lattia su viso e sul corpo a fine trattamento, né è emersa nessuna differenza significa-
tiva tra le due concentrazioni di calcipotriolo (OR:1,18; IC 95%: 0,79-1,78; p=0,42).
Solo sul viso è stata osservata una maggiore efficacia sia delle formulazioni contenen-
ti idrocortisone rispetto a quelle senza (OR: 2,01; IC 95%: 1,33-3,5; p=0,001), sia del-
la formulazione di calcipotriolo a maggiore concentrazione rispetto all’altra (OR: 1,56;
IC 95%: 1,03-2,36; p=0,036). Sono state registrate percentuali piuttosto alte di sospensione
del trattamento a causa di eventi avversi (gruppo 1: 17,3%; gruppo 2: 10,6%; gruppo
3: 16,3%; gruppo 4: 15,7%). Non sono state osservate differenze nell’incidenza di even-
ti avversi tra le formulazioni con e senza idrocortisone.
In un RCT multicentrico in doppio cieco Fleming et al27 hanno arruolato 364
pazienti con psoriasi volgare e li hanno randomizzati in quattrp gruppi di trattamen-
to con gel contenenti:
• l’associazione precostituita di calcipotriolo 50 μg/g e betametasone dipropionato
0,5 mg/g (n=162);
• betametasone dipropionato 0,5 mg/g (n=83);
• calcipotriolo 50 μg/g (n=79);
• veicolo (n=40).
La percentuale di pazienti che ha interrotto lo studio è stata dell’8% (gruppo 1: 8%; grup-
po 2: 6,9%; gruppo 3: 7,6%; gruppo 4: 30,0%), ma tutti i pazienti randomizzati sono
stati inclusi nell’analisi (analisi ITT). Dopo 8 settimane di trattamento la percentuale
di responder, secondo la valutazione del punteggio IGA, è stata del 27,2% nel gruppo
della terapia di associazione, del 16,9% nel gruppo betametasone (OR: 2,40; IC 95%:
1,11-5,20; p=0,027), dell’11,4% nel gruppo calcipotriolo (OR: 2,89; IC 95%: 1,31-6,38;
p=0,006) e dello 0% nel gruppo del veicolo (p <0,001). La riduzione del punteggio PASI
è stata del 55,3% nel primo gruppo, 49,8% nel secondo (differenza: -6,16; IC 95% da
-14,2 a 1,9; p=0,13), 41,2% nel terzo gruppo (differenza: -13,9; IC 95% da -22,0 a 5,7;
p< 0,001) e del 11,9% nel quarto gruppo (differenza: -43,1; IC 95% da -53,6 a 32,6;
p< 0,001). Un’analisi post-hoc, eseguita escludendo tutti i pazienti con malattia grave o
molto grave al basale, ha prodotto risultati simili. L’incidenza di eventi avversi non ha
mostrato differenze significative tra i gruppi in studio e non sono stati comunque ri-
portati eventi avversi gravi correlati ai farmaci in studio. È stata infine osservata una buo-
na compliance dei pazienti dei quattro gruppi (tra il 73,5% e l’80%).
L’RCT multicentrico randomizzato controllato in cieco, condotto da Langley et al28
in 18 centri canadesi su 458 pazienti affetti da psoriasi degli arti e del tronco, ha valu-
tato efficacia e sicurezza del gel topico contenente l’associazione precostituita di calci-
potriolo 50 mg/g e betametasone dipropionato 0,5 mg/g. I soggetti sono stati randomizzati
e assegnati a tre differenti trattamenti: calcipotriolo e betametasone dipropionato gel in
associazione precostituita (n=183), tacalcitolo unguento (n=184) e veicolo gel (n=91). Dopo
otto settimane di trattamento, la remissione totale (“clear disease”) o parziale (“almost clear
disease”), in base alla valutazione con la scala IGA, è stata ottenuta nel 39,9% dei sog-
getti trattati con calcipotriolo e betametasone dipropionato gel, 17,9% di quelli trattati
con tacalcitolo unguento e 5,5% di quelli trattati con veicolo gel (p< 0,001 per entram-
bi i confronti). La stessa superiorità del composto gel è stata osservata alla quarta setti-
mana di trattamento. Anche la riduzione media del punteggio PASI è risultata signifi-
cativamente maggiore nei pazienti assegnati al gruppo calcipotriolo e betametasone di-
propionato gel (-57,0) rispetto al gruppo tacalcitolo (-41,9) e al veicolo gel (-17,9). La
risposta PASI 75 è stata raggiunta nel 32,2%, 23,4% e 5,5% dei soggetti trattati rispet-
tivamente con calcipotriolo e betametasone dipropionato gel, tacalcitolo e veicolo gel
(p=0,057). Analogamente, una percentuale superiore di soggetti del gruppo calcipotriolo
e betametasone dipropionato gel hanno raggiunto la risposta PASI 50 rispetto agli al-
tri due gruppi. Non sono state riscontrate differenze nell’incidenza di eventi avversi.
Queille-Roussel et al29 hanno arruolato 24 soggetti affetti da psoriasi per uno stu-
dio clinico in cieco per lo sperimentatore con randomizzazione intra-paziente. I pa-
zienti sono stati esposti a sei differenti trattamenti:
• calcipotriolo unguento (50 μg/g);
• calcipotriolo crema (50 μg/g);
• associazione di calcipotriolo (50 μg/g) e betametasone dipropionato (0,5 mg/g)
unguento;
• associazione di calcipotriolo (50 μg/g) e betametasone dipropionato (0,5 mg/g) gel;
• unguento sperimentale contenente calcipotriolo (25 μg/g) e idrocortisone (10 mg/g);
• unguento veicolo di controllo.
I soggetti sono stati trattati contemporaneamente con i sei prodotti topici randomizzati
per differenti placche localizzate sul tronco, sulle braccia e sulle gambe. I prodotti sono
stati applicati una volta al giorno per sei giorni alla settimana per un periodo di 21
giorni. La valutazione degli esiti è stata eseguita mediante la scale Total Clinical Sco-
re (TCS), che tiene conto contemporaneamente dell’eritema, della desquamazione e
delle infiltrazioni. È stata osservata una riduzione del punteggio TCS con tutti i trat-
tamenti (unguento contenente calcipotriolo e betametasone dipropionato: -6,19; gel
contenente calcipotriolo e betametasone dipropionato: -5,73; calcipotriolo unguen-
to: -4,48; calcipotriolo crema: -3,38; unguento sperimentale: -4,25; unguento veico-
lo: -2,27), ma i due trattamenti di associazione calcipotriolo e betametasone dipro-
pionato gel e unguento hanno mostrato una maggiore efficacia. La differenza tra i
due prodotti non è risultata significativa (p ≥0,12), mentre è risultata significativa nel
confronto con gli altri topici in studio.
Conclusioni
• I derivati della vitamina D e i corticosteroidi sono risultati i trattamenti topici più
efficaci per la psoriasi a placche. Non si registrano differenze significative tra i due
trattamenti, ma la loro associazione è superiore al trattamento singolo in termini
di efficacia.
• La formulazione betametasone valerato cerotto ha mostrato un’efficacia maggio-
re rispetto al trattamento con betametasone valerato crema.
• L’impiego dei bendaggi occlusivi aumenta l’efficacia dei trattamenti topici.
• Le nuove fomulazioni di clobetasolo bipropionato (spray, lozione, schiuma) han-
no mostrato risultati simili o migliori rispetto alle formulazioni tradizionali (cre-
ma e unguento).
• Il trattamento con la nuova formulazione in gel contenente l’associazione preco-

stituita di calcipotriolo e betametasone dipropionato è risultata più efficace rispetto
sia alla terapia topica con i gel contenenti i singoli principi attivi sia alla terapia con
calcitriolo pomata. Inoltre, il gel contenente l’associazione precostituita di calcipotriolo
e betametasone dipropionato ha mostrato risultati simili in termini di efficacia ri-
spetto alla formulazione unguento contenente gli stessi principi attivi.
Discussione
• Il panel degli esperti ha osservato che la terapia topica è indicata come trattamen-
to di prima scelta nella psoriasi lieve. Inoltre, il trattamento topico potrebbe esse-
re preso in considerazione anche nei pazienti con psoriasi severa (moderata-gra-
ve) con coinvolgimento della superficie corporea <20%.
• Il panel ha concordato sull’utilità di distinguere tra associazione (applicazione to-
pica di due principi attivi contenuti in due preparazioni farmaceutiche distinte) e
associazione precostituita (applicazione topica di due principi attivi contenuti nel-
la stessa preparazione farmaceutica).
• Il panel ha osservato che nei pazienti con psoriasi severa (moderata-grave) il trat-
tamento topico può essere associato al trattamento con farmaci sistemici al fine di
potenziarne l’efficacia.
• Il panel ha precisato che in Italia è pratica clinica proporre il trattamento topico con
l’associazione di un analogo della vitamina D e un corticosteroide anche per pe-
riodi di trattamento più lunghi (al massimo di 6 mesi).
• Durante la fase di revisione in aperto della linea guida è stato specificato che i trat-
tamenti topici a base di emollienti o di corticosteroidi a bassa/media potenza rap-
presentano terapie di prima scelta nelle pazienti in gravidanza. L’impiego di cor-
ticosteroidi topici potenti/molto potenti è stato associato a ritardo dell’accrescimento
fetale e a basso peso alla nascita. I trattamenti topici con analoghi della vitamina
D e tazarotene a causa dei potenziali effetti teratogeni sono controindicati (ana-
loghi della vitamina D: anomalie scheletriche, ossificazione incompleta delle ossa
del pube e delle falangi degli arti anteriori dei feti; tazarotene: effetti teratogeni)30.
• Nel corso della revisione aperta sono pervenuti commenti concordanti sull’aderenza
alla terapia. In particolare, è stato osservato che l’aderenza alla terapia è stata ri-
conosciuta come un’importante problematica nella gestione di patologie croniche
come la psoriasi. Le proprietà fisiche dei principi attivi, il veicolo in cui essi sono
dissolti e la facilità di utilizzazione possono svolgere un ruolo significativo nell’a-
derenza al trattamento. Prescrivere un trattamento topico in linea con le preferenze
del paziente potrebbe facilitarne la corretta utilizzazione e conseguentemente di-
minuire rischi e costi, massimizzando i benefici31,32.
• Nel corso della revisione aperta è stato osservato che l’aderenza ai trattamenti to-
pici potrebbe essere migliorata scegliendo formulazioni in gel31,32.

• Durante la fase di revisione aperta è stata segnalata una metanalisi33, non inclusa nel-
l’intervallo temporale della ricerca bibliografica della presente linea guida, che ha con-
frontato l’efficacia e la tollerabilità di tutti i trattamenti topici impiegati nella pso-
riasi a placche (studi inclusi: 48). I risultati hanno evidenziato l’assenza di studi di con-
fronto diretto tra trattamenti a base di associazioni precostituite di analoghi della vi-
tamina D e corticosteroidi e terapia combinata con formulazioni contenenti i singoli
principi attivi. Tutti gli interventi sono risultati significativamente più efficaci rispetto
al placebo, tranne il catrame minerale (applicazione giornaliera) e i retinoidi. Gli ste-
roidi molto potenti sono risultati il trattamento più efficace: corticosteroidi molto po-
tenti applicati 2 volte al giorno (RR: 6,10; IC: 4,48-7,14); associazioni precostituite
di un analogo della vitamina D e un corticosteroide applicate 1 volta al giorno (RR:
5,55; IC: 3,49-6,88); corticosteroidi molto potenti applicati 1 volta al giorno (RR:
5,31; IC: 1,44-7,38); trattamento di associazione con due formulazioni contenenti
un analogo della vitamina D e un corticosteroide (RR: 5,12; IC: 2,87-6,78); corti-
costeroidi potenti applicati 2 volte al giorno (RR: 4,90; IC: 3,40-6,14); catrame mi-
nerale applicato 2 volte al giorno (RR: 4,23; IC: 1,90-6,49); analogo della vitamina
D applicato 2 volte al giorno (RR: 4,26; IC: 3,06-5,42); corticosteroidi potenti ap-
plicati una volta al giorno (RR: 3,78; IC: 1,46-6,14); analogo della vitamina D ap-
plicato 1 volta al giorno (RR: 3,44; IC: 1,56-5,63); ditranolo applicato 1 volta al gior-
no (RR: 3,38; IC: 1,71-5,34); retinoidi applicati 1 volta al giorno (RR: 2,17; IC: 0,43-
5,57); catrame minerale applicato 1 volta al giorno (RR: 0,98; IC: 0,12-4,18); pla-
cebo applicato 2 volte al giorno (RR: 0,78; IC: 0,21-2,29). Nel confronto degli odds
delle risposte ai diversi trattamenti, per la maggior parte dei confronti non si raggiunge
la significatività statistica (incluso il confronto tra associazioni precostituite e tera-
pia combinata con formulazioni contenenti i singoli principi attivi). Le associazioni
precostituite sono risultate più efficaci rispetto al trattamento giornaliero con un sin-
golo principio attivo (analoghi della vitamina D, corticosteroidi potenti, retinoidi o
catrame minerale). L’analisi dei dati di sicurezza ha mostrato un basso tasso di even-
ti avversi (inclusa l’atrofia cutanea) anche negli studi a lungo termine e di manteni-
mento fino a 52 settimane. Il rischio di atrofia cutanea non è risultato statisticamente
significativo con l’uso di corticosteroidi rispetto agli altri trattamenti. Tuttavia, la mag-
gior parte delle sospensioni del trattamento a causa di eventi avversi è risultata mag-
giore con l’applicazione 2 volte al giorno di corticosteroidi potenti rispetto alla mo-
nosomministrazione giornaliera degli stessi.
Raccomandazioni
} La terapia topica è indicata nella psoriasi lieve.

} Per ottenere un rapido miglioramento delle placche psoriasiche è raccomandato
l’uso di corticosteroidi topici potenti/molto potenti o un’associazione di cortico-

steroidi potenti/molto potenti e calcipotriolo con cicli a breve termine (4-8 set-
timane). Tuttavia, in pazienti con risposta terapeutica sub-ottimale, il trattamen-
to può essere ripetuto per periodi intermittenti.
} È sconsigliato l’uso regolare per periodi prolungati di corticosteroidi topici poten-
ti/molto potenti a causa del rischio di eventi avversi a lungo termine.
} Nel trattamento topico di mantenimento a lungo termine è appropriato un analo-
go della vitamina D. Inizialmente è consigliato il calcipotriolo. Tuttavia, se questo
dovesse causare irritazioni locali, è consigliato l’impiego di un analogo della vitamina
D alternativo.
} Se un analogo della vitamina D risulta inefficace o non tollerato, può essere preso
in considerazione l’uso di ditranolo con metodo terapeutico di breve contatto, so-
luzione in crema o lozione di catrame minerale, o tazarotene gel.
Non sono stati identificati studi sull’efficacia di preparazioni emollienti.
√ Si può prendere in considerazione l’uso regolare di emollienti per ridurre la de-
squamazione e il fastidio associato ad altri sintomi, compreso il prurito.
√ Per migliorare l’aderenza alla terapia, le applicazioni dei trattamenti topici dovreb-
bero essere ridotte ad un’unica somministrazione giornaliera.
Bibliografia
1. Lebwohl M, Ortonne JP et al. Calcitriol ointment 3 g/g and safety of clobetasol propionate spray in the treat-
is safe and effective over 52 weeks for the treatment ment of plaque-type psoriasis. Cutis 2006;78:348-54.
of mild to moderate plaque psoriasis. Cutis 2009;83:205- 7. Lebwohl M, Sherer D et al. A randomized, double-blind,
212. placebo-controlled study of clobetasol propionate
2. Prignano F, Buggiani G, Lotti T. Clinical evaluation of 0.05% foam in the treatment of nonscalp psoriasis. Int
topical tacalcitol efficacy in extending the remission pe- J Dermatol 2002;41:269-74.
riod between nb-UVB phototherapy cycles in psoriatic 8. Gottlieb AB, Ford RO, Spellman MC. The efficacy and
patients. Acta Biomedica 2009;80:51-56. tolerability of clobetasol propionate foam 0.05%in the
3. Castela E, Archier E et al. Topical corticosteroids in treatment ofmild to moderate plaque-type psoriasis of
plaque psoriasis: a systematic review of efficacy and nonscalp regions. J Cutan Med Surg 2003;7:185-92.
treatment modalities. J Eur Acad Dermatol Venereol 9. Decroix J. Pres H et al. Clobetasol propionate lotion
2012;26(Suppl. 3):36-46. in the treatment of moderate to severe plaque-type pso-
4. Feldman SR, Yentzer BA. Topical clobetasol propionate riasis. Cutis 2004;74:201.
in the treatment of psoriasis. A review of newer for- 10. Lowe N, Feldman SR et al. Clobetasol propionate lo-
mulations. Am Journal Clin Dermatol 2009;10(6):397- tion, an efficient and safe alternative to clobetasol pro-
406. pionate emollient cream in subjects with moderate to
5. Beutner K, Chakrabarty A et al. An intra-individual ran- severe plaque-type psoriasis. J Dermatolog Treat
domized safety and efficacy comparison of clobetasol 2005;16:158-64.
propionate 0.05% spray and its vehicle in the treatment 11. Koo J, Blum RR, Lebwohl M. A randomized, multi-
of plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2006;5:357-60. center study of calcipotriene ointment and clobetasol
6. Jarratt MT, Clark SD et al. Evaluation of the efficacy propionate foam in the sequential treatment of local-
ized plaque-type psoriasis: short- and long-term out- vulgaris. Curr Med Res Opin 2011;27(1):225-38.
comes. J Am Acad Dermatol 2006;55: 637-41. 23. Hendricks AG, Keijsers RR et al. Combination of clas-
12. Naldi L, Yawalkar N et al. Efficacy and safety of be- sical time-honoured topicals in plaque psoriasis: a sys-
tamethasone valerate 0.1% plaster in mild-to-moder- tematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol.
ate chronic plaque psoriasis. Am J Clin Dermatol 2013;27(4):399-410.
2011;12(3):191-201. 24. Bailey E, Ference EH et al. Combination treatments
13. Emer JJ, Frankel A et al. A randomized, double-blind, for psoriasis. A systematic review and meta-analysis.
placebo-controlled study to evaluate the safety and ef- Arch Dermatol 2012;148(4):511-22.
ficacy of ammonium lactate lotion 12% and halobeta- 25. Devaux S, Castela A et al. Topical vitamin D analogues
sol propionate ointment 0.05% in the treatment and alone or in association with topical steroids for psori-
maintenance of psoriasis. J Clin Aesthet Dermatol asis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venere-
2011;(2):28-39. ol 2012;26(suppl. 3):52-6.
14. Mason AR, Mason J et al. Topical treatments for 26. Ortonne JP, Noerrelund KL et al. Comparison of two
chronic claque psoriaisis. Cochrane Database Syst Rev different dose combinations of calcipotriol/hydrocorti-
2013;3:CD005028. sone ointment used once daily for the treatment of pso-
15. Choonhakarn C, Busaracome P et al. A prospective, riasis vulgaris on the face and body. Eur J Dermatol
randomized clinical trial comparing topical aloe vera with 2010;20(5):585-9.
0.1% triamcinolone acetonide in mild to moderate plaque 27. Fleming C, Ganslandt C et al. Calcipotriol plus be-
psoriasis. JEADV 2010;24:168-172. tamethasone dipropionate gel compared with its active
16. Menter A, Abramovits W et al. Comparing clobeta- components in the same vehicle and the vehicle alone
sol propionate 0.05% spray to calcipotriene 0.005% be- in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, par-
tamethasone dipropionate 0.064% ointment for the treat- allel group, double-blind, exploratory study. Eur J Der-
ment of moderate to severe plaque psoriasis. J Drugs matol 2010:20(4):465-71.
Dermatol 2009;8(1):52-7. 28. Langley R, Gupta A et al. Calcipotriol plus be-
17. Tabolli S, Alessandroni L et al. A randomized con- tamethasone dipropionate gel compared with tacalci-
trolled trial to evaluate short-term treatment with tol ointment and the gel vehicle alone in patients in pa-
eosin vs. topical steroids in psoriasis.Clin Exp Derma- tients with psoriasis vulgaris. A randomized controlled
tol 2008;34:304-8. clinical trial. Dermatology 2011;222:148-56.
18. Tiplica GS, Salavastru CM. Mometasone furoate 0.1% 29. Queille-Roussel C, Hoffmann V et al. Comparison of
and salicylic acid 5% vs. mometasone furoate 0.1% as the antipsoriatic effect and tolerability of calcipotriol-
sequential local therapy in psoriasis vulgaris. JEADV containig product in the treatment of psoriasis vulgaris
2009;23:905-12. using a modified psoriasis plaque test. Clin Drud Investig
19. Slutsky JB, Clark RA et al. An evidence-based re- 2012;32(9):613-9.
view of the efficacy of coal tar preparations in the treat- 30. Bae YS, Van Voorhees AS et al. Review of treatment
ment of psoriasis and atopic dermatitis. J Drugs Der- options for psoriasis in pregnant or lactating women:
matol 2010;9(10):1258-64. from the Medical Board of the National Psoriasis Foun-
20. Kanzler MH, Gorsulowsky DC. Efficacy of topical 5% dation. J Am Acad Dermatol 2012;67(3):459-77.
liquor carbonis detergens vs. itsemollient base in the 31. Bewley A, Page B. Maximizing patient adherence for
treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1993;129:3. optimal outcomes in psoriasis. J Eur Acad Dermatol
21. Alora-Palli MB, Perkins AC et al. Efficacy and toler- Venereol 2011;25(Suppl.4):9-14.
ability of a cosmetically acceptable coal tar solution in 32. Devaux S, Castela A et al. Adherence to topical treat-
the treatment of moderate plaque psoriasis. Am J Clin ment in psoriasis: a systematic literature review. J Eur
Dermatol 2010; 11:275-83. Acad Dermatol Venereol 2012;26(Suppl.3):61-7.
22. van de Kerkhof P, de Peuter R et al. Mixed treatment 33. Samarasekera EJ, Sawyer L et al. Topical therapies
comparison of a two-compound formulation (TCF) for the treatment of plaque psoriasis: systematic review
product containing calcipotriol and betamethasone and network metanalyses. Br J Dermatol 2013;168:
dipropionate with other topical treatments in psoriasis 954-67.
• Quesito 2 • Nei pazienti con psoriasi, quali sono i rischi e i benefici (in termini di
efficacia, sicurezza, accettabilità e compliance del paziente) associati alla fototera-
pia/fotochemioterapia?

