Genetica

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Módulo 2
Genética
• Enfermedades Genéticas
• Consejo Genético
Domingo González-Lamuño
Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria
1.-Enfermedades Genéticas
1.1.- Generalidades
Las anomalías cromosómicas y las enfermedades metabólicas hereditarias son

producto de errores genéticos o mutaciones que tienen lugar durante el proceso de
copiado o réplica del ADN al multiplicarse las células. En el proceso de división celular
el ADN se empaqueta y organiza en cromosomas y si los errores o mutaciones son muy
grandes (miles-millones de bases nucelotídicas) llegan a ser visibles al microscopio
óptico cuando se estudia mediante las técnicas citogenéticas el núcleo celular en
metafase. Son las anomalías cromosómicas o cromosomopatías, que en su inmensa
mayoría son esporádicas y sólo en unos pocos casos tienen su origen en los
progenitores. La ganancia, pérdida o reestructuración de material genético pueden dar
lugar a un número prácticamente infinito de variantes de la fórmula cromosómica; los
catálogos actuales relacionan unas 9.000 alteraciones, pero no todas ellas son viables,
ni siempre es posible asociarlas a un cuadro clínico bien definido.
Por otra parte las mutaciones pueden ser diminutas y comportar la deleción, inserción
o sustitución incluso de una única base nucleotídica en una región codificante o gen, y
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en este caso se transmiten a la descendencia siguiendo las leyes de Mendel (son

excepción las mutaciones en el pequeño genoma mitocondrial que se transmiten con
herencia materna). A esta categoría de enfermedades genéticas de las denomina por
ello monogénicas o mendelianas y para acceder a su estudio y diagnóstico se requieren
los métodos de genética molecular o bioquímica. Para comprender la traducción
funcional de la mutación son paradigmáticos los errores innatos del metabolismo o
enfermedades metabólicas hereditarias. Los errores en el ADN se traducen en un
producto génico (proteína) anómalo con actividad funcional deficiente, produciéndose
la enfermedad a través de una cascada de fenómenos relacionados. A menudo se trata
de proteínas enzimáticas vitales y sus déficits dan lugar a desequilibrios químicos o
alteraciones metabólicas características con consecuencias en el organismo.
Dentro de las distintas especialidades médicas, a la Pediatría le corresponde un
especial protagonismo en el campo de la alteraciones genéticas, ya que este tipo de
patología constituye una importante causa de morbi- mortalidad entre la población
infantil. Hasta una tercera parte de los enfermos que ingresan en un Servicio de
Pediatría de un Hospital Universitario presenta una enfermedad genética.
Aproximadamente el 1 % de los recién nacidos presentan algún tipo de malformación
de causa genética y un 0,1-0,5 % sufre un error congénito del metabolismo. Además de
la importancia que las alteraciones genéticas representan para la población infantil,
hay que tener en cuenta que gran parte de la Patología común que se manifiesta en la
edad adulta presenta condicionantes genéticos importantes, que deben ser abordados
desde la edad pediátrica.
Las posibilidades de actuación preventiva ante la patología hereditaria, se han visto
reforzadas en los últimos años como consecuencia de la aplicación a la clínica de los
avances en análisis molecular, al mismo tiempo que existe una disponibilidad creciente
de terapéuticas sustitutivas de algunas enfermedades genéticas.
Además de la utilidad diagnóstica, el conocimiento de la estructura de los genes y sus
proteínas ha permitido hacer una "disección molecular" de las enfermedades
correlacionando los síntomas con el tipo y lugar de mutaciones, y revelando la
importancia y función de las diferentes regiones. La utilización de organismos modelos
mutantes, transgénicos o con genes inactivados (noqueo de genes), así como la
inmunocitoquímica, permiten estudiar con detalle la distribución y función de las
proteínas normales y mutantes. Además, el conocimiento de las alteraciones a nivel
molecular permite el diseño de terapias usando "farmacología inteligente o dirigida"
tomando en cuenta las distorsiones de proteínas mutantes y desarrollando las bases
de la prometedora utilización de la terapia génica.
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Tabla 1.- Lista parcial de algunas enfermedades genéticas importantes
Enfermedad Prevalencia aproximada

Anomalías cromosómicas
- Síndrome de Down 1/700-1/1.000
- Síndrome de Klinefelter 1/1.000 varones
- Trisomía 13 1/15.000-2/20.000
- Trisoima 18 1/6.000
- Síndrome de Turner 1/2.500-1/10.000 mujeres
Trastornos monogénicos
- Poliposis adenomatosa de colon 1/6.000
- Poliquistosis renal del adulto 1/1.000
- Déficit de a-1-antitripsina 1/2.500-1/10.000 individuos de raza blanca
- Fibrosis quística 1/2.000-1/ 4.000 individuos de raza blanca
- Distrofia muscular de Duchenne 1/3.500 varones
- Hipercolesterolemia familiar 1/500
- Síndrome del cromosoma X frágil 1/1.500 varones; 1/2.500 mujeres
- Hemocromatosis(hereditaria;sintomática 1/5.000
- Hemofilia A 1/10.000 varones
- Carcinoma colorrectal hereditario no poliposo hasta 1/200
- Enfermedad de Huntington 1/20.000 individuos de raza blanca
- Síndrome de Marfan 1/10.000-1/20.000
- Distrofia miotónica 1/7.000-1/20.000 individuos de raza blanca
- Neurofibromatosis tipo I 1/3.000-1/5.000
- Osteogénesis imperfecta 1/5.000-1/10.000
- Fenilcetonuria 1/10.000-1/15.000 individuos de raza blanca
- Retinoblastoma 1/20.000
- Anemia falciforme 1/400-1/600 Afroamericanos;1/50 África Ecuatorial
- Enfermedad de Tay-Sachs 1/3.000 judíos Ashkenazi
- Talasemia 1/50-1/100 (surasiáticos y población mediterránea)
Trastornos multifactoriales
Malformaciones congénitas
- Labio leporino con/sin paladar hendido 1/500-1/1.000
- Pie zambo (talipes equinovaro) 1/1.000
- Defectos cardíacos congénitos 1/200-1/500
- Defectos del tubo neural(espina bífida,anencefalia) 1/200-1/1.000
- Estenosis pilórica 1/300
Enfermedades del adulto
- Alcoholismo 1/10-1/20
- Enfermedad de Alzheimer 1/10 (americanos mayores de 65 años)
- Trastorno afectivo bipolar 1/100-1/200
- Cáncer (todos los tipos) 1/3
- Diabetes (tipos I y II) 1/10
- Enfermedades cardíacas/ ictus 1/3-1/5
- Esquizofrenia 1/100
Enfermedades mitocondriales
- Enfermedad de Kerns-Sayre Escasa
- Neuropatía hereditaria óptica de Leber (NOHL) Escasa
- Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y
episodios similares al ictus (MELAS) Escasa
- Epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas (MERF) Escasa
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1.2.- Principios de Herencia Mendeliana y No Mendeliana
Uno de los avances más sorprendentes de la Biología en el siglo xx ha sido el

conocimiento de los «elementos» mendelianos de la herencia. La estructura de doble
hélice del ADN permite su doble función de autorreplicación y síntesis proteica. El
código genético consta de secuencias de tres bases de ADN que codifican los
aminoácidos. El ADN se transcribe a ARNm, que es traducido a secuencias de
aminoácidos. Numerosos genes se hallan implicados en la regulación de otros genes.
La regulación génica es la responsable de los cambios a largo plazo en el desarrollo y
de las respuestas a corto plazo a condiciones ambientales.
Las mutaciones son el origen de la variabilidad genética. Gran parte del éxito de la
genética molecular se debe a la disponibilidad de miles de marcadores que detectan
polimorfismos de ADN. Los polimorfismos en la longitud de los fragmentos de
restricción (RFLP), las repeticiones de secuencias sencillas (SSR) y los polimorfismos de
un único nucleótido (SNP) son los marcadores más utilizados.
La genética utiliza diferentes estrategias de investigación, las estrategias para
identificar genes específicos (genética molecular) o los estudios de gemelos y de
adopción (genética cuantitativa), que investigan a influencia de los factores genéticos y
ambientales.
La especia humana tiene 23 pares de cromosomas. Los errores en la duplicación
cromosómica a menudo afectan al desarrollo psicomotor y al fenotipo del sujeto,
presenten o no un patrón reconocible. Alrededor de uno de cada 250 recién nacidos
tiene una anomalía cromosómica importante y aproximadamente la mitad de estas
anomalías se producen en los cromosomas sexuales. Los genes se heredan en los
cromosomas y siguen las reglas básicas de la herencia descrita por Mendel hace más
de un siglo.
Un gen puede existir en dos o más formas diferentes (alelos). Un alelo puede dominar
la expresión del otro. La enfermedad de Huntington y la fenilcetonuria (PKU) son,
respectivamente, ejemplos de enfermedades dominantes y recesivas. Los dos alelos,
uno de cada progenitor, se separan (segregan) durante la formación de los gametos.
Esta regla constituye la primera ley de Mendel, la ley de la segregación. Esta ley
explica muchas características de la herencia: por qué el 50 % de los descendientes de
una persona con la enfermedad de Huntington desarrollan finalmente la enfermedad,
por qué este gen letal persiste en la población, por qué los niños con fenilcetonuria no
tienen, por lo general, padres con esa enfermedad y por qué la fenilcetonuria aparece
con mayor probabilidad cuando los padres están emparentados. El ligamiento de
marcadores de ADN a un determinado fenotipo puede detectarse por la búsqueda de
caracteres que no sigan la ley mendeliana de combinación independiente, puesto que
un marcador de ADN y un gen relacionado con ese fenotipo no se heredan de manera
independiente si está muy próximos en el mismo cromosoma.
La segunda ley de Mendel es la ley de la combinación independiente: la herencia de
un gen no se ve afectada por la herencia de otro gen. Sin embargo, los genes que están
muy próximos en el mismo cromosoma, ligados, pueden transmitirse juntos
incumpliendo la ley mendeliana de la combinación independiente. Tales excepciones
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hacen posible la elaboración de mapas utilizando el análisis del ligamiento y de esta

forma ya se han identificado los genes responsables de la enfermedad de Huntington y
de la fenilcetonuria.
Las leyes de la herencia de Mendel no explican todos los fenómenos genéticos. Por
ejemplo, los genes situados en el cromosoma X, tales como el gen que determina la
ceguera para los colores, necesitan una extensión de las leyes mendelianas. Otras
excepciones de las leyes incluyen mutaciones nuevas, cambios en los cromosomas,
como la no disyunción que produce el síndrome Down, la expansión de tripletes
repetidos, que originan la enfermedad de Huntington y la deficiencia mental por X
frágil, y la impronta genómica.
La mayoría de los trastornos del desarrollo muestran sin embargo patrones de
herencia más complejos que las alteraciones monogénicas como la enfermedad de
Huntington, la fenilcetonuria o la ceguera para los colores. Trastornos complejos,
como la esquizofrenia, o caracteres con distribución continua, como la habilidad
cognitiva general, probablemente se hallen influidos por muchos genes así como por
distintos factores ambientales.
La Genética cuantitativa aplica las reglas de la herencia monogénica a los sistemas
poligénicos. El fundamento de esta disciplina es que los caracteres complejos pueden
estar influidos por muchos genes, pero cada gen se transmite según las leyes de
Mendel. Los métodos que se emplean, especialmente los estudios de gemelos y de
adopción, permiten detectar la influencia genética que reciben estos caracteres
complejos.
1.3.- Enfermedades Monosómicas
Las enfermedades monogénicas están causadas por genes individuales mutados y

