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Review

I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e


protezione d’organo
Focus su barnidipina

Calcium channel blockers between blood pressure lowering and target


organ damage protection
Focus on barnidipine

Summary
In the last years much attention has been paid to target organ protection offered by antihypertensive drugs.
This review describes data coming from both experimental and clinical trials on the end organ protection
observed with the administration of the new calcium antagonists. Calcium-channel blockers lower blood pres-
sure, improve left ventricular function and ameliorate renal perfusion, so preserving kidney function. New
dihydropyridine derivatives, such as barnidipine, displays a good safety profile, with longer half life and less
sympathetic reflex response. Calcium channel blockers, alone or in combination with other antihypertensive
drugs, could improve prognosis in hypertensive people and allow more patients to reach the therapeutic goal.

Trimarco B. Calcium channel blockers between blood pressure lowering and target organ damage protection.
Focus on barnidipine. Trends Med 2006; 6(4):325-338.

I l principio che ha sempre


guidato la condotta per il
trattamento dell’ipertensione
oppure con il calcioantagoni-
sta amlodipina.
Il risultato finale è stato inat-
arteriosa è stato considerare teso e abbastanza sorprenden-
che il rischio legato a questa te, se paragonato per esempio
patologia si concretizza preva- alle conclusioni dello studio
lentemente nel medio e lungo LIFE2 condotto con un pro-
periodo, con problematiche a tocollo analogo, con un van-
breve termine meno comples- taggio a favore dell’amlodipi-
se seppur impegnative. Con- na. Tuttavia, nell’interpreta-
Key words: seguentemente l’obiettivo te- zione di questo dato è neces-
calcium-channel blockers rapeutico è stato fissato in una sario tener presente che lo stu-
barnidipine riduzione dei valori pressori, dio ha fallito l’obiettivo di una
end organ damage sia sistolici (PAS) sia diastoli- uguale riduzione dei valori
protection ci (PAD), perseguibile anche pressori nei due bracci di trat-
in tempi non necessariamen- tamento: si è infatti evidenzia-
te rapidi. Lo studio VALUE1 ta una differenza nei due grup-
ha contraddetto questo con- pi a favore dell’amlodipina,
cetto, dimostrando i vantaggi differenza in grado di condi-
clinici di una immediata ridu- zionare la protezione cerebro
zione dei valori pressori: que- e cardiovascolare offerta dalle
sto studio ha confrontato, in due terapie. Questa conclusio-
pazienti ad alto rischio cardio- ne risulta confermata da due
Bruno Trimarco
Dipartimento di Medicina Clinica
vascolare, i benefici di una ri- osservazioni. La prima deriva
Scienze Cardiovascolari ed duzione dei valori pressori da un’analisi ad hoc condotta
Immunologiche ottenuta con valsartan, un su circa 5.000 coppie di pa-
Università degli Studi “Federico II”
Via S. Pansini, 5
antagonista dei recettori AT1 zienti composte da individui
80131 Napoli della angiotensina II (ARB), dei due gruppi con analogo

Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 325


B. Trimarco

Figura 1. Andamento dell’end-point primario e della differenza di pressione sistolica nei due gruppi
dello studio VALUE: mentre al termine dello studio i benefici osservati sono apparsi sostanzialmente
sovrapponibili, nei primi 6-9 mesi di trattamento si osserva un netto vantaggio dell’amlodipina. (Modi-
ficata da Julius S et al. 20041).

Intervallo di tempo D PAS Endpoint primario


(mesi) (mmHg) Odds Ratio e 95% IC

Studio complessivo 2.2


0-3 3.8
3-6 2.3
6-12 2.0
12-24 1.8
24-36 1.6
36-48 1.4
Fine studio 1.7

0.5 1.0 2.0 4.0


A favore di valsartan A favore di amlodipina

rischio cardiovascolare e con tando in primo piano quei far- La prima considerazione è che
una corrispondente riduzione maci che, come i calcio anta- la caratteristica emodinamica
dei valori pressori: in questa gonisti, sono in grado di of- costante del paziente iperteso,
popolazione non è stato pos- frire un tipo di risposta più l’aumento delle resistenze pe-
sibile individuare differenze si- rapida è possibile prevenire un riferiche, potrebbe risultare
gnificative nei benefici offerti importante numero di eventi da un alterato equilibrio del
dai due diversi trattamenti an- già nei primi mesi di tratta- calcio intracellulare. Infatti un
tiipertensivi. Per contro, nel- mento. eccesso di questo ione nelle
la popolazione generale inclu- cellule muscolari liscie della
sa è stato possibile individua- parete arteriosa induce la loro
Calcioantagonsti ed
re un periodo iniziale (circa 9 contrazione e la loro crescita.
mesi), in cui la differenza tra i ipertensione arteriosa L’eccesso di calcio intracellu-
valori pressori nel gruppo trat- L’ipertensione arteriosa rap- lare può derivare da meccani-
tato con amlodipina ed in presenta sicuramente un insie- smi diversi, dando così ulterio-
quello trattato con valsartan me di patologie eterogenee, re supporto alla eterogeneità
era sensibilmente maggiore (4 tant’è che si parla di più ma- della patogenesi dell’iperten-
mmHg per la PAS e 2 mmHg lattie che hanno come deno- sione. Come si colloca questo
per la PAD); a questo perio- minatore comune l’aumento dato con il beneficio ottenuto
do è seguita una lunga fase in dei valori pressori. E’ difficile dal loro impiego clinico?
cui tale differenza si è ridotta pertanto immaginare un’uni-
notevolmente, pur senza mai ca classe di farmaci che possa Ruolo dell’endotelina-1
annullarsi. La novità fornita risolvere le varie componenti Recentemente è stata dimo-
da questo studio è relativa pro- presenti in tutti i pazienti iper- strata un’ulteriore possibile
prio ai benefici osservati nella tesi. Esistono tuttavia conside- relazione tra calcioantagonisti
prima fase, durante la quale è razioni di carattere sia fisiopa- e fisiopatologia dell’iperten-
stata registrata una differenza tologico sia etiopatogenetico sione: essa è rappresentata dal-
statisticamente significativa su cui si basa l’impiego dei cal- la capacità di questi farmaci di
degli eventi cerebro e cardio- cioantagonisti che, insieme antagonizzare l’endotelina,
vascolari a favore del gruppo all’elevata efficacia antiiper- una sostanza prodotta dalle
trattato con amlodipina (figu- tensiva dimostrata da questi cellule endoteliali e dotata di
ra 1). Da questa osservazione farmaci, spiegano il pluride- un duraturo effetto vasocotrit-
si può desumere quindi che cennale successo che essi han- tore sia in vitro che in esperi-
modificando la strategia tera- no avuto nel trattamento del- menti animali. Oltre all’effet-
peutica tradizionale e ripor- la malattia ipertensiva. to vasocostrittore questo pep-

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I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d’organo

1 può agire come un agonista zione degli eventi ischemici.