Pubblicazioni totali 518
Studi inclusi 19
Le evidenze reperite a sostegno della fototerapia non modificano le conclusioni

della linea guida SIGN 121 e riguardano principalmente le terapie NB-UVB e pso-
raleni più UVA (PUVA). Non sono invece state identificate prove a sostegno della te-
rapia con ultravioletti B a banda larga (BB-UVB), in quanto non più impiegata nel-
la pratica clinica. Esistono prove sufficienti per poter formulare raccomandazioni sul-
l’efficacia e sulla sicurezza della terapia PUVA, mentre per la terapia NB-UVB le rac-
comandazioni sono solo relative all’efficacia, poiché le prove disponibili sulla sicurezza
non sono sufficienti. Per questo quesito sono stati inizialmente selezionati 15 studi,
ai quali ne sono stati aggiunti quattro a seguito dell’aggiornamento della letteratura.
Gli studi includono: 3 revisioni sistematiche, 6 RCT, 3 studi clinici non randomiz-
zati e 7 studi osservazionali.
Terapia PUVA
Sono stati inclusi 1 revisione sistematica, 1 RCT, 2 studi clinici controllati e 1 stu-
dio osservazionale.
Sintesi delle prove

Nello studio clinico randomizzato controllato in doppio cieco di Sivanesan et al1
40 pazienti con psoriasi cronica a placche moderata-grave sono stati randomizzati e
assegnati al gruppo trattato con UVA in associazione con 8-metossipsoralene (n=30),
somministrato un’ora e mezza prima dell’irradiazione, o al gruppo trattato con UVA
e placebo (n=10). Il trattamento è stato praticato per 12 settimane. In tutti e tre i tipi
di analisi l’associazione di UVA e 8-metossipsoralene ha mostrato un’efficacia signi-
ficativamente superiore al trattamento UVA più placebo (tabella 2). Non sono stati
osservati eventi avversi gravi.
Gruppo Analisi PASI 75 PASI 50 Miglioramento

(p <0,0001) (p <0,0001) generale
punteggio PASI (%)
UVA+8-metossipsoralene NRI 60% 70% -
ITT con LOCF 63% 77% 68
PP 86% 100% 82,3
UVA+placebo NRI 0% 10% -
ITT con LOCF 0% 10% 25
PP 0% 14% 32,8
NRI: non responder imputation

ITT: intention to-treat
LOCF: last observation carried forward
PP: per protocol
PASI: Psoriasis Area Severity Index
Tabella 2. Proporzione di pazienti che ha ottenuto la risposta PASI 75 e 50 e miglioramento (%) del punteggio PASI dopo
12 settimane di trattamento1
Lo studio clinico di Amirnia et al2 è stato condotto per confrontare steroidi topici
con la terapia PUVA nel trattamento della psoriasi, in termini di efficacia e di costi. Gli
88 soggetti reclutati con psoriasi a placche moderata sono stati assegnati al gruppo trat-
tato con steroidi topici ed emolliente (n=44) o a quello trattato con terapia PUVA (n=44).
La durata massima dei trattamenti è stata di 4 mesi o fino alla clearance (definita come
riduzione di almeno il 90% delle lesioni al baseline). Successivamente i pazienti sono sta-
ti sottoposti a un protocollo di mantenimento per 3 mesi, a meno che non si verificasse-
ro episodi di recidiva (definita come comparsa di almeno il 50% delle lesioni al baseline).
Nel gruppo trattato con terapia PUVA è stato riscontrato un numero di casi di remissione
totale significativamente più alto rispetto al gruppo trattato con steroidi topici e un nu-
mero inferiore di recidive, ma i costi indiretti sono risultati maggiori. I costi diretti e i co-
sti totali non hanno tuttavia avuto differenze significative nei due gruppi.
Radakovic et al3 hanno condotto uno studio non randomizzato per verificare l’ef-
ficacia della PUVA-terapia, quale terapia di mantenimento, in 34 soggetti affetti da pso-
riasi a placche generalizzata. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento PUVA 40 vol-
te alla settimana fino a remissione completa o quasi completa. Nella fase successiva di man-
tenimento solo un emisoma è stato esposto al trattamento 2 volte alla settimana per 4
settimane e successivamente 1 volta alla settimana per altre 4 settimane. Gli autori han-
no concluso che la terapia di mantenimento è risultata inefficace, in quanto non sono sta-
te riscontrate differenze significative nell’incidenza di recidive tra l’emisoma trattato e quel-
lo non trattato. Solo in tre pazienti la comparsa della recidiva nel lato non trattato si è
verificata con un ritardo di 1,5-2 mesi rispetto al lato trattato.
Nel PUVA Follow-up Study, uno studio di coorte prospettico a lungo termine,
Stern et al4 hanno valutato la sicurezza della terapia PUVA e, in particolare, hanno
studiato l’associazione tra esposizione a trattamenti PUVA e lo sviluppo di carcino-
mi squamocellulari (squamous cell carcinoma, SCC) e basocellulari (basal cell carcino-
ma, BCC) in 1.380 pazienti affetti da psoriasi grave, arruolati tra il 1975 e il 1976,
che erano stati precedentemente trattati con terapia PUVA. Lo studio, terminato nel
2005, ha avuto una durata massima di follow-up di 30 anni, mentre la durata media
è stata di 27 e 25 anni rispettivamente per i pazienti che hanno sviluppato o meno
NMSC. Dall’arruolamento al 2005 in 351 soggetti (25%) è stato rilevato un totale
di 2.973 SCC, mentre 330 pazienti (24%) hanno sviluppato 1.7 29 BCC. In 483 pa-
zienti (35%) è stato accertato almeno un SCC o BCC. Complessivamente l’inciden-
za di SCC è stata di 30 volte superiore a quella attesa nella popolazione statuniten-
se di razza bianca, mentre l’incidenza di BCC ha superato di 5 volte quella attesa nel-
la popolazione generale, con un rapporto di 1,7:1. È stato inoltre osservato che il ri-
schio di sviluppare uno o più SCC in un anno è fortemente associato al numero di
trattamenti PUVA. In particolare, è emerso, per mezzo di un’analisi multivariata, che
i pazienti sottoposti a 351-450 trattamenti hanno un rischio di 6 volte superiore a sog-
getti con meno di 50 trattamenti (incidence rate ratio, IRR: 6,01; IC 95%: 4,41-8,20).
Quando le esposizioni sono state superiori a 450 il rischio è risultato 10 volte supe-
riore a quello dei pazienti sottoposti a meno di 50 trattamenti PUVA. È stato inve-
ce osservato che l’aumento del rischio di sviluppare BCC in soggetti trattati con te-
rapia PUVA è molto più basso: con meno di 450 trattamenti il rischio è di 3-4 volte
superiore a quello della popolazione generale (IRR: 3,09; IC 95%: 2,36-4,06). L’e-
sposizione ad altre terapie, come UVB, radiazioni ionizzanti e metotrexato è risulta-
ta associata a un modesto e non significativo aumento del rischio.
Fototerapia NB-UVB
Sono stati inclusi 3 RCT, 2 studi clinici controllati, 5 studi osservazionali, di cui
3 senza gruppo di controllo.
Sintesi delle prove

Due RCT5,6 hanno valutato l’efficacia di dosi differenti di fototerapia per il trat-
tamento della psoriasi.
Nell’RCT in doppio cieco di Dawe et al5 210 pazienti affetti da psoriasi cronica
sono stati sottoposti a sedute di fototerapia (NB-UVB), dopo essere stati randomizza-
ti e allocati in tre gruppi di 70 soggetti ciascuno con differenti dosi iniziali: un gruppo
ha iniziato con una dose pari al 70% della minimal erythemal dose (MED), un altro con
il 50% della MED e il terzo con una dose di 140 mJ/cm 2. Le dosi sono state progres-
sivamente ridotte, prima del 20% e successivamente del 10%. Gli indicatori di esito pri-
mari per la valutazione dell’efficacia dei tre differenti piani terapeutici sono stati il nu-
Gruppo Numero di sedute Pazienti che hanno Pazienti Pazienti

necessarie raggiunto con riduzione con riduzione
per ottenere la clearance del PASI del PASI
la clearance e/o l’attività minima di almeno di almeno
residua (p=0,73) il 75% (p=0,82) il 90% (p=0,80)
70% della MED 31 67% 60% 37%
50% della MED 29 76% 53% 31%
140 mJ/cm2 32 61% 63% 41%
MED: minimal erythemal dose

PASI: Psoriasis Area Severity Index
HR: hazard ratio
IC: intervallo di confidenza
Tabella 3 Numero di sedute necessarie per ottenere la clearance, percentuale di pazienti che hanno raggiunto la clearan-
ce e/o l'attività minima residua e percentuale di pazienti che hanno ottenuto la risposta PASI 75 o 905
HR IC 95% p
Dosi iniziali 70% della MED vs dosi iniziali 140 mJ/cm2 0,96 0,67-1,38 0,83
Dosi iniziali 70% della MED vs 50% della MED 1,0 0,83-1,23 0,94
MED: minimal erythemal dose
Tabella 4 Hazard ratio tra i pazienti che hanno iniziato con una dose pari al 70% della MED e quelli trattati con una dose di
140 mJ/cm2 o con una dose iniziale pari al 50% della MED5
mero di sedute necessarie per ottenere la clearance e/o l’attività minima residua (mini-
mal residual activity, MRA) su gomiti, ginocchia e regione sacrale e il calcolo dell’ha-
zard ratio (HR) per verificare quale tra i due trattamenti avesse maggiore probabilità di
clearance. Con entrambi gli indicatori non sono state riscontrate differenze significati-
ve tra i tre gruppi (tabelle 3 e 4). Episodi di eritema fastidioso si sono verificati nel 24%
dei soggetti del gruppo 70% della MED, nel 39% del gruppo 50% della MED e nel 24%
del gruppo 140 mJ/cm2 (p= 0,29). Non sono state osservate differenze significative nei
cambiamenti della qualità della vita, misurati con scala Psoriasis Disability Index (PDI).
Nell’RCT condotto da Kleinpenning et al6 109 pazienti affetti da psoriasi a plac-
che sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo (n=55) è stato trattato con foto-
terapia UVB ad alta dose (70% della MED) e l’altro (n=54) con bassa dose (35% del-
la MED). Le dosi iniziali potevano essere incrementate o momentaneamente sospese
in base al grado di eritema riscontrato nelle 48 ore successive all’ultimo trattamento. La
terapia era sospesa al momento della constatazione della clearance o dopo 4 settimane.
I partecipanti venivano seguiti successivamente per altri 3 mesi dall’interruzione del trat-
tamento. In totale 77 pazienti hanno raggiunto la clearance senza differenze significa-
tive tra i due gruppi: 41 (75%) nel gruppo trattato con alta dose di UVB e 36 (67%) in
quello trattato con bassa dose. Analogamente non sono state osservate differenze si-
gnificative né riguardo alla dose cumulativa (alto dosaggio: 42,5 J/cm2; basso dosaggio:
36,7 J/cm2; p= 0,38) né al PASI (alto dosaggio: 2,9; basso dosaggio: 2,8; p= 0,30). Il grup-
po trattato con alto dosaggio di UVB ha richiesto un numero significativamente mi-
nore di irradiazioni (p <0,05). Nel gruppo con regime ad alto dosaggio sono stati ne-
cessari 4,9 aggiustamenti di protocollo a causa di eritema, mentre quello a basso dosaggio
ne ha richiesti 3,4 (p <0,01). Il numero di sedute è risultato significativamente superiore
nel gruppo irradiato con UVB a basso dosaggio (24,1) rispetto a quello trattato con UVB
ad alto dosaggio (20,6; p <0,02). Si sono verificati 3 casi di recidiva in ciascun gruppo.
Otto soggetti trattati con regime ad alto dosaggio e 9 di quelli a basso dosaggio, dopo
30 o più trattamenti, non hanno ottenuto il 90% di riduzione del PASI (fallimento del
trattamento). Dopo 3 mesi di osservazione successiva alla sospensione dei trattamenti
è stata riscontrata una riduzione del PASI di 5,93 nel gruppo irradiato con alta dose e
di di 4,14 in quello irradiato con bassa dose (p <0,05).
Koek et al 7 hanno condotto uno studio pragmatico di non inferiorità randomiz-
zato controllato in cui si confrontano l’efficacia e la sicurezza della fototerapia UVB
somministrata a casa o in ambulatorio in 196 pazienti con psoriasi. Gli autori hanno
concluso che entrambe le modalità di trattamento risultano efficaci e sicure nella cura
della psoriasi.
Ryan et al8 hanno esaminato, in uno studio clinico controllato, le variazioni dei li-
velli sierici di idrossivitamina D (25-OH-Vit D) nei pazienti con psoriasi a placche espo-
sti a fototerapia NB-UVB. Sono stati arruolati 60 pazienti, di cui solo 30 sono stati trat-
tati con fototerapia NB-UVB 3 volte alla settimana fino a remissione. Alla prima espo-
sizione è stata utilizzata una dose pari al 70% della MED, poi incrementata del 20% fino
a un massimo di 3.833 mJ/cm2. Nel gruppo di controllo 11 pazienti sono stati sottoposti
a trattamenti topici (non analoghi della vitamina D), 2 non hanno ricevuto alcun trat-
tamento e i restanti 16 sono stati trattati con farmaci sistemici: 11 con gli esteri dell’a-
cido fumarico (FAES), 2 con metotressato, 1 con un’associazione di FAES e metotres-
sato, 1 con FAES e acitretina e un altro con FAES e ciclosporina. Nessuno di questi far-
maci sistemici ha alterato i livelli sierici di 25(OH)-Vit D. A fine trattamento sia il PASI
sia il DLQI hanno avuto una riduzione significativa nei soggetti esposti a fototerapia,
mentre nel gruppo di controllo non sono state osservate variazioni. I livelli sierici di 25(OH)-
Vit D sono aumentati significativamente nel gruppo trattato (p <0,001), da una mediana
di 23 ng/mL (9-46) del valore basale a 51 ng/mL (32-112) al termine del trattamento;
nessun cambiamento è stato invece notato nel gruppo di controllo. La variazione sieri-
ca è correlata con il numero di esposizioni a NB-UVB (r: 0,61; p <0,001) e alla dose cu-
mulativa (r: 0,47; p=0,01). Non è stata evidenziata invece una correlazione tra l’incre-
mento dei livelli di vitamina D e la risposta al trattamento. Alla fine dello studio tutti i
pazienti nel gruppo dei trattati avevano un livello di vitamina D sufficiente, ma il 75%
di quelli del gruppo di controllo era in deficit di vitamina D.
Nello studio clinico controllato di Jain et al9 è stata esaminata una coorte di 30 sog-
getti affetti da psoriasi a placche con interessamento inferiore al 50% della superficie
corporea. In ciascun paziente sono state selezionate due placche della stessa misura e
con le stesse caratteristiche, situate una nell’emisoma destro, l’altra in quello sinistro di
ciascun paziente. Le placche sono state trattate con fototerapia NB-UVB due volte alla
settimana per tre mesi o fino alla riduzione del 95% del punteggio al baseline; la dose
iniziale (280 mJ/cm2) è stata aumentata del 20% nelle sedute successive, se non si era-
no verificati eritemi dopo le esposizioni precedenti. Quindici minuti prima del tratta-
mento solo sulla placca del lato destro era stato applicato 8-metossipsoralene topico.
Quando una delle due placche raggiungeva il 95% di riduzione veniva coperta e si con-
tinuava a somministrare il trattamento solo sull’altra placca. Un limite di questo stu-
dio è stato quello di misurare l’efficacia del trattamento con una scala non universale.
La differenza nella riduzione delle 2 placche target è risultata significativa solo all’ot-
tava settimana (p=0,034), ma non a fine trattamento (p=0,315). Il numero di sedute e
la quantità cumulativa della dose necessaria per la riduzione dello score iniziale del 95%
sono risultati leggermente inferiori per le placche trattate con NB-UVB e 8-metossi-
psoralene topico, con differenze non significative. È stato osservato un maggior numero
di eventi avversi nelle zone con trattamento combinato, anche se questi sono risultati
di minore entità. Gli autori tuttavia hanno concluso che questi eventi dovrebbero es-
sere analizzati in studi prospettici a lungo termine su campioni di grandi dimensioni.
Tra gli studi osservazionali inclusi, 3 studi di coorte10-12 senza gruppo di controllo
hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della fototerapia NB-UVB.
Nello studio di Al Robaee10, 63 pazienti con psoriasi a placche sono stati trattati
con fototerapia NB-UVB 3 volte alla settimana per 24 settimane. A fine trattamento
41 pazienti (78,8%) hanno raggiunto il 90% di riduzione del PASI, che ha subito una
diminuzione statisticamente significativa dal baseline (94,61%; p <0,001). La riduzio-
ne è stata maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Gli eventi avversi osservati sono
stati di lieve entità e non hanno interferito con la prosecuzione del trattamento.
Nello studio di Lotti et al11 sono stati osservati 60 pazienti affetti da psoriasi a plac-
che che in precedenza erano stati sottoposti a trattamenti topici risultati, tuttavia, ineffi-
caci o inadeguati. I soggetti sono stati trattati con microfototerapia NB-UVB 311 nm 1
volta alla settimana per 12 settimane. Hanno interrotto prima la terapia 17 pazienti, 5 per
motivi personali e 12 perché avevano raggiunto precocemente un miglioramento clini-
co soddisfacente. A fine trattamento la diminuzione media del PASI è stata dell’88% e
il PGA è stato valutato minimo/assente. Non sono stati osservati eventi avversi.
Lo studio di coorte prospettico di Nisticò et al12 è stato condotto su 279 sogget-
ti affetti da differenti patologie dermatologiche, di cui 152 con psoriasi a placche lo-
calizzata e stabile, per verificare l’efficacia di una luce monocromatica a eccimeri (me-
ditec excimer laser, MEL) con una densità di potenza di 48 mW/cm2 e con un’area di
irradiazione massima di 512 cm2. La luce è stata utilizzata a 15 cm di distanza dalla
pelle e sono state irradiate solo le aree interessate. Su 152 pazienti, 149 hanno com-
pletato il trattamento, 57 hanno avuto un follow-up di un anno, 92 di 6 mesi. Dopo
quattro mesi di trattamento, 85 pazienti (57%) hanno mostrato una remissione com-
pleta (riduzione del PASI del 75-100%), 40 (27%) una remissione parziale (riduzio-
ne del PASI del 50-75%) e 24 (16%) un leggero miglioramento (riduzione del PASI
del 25-20%). I soggetti che hanno raggiunto la remissione completa sono stati sotto-
posti a sedute di mantenimento di 2 J/cm2 ogni 14 giorni per 120 giorni. I più comuni
eventi avversi comprendevano eritema lieve (almeno 50% dei pazienti) dopo la pri-
ma e la seconda applicazione, lieve sensazione di prurito, iperpigmentazione transi-
toria (raramente permanente) nelle aree trattate, risolta spontaneamente due settimane
dopo il trattamento. Tre pazienti con psoriasi hanno mostrato vesciche ed edema, ri-
solti dopo applicazione topica di idrocortisone 1% unguento per tre giorni.
Anche lo studio di coorte prospettico di Akaraphanth et al13 è stato condotto per
valutare l’efficacia e la sicurezza di un particolare dispositivo per fototerapia NB-UVB
(Cabina Spectra 311 con lampada fluorescente 24 TL-01/100-W). In questo caso, però,
l’obiettivo principale degli autori è stato quello di esaminare il dosaggio delle sommi-
nistrazioni: 50 pazienti con psoriasi a placche, precedentemente trattati con farmaci to-
pici senza risultati, sono stati sottoposti a irraggiamento 3 volte alla settimana con una
dose iniziale del 35% della MED, incrementata del 20% o ridotta del 10% a ogni visi-
ta in base agli eritemi riscontrati. I trattamenti venivano continuati fino a un migliora-
mento del PASI 75 rispetto al valore iniziale o fino a un miglioramento massimo, con
un follow-up di 30 settimane. La riduzione del PASI medio alla dodicesima settimana
è stato del 38% (p <0,001) e alla trentesima del 68,99% (p <0,001). Il DLQI ha avuto
un miglioramento del 51,43% (p< 0,001) alla dodicesima settimana e del 79,67% (p <0,001)
alla trentesima. Alla 12a settimana hanno ottenuto la risposta PASI 75 e 50 rispettiva-
mente 2 (4%) e 18 (36%) pazienti. Alla 30a hanno ottenuto la risposta PASI 75 e 50 ri-
spettivamente 21 (42%) e 18 (36%) pazienti. Tra gli eventi avversi sono stati riscontra-
ti 4 casi (8%) di eritema di 2° grado e 4 casi (8%) di eritema doloroso di 3°grado.
Nello studio di coorte prospettico senza gruppo di controllo14 è stata studiata l’as-
sociazione dell’esposizione alla fototerapia con la riduzione dei livelli di folati nel san-
gue. Livelli bassi di folati predispongono a difetti del tubo neurale in gravidanza e pos-
sono aumentare il rischio di carcinoma colorettale e influenzare i livelli sierici di omo-
cisteina che, si ritiene, possano essere un fattore di rischio di malattie cardiovascolari. Sono
stati inclusi nello studio 60 soggetti affetti da psoriasi trattati con fototerapia NB-UVB
3 volte alla settimana. Solo 35 hanno completato lo studio: 20 hanno interrotto il trat-
tamento prima delle 18 sedute minime previste o non si sono sottoposti al secondo pre-
lievo ematico, 5 sono stati esclusi perché al prelievo iniziale presentavano livelli sierici
ridotti di folati e di folati eritrocitari. I livelli sierici di folati erano 6,34 ng/ml al basale
(deviazione standard, SD: 3,60) e 6,35 ng/ml (SD: 3,26) a fine trattamento. I livelli di
folati eritrocitari erano 410 ng/ml (SD: 175,36) al basale e 423 ng/ml (SD: 170) a fine
trattamento. La principale differenza dei livelli sierici di folati prima e dopo la terapia
era 0,006 ng/ml (IC 95%: 0,81-0,82; p=0,99) e dei livelli di folati eritrocitari era 13,2
ng/ml (IC 95%: 32,9-59,3; p=0,57).
Terapia PUVA - Fototerapia NB-UVB

