03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

TUMORI IPOFISARI – ripresa lezione precedente

Nella scorsa lezione abbiamo parlato della
frequenza dei vari tumori ipofisari, dicendo
che i più frequenti sono quelli prolattino-
secernenti; nella maggior parte dei casi si
parla di microprolattinomi, seguiti dai non
secernenti.

Per quanto riguarda la classificazione

istopatologica dei tumori ipotalamo-ipofisari
abbiamo adenomi di diverso tipo, null cell
adenoma (un adenoma che non secerne
nessun ormone ipofisario), i carcinomi, che
sono molto rari, e altri tipi di tumori ancora
più rari.

Patogenesi adenomi ipofisari

Un po’ come per tutti gli adenomi, anche questi derivano primitivamente da una cellula che ha subito
una trasformazione a causa di una mutazione, che può essere l’attivazione di proto-oncogeni o la
perdita di geni oncosoppressori; le più frequenti mutazioni che sono state ritrovate sono:
• GNAS (alpha-subunità della proteina G, responsabile della trasduzione del segnale di molti
ormoni ipofisari);
• Aumento di espressione del PTTG (oncogene).
Qualsiasi sia la causa, c’è una iniziale trasformazione a causa di una cellula, che se accompagnata
ad altri fattori di promozione della crescita tumorale (eccesso di fattori di rilascio, deficit di ormoni
inibitori, rilascio di fattori di crescita e ormoni), dà la formazione di un clone, che si espande e si
autonomizza e diventa un adenoma. Gli adenomi ipofisari sono nella maggioranza dei casi di origine
monoclonale. Possono portare in sé delle alterazioni recettoriali, acquisire recettori che
normalmente non hanno, oppure possono avere la perdita di espressione di altri recettori non
rispondendo più alle fisiologiche stimolazioni da parte degli ormoni ipotalamici.

Sindromi familiari
Alcuni di questi tumori si possono presentare all’interno di sindromi familiari più ampie:
• Neoplasie endocrine multiple 1 (MEN1): il gene mutato è la menina, il quale è coinvolto nella
regolazione epigenetica; sono caratterizzate da iperparatiroidismo, tumori neuroendocrini
pancreatici, adenomi, carcinomi, alterazione della pelle e nel 40% dei casi adenomi ipofisari.
Si usa dire che è caratterizzata dalle 3P (coinvolgimento di paratiroidi, pancreas e ipofisi);
• Neoplasie endocrine multiple 4 (MEN4): il gene mutato è CDKN1B; sono caratterizzate da
iperparatiroidismo, adenomi dell’ipofisi e altri tumori;
• Carney complex: il gene mutato è PRKAR1A (subunità alpha regolatoria di tipo 1 della
protein chinasi del cAMP); molto rara.
1
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

• Adenomi familiari dell’ipofisi: il gene mutato è A1P (recettore dell’aril-carbonato); sono

caratterizzati da acromegalia e gigantismo.

Quadri clinici delle malattie ipotalamo-ipofisarie

In generale ci sono sintomi e segni di compressione delle strutture adiacenti se la lesione è
espansiva. Ci possono essere poi segni e sintomi endocrini in caso di lesioni che portano ad
aumentata/ridotta produzione ormonale, perché gli adenomi possono essere secernenti, ma
possono anche comprimere le strutture circostanti che quindi smettono di funzionare (disfunzioni
neurosecretorie, lesioni ipotalamiche, compressione peduncolare delle fibre che portano dopamina
portando ad una lieve iper-prolattinemia).
I quadri endocrini che possono conseguire sono:
• Iperfunzione ghiandolare, ad esempio posso avere troppo ACTH che provoca
ipercoticosurrenalismo;
• Ipofunzione ghiandolare, se il tessuto circostante viene compresso magari non vengono più
prodotte le gonadotropine e si avrà ipogonadotropismo secondario;
• Iper- e ipofunzioni coesistenti, si possono avere le due condizioni precedenti che coesistono.

Elementi distintivi dei micro- e macroadenomi ipofisari

A parte il diametro, molto spesso nei microadenomi abbiamo manifestazioni cliniche da eccesso
ormonale, che sono la prima spia diagnostica; i macroadenomi spesso non sono secernenti, anzi si
può arrivare a un ipopituitarismo più o meno evidente.