frecuentemente presentan patrones de herencia obvios y característicos. Existen
aproximadamente 6.000 enfermedades monogénicas. De forma individual son raras,
generalmente afectan a 1 de cada 10.000-100.000 personas. Sin embargo, en conjunto
son frecuentes, al afectar al 1% de la población. Ciertas enfermedades monogénicas
dependen de un desencadenante ambiental previo a la expresión del fenotipo. Así, la
intolerancia a la lactosa no se observa si se siguen dietas exentas en lactosa y el
enfisema pulmonar grave en individuos homocigotos para las mutaciones de alfa1-
antitripsina se limita casi exclusivamente a los individuos fumadores.
Las enfermedades monogénicas siguen los patrones de herencia mendeliana, por lo
que los miembros de las familias en las que se segregan estas enfermedades presentan
un riesgo mucho mayor que la población general.
Las mutaciones son cambios que se heredan de forma aleatoria, en la cantidad o
estructura del material genético. Pueden heredarse o producirse de modo esporádico.
En el ámbito monogénico, pueden ser el resultado de una:
- Sustitución (mutación puntual).
- Deleción.
- Inserción.
- Expansión de tripletes (expansión inestable).
- Inversión.
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1.3.1. Mecanismos de mutación
Sustitución. La sustitución es el reemplazo de un único nucleótido por otro, sin

ganancia o pérdida neta de material cromosómico. Las mutaciones puntuales pueden
producirse por errores de la replicación del ADN, de la reparación que sigue al daño del
ADN o (con mayor frecuencia) como resultado de deaminaciones espontáneas de
citosina metilada a timina.
Las mutaciones puntuales pueden ser silenciosas o deletéreas, según el sitio en el que
se produzca. Raras veces una mutación confiere ventajas y es favorecida por la
selección natural.
Deleción e inserción. La deleción es la pérdida de material cromosómico que va desde

uno a muchos miles de pares de bases y que puede producirse por recombinación o
rotura cromosómica. Las secuencias de los extremos de las deleciones son a menudo
similares, lo que predispone errores de recombinación (figura. 2).
Figura 2. Deleción en el síndrome de Alport.

(A, adenina; pb: pares de bases; C, citosina; G, guanina; T, timina.)
Secuencias idénticas
normal GCTTTCAGCGTTTCTGAC (parte del gen del colágeno 4)

- 8 pb
Síndrome de Alport GCTTTCTGAC
La inserción consiste en la ganancia de material cromosómico que afecta desde uno a

muchos miles pares de bases. La duplicación es un tipo especial de inserción en el cual
la secuencia insertada es idéntica a secuencia adyacente. Repeticiones de una base o
de secuencia predisponen a la duplicación por disminución en la calidad de replicación.
Los efectos de la deleción e inserción sobre la proteína dependen de la cantidad de
material perdido y de si se afecta el marco de lectura.
Si la mutación implica la inserción o deleción de un número de nucleótidos que no es
múltiplo de tres, se produce una mutación con cambio de fase de lectura. Las
mutaciones con cambio de fase de lectura implican una alteración de la fase de lectura
abierta y dan lugar, a partir de este punto, a una secuencia de aminoácidos en proteína
distinta que la de la proteína original.
Expansión de tripletes. La expansión de tripletes es un tipo de inserción inestable que

se ha asociado a diversos trastornos neurológicos, muchos de los cuales presentan
anticipación. La mayoría se heredan de modo dominante, pero la ataxia de Friedreich
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es un ejemplo de trastorno recesivo por expansión de tripletes. Secuencias de

repeticiones de tripletes se encuentran en toda la población, pero en los individuos
afectados con estas enfermedades las repeticiones de tripletes generalmente se
producen con un mayor número de copias en el gen de la enfermedad (es decir, el
triplete se expande). Todas estas repeticiones implican trinucleótidos ricos en
citosina/guanina (G/C) (CGG, CCG, CAG, CTG) y pueden abarcar desde unas pocas
copias a varios miles de repeticiones.
En el caso de la enfermedad de Huntington, los individuos normales poseen de 6 a 37
tripletes, mientras que los pacientes con la enfermedad presentan entre 30 y 121
repeticiones. Existe un solapamiento entre el número de repeticiones observadas en el
fenotipo normal y el de enfermedad, pero la mayoría de los alelos, tanto de la
enfermedad de Huntington como los normales, encajan bien en sus respectivos
rangos.
Los tripletes inferiores a una cierta longitud (que varía según los diferentes trastornos)
son trasmitidos fielmente tras la mitosis y la meiosis. Sin embargo, si aumentan por
encima de determinado tamaño probablemente se expanden o (raramente) se acortan
durante la división celular. Este fenómeno es la base molecular de la anticipación.
Dependiendo del trastorno, las repeticiones pueden producirse en regiones
codificantes o no codificantes y pueden afectar a la proteína de distintas formas. Sin
embargo, una gran proporción de trastornos por expansión de tripletes se asocian,
como la enfermedad de Huntington, con una expansión de la región codificante del
gen que da lugar a una secuencia de poliglutamina. Se cree que la secuencia de
poliglutamina expandida es citotóxica y es un ejemplo de «ganancia de función». Las
enfermedades asociadas a secuencias de poliglutamina expandida incluyen:
- Enfermedad de Huntington.
- Enfermedad de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar [SBMA]).
- Ataxia espinocerebelosa tipos 1, 2, 3, 6 y 7 (SCA 1, etc.).
- Atrofia dento-rubro-pálido-luisiana (DRPLA).
Inversión. Las inversiones afectan desde dos a muchos miles de pares de bases. Las
secuencias en cada extremo del fragmento invertido a menudo son similares. En la
hemofilia A, el 40% de las mutaciones se producen por una inversión de varios cientos
de miles de pares de bases en el gen del factor VIII.
Figura 3.- Duplicación en la distrofia muscular de Duchenne (DMD).

(A, adenina; pb, pares de bases; C, citosina; G, guanina; T, timina.)
Repetición de bases
normal GAGTTTTAAT (parte del gen de la dístrofina)

+ 1 pb
DMD GAGTTTTTAAT
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Tabla 2.-Principales clases, grupos y tipos de mutaciones y efectos sobre los

productos proteicos. (Adaptada de Mueller y Young, 2001)
Mutaciones y sus efectos sobre los productos proteicos

Clase Grupo Tipo Efecto sobre los productos proteicos
Estable/Fijo Sinónimo Sustitución Silenciosa: el mismo aminoácido
No sinónimo Sustitución
- Cambio de sentido Aminoácido cambiado)
No conservadora Actividad, función o estabilidad
alteradas
Conservadora Sin efecto
- Sin sentido Codón de parada: terminación
prematura con pérdidas de
función/actividad/estabilidad
Deleción/inserción
- Múltiplo de 3 (codón) Deleción/inserción de uno o más
aminoácidos en proteínas: actividad/
función/estabilidad alterada
- No múltiplo de3 Alterada la fase de lectura o marco de
lectura, terminación prematura de la
proteína: secuencia de aminoácidos
alterada, pérdida de función/
actividad/estabilidad
Dinámico/inestable Expansión de Expansión Alterada la expresión génica,
tripletes disminuida la transcripción o la
traducción, transcritos alterados:
alteración de la
función/actividad/estabilidad
1.3.2. Efectos funcionales de la mutación sobre una proteína
Exceptuando los genes con impronta, se expresan tanto los genes del cromosoma
materno como los del paterno. Si el gen materno o paterno contiene una mutación, la
célula expresará dos proteínas diferentes. Las mutaciones ejercen sus efectos sobre el
fenotipo mediante uno de estos dos mecanismos: pérdida de función o ganancia de
función.
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Mutaciones con pérdida de función

Estas mutaciones se producen por disminución de la actividad o por pérdida del
producto génico. En el estado heterocigoto, estas mutaciones estarían típicamente
asociadas con niveles de la proteína funcional correspondientes a la mitad del nivel
normal. Pueden heredarse de forma dominante o recesiva.
Mutaciones con ganancia de función

Se heredan de forma dominante y el resultado puede ser: Niveles aumentados de la
expresión de proteínas normales (ganancia simple de función); o bien el desarrollo de
nuevas funciones proteicas (mutaciones dominantes negativas.
1.3.3.- Terminología básica
Autosomas. Cualquier cromosoma distinto de los sexuales.

Expresividad variable. Se produce cuando una lesión genética produce cierto rango de
fenotipos: por ejemplo, la esclerosis tuberosa puede ser asintomática con quistes
renales benignos pero en la siguiente generación puede ser mortal debido al desarrollo
de malformaciones cerebrales.
Fenotipo. Son las características bioquímicas, fisiológicas o morfológicas de un
individuo que están determinadas por el genotipo y el entorno en el que se expresan.
Genotipo. Es la constitución genética de un individuo y se emplea también para
referirse a los alelos presentes en un locus.
Homocigoto. Se denomina así a un individuo o a un genotipo que posee idénticos
alelos en un locus determinado, en un par de cromosomas homólogos.
Heterocigoto. Se denomina así a un individuo o a un genotipo con dos alelos diferentes
en un locus concreto, en un par de cromosomas homólogos.
Heterocigoto compuesto. Individuo con dos alelos mutados diferentes en el mismo
locus.
Herencia autosómica. Lo que involucra a cualquier cromosoma distinto de los
sexuales.
Penetrancia. Proporción de individuos con un genotipo específico que presentan el
fenotipo esperado bajo condiciones ambientales definidas. El término se emplea
generalmente asociado con los trastornos dominantes. Si una enfermedad genética
posee penetrancia completa (100%), todos los individuos con el gen alterado lo
expresan (p.ej., enfermedad de Huntington). Aproximadamente el 75% de las mujeres
con ciertas mutaciones en el gen BRCA1 desarrollan cáncer de mama o de ovario (es
decir, las mutaciones poseen penetrancia del 75%).
Pleiotropía. Fenómeno por el cual un gen es responsable de efectos fenotípicos
distintos, aparentemente no relacionados, que se asocian con los órganos implicados y
con los síntomas y signos que se producen. Los efectos pleiotrópicos pueden explicarse
una vez que el gen de la enfermedad ha sido clonado y la proteína que codifica
caracterizada.
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1.3.4.- Árbol genealógico
Se emplea para ilustrar la herencia. Los números romanos se usan para numerar las
generaciones y los individuos se numeran en cada generación de acuerdo con su edad.
Figura 4. Símbolos y configuración de los árboles genealógicos
1.3.5. Herencia mendeliana de las enfermedades monogénicas
Como media, los rasgos mendelianos se producen en una proporción predecible entre
los descendientes de padres que poseen dicho rasgo. El patrón de herencia de un
rasgo presente en el árbol genealógico depende de la localización cromosómica del
gen (ligado a X o autosómico) y de si el fenotipo es dominante o recesivo. Por tanto,
existen cuatro patrones de herencia monogénica.
- Autosómica dominante.
- Autosómica recesiva.
- Dominante ligada a X.
- Recesiva ligada a X.
En genética médica, un fenotipo dominante es aquel que se expresa en los