Sintesi delle prove

In una recente revisione sistematica Archier et al15 hanno confrontato l’efficacia
della PUVA-terapia con la fototerapia NB-UVB nel trattamento della psoriasi a plac-
che, in previsione di formulare raccomandazioni per l’utilizzo della fototerapia nella
pratica clinica. Sono state interrogate tre banche dati (Medline, Embase e Cochrane),
selezionati titoli e abstract e infine sono stati inclusi 29 RCT. Solo 3 di questi con-
frontano PUVA con NB-UVB, 18 sono relativi a NB-UVB e 8 a PUVA. Negli stu-
di inclusi le modalità di valutazione dell’efficacia del trattamento sono risultate ete-
rogenee. Le misure di esito primarie più frequenti sono state la remissione totale del-
la malattia, a volte definita in base al PGA con punteggio 0, l’attività minima residuale
(compromissione di meno dell’1% della superficie corporea), la riduzione del PASI ini-
ziale del 90% o del 75%. Gli endpoint secondari comprendevano il numero di sedute
e la dose cumulativa di UV necessari per ottenere la remissione. Dagli studi esaminati
la PUVA-terapia risulta complessivamente più efficace della fototerapia NB-UVB, in
termini di tasso di risposta e di durata della clearance. Il tasso di risposta al PASI 75 è
risultato dell’80% con il trattamento PUVA e del 70% con NB-UVB.
Anche la metanalisi dei 3 studi comparativi ha mostrato una superiore probabilità di
remissione a sei mesi della terapia PUVA rispetto a quella con NB-UVB (OR: 2,73;
IC 95%: 1,19-6,27; p=0,02). Con il trattamento PUVA è stato necessario un nume-
ro inferiore di sedute rispetto al trattamento NB-UVB (approssimativamente 17 vs
25). La scelta della dose iniziale in base al tipo di pelle, la MED, la dose fotossica mi-
nima, l’incremento delle dosi e la frequenza delle somministrazioni non sembrano es-
sere fattori predittivi di efficacia di nessuno dei due trattamenti. Gli autori hanno con-
cluso che entrambe le terapie sono efficaci e che in considerazione del rischio di can-
cro cutaneo a lungo termine della PUVA-terapia e della maggiore agevolezza di som-
ministrazione del trattamento NB-UVB, i dermatologi preferiscono quest’ultima te-
rapia per la cura della psoriasi a placche.
Gli stessi autori16 hanno elaborato una revisione sistematica per valutare il rischio
di cancro cutaneo associato a trattamenti PUVA e NB-UVB e stimare sia il rischio in
relazione alla dose sia il numero massimo di trattamenti consentiti in sicurezza nell’ar-
co della vita. La revisione ha incluso 49 studi osservazionali, di cui solo 4 sulla terapia
NB-UVB e 45 su quella PUVA. La maggior parte di questi ultimi (41) ha valutato il ri-
schio di NMSC e comprende 12 studi prospettici (8 statunitensi e 4 europei) e 29 stu-
di retrospettivi (7 statunitensi e 22 europei). Tutti gli studi statunitensi prospettici han-

no messo in evidenza un aumento di rischio di NMSC in seguito a esposizione PUVA,
e in particolare un rischio di sviluppare SCC anche a bassi dosaggi; il rischio aumenta
in base al numero di trattamenti e persiste anche dopo la loro interruzione. È stato os-
servato lo sviluppo di tumori anche in zone non esposte (tumori del pene). Il rischio di
BCC è aumentato nei pazienti sottoposti a più di 100 trattamenti. I 4 studi prospetti-
ci europei e la maggior parte di quelli retrospettivi europei e statunitensi anteriori al 1990
non hanno mostrato un’associazione tra PUVA-terapia e sviluppo di cancro della pel-
le. Negli studi più recenti, invece, si osserva un’associazione tra esposizione a PUVA-te-
rapia e sviluppo di NMSC. Tra questi, 3 grandi studi retrospettivi europei a lungo ter-
mine hanno utilizzato i dati dei registri nazionali di cancro e hanno confrontato l’inci-
denza di NMSC tra soggetti esposti e non esposti a PUVA: il rischio di NMSC è ri-
sultato inferiore negli studi europei rispetto a quelli statunitensi. Su 6 studi che hanno
valutato il rischio di melanoma, solo 2 studi prospettici pubblicati negli Stati Uniti han-
no mostrato un’incidenza doppia di melanoma, sia invasivo sia in situ, tra soggetti espo-
sti ad almeno 20 trattamenti PUVA, rispetto a quelli esposti a dosaggi inferiori. Per que-
sta revisione sono stati selezionati 4 studi retrospettivi sulla valutazione del rischio di car-
cinoma cutaneo in soggetti esposti a NB-UVB che non evidenziano alcun aumento di
rischio. Poiché questi studi presentano alcune limitazioni in termini di numerosità cam-
pionaria, durata del follow-up e classificazione dell’esposizione, gli autori hanno concluso
che sono necessari nuovi grandi studi prospettici per la valutazione a lungo termine del-
la sicurezza della terapia NB-UVB.
Chauhan et al17 hanno confrontato la fototerapia NB- UVB con la PUVA-te-
rapia in un RCT condotto su 51 pazienti affetti da psoriasi a placche. I partecipanti
sono stati randomizzati e allocati in due gruppi (NB-UVB n=26; PUVA n=25); in en-
trambi la fototerapia è stata praticata 3 volte alla settimana e non è stato utilizzata la
stima della MED per la scelta della dose iniziale, che è stata gradualmente aumen-
tata in considerazione della comparsa di eritemi o di altri sintomi. Il trattamento è sta-
to protratto per 4 mesi o fino a una riduzione maggiore del 75% del PASI. Dopo il
termine del trattamento attivo i pazienti sono stati seguiti almeno una volta al mese
per sei mesi per valutare l’eventuale insorgenza di recidiva. Anche se è stata riscon-
trata una differenza significativa nella riduzione del PASI 75 in favore del gruppo trat-
tato con PUVA-terapia alla sesta (p=0,04) e alla decima settimana (p=0,02), al ter-
mine del trattamento le differenze tra i due gruppi non sono risultate significative.
Hanno raggiunto un marcato miglioramento (riduzione dello score PASI >75%) 17
pazienti (80,9%) nel gruppo trattato con NB-UVB e 18 (81,89%) in quello assegna-
to al trattamento PUVA (p >0,05). Il tempo medio impiegato per raggiungere il mi-
glioramento è stato di 9,9 settimane in entrambi i gruppi e sono stati necessari 29,6
trattamenti nel gruppo NB-UVB e 29,8 nell’altro (p >0,05). Al termine dei 6 mesi
di follow-up successivo al trattamento, su 29 soggetti disponibili per l’analisi hanno
ottenuto la remissione 4 pazienti trattati con NB-UVB e 6 trattati con PUVA. Sono
stati osservati due eventi avversi di lieve entità (prurito, eruzione polimorfa solare) e
la frequenza degli episodi è risultata simile nei due gruppi. Solo alcuni soggetti (27,3%)
del gruppo trattato con PUVA hanno riferito nausea.
Fotobalneoterapia
È stato incluso 1 RCT.
Sintesi delle prove

Salem et al18 hanno condotto un RCT in Egitto per confrontare la fotobalneote-
rapia con la fototerapia in pazienti affetti da psoriasi. Dopo la randomizzazione, 18 sog-
getti sono stati trattati con fotobalneoterapia (immersione in acqua a 37° C con 8-me-
tossipsoralene e successiva esposizione a UVA) e 16 con fototerapia NB-UVB. Entrambi
i trattamenti sono stati eseguiti tre volte alla settimana fino alla remissione o a un mas-
simo di 24 sedute e le dosi sono state incrementate in base alla presenza di eritemi. La
fotobalneoterapia ha mostrato un maggiore efficacia rispetto al trattamento NB-UVB,
sia per il numero di pazienti che hanno raggiunto la clearance (11/18, 61,1% vs 2/16, 12,5%;
p <0,005), sia per la riduzione del PASI (85,44 vs 55,72; p <0,005). Eventi avversi lie-
vi si sono verificati nel 49,5% dei soggetti trattati con fotobalneoterapia e nel 32,5% di
quelli trattati con NB-UVB. La variazione media dei linfociti T CD4+ periferici, che
svolgono un ruolo importante nello sviluppo delle lesioni psoriasiche, è stata del 5,18%
nel gruppo fotobalneoterapia contro il 2,74% nel gruppo NB-UVB (p <0,003).
Associazioni di terapie
È stata inclusa 1 revisione sistematica.
Sintesi delle prove

È stata inclusa una revisione sistematica19 nella quale sono state confrontate le te-
rapie di associazione rispetto alle monoterapie. Sono stati selezionati 100 RCT che
rientravano nei criteri di inclusione della revisione. I dati di 50 studi sulla remissione
sono stati aggregati per stimare l’efficacia dell’associazione di trattamenti diversi; 10
studi hanno consentito di eseguire una metanalisi basata sull’analisi dei dati relativi alle
variazioni dei punteggi di gravità della malattia. In diverse terapie associative esami-
nate erano stati compresi trattamenti PUVA o NB-UVB.
La metanalisi condotta su 5 studi concernenti l’efficacia dell’associazione di derivati
della vitamina D con fototerapia UVB rispetto alla monoterapia con UVB non ha evi-
denziato un incremento della probabilità di remissione statisticamente significativo (11%;
IC 95% da-2% a -24%). Anche la riduzione del punteggio di gravità non è stata si-
gnificativa (-0,92; IC 95% da -3,86 a -2,02).
Dall’analisi dei 2 studi che hanno confrontato la terapia associativa alla monoterapia
con derivati della vitamina D è emerso un aumento della probabilità di remissione del
34% in favore della terapia combinata (IC 95%: 22%-47%).
L’associazione di derivati della vitamina A (etretinato, acitretina e betacarotene) con
PUVA terapia ha mostrato un incremento del 22% (IC 95%: 7%-38%) della pro-
babilità di remissione rispetto alla monoterapia PUVA (7 studi) e del 47% (IC 95%:
25%-69%) rispetto alla monoterapia con derivati della vitamina A (2 studi).
L’analisi di 3 studi, nei quali era stata valutata l’efficacia dell’associazione di derivati
della vitamina A (etretinato, acitretina e tazarotene per uso topico) con PUVA- tera-
pia rispetto alla monoterapia con PUVA, ha evidenziato un incremento della proba-
bilità di remissione del 21% (IC 95%: 5%-36%). Tuttavia, questa stima è risultata in-
stabile, poiché la significatività statistica è venuta meno in seguito alla rimozione di
uno dei 3 studi.
La balneoterapia in associazione alla fototerapia UVB non ha mostrato un incremento
significativo della probabilità di remissione (5 studi), né una riduzione significativa del
punteggio di gravità (1 studio), anche se è opportuno sottolineare la presenza di im-
portanti differenze tra gli studi (durata, tipo di randomizzazione, stato di cecità, im-
piego dell’analisi ITT).
Anche le associazioni fototerapia UVB-psoraleni vs monoterapia UVB (due RCT) e
fototerapia UVB-catrame topico vs fototerapia UVB (2 studi) non hanno mostrato
un aumento significativo della probabilità di remissione.
Infine, dall’analisi dei dati relativi a 2 RCT, nei quali erano state confrontate terapie
corticosteroidee in associazione alla fototerapia UVB vs monoterapia UVB, non è emer-
so un aumento significativo della probabilità di remissione nei confronti della terapia
associativa. Le altre associazioni valutate nella revisione, relative a trattamenti topici,
sono affrontate nel quesito 1 (pagg. 31-32).
Conclusioni
• Negli studi esaminati la fototerapia ha mostrato di essere un trattamento efficace
per la cura della psoriasi, indipendentemente dall’apparecchiatura e dalla metodi-
ca utilizzate.
• La PUVA-terapia ha mostrato maggiore efficacia nei confronti della fototerapia
NB-UVB; tuttavia, essa rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di NMSC,
mentre al momento gli studi inclusi non hanno evidenziato questo rischio nei pa-
zienti trattati con NB-UVB. Studi a lungo termine su campioni numerosi di pa-
zienti potrebbero fornire risultati più sicuri.
• Solo in due studi osservazionali è stato reso noto che i soggetti arruolati erano sta-
ti precedentemente trattati con terapie topiche, le quali, tuttavia, non erano risul-
tate efficaci. Gli altri autori si sono limitati a precisare che prima della fototerapia
i pazienti dovevano sospendere tutti i trattamenti topici o sistemici.
Discussione
• Durante la discussione i membri del panel degli esperti hanno convenuto che la fo-
toterapia può risultare spesso molto dispendiosa per i pazienti in termini di ore di la-
voro perdute e di costi legati agli spostamenti. Inoltre, i centri fototerapici non sono
omogeneamente distribuiti sul territorio e la loro accessibilità può essere condizio-
nata dalla disponibilità di orari e personale dedicato. Infine, l’8-metossipsoralene non
è più commercializzato in Italia e pertanto non è sempre facilmente reperibile. È in-
dispensabile che tali aspetti siano attentamente considerati e discussi preliminarmente
con il paziente prima di intraprendere un trattamento fototerapico.
• Il panel ritiene che, laddove le condizioni logistiche lo consentano, la fototerapia
dovrebbe essere considerata terapia di prima scelta nei seguenti casi: pazienti che
non rispondono alla terapia topica, pazienti con controindicazione o eventi avver-
si al trattamento con farmaci topici, pazienti con psoriasi di grado severo (mode-
rato-grave) in alternativa alla terapia sistemica.
• Il panel ha ritenuto opportuno esplicitare che la fototerapia sia considerata terapia
di seconda scelta nei pazienti con psoriasi di grado lieve.
• I componenti del panel hanno preso atto dei dati della letteratura a sostegno del-
l’efficacia e della sicurezza della fototerapia a domicilio, ma hanno espresso opi-
nioni discordanti sull’opportunità di raccomandarla, in quanto sono emerse forti
perplessità circa la possibilità che essa possa essere attualmente praticata in Italia
assicurando ai pazienti adeguati standard di controllo medico e tecnico-sanitario.
Al termine della discussione, l’opinione prevalente è che non esistano al momen-
to i presupposti per raccomandare questa modalità di fototerapia in Italia.
• Il panel ha discusso sull’opportunità di mantenere o modificare la raccomandazione
sull’efficacia della fototerapia BB-UVB. È stato deciso di eliminare tale racco-
mandazione poiché la fototerapia BB-UVB non è più utilizzata in Italia e non sono
disponibili evidenze recenti su questa modalità terapeutica.
• Il panel ha deciso di estendere la raccomandazione sulla sicurezza della fototera-
pia anche ai pazienti che in precedenza sono stati trattati con BB-UVB.
• Durante la fase di revisione in aperto della linea guida è stato specificato che la fo-
toterapia NB-UVB è considerata terapia di seconda scelta nelle pazienti in gravi-
danza. La PUVA-terapia è controindicata a causa dei potenziali effetti mutageni
e teratogeni20.
Raccomandazioni
} La fototerapia NB-UVB dovrebbe essere proposta ai pazienti con psoriasi per i qua-
li non sia indicata la terapia topica: pazienti che non rispondono alla terapia topi-
ca, pazienti con controindicazione o eventi avversi al trattamento con farmaci topi-
ci e pazienti con psoriasi di grado severo (BSA>10%).
} Il trattamento con PUVA dovrebbe essere preso in considerazione per i pazienti che
non rispondono alla fototerapia NB-UVB.
} Tutti i pazienti che si sono sottoposti a più di 200 sedute di PUVA total-body e/o
più di 500 sedute di BB/NB-UVB total-body dovrebbero essere invitati a sottoporsi
a controlli annuali per lo screening dei tumori della pelle. L'invito al controllo do-
vrebbe essere in relazione anche al fototipo del paziente in trattamento.
} Lo schema di fototerapia NB-UVB raccomandato è di 3 sedute alla settimana, ove
possibile.
√ Deve essere sconsigliato l’uso di lettini solari quali fonte di UV per il trattamento
della psoriasi.
} Si raccomanda la conduzione di nuovi studi osservazionali su grandi campioni di

pazienti, con follow-up di lunga durata, per valutare la sicurezza della fototerapia
NB-UVB.
Bibliografia
1. Sivanesan S, Gattu S et al. Randomized, double-blind, 2011;147:168-74.

placebo-controlled evaluation of the efficacy of oral pso- 6. Kleinpenning M, Smits T et al. Narrowband ultravi-
ralen plus ultraviolet A for the treatment of plaque-type olet B therapy in psoriasis: randomized double-blind
psoriasis using the Psoriasis Area Severity Index score comparison of high-dose and low-dose irradiation
(improvement of 75% or greater) at 12 weeks. J Am Acad regimens. Br J Dermatol 2009;161:1351-6.
Dermatol 2009;61:793-8. 7. Koek M, Buskens E et al. Home versus outpatient ul-
2. Amirnia M, Khodaeiani E et al. Topical steroids ver- traviolet B phototherapy for mild to severe psoriasis:
sus PUVA therapy in moderate plaque psoriasis: A clin- pragmatic multicentre randomized controlled non-in-
ical trial along with cost analisis. J Dermatolog Treat feriority trial (PLUTO study) BMJ 2009;338:b1542.
2012; 23:109-11. 8. Ryan C, Moran B et al. The effect of narrowband
3. Radakovic S, Seeber A et al. Failure of short-term pso- UV-B treatment for psoriasis on Vitamin D status dur-
ralen and ultraviolet A light maintenance treatment to ing wintertime in Ireland. Arch Dermatol 2010;146:836-
prevent early relapse in patients with chronic recurring 42.
plaque-type psoriasis. Photodermatol, Photoimmunol 9. Jain VK, Jangra S, Aggarwal K. Comparative effica-
Photomed 2009;25:90-3. cy of narrow band ultraviolet B phototherapy alone and
4. Stern RS; PUVA Follow-Up Study. The risk of squa- its combination with topical 8-methoxypsoralen in
mous cell and basal cell cancer associated with pso- psoriasis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010;76;
ralen and ultraviolet A therapy: a 30-year prospective 6:666-70.
study. J Am Acad Dermatol 2012;66(4):553-62. 10. Al Robaee AA. The usefulness of narrowband UVB
5. Dawe RS, Cameron HM et al. A randomized com- as a monotherapy for the treatment of chronic plaque
parison of methods of selecting narrowband uv-b psoriasis. J Drugs Dermatol 2010;9:989-91.
starting dose to treat chronic psoriasis. Arch Dermatol 11. Lotti T, Tripo L et al. Focused UV-B narrowband mi-
crophototherapy (Biopsorin). A new treatment for J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26(Suppl 3):22-31.
plaque psoriasis. Dermatologic Ther 2009;22:383-5. 17. Chauhan PS, Kaur I et al. Narrowband ultraviolet B
12. Nisticò SP, Saraceno R et al. Different applications versus psoralen plus ultraviolet A therapy for severe
of monochromatic excimer light in skin diseases. Pho-
plaque psoriasis: an Indian perspective. Clin Exp Der-
tomed Laser Surg 2009;27:647-54.
matol 2011;36:169-73.
13. Akaraphanth R, Kittipavara Y et al. Efficacy of a far
erythemogenic dose of narrow-band ultraviolet B pho- 18. Salem SA, Barakat MA, Morcos CM. Bath psoralen
toterapy in chronic plaque-type psoriasis. J Dermatol + ultraviolet A photochemotherapy vs. narrow band-ul-
2010;37:140-5. traviolet B in psoriasis: a comparison of clinical outcome
14. Rose RF, Batchelor RJ et al. Narrowband ultravio- and effect on circulating T-helper and T-suppressor/cy-
let B phototherapy does not influence serum and red cell totoxic cells. Photodermatol Photoimmunol Photomed
folate levels in patients with psoriasis. J Am Acad Der- 2010;26:235-42.
matol 2009;61:259-62.
19. Bailey EE, Ference EH et al. Combination treatments
15. Archier E, Devaux S et al., Efficacy of psoralen UV- for psoriasis. A systematic review and meta-analysis.
A therapy vs. narrowband UV-B therapy in chronic plaque
Arch Dermatol 2012;148(4):511-22.
psoriasis. A systematic literature review. J Eur Acade-
my Dermatol Venerol 2012;26(Suppl 3):11-21 20. Bae YS, Van Voorhees AS et al. Review of treatment
16. Archier E, Devaux S et al. Carcinogenic risks of pso- options for psoriasis in pregnant or lactating women:
ralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in from the Medical Board of the National Psoriasis Foun-
chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. dation. J Am Acad Dermatol 2012;67(3):459-77.
• Quesito 3 • Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento siste-
mico tradizionale sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza, ac-
cettabilità e compliance del paziente?