1) Sintomi compressivi dei tumori ipofisari

• Cefalea: può essere dovuta a idrocefalo, cioè un’occlusione delle vie di circolazione del liquor
che circonda l’ipofisi, o stiramento della dura madre, evento più frequente; si tratta di una
cefalea senza caratteristiche particolari;
• Difetti del campo visivo, dovuti alla compressione del chiasma ottico. Possiamo avere diversi
tipi di alterazione della visione, la più tipica del tumore ipofisario è la emianopsia bitemporale,
ma possono esserci anche quadrantopsie se c’è una compressione parziale;
• Segni di paralisi dei nervi cranici che passano all’interno del seno cavernoso, per estensione
laterale del tumore;

2
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

• Epilessia del lobo temporale, per estensione laterale dell’adenoma;

• Rinorrea di liquor: se il tumore si espande verso il basso (rispetto la sella turcica), può
sfondare lo sfenoide e si può avere perdita di liquor dal naso. Questo sintomo può
manifestarsi anche come sequela degli interventi chirurgici nel distretto ipofisario.

2) Effetti ormonali
• Adenoma GH-secernente: gigantismo se insorge in età giovanile, mentre se insorge dopo la
pubertà si parla di acromegalia;
• Prolattinoma: sindrome iperprolattinemica;
• Adenoma ACTH-secernente: malattia di Cushing;
• Adenoma che secerne TSH: ipertiroidismo da inappropriata secrezione di TSH, detto anche
ipertiroidismo centrale;
• Adenoma che secerne gonadotropina: sintomatologia sfumata.

Principi generali di terapia

Adenomi più grandi e non secernentiàadenomectomia per via trans-naso-sfenoidale, ci sono
casi in cui si attua anche per adenomi più piccoli.
Serve un centro di neurochirurgia con esperienza, il che significa svolgere almeno 50 interventi
all’anno. In generale la resezione è completa fino al 70% dei casi, sarà progressivamente inferiore
per adenomi più estesi. Ci possono essere complicanze come emorragie, la rino-liquorrea,
meningite, lesioni dei nervi cranici e lesioni vascolari; sono rare, ma aumentano più sono estesi i
tumori e maggiori sono i reinterventi.
È necessario il trattamento cortisonico peri e post-operatorio, questo perché non si ha mai la
certezza di non danneggiare l’asse ipofisi-surrenalico, cioè la parte ACTH secernente, provocando
un’infiammazione locale con la possibilità di sviluppare un iposurrenalismo post-chrurgico o intra-
chirurgico.
Altre complicanze transitorie sono diabete insipido e
disturbi elettrolitici, i quali sono compresi nella
sindrome da inappropriata secrezione di ADH
(SIADH), la quale ha conseguenze importanti come
iponatremia, che va trattata.

Se la terapia chirurgica non si può fare, non ha avuto

l’esito sperato, non è sufficiente, oppure se ci sono
delle recidive, allora si può fare la radiochirugia
stereotassica con uno strumento che si chiama gamma-knife o cyber-knife, il quale eroga una
dose di raggi gamma (20-30 gray) collimati su una regione molto piccola, così da indirizzare il fascio
con una buonissima precisione all’interno della scatola cranica senza provocare danni da radiazione
nelle regioni circostanti. È utilizzata soprattutto sui residui tumorali dopo la chirurgia. Il tempo di
latenza prima che si possano vedere gli effetti terapeutici è abbastanza ampio (3-5 anni); può però
residuare ipopituitarismo nel 10-30 % dei casi, ma non è un grandissimo problema perché la
funzione ipofisaria la si può sostituire.
Come si può vedere a lato è imprescindibile l’immobilità della testa che viene per questo motivo
immobilizzata esternamente.

Per quanto riguarda invece la radioterapia convenzionale

frazionata è ormai in disuso per le dosi elevate e le
complicanze neurologiche.

C’è anche una terapia medica, è la prima scelta per gli

adenomi prolattina-secernenti; per gli adenomi GH- e
ACTH-secernenti è una terapia di seconda scelta e si fa di
solito dopo intervento chirurgico. È d’obbligo la
sostituzione dei difetti secretivi associati all’adenoma

3
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

ipofisario (es: ipotiroidismo, iposurrenalismo, ipogonadismo).

Nel caso di tumori aggressivi o carcinomi c’è un nuovo farmaco antimitotico a disposizione che si
chiama temozolamide.