heterocigotos, mientras que el rasgo recesivo sólo se expresa en homocigotos. Si la
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expresión de cada alelo puede detectarse en presencia del otro, los dos alelos de
denominan codominantes.
La herencia dominante y recesiva se define según fenotipos clínicos que no siempre
reflejan el comportamiento del alelo desde el punto de vista molecular. Las
mutaciones en la proteína del retinoblastoma son recesivas a nivel celular porque alelo
expresa suficiente proteína como para desarrollar las funciones biológicas. Sin
embargo, desde el punto de vista fenotípico la predisposición al cáncer se hereda de
modo dominante porque la pérdida aleatoria del alelo compensador siempre se
produce en al menos una célula.
1.3.6. Enfermedades autosómicas dominantes
Herencia autosómica dominante
Un gen dominante se expresa fenotípicamente en los homocigotos y heterocigotos

para este gen. En este patrón de herencia:
a) La herencia es vertical (los padres afectados tienen hijos afectados).
b) Los miembros no afectados de una familia generalmente tienen parejas no
afectadas y tienen hijos normales.
c) Los miembros afectados de una familia generalmente tienen parejas no
afectadas y una proporción de hijos afectados/no afectados 1:1.
d) Generalmente ambos sexos están afectados por igual, tienen la misma
probabilidad de transmitir la enfermedad.
Son raros los homocigotos para el rasgo. En algunas enfermedades autosómicas
dominantes (AD), las nuevas mutaciones proporcionan parte sustancial de los casos a
acondroplasia, poliposis adenomatosa familiar). Los genes AD pueden presentar
además limitaciones por razón de sexo (p. ej., calvicie, gota, pubertad precoz limitada a
los varones, cáncer de mama/ovario familiar); penetrancia incompleta (p. ej.,
retinoblastoma); expresividad variable (p. ej., esclerosis tuberosa); impronta o
anticipación.
Figura 5.- Ejemplo de árbol genealógico y progenie típica de emparejamiento en la

herencia autosómico dominante. (A, alelo de la enfermedad)
Progenitor afectado
gametos A a
no afectado
a Aa aa
Progenitor
a Aa aa
50% de los niños afectados de media (esto es, Aa,

tal como se muestra)
Bases moleculares de la herencia dominante
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En alteraciones AD, la enfermedad se produce a pesar de la presencia del producto

génico normal expresado a partir del alelo no mutado. Esto puede producirse como
consecuencia de:
- Insuficiencia haploide: la pérdida de la mitad de la actividad proteica normal es
suficiente para que se produzca la enfermedad (p. ej., hipercolesterolemia familiar).
- Efecto dominante negativo: el producto de los genes mutados interfiere con la
función del producto del gen expresado por el correspondiente alelo (p. ej.,
osteogénesis imperfecta).
- Ganancia simple de función, enfermedad que surge por el aumento de expresión de
proteínas normales (p. ej., enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo Ia) o expresión de
una nueva proteína anormal con nuevas propiedades que pueden causar toxicidad
celular (p.ej., enfermedad de Huntington)
Figura 6.- Dosis génica en la

hipercolesterolemia familiar. Esta
enfermedad se produce por
mutaciones en el gen que codifica el
receptor de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL), una proteína de la
superficie celular que se une a la LDL
extracelular y la transporta al interior
celular. Los heterocigotos muestran
niveles de colesterol plasmático
intermedio entre los normales y los
homocigotos para la mutación. Sin
embargo, el nivel del colesterol
plasmático en los heterocigotos es
suficiente para desarrollar cardiopatías
prematuras, de modo que la
enfermedad muestra un patrón de
herencia autosómica dominante.
(Adaptada de Nussbaum, Mclnnes y
Willard, 2001.)
1.3.7. Enfermedades autosómicas recesivas
Herencia autosómica recesiva
Un gen o un rasgo recesivo se expresa sólo en los homocigotos para el gen anormal. En
la herencia autosómico recesiva:
- Existe una herencia horizontal (padres sanos tienen más de una hijo afectado)
- Los individuos afectados tienen progenitores fenotípicamente normales
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- Los individuos afectados generalmente tienen parejas sanas y todos su hijos

será portadores
- Si un portador posee una pareja sana, hay un 50% de posibilidades de que los
hijos sean portadores.
- Sólo las uniones de heterocigotos tendrán hijos afectados, con una frecuencia
de 1 de cada 4.
- Se asocia con consaguinidad al compartir genes en familias (las enfermedades
recesivas raras son más probables en los casos de conssaguinidad).
- Ambos sexos se afectan por igual
La consaguinidad se produce cuando se emparejan individuos con una relación familiar
más estrecha que la de primos de segundo grado. Los genes autosómicos recesivos
(AR) pueden presentar una influencia por el sexo: por ejemplo, la hemocromatosis es
autosómica recesiva, pero posee una mayor incidencia entre los varones debido a la
baja ingesta en hierro y la menstruación en las mujeres.
Figura 7.- Ejemplo de árbol genealógico y descendencia propia del emparejamiento

en la herencia autosómica recesiva (a, alelo de la enfermedad)
Descendencia de dos portadores (Aa)

Portadores
gametos A a
25% afectados, 50%
No portadores
A AA Aa portadores, 25%
normales
a Aa aa
Descendencia de portadores y no afectados

Portadores
gametos A a 50% portadores,
todos
fenotípicamente no
No afectados
A AA Aa
afectados
A AA Aa
Complementación
En enfermedades recesivas, los individuos afectados son homocigotos para las

mutaciones de un gen concreto, de modo que dos progenitores con un mismo
fenotipo siempre tendrán un hijo afectado. Sin embargo, excepcionalmente podrán
tener un hijo sano debido a la complementación que surge si los progenitores que
poseen el trastorno son homocigotos para las mutaciones de genes de genes
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diferentes de la misma vía. Se define como la posibilidad de que dos defectos

genéticos diferentes se corrijan mudamente.
Bases moleculares de la herencia recesiva
Los trastornos AR se pueden atribuir (aunque no de forma exclusiva) a alteraciones

enzimáticas en las que la expresión del alelo no mutado en los heterocigotos
proporciona suficiente proteína funcional para evitar la enfermedad. Sin embargo, los
homocigotos que no expresan proteína funcional desarrollan el trastorno asociado.
1.3.8. Enfermedades ligadas a X
Herencia recesiva ligada a X
El patrón de herencia para los genes recesivos ligados a X es el siguiente:
- Los varones presentan más el fenotipo recesivo que las mujeres
- La enfermedad se transmite a través de una portadora femenina que

generalmente es asintomática
- Si una madre es portadora, sus hijos poseen un 50% de probabilidades de estar

afectado y sus hijas un 50% de ser portadoras
- Un varón afectado generalmente no tendrá descendencia afectada, pero todas

las hijas serán portadoras, y a su vez el 50% de los hijos de éstas estará
afectado
- Ningún hijo de un varón afectado heredará l gen (es decir, no hay trasmisión
varón-varón)
- Los varones afectados pueden tener padres no afectados, pero con frecuencia
tendrán un tío o un primo materno afectado
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Figura 8.- Ejemplo de árbol genealógico y progenie típica de los emparejamiento en

la herencia ligada a cromosoma X (XD, alelo de la enfermedad)
Descendiente de un varón afectado

Varón afectado
D
gametos X Y Todas las hijas
son portadoras,
D
X X X XY todos los hijos
Mujer no
afectada
son normales
D
X X X XY
Descendencia de una mujer portadora
Varón no afectado La mitad de los

gametos X Y descendientes
heredan el gen
Mujer portadora
D
X
D
XX
D
XY independienteme
nte de su sexo,
50% de las hijas
X XX XY son portadoras,
50% de los hijos
están afectados,
50% de los descendientes son normales
Herencia dominante ligada a X
La herencia dominante ligada a X es rara y es difícil de distinguir de la AD, salvo que los
varones afectados tienen hijos normales pero todas las hijas están afectadas. Entre los
ejemplos destacan el grupo sanguíneo Xg, raquitismo hipofosfatémico ligado a X,
síndrome de Rett (generalmente esporádico pero las formas familiares ligadas a X sólo
se observan en mujeres ya que la entidad es mortal en los varones).
Bases moleculares de la herencia ligada a X
Los varones (XY) poseen un único cromosoma X y se considera por tanto que son
hemicigotos: Dado que los varones reciben sólo una copia de los genes ligados a X
(excepto aquellos de la región seudoautosómica), expresarán cualquiera de los rasgos
recesivos ligados a X debido a que no poseen el alelo no mutado compensador.
Para compensar el complemento doble de las mujeres, la inactivación del cromosoma
X asegura que los genes ligados al cromosoma X sólo se expresen a partir de uno de los
dos cromosomas X de cualquier célula. En una célula concreta, la selección de un
cromosoma X para la inactivación es aleatoria, pero una vez establecida en etapas
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precoces del desarrollo, la inactivación se transmite a las células hijas. Las mujeres no
tienden a presentar enfermedad recesiva ligada a X debido a que muchas de sus
células expresarán el alelo no mutado. Las enfermedades recesivas ligadas a X pueden
afectar a las mujeres en los siguientes casos:
- Si es hija de un varón enfermo y una mujer portadora
- Si se produce la inactivación (efecto Lyon) del cromosoma X con un patrón sesgado,
como ocurre en ocasiones en defectos del enzima OTC.
- Si existe translocación entre el cromosoma X y un autosoma
- Si presenta un síndrome de Turner
1.3.9. Heterogeneidad en los trastornos mendelianos
Heterogeneidad génica
Es el fenómeno por el cual una enfermedad puede ser causada por distintas
mutaciones alélicas o en diferentes loci. Estos trastornos pueden (pero no
necesariamente) mostrar más de un tipo de herencia.
Heterogeneidad alélica
Es una causa importante de variación clínica. Las distintas mutaciones en el mismo gen
pueden producir fenotipos diferentes. Por ejemplo, mutaciones específicas del gen
dentro de CFTR se asocian con función pancreática normal, en contraposición con las
formas de fibrosis quística con insuficiencia pancreática.
Heterogeneidad de locus
Es la situación en la que las mutaciones de dos o más genes diferentes pueden
producir el mismo fenotipo o parecido. Por ejemplo, la retinitis pigmentosa puede
producirse por mutaciones en muchos genes diferentes, incluyendo el gen de la
rodopsina en el cromosoma 3 y en el gen regulador de GTPasa en el cromosoma X.
1.3.10. Herencia no mendeliana de las enfermedades monogénicas
Se han identificado algunas enfermedades que no siguen los patrones clásicos de la

herencia mendeliana, cuyos mecanismos moleculares se están empezando a conocer.
Anticipación. Es la aparición de una enfermedad hereditaria a edades progresivamente

más precoces en las sucesivas generaciones. Las mutaciones de los genes asociados
con la anticipación son expansiones de tripletes, que tienden a alargarse en
generaciones sucesivas (p.ej. corea de Huntington, distrofia miotónica). Las grandes
expansiones de tripletes se asocian con edad de aparición temprana.
Impronta. Es la expresión diferencial del material genético, desde el punto de vista

cromosómico o alélico, según el progenitor (padre o madre) del que se haya heredado.
Se cree que se produce por inactivación selectiva de los genes (probablemente por
metilación) con patrones diferentes durante la gametogénesis del varón o de la mujer.
Se cree que la impronta es importante en la etiología de los síndromes de Prader Willi
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y de Angelman, ambos surgidos de la misma microdeleción del cromosoma 15 (q11-