Pubblicazioni totali 795
Studi inclusi 25
Gli studi selezionati per questo quesito ampliano i dati sull’efficacia e la tollera-
bilità dei farmaci sistemici convenzionali impiegati per il trattamento della psoriasi cro-
nica a placche. Le informazioni provenienti da questi studi concordano con quelle de-
scritte nella linea guida SIGN 121. Il processo di screening della letteratura ha ini-
zialmente portato alla selezione di 17 studi, ai quali, in seguito all’aggiornamento del-
la ricerca bibliografica deciso dal comitato di coordinamento, sono stati aggiunti al-
tri 8 studi. Nonostante in letteratura siano presenti molti RCT che hanno valutato l’ef-
ficacia e la sicurezza del trattamento con farmaci convenzionali, la maggior parte sono
risultati di scarsa qualità e di breve durata (2-6 mesi). Gli studi inclusi comprendo-
no: 7 revisioni (di cui 5 sistematiche), 13 RCT, 2 studi clinici non randomizzati, 3 stu-
di osservazionali. Nei paragrafi successivi è descritta la sintesi dei risultati degli studi
inclusi per ciascuno dei farmaci tradizionali disponibili in Italia. Nell’ultimo paragrafo
sono riportati i risultati degli studi di confronto tra due o più farmaci convenzionali.
Metotrexato
Sono stati inclusi 1 revisione sistematica, 4 RCT e 1 studio osservazionale.
Sintesi delle prove

Montaudie et al1 hanno condotto una revisione sistematica sul metotrexato con
l’obiettivo di valutare gli schemi posologici ottimali per il trattamento dei pazienti
affetti da psoriasi, il rischio di fibrosi epatica e il metodo più efficace per il monito-
raggio della tossicità epatica. La revisione ha incluso 23 studi. I dati estratti da 10 stu-
di inclusi hanno evidenziato che il metotrexato dovrebbe essere somministrato alla
dose iniziale di 5-10 mg e che, successivamente, dovrebbe essere aumentato il dosaggio
nell’arco di 4 settimane fino alla dose di 15-25 mg/settimana, secondo la condizio-
ne di base del paziente. La dose massima raccomandata è di 25 mg/settimana. Dopo

16 settimane di trattamento la risposta PASI 75 è stata ottenuta da circa il 60% dei
pazienti trattati con metotrexato alla dose di 15 mg/settimana e dal 40% di quelli trat-
tati con un dosaggio di 7,5 mg/settimana. Dai risultati è inoltre emerso che la sup-
plementazione con acido folico può ridurre l’efficacia del metotrexato, ma aumenta
la tollerabilità. Secondo gli autori la posologia di acido folico raccomandata è di 5 mg/die
per 1-3 giorni 48 ore dopo la somministrazione di metotrexato. Inoltre, essi racco-
mandano che la somministrazione iniziale di metotrexato dovrebbe preferibilmente
essere per via orale. Tuttavia, se l’efficacia non è sufficiente, o in caso di scarsa tolle-
rabilità gastrointestinale, la stessa dose di metotrexato può essere somministrata per
via sottocutanea o intramuscolare. Nei 5 studi inclusi l’incidenza di fibrosi epatica è
risultata 5,7-71,8% (range: 22-96). La stima dell’influenza dei fattori di rischio sul-
l’eventuale tossicità causata dal metotrexato è stata eseguita attraverso metanalisi (me-
todo a effetti fissi) dei dati estratti da 3 studi. Il diabete di tipo 2 (OR: 7,65;IC 95%:
2,7-21,67) e l’obesità (OR: 2,44; IC 95%: 1,10-5,42) sono risultati fattori di rischio
significativi per la fibrosi, mentre l’epatite B e C e il consumo di alcool sono stati as-
sociati a un modesto aumento non significativo del rischio di fibrosi epatica. Il do-
saggio del procollagene III è il metodo più ampiamente convalidato per il monito-
raggio della fibrosi epatica: questo test ha mostrato una sensibilità del 77,3% (IC 95%:
68-86%) e una specificità del 91,5% (IC 95%: 88-95%). Il valore predittivo positivo
e il valore predittivo negativo sono risultati variabili a seconda della prevalenza del-
la fibrosi epatica. Quando la prevalenza della fibrosi grave era bassa, il valore predit-
tivo negativo è risultato buono, mentre il valore predittivo positivo è stato limitato.
Il confronto tra Fibroscan e FibroTest rispetto alla biopsia epatica è stato valutato at-
traverso i risultati di un solo studio incluso: la sensibilità di FibroTest e Fibroscan sono
risultate rispettivamente 83% e 50%, con una specificità del 61% e 88%. I principa-
li fattori limitanti per Fibroscan sono stati l’impossibilità di eseguire l’esame in sog-
getti obesi, mentre per FibroTest la presenza di infiammazioni acute o emolisi. Per-
tanto, secondo gli autori, la combinazione di FibroTest e Fibroscan, insieme alla mi-
surazione sierica del procollagene III, potrebbe essere un buon metodo per il moni-
toraggio della tossicità epatica da metotrexato.
Nello studio randomizzato in doppio cieco, condotto da Dogra et al2 su 60 pa-
zienti con psoriasi grave, è stata confrontata l’efficacia e la sicurezza di due differen-
ti dosaggi settimanali (10 mg/settimana vs 25 mg/settimana) di metotrexato. Inoltre,
tutti i pazienti hanno ricevuto 2 dosi alla settimana da 5 mg ciascuna di acido folico,
la prima il giorno precedente alla somministrazione di metotrexato e l’altra il giorno
seguente. Alla settimana 12, la risposta PASI 75 è stata raggiunta dal 92,3% dei pa-
zienti in trattamento con 25 mg/settimana rispetto al 72% dei pazienti del gruppo 10
mg/settimana (p >0,05). Il tempo medio di raggiungimento della risposta PASI 75 è
stato significativamente più breve nel gruppo 25 mg/settimana (7,92 settimane ± 1,91)
rispetto al gruppo 10 mg/settimana (9,47 settimane ± 2,29; p <0,05). Inoltre, il 69%

dei pazienti del gruppo trattato con il dosaggio più alto ha raggiunto la risposta PASI
100 rispetto al 30% del gruppo 10 mg/settimana (p <0,01). Gli effetti indesiderati sono
stati generalmente lievi, e sono stati osservati nel 43,1% dei 51 pazienti che hanno com-
pletato lo studio. La differenza nella frequenza di eventi avversi tra i due gruppi non
è risultata significativa, ma nel gruppo 10 mg/settimana sono stati meno gravi rispetto
al gruppo 25 mg/settimana. Tutti gli eventi avversi si sono risolti dopo sospensione del
farmaco e quelli più frequentemente osservati sono stati alterazioni degli enzimi epa-
tici, nausea, vomito, astenia, mal di testa, mialgia, perdita di capelli e anoressia.
L’RCT in aperto di Radmanesh et al3 ha confrontato su 202 pazienti psoriasici
l’efficacia e la sicurezza di due differenti schemi posologici di metotrexato (trattamento
settimanale vs trattamento giornaliero). I pazienti del gruppo 1 (n=101) sono stati trat-
tati con 2,5 mg/6 giorni a settimana di metotrexato, mentre quelli del gruppo 2 (n=101)
con 15 mg/settimana suddivisi in 3 dosi somministrate a intervalli di 8 ore durante
l’arco di 24 ore. Il protocollo di studio non prevedeva la supplementazione di acido
folico. Dopo 16 settimane di trattamento, il 59,4% e l’80,2% dei pazienti rispettiva-
mente dei gruppi 1 e 2 hanno raggiunto una risposta PASI superiore al 75% (p=0,001),
mentre la risposta PASI compresa tra 25-75% è stata ottenuta rispettivamente dal 18,8%
e dal 13,9% dei pazienti. La frequenza delle alterazioni transitorie degli enzimi epa-
tici è risultata maggiore nel gruppo 1 (44,5%) rispetto al gruppo 2 (29,7%), tuttavia
la differenza non è risultata significativa. Al contrario, la frequenza degli eventi avversi
che comprendono nausea, cefalea, astenia e disturbi gastrointestinali è risultata signi-
ficativamente superiore nel gruppo 2 rispetto al gruppo 1 (29,7% vs 3,9%; p=0,0001).
Non sono stati osservati casi di alterazioni epatiche irreversibili, soppressioni midol-
lari e alterazioni funzionali respiratorie anche durante il successivo anno di follow-up.
L’RCT condotto da Mahajan et al4 su 40 pazienti affetti da psoriasi a placche (BSA
>10%), ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia di associazione con metotrexato
(0,5 mg/kg/settimana fino a un massimo di 30 mg/settimana) più NB-UVB rispet-
to al trattamento con NB-UVB più placebo. Inoltre, a tutti i pazienti è stato sommi-
nistrato acido folico (5 mg⁄die) sia il giorno precedente sia quello successivo alla som-
ministrazione del trattamento orale. La fototerapia è stata effettuata 3 volte alla set-
timana alla dose iniziale di 280 mJ⁄cm2; successivamente la dose è stata aumentata del
20% se il paziente non sviluppava reazioni cutanee in seguito al trattamento, del 10%
se veniva osservato un leggero arrossamento, e dello 0% se l’eritema persisteva per più
di 24 ore dalla sua comparsa. L’incremento del dosaggio di NB-UVB è stato conti-
nuato (dose massima 1.200 mJ/cm2) fino al raggiungimento della risposta PASI 75,
ottenuta la quale tutti i trattamenti sono stati sospesi. L’endpoint scelto per la valuta-
zione dell’esito è stata la risposta PASI 75 oppure il punteggio PASI ottenuto dopo
sei mesi di trattamento. Per tutti i pazienti il periodo di follow-up è stato di 12 mesi,
durante il quale è stata registrata l’eventuale recidiva della malattia. La risposta PASI
75 è stata ottenuta dal 95% e dal 70% dei pazienti rispettivamente dei gruppi NB-UVB
più metotrexato e NB-UVB più placebo (p <0,04). Il numero medio di settimane di
trattamento (p=0,001), la dose cumulativa media di NB-UVB (p=0,001) e il numero
medio di sedute di fototerapia (p=0,0001) richieste per il raggiungimento della risposta
PASI 75 sono state significativamente inferiori nei pazienti trattati con la terapia di
associazione. Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel numero di
pazienti che hanno recidivato durante il periodo di follow-up (p=0,68). Gli eventi av-
versi sono stati più frequenti nel gruppo NB-UVB in monoterapia (60%) rispetto al
gruppo trattato con lo schema di associazione (35%). Aumento del prurito ed erite-
ma sono stati gli eventi avversi più comuni.
Saurat et al5 hanno condotto una sottoanalisi dell’RCT CHAMPION su 103 pa-
zienti in trattamento con metotrexato, per valutare la relazione tra la dose di metotrexato
somministrata e il miglioramento della malattia nei pazienti psoriasici arruolati in que-
sto studio. Lo studio CHAMPION6 ha confrontato nei pazienti psoriasici il tratta-
mento con adalimumab rispetto a metotrexato o placebo. A tutti i pazienti randomizzati
a metotrexato sono stati somministrati 7,5 mg di farmaco alle settimane 0 e 1, 10 mg
alle settimane 2 e 3 e 15 mg dalla settimana 4 fino alla 7. Successivamente, nei pazienti
che alla settimana 8 avevano ottenuto la risposta PASI 50 (early-responder), la dose di
metotrexato è stata mantenuta a 15 mg, altrimenti la dose è stata aumentata a 20 mg/set-
timana nelle successive 4 settimane. Durante le ultime quattro settimane (settimane
12-15), la dose è stata mantenuta a 20 mg/settimana oppure aumentata a 25 mg/set-
timana a seconda che i pazienti alla settimana 12 avessero raggiunto o meno la risposta
PASI 50 (late-responder, late-nonresponder). Tuttavia, la dose di metotrexato poteva es-
sere ridotta o aumentata in qualsiasi momento, secondo il giudizio dei medici speri-
mentatori. Inoltre, durante lo studio, tutti i pazienti, entro 48 ore dalla somministra-
zione di metotrexato, sono stati trattati con acido folico 5 mg/settimana. Su 103 pa-
zienti analizzati, 40 sono risultati early-responder, 22 late-responder e 41 late-nonresponder.
Alla settimana 16 il miglioramento medio percentuale del punteggio PASI è stato buo-
no nel gruppo degli early-responder, intermedio nei late-responder, e scarso nei late-non-
responder (PASI 75 rispettivamente nel 70%, 41% e 5%). Tra i pazienti che alla setti-
mana 16 hanno ottenuto la risposta PASI 75, il 72% erano early-responder e il 23% late-
responder. Gli eventi avversi maggiormente osservati (≥5% dei pazienti) sono stati: na-
sofaringite, cefalea, bronchite, nausea, infezione virale, dolore addominale, aumento
degli enzimi epatici, vertigini. Gli autori hanno concluso che i pazienti che, alla set-
timana 16, hanno raggiunto la risposta PASI 75 erano quelli che alla settimana 8 e 12
avevano ottenuto la risposta PASI 50 alla dose rispettivamente di 15 o 20 mg/setti-
mana. Pertanto, la settimana 12 potrebbe essere il momento opportuno per interrompere
il trattamento con metotrexato nei pazienti che non hanno ottenuto una buona risposta
terapeutica.
Lo studio osservazionale prospettico di Lindsay et al7 ha valutato la prevalenza
della fibrosi epatica e l’efficacia della biopsia e dei test di funzionalità epatica per il
monitoraggio del rischio di fibrosi epatica nei pazienti con psoriasi (n=7) e con ar-
trite psoriasica (n=47) sottoposti a terapia con metotrexato a lungo termine. Se la dose
cumulativa di metotrexato era maggiore di 1 g i pazienti sono stati sottoposti a una
biopsia epatica e a una valutazione completa dei fattori di rischio (diabete, consumo
di alcool e obesità). Prima dell’ingresso nello studio il monitoraggio di questi pazienti
era stato eseguito secondo le linee guida dell’American College of Rheumatology
(ACR), che prevedono la valutazione dei test della funzionalità epatica ogni 3 mesi
e la biopsia epatica se tali test risultano alterati per 5 volte consecutive. Nello studio
non sono chiaramente descritti quali test siano stati effettuati per il monitoraggio del-
la funzionalità epatica. In media la durata del trattamento con metotrexato è stata di
6,9 anni, con una dose cumulativa media di 4.396 mg. Non sono stati osservati casi
di fibrosi in fase avanzata o di cirrosi. Tuttavia, 11 pazienti (22%) hanno mostrato i
segni di una fibrosi iniziale di grado lieve. Nessuno dei fattori di rischio da solo è ri-
sultato predittivo della presenza di fibrosi, ma la formazione di iniziali alterazioni epa-
tiche è risultata correlata al numero dei fattori di rischio per la fibrosi epatica. Inol-
tre, non è stata trovata alcuna correlazione fra la dose settimanale, la durata del trat-
tamento e la dose cumulativa di metotrexato con l’insorgenza dei primi segni di fi-
brosi epatica. Il peptide N-terminale del procollagene III (PIIINP) non è stato uti-
le nell’artrite psoriasica e spesso è risultato elevato (soprattutto nei pazienti con ar-
trite psoriasica in fase artritica attiva), nonostante la biopsia epatica fosse normale.
Gli autori hanno concluso che, malgrado la presenza di altri fattori di rischio per la
fibrosi epatica, il monitoraggio degli effetti epatici a lungo termine della terapia con
metotrexato secondo le linee guida ACR, attraverso i test della funzionalità epatica,
appare sicuro sia nella psoriasi sia nell’artrite psoriasica. La biopsia epatica dovreb-
be essere considerata per valutare il fegato qualora i test di funzionalità epatica fos-
sero persistentemente elevati. Inoltre, dai risultati è emerso che la supplementazio-
ne con acido folico può ridurre il rischio di insorgenza di tossicità gastrointestinale
e di alterazioni dei test della funzionalità epatica.
Ciclosporina
Sono stati inclusi 2 revisioni sistematiche, 3 RCT e 1 studio osservazionale.
Sintesi delle prove