Grazie alla loro ben nota endogeno e specifico dei canali Questa osservazione è stata
capacità di modulare i ca- del calcio, in quanto induce attribuita alle conseguenze
nali del Ca++ voltaggio-di- una vasocostrizione piena- negative sull’apparato cardio-
pendenti, ed al più recente mente reversibile dai calcioan- vascolare dell’attivazione sim-
coinvolgimento nell’anta- tagonisti. Questo punto sem- patica riflessa indotta dai cal-
gonizzare l’endotelina-1, i bra chiarito dalla valutazione cioantagonisti, un effetto che
calcioantagonisti sono stati dell’interazione tra blocco dei alcuni Autori paventavano
proposti come trattamento canali del calcio e rilasciamen- così gravi da rendere “perico-
patogenetico dell’iperten-
sione.
to delle cellule della muscola- losi” i componenti di questa
tura liscia vasale (VSMC) di- classe. Anche se studi clinici
pendente dal GMP-ciclico nel- successivi hanno smentito la
tide, come dimostrato da l’uomo. pericolosità dei calcioantago-
Yanagisawa e colleghi3, ha an- Per questo motivo i calcio- nisti, l’ipotesi che un aumen-
che la capacità di aumentare antagonisti sono stati propo- to del tono simpatico possa
la pressione arteriosa dopo sti come trattamento “patoge- avere conseguenze negative
somministrazione endoveno- netico” dell’ipertensione arte- sull’anatomia (ipertrofia) e la
sa, benchè gli effetti di questa riosa. In questi decenni di im- funzione (vasocostrizione ed
sostanza sui vasi umani non piego questa classe di farmaci, aumento del consumo di ossi-
siano ancora completamente nonostante una notevole ete- geno e dell’eccitabilità cardia-
noti. rogeneità, ha dimostrato ca) cardiovascolare rimane
I livelli circolanti di questa complessivamente un’ottima tuttora valida. Suscita pertan-
sostanza sono aumentati in efficacia antiipertensiva asso- to grande interesse la disponi-
alcune situazioni patologiche ciata ad un’azione antiatero- bilità di un nuovo calcioanta-
quali l’insufficienza renale sclerotica indipendente dalla gonista, la barnidipina, che nel
acuta4, l’infarto del miocardi- riduzione pressoria. In questa trattamento cronico, sembra
co acuto (IMA), lo shock car- ottica ha destato sorpresa il indurre invece una riduzione
diogeno5,6 e l’ipertensione ar- fatto che gli studi clinici che del tono simpatico8 (figura 2).
teriosa7, anche se non è facile hanno paragonato l’impatto
stabilire se l’aumento dei livel- prognostico del trattamento Farmacologia e
li plasmatici di endotelina-1 in antiipertensivo con calcioan- farmacocinetica della
queste condizioni riflette una tagonisti con quello di altre
barnidipina
correlazione causale diretta classi di farmaci, quali i diure-
con la malattia. Ciò che è rile- tici o i b-bloccanti, non siano Barnidipina è un calcioantago-
vante sotto il profilo etiopa- riusciti a dimostrare differen- nista diidropiridinico in gra-
togenetico è che l’endotelina- ze significative nella preven- do di bloccare i canali del cal-

Figura 2. Valori basali e finali di noradrenalina plasmatica in soggetti ipertesi trattati con successo con
due diversi calcioantagonisti diidropiridinici. (Da Argenziano L et al. 19988).

A B

Basale
Dopo 16 settimane di trattamento
Noradrenalina in posizione

Noradrenalina in posizione

300 600
supina (pg/mL)

500
eretta (pg/mL)

200 400
300
100 200
100
0 0
Nitrendipina Barnidipina Nitrendipina Barnidipina

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B. Trimarco

cio di tipo L, con un legame in numerosi studi randomiz- centuale di segmenti orari con
recettoriale caratterizzato da zati, in doppio cieco e di varia valori normali di PAS nelle 24
alta affinità e specificità 9. La durata. ore dopo somministrazione di
molecola della barnidipina ha barnidipina risulta superiore a
due centri chirali, per cui sono Barnidipina vs placebo quella conseguente alla som-
possibili quattro enantiomeri. Allo scopo di valutare il pro- ministrazione di placebo
L’isomero impiegato in clini- filo delle variazioni pressorie (33,7% vs 18,7% rispettiva-
ca è quello S1S1 che, grazie indotte da barnidipina, in uno mente).
all’elevata lipofilia, ha maggio- studio randomizzato in dop- In un altro studio randomiz-
re efficacia e durata di azione10. pio cieco, controllato con pla- zato, in doppio cieco, control-
La barnidipina è assorbita cebo (barnidipina 20 mg/die lato con placebo, effettuato su
dopo somministrazione orale o placebo per 6 settimane) è 20 pazienti con ipertensione
con una biodisponibilità stato eseguito il monitoraggio arteriosa lieve-moderata che
dell’11-18%, dato che suggeri- ambulatorio della pressione avevano già precedentemente
sce un’importante metaboliz- arteriosa (MAPA) nelle ultime risposto ad una monoterapia
zazione durante il primo pas- 24 ore di trattamento18. I pa- a lungo termine con 20 mg di
saggio epatico. Il farmaco rag- rametri di efficacia utilizzati barnidpina, è stato valutato
giunge rapidamente la sua con- sono stati: 1) la pressione ar- l’effetto del farmaco sulle va-
centrazione plasmatica teriosa diastolica (PAD) e si- riazioni circadiane della pres-
massima (1-1.6 h nel soggetto stolica (PAS) registrate duran- sione arteriosa valutate sem-
normale) ed è eliminato prin- te la visita ambulatoriale; 2) i pre con il MAPA. Il tratta-
cipalmente attraverso il fega- valori medi di PAD e PAS mento per 6 settimane a do-
to, con un’emivita di 7.6 h11-13. delle 24 ore; 3) la percentuale saggio costante ha determina-
In vitro è stata riscontrata una di registrazioni in cui il valo- to un adeguato controllo del-
correlazione significativa tra i re di PAD ambulatoria è risul- la pressione arteriosa nelle 24
valori di ED50 e le costanti di tato inferiore a 90 mmHg nel- ore, sia durante il giorno che
dissociazione (Kd) con il recet- le ore diurne e a 80 mmHg in durante la notte, senza procu-
tore; questa caratteristica sem- quelle notturne; 4) la percen- rare ipotensione notturna e
bra indicare che l’effetto pro- tuale di registrazioni in cui i con un ottimo rapporto val-
lungato della barnidipina è valori ambulatori di PAS sono le-picco; questo dato dimostra
dovuto alla sua maggiore affi- risultati inferiori a 140 mmHg la presenza di un effetto antii-
nità per i canali del calcio di durante le ore diurne e a 120 pertensivo bilanciato e dura-
tipo L. mmHg in quelle notturne. turo 19 .
La formulazione di barnidipi- Sia le misurazioni della pres-
na a rilascio controllato dimo- sione arteriosa durante le visi- Barnidipina vs altri
stra una curva di concentra- te mediche effettuate prima diidropiridinici
zione plasmatica a doppio pic- del MAPA sia le medie del La potenza antiipertensiva
co: uno iniziale dopo 1-2 ore monitoraggio hanno mostra- della barnidipina è stata con-
ed uno più tardivo dopo circa to che i valori pressori, nell’in- frontata con quella di altri cal-
6 ore14. Nel trattamento pro- tervallo tra le somministrazio- cio-antagonisti quali nitrendi-
lungato, l’emivita del farma- ni, sono significativamente pina e amlodipina. Utilizzan-
co è di circa 10 ore in assenza inferiori durante il trattamen- do come parametro di effica-
di fenomeni di accumulo e to con barnidipina rispetto cia la variazione rispetto al
senza rilevanti interferenze alla terapia con placebo, ciò basale dei valori di pressione
con altri farmaci12, 15-17. senza modificazioni della fre- arteriosa diastolica, la barnidi-
quenza cardiaca. Durante il pina è stata confrontata sia
Efficacia trattamento con barnidipina, con amlodipina (106 pazien-
la percentuale di segmenti ora- ti) sia con nitrendipina (142
antiipertensiva di
ri con valori normali di PAD, pazienti). In ciascun trial una
barnidipina valutata con il MAPA delle 24 fase di run-in con placebo ha
L’efficacia del trattamento con ore, è significativamente supe- preceduto il trattamento atti-
barnidipina in pazienti con riore a quella ottenuta con il vo fissato in 12 settimane.
ipertensione essenziale lieve o placebo (55,7% vs 37,7%, ri- Ambedue gli studi hanno di-
moderata è ben documentata spettivamente). Anche la per- mostrato che l’efficacia antii-