13). El fenotipo varía entre los síndromes de Prader Willi y de Angelman según si el
cromosoma delecionado se hereda de la madre o del padre. Dos genes se localizan en
esta zona, ambos se expresan en los individuos normales: SA del cromosoma materno
y PW del paterno. La impronta origina la inactivación de SA del cromosoma paterno y
la de PW del cromosoma materno. Cuando un hijo hereda un cromosoma 15
delecionado tendrá un síndrome de Prader Willi si tiene delecionado el cromosoma
paterno (PW no se expresa en ninguno de los cromosomas) o un síndrome de
Angelman si tiene delecionado el cromosoma materno (SA no se expresa en ninguno
de los cromosomas).
Disomía uniparental. Se produce por la duplicación de un cromosoma de un

progenitor con la pérdida del correspondiente homólogo del otro progenitor. Por
ejemplo, la disomía uniparental del cromosoma 15 materno puede producir el mismo
fenotipo que el Prader Willi pero sin deleción porque no hay contribución paterna del
cromosoma 15. Unos pocos casos de fibrosis quística con grave retraso del crecimiento
poseen dos cromosomas 7 homólogos de origen materno y probablemente el retraso
del crecimiento refleje la impronta de un gen con función implicada en el crecimiento.
El síndrome de Beckwith-Wiedemann puede deberse a la duplicación paterna de
11p15.
Herencia mitocondrial. El crecimiento y la división mitocondrial dependen de los enes

expresados tanto por los cromosomas mitocondriales como por los nucleares. El ADN
mitocondrial se hereda de la madre debido a que los espermatozoides no aportan
mitocondrias al cigoto. De este modo, las enfermedades que resultan de las
mutaciones en el ADN mitocondrial tienen herencia materna y los varones afectados
no pueden transmitir la enfermedad. Las mitocondria se distribuyen aleatoriamente en
las células hijas, de modo que pueden contener el ADN mitocondrial completo normal
o completo mutado (homoplasmia) o también una mezcla de ambos (heteroplasmia).
Por tanto, la expresión variable de la enfermedad debida a mutaciones del ADN
mitocondrial depende de la proporción relativa de ADN normal o mutado.
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Figura 9.- Ejemplo de árbol genealógico típico de la herencia

mitocondrial
Mosaicismo. Un mosaico es un individuo con múltiples líneas celulares (que poseen

diferentes genotipos) que surgen a partir de un único cigoto. Los mosaicos aparecen
cuando se produce una mutación genética en una división mitótica post-cigoto. Toda la
progenie de una célula mutada y los tipos celulares derivados de ella presentarán la
nueva mutación. Los mosaicismos pueden ser un importante factor clínico en algunos
ejemplos de trastornos cromosómicos (p.ej. los casos leves de síndrome de Down
pueden ser mosaicos [46, XX o 47, XY + 21]) durante las fases iniciales de la división del
cigoto normal (46 Xx o WY) y en el desarrollo de un tumor. Los mosaicos germinales se
producen cuando una línea celular anormal se confina a las gónadas y puede explicar
por qué progenitores aparentemente sanos pueden tener más de un hijo con un
trastorno autosómico dominante. El mosaicisimo somático se produce cuando el
representante materno o paterno de un cromosoma se inactiva aleatoriamente en
cada célula somática. Las células difieren según el cromosoma que se ha inactivado,
pero una vez que se produce la inactivación todas las células hijas tendrán el mismo
patrón de ésta. Este fenómeno puede explicar los síntomas anormalmente leves de
algunas enfermedades autosómico dominantes, si existe inactivación
desproporcionada del gen aberrante; o la expresión de alelos de las enfermedades
ligadas a X en las portadoras femeninas, si se produce una inactivación
desproporcionada del gen normal como en algunas mujeres con defectos en OTC.
1.4.- Aspectos prácticos del Diagnóstico Molecular en Pediatría
A pesar de la indudable complejidad que conlleva la profundización en el campo de la

Biología Molecular y la Genética, el clínico debe introducirse en su conocimiento con la
finalidad de fundamentar su implicación en el diagnóstico y seguimiento de los
pacientes con enfermedades genéticas. Si bien las técnicas de análisis molecular
aportan datos de indudable interés en el conocimiento de las enfermedades de base
genética, la orientación diagnóstica debe iniciarse siempre mediante el razonamiento
clínico. Una vez obtenido el diagnóstico, la identificación de la alteración genética será
de utilidad para confirmar dicho diagnóstico, identificar el patrón de herencia, analizar
la correlación genotipo-fenotipo etc., consiguiendo de esta forma datos adicionales
que nos facilitarán la intervención en cuestiones trascendentales que plantean estos
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enfermos relativas al consejo genético, pronostico de la enfermedad y riesgo vital o

funcional.
1.4.1.- Peculiaridades del diagnóstico genético
Si bien el objetivo final del diagnóstico genético, como el de todo diagnóstico médico,
es obtener la causa de una enfermedad, el diagnóstico de las enfermedades
hereditarias presenta características diferenciadoras muy significativas. El resultado de
un diagnóstico genético tiene no solo efectos sobre el paciente sino también sobre
todos los individuos emparentados con el mismo. Por lo tanto, la unidad de estudio en
el diagnóstico genético es la familia y todo proceso de diagnóstico implica un estudio
familiar.
Muchos de los protocolos de diagnóstico genético se desarrollan de forma paralela a la
investigación básica y pueden estar poco estandarizados. Los laboratorios de
diagnóstico genético tienen por lo general un carácter híbrido al desarrollar
actividades de investigación básica conjuntamente con la aplicación de dicha
investigación al ámbito clínico. Frecuentemente el desarrollo de una estrategia
diagnóstica es en sí misma una línea de investigación básica en la cual está implicada la
caracterización de un gen y el espectro de mutaciones que causan la patología en
estudio.
Otro aspecto que singulariza el diagnóstico genético, es que con frecuencia debe dar
respuesta a necesidades clínicas urgentes con una dimensión ético-social importante.
En aquellos casos en que el diagnóstico se realiza durante los períodos prenatal y
neonatal se requiere una respuesta rápida y precisa. En el primer caso para dar a los
padres una información completa y fiable que les permita la toma de decisiones
durante las primeras semanas de gestación y en el segundo caso para poder dar una
rápida respuesta terapéutica al recién nacido.
Por último, debemos tener en cuenta que no siempre la conclusión que se obtiene en
el diagnóstico genético es determinante. Salvo en el caso de la detección directa de la
mutación responsable de la patología, el resto de conclusiones diagnósticas tienen un
mayor o menor componente probabilístico. Por ello, los resultados obtenidos y el tipo
de información que se facilita al paciente y a su familia deben ser matizados en este
sentido.
1.4.2.- Estrategias en el diagnóstico molecular
El análisis de numerosas patologías genéticas es técnicamente posible, debiéndose

insistir en que el punto de partida de toda estrategia de diagnóstico molecular es el
razonamiento clínico. Todo proceso de diagnóstico genético conlleva una precisa
caracterización clínica del propositus, que constituye la clave de los resultados que se
pueden esperar de un diagnóstico molecular. Exceptuando algunas cromosomopatías,
en la mayoría de las enfermedades de base genética es poco probable que el
diagnóstico molecular vaya a ser de utilidad si no se realiza previamente una adecuada
orientación clínica.
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Tabla 3.- Malformaciones menores y variantes de la normalidad
Cutáneas Genitales
- Nevos pigmentados. - Ectopia testicular.
- Hemangiomas capilares (excluidos - Hipospadias mínimo.
los de la nuca y frente). - Desplazamiento distal del escroto.
- Manchas de color cate con leche. - Hipoplasia de labios mayores con sensación de
Cráneo hipertrofia de clítoris.
- Occipucio plano o prominente. Osteo-articulares
- Fontanela posterior grande. - Esternón prominente o deprimido.
- Cabello con torbellinos. Alopecia. - Tórax en escudo.
Implantación anómala. - Cubitus valgo.
Ojos - Genu recurvatum, varo, valgo.
- Epicanto interno. - Hoyos profundos en las superficies articulares.
- Aumento o disminución de la - Fosita sacra.
distancia entre los cantos internos. Manos
- Cortedad o inclinación de la - Surco de los cuatro dedos, completo o
hendidura palpebral. incompleto.
- Cejas anormales. Manchas de - Polidactilia rudimentaria.
Brushfield en el iris. - Clinodactilia del meñique.
- Hipertelorismo mínimo. - Uñas estrechas, hiperconvexas o hipoplásicas.
Boca - Pliegue de flexión de dedos único.
- Úvula bífida. Pies
- Frenillos aberrantes. - Talón prominente calcáneo.
- Micrognatia mínima. - Cortedad del quinto dedo.
- Esbozo de fisuras. - Dorsiflexión del dedo gordo.
- Displasia del esmalte. - Asimetría y acabalgamiento de los dedos.
- Dientes congénitos. - Separación aumentada entre el primer y
Oídos segundo dedo.
- Pabellones auriculares grandes, de
implantación baja, asimétricos,
- Pabellones auriculares pequeños
con hélix poco desarrollado, lóbulo
pequeño o ausente.
- Ausencia del pliegue del hélix.
- Orejas muy inclinadas con respecto
al ángulo ocular.
- Apéndices o fositas preauriculares.
- Ausencia de trago.
Tórax
- Mamilas separadas.
Abdomen
- Diástasis de rectos mayor de 3
centímetros
- Hernia umbilical.
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Tabla 4.- Terminología utilizada en la descripción de las malformaciones menores