La revisione sistematica di Maza et al8 ha analizzato i diversi schemi posologici
di ciclosporina, al fine di stabilire quelli ottimali per il trattamento dei pazienti affet-
ti da psoriasi, di valutare il rischio di tossicità renale e di identificare quale tipo di mo-
nitoraggio dovrebbe essere raccomandato in questi pazienti. Sulla base dei dati estrat-
ti dai 13 studi inclusi, gli autori raccomandano una dose orale di ciclosporina di 2,5-
5 mg/kg/die, con la quale è possibile ottenere risultati simili, in termini di efficacia, a
quelli osservati con la maggior parte dei farmaci biotecnologici e con il metotrexato.
Infatti, negli studi inclusi, la proporzione di pazienti in trattamento con 2,5 mg/kg/die
di ciclosporina che ha ottenuto la risposta PASI 75 è risultata compresa fra 28% e 85%,
mentre alle dosi di 3 mg/kg/die e 5 mg/kg/die i tassi osservati sono stati rispettiva-
mente compresi fra 28% e 71% e fra 505 e 97%. Inoltre, il trattamento con la dose ini-
ziale di 5 mg/kg/die è stato associato a una percentuale elevata di pazienti che otte-
neva la remissione della malattia. Per quanto riguarda la terapia di mantenimento con
ciclosporina, è stato evidenziato che la dose di 3-3,5 mg/kg/die è risultata efficace nel
prevenire la recidiva della malattia nel 68-77% dei pazienti in un intervallo di tempo
compreso fra 6 e 12 mesi. L’efficacia della somministrazione intermittente di ciclo-
sporina (brevi cicli di terapia) è risultata utile nel 60% dei pazienti che hanno ripor-
tato una bassa incidenza di recidiva. Nel restante 40% è stato necessario somministrare
da 3 a 4 cicli di ciclosporina della durata di 12 settimane per anno, indicando che per
questi pazienti potrebbe essere più adatto un trattamento continuo con ciclosporina.
Inoltre, la sospensione del trattamento in maniera netta o graduale non ha determi-
nato alcuna differenza nel rischio di ricadute. Un altro dato evidenziato dagli autori
riguarda il miglioramento significativo del punteggio PASI, probabilmente per un ef-
fetto sinergico, nei pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato sottoposti a
dieta ipocalorica. Il rapporto rischio/beneficio sembra essere migliore per i pazienti sen-
za fattori di rischio per la nefrotossicità (pazienti con età minore di 60 anni con BMI
normale e normotesi). Sebbene la ciclosporina dovrebbe essere usata per il trattamento
in acuto, in alcuni pazienti non responsivi il trattamento può essere prolungato limi-
tando la durata massima a 2 anni ed eseguendo il monitoraggio della creatininemia.
Per quanto riguarda la sicurezza, la revisione ha incluso 25 studi. L’insufficienza re-
nale rappresenta il limite principale della terapia a lungo termine con ciclosporina nel-
la psoriasi. Il rischio di nefrotossicità è risultato correlato con il tempo di esposizio-
ne e con la somministrazione di una dose cumulativa e/o giornaliera elevata di ciclo-
sporina. Nei pazienti psoriasici trattati con ciclosporina per 1-2 anni sono stati osservati
cambiamenti strutturali renali, tra cui una fibrosi interstiziale da lieve a moderata, ac-
compagnati da un aumento superiore al 30% della creatininemia in più del 50% dei
pazienti. Inoltre, nei pazienti con periodi di trattamento ≥3 anni sono state osserva-
te lesioni più gravi come la sclerosi glomerulare o la fibrosi interstiziale grave. Secondo
gli autori, il monitoraggio della creatininemia durante il trattamento con ciclospori-
na potrebbe essere sufficiente per controllare la funzionalità renale e per rilevare i pri-
mi segni di insufficienza renale. Anche se, intuitivamente, la terapia intermittente può
offrire una buona strategia terapeutica per limitare il rischio di insorgenza di insuffi-
cienza renale a lungo termine, non sono stati trovati dati in letteratura a sostegno di
questa ipotesi. Infatti, nei due studi di confronto tra la somministrazione di ciclospo-
rina intermittente o continua, la differenza nell’incidenza di aumento della creatini-
na oltre il 30% dal valore basale tra i due gruppi di trattamento non è risultata signi-
ficativa (OR: 1,35; IC 95%: 0,35-5,25). Gli autori hanno quindi concluso che il trat-
tamento con ciclosporina dovrebbe essere impiegato solo in acuto per favorire una ra-
pida remissione nei pazienti con psoriasi grave. Tuttavia, in alcuni pazienti non responsivi
il trattamento può essere prolungato limitando la durata massima a 2 anni ed eseguendo
il monitoraggio della creatininemia. L’inizio della terapia con ciclosporina (dose ini-
ziale 5 mg/kg/die) dovrebbe essere accompagnato da una valutazione medica di base
che comprende l’esecuzione di test di laboratorio quali:
• emocromo completo;
• elettroliti;
• creatinina sierica;
• urea;
• enzimi epatici;
• trigliceridi e colesterolo.
Inoltre, i pazienti dovrebbero essere valutati anche per i fattori che possono aumenta-
re il rischio di nefrotossicità, fra cui l’obesità, l’età avanzata, l’ipertensione e l’uso con-
comitante di farmaci nefrotossici. Infatti, il rapporto rischio/beneficio sembra essere mi-
gliore per i pazienti senza fattori di rischio per la nefrotossicità (pazienti con età <60
anni, con BMI normale e normotesi). Infine, per limitare la nefrotossicità nei pazien-
ti obesi, la dose di ciclosporina dovrebbe essere calcolata secondo il peso ideale.
L’RCT condotto da Shintani et al9 ha valutato se la somministrazione di una dose
fissa di 100 mg/die di ciclosporina in microemulsione fosse efficace e sicura per il trat-
tamento della psoriasi. I pazienti, indipendentemente dal peso e dalla gravità della ma-
lattia psoriasica di base, sono stati trattati con 100 mg al giorno (n=20) oppure 50 mg
per due volte al giorno (n=20) di ciclosporina (microemulsione) per 12 settimane, as-
sunti prima dei pasti. Alla settimana 6, la risposta PASI 50 è stata raggiunta in una
proporzione significativamente superiore di pazienti del gruppo 100 mg/die rispetto
al gruppo 50 mg/2 volte al giorno. Al contrario, alla settimana 12, i tassi di raggiun-
gimento della risposta PASI 50 e 75 sono risultati simili in entrambi i gruppi (PASI
50: 82% vs 84%; PASI 75: 40% vs 51%). Durante lo studio i livelli di azotemia e bi-
lirubina totale sono risultati significativamente aumentati, ma nei limiti della norma.
Non sono stati osservati casi di ipertensione e di insufficienza epatica e renale. Gli au-
tori hanno concluso che entrambi gli schemi posologici sono risultati efficaci e pos-
sono essere impiegati come trattamento di seconda linea per la psoriasi.
L’RCT in aperto di Vena et al10 su 60 soggetti affetti da psoriasi cronica mode-
rata-grave (PASI ≥10) ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia di associazio-
ne con ciclosporina a basso dosaggio (1 mg/kg/2 volte al giorno) più calcipotriolo/be-
tametasone dipropionato per uso topico rispetto al trattamento di associazione con ci-
closporina e crema emolliente inerte (n=30; stessi dosaggi del gruppo precedente). Il
trattamento topico doveva essere applicato 1 volta al giorno per 4 settimane oppure
fino alla scomparsa delle lesioni cutanee e poteva essere protratto o reintrodotto se-
condo necessità. Come endpoint primario è stata scelta la risposta PASI 75 alla setti-
mana 8. La proporzione di pazienti che ha ottenuto la risposta PASI 75 è stata del l’87%
nel gruppo ciclosporina più calcipotriolo/betametasone dipropionato rispetto al 37%
nel gruppo ciclosporina più trattamento emolliente (p=0,0001). I trattamenti sono sta-
ti ben tollerati. Non sono stati osservati casi di ipertensione insorti dopo trattamen-
to con ciclosporina.
Nell’RCT in doppio cieco controllato con placebo PREVENT, condotto da Co-
lombo et al11, è stata valutata l’efficacia e la tollerabilità del trattamento di manteni-
mento con ciclosporina in microemulsione (5 mg/kg/die) per la prevenzione della re-
cidiva, somministrata per 2 giorni consecutivi alla settimana (weekend). I pazienti ar-
ruolati avevano raggiunto la risposta PASI 75 dopo un trattamento precedente con ci-
closporina (fase di induzione: 8-16 settimane con qualsiasi schema posologico), e dopo
8 giorni dall’interruzione del trattamento sono stati randomizzati a ciclosporina (n=162)
o placebo (n=81) per 2 giorni consecutivi alla settimana. Il principale limite di que-
sto studio è il tasso elevato di perdite al follow-up (22,2%), che potrebbe aver deter-
minato la sovrastima degli effetti del trattamento con ciclosporina. Dopo 24 settimane
di trattamento, il tasso di ricadute, definito come un aumento del 75% del PASI ri-
spetto al valore registrato nella fase di pre-induzione, è stato di 33,1% e 46,8% ri-
spettivamente nel gruppo ciclosporina e nel gruppo placebo (p=0,0724; analisi per pro-
tocollo). L’intervallo di tempo fino alla ricaduta è risultato significativamente più lun-
go nel gruppo ciclosporina rispetto al gruppo placebo (p=0,023). Anche il punteggio
PASI medio registrato dalla settimana 4 alla 6 si è mantenuto significativamente più
basso nel gruppo ciclosporina rispetto al placebo. I pazienti con psoriasi moderata-gra-
ve (PASI >12,5) hanno mostrato un maggiore beneficio della terapia con ciclospori-
na. Infatti, la differenza tra il tasso di ricadute stimato in questi pazienti e quello del
gruppo placebo è risultata significativa (30,1% vs 53,7%; p=0,011). Il trattamento con
ciclosporina è stato ben tollerato. Non sono state osservate differenze significative dei
livelli medi di creatininemia o dei valori medi di pressione arteriosa fra i gruppi ci-
closporina e placebo. Gli autori hanno concluso che i pazienti con psoriasi di grado
moderato (PASI=12,5-20) sono quelli che potrebbero beneficiare maggiormente del
trattamento per 2 giorni consecutivi a settimana con ciclosporina. I pazienti con pso-
riasi di grado lieve (PASI <12,5) dovrebbero invece rimanere sotto controllo medico
senza alcuna terapia di mantenimento. I pazienti con psoriasi grave (PASI >20), pro-
babilmente, dovrebbero essere sottoposti a un trattamento con ciclosporina di man-
tenimento a dosi maggiori rispetto a quelle impiegate nello studio.
Lo studio osservazionale retrospettivo di Colombo et al12 ha valutato l’efficacia
e la sicurezza della terapia con ciclosporina in microemulsione nei pazienti psoriasi-
ci (n=193), nel contesto della normale pratica clinica. La durata media del trattamento
è stata di 14 mesi e il dosaggio medio impiegato è stato 1,5-3,1 mg/kg/die. Il 90% dei
pazienti ha ottenuto la remissione clinica (definita come clearance completa delle le-
sioni o clearance delle lesioni con pigmentazioni residue minori). Alla fine del tratta-
mento, il punteggio medio PASI è diminuito da 23,3 (basale) a 5,64. Nel 36% dei pa-
zienti si è verificata l’insorgenza di eventi avversi; i più frequenti sono stati iperten-
sione (17,6%), ipercolesterolemia (14,0%), aumento del 30% della creatininemia (6,7%),
sintomi gastrointestinali (6,2%), irsutismo (3,1%), anemia (2,1%), iperplasia gengivale
(2,1%), aumento dei livelli ematici di acido urico (2,1%), alterazioni degli elettroliti
plasmatici (1,6%), trombocitopenia (1,0%).
Robert et al13 hanno condotto una revisione sistematica, che ha incluso 17 RCT,
per valutare l’effetto di ciclosporina sulla pressione arteriosa rispetto al placebo (in
tutte le indicazioni per le quali viene impiegata). I risultati della revisione hanno evi-
denziato che il trattamento con ciclosporina ha causato un incremento significativo
della pressione arteriosa. La stima dell’entità complessiva dell’aumento pressorio è ri-
sultata 7,4 mmHg, con un range di 2,5-16,4 mmHg. Questo effetto è risultato dose-
correlato: con dosi inferiori (1-4 mg/kg/die) la pressione arteriosa è aumentata di 5
mmHg (IC 95%: 2,8-7,2), mentre a dosi superiori (>10 mg/kg/die) l’aumento me-
dio è stato di 11 mmHg (IC 95%: 7,2-15,6). Inoltre, i dati di 3 studi hanno mostra-
to che l’effetto di ciclosporina sulla pressione arteriosa dopo una singola dose è ri-
sultato simile a quello osservato con la terapia cronica. Nell’analisi in cui gli studi sono
stati stratificati secondo l’indicazione terapeutica di ciclosporina, l’incremento pres-
sorio per ciascun gruppo è risultato significativo. Per quanto riguarda i dati relativi
alla psoriasi, la variazione media della pressione arteriosa è stata stimata pari a 4,43
mmHg (IC 95%: 0,37-8,48; dose media 7,4 mg/kg/die; range: 3-14), con una dura-
ta media della terapia pari a 5,3 settimane (intervallo: 4-8).
Acitretina
Sintesi delle prove

Sbidian et al14 hanno condotto una revisione sistematica con l’obiettivo di ana-
lizzare i diversi schemi posologici di acitretina somministrata sia in monoterapia sia
in associazione ad altri trattamenti, al fine di stabilire quelli ottimali per la gestione
dei pazienti affetti da psoriasi e di valutare il rischio di tossicità ossea. Dai dati estrat-
ti dai 13 studi inclusi, gli autori raccomandano che, al fine di limitare l’incidenza e la
gravità degli eventi avversi, la dose iniziale di acitretina dovrebbe essere compresa tra
10 e 25 mg/die; successivamente la dose può essere gradualmente aumentata fino a 50
mg/die (dose ottimale 25 e 50 mg/die). È stato osservato che l’incidenza di eventi av-
versi che possono comportare la sospensione del trattamento aumenta significativa-
mente con la somministrazione di dosaggi più alti (75 mg/die). L’efficacia del tratta-
mento con acitretina in monoterapia nei pazienti psoriasici è risultata limitata. I ri-
sultati della metanalisi relativa alla terapia di associazione con retinoidi e PUVA han-
no evidenziato un’efficacia significativamente superiore rispetto ai singoli trattamen-

ti (dosaggi inferiori per la terapia di associazione; OR: 3,1; IC 95%: 1,11-8,66). An-
che il trattamento di associazione retinoidi più UVB ha mostrato risultati migliori ri-
spetto al trattamento con UVB in monoterapia. Infine, per quanto riguarda la tossi-
cità ossea, non è stata trovata in letteratura una chiara evidenza di un possibile aumento
del rischio nei pazienti con psoriasi trattati con retinoidi.
Ormerod et al15 hanno condotto una revisione sistematica sull’impiego di acitre-
tina in patologie dermatologiche per la stesura della linea guida della British Associa-
tion of Dermatologists (BAD). Per la sezione relativa alla psoriasi, la revisione ha in-
cluso 21 studi, dei quali 9 hanno valutato l’impiego di acitretina in monoterapia rispetto
a placebo o etretinato, mentre 12 studi hanno analizzato l’efficacia della terapia con re-
tinoidi in associazione a PUVA, UVB o calcipotriolo per uso topico. Gli autori hanno
lamentato la mancanza in molti degli studi inclusi di dati dettagliati relativi al dosag-
gio. Inoltre, Il periodo di trattamento è risultato troppo breve (≤12 settimane) nella mag-
gior parte degli studi inclusi e ciò probabilmente ha portato a sottostimare gli effetti
del trattamento con acitretina. L’acitretina è risultata più efficace rispetto al placebo nel
trattamento della psoriasi (per alcuni studi è stata riportata la risposta PASI 75 alla dose
di 40-50 mg/die: 46-52%). Il trattamento con acitretina a dosi alte (50-70 mg) ha mo-
strato un’efficacia superiore rispetto ai dosaggi bassi (10-25 mg). Di solito la risposta
PASI 75 è stata osservata dopo un periodo di trattamento di almeno 12 settimane. Inol-
tre, periodi di terapia più lunghi (20-52 settimane) sono stati associati a una maggio-
re efficacia nella riduzione della superficie corporea colpita (il 70% dei pazienti ha mo-
strato un marcato miglioramento a 1 anno di trattamento). Tuttavia, solo il 2-10% dei
pazienti ha ottenuto una remissione totale della malattia. L’acitretina è risultata meno
efficace dell’etretinato, mentre l’incidenza di eventi avversi è stata simile. È stato evi-
denziato che la tossicità sembra essere dose correlata, con un’incidenza maggiore alla
dose di 50 mg rispetto a 25 mg. La terapia di associazione con acitretina più PUVA è
risultata più efficace rispetto al trattamento con PUVA in monoterapia. Tuttavia, per
la terapia di associazione sono stati osservati un numero maggiore di eventi avversi. Stes-
si risultati sono stati ottenuti per la terapia di associazione acitretina più UVB rispet-
to al trattamento con UVB in monoterapia, ma lo schema di associazione acitretina più
PUVA ha mostrato un’efficacia superiore rispetto alla terapia di associazione acitreti-
na più UVB (pazienti in remisione quasi completa della malattia: 63,3% vs 55,6%). An-
che il trattamento con acitretina in associazione a calcipotriolo ha mostrato benefici ag-
giuntivi in termini di efficacia. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, gli eventi av-
versi maggiormente osservati sono stati quelli cutanei. Gli effetti avversi muco-cuta-
nei comprendono la secchezza cutanea e delle mucose, che si può accompagnare a le-
sioni infiammatorie (maggiore incidenza con dosaggi alti, 50-75 mg). Come conseguenza
di questi effetti si possono verificare sanguinamento nasale, disturbi oculari (xeroftal-
mia, congiuntivite, fotofobia); stomatite e gengivite, assottigliamento, arrossamento e
desquamazione in tutto il corpo (in particolare nel palmo della mano e nella pianta dei
piedi), caduta di capelli (fino al 75% dei pazienti) e alopecia (<10% dei pazienti), fra-
gilità unguale e paronichia. Un altro effetto avverso è l’aggravamento iniziale della sin-
tomatologia psoriasica (25% dei pazienti). Tali effetti sono stati maggiormente osser-
vati nei pazienti in trattamento con dosaggi elevati di acitretina (50-75 mg/die), per-
tanto in questi casi gli autori hanno raccomandato una riduzione della dose prima di
interrompere il trattamento. Nei pazienti in trattamento con acitretina sono stati os-
servati effetti avversi a carico del fegato, che in genere si manifestavano con un aumento
transitorio degli enzimi epatici (15% dei pazienti). Gli eventi avversi epatici gravi (epa-
tite tossica, epatite colestatica e cirrosi) sono stati osservati con frequenza rara. Sono
stati descritti anche altri eventi avversi, tra cui:
• iperlipidemia dose-dipendente (incidenza 20-40%), caratterizzata da un aumen-
to della concentrazione sierica di trigligeridi e che in genere si normalizza entro
4-8 settimane dopo l’interruzione del trattamento;
• ipercolesterolemia (incidenza 10-30%), con un aumento delle VLDL (very low
density protein) e delle LDL (low density protein) e una riduzione delle HDL (high
density protein).
Il trattamento a lungo termine (2-4 anni) con retinoidi è stato associato a evidenze ra-
diografiche di calcificazione dei tendini e dei legamenti extraspinali (i siti più fre-
quentemente colpiti sono caviglie, bacino e ginocchia). Tuttavia, negli studi riportati
nella revisione (tre studi retrospettivi di lunga durata e uno studio prospettico di due
anni), non è stata trovata, se non in rari casi (due pazienti), alcuna associazione. Infi-
ne, il rischio di teratogenesi è risultato maggiore per l’esposizione durante il primo tri-
mestre di gravidanza.
Haushalter et al16 hanno analizzato i dati dei pazienti di 2 RCT (8 settimane di
trattamento) e delle loro relative estensioni in aperto (16 settimane) per valutare l’ef-
ficacia del trattamento con acitretina a basse dosi (fino a 25 mg/die) rispetto alla te-
rapia ad alte dosi (50-75 mg/die). In totale sono stati valutati 504 pazienti: i risultati
hanno evidenziato che il trattamento con acitretina a basse dosi mostra un miglior pro-
filo di tollerabilità e un’efficacia pari, se non addirittura superiore, rispetto alla tera-
pia a dosaggio elevato.
Acido fumarico
È stato incluso 1 studio clinico non randomizzato.
Sintesi delle prove

Lo studio clinico non randomizzato di Wain et al17 ha mostrato che i derivati
dell’acido fumarico (n=80; dose iniziale 30 mg/die, fino a una dose massima di 720
mg/die) sono poco efficaci nel trattamento della psoriasi cronica a placche. Infatti,
le risposte PASI 50 e 75, dopo 3 mesi di trattamento, sono state raggiunte rispetti-
vamente dal 20% e dall’8% dei pazienti, mentre dopo 6 mesi di trattamento rispet-
tivamente dal 36% e dal 16% dei pazienti. Gli eventi avversi più frequentemente os-
servati comprendono diarrea, dolore addominale, vampate di calore, linfopenia.
Secondo gli autori la comparsa di linfopenia potrebbe essere un effetto dipendente dal
meccanismo d’azione del farmaco, in quanto è stata osservata soprattutto nei pazien-
ti che hanno ottenuto la risposta PASI 50 (p=0,008).
Confronto tra farmaci convenzionali

Sono stati inclusi 5 RCT, 1 studio clinico non randomizzato, 1 studio osservazio-
nale e 2 revisioni non sistematiche.
Sintesi delle prove