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I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d’organo

pertensiva di barnidipina è pressori, è stato aggiunto al ruolato 236 pazienti con


equivalente a quella del farma- trattamento un altro farmaco un’età 75 anni, prevedeva un
co di confronto (figura 3), ma antiipertensivo 20. Settantano- dosaggio iniziale di barnidipi-
barnidipina tende a determi- ve di questi pazienti, in mag- na di 10 mg/die; dopo 4 setti-
nare una minore incidenza di gioranza trattati con barnidi- mane di terapia la dose del far-
effetti collaterali. In particola- pina in monoterapia, sono sta- maco è stata aumentata a 20
re, nel confronto con nitren- ti seguiti per un secondo anno mg/die nei pazienti in cui la
dipina, la variazione del para- e 32 pazienti, tutti in monote- PAD era >90 mmHg ed infi-
metro principale di efficacia rapia con barnidipina, sono ne, se dopo altre 8 settimane
(variazione di PAD in posizio- stati seguiti per il terzo anno. la PAD era acora >90 mmHg
ne seduta a 12 settimane) è sta- Dopo il 1° anno si è ottenuta si poteva aggiungere un diu-
ta pari a -13 mmHg per en- la normalizzazione dei valori retico o un ACE-inibitore.
trambi i gruppi; e nel confron- di pressione arteriosa nel 91% Durante il primo anno si è
to con amlodipina la variazio- dei trattati; tale percentuale di raggiunta la normalizzazione
ne dei valori di PAD nei due responder si è mantenuta im- della PAD nel 93% dei pazien-
gruppi di trattamento è stata modificata nel secondo anno, ti, obiettivo mantenuto nel
pari a -17.1 mmHg (figura 3). mentre è risultata pari all’81% 90% dei soggetti anche al ter-
L’efficacia a lungo termine è nel terzo anno. mine del 2° anno di terapia.
stata valutata in uno studio in La riduzione dei valori medi
aperto della durata di 3 anni, Barnidipina in pazienti di PAS/PAD in posizione se-
in cui sono stati seguiti com- anziani ( 75 anni) duta è stata pari a 25,9/18,4
plessivamente 106 pazienti L’efficacia del trattamento con mmHg. La monoterapia con
durante il primo anno dello barnidipina è stata valutata in barnidipina è stato il tratta-
studio, periodo nel quale è sta- uno studio multicentrico an- mento finale nel 74% dei pa-
ta somministrata barnidpina che nel paziente molto anzia- zienti (50% in trattamento con
con incrementi graduali del no con ipertensione essenzia- 10 mg, 24% con 20 mg).
dosaggio al fine di ottenere le; i pazienti sono stati trattati Altro studio condotto nei pa-
valori di PAD in posizione in aperto sia in monoterapia zienti anziani è quello di Ot-
seduta inferiori a 90 mmHg; che in combinazione con un terstad et al.22 che ha valutato
se necessario per raggiungere diuretico o con un ACE-ini- l’efficacia e la sicurezza di bar-
la normalizzazione dei valori bitore21. Lo studio, che ha ar- nidipina e di idroclorotiazide
(HCTZ), sia in monoterapia
sia in terapia di combinazio-
Figura 3. Riduzione della pressione diastolica indotta da tre diversi ne con enalapril, nel tratta-
calcio-antagonisti diidropiridinici.
mento di pazienti anziani con
Barnidipina 10-20 mg/die età 75 anni affetti da iperten-
Nitrendipina 10-20 mg/die sione essenziale lieve o mode-
Amlodipina 5-20 mg/die
rata. In questo studio in dop-
pio cieco, dopo un trattamen-
n=96 n=46 n=79 n=37
0 to di 4 settimane di run-in con
Riduzione media della PAD (mmHg)

-2 placebo in singolo cieco, 315


pazienti con PAD compresa
-4
tra 95-115 mmHg e PAS tra
-6 150-200 mmHg sono stati ran-
-8 domizzati al trattamento con
barnidipina (10 mg/die) o con
-10
HCTZ (12,5 mg/die). Nei
-12 pazienti che dopo 6 settimane
-14 non hanno risposto in manie-
ra soddisfacente, il dosaggio di
-16
barnidipina o di HCTZ è sta-
-18 to aumentato a 20 mg/die e
-20 25 mg/die, rispettivamente.
Dopo 12 settimane di tratta-