habituales
Término Significado
Hipertelorismo Distancia interpupilar mayor de la esperada
Hipotelorismo Distancia interpupilar menor de la esperada
Telecantus Distancia intercantal interna mayor de la esperada, sin
incremento de la distancia interpupilar
Pabellones auriculares de implantación baja Borde superior de implantación de la oreja por debajo de una
línea que va desde el ángulo externo del ojo perpendicular a
una que es longitudinal a la cabeza
Hendiduras palpebrales mongololdes Cantos externos por encima de los cantos interno
Hendiduras palpebrales antimongoloides Cantos internos por encima de los cantos externos
Manchas de Brushfíeld Iris moteado en anillo (20% de niños normales)
Surco simiesco Surco palmar transverso único
Epicantus Pliegues de piel sobre los cantos internos
Braquicefalia Diámetro AP de la cabeza corto
Dolicocefalia Diámetro AP de la cabeza largo
Clinodactilia Incurvación de los quintos dedos
En muchas ocasiones, el diagnóstico genético es un elemento más de un diagnóstico

diferencial en el que se pretende confirmar o contrastar, frente a distintas opciones, la
causa de una determinada patología previamente caracterizada clínicamente. En este
sentido es imprescindible la colaboración entre el personal clínico y el genetista en la
elaboración del historial médico del paciente. Para el diagnóstico, frecuentemente
necesitamos determinadas exploraciones complementarias. Estas incluyen, cariotipo
en sangre y otros tejidos, análisis bioquímicos de sangre y orina y de cultivos celulares,
estudios radiológicos, estudios moleculares, etc. En la tabla 5 describimos los
principales exámenes complementarios que pueden ser útiles para el diagnostico de
enfermedades de origen genético.
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Tabla 5. Exámenes complementarios utilizados en los diferentes grupos de

enfermedades genéticas.
Tipo Test diagnóstico

Trastornos cromosómicos Cariotipo
Enfermedades monogénicas Análisis bioquímicos
Estudios moleculares-ADN
Enfermedades multifactoriales Análisis bioquímico
Otras investigaciones:
- radiología, neuroimagen
- estudios funcionales
Enfermedades mitocondriales. Estudios enzimáticos
Enfermedades genéticas de células somáticas Histopatología
Cariotipo
Son muchas las estrategias para el diagnóstico genético, y en ocasiones es posible

obtener resultados similares con aproximaciones diferentes. Dichas estrategias
podrían ser clasificadas como directas o indirectas.
Las estrategias directas son aquellas en las que realizamos el diagnóstico identificando
las diferentes mutaciones del gen en cuestión. Aunque a priori parece una estrategia
sencilla, no lo es tanto si tenemos en cuenta que el número de enfermedades
producidas por más de un tipo de mutación en un mismo o en diferentes genes,
supera a aquellas que son consecuencia de una única mutación. Las estrategias de
diagnóstico indirecto no implican el conocimiento del gen responsable, y se
fundamentan en el estudio de la herencia conjunta de marcadores anónimos y el locus
de la enfermedad estudiada. Para este fin, es necesario que el marcador utilizado
presente un fuerte ligamento con el locus de interés, además de otras características
que lo harán más o menos adecuado para el diagnóstico. Esta estrategia es útil a la
hora de identificar rasgos heredados en una familia con una enfermedad hereditaria
determinada.
En cuanto a las técnicas a realizar, si se sospecha que la enfermedad está asociada a
una alteración cromosómica conocida deberemos iniciar la investigación con un
estudio citogenético. Un número importante de patologías genéticas están asociadas a
alteraciones cromosómicas, sobre todo aquellas que se manifiestan de forma
sindrómica. Si nuestra patología pertenece a este grupo la estrategia diagnóstica más
adecuada será la caracterización cromosómica del propósitus y de su familia. Dicha
caracterización consistirá básicamente en la elaboración del cariotipo para el estudio
de posibles alteraciones estructurales o numéricas. La realización de un cariotipo de
bandeo cromosómico estándar (300-500 bandas) o de alta resolución (más de 800
bandas), va a depender, respectivamente de la sospecha de anomalías numéricas o
estructurales y del tamaño esperado de la alteración. En la tabla 5 se enumeran
algunas de las indicaciones de realización de un cariotipo. Ante un niño con defectos
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congénitos, hay que realizar siempre un cariotipo con bandas de alta resolución
(cromosomas prometafásicos). Si un paciente tuviera un cariotipo previo normal pero
con menos de 500 bandas, habría que repetírselo. Para recoger una muestra a fin de
realizar cariotipo se necesitan 2-3 ml de sangre (periférica o de corazón en casos de
fetos muertos) en un tubo con heparina litio. Si tenemos que remitir la muestra a otro
centro, se debe enviar a temperatura ambiente para que llegue al destino y pueda ser
cultivada en 48-72 horas. Si se necesita muestra para estudio cromosómico de tejidos
(para descartar mosaicismos), deben obtenerse al menos 5 mm de piel que deben
colocarse en un medio especial para tejidos.
Tabla 6.- Indicaciones de realización del análisis cromosómico
- Sospecha de padecimiento de un síndrome cromosómico identificable (p. Ej., S. de Down)

-Patrones no identificables de dos o más malformaciones principales.
-Genitales ambiguos
-Retraso mental o retraso en el desarrollo en niños dismórficos o con múltiples anomalías físicas.
-Padres e hijos de individuos con traslocaciones, deleciones o duplicaciones.
-Nacidos muertos con malformaciones o causa de muerte fetal no identificable.
-Mujeres con estatura baja proporcionada y amenorrea primaria.
-Varones con testículos pequeños o ginecomastia significativa.
-Sospecha de síndrome del cromosoma X frágil.
Otra técnica de la que se dispone en el actualmente es la hibridación in situ (FISH), que

combina el estudio citogenético con aplicaciones de la biología molecular. Mediante
esta técnica una sonda marcada correspondiente a un fragmento de ADN específico se
híbrida con los cromosomas correspondientes en metafase, profase o interfase.
Posteriormente se puede identificar la sonda mediante un microscopio para
inmunofluorescencia. Esta técnica de citogenética molecular nos permite reconocer
microdeleciones cromosómicas que no se pueden detectar con las técnicas de bandeo
de alta resolución.
Si nuestro caso no pertenece al grupo de enfermedades en las que se sospecha
alteración cromosómica, y la enfermedad presenta un patrón mendeliano, y no se
trata de una enfermedad en la que está estandarizado el estudio molecular, es
necesario recurrir a las diferentes bases de datos genéticas para conocer si se ha
localizado el locus, si se ha identificado el gen causante, el número de mutaciones y la
prevalencia de cada una de ellas. Únicamente podremos iniciar un estudio molecular
dirigido cuando se sospeche una mutación determinada, bien por su prevalencia o por
los datos de la semiología del paciente siempre que exista una adecuada correlación
genotipo-fenotipo.
En la tabla 7, señalamos las indicaciones para realizar estudios moleculares. En muchas
ocasiones es importante obtener el ADN de determinados pacientes y almacenarlo
para poder realizar estudios en un futuro, sobre todo ante pacientes fallecidos con
sospecha de trastornos genéticos no definidos, tales como algunas displasias óseas,
trastornos metabólicos, etc., cuyo trastorno genético no esté precisado. Las muestras
para estudio de ADN, habitualmente se obtienen de 5-10 ml de sangre periférica que
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se colocan en tubos de EDTA, o de otro tejido que se deposita también en medios

para tejidos lo mismo que los estudios de citogenética. Actualmente puede extraerse
ADN mediante micrométodos a partir de una muestra inferior a 1ml de sangre.
Tabla 7.- Indicaciones de realización de estudios moleculares
- Paciente con trastorno monogénico conocido o sospechado

- Trastorno monogénico conocido (estudio familiar sí se necesita estudio de ligamiento).
- Tejidos tumorales.
- Muerte neonatal con sospecha de trastorno metabólico.
- Algunos trastornos multifactoriales.
- Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada).
Cuando el número de mutaciones descritas es muy abundante, en ocasiones puede

recurrirse al estudio indirecto de marcadores. Si el locus implicado ha sido localizado
pero el gen no ha sido caracterizado solo podemos realizar una estrategia de
diagnóstico indirecto basada en la utilización de marcadores polimórficos próximos al
locus. Esta información tiene una alta calidad informativa a pesar de que se trata de
una estrategia probabilística.
En todo caso deberemos obtener información basándonos en el patrón de segregación
familiar, siendo en este caso el diagnóstico eminentemente probabilístico.
Estas estrategias podrán ser aplicadas en la detección y caracterización de una
enfermedad hereditaria en distintas etapas del desarrollo o bien a distintos colectivos
de enfermos, definiéndose los distintos tipos de diagnóstico genético. Así por ejemplo,
en función de la etapa del desarrollo del individuo analizado tendremos un diagnóstico
preimplantacional, cuando se analiza el genotipo en las primeras etapas embrionarias
con el objeto de detectar una determinada alteración genética, un diagnóstico
prenatal cuando el genotipo es analizado durante las primeras semanas de desarrollo
fetal, un diagnóstico postnatal cuando el genotipo se determina después del
nacimiento, normalmente durante los primeros días después del parto (neonatal) o en
períodos posteriores de la infancia o de adulto.
1.4.3.- Bases de datos para búsqueda de genes responsables de enfermedades.
Es virtualmente imposible el conocimiento de todos los síndromes y enfermedades

genéticas. Para ello es muy importante conocer el manejo de diversos catálogos y
bases de datos que pueden ayudarlos a conocer diversas entidades. Entre las bases de
datos, probablemente la de mayor utilidad es la de "London Dysmorfology Database y
London neurogenetics Database" de R.M. Winter y M. Baraitser, que nos permite no
solo una revisión de los diferentes síndromes (incluye imágenes y citas bibliográficas)
sino también la posibilidad de realizar determinados diagnósticos diferenciales a partir
de determinados hallazgos importantes en el paciente. Asimismo, el número de
enfermedades de herencia mendeliana conocido aumenta continuamente. Resultaría
imposible para el clínico sospechar la existencia de algunas de ellas, si no existieran
obras como los "Catálogos de Herencia Mendeliana en el Hombre" ("Mendelian
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Inheritance in Man") que desde mediados de los sesenta edita y actualiza Victor
McKusick. Esta publicación que básicamente es una revisión permanente de la
bibliografía mundial, asigna a cada enfermedad un número y marca con un asterisco
aquellas que a criterio del autor tienen un mecanismo de herencia confirmado,
representando cada entrada un locus génico independiente. Desde hace unos años los
catálogos están publicados en Internet con el nombre de On Line Mendelian
Inheritance in Man (OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html.) y
actualmente ronda las 10.000 entradas. Esta versión tiene la ventaja de que su
actualización es permanente. Otra ventaja es que cada referencia bibliográfica citada
en el texto tiene un vínculo ("link") a Medline. La mayoría de los artículos incluidos en
esta base tienen, además de la cita bibliográfica completa, un resumen que
proporciona mucha información. Medline y OMIM también pueden ser consultados
dentro de la página del National Center for Biotechnology Information o (NCBI). Esta
página es quizás la más completa que existe, ya que a través de PubMed comunica con
un sistema sencillo de búsqueda en Medline y otras bases de bibliografía, con OMIM y
con gran número de sitios del proyecto genoma humano, de investigación de cáncer,
de SIDA, de homología con especies modelo, etc. Es recomendable acceder siempre
por este sitio informático ya que se renueva constantemente, incorporando
herramientas de gran utilidad.
Tabla 8.- Entradas en la base OMIM con fecha junio de 2008
Ligados al Ligados al
Autosómicos Mitocondriales Total
cromosoma X cromosoma Y
* Gen con secuencia