L’RCT in aperto condotto da Fallah Arani et al18, della durata di 20 settimane,
ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con metotrexato (n=25) rispetto
alla terapia con gli esteri dell’acido fumarico (n=26; monoetilfumarato e dimetilfumarato).
Lo studio prevedeva 16 settimane di trattamento più 4 settimane di follow-up. I pa-
zienti randomizzati a metotrexato sono stati trattati con una dose iniziale di 5 mg/set-
timana; successivamente, la dose è stata progressivamente aumentata fino a 15 mg/set-
timana, e poi, a partire dalla settimana 13, il dosaggio è stato ridotto fino alla sospensione
(settimana 16). Il trattamento con i derivati dell’acido fumarico è stato iniziato con
una dose di 30 mg/die, e in seguito è stato gradualmente aumentato fino alla dose mas-
sima di 720 mg/die. Alla settimana 12, la risposta PASI 75 è stata ottenuta rispetti-
vamente nel 24% dei pazienti trattati con metotrexato e nel 19% dei pazienti trattati
con gli esteri dell’acido fumarico (p=0,941). La differenza assoluta nella riduzione del
punteggio PASI medio tra i due gruppi non è risultata significativa (1,4; IC 95% da-
2 a -4,7; p=0,417). La tollerabilità dei trattamenti è risultata buona; tuttavia, 2 pazienti
nel gruppo esteri dell’acido fumarico hanno interrotto la terapia a causa dell’insorgenza
di diarrea e peggioramento della psoriasi (prurito), mentre nel gruppo metotrexato 4
pazienti hanno sospeso il trattamento a causa dell’aumento degli enzimi epatici. Inol-
tre, nel gruppo fumarato sono stati descritti 1 caso di leucocitopenia e 4 casi di eosi-
nofilia. Gli autori hanno concluso che i due trattamenti sono risultati entrambi ugual-
mente efficaci in caso di psoriasi moderata-grave.
Nell’RCT in aperto condotto da Beissert et al19 il trattamento con ciclosporina è
stato posto a confronto con la terapia a base di micofenolato di mofetile. Sono stati re-
clutati 54 pazienti con psoriasi cronica a placche (PASI ≥10), i quali sono stati rando-
mizzati al trattamento con ciclosporina 1,25 mg/kg/2 volte al giorno o micofenolato
di mofetile 1 g/kg/2 volte al giorno. Alla settimana 6, i pazienti con una riduzione del
punteggio PASI >60% hanno ridotto la dose a una sola somministrazione di 1,25
mg/kg/die di ciclosporina o 500 mg/kg/die di micofenolato, mentre nei pazienti con
miglioramento del punteggio PASI ≤25% il dosaggio è stato aumentato rispettivamente
a 2,5 mg/kg/2 volte al giorno e 1,5 mg/kg/2 volte al giorno. La durata dello studio è
stata di 24 settimane: 12 settimane di trattamento più 12 settimane di follow-up. Alla
settimana 12, il gruppo ciclosporina ha ottenuto un tasso di risposta PASI 90 superiore
al gruppo micofenolato (31% vs 4%; p=0,024), mentre la proporzione di pazienti che
hanno raggiunto la risposta PASI 75 è risultata simile (31% vs 22%). La riduzione re-
lativa del punteggio PASI è stata del 79% nel gruppo ciclosporina e del 49% nel grup-
po micofenolato. Durante la fase di follow-up non sono state osservate differenze nel
tasso di recidiva (aumento ≥50% del punteggio PASI) fra tra i due gruppi. Gli eventi
avversi più frequenti per ciclosporina comprendevano aumento della bilirubina e del-
l’acido urico, ipertensione e ipokaliemia. Per micofenolato gli eventi avversi più fre-
quentemente osservati sono stati aumento dei livelli ematici di bilirubina, transaminasi,
lattato-deidrogenasi, g-glutamil-transferasi e acido urico.
L’RCT in aperto di Akyani et al20, condotto su 38 pazienti con psoriasi a placche
(PASI> 10), ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con micofenolato rispetto
a metotrexato. Sono stati trattati 20 pazienti con micofenolato 2 g/die suddiviso in 2 dosi.
Gli altri 18 pazienti hanno ricevuto 7,5 mg/settimana di metotrexato, suddivisi in 3 dosi
somministrate a intervalli di 12 ore, in associazione a 1 mg/die di acido folico durante
gli altri giorni della settimana. Dopo 1 settimana di trattamento la dose di metotrexa-
to è stata aumentata a 15 mg/settimana e dopo 4 settimane a 20 mg/settimana. La du-
rata dello studio è stata di 24 settimane: 12 settimane di trattamento più 12 settimane
di follow-up. Dopo 12 settimane di terapia, il 58,8% e il 73,3% dei pazienti rispettiva-
mente dei gruppi micofenolato e metotrexato hanno ottenuto la risposta PASI 75 (p <0,05).
La riduzione media del punteggio PASI è stata del 65,9% nel gruppo micofenolato e
dell’80,7% nel gruppo metotrexato (p >0,05). Tre mesi dopo la sospensione del tratta-
mento la risposta PASI 75 è stata mantenuta nel 33,3% e nel 53,3% dei pazienti ri-
spettivamente dei gruppi micofenolato e metotrexato (p >0,05). Entrambi i farmaci sono
stati ben tollerati e gli effetti collaterali sono stati lievi e transitori. Tuttavia, nell’87% dei
pazienti del gruppo metotrexato la dose è stata ridotta o non è stata aumentata a 15 mg/set-
timana a causa dell’insorgenza di eventi avversi (nausea da lieve a moderata, 80%; au-
mento degli enzimi epatici, 33,3%; astenia; anemia). Secondo gli autori, il micofenola-
to, anche se ha mostrato di essere meno efficace rispetto al metotrexato, può rappresentare
una buona alternativa per il trattamento della psoriasi nei pazienti che sono intolleran-
ti o presentano controindicazioni al metotrexato o ad altri farmaci antipsoriasici.
Bhuiyan et al21 hanno condotto un RCT in aperto (n=60) per confrontare il trat-
tamento con metotrexato (n=30; 7,5 mg/settimana in associazione ad acido folico 5
mg/die per gli altri giorni della settimana) rispetto al trattamento con colchicina (n=30;
2,1 mg/die frazionati in 2 dosi) nei pazienti con psoriasi cronica a placche (PASI >8).
La durata del trattamento è stata 8 settimane, al termine delle quali la risposta PASI
50 è stata ottenuta nel 23,3% e 53,3% dei pazienti rispettivamente dei gruppi colchi-
cina e metotrexato (p <0,005). Tuttavia, la riduzione del punteggio PASI medio è ri-
sultata significativa per entrambi i gruppi. Gli eventi avversi più frequenti nel grup-
po colchicina comprendevano dolore addominale (46,7%), dispepsia (43,3%), nau-
sea/vomito (36,7%) e diarrea (30%).
Nello studio di Malik et al22 50 pazienti affetti da psoriasi cronica a placche sono
stati randomizzati al trattamento, della durata di 8 settimane, con azatioprina (n=25;
1,5-3 mg/kg/die) o metotrexato (n=25; 10 mg/settimana). Alla fine del periodo di trat-
tamento, la proporzione di pazienti che ha ottenuto una riduzione del punteggio PASI
>80% è stata del 73% e 27% rispettivamente nei gruppi metotrexato e azatioprina (p
<0,5), mentre una riduzione del punteggio PASI compreso tra 70-79% è stata otte-
nuta rispettivamente nel 45% e 55% dei pazienti (p >0,5). Dai risultati emerge per-
tanto che azatioprina è meno efficace di metotrexato.
Lo studio clinico non randomizzato controllato condotto da Carlesimo et al23 ha
valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con calcio folinato (n=30; 15 mg/die)
in confronto al trattamento con farmaci antipsoriasici tradizionali o biotecnologici (n=28;
ciclosporina, acitretina, etanercept, efalizumab, infliximab, adalimumab). I risultati han-
no mostrato che nel gruppo trattato con calcio folinato il punteggio PASI medio si è
ridotto da 22,78 a 7,92, mentre nel gruppo di controllo da 31,5 a 20,53. La riduzione
del punteggio PASI è risultata significativa per il trattamento con calcio folinato (p ≤0,01).
Inoltre, per entrambi i gruppi i livelli ematici di omocisteina sono diminuiti. Il profi-
lo di sicurezza è risultato migliore nel gruppo calcio folinato rispetto al gruppo di con-
trollo, in quanto nel primo gruppo non sono stati osservati eventi avversi.
Lo studio osservazionale prospettico di Gisondi et al24 ha analizzato, in una coor-
te di 10.539 pazienti psoriasici registrati nel database del registro italiano PsoCare, le
variazioni dei parametri di laboratorio e le nuove diagnosi di patologie metaboliche
fino a 16 settimane dopo l’inizio di un trattamento sistemico sia tradizionale sia bio-
tectologico. Di seguito sono riportati i risultati relativi ai farmaci tradizionali, men-
tre quelli relativi ai farmaci biotecnologici sono descritti nel quesito 4 (pag. 96). Il trat-
tamento con acitretina è risultato associato a un rischio significativo di sviluppare iper-
colesterolemia (OR: 1,51) e ipertrigliceridemia (OR: 1,43). Il metotrexato è stato as-
sociato a un rischio doppio di sviluppare un aumento significativo delle transamina-
si (aspartato aminotransferasi OR: 2,06; alanina aminotransferasi OR: 2,38), mentre
il trattamento con ciclosporina a un aumento significativo della creatininemia e a un
aumento del rischio di sviluppare ipertensione (OR: 3,31) e diabete (OR: 2,88).
La revisione non sistematica condotta da Jensen et al25 ha incluso 98 pubblica-
zioni che descrivono 116 studi (dei quali 23 RCT) riguardanti i trattamenti sistemi-
ci di associazione per la psoriasi. Lo studio randomizzato di Asawanonda e Natee-
tongrungsak26 ha mostrato una maggior efficacia del trattamento con metotrexato
(15 mg/settimana) più NB-UVB (3 volte alla settimana) rispetto al trattamento con
NB-UVB in monoterapia. Allo stesso modo, l’RCT di Shehzad et al27 ha mostrato
che i pazienti randomizzati al trattamento di associazione con metotrexato (10 mg/set-
timana) più PUVA (4 volte alla settimana) hanno raggiunto la remissione della ma-
lattia prima rispetto ai pazienti trattati con PUVA (4 volte alla settimana) o metotrexato
in monoterapia (10 mg/settimana). In 6 studi randomizzati28-33 è stata valutata l’ef-
ficacia della terapia di associazione dei retinoidi (etretinato o acitretina) più PUVA ri-
spetto alla monoterapia con PUVA: i dati mostrano che l’associazione di PUVA e re-
tinoidi permette di raggiungere più velocemente la remissione della malattia e di ri-
durre l’esposizione agli UVA (minor numero di trattamenti e dosi più basse).
I risultati di altri 2 studi34,35, nei quali i pazienti sono stati randomizzati al trattamento
di associazione con retinoidi più UVB o al trattamento con UVB, hanno mostrato che
la terapia di associazione ha determinato un miglioramento significativo del punteg-
gio PASI. Per quanto riguarda il tipo di fototerapia, nello studio di Özdemir et al28 i
pazienti (n=60) sono stati randomizzati al trattamento con acitretina più PUVA op-
pure acitretina più NB-UVB. I risultati hanno evidenziato che entrambe le terapie di
associazione hanno la stessa efficacia.
La revisione di Krathen et al36 ha valutato il rischio di sviluppare neoplasie cu-
tanee in seguito a trattamento con farmaci antipsoriasici sia tradizionali sia biotecnologici.
Per quanto riguarda la metodologia sono stati riportati i termini usati per la ricerca,
l’intervallo temporale e la banca dati interrogata (Pubmed). Non sono stati descritti
in dettaglio i criteri d’inclusione e la flow-chart degli articoli inclusi/esclusi. A causa
dell’eterogeneità degli studi inclusi, i dati estratti non sono stati rielaborati in una me-
tanalisi, ma la sintesi finale e le relative raccomandazioni sono state riportate in ma-
niera descrittiva. Dai dati estrapolati risulta un aumento del rischio di neoplasie cu-
tanee soprattutto nei pazienti psoriasici trattati o in trattamento con PUVA e altri far-
maci immunomodulatori. Gli autori hanno pertanto raccomandato controlli regola-
ri della pelle nei pazienti in terapia con metotrexato, in monoterapia o in associazio-
ne con anti-TNF o che sono stati esposti o sono in trattamento con PUVA in asso-
ciazione a qualsiasi farmaco immunomodulatore, in particolare con ciclosporina.
Conclusioni
• Il trattamento con metotrexato, ciclosporina e acitretina è efficace nei pazienti con
psoriasi cronica a placche.
• La risposta terapeutica è inferiore nei pazienti con BMI elevato.
• Il metotrexato dovrebbe essere somministrato alla dose iniziale di 5-10 mg e, suc-
cessivamente, il dosaggio dovrebbe essere aumentato nell’arco di 4 settimane fino
alla dose di 15-25 mg/settimana, secondo la condizione di base del paziente. La
dose massima raccomandata è di 25 mg/settimana.
• La supplementazione con acido folico può ridurre il rischio di insorgenza di tos-
sicità e di alterazioni dei test della funzionalità epatica, ma può ridurre l’efficacia
di metotrexato. La posologia di acido folico raccomandata è di 5 mg/die per 1-3
giorni 48 ore dopo la somministrazione di metotrexato.
• Durante la terapia con metotrexato è necessario effettuare il monitoraggio della tos-

sicità epatica, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio (diabete, obesità, epa-
tite, consumo di alcool), al fine di evidenziare eventuali segni precoci di fibrosi. Ol-
tre alla valutazione periodica delle transaminasi, per il monitoraggio della tossicità
epatica del metotrexato può essere utile l’impiego concomitante di FibroTest e Fi-
broscan insieme alla misurazione sierica del procollagene III.
• La biopsia epatica dovrebbe essere presa in considerazione per valutare la tossicità
epatica qualora i test di funzionalità epatica siano persistentemente elevati.
• La terapia di associazione con metotrexato più PUVA ha mostrato una maggiore
efficacia rispetto al trattamento con PUVA in monoterapia.
• La terapia di associazione con metotrexato più UVB ha mostrato una maggiore ef-
ficacia rispetto al trattamento con UVB in monoterapia.
• La ciclosporina dovrebbe essere impiegata per il trattamento in acuto (fino a 4 mesi)
poiché può determinare un incremento significativo della pressione arteriosa e al-
terazioni renali non reversibili (fibrosi interstiziale e sclerosi glomerulare). Inoltre
è stato osservato un aumento della bilirubinemia e, occasionalmente, degli enzimi
epatici.
• La ciclosporina dovrebbe essere somministrata alla dose iniziale di 3-5 mg/kg/die,
mentre durante la terapia di mantenimento la dose dovrebbe essere ridotta a
2,5-3,5 mg/kg/die.
• Prima di iniziare un eventuale trattamento con ciclosporina, i pazienti dovrebbe-
ro essere valutati per i fattori che possono aumentare il rischio di nefrotossicità, fra
cui l’obesità, l’età avanzata, l’ipertensione e l’uso concomitante di farmaci nefro-
tossici.
• Durante la terapia con ciclosporina è necessario effettuare il monitoraggio della tos-
sicità renale (dosaggio della creatininemia), al fine di evidenziare eventuali segni
precoci di nefrotossicità.
• La terapia di associazione con ciclosporina a basso dosaggio (2 mg/kg/die) più cal-
cipotriolo/betametasone dipropionato ha mostrato una maggiore efficacia rispet-
to al trattamento con ciclosporina in monoterapia.
• L’efficacia del trattamento con acitretina in monoterapia nei pazienti psoriasici è
risultata limitata.
• La dose iniziale di acitretina dovrebbe essere 10-25 mg/die; successivamente può
essere gradualmente aumentata fino a 50 mg/die (dose ottimale 25-50 mg/die).
• L’incidenza di eventi avversi aumenta significativamente con la somministrazione
di dosaggi più alti di acitretina (75 mg/die).
• Il trattamento con acitretina può causare effetti avversi a carico del fegato (aumento
degli enzimi epatici e, più raramente, epatite tossica o colestatica), iperlipidemia,
ipercolesterolemia e ipoglicemia nei pazienti diabetici.
• Prima di iniziare un eventuale trattamento con acitretina, i pazienti dovrebbero es-
sere valutati per i fattori che possono aumentare il rischio di tossicità, fra cui in-
sufficienza epatica, consumo di alcool, insufficienza renale, obesità, diabete.
• Nei pazienti in trattamento con acitretina, al fine di evidenziare precocemente even-
tuali tossicità, è necessario effettuare periodicamente i test ematici della funzionalità
epatica e renale e il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di trigliceridi, co-
lesterolo e glicemia.
• L’acitretina non deve essere impiegata durante la gravidanza in quanto è teratogena
(rischio maggiore per l’esposizione durante i primi 3 mesi di gestazione).
• Il trattamento a lungo termine (2-4 anni) con retinoidi è stato associato con evi-
denze radiografiche di calcificazione dei tendini e dei legamenti extraspinali.
• La terapia di associazione con acitretina e PUVA è risultata più efficace rispetto
al trattamento con PUVA in monoterapia. Tuttavia, per la terapia di associazione
è stato osservato un numero maggiore di eventi avversi.
• La terapia di associazione acitretina più UVB è risultata più efficace rispetto al trat-
tamento con UVB in monoterapia.
• Il trattamento con acitretina in associazione a calcipotriolo ha mostrato benefici ag-
giuntivi in termini di efficacia rispetto al trattamento con acitretina in monoterapia.
• Il trattamento con esteri dell’acido fumarico ha mostrato una scarsa efficacia.
• Tutti i trattamenti sistemici non devono essere impiegati in gravidanza. In lette-
ratura esistono evidenze del loro effetto teratogeno anche dopo alcuni mesi dal-
l’assunzione.
• In letteratura non sono disponibili chiare evidenze sul possibile aumento di rischio
di tumori cutanei nei pazienti psoriasici in trattamento con farmaci convenziona-
li. Tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio nei pazienti che sono stati espo-
sti o che sono in trattamento con PUVA in associazione a qualsiasi farmaco im-
munomodulatore e, in particolare, con ciclosporina, metotrexato e farmaci anti-TNF.
Pertanto, considerato il loro rischio di base già elevato, è consigliato un attento mo-
nitoraggio.
Discussione
• Il panel multidisciplinare degli esperti ha osservato che, nel periodo di riferimen-
to per la ricerca bibliografica, non sono stati pubblicati i risultati di studi di con-
fronto diretto tra terapie sistemiche tradizionali.
• Il panel ha evidenziato la carenza di studi condotti su pazienti psoriasici che ab-
biano valutato la posologia ottimale della supplementazione con acido folico.
• Dalle discussioni è emerso che l’impiego di FibroTest e della misurazione sierica
del procollagene III, per il monitoraggio della tossicità epatica in corso di terapia
con metotrexato, non sono di facile applicazione e i risultati sono influenzati da in-
fiammazioni acute o emolisi.
• Il panel ha precisato che in Italia è pratica clinica somministrare la ciclosporina a

cicli della durata massima di sei mesi anche per lunghi periodi di trattamento.
• Il panel ha osservato che per il monitoraggio della tossicità renale durante terapia
con ciclosporina dovrebbe essere valutata la microalbuminuria poiché è una me-
todica più sensibile rispetto alla valutazione della creatininemia.
• Il panel ha inoltre sottolineato che, tra i farmaci tradizionali, l’acitretina è l’unico
privo di attività immunosoppressiva. Essa può quindi essere impiegata nei pazienti
psoriasici per i quali non sia indicata una terapia con farmaci immunosoppressori
(per esempio i pazienti oncologici).
• Il panel ha rilevato che l’acido fumarico non è in commercio in Italia; le pubblica-
zioni reperite in letteratura riguardano studi condotti all’estero. In Italia l’acido fu-
marico è commercializzato come integratore (esteri dell’acido fumarico a bassa con-
centrazione) o in formulazione topica.
• Il panel ha concordato sugli effetti nocivi dei trattamenti sistemici in gravidanza,
e ha ritenuto opportuno ribadire la controindicazione all’impiego di tali farmaci in
gravidanza.
• Il panel ha deciso di aggiungere alle raccomandazioni un suggerimento relativo al-
l’importanza dell’associazione tra psoriasi e sindrome metabolica, con conseguen-
te aumento del rischio cardiovascolare.
• Durante la fase di revisione in aperto della linea guida, è stato specificato che il trat-
tamento con ciclosporina, sebbene associato ad un aumento del rischio di aborto,
parto pretermine e basso peso alla nascita, potrebbe essere impiegato come tratta-
mento di terza linea dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio in
pazienti selezionate. La terapia con metotrexato e acitretina è controindicata a cau-
sa degli effetti abortigeni (metotrexato), mutageni (metotrexato) o teratogeni (re-
tinoidi, metotrexato)37. Per l’acitretina è inoltre necessario un periodo di 2 anni dopo
la sospensione del trattamento prima di un eventuale gravidanza.
• Durante la fase di revisione da parte dei referee è stata evidenziata la necessità di
monitorare la pressione arteriosa, in quanto sintomo della tossicità renale.
Raccomandazioni
} Nei pazienti con psoriasi grave o refrattaria ad altri trattamenti (terapia topica o fo-
toterapia) dovrebbe essere considerato il trattamento con ciclosporina, metotrexa-
to o acitretina, dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi.
} Il metotrexato è raccomandato per la terapia a lungo termine e nei casi in cui è pre-
sente l’artrite psoriasica.
} La ciclosporina è raccomandata per la terapia intermittente a breve termine.
} L’acitretina può essere considerata come alternativa terapeutica.
√ Le donne in gravidanza non dovrebbero essere trattate con farmaci convenzionali