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B. Trimarco

mento a queste dosi, ai pazien- pio cieco 25 : la monoterapia questi trial infatti, tutti carat-
ti ancora non responders è sta- con ciascuno dei tre farmaci terizzati da un disegno di lun-
to aggiunto enalapril, con dosi ha mostrato efficacia sostan- ga durata, si è registrata una
crescenti fino a 10 mg/die. zialmente sovrapponibile, ma ridotta incidenza di nuovi casi
Nel gruppo trattato con bar- la combinazione di barnidipi- di diabete mellito. Se si consi-
nidipina i valori medi di PAD na con atenololo o con enala- dera che la base patogenetica
si sono ridotti da 99,9 mmHg pril ha consentito di ottenere del diabete mellito non-insu-
a 86,6 mmHg; nel gruppo di una maggiore percentuale di lino dipendente, la forma più
pazienti in monoterapia con responder rispetto alla mono- frequente nei pazienti iperte-
HCTZ i valori medi di PAD terapia. si, è rappresentata dall’insuli-
sono passati da 100,1 mmHg a no resistenza, e che quest’ul-
85,6 mmHg. Dopo 18 settima- tima è molto più frequente nei
Effetti metabolici della
ne di trattamento in doppio soggetti con ipertensione arte-
cieco, l’84% dei pazienti arruo- barnidipina riosa rispetto ai normotesi, si
lati nei due gruppi ha mostra- La capacità di ridurre adegua- comprende appieno l’utilità di
to una risposta alla terapia: tamente la pressione arteriosa un possibile effetto ancillare di
118/140 pazienti per barnidi- ed una buona tollerabilità rap- un antiipertensivo sull’insuli-
pina (84,2%) e 117/139 pazien- presentano condizioni neces- noresistenza.
ti per HCTZ (84,1%). Pertan- sarie di qualunque trattamen- Se inoltre l’insulinoresistenza
to, nei pazienti anziani affetti to antipertensivo. Tuttavia, dovesse apparire (anche in
da ipertensione essenziale, la alla luce del concetto di rischio parte) associata ad una anoma-
barnidipina e l’HCTZ, sommi- cardiovascolare globale, que- la risposta del sistema nervo-
nistrati in monoterapia, sono ste due qualità non sono più so simpatico a stimoli fisiolo-
farmaci ben tollerati con effi- sufficienti. E’ infatti evidente gici, la riduzione del tono sim-
cacia equivalente nel tratta- che, se l’atteggiamento tera- patergico risulterebbe un ef-
mento a lungo termine. peutico nel paziente iperteso fetto secondario particolar-
deve basarsi in primo luogo mente favorevole in questa
Barnidipina in terapia sulla riduzione dei valori pres- classe di pazienti. In questa
combinata sori, non possono essere tra- ottica, la capacità della barni-
L’esperienza clinica suggerisce scurati gli effetti potenzial- dipina di attenuare la risposta
che spesso la monoterapia non mente benefici ed auspicabili adrenergica potrebbe essere di
consente la normalizzazione dei farmaci antiipertensivi su- grande utilità8. In tal senso è
dei valori pressori e, per que- gli altri fattori di rischio car- stato osservato che la barnidi-
sto motivo, le Linee Guida diovascolare presenti in corso pina, impiegata per 12 settima-
della ESH/ESC23 e quelle del- di ipertensione. ne, migliora la sensibilità al-
l’OMS e della Società Interna- l’insulina, come dimostrato
zionale dell’Ipertensione Ar- Metabolismo glucidico ed dalla necessità di aumentare la
teriosa raccomandano l’asso- insulinoresistenza velocità di infusione del glu-
ciazione di un secondo farma- In generale alla classe dei cal- cosio necessaria a mantenere
co 24; l’intento del trattamen- cioantagonisti, sia pure etero- costante la glicemia durante il
to combinato è anche quello genea dal punto di vista chi- clamp iperinsulinemico eugli-
di non raggiungere dosaggi mico, viene attribuito un ef- cemico rispetto al basale28. Per
particolarmente elevati del fetto neutro sul metabolismo altro, né in questo studio né
primo farmaco. E’ quindi op- glucidico. Se fino ad ora que- in altri condotti anche in pa-
portuno valutare non solo l’ef- sto comportamento poteva zienti ipertesi diabetici, il trat-
ficacia e la tollerabilità delle essere considerato positiva- tamento con barnidipina ha
singole molecole, ma anche mente, le recenti osservazioni indotto modifiche della glice-
delle loro possibili combina- fornite prima dallo studio mia a digiuno e della emoglo-
zioni. A questo proposito è HOPE26 per gli ACE-inibito- bina glicosilata29,30.
interessante ricordare i risul- ri e poi confermate dagli studi
tati della somministrazione di SCOPE27, LIFE2, e VALUE1 Metabolismo lipidico e
barnidipina in associazione per gli antagonisti recettoriali proteico
con atenololo o enalapril in dell’angiotensina II, hanno Il trattamento con barnidipi-
studi randomizzati ed in dop- aperto nuove prospettive. In na, al pari di quello con altri

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I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d’organo