11706 539 48 37 12330
conocida
+ Gen con secuencia y

357 30 0 0 387
fenotipo conocidos
# Descripción fenotípica,
2109 197 2 26 2332
base molecular conocida
% Locus o fenotipo
mendeliano, base molecular 1479 137 5 0 1621
desconocida
Otros, fenotipos con

sospecha de base 1942 140 2 0 2084
mendeliana
Total 17593 1043 57 63 18756
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1.5.- Técnicas Básicas de Genética Molecular
El progreso de nuestro conocimiento sobre las bases moleculares de las enfermedades

desde los años cincuenta prosigue al descubrimiento de la estructura del ADN y al
desarrollo de nuevas tecnologías que permiten el análisis detallado de los genes
normales y anormales. Además de proporcionar las bases para los avances teóricos, las
técnicas de genética molecular permiten la detección y el diagnóstico de laboratorio
de la enfermedad genética.
La genética molecular es el estudio de la estructura y función de los genes desde el
punto de vista molecular. Las técnicas básicas de la genética molecular incluyen:
- Separación de los ácidos nucleicos de otros componentes celulares.
- Caracterización de la secuencia de ADN.
- Estudio de la expresión de los genes.
- Manipulación y modificación del ADN (ingeniería).
- Clonación de genes.
1.5.1. Aislamiento de ácidos nucleicos
Los principales componentes de cualquier tipo celular son las proteínas, los lípidos, los
hidratos de carbono, el ADN y el ARN. Existen muchos métodos diferentes para
separar estos componentes, dependiendo del tipo de células empleadas, el material
necesario y los experimentos que se van a desarrollar. La mayoría de las estrategias
para extraer los nucleicos de las células aprovechan su solubilidad diferencial en
relación con la de otros componentes celulares, o se basan en las resinas sintéticas que
se unen a ellos de modo reversible.
1.5.2. Digestión de ADN con enzimas de restricción
Las enzimas de restricción son producidas por microorganismos y se denominan según

un símbolo que corresponde a la especie bacteriana de la que son aisladas, seguido de
un número. Las enzimas de restricción cortan el ADN de doble cadena, reconocen
secuencias específicas de bases (frecuentemente palíndromos, es decir secuencias que
se leen igual en ambos sentidos) y producen extremos romos o cohesivos.
La mayoría de las enzimas de restricción que se emplean en los análisis genéticos
poseen sitios de reconocimiento que constan de cuatro, seis u ocho pares de bases y
cortan la molécula en esos lugares. Asumiendo una distribución aleatoria de las bases,
en un fragmento de ADN de doble cadena, una secuencia concreta de ocho pares de
bases se producirá con mucha menor frecuencia que una de seis pares de bases. Por
tanto, mientras que las que cortan secuencias de seis pares como EcoRI posiblemente
sólo corten una o dos veces en un plásmido de 10 kb, en el caso del genoma humano
haploide lo harán muchas veces.
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Mapas de restricción
Un mapa de restricción es un diagrama que muestra - distribución lineal de los sitios de

corte de las enzimas de restricción en un fragmento de ADN. Dichos mapas
proporcionan un medio para caracterizar el ADN, de modo que permiten detectar
cambios naturales o inducidos de forma experimental. Además, los sitios de restricción
identificados actúan como útiles puntos de referencia con distintos fines, como la
orientación de los fragmentos donados de ADN. Un mapa de restricción es un tipo de
mapa físico.
Se producen digiriendo el fragmento de ADN con distintas enzimas de restricción y
midiendo los fragmentos resultantes. Pueden generarse directamente a partir de los
geles de agarosa, en el caso de secuencias simples como los plásmidos. Sin embargo,
resulta imposible la identificación y determinación del tamaño de los fragmentos
individuales en la mancha.
1.5.3. Electroforesis en gel
Los fragmentos producidos por digestión mediante enzimas de restricción se separan

mediante electroforesis en gel. Los productos de digestión se sitúan en un pocillo con
un gel de agarosa, a través del cual se aplica un campo eléctrico:
- El ADN está cargado negativamente de modo que migra hacia el polo positivo.
- Los fragmentos pequeños de ADN migran más deprisa que los grandes, de
modo que los fragmentos quedan ordenados según el tamaño.
- Al final de la electroforesis, los fragmentos pequeños se localizan en los puntos
más alejados de los pocillos.
El ADN se visualiza en geles de agarosa bajo luz ultravioleta tras ser teñidos con
bromuro de etidio. El tamaño de los fragmentos producidos por la digestión con la
enzima de restricción puede determinarse en relación con el carril correspondiente a
un marcador con fragmentos de tamaño conocido.
Electroforesis de ADN humano digerido. La digestión del ADN humano con enzimas de
restricción que reconocen seis pares de bases produce fragmentos de un tamaño
medio de 4 kb. Sin embargo, dado que la secuencia de bases en gran parte del genoma
es aleatoria, el tamaño de los fragmentos varía alrededor de esta media y se generan
fragmentos de múltiples tamaños. Aparecen como «mancha» en un gel de agarosa
adecuadamente tratado.
Electroforesis de ADN plasmídico digerido. Por el contrario, la digestión de un

plásmido de 10 kb con una enzima que reconoce seis pares de bases del plásmido una
media de dos veces, da lugar a grupos de bandas. Una enzima que actúe una vez en el
plásmido circular lo transformará en lineal produciendo una banda. De este modo, el
producto de la digestión de ADN del plásmido da lugar a distintas bandas que pueden
visualizarse directamente en geles de agarosa tratados adecuadamente.
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1.6.- Perspectivas futuras en el Análisis Molecular
En la actualidad, aunque disponemos de importantes fuentes bibliográficas para la

búsqueda de genes responsables de enfermedades y se conoce la metodología
adecuada para identificar en muchos casos dichos genes, en la práctica resulta
complejo y muy costoso obtener el diagnóstico molecular de la mayoría de las
enfermedades genéticas. Habitualmente deberemos recurrir a laboratorios de
referencia para este fin y puede ser muy difícil obtener un diagnóstico molecular en
aquellas enfermedades en las que el procedimiento no esté estandarizado. No
obstante, en el momento actual asistimos al desarrollo tecnológico de las
denominadas micromatrices de ADN, que significarán en un próximo futuro una
excelente herramienta para obtener diagnósticos más rápidos y exactos de muchas
enfermedades, así como para facilitar la individualización de los tratamientos clínicos.
Aunque hay varios modelos de micromatrices, en esencia todas las variedades constan
de una serie de moléculas de ADN unicatenario (sondas), dispuestas en una rejilla
sobre las que se realizan reacciones de hibridación, basadas en las reacciones de
emparejamiento complementario de las bases. Cada una de las sondas se dispone en
un lugar determinado de la rejilla, parecida a un tablero de ajedrez, y las moléculas de
ADN o de ARN (en el caso de ADN es posible rastrear decenas de miles de reacciones
en cada tarjeta), se vierten sobre la plantilla portando un marcador fluorescente u otra
etiqueta que puede detectarse con un escáner. Una vez leída la micromatriz por el
escáner, los datos se convierten en una impresión con un código de colores.
Aplicaciones de las micromatrices de ADN
Las micromatrices de investigación genotípica, pueden tener aplicaciones muy diversas

que van desde la comparación de genes de organismos diferentes hasta la
comparación de los genes de los tumores con los de tejidos normales (en busca de
sutiles diferencias de composición o número de genes).
En esencia el sistema de micromatriz dispondría una batería de sondas
correspondientes a genes que aparezcan solo en los patógenos causantes de
enfermedades similares, a las que se aplicaría ADN procedente de una muestra del
tejido infectado que sería marcado para detectar la hibridación con la sonda específica.
Las micromatrices de ADN podrían también determinar la predisposición genética de
los individuos a numerosas enfermedades. La mayoría de las diferencias genéticas que
se dan entre las personas revisten la forma de polimorfismos de un solo nucleótido, o
SNP, en los que aparece cambiada una letra. Se podría construir una micromatriz con
variantes de genes asociadas a enfermedades para detectar SNP individuales y
predecir la probabilidad de que el sujeto en cuestión padezca Alzheimer, diabetes o un
tipo de cáncer. Las personas predispuestas podrían someterse a un control especial,
recibir un tratamiento preventivo o pasar antes por el quirófano. Queda abierta la
duda de hasta qué punto estas pruebas serían aceptadas por el público ya que este
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conocimiento podría crear ansiedad en el individuo o facilitar su posible discriminación

por aseguradoras o patronos.
Micromatrices para el análisis de la expresión génica
En los últimos años se está dedicando una especial atención al estudio de las
aplicaciones clínicas de los perfiles de expresión genética, que se realiza midiendo la
cantidad de diferentes ARNm en una muestra de tejido. En general, cuantas más
copias de ARNm produce una célula, más copias de proteína sintetizará. Por
consiguiente, la cuantía de diversos ARNm apreciados en una muestra revelará,
indirectamente, los tipos y cantidades de proteínas presentes. Los perfiles de
expresión han demostrado su utilidad única en muchos frentes, y los biólogos celulares
los usan porque, si sabemos qué proteínas predominan después de exponer un tejido
a diferentes condiciones, podemos inferir el modo en que el tejido compensa las
agresiones y qué es lo que deja de funcionar cuando se desarrolla una enfermedad.
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2.- Consejo Genético