sistemici. Le donne in età fertile dovrebbero adottare un’adeguata contraccezione per
periodi variabili, anche dopo la sospensione, in funzione del farmaco impiegato.
√ Considerata l’associazione della psoriasi con la sindrome metabolica e un aumento
del rischio cardiovascolare, e tenuto conto della predittività del BMI sulla risposta
terapeutica, occorre valutare nel singolo paziente la presenza delle componenti del-
la sindrome metabolica e dei fattori di rischio cardiovascolari per mettere in atto mi-
sure di intervento mirato.
Bibliografia
1. Montaudié H, Sbidian E et al. Methotrexate in psori- cumulative dose methotrexate therapy. Rheumatology
asis: a systematic review of treatment modalities, in- (Oxford) 2009;48(5):569-72.
cidence, risk factors and monitoring of liver toxicity. J 8. Maza A, Montaudié H et al. Oral cyclosporin in pso-
Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(Suppl 2):12-8. riasis: a systematic review on treatment modalities, risk
2. Dogra S, Krishna V, Kanwar AJ. Efficacy and safety of kidney toxicity and evidence for use in non-plaque
of systemic methotrexate in two fixed doses of 10 mg psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(Sup-
or 25 mg orally once weekly in adult patients with se- pl 2):19-27.
vere plaque-type psoriasis: a prospective, randomized, 9. Shintani Y, Kaneko N et al. Safety and efficacy of a
double-blind, dose-ranging study. Clin Exp Dermatol fixed-dose cyclosporin microemulsion (100 mg) for the
2012;37(7):729-34. treatment of psoriasis. J Dermatol 2011;38(10):966-72.
3. Radmanesh M, Rafiei B et al. Weekly vs. daily ad- 10. Vena GA, Galluccio A et al. Combined treatment with
ministration of oral methotrexate (MTX) for generalized low-dose cyclosporine and calcipotriol/betamethasone
plaque psoriasis: a randomized controlled clinical tri- dipropionate ointment for moderate-to-severe plaque
al. Int J Dermatol 2011;50(10):1291-3. psoriasis: a randomized controlled open-label study. J
4. Mahajan R, Kaur I, Kanwar AJ. Methotrexate/nar- Dermatolog Treat 2012;23(4):255-60.
rowband UVB phototherapy combination vs. narrowband 11. Colombo D, Cassano N et al. Psoriasis relapse eval-
UVB phototherapy in the treatment of chronic plaque- uation with week-end cyclosporine A treatment: results
type psoriasis--a randomized single-blinded placebo- of a randomized, double-blind, multicenter study. Int J
controlled study. J Eur Acad Dermatol Venereol Immunopathol Pharmacol 2010;23(4):1143-52.
2010;24(5):595-600. 12. Colombo D, Flori L et al. Clinical outcome evalua-
5. Saurat JH, Langley RG et al. Relationship between tion following cyclosporine a treatment in moderate to
methotrexate dosing and clinical response in patients severe psoriasis: a retrospective study. Int J Im-
with moderate to severe psoriasis: subanalysis of the munopathol Pharmacol 2010;23(1):363-7.
CHAMPION study. Br J Dermatol 2011;165(2):399-406. 13. Robert N, Wong GW, Wright JM. Effect of cyclosporine
6. Saurat JH, Stingl G et al. Efficacy and safety results on blood pressure. Cochrane Database Syst Rev
from the randomized controlled comparative study of 2010;(1):CD007893.
adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with 14. Sbidian E, Maza A et al. Efficacy and safety of oral
psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol 2008;158(3): retinoids in different psoriasis subtypes: a systematic
558-66. literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol
7. Lindsay K, Fraser AD et al. Liver fibrosis in patients 2011;25(Suppl 2):28-33.
with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high 15. Ormerod AD, Campalani E et al. British Association
of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of 27. Shehzad T, Dar NR, Zakria M. Efficacy of concomi-
acitretin in dermatology. Br J Dermatol 2010;162(5):952- tant use of PUVA and methotrexate in disease clearance
63. time in plaque type psoriasis. J Pak Med Assoc
16. Haushalter K, Murad EJ et al. Efficacy of low-dose 2004;54(9):453-5.
acitretin in the treatment of psoriasis. J Dermatolog Treat 28. Ozdemir M, Engin B et al. A randomized compari-
2012;23(6):400-3. son of acitretin-narrow-band TL-01 phototherapy and
17. Wain EM, Darling MI et al. Treatment of severe, re- acitretin-psoralen plus ultraviolet A for psoriasis. Acta
calcitrant, chronic plaque psoriasis with fumaric acid es- Derm Venereol 2008;88(6):589-93.
ters: a prospective study. Br J Dermatol 2010;162(2): 29. Lauharanta J, Geiger JM. A double-blind compar-
427-34. ison of acitretin and etretinate in combination with bath
PUVA in the treatment of extensive psoriasis. Br J Der-
18. Fallah Arani S, Neumann H et al. Fumarates vs.
matol 1989;121(1):107-12.
methotrexate in moderate to severe chronic plaque pso-
riasis: a multicentre prospective randomized con- 30. Lauharanta J, Juvakoski T, Lassus A. A clinical eval-
trolled clinical trial. Br J Dermatol 2011;164(4):855-61. uation of the effects of an aromatic retinoid (Tigason),
combination of retinoid and PUVA, and PUVA alone
19. Beissert S, Pauser S et al. A comparison of my-
in severe psoriasis. Br J Dermatol 1981;104(3):325-
cophenolate mofetil with ciclosporine for the treatment
32.
of chronic plaque-type psoriasis. Dermatology
2009;219(2):126-32. 31. Parker S, Coburn P et al. A randomized double-blind
comparison of PUVA-etretinate and PUVA-placebo in the
20. Akhyani M, Chams-Davatchi C et al. Efficacy and
treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol
safety of mycophenolate mofetil vs. methotrexate for the
1984;110(2):215-20.
treatment of chronic plaque psoriasis. J Eur Acad Der-
32. Tanew A, Guggenbichler A et al. Photochemother-
matol Venereol 2010;24(12):1447-51.
apy for severe psoriasis without or in combination with
21. Bhuiyan MSI, Sikder Md A et al. Role of oral colchicine acitretin: a randomized, double-blind comparison study.
in plaque type psoriasis. A randomized clinical trial com- J Am Acad Dermatol 1991;25(4):682-4.
paring with oral methotrexate. JPAD 2010; 20:146-51.
33. Saurat JH, Geiger JM et al. Randomized double-blind
22. Malik T, Ejaz A. Comparison of methotrexate and aza- multicenter study comparing acitretin-PUVA, etretinate-
thioprine in the treatment of psoriasis: a randomized con- PUVA and placebo-PUVA in the treatment of severe pso-
trolled trial. JPAD 2010;20:152-7. riasis. Dermatologica 1988;177(4):218-24.
23. Carlesimo M, Mari E et al. Safety and efficacy of cal- 34. Ruzicka T, Sommerburg C et al. Efficiency of acitretin
cium folinate in psoriasis: an observational study. Int J in combination with UV-B in the treatment of severe pso-
Immunopathol Pharmacol 2010;23(2):649-53. riasis. Arch Dermatol 1990;126(4):482-6.
24. Gisondi P, Cazzaniga S et al. Metabolic abnormal- 35. Lowe NJ, Prystowsky JH et al. Acitretin plus UVB ther-
ities associated with initiation of systemic treatment for apy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB
psoriasis: evidence from the Italian Psocare Registry. J and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991;24(4):
Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27(1):e30-41. 591-4.
25. Jensen P, Skov L, Zachariae C. Systemic combina- 36. Krathen MS, Gottlieb AB, Mease PJ. Pharmacolog-
tion treatment for psoriasis: a review. Acta Derm ic immunomodulation and cutaneous malignancy in
Venereol 2010;90(4):341-9. rheumatoid arthritis, psoriasis, and psoriatic arthritis.
26. Asawanonda P, Nateetongrungsak Y. Methotrexate J Rheumatol 2010;37(11):220.
plus narrowband UVB phototherapy versus narrowband 37. Bae YS, Van Voorhees AS et al. Review of treatment
UVB phototherapy alone in the treatment of plaque-type options for psoriasis in pregnant or lactating women:
psoriasis: a randomized, placebo-controlled study. J Am from the Medical Board of the National Psoriasis Foun-
Acad Dermatol 2006;54(6):1013-8. dation. J Am Acad Dermatol 2012;67(3):459-77.
• Quesito 4 • Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento con far-
maci biotecnologici sia migliore rispetto a un altro in termini di efficacia, sicurezza,

Tipologia di studi inclusi Revisioni, RCT ed estensioni in aperto di RCT, pooled analysis
di RCT, studi clinici non randomizzati, studi osservazionali
Pubblicazioni totali 1.350
Studi inclusi 46
La linea guida SIGN 121 ha formulato le raccomandazioni per questo quesito ba-
sandosi sui risultati della linea guida della British Association of Dermatologists (BAD)1.
Pertanto, in questo quesito si farà riferimento a entrambe le linee guida. Gli studi indi-
viduati per questo quesito integrano e approfondiscono in maniera coerente i dati riportati
nella linee guida SIGN 121 e BAD sull’efficacia e la tollerabilità dei farmaci biotecno-
logici impiegati per il trattamento della psoriasi cronica a placche. Attraverso la ricerca
della letteratura, inizialmente sono stati selezionati 22 studi e successivamente, in seguito
all’aggiornamento della ricerca bibliografica deciso dal comitato di coordinamento, sono
stati aggiunti altri 24 studi. Gli studi inclusi comprendono:
• 9 revisioni (di cui 7 sistematiche);
• 12 RCT;
• 5 estensioni in aperto di RCT precedentemente inclusi nella linea guida SIGN;
• 3 pooled analysis di RCT;
• 4 studi clinici non randomizzati;
• 13 studi osservazionali.
Di seguito, per ciascuno dei farmaci biotecnologici disponibili in Italia con indi-
cazione al trattamento della psoriasi cronica a placche, è riportata la sintesi dei risul-
tati degli studi inclusi e nel paragrafo finale sono descritti i risultati degli studi di con-
fronto tra due o più farmaci biotecnologici.
Infliximab
Sono stati inclusi 3 RCT.
Sintesi delle prove

I primi due studi2,3 sono stati condotti rispettivamente su 54 (psoriasi cronica a
placche n=37; artrite psoriasica n=17) e 129 pazienti (psoriasi cronica a placche), in
entrambi i casi di etnia asiatica, per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamen-
to con infliximab. Tutti e due gli studi prevedevano 2 fasi consecutive: la prima di in-
duzione con randomizzazione in doppio cieco fino alla settimana 14, e la seconda di
mantenimento in aperto fino alla settimana 78 nel primo studio 2 e fino alla setti-
mana 22 nel secondo studio3. Nella fase di induzione i pazienti arruolati sono stati
randomizzati a ricevere, con un rapporto 2:1, un’infusione endovenosa della durata
di 2 ore di infliximab (5 mg/kg) o placebo alla settimana 0 e alle settimane 2 e 6. Nel-
la fase di mantenimento, il gruppo di trattamento con infliximab ha continuato a ri-
cevere il farmaco ogni 8 settimane a partire dalla settimana 14 rispettivamente fino
alla settimana 62 nello studio di Torii et al2 e fino alla settimana 22 nello studio di
Yang et al3. In questa seconda fase il gruppo placebo in entrambi gli studi ha inizia-
to ad assumere infliximab dalla settimana 16: le prime due infusioni con un intervallo
di 2 settimane e la terza con un intervallo di 4 settimane (fase di induzione) e suc-
cessivamente, solo nello studio di Torii et al2, ogni 8 settimane fino alla settimana 62.
In entrambi gli studi, una proporzione elevata di pazienti trattati con infliximab han-
no raggiunto un miglioramento del 75% del punteggio PASI (PASI 75): alla setti-
mana 10, nel gruppo di trattamento con infliximab, il 68,6% dei pazienti nello stu-
dio di Torii et al2 e l’81,0% dei pazienti nello studio di Yang et al3 hanno raggiunto
la risposta PASI 75, mentre nel gruppo placebo la proporzione di pazienti è stata ri-
spettivamente 0% e 2,2% (p <0,001). Inoltre, è stato osservato un miglioramento si-
gnificativo nel punteggio PGA e DLQI nel gruppo infliximab rispetto al gruppo pla-
cebo (p <0,001). Tali risultati sono stati mantenuti fino a tutto il periodo di osser-
vazione (66 settimane nello studio di Torii et al2 e 26 settimane nello studio di Yang
et al3). A conferma della maggiore efficacia di infliximab, i pazienti del gruppo pla-
cebo dopo terapia con infliximab nella fase in aperto hanno riportato un tasso di ri-
sposta PASI 75 simile a quello osservato nel gruppo infliximab alla settimana 10. An-
che in questo caso, la risposta a infliximab è stata mantenuta fino alla fine del periodo
di osservazione. Per quanto riguarda la sicurezza di impiego di infliximab, riportata
nello studio di Torii et al2, l’incidenza di eventi avversi gravi che hanno causato l’in-
terruzione del trattamento è stata del 2% per le infezioni e del 6% per le reazioni da
infusione. Altri eventi avversi, riportati con maggiore frequenza, comprendono la com-
parsa di anticorpi anti-dsDNA (86%), non seguita tuttavia dall’insorgenza di sinto-
mi lupus-simili, di anticorpi anti-nucleo (ANA) (36%) e di nasofaringiti (50%). Inol-
tre, nel 20% dei pazienti è stata riscontrata la presenza di anticorpi anti-infliximab
che si è associata alla riduzione delle concentrazioni ematiche del farmaco e quindi
dell’efficacia terapeutica. Anche nel secondo studio3 l’incidenza di eventi avversi è sta-
ta maggiore nel gruppo infliximab rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, sono sta-
ti osservati tre casi di tubercolosi e un caso di epatite e tumore del pancreas con me-
tastasi epatiche e spleniche che hanno causato il decesso del paziente.
Il terzo studio randomizzato in aperto con controllo attivo, denominato RE-

STORE-14, è stato il primo ad aver confrontato direttamente l’efficacia e la sicurez-
za di infliximab rispetto a metotrexato in pazienti adulti con psoriasi a placche di gra-
do moderato-grave. In totale 868 pazienti (PASI >12) sono stati randomizzati al trat-
tamento con infliximab (n=653; 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22) o metotrexato
(n=215; 15 mg/settimana con un incremento della dose a 20 mg/settimana alla set-
timana 6 se la risposta PASI era inferiore al 25%). Alla settimana 16 i pazienti che
non avevano mostrato una risposta adeguata (miglioramento del punteggio PASI <50%)
o che avevano sviluppato intolleranza alla terapia potevano cambiare gruppo di trat-
tamento. I risultati di questo studio hanno evidenziato una maggiore efficacia di in-
fliximab rispetto a metotrexato, in quanto il raggiungimento della risposta PASI 75
alla settimana 16 e 26 è stato ottenuto in una percentuale significativamente maggiore
(p <0,001) nei pazienti trattati con infliximab (rispettivamente 78% e 77%) rispetto
ai pazienti trattati con metotrexato (rispettivamente 42% e 31%). Inoltre, un maggior
numero di pazienti nel grupp o metotrexato ha sospeso il trattamento (41%) rispetto
al gruppo infliximab (17%). Questa differenza è stata causata essenzialmente dall’e-
levato numero di pazienti del gruppo metotrexato (29%) che sono passati nel grup-
po infliximab alla settimana 16. Miglioramenti significativi sono stati riportati anche
per i punteggi PGA, DLQI, PASI 50 e PASI 90. Il tempo mediano per il raggiun-
gimento della risposta PASI 75 è risultato inferiore nel gruppo infliximab (46 gior-
ni; IC 95%: 45-50) rispetto al gruppo metotrexato (127 giorni; IC 95%: 113-154; p
<0,0001). Risposte simili sono state osservate anche nei pazienti che sono passati da
metotrexato a infliximab. Complessivamente l’incidenza di eventi avversi è risultata si-
mile tra i due gruppi (64% vs 63%), ma l’incidenza di eventi avversi gravi è stata più alta
nel gruppo infliximab (7% vs 3%). Per quanto riguarda infliximab, le reazioni da infu-
sione sono state quelle più frequentemente osservate (9% totali, 1% gravi), alle quali han-
no fatto seguito le infezioni del tratto respiratorio superiore (6%). Inoltre, una maggio-
re proporzione di pazienti ha interrotto il trattamento con infliximab a causa di eventi
avversi (12% vs 4%).
Etanercept
Sono stati inclusi 5 RCT, 2 estensioni in aperto di RCT, 1 pooled analysis di RCT,
2 revisioni di RCT e studi osservazionali e 1 studio osservazionale.
Sintesi delle prove