calcio-antagonisti, non si è mai sono noti come danno d’orga- partecipano al controllo dello
accompagnato ad un aumen- no, e sono direttamente cor- sviluppo dell’ipertrofia ventri-
to delle concentrazioni pla- relati allo stato ipertensivo. colare. Tra questi, un elemen-
smatiche del colesterolo tota- to non secondario è rappre-
le o LDL e dei trigliceridi 31. Ipertrofia ventricolare sentato della distensibilità del-
Per contro esso è stato talvol- Molti studi clinici hanno di- le grandi arterie. E’ stato in-
ta associato ad un significati- mostrato che la riduzione del- fatti dimostrato che la disten-
vo aumento del colesterolo la pressione arteriosa è misu- sibilità delle grandi arterie è un
HDL che, come è noto, costi- ra necessaria nell’indurre la importante fattore per lo svi-
tuisce un fattore protettivo in regressione dell’ipertrofia ven- luppo di ipertrofia ventricola-
grado di ridurre la velocità di tricolare, per quanto anche re, in quanto essa è inversa-
progressione dell’aterosclero- altri fattori siano coinvolti nel mente correlata con il rappor-
si. In nessuno degli studi cli- determinismo di questo even- to tra la massa del ventricolo
nici in cui è stata impiegata, to33-35. In studi che hanno com- sinistro ed il volume della stes-
barnidipina ha indotto modi- parato differenti trattamenti sa camera ventricolare39.
fiche in senso negativo delle antiipertensivi, alcuni farma- Pertanto, un miglioramento
concentrazioni plasmatiche di ci sono risultati meno efficaci della distensibilità delle gran-
acido urico, altro ben noto di altri nel far regredire l’iper- di arterie, che è alterata nei
fattore di rischio cardiovasco- trofia ventricolare anche in pazienti ipertesi, potrebbe aiu-
lare 32. presenza di un pari effetto tare a ridurre il carico di lavo-
antiipertensivo 36 . In questo ro sul ventricolo sinistro in-
contesto i calcioantagonisti dipendentemente dall’effetto
Effetti sul danno d’or-
hanno dimostrato un’efficacia pressorio e, quindi, permette-
gano re una più marcata regressio-
molto elevata.
Come precedentemente ac- Per spiegare l’effetto differen- ne dell’ipertrofia ventricolare.
cennato, il trattamento del- ziato dei farmaci antiiperten- Safar e collaboratori hanno
l’ipertensione non risolve il sivi sull’ipertrofia ventricola- osservato che nel trattamento
suo scopo nel solo controllo re è necessario ricordare che a breve termine i calcioanta-
dei valori pressori, ma piutto- il carico emodinamico impo- gonisti sono efficaci nel mi-
sto nella riduzione della mor- sto sul ventricolo sinistro rap- gliorare la compliance delle
talità e della morbilità cardio- presenta il determinante prin- grandi arterie in pazienti con
vascolare, eventi che sembra- cipale di questo fenomeno, ipertensione essenziale e ridot-
no associati soprattutto alla come dimostrato dall’osserva- ta distensibilità arteriosa 40 .
presenza delle numerose alte- zione di Evans37 di una stretta Successivamente è stato dimo-
razioni strutturali dell’appara- correlazione tra il peso del strato che il trattamento cro-
to cardiovascolare indotte dal- ventricolo sinistro valutato nico con calcioantagonisti 41
l’ipertensione medesima. Un all’autopsia e la pressione ar- induce un significativo miglio-
esempio evidente di tali mec- teriosa sistolica durante la ramento della distensibilità
canismi è l’ipertrofia cardiaca. vita; l’eccessivo carico ventri- arteriosa, un effetto che persi-
La capacità del cuore di iper- colare non è però l’unico de- ste anche dopo la sospensione
trofizzarsi in risposta ad un terminante. Studi successivi del trattamento stesso. Questa
aumento protratto del carico hanno confermato anche l’esi- osservazione suggerisce l’ipo-
lavorativo è un importante stenza di una correlazione tra tesi che l’effetto antiipertensi-
meccanismo di adattamento; pressione arteriosa media nel- vo a lungo termine ottenuto
tuttavia, questo meccanismo le 24 ore e massa ventricolare con calcioantagonisti possa
compensatorio, seppur neces- sinistra valutata con metodi- determinare regressione delle
sario al mantenimento del- ca ecocardiografica 38; questo alterazioni strutturali a livel-
l’omeostasi cardiovascolare tipo di correlazione tuttavia lo delle grandi arterie. L’im-
nel breve-medio termine, si non può spiegare più del 60% portanza di questo effetto è
associa nell’ipertensione cro- dell’aumento della massa del notevole in quanto, consen-
nica ad aumentata mortalità e ventricolo sinistro osservato tendo una regressione armo-
morbilità cardiovascolare. in pazienti con ipertensione nica delle alterazioni struttu-
Tali effetti, alcuni dei quali arteriosa. Devono quindi es- rali, evita che la normalizza-
sono di seguito esaminati, sere ricercati altri fattori che zione della situazione cardia-

Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 331


B. Trimarco

ca e dei piccoli vasi possa ri- migliorare la distensibilità del- Tuttavia, questa maggiore sen-
sentire negativamente di un le grandi arterie, per cui in sibilità non corrisponde al
mancato effetto sulla distensi- presenza di un brusco aumen- peggioramento osservato nel
bilità arteriosa dei grandi vasi. to della pressione arteriosa, ratto trattato con a-metildo-
Questa preoccupazione è mo- arterie poco elastiche potreb- pa e, soprattutto, non può es-
tivata dai risultati di uno stu- bero determinare un carico di sere considerata un peggiora-
dio condotto nell’animale da lavoro per il cuore superiore mento. In queste condizioni
esperimento da Ferrario e a quello che il ventricolo non infatti, la contrattilità intrin-
collaboratori, i quali hanno più ipertrofico è in grado di seca corrisponde a quella ri-
valutato la gittata cardiaca tollerare. Una tale conclusio- scontrabile nei pazienti iper-
massima in ratti normotesi, ne sembra sostenuta, nell’uo- tesi prima dello sviluppo del-
spontaneamente ipertesi mai mo, dai risultati di uno studio l’ipertrofia ventricolare. Sem-
trattati e in ratti spontanea- con antiipertensivi in grado di bra, quindi, che effettivamen-
mente ipertesi in cui è stata migliorare anche la distensibi- te il trattamento con calcioan-
ottenuta la regressione del- lità delle grandi arterie. tagonisti, o comunque con far-
l’ipertrofia ventricolare me- In particolare, in uno studio maci che sono in grado di agi-
diante trattamento con a-me- condotto in soggetti ipertesi re contemporaneamente su
tildopa42. La gittata cardiaca è con ipertrofia ventricolare si- tutti i segmenti dell’apparato
stata valutata in condizioni nistra, in soggetti ipertesi sen- cardiovascolare, possa essere
basali e durante aumento del- za ipertrofia ventricolare sini- in grado di fornire una com-
la pressione sistemica indotto stra ed in soggetti normotesi, pleta “restitutio ad integrum”
dalla somministrazione di un è stata valutata la contrattilità dell’apparato stesso. Un altro
farmaco vasocostrittore. Nel intrinseca del ventricolo sini- elemento importante del dan-
ratto normoteso, l’aumento stro, vale a dire il rapporto tra no cardiaco indotto dall’iper-
della pressione arteriosa si ac- stress sistolico e percentuale di tensione arteriosa è l’alterazio-
compagnava ad una modesta accorciamento del ventricolo ne della funzione diastolica44.
caduta della funzione sistoli- sinistro misurata con metodi-
ca. Al contrario, nell’animale ca ecocardiografica43. In con- Alterazioni della funzione
spontaneamente iperteso e dizioni basali, la contrattilità diastolica
mai trattato, l’aumento della intrinseca è risultata maggio- Le alterazioni diastoliche sono
pressione arteriosa non com- re nel paziente iperteso con state misurate per anni con
portava alcuna variazione del- ipertrofia ventricolare rispet- radionuclidi; solo recentemen-
la gittata cardiaca, conferman- to al paziente iperteso senza te è entrata nella pratica clini-
do così che l’ipertrofia ventri- ipertrofia ventricolare e al sog- ca la valutazione con ecocar-
colare rappresenta inizialmen- getto normoteso. In sintesi, la diografia e flussimetria Dop-
te un meccanismo adeguato regressione dell’ipertrofia ven- pler transmitralica durante la
per compensare l’aumento del tricolare rende la contrattilità diastole, una tecnica più age-
carico cardiaco ipertensione- intrinseca più sensibile alle vole e meno invasiva. In par-
dipendente. Infine, nell’ani- variazioni del post-carico, fa- ticolare è stato ben definito il
male spontaneamente iperte- cendo aumentare la percentua- rapporto tra flusso transmitra-
so, in cui è stata ottenuta la le d’accorciamento più di le durante la fase precoce del-
regressione dell’ipertrofia ven- quanto avvenisse prima della la diastole, la cosiddetta onda
tricolare, un aumento della regressione; per contro, un au- E, e quello durante la sistole
pressione arteriosa di entità mento del post-carico la fa ri- atriale (onda A), un valore
pari a quello indotto negli al- durre di più rispetto alle con- oggi considerato indice atten-
tri gruppi sperimentali com- dizioni di base. La pendenza dibile della funzione diastoli-
porta la brusca e drammatica di questa retta di correlazione ca. Queste metodiche hanno
caduta della funzione cardia- si mantiene invariata anche dimostrato in modo evidente
ca, come testimoniato dalla dopo la sospensione del trat- l’esistenza di una disfunzione
riduzione della gittata cardia- tamento farmacologico, testi- diastolica del ventricolo sini-
ca massima. Questo tipo di moniando quindi che si tratta stro nel paziente iperteso an-
comportamento potrebbe es- di un effetto strutturale piut- cor prima dell’aumento della
sere attribuito al fatto che l’a- tosto che di un effetto farma- massa cardiaca. D’altra parte
metildopa non è in grado di cologico a breve termine. è interessante ricordare il dato