Debido a los avances del diagnóstico bioquímico, enzimático y molecular de muchas
enfermedades de base genética y a la capacidad de realizar estudios prenatales y de
optar a técnicas de asistencia reproductiva, cada vez es mayor el número de parejas
que, habiendo tenido un hijo afectado por una enfermedad genética, solicitan un
consejo genético. Estos progresos tienden a ampliarse día a día y plantean problemas
éticos cada vez más complejos.
Una premisa esencial para un correcto consejo genético es el de disponer de un
diagnóstico exacto. Para ello es necesario realizar una historia médica de todos los
individuos afectados de la familia y construir un árbol genealógico. Se debe indagar
específicamente la existencia de abortos, trastornos mentales inexplicados, niños con
malformaciones y la presencia de consaguinidad. Señalar la incapacidad para ofrecer
un buen consejo genético cuando no se dispone del diagnóstico preciso de un
síndrome o entidad definidos.
Las investigaciones o exámenes complementarios que se deben realizar pueden
implicar análisis cromosómicos o del ADN, o pruebas bioquímicas específicas
relacionadas con la enfermedad que se está rastreando.
El diagnóstico prenatal es el fruto de un trabajo de equipo, del que la consulta genética
forma parte integral, El consejo genético puede conducir a un diagnóstico prenatal
cuando este es posible, pero a veces también a una propuesta de fecundación asistida
con donante, o incluso a una adopción.
2.1.- Definición Y Objetivos del Consejo Genético
El consejo genético es un acto médico en el que se proporciona información a

individuos afectados o a miembros de una familia con riesgo de alguna anomalía que
puede ser de origen genético. Los individuos que buscan ese consejo genético debe ser
informados acerca de:
- Las consecuencias del trastorno
- La probabilidad de desarrollarlo o de transmitirlo
- Las formas de evitarlo o paliarlo
Va dirigido a parejas que ya han tenido un hijo afectado o que están preocupados por
el posible riesgo para sus descendientes, debido a que uno de sus miembros está
enfermo, tienen parientes afectados o pertenecen a poblaciones de riesgo.
Debe proporcionar una información lo más precisa posible y proponer el mejor
tratamiento disponible. Su objetivo es informar a pareja acerca del riesgo estimado, la
evolución de la investigación al respecto y los métodos de estudio genético.
El consejo genético permite explicar, con un lenguaje adaptado a los interlocutores, la
forma de transmisión y el tipo de estudios que se realizar, sus resultados y
consecuencias, de forma que puedan prender bien la situación y tomar las decisiones
que les resulten más convenientes.
Página | 31
Además, permite informar a la pareja sobre el estado actual del diagnóstico prenatal
para los embarazos siguientes y, cuando ello es posible, establece el tipo de muestras,
la fiabilidad de los resultados y las ventajas e inconvenientes de las pruebas que
deberían realizarse.
El consejo genético debe hacerse fuera de la situación de urgencia que supone el
descubrimiento de una anomalía fetal durante una ecografía morfológica sistemática
practicada a una embarazada sin antecedentes especiales.
El tratamiento dependerá de la colaboración de un equipo multidisciplinario que
permita ayudar a gestionar los problemas médicos, obstétricos, psicológicos y éticos
que se planteen.
2.2.- Indicaciones del Consejo Genético
Existen dos grandes grupos de situaciones en las que se solicita un consejo genético:
- La presencia de antecedentes familiares de una enfermedad con diagnóstico
conocido y confirmado.
- Los antecedentes familiares de una enfermedad potencialmente hereditaria de
diagnóstico no confirmado.
2.2.1.- Antecedentes de una enfermedad conocida y confirmada
- Con una forma de transmisión conocida: En ese caso, el consejo genético consistirá
en explicar el modo de transmisión y el riesgo de recidiva y las posibilidades de
diagnóstico prenatal y sus indicaciones.
- Con una forma de transmisión desconocida o difícil de determinar, en cuyo caso el
consejo genético será difícil en lo que se refiere al cálculo del riesgo de recidiva y las
posibilidades de diagnóstico prenatal dependerán de la enfermedad de que se trate.
a) Modo de transmisión conocido

Los principales motivos para la consulta pueden ser:
- Enfermedades con herencia autosómica dominante: las alteraciones de las
proteínas estructurales se transmiten de esta forma, en especial un gran
número de malformaciones esqueléticas tales como la acondroplasia o las
exostosis múltiples. El riesgo teórico de recidiva es del 50% cuando uno de los
progenitores está afectado;
- Enfermedades autosómicas dominantes con expresión y penetrancia variables,
en las que se han localizado o aislado los genes, pero en las que el consejo
genético es muy difícil (por ejemplo, en determinadas facomatosis como la
esclerosis tuberosa de Bourneville o la neurofibromatosis de von
Recklinghausen)
- Enfermedades autosómicas dominantes con mutaciones de novo (síndrome de
Apert, etc.), posibles mosaicos germinales (osteogénesis imperfecta) o una
expansión de tripletes con o sin anticipación, es decir, la aparición de la
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enfermedad cada vez de forma más precoz y más grave en las generaciones
sucesivas (distrofia miotónica de Steinert)
- Enfermedades autosómicas recesivas muchas de las cuales pueden
diagnosticarse con certeza mediante estudios metabólicos o moleculares, como
la mucoviscidosis, la amiotrofia espinal proximal, la enfermedad de Smith-
Lemli-Opitz y los trastornos del metabolismo intermediario, aminoacidopatías,
enfermedad de Gaucher, Zellweger, etc. El riesgo de recidiva es del 25%.
- Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X (défectos en el enzima del
ciclo de la urea ornitina transcarbamilasa, hemofilia, etc.): las mujeres
heterocigotas son portadoras de la enfermedad y la transmiten a la mitad de
sus hijos varones, que serán hemicigotos, mientras que la otra mitad de los
varones no estarán afectados. Además, la mitad de las hijas serán hemicigotas
y portadoras de la enfermedad, al igual que la madre, mientras que la otra
mitad estarán sanas. No existe transmisión de padres a hijos y todas las hijas de
varones heterocigotos enfermos serán portadoras.
- Con menos frecuencia, enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X
(raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D): debido a su carácter
dominante, todos los varones hemicigotos y las mujeres heterocigotas estarán
afectados y transmitirán la enfermedad. No existe transmisión de padres a hijos
y todas las hijas de los varones afectados tendrán la enfermedad. Las mujeres
heterocigotas afectadas transmitirán la enfermedad a la mitad de sus hijos
varones y a la mitad de sus hijas mujeres, mientras que las otras mitades
permanecerán sanas.
- Anomalías del número o de la estructura de los cromosomas, que afectan a:
o los autosomas: trisomías 13, 18 y 21 libres o por translocación;
translocaciones recíprocas o robertsonianas desequilibradas heredadas
de uno de los progenitores o que surgen de novo; mosaicos somáticos,
disomías uniparentales y mosaicos limitados a la placenta;
o los cromosomas sexuales: síndromes de Turner (45,X), Klinefelter
(47,XXY), cromosoma Y supernumerario (47,XYY), así como triple X
(47,XXX), mosaicos de Turner, etc.
o Una impronta parental (síndromes de Prader-Willi, Beckwith-
Wiedemann, etc.): en condiciones normales, uno de los dos alelos de
cada gen permanece funcionalmente silente, lo que se traduce en una
expresión monoalélica del gen. Esta impronta del gen hace que su
comportamiento cambie cuando pasa a la línea germinal del sexo
opuesto. En las situaciones patológicas, los dos alelos del gen
permanecen silentes;
o Síndromes microdelecionales (Di-George, Williams);
- Citopatías mitocondriales por transmisión materna, que plantean grandes
problemas para el consejo genético. La herencia de los genes mitocondriales
sólo se transmite a través de la mujer y alcanza a toda la descendencia, tanto a
hijos como a hijas, con una variabilidad fenotípica muy grande, pero se
interrumpe en cada varón. Además, existen enfermedades mitocondriales de
transmisión mendeliana por mutación del genoma nuclear.
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b) Modo de transmisión desconocido

Una enfermedad conocida y confirmada puede transmitirse también un modo
desconocido.
Algunas enfermedades pueden ser esporádicas o tener modos de transmisión
diferentes (autosómico dominante o recesivo, o ligado al cromosoma X), como sucede
con algunas heterotaxias visceroauriculares.
Las herencias multifactoriales se asocian a un riesgo de recidiva mucho mayor en las
parejas que ya han tenido un hijo afectado que en la población general (espina bífida,
labio leporino, hendidura palatina, etc.).
También pueden producirse algunas cardiopatías congénitas.
2.2.2.- Antecedentes familiares de una anomalía potencialmente hereditaria de

diagnóstico incierto
En estos casos, es indispensable una revisión clínica de la familia, que a veces requiere
pruebas complementarias para tratar de obtener un diagnóstico preciso a posteriori y
sacar a la luz, con ayuda de un árbol genealógico, la posible herencia y su modo de
transmisión. En la mayoría de los casos, el motivo de la consulta es un síndrome
malformativo no catalogado, cuyo origen genético no puede excluirse.
2.3.- Medios para el Consejo Genético
Los medios que se utilizan en medicina fetal para el consejo genético son todos
aquellos de los que se dispone en la actualidad para llegar a un diagnóstico preciso.
2.3.1.- Entrevista preliminar
La entrevista preliminar con la pareja es necesaria para analizar la documentación,

ofrecer las explicaciones útiles y completar la anamnesis.
Se hará un árbol genealógico con la familia, buscando una enfermedad potencialmente
hereditaria, y se determinarán las personas afectadas y su distribución en las
diferentes generaciones, con el fin de conocer el modo de transmisión.
2.3.2.- Pruebas complementarias
Citogenética. El cariotipo fetal se propone en muchas circunstancias:

- en mujeres mayores de 35 años;
- en parejas que ya han tenido un hijo con una anomalía del número o la estructura de
los cromosomas;
- en parejas en las que uno de sus miembros es portador de una anomalía
cromosómica;
- cuando hay marcadores séricos que sugieren un riesgo elevado;
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- cuando un estudio de la translucidez de la nuca medida a las 11 semanas de

amenorrea proporciona un valor superior a 3 mm;
- cuando hay signos ecocardiográficos de alarma, tales como:
- signos menores: fémur corto, anomalías de los huesos propios de la nariz,
etc.;
- signos de sospecha: atresia duodenal, que en la tercera parte de los casos
se asocia a trisomía 21; canal auriculoventricular, etc.;
- para el diagnóstico del sexo fetal en las enfermedades recesivas ligadas al
cromosoma X; el estudio de biología molecular se reserva para los varones (distrofia
muscular de Duchenne, hemofilia).
Determinaciones enzimáticas. Las determinaciones enzimáticas se efectúan en una

biopsia de trofoblasto como parte del estudio diagnóstico prenatal cuando existe un
caso índice documentado en la familia (enfermedad de Gaucher, etc.).
Las determinaciones de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico de los casos de
espina bífida o de enzimas digestivas, cuando se sospecha una peritonitis meconial,
pueden ayudar al diagnóstico.
Determinaciones metabólicas Una anomalía metabólica puede ser la causa de un

síndrome malformativo, como sucede con la enfermedad de Smith-Lemli-Opitz. Su
diagnóstico prenatal es posible en el líquido amniótico mediante una determinación
del colesterol y del 7-dehidrocolesterol.
Biología molecular. Cada vez se recurre más a la biología molecular como método de
ayuda al diagnóstico, que puede hacerse en etapas muy precoces del embarazo
mediante el estudio de una biopsia de trofoblasto:
- si el gen se ha clonado, será posible buscar directamente la mutación;
- cuando el gen sólo está localizado, el diagnóstico podrá hacerse de forma
indirecta gracias a los microsatélites.
Antes de proceder a cualquier estudio genético o de biología molecular, la legislación
obliga a una consulta médica de consejo genético y a la firma por parte del paciente de
su consentimiento informado.
Radiología. A veces es necesario complementar la ecografía obstétrica, bidimensional

o tridimensional, con una radiografía o un estudio de resonancia magnética (RM). La
radiografía del contenido uterino puede orientar hacia un diagnóstico de
acondroplasia antes de confirmarlo con la búsqueda de la mutación mediante biología
molecular. Una RM cerebral del feto sirve para detectar la presencia de tubérculos en
la corteza cerebral cuando el hallazgo fortuito de un rabdomiosarcoma cardíaco hace
que se sospeche el diagnóstico de esclerosis tuberosa de Bourneville.
Pruebas de fetopatología. El estudio fetoplacentario es una exploración especializada

que requiere un protocolo específico. La realización del estudio macroscópico,
microscópico y neuropatológico de un feto nacido muerto con un síndrome
malformativo no catalogado es indispensable para poder establecer un diagnóstico.
Página | 35
El estudio anatomopatológico se completa con radiografías de todo el esqueleto y con

fotografías del niño.
2.3.3.- Uso de los bancos de datos
Las aplicaciones de la informática a la genética médica se clasifican en varios grupos:

- las bases de datos de enfermedades genéticas: sistema de ayuda al diagnóstico.
- las bases de datos de genes,
- las bases de datos de recursos de servicios en el campo de la genética médica y de
las nuevas modalidades de colaboración entre expertos.
Bases de datos de enfermedades genéticas: sistema de ayuda al diagnóstico
Existen varios programas informáticos. Los sistemas comercializados se basan en la

comparación del número de signos que coinciden con la descripción de la enfermedad
y con los síndromes conocidos. Estos programas se apoyan en dos opciones:
Microinformática. El sistema se introduce en un ordenador personal. La actualización
sólo ocurre con la compra de cada nueva versión (en general, cada año o cada dos
años). Los más utilizados
- LDDB (London dysmorphology data base), que contiene información sobre 2.500
síndromes dismórficos no cromosómicos. Se distribuye para ordenadores personales
con un banco de imágenes en CD ROM.
- LNDB (London neurogenetics data base), consagrado a las enfermedades
neurogenéticas;
- HCDB (human cytogenetics data base);
- POSSUM (pictures of standard syndromes and undiagnosed malformations), que
contiene el mismo tipo de síndromes que LDDB, pero con la adición de algunas
anomalías cromosómicas; el banco de imágenes se almacena en CD ROM.
Conexiones en la red. Este sistema tiene la ventaja de su actualización permanente y de
que permite las interconexiones con otras bases de datos, como las de la cartografía
de los genes. Necesita una conexión a la red Internet y se presenta con dos opciones:
- Orphanet, que es una base de datos de síndromes genéticos en francés;
- POSSUM (pictures of standard syndromes and undiagnosed malformations), que
contiene el catálogo de los fenotipos mendelianos y el de los genes humanos; está
conectado a Medline, lo que permite acceder al texto de los artículos citados en la
bibliografía, y a GDB (genome data base), que posibilita el acceso a todas las
informaciones sobre los genes; su dirección en la red es
http://www.anapath.necker.fr/BANQ/OMIMInfo .
Bases de datos de genes
La GDB (genome data base) es la base de datos internacional que contiene todas las
informaciones obtenidas en los laboratorios sobre genes, ADN, marcadores, puntos
frágiles, etc. Puede accederse a ella en la página de la red http://www.gdb.org/ .
Página | 36
Genatlas ofrece información sobre la estructura, los polimorfismos y la función de los

genes, así como sobre la impronta parental.
Genatlas/Gen se centra en las enfermedades genéticas clasificadas según el órgano, el
tejido o el sistema afectado, Se difunde en dos versiones:
- en la Web, con acceso libre a través del servidor Infobiogen en la página
http://www.infobiogen.fr
- en forma de CD ROM GID (versión PC y Macintosh).
Bases de datos sobre recursos de servicios y modo de colaboración entre expertos
Estas bases de datos enumeran los laboratorios donde se realiza el diagnóstico de

enfermedades genéticas mediante biología molecular, así como el conjunto de
recursos disponibles para las enfermedades genéticas.
Orphanet es una base de datos que organiza la información de los laboratorios de
diagnóstico y de investigación, las consultas a los especialistas y las asociaciones de
enfermos en el campo de las enfermedades genéticas. Está dedicada a enfermedades
raras y puede accederse a ella en la página de la red http://orphanet.infobiogen.fr.
2.4.- Discusión de las Posibles Opciones Reproductivas, Comunicación y

Apoyo
El asesor genético debe intentar no establecer juicios de valor y escuchar a los

consultandos cuando se comenten sus futuras opciones. En el mejor de los casos, el
asesor puede dar al consultando la confianza de que el riesgo de recidiva no es mayor
que el de la población general. Si el riesgo de recurrencia es elevado, el asesor debe
indagar los sentimientos de los consultandos hacia la enfermedad, desde el punto de
vista de las implicaciones físicas, emocionales y económicas. Teniendo todo esto en
mente, el asesor puede proporcionar información acerca de las posibles opciones,
como:
1.- evitar nuevos embarazos: deben darse consejos sobre métodos fiables de
anticoncepción.
2.- Diagnóstico prenatal: interrupción selectiva de los fetos afectados
3.- Inseminación artificial con esperma de donantes si el varón tiene una enfermedad
autosómica dominante o ambos cónyuges son portadores de una enfermedad
autosómico recesiva
4.- Fertilización in Vitro con diagnóstico citogenético y/o molecular previo a la
implantación
5.- Ignorar el riesgo y aceptar la situación si naciese un niño afectado
Se deben ofrecer sesiones de seguimiento y, previo consentimiento informado,

mantener un registro de los consultandos, de forma que puedan ser llamados si se
desarrollan nuevas pruebas prenatales o de detección de portadores.
Página | 37
2.5.- DIRECCIONES ELECTRÓNICAS DE INTERÉS EN GENÉTICA
- GeneReviews ; http://www.geneclinics.org/ : recurso de información pública

sobre genética médica (fenotipo, clasificación y genes de enfermedades
genéticas)
- Human Genome Variation Society ; http://www.hgvs.org/mutnomen/ : portal

sobre la nomenclatura de las variaciones de la secuencia del genoma
- Nacional Center for Biotechnology Information , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

: portal de información en biología molecular; NCBI crea bases de datos
públicas y desarrolla herramientas de análisis de datos genómicos. Difunde
información biomédica e incluye un número amplio de bases de datos como
PubMed relativo a bibliografía biomédica, genes, mapas genéticos, proteínas,
estructuras moleculares, etc
- Online Mendelian Inheritance in Men ; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ :

catálogo sobre genes humanos y enfermedades genéticas desarrollado por
Victor McKusick en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, EE.UU. desde
1967
- The Human Gene Mutation Database HGMD; http://www.hgmd.cf.ac.uk/ :

base de datos y registro de mutaciones génicas humanas gestionada en Cardiff,
Reino Unido
- The Internacional HapMap Project , http://www.hapmap.org/ : soporte

electrónico del The International HapMap Project; Mapa de polimorfismos
SNPs y haplotipos en cuatro poblaciones humanas, caucasiana de origen
europeo, africana y oriental (china y japonesa). Ayuda a los investigadores a
encontrar genes asociados a enfermedades humanas y respuesta a fármacos.
- Portales informativos sobre enfermedades raras y asociaciones de enfermos y

familiares,
- Federación Española de Enfermedades Raras
http://www.enfermedades-raras.org
- European Organisation of Rare Diseases
http://www.eurordis.org/
- Oficina Norteamericana de los National Health Institutes
http://rarediseases.info.nih.gov/

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Las anomalías cromosómicas y las enfermedades metabólicas hereditarias son

en este caso se transmiten a la descendencia siguiendo las leyes de Mendel (son

Tabla 1.- Lista parcial de algunas enfermedades genéticas importantes

Enfermedad Prevalencia aproximada

1.2.- Principios de Herencia Mendeliana y No Mendeliana

Uno de los avances más sorprendentes de la Biología en el siglo xx ha sido el

hacen posible la elaboración de mapas utilizando el análisis del ligamiento y de esta

1.3.- Enfermedades Monosómicas

Las enfermedades monogénicas están causadas por genes individuales mutados y

1.3.1. Mecanismos de mutación

Sustitución. La sustitución es el reemplazo de un único nucleótido por otro, sin

Deleción e inserción. La deleción es la pérdida de material cromosómico que va desde

Figura 2. Deleción en el síndrome de Alport.

normal GCTTTCAGCGTTTCTGAC (parte del gen del colágeno 4)

La inserción consiste en la ganancia de material cromosómico que afecta desde uno a

Expansión de tripletes. La expansión de tripletes es un tipo de inserción inestable que

es un ejemplo de trastorno recesivo por expansión de tripletes. Secuencias de

Figura 3.- Duplicación en la distrofia muscular de Duchenne (DMD).

normal GAGTTTTAAT (parte del gen de la dístrofina)

Tabla 2.-Principales clases, grupos y tipos de mutaciones y efectos sobre los

Mutaciones y sus efectos sobre los productos proteicos

1.3.2. Efectos funcionales de la mutación sobre una proteína

Mutaciones con pérdida de función

Mutaciones con ganancia de función

1.3.3.- Terminología básica

Autosomas. Cualquier cromosoma distinto de los sexuales.

1.3.4.- Árbol genealógico

Figura 4. Símbolos y configuración de los árboles genealógicos

1.3.5. Herencia mendeliana de las enfermedades monogénicas

En genética médica, un fenotipo dominante es aquel que se expresa en los

1.3.6. Enfermedades autosómicas dominantes

Herencia autosómica dominante

Un gen dominante se expresa fenotípicamente en los homocigotos y heterocigotos

Figura 5.- Ejemplo de árbol genealógico y progenie típica de emparejamiento en la

50% de los niños afectados de media (esto es, Aa,

Bases moleculares de la herencia dominante

En alteraciones AD, la enfermedad se produce a pesar de la presencia del producto

Figura 6.- Dosis génica en la

1.3.7. Enfermedades autosómicas recesivas

Herencia autosómica recesiva

- Los individuos afectados generalmente tienen parejas sanas y todos su hijos

Figura 7.- Ejemplo de árbol genealógico y descendencia propia del emparejamiento

Descendencia de dos portadores (Aa)

Descendencia de portadores y no afectados

En enfermedades recesivas, los individuos afectados son homocigotos para las

diferentes de la misma vía. Se define como la posibilidad de que dos defectos

Bases moleculares de la herencia recesiva

Los trastornos AR se pueden atribuir (aunque no de forma exclusiva) a alteraciones

1.3.8. Enfermedades ligadas a X

Herencia recesiva ligada a X

El patrón de herencia para los genes recesivos ligados a X es el siguiente:

- Los varones presentan más el fenotipo recesivo que las mujeres

- La enfermedad se transmite a través de una portadora femenina que

- Si una madre es portadora, sus hijos poseen un 50% de probabilidades de estar

- Un varón afectado generalmente no tendrá descendencia afectada, pero todas

Figura 8.- Ejemplo de árbol genealógico y progenie típica de los emparejamiento en

Descendiente de un varón afectado

Descendencia de una mujer portadora

Varón no afectado La mitad de los

Herencia dominante ligada a X

Bases moleculares de la herencia ligada a X

1.3.9. Heterogeneidad en los trastornos mendelianos

1.3.10. Herencia no mendeliana de las enfermedades monogénicas