Tra gli RCT inclusi, gli studi PRESTA5,6 e PRISTINE7, che hanno arruolato ri-
spettivamente 752 e 273 pazienti affetti da psoriasi di grado moderato-grave o artri-
te psoriasica, hanno valutato l’efficacia e la sicurezza a 12 e 24 settimane di due dif-
ferenti schemi posologici di etanercept. Ciascuno studio prevedeva due fasi:
• la prima in cieco, durante la quale i pazienti erano randomizzati al trattamento con
etanercept per via sottocutanea (50 mg/2 volte la settimana o 50 mg/settimana per
12 settimane);
• la seconda in aperto, durante la quale entrambi i gruppi sono stati trattati con eta-
nercept 50 mg/settimana per altre 12 settimane.
Ai pazienti è stato consentito l’impiego di corticosteroidi topici a potenza medio-bas-
sa sul cuoio capelluto, ascelle e inguine; successivamente, solo nello studio PRISTI-
NE, a partire dalla settimana 12, potevano essere applicati anche trattamenti topici
a base di corticosteroidi di maggiore potenza e in associazione con analoghi della vi-
tamina D. I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato una maggiore efficacia di
etanercept alla dose più alta (50 mg/2 volte settimana) sia a 12 sia a 24 settimane.
Nello studio PRESTA alla settimana 12 la risposta PASI 75 è stata ottenuta nel 54,9%
dei pazienti trattati con etanercept 50 mg/2 volte la settimana e nel 36,4% dei pa-
zienti trattati con 50 mg/settimana. Risultati simili sono stati ottenuti nello studio
PRISTINE (raggiungimento della risposta PASI 75 nel 62,4% e 37,2% rispettiva-
mente nei due gruppi di trattamento). La differenza di efficacia è rimasta statistica-
mente significativa anche alla settimana 24, quando entrambi i gruppi erano stati trat-
tati alla dose di 50 mg/settimana. Nello studio PRESTA la risposta PASI 75 è sta-
ta raggiunta, rispettivamente, nel 70,3% e 62,3% dei due gruppi di trattamento, men-
tre nello studio PRISTINE la risposta PASI 75 è stata ottenuta nel 78,9% e 59,9%
dei pazienti. Anche i punteggi delle scale di valutazione PGA e DLQI sono migliorati
e le differenze tra i due gruppi sono risultate significative. Per quanto concerne la si-
curezza di etanercept, i dati riportati dagli studi PRESTA e PRISTINE non hanno
mostrato differenze significative nell’incidenza di eventi avversi tra i due gruppi di
trattamento. Gli eventi più frequenti sono stati infezioni del tratto respiratorio su-
periore, reazioni nel sito di iniezione, cefalea, aumento delle concentrazioni sieriche
di insulina, diarrea, artralgia, astenia. In totale gli eventi avversi gravi osservati nei due
studi comprendevano infezioni gravi (0,7-4%), 1 caso di patologia demielinizzante
(studio PRISTINE), 4 casi di tumori cutanei (3 nello studio PRESTA e 1 nel PRI-
STINE), 1 caso di tumore mammario (studio PRESTA), 1 caso di tumore del cavo
orale (studio PRISTINE).
Lo studio CRYSTEL8 randomizzato in aperto, della durata di 54 settimane, ha
esaminato l’efficacia autovalutata dal paziente (Patient Reported Outcome, PRO) e la
sicurezza di due diversi schemi terapeutici con etanercept: il primo continuativo con
25 mg/2 volte alla settimana, il secondo intermittente con 50 mg/2 volte alla setti-
mana, per un periodo massimo di 12 settimane oppure fino al raggiungimento del
punteggio PGA ≤2. Successivamente, in seguito alla eventuale ricomparsa della ma-
lattia (PGA >2) nel gruppo con terapia intermittente, il trattamento è stato ripristi-
nato alla dose di 25 mg/2 volte alla settimana. Con entrambe le modalità di tratta-
mento è emerso che i pazienti, oltre a una riduzione della gravità delle lesioni, han-
no ottenuto anche un miglioramento significativo della qualità di vita, misurato con
le scale DLQI e EuroQol-5D (EQ-5D), della depressione (Hospital Anxiety and De-
pression Scale, HADS) e dei dolori articolari (Short Form-36, SF-36). Le differenze
tra i due gruppi di trattamento sono risultate significative solo per i punteggi delle
scale di valutazione DLQI e EQ-5D, sia EQ-5D utility sia EQ-5D Visual Analogue
Scale (EQ-5D-VAS).
Un altro studio9 randomizzato in aperto (n=421) ha valutato l’accettabilità da par-
te dei pazienti di due diversi dispositivi per la somministrazione di etanercept: sirin-
ga pre-riempita o penna pre-riempita. I risultati hanno mostrato una migliore accet-
tabilità per la penna rispetto alla siringa.
L’ultimo RCT in singolo cieco (n=99)10 ha valutato l’efficacia dell’associazione
della fototerapia con NB-UVB con etanercept 50 mg/settimana in pazienti che non
avevano mostrato un miglioramento del 90% nel punteggio PASI (PASI 90) dopo 12
settimane di trattamento con etanercept (50 mg/2 volte alla settimana). Alla settimana
24 la risposta PASI 90 in entrambi i bracci di trattamento è risultata simile (16,2% nel
gruppo etanercept più NB-UVB rispetto al 15,8% nel gruppo etanercept in monote-
rapia; p=1,0). L’assenza di una differenza significativa potrebbe essere dovuta alla scar-
sa aderenza al trattamento con NB-UVB: solo il 21,6% dei pazienti ha mostrato un’a-
derenza ≥80%. Nei pazienti con alta aderenza al trattamento con NB-UVB, la rispo-
sta PASI-90 alla settimana 16 è stata del 42,9% per etanercept più NB-UVB rispet-
to al 3,4% per il trattamento con etanercept in monoterapia (p=0,018). Entrambi i trat-
tamenti sono stati ben tollerati.
I dati sull’efficacia e la sicurezza di etanercept a lungo termine provengono da 2
estensioni in aperto di RCT11,12. La prima è lo studio 2003011511, che ha arruolato
915 pazienti provenienti dagli studi 2002163913 e 2002164214, e prevedeva la som-
ministrazione di etanercept alla dose di 50 mg/settimana per 12 settimane; successi-
vamente i pazienti che non avevano ottenuto la risposta PASI 75 o che avevano un’at-
tività di malattia residua significativa nelle aree importanti dal punto di vista estetico
o funzionale (viso, superficie palmo-plantare, cuoio capelluto) potevano aumentare la
dose a 50 mg/2 volte alla settimana, mentre gli altri pazienti continuavano ad assu-
mere la stessa dose fino a 48 settimane, pur potendo continuare fino a 72 settimane.
I pazienti che hanno effettuato 48 settimane di trattamento erano 818 (89,7%), men-
tre quelli che hanno completato lo studio erano 485 (53,2%). Questo studio com-
plessivamente fornisce dati sull’impiego di etanercept fino a 2,5 anni. Alla settimana
48 i risultati hanno mostrato che la risposta PASI 75 è stata raggiunta dal 68% dei pa-
zienti che hanno mantenuto la dose a 50 mg/settimana, e dal 44% dei pazienti del grup-
po che ha aumentato la dose a 50 mg/2 volte alla settimana. L’efficacia terapeutica è
stata mantenuta fino alla settimana 72, anche se con una leggera diminuzione del tas-
so di risposta PASI 75 (rispettivamente 60% nel braccio trattato con 50 mg/settima-
na e 43% nel braccio trattato con il dosaggio più alto).
Il secondo studio 2004021612 riporta una valutazione degli effetti a lungo termine
di etanercept fino a 4 anni ed è stato condotto su 506 pazienti provenienti in parte (n=180)
dallo studio randomizzato 2002164214 e dalla sua estensione in aperto 2003011511,
e in parte (n=297) dallo studio randomizzato 2003011715. I pazienti arruolati hanno
assunto etanercept alla dose di 50 mg/settimana o 50 mg/2 volte alla settimana, a se-
conda della risposta terapeutica mostrata nelle prime 12 settimane di trattamento, fino
a 48 settimane per i pazienti provenienti dallo studio 2003011511 e fino a 96 settimane
per quelli provenienti dallo studio 2003011715. L’efficacia è stata valutata in base alla
percentuale di pazienti che ottenevano un punteggio di 0 o 1 nella scala PGA. Dopo
3 mesi il 44,3% dei pazienti ha risposto al trattamento (PGA ≤1), ma questo risulta-
to non è stato mantenuto fino alla fine dello studio (a 48 mesi la proporzione di pa-
zienti in remissione era 19,4%). Tuttavia, i risultati di efficacia a 24 mesi (23,3%) sono
stati mantenuti fino a 48 mesi.
I dati riguardanti la sicurezza di impiego di etanercept negli studi di estensio-
ne sopra descritti sono stati analizzati complessivamente insieme ai dati provenienti
dagli RCT compresi nella pooled analysis condotta da Pariser et al16. L’analisi ha in-
cluso 7 studi:
• 1 studio randomizzato di fase II in doppio cieco controllato con placebo non in-
cluso nella linea guida BAD17;
• 3 studi randomizzati di fase III in doppio cieco controllati con placebo13-15, 18;
• 1 estensione in aperto di RCT inclusi nella linea guida BAD11;
• 2 studi di fase III in aperto, di cui solo 1 incluso nella linea guida BAD19,20.
L’obiettivo dell’analisi era quello di determinare se il trattamento a dosi più elevate o
l’esposizione prolungata a etanercept nei pazienti con psoriasi fosse associato a un ri-
schio maggiore di eventi avversi. Nell’analisi a breve termine (n=1.965, dati provenienti
da studi controllati fino a 12 settimane) la frequenza di infezioni e altri eventi avver-
si, sia gravi sia non gravi, era simile tra i gruppi di trattamento con etanercept a di-
versi dosaggi (25 mg/settimana, 25 mg/2 volte alla settimana o 50mg/settimana, 50
mg/2 volte alla settimana) e placebo. Inoltre, i dati dell’analisi a lungo termine (n=4.410,
fino a 144 settimane), nei quali manca il confronto con il placebo in quanto proven-
gono da estensioni in aperto di RCT, mostrano che la frequenza di eventi avversi non
è correlata alla dose e non aumenta con il tempo di esposizione. Il rischio relativo per
i tumori (esclusi NMSC) non è risultato significativo rispetto al placebo. Tuttavia, l’in-
cidenza di NMSC è risultata più alta rispetto al gruppo placebo e non correlata alla
dose, e anche in questo caso il rischio relativo non è risultato significativo. I dati a lun-
go termine hanno evidenziato 30 casi di tumori (esclusi NMSC), 25 casi di SCC in
22 pazienti, 30 casi di BCC in 28 pazienti. Altri eventi avversi gravi comprendevano
2 casi di linfoma, 2 casi di demielinizzazione, 7 casi di insufficienza cardiaca conge-
stizia. I tassi di incidenza standardizzati per NMSC, indipendentemente dalla dose
di etanercept somministrata, sono stati confrontati con quelli provenenti da studi con-
dotti sulle popolazioni del Minnesota e dell’Arizona, perché questi stati rappresenta-
no due estremi di esposizione solare (bassa per il Minnesota, alta per l’Arizona). Il rap-
porto di incidenza standardizzato (standardized incidence ratio, SIR) per l’SCC ha mo-
strato un rischio di circa due e quattro volte superiore rispetto a quello stimato ri-
spettivamente nei pazienti del database dell’Arizona e del Minnesota. Queste diffe-
renze tra casi osservati rispetto a quelli previsti sono risultate significative per il con-
fronto con il database del Minnesota, ma non per quello con il database dell’Arizo-
na. Per quanto riguarda i BCC, il SIR è stato calcolato solo per il confronto con il da-
tabase dell’Arizona, e ha mostrato un rischio significativamente inferiore rispetto a quel-
lo previsto per questo stato.
La revisione di Vena et al21 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di etanercept in
monoterapia e in associazione con altri trattamenti, includendo i dati di RCT e stu-
di osservazionali condotti in Italia. La revisione ha analizzato in totale 810 pazienti:
l’analisi sull’efficacia di etanercept in monoterapia ha mostrato risultati simili nono-
stante il diverso schema di dosaggio impiegato, con un tasso di raggiungimento del-
la risposta PASI 75 alla settimana 12 del 31,7-54% nei pazienti con 50 mg/2 volte alla
settimana, e del 36-45% nei pazienti trattati con il dosaggio più basso (50 mg/setti-
mana). Alla settimana 24, indipendentemente dal dosaggio utilizzato durante la fase
di induzione, la risposta PASI 75 è stata osservata nel 66-80% dei pazienti. Uno de-
gli studi inclusi ha mostrato che il tasso di risposta PASI 75 è stato mantenuto a lun-
go termine fino alla settimana 96 (77,7% dei pazienti). Inoltre, la risposta all’etaner-
cept non è stata influenzata dal precedente impiego di altri farmaci biotecnologici anti-
TNF22. Negli studi23,24 che hanno valutato l’uso intermittente di etanercept è stato
osservato che la recidiva si manifestava gradualmente, dopo un periodo di latenza me-
dio di 6-16 settimane dalla sospensione del farmaco. Dopo l’interruzione di etaner-
cept, i pazienti trattati in sequenza con altre terapie, per lo più topiche, hanno recidi-
vato più tardi rispetto a quelli che non avevano ricevuto alcun trattamento (tempo me-
dio alla recidiva rispettivamente di 174 e 117 giorni)23. I dati di sicurezza riportati nel-
lo studio di Mazzotta et al22, incluso nella revisione di Vena et al21, indicano che gli
eventi avversi più frequenti in corso di trattamento con etanercept sono stati reazio-
ni nel sito di iniezione, astenia, cistite, cefalea. In 4 pazienti il trattamento è stato so-
speso a causa dell’insorgenza di eventi avversi (trombocitopenia, vasculite degli arti in-
feriori, orticaria e ulcera gastrica). Nello studio di Arcese et al23 è stato riportato un
caso di BCC.
La revisione ha analizzato anche i dati di studi sull’efficacia di etanercept in asso-
ciazione con altri trattamenti. Secondo i dati ottenuti da De Simone et al25 l’aggiunta
della fototerapia con NB-UVB potenzia e accelera l’attività terapeutica di etaner-
cept. Infatti, dopo 12 settimane (n=33) la risposta PASI 75 è stata raggiunta nell’81,8%
dei pazienti. Anche l’associazione con trattamenti topici ha potenziato l’efficacia di
etanercept.
Uno studio in aperto, condotto su un sottogruppo di pazienti che non avevavo rag-
giunto la risposta PASI 50 (n=45) dopo 12 settimane di trattamento con etanercept

50 mg/2 volte alla settimana, ha mostrato che l’associazione di calcipotriolo per uso
topico ha un effetto terapeutico sinergico, aumentando la proporzione di pazienti che
rispondono al trattamento26.
Nella revisione di Foley et al27 è stata valutata l’efficacia e la sicurezza della tera-
pia di associazione di etanercept con metotrexato, acitretina, ciclosporina e NB-UVB.
Di seguito sono descritti solo i risultati per la terapia di associazione etanercept più
NB-UVB; i dati ottenuti per tutte le altre terapie di associazione sono invece descritti
nel quesito 5 (pag. 107). Nello studio in aperto di Kircik et al28 i pazienti (n = 86; naï-
ve sia a biotecnologici sia a NB-UVB) sono stati trattati per 12 settimane con etanercept
(50 mg/2 volte alla settimana) più NB-UVB (3 volte alla settimana). La proporzio-
ne di pazienti che hanno raggiunto la risposta PASI 75 è stata 84,9%. Gli eventi av-
versi più frequenti sono stati le lesioni cutanee causate da NB-UVB e le reazioni nel
sito di iniezione.
De Simone et al29 hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di etanercept (25 mg/2
volte alla settimana) in associazione al trattamento con NB-UVB (n=20) rispetto al
trattamento in monoterapia con etanercept (n=20; 25 mg/2 volte alla settimana). Alla
settimana 12 la risposta PASI 75 è stata ottenuta nel 90% dei pazienti del gruppo trat-
tato con la terapia di associazione, rispetto al 40% dei pazienti del gruppo etanercept
in monoterapia. Non sono stati osservati eventi avversi significativi.
Lo studio osservazionale retrospettivo condotto da Jiménez-Puya et al30 (n=58)
ha valutato l’efficacia e la sicurezza di etanercept somministrato in due diversi dosaggi
(50 mg/settimana vs 100 mg/settimana). I dati di questo studio indicano che tra i due
gruppi non esistono differenze significative di efficacia valutata con il punteggio PASI,
e sono in linea con quelli riportati in letteratura (il PASI 75 a 24 e 48 settimane è sta-
to raggiunto rispettivamente nell’85% e nel 92,3% dei pazienti). Le infezioni ripor-
tate sono state lievi, e non sono stati osservati casi di tubercolosi o infezioni oppor-
tunistiche. Gli eventi avversi più frequenti comprendevano l’anemia (9,5%) e l’aumento
delle concentrazioni sieriche dell’enzima alanino-aminotrasferasi. In 3 casi la comparsa
di eventi avversi ha determinato l’interruzione del trattamento: porpora trombocito-
penia, sanguinamento nel tratto gastrointestinale superiore, reazione pustolosa gene-
ralizzata. Non sono state evidenziate differenze in merito alla sicurezza nei due grup-
pi di trattamento.
Adalimumab
Sono stati inclusi 2 RCT, 2 estensioni in aperto di RCT, 1 pooled analysis di RCT,
4 studi clinici non randomizzati e 3 studi osservazionali.
Sintesi delle prove

Il primo studio31, randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, ha ar-
ruolato 169 pazienti con psoriasi di grado moderato-grave (PASI ≥12; BSA ≥10%)
di etnia asiatica e ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tre diversi schemi terapeuti-
ci di adalimumab:
• 40 mg a settimane alterne;
• 80 mg come dose iniziale di induzione (settimana 0) e successivamente, dalla set-
timana 2, 40 mg a settimane alterne;
• 80 mg a settimane alterne.
I dati relativi alla proporzione di pazienti che alla settimana 4 hanno raggiunto la
risposta PASI 75 indicano che i gruppi di trattamento con la dose iniziale di indu-
zione o con 80 mg a settimane alterne hanno mostrato risultati simili (rispettiva-
mente 14,0% e 11,9%), e migliori rispetto al gruppo di trattamento con 40 mg a set-
timane alterne (5,3%) e al placebo (0%). Dalla settimana 8, nei gruppi trattati con
adalimumab, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha ottenuto
un miglioramento del 75% rispetto al punteggio PASI iniziale. Alle settimane 8, 16
e 24 la proporzione di pazienti che ha raggiunto la risposta PASI 75 con la dose di
induzione di 80 mg (rispettivamente 41,9%, 65,8% e 69,8%) si è mantenuta nel-
l’intervallo compreso tra quella raggiunta dal gruppo trattato con 40 mg a settima-
ne alterne (rispettivamente 26,3%, 57,9% e 65,8%) e quella del gruppo in trattamento
con la dose di 80 mg a settimane alterne (rispettivamente 50,0%, 81,0% e 81,0%).
Secondo questi risultati, i pazienti trattati con una dose iniziale di induzione di 80
mg di adalimumab raggiungono prima la risposta PASI 75. Tuttavia, la differenza
di efficacia rispetto al gruppo trattato con 40 mg a settimane alterne si riduce a par-
tire dalla settimana 12. Per quanto riguarda la sicurezza, una differenza significati-
va è stata osservata solo per la frequenza degli eventi avversi epatici (per esempio l’al-
terazione degli enzimi epatici) nei gruppi trattati con adalimumab rispetto al pla-
cebo. Gli eventi avversi che hanno causato la sospensione del trattamento com-
prendevano anemia, reazioni cutanee, disordini epatici, edema, anoressia, nausea e vo-
mito. Non sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, tumori, malattie de-
mielinizzanti, insufficienza cardiaca e reazioni allergiche.
Lo studio randomizzato controllato in doppio cieco BELIEVE32, della durata
di 16 settimane, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab (40 mg a setti-
mane alterne con una dose iniziale di 80 mg) in associazione al trattamento topico
con calcipotriolo/betametasone. I pazienti arruolati (n=730) sono stati randomizza-
ti a ricevere adalimumab in associazione al trattamento con la crema a base di calci-
potriolo/betametasone (per le prime 4 settimane di studio applicata 1 volta al gior-
no e successivamente solo al bisogno), oppure adalimumab in associazione a una cre-
ma contenente solo veicolo. Inizialmente la risposta PASI 75 è risultata superiore con
la terapia di associazione (PASI 75 settimana 2: 14,8% vs 5,8%; p <0,001; PASI 75
settimana 4: 40,7% vs 32,4%; p=0,021). Dopo 4 settimane, la risposta al trattamen-
to è stata più alta nel gruppo adalimumab/placebo, senza tuttavia raggiungere la si-
gnificatività statistica (PASI 75 settimana 16: 64,8% per adalimumab/calcipotrio-

lo/betametasone vs 70,9% per adalimumab/placebo; p=0,086). Questi risultati sug-
geriscono che il trattamento topico con calcipotriolo/betametasone aumenta l’effi-
cacia della terapia con adalimu

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per le linee guida

Il trattamento della psoriasi

Data di pubblicazione: maggio 2013

Responsabile del pRogetto ospedaliero-universitaria Meyer, Firenze

– Quesito 2: Nei pazienti con psoriasi, quali sono i rischi e i benefici 40

– Quesito 3: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento 54

– Quesito 4: Nei pazienti con psoriasi esistono evidenze che un trattamento 74

di associazione sistemica sia migliore rispetto a un’altra in termini

Appendice 1: Acronimi e abbreviazioni 110

Elenco delle raccomandazioni

Elenco delle raccomandazioni 9

Raccomandazioni per la ricerca

10 Elenco delle raccomandazioni

Raccomandazioni per la ricerca

Elenco delle raccomandazioni 11

Raccomandazioni per la ricerca

12 Elenco delle raccomandazioni

Obiettivi e destinatari della linea guida

• non distingue tra differenti profili di distribuzione delle lesioni;

emergenza priorità/necessità di una linea guida (lg)

Creazione di un gruppo multidisciplinare di esperti con la consultazione

protocollo con identificazione degli obiettivi e delle fonti da consultare

esiste una lg pertinente

adattamento della lg sviluppo di una nuova lg

elaborazione del testo preliminare della lg

Revisione esterna (referee)

elaborazione del testo definitivo della lg

Condivisione con le società scientifiche,

Chi ha elaborato la linea guida

Fasi di sviluppo della linea guida

Costituzione del panel multidisciplinare di esperti

ciazioni di pazienti del settore ed esperti indipendenti, affiancati da esperti di EBM

Adattamento/aggiornamento della linea guida SIGN

Revisione sistematica della letteratura

Revisione esterna del documento finale

Aggiornamento, diffusione, implementazione

• diffusione dell’iniziativa sui media e sulla stampa;

Disponibilità del testo integrale

Banche dati consultate Cochrane, Medline, Embase

Analoghi della vitamina D

Sintesi delle prove

Sintesi delle prove

*:differenza di riduzione del punteggio Phisician Global Assessment (PGA)

Confronti tra diversi trattamenti topici o con placebo

Sintesi delle prove

dopo 21 giorni la differenza non è risultata significativa. Il miglioramento della qua-

Confronti tra catrame minerale ed emolliente o analoghi della vitamina D

Sintesi delle prove

meno il 50% 18 pazienti nel gruppo dell’intervento e 10 in quello di controllo (p <0,05%).

Associazioni di topici vs altre associazioni, vs monoterapia, vs placebo

Sintesi delle prove

lutare l’efficacia e la sicurezza delle associazioni di trattamenti topici nel trattamen-

ticosteroidi, l’incremento è salito al 28% per i corticosteroidi di classe 1 ed è dimi-

• Il trattamento con la nuova formulazione in gel contenente l’associazione preco-

pici potrebbe essere migliorata scegliendo formulazioni in gel31,32.

} La terapia topica è indicata nella psoriasi lieve.

l’uso di corticosteroidi topici potenti/molto potenti o un’associazione di cortico-

Banche dati consultate Cochrane, Medline, Embase

Le evidenze reperite a sostegno della fototerapia non modificano le conclusioni

Sintesi delle prove

Gruppo Analisi PASI 75 PASI 50 Miglioramento

NRI: non responder imputation

Sintesi delle prove

Gruppo Numero di sedute Pazienti che hanno Pazienti Pazienti