332 Trends in Medicine Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4


I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d’organo

inverso, che cioè non sempre con calcioantagonisti è in gra- stolica isolata e sisto-diastoli-
la regressione dell’ipertrofia do di determinare, in pazienti ca). In tal modo la barnidipi-
ventricolare si associa ad uno con ipertensione arteriosa ed na sfrutterebbe l’azione posi-
stabile miglioramento della ipertrofia ventricolare, un mi- tiva sulla funzione diastolica
funzione diastolica45. glioramento della funzione del calo pressorio e della ridu-
Gli effetti a breve termine dei diastolica, che compare imme- zione del tono simpatico sen-
calcioantagonisti sulla funzio- diatamente dopo la normaliz- za quella negativa sull’inotro-
ne diastolica sono stati valuta- zazione dei valori pressori e si pismo.
ti inizialmente in pazienti con accentua dopo regressione del-
cardiopatia ipertrofica ed è sta- l’ipertrofia ventricolare. Inol- Barnidipina e nefropatia
to dimostrato che la sommi- tre, il rapporto E/A rimane Effetti particolarmente rile-
nistrazione di verapamil è par- significativamente maggiore vanti nell’ambito di qualun-
ticolarmente utile nel miglio- rispetto al valore basale anche que trattamento antiipertensi-
rare la velocità massima di un mese dopo la sospensione vo sono quelli a carico della
riempimento ventricolare in del farmaco, quando i valori funzione renale. Infatti, da un
pazienti con valori basali al di pressori sono ritornati a livel- lato l’ipertensione arteriosa
sotto della norma46. E’ possi- li simili a quelli precedenti il determina danno renale, dal-
bile quindi che oltre a ridurre trattamento farmacologico. l’altro essa complica la storia
il post-carico, i calcioantago- Tuttavia, proprio l’effetto sul naturale di molti pazienti con
nisti possano esercitare effetti metabolismo del calcio a livel- insufficienza renale e può ac-
benefici sulla funzione diasto- lo cardiaco, se da una parte celerarne il deterioramento50.
lica alterata, interferendo con induce effetti favorevoli, dal- Studi sperimentali hanno di-
l’eccessivo contenuto di calcio l’altra può interferire con la mostrato che la riduzione di
citoplasmatico. Questa ipote- contrazione cardiaca, eserci- elevati valori pressori ritarda
si è sostenuta dai risultati di tando quegli effetti inotropi la progressione dell’insuffi-
uno studio in cui nitroprussia- negativi spesso fonti di per- cienza renale cronica51-52. Nel-
to e verapamil sono stati som- plessità, soprattutto in alcuni l’uomo i risultati di studi epi-
ministrati in dosi equipotenti tipi di paziente. Questo dato demiologici53-55 e di molti stu-
nel ridurre la pressione arte- ha portato allo sviluppo di di clinici 56-58 indicano che il
riosa in pazienti ipertesi, ma nuove molecole che sono in trattamento dell’ipertensione
solo il secondo farmaco ha grado di interferire egualmen- arteriosa può anche arrestare
migliorato la funzione diasto- te con il metabolismo cellula- il declino della funzione re-
lica 47 . re del calcio, ma che hanno nale in pazienti con insuffi-
La possibilità di migliorare la una spiccata selettività per la cienza renale. Studi rando-
funzione diastolica è stata a parete vascolare così da evita- mizzati prospettici non sono
lungo considerata un effetto di re, almeno ai dosaggi normal- ancora disponibili nè sono
difficile interpretazione clini- mente necessari, le interferen- chiari i meccanismi attaverso
ca. Da un punto di vista fisio- ze con la funzione del musco- cui l’ipertensione induce dan-
patologico, molti dati indica- lo cardiaco. Ad esempio, l’ele- no glomerulare e aumenta la
no che le anomalie del riem- vato tropismo per le fibrocel- velocità di progressione del-
pimento diastolico a riposo lule muscolari vasali conferi- l’insufficienza renale.
possono essere responsabili sce alla barnidipina una spic- Studi sperimentali 51-52 hanno
della disfunzione sistolica du- cata vasoselettività49. Tale pro- dimostrato che l’aumento pro-
rante l’esercizio. Ad esempio, prietà, dimostrata dall’assenza tratto della pressione nei ca-
è stato osservato mediante di effetto inotropo negativo a pillari glomerulari, determina-
angiografia con radionuclidi livello cardiaco, consente di to dalla perdita di tessuto re-
in pazienti con ipertensione normalizzare, o controllare in nale, produce glomeruloscle-
essenziale, che l’alterazione termini clinicamente rilevan- rosi. La somministrazione di
durante sforzo correla con la ti, i valori di pressione arterio- ACE-inibitori riduce la pres-
presenza di alterazione della sa di un’ampia quota di pa- sione nei capillari glomerula-
fase diastolica a riposo48. Per- zienti con ipertensione arte- ri con conseguente riduzione
tanto, riveste particolare inte- riosa di differente grado (lie- della sclerosi glomerulare 51 .
resse l’osservazione 41 che il ve/moderata/severa o resi- Questa osservazione suggeri-
trattamento antiipertensivo stente) e natura (diastolica, si- sce che la terapia con questa

Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 333


B. Trimarco

classe di farmaci può proteg- dei calcioantagonisti con quel-


gere il rene danneggiato dalla li di differenti farmaci antii-
malattia ipertensiva. pertensivi, hanno dimostrato Nei pazienti con ipertensio-
Per contro è stato suggerito che la clearance della creatini- ne nefrovascolare o nefro-
che i calcioantagonisti, i quali na e la velocità di filtrazione parenchimale, la sommini-
dilatano preferenzialmente glomerulare rimangono im- strazione di barnidipina
l’arteriola afferente al rene, modificate sia durante tratta- determina un significativo
possano teoricamente favori- mento con calcioantagonisti incremento del flusso rena-
le, evitando la caduta del-
re un aumento della pressio- che con altri farmaci antiiper-
la frazione di filtrazione.
ne nei capillari glomerulari 59. tensivi. Recentemente, Zuc-
In particolare, studi in pazienti chelli e collaboratori hanno
con diabete mellito insulino- condotto uno studio prospet-
dipendente hanno dimostrato tico randomizzato e control- nere un adeguato controllo
un aumento dell’albuminuria lato in cui sono stati raffron- pressorio e possono presenta-
durante trattamento con cal- tati gli effetti di un ACE-ini- re iperpotassiemia. Sotto que-
cioantagonisti60-62. Conseguen- bitore e di un calcioantagoni- sto profilo, il favorevole mec-
temente esiste la preoccupa- sta diidropiridinico sulla pres- canismo d’azione che caratte-
zione che nel lungo termine i sione arteriosa e sulla progres- rizza questa classe non esclu-
calcioantagonisti possano eser- sione dell’insufficienza rena- de tuttavia che, soprattutto nei
citare effetti negativi sulla fun- le63. Prima della randomizza- derivati di prima generazione,
zione renale sia nei pazienti zione i pazienti sono stati trat- fossero ravvisabili alcuni limi-
con ipertensione arteriosa es- tati con vari antiipertensivi: ti. Innanzitutto la breve dura-
senziale e funzione renale nor- combinazioni di b-bloccanti, ta di azione di alcuni di essi
male sia, soprattutto, nei pa- furosemide, clonidina e idra- implicava la necessità di una
zienti con insufficienza rena- lazina. Successivamente, 121 ripetuta somministrazine quo-
le cronica. In questo contesto, pazienti ipertesi con insuffi- tidiana; da ciò deriva non solo
è tuttavia importante conside- cienza renale cronica sono sta- una ridotta “compliance” al
rare il ruolo della pressione ti posti, in base ad una tabella trattamento da parte dei pa-
arteriosa sistemica, perchè più di randomizzazione, in tratta- zienti, con conseguente ridot-
che dalla dilatazione dell’arte- mento con un ACE-inibitore ta assunzione della terapia e
riola afferente, la pressione nei o con un calcioantangonista decremento dell’efficacia tera-
capillari glomerulari dipende diidropiridinico per un perio- peutica globale, ma anche
dall’effetto del farmaco sul- do di 3 anni. La velocità di un’eccessiva rapidità nell’in-
l’emodinamica sistemica e sul progressione dell’insufficienza sorgenza dell’effetto emodina-
microcircolo renale. Se infat- renale, valutata dall’evoluzio- mico, con comparsa di distur-
ti, contemporaneamente alla ne temporale dei livelli sierici bi più o meno direttamente
dilatazione dell’arteriola affe- di creatinina e della clearance correlati all’improvvisa vaso-
rente, si realizza una riduzio- della creatinina, è risultata at- dilatazione. Frequentemente,
ne della pressione arteriosa tenuata in maniera analoga nei infatti, il trattamento con dii-
media, non si determina au- due gruppi di trattamento. Si dropiridine veniva interrotto
mento della pressione glome- può quindi presumere, sulla a causa dello sviluppo di flu-
rulare. Pertanto è importante base di questi risultati, che sia shing, cefalea, edemi declivi e
valutare specificamente gli ef- i calcioantagonisti che gli palpitazioni. In particolare, la
fetti dei calcioantagonisti sul- ACE-inibitori siano dotati di tachicardia indotta per via ri-
l’emodinamica renale in pa- un effetto nefroprotettivo. flessa dalla repentina riduzio-
zienti con ipertensione arte- L’osservazione che i calcioan- ne dei valori pressori deve es-
riosa, con e senza insufficien- tagonisti sono in grado di in- sere considerata, più che un
za renale, e in pazienti con fluenzare positivamente la fastidioso evento indesiderato,
ipertensione secondaria ad in- funzione renale può risultare un vero e proprio possibile
sufficienza renale cronica. particolarmente utile per il rischio aggiuntivo per i pa-
Studi condotti secondo un di- trattamento dell’ipertensione zienti ipertesi nei quali coesi-
segno randomizzato ed alcu- arteriosa nei pazienti con in- ste, spesso non diagnosticata,
ni anche in doppio cieco, che sufficienza renale, i quali han- una condizione di patologia
hanno confrontato gli effetti no spesso difficoltà nell’otte- coronarica.

334 Trends in Medicine Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4


I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d’organo

A tali limitazioni si è cercato 24 ore pur manifestando una D-glucosaminidasi ed alanina-


di ovviare sviluppando nuovi presenza plasmatica non par- aminopeptidasi, attualmente
farmaci che, mediante mani- ticolarmente prolungata. A considerati indici attendibili
polazione galenica dei princi- tale comportamento deve es- di danno renale (figura 4). Co-
pi attivi esistenti (formulazio- sere ricondotta l’evidenza cli- erentemente, in 55 pazienti
ne a rilascio controllato) o sin- nica di un durevole effetto te- ipertesi con evidenza clinica
tesi di nuove molecole intrin- rapeutico, associato ad una tol- di alterata funzione renale, il
secamente dotate di un’emivi- lerabilità sistemica e cardiova- trattamento con barnidipina
ta plasmatica di lunga durata, scolare rilevanti. ha ridotto i valori pressori nel
consentono di ridurre ad una L’effetto nefroprotettivo del- 92% dei pazienti e migliorato
sola somministrazione quoti- la barnidipina è stato confer- consistentemente la funzione
diana l’assunzione della tera- mato da studi clinici, che han- renale in almeno un terzo dei
pia, a garanzia di una più age- no dimostrato che il farmaco trattati 66 .
vole e costante assunzione del è in grado di aumentare il E’ interessante notare che in
trattamento e di un effetto te- flusso renale nei soggetti iper- pazienti con ipertensione ne-
rapeutico più efficiente per tesi, anche in presenza di una frovascolare non suscettibili di
entità e durata nel tempo. Di riduzione della pressione di rivascolarizzazione, o con
recente anche questo approc- perfusione, grazie ad un effet- ipertensione nefro-parenchi-
cio è stato superato grazie allo to particolarmente intenso di male, il trattamento con bar-
sviluppo di una nuova gene- vasodilatazione renale 64 . Le nidipina si è dimostrato in gra-
razione di calcioantagonisti conseguenze di questo feno- do di ridurre la pressione ar-
diidropiridinici altamente li- meno sulla funzione renale teriosa ed aumentare il flusso
pofili, quali la barnidipina. sono state osservate anche in renale grazie ad una più mar-
Essa infatti, in virtù di tali pro- un altro studio che ha docu- cata caduta delle resistenze
prietà fisico-chimiche, presen- mentato come, in pazienti vascolari renali, evitando la
ta un particolare profilo far- ipertesi, il trattamento con caduta della frazione di filtra-
macocinetico/farmacodina- barnidipina sia in grado di zione che controindica in que-
mico, poichè garantisce correggere l’aumentata escre- sti pazienti il trattamento con
un’azione antiipertensiva per zione urinaria di N-acetyl-b- ACE-inibitori 67-69.

Figura 4. Escrezione urinaria di N-acetyl-b-D-glucosaminidasi durante trattamento a lungo termine con


barnidipina (A) o placebo (B). (Dati da Spieker C 199865).

A - - - Valore medio B - - - Valore medio


*p<0.01 rispetto al basale **p<0.05 {rispetto al basale
*p<0.01

30 30

25 25
NAG (U/g • creatinina)

NAG (U/g • creatinina)

20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
Basale Mese 3 Mese 6 Basale Mese 3 Mese 6

Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 335


B. Trimarco

Conclusioni presumibilmente derivante na dagli altri diidropiridinici.


da una vasoselettività più ele- Questa proprietà potrebbe
Le osservazioni fin qui ripor- vata rispetto a quella tipica essere particolarmente utile
tate sembrano dimostrare la dei calcio-antagonisti fenilal- nel trattamento del paziente
capacità della barnidipina di chilaminici; a tali proprietà si iperteso, consentendo di an-
svolgere un effetto emodina- associa anche l’attenuazione tagonizzare uno dei principali
mico peculiare, caratterizza- della risposta simpatica. Que- determinanti del danno d’or-
to da un’azione vasodilatan- sta peculiare caratteristica gano non pressione-dipen-
te particolarmente intensa e sembra distinguere barnidipi- dente. TiM

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Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 337


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338 Trends in Medicine Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4


Volume 6 Indice degli Autori Anno 2006

Alessandrini G. 179 D’Angelo A. 1 Monaco M. 183


Anelli R. 91 De Amici E. 257 Musuraca G. 293
Antonaci G. 57 De Cillis E. 69 Nardini G. 77
Antonaci S. 57 De Fazio D. 77 Nodari S. 127
Ardissino D. 13, 117 Dei Cas L. 127 Nuti M. 201
Averna M. 155 De Girolamo P.G. 293 Orlando G. 77
Baccarani A. 77 de Luca Tupputi Schinosa L. 69 Palmaro F.A. 285
Bagnasacco P. 97 De Paola M. 77 Paoli G. 13, 117
Balbarini A. 201 Derosa G. 1, 169 Parisi C.V. 57
Beghetto B. 77 De Rose A.F. 300 Pedicino M.O. 285
Bertolotti M. 77 De Santis G. 77 Pedone A. 77
Bertuccelli C. 77 Di Matteo S. 277 Peila M. 97
Bianchi M. 48 D’Intino M.V. 285 Perrone A. 57
Blefari M. 97 Di Tommaso L. 183 Piccinni M.N. 1, 169
Borghi V. 77 Erre G.L. 105 Pimpinelli N. 179
Bortone A.S. 69 Esposito R. 77 Pinna G.B. 183
Cacciapuoti F. 315 Ettorre G. 69 Pricolo F. 1
cacciapuoti F.(2) 315 Faedda R. 105 Ripoli R.C. 285
Calza L. 21 Fenu P. 105 Roverato A. 77
Cappugi P. 179 Fossati L. 111 Sabbatani S. 261
Caputo R. 149 Garsia S. 91 Salvadeo S. 1
Capuzzi L. 179 Gazzaruso C. 257 Sanna M. 105
Carcassi A. 105 Grisendi C. 77 Schito G. 51
Carubbi F. 77 Guaraldi G. 77 Sciascia M. 69
Castenetto E. 97 Iamele L. 57 Somigliana E. 277
Castoldi G. 33 Imperadore F. 293 Spiaggiari A. 77
Cavazzini F. 33 Iannella P. 1, 303 Tocco A. 105
Cazzola M. 191 Iannelli G. 183 Trimarco B. 247, 325
Celotti F. 149 Lina D. 117 Troisi N. 183
Cemin C. 293 Longu M.G. 105 Trotta C. 57
Chiodo F. 21 Malini P.L. 139, 235 Vandelli M. 77
Ciccarelli L. 1 Manfredi R. 21, 261 Veraldi S. 149
Ciccone M. 33 Manzato E. 139, 155, 235, 303 Vergara G. 293
Cogo R. 61, 111, 285 Melillo E. 201 Vinci M. 277
Colombo G.L. 277 Menozzi A. 117 Zini I. 77

Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 339


Volume 6 Indice degli argomenti Anno 2006

Acidi grassi poliinsaturi 127 Ipertensione 139, 235


Acne 179 Ischemia critica degli arti inferiori 201
Aneurisma coronarico 293 Kanamicina/ibuprofene 91
Aneurisma dei vasi splancnici 69 Lipidi 139, 235
Anticorpi Lipodistrofia 77
anticheratina 105 Lisati batterici 191
anti peptide citrullinato ciclico 105 Losartan 247
Antiipertensivi 139 Mepartricina 300
Antiossidanti 1 Metaciclina 179
Aritmia 127 N-acetilcisteina 1, 111
Artrite reumatoide 105 Naltrexone 149
Aterosclerosi 1, 13 Neoplasie ematologiche 33
Barnidipina 325 Obesità 169
Bronchite cronica Oppioidi 97
riacutizzazione infettiva (AECB) 61, 191 Orlistat 169
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) 111 Osteoartrosi 97
Bypass cardiopolmonare 183 Peptide natriuretico 247
calcio antagonisti 325 Placca 13, 117
Carcinoma vescicale 261 Prulifloxacina 51, 61
Citogenetica 33 Prurito 149
Claritromicina 61 Pseudoipogammaglobulinemia 57
Codeina/paracetamolo 97 Radicali liberi 1
Colesterolo 303 Resveratrolo 285
Contraccezione transdermica 277 Riduzione del peso 169
Diabete 169, 257 Rischio cardiovascolare 169
Disfunzione endoteliale 1 Scala WHO 97
Distrofia miotonica 57 Scompenso cardiaco cronico avanzato 315
Emboloterapia transcatetere 69 Sindrome coronarica acuta 117
Eparina 183 Statine 155, 235
Ezetimibe 155 Stress ossidativo 111
Fibrillazione atriale 247 Terapia antiretrovirale 77, 261
FISH 33 Terapia resincronizzante 315
Fitosteroli 303 Tramadolo 97
HIV 77, 261 Trattamento adiuvante 285
Ictus 139, 235 Trombosi 293
Iloprost 201 Vaccini 21
Immunizzazione 21 Vasculopatia periferica 111
Infarto miocardico acuto 13, 315 Vulvovaginiti 91

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