L’algoritmo terapeutico dei tumori ipofisari più aggressivi, che abbiamo chiamato anche adenomi
atipici, che recidivano e continuano a crescere:

N.B.: i pazienti con tumori ipofisari sono da seguire più o meno a vita

IPERPROLATTINEMIE
Cause
• Cause fisiologiche: soprattutto la gravidanza e l’allattamento; la prolattinemia aumenta
anche di notte durante il sonno, durante l’esercizio fisico e negli interventi chirurgici;
• Cause patologiche: a livello di ipotalamo e ipofisi (adenomi ipofisari prolattino-secernenti),
ma anche nella sindrome dell’ovaio policistico;
• Cause farmacologiche: come antagonisti della dopamina (la dopamina è il fisiologico
inibitore della secrezione di
prolattina), inibitori della
sintesi della dopamina,
depletori delle
catecolammine, antagonisti
istaminergici H2,
antidepressivi triciclici e
inibitori della ricaptazione
della serotonina, che
insieme rappresentano una
delle cause più frequenti di
iperprolattinemia da farmaci;
anche estrogeni, oppiacei,
antiandrogeni e altri farmaci
gastrointestinali.

Manifestazione cliniche
• Donna in età fertile
◦ Anovulatorietà;
◦ amenorrea, mancate
mestruazioni da 6
mesi;
◦ oligomenorrea, mestruazioni non tutti i mesi;
◦ galattorrea, lattazione al di fuori del puerperio. La sua incidenza nelle donne
iperprolattinemiche è tra il 30 e l’80% dei casi, dall’altra parte il 50% delle donne con
galattorrea ha un livello di prolattina normale e quindi questo fenomeno è associato

4
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

a cause infiammatorie locali. Non è quindi un segno specifico ci iperprolattinemia,

questo perché per averla bisogna avere un tessuto mammario preparato, cioè con un
livello di estrogenizzazione sufficiente, e non sempre queste due condizioni si
verificano contemporaneamente. Per indagarla si chiede alla paziente se ha notato
perdite di latte dal seno e poi si prova a provocarla con una leggera compressione
del capezzolo; è un segno che si può associare in particolare a ipogonadismo,
amenorrea, ipoestrogenismo, infertilità, ma non a ipotrofia del seno perché la
prolattina determina ipertrofia del seno;
◦ polimenorrea;
◦ infertilità;
◦ riduzione della libido, dovuta alla mancata produzione del testosterone, e quindi
dall’ipogonadismo, provocato a sua volta dall’iperprolattinemia; in realtà anche gli altri
sintomi sono dovuti all’ipogonadismo;
◦ osteoporosi.
◦ Sintomi da compressione, che sono evidenti se c’è un macroadenoma; di solito però
l’adenoma prolattino-secernente viene individuato prima di aumentare le sue
dimensioni grazie al sintomo amenorrea o oligomenorrea in queste pazienti;
◦ cefalea, anomalie del campo visivo, etc.

L’iperprolattinemia si riscontra nel 20-25% delle donne con disordini del ciclo mestruale,
per cui vale la pena misurare il livello di prolattina in queste pazienti. Solo poi in una
minoranza dei casi è sostenuta da un adenoma PRL-secernente. La prima cosa da fare
comunque quando si presenta una paziente che riferisce amenorrea è il test di
gravidanza.

• Donna in menopausa: non ci sono segni e sintomi endocrini specifici, non essendoci
più il ciclo mestruale non possiamo avere alterazioni di questo; la galattorrea ci può
essere o non essere perché la donna dopo la menopausa è ipoestrogenizzata; il resto
dei sintomi non sono particolarmente specifici. Questo è il motivo per cui in queste
pazienti l’adenoma ha il tempo di espandersi in macroadenoma prima di essere
diagnosticato, dando i sintomi da compressione:
◦ Cefalea;
◦ Anomalie del campo visivo;
◦ Riduzione visus;
◦ Paralisi dei nervi cranici;
◦ Ipopituitarismo parziale o totale.

• Uomo adulto
◦ Riduzione della libido, sempre segno patologico nell’uomo, è l’analogo
dell’oligomenorrea nella donna;
◦ Impotenza, disfunzione erettile;
◦ Galattorrea, l’incidenza di questa è inferiore al 30% dei casi;
◦ Ginecomastia, rara;
◦ Oligozoospermia;
◦ Osteoporosi.

Siccome nell’uomo è più facile trovarsi di fronte ad un macroadenoma per mancanza di

segni precoci, ci saranno gli effetti compressivi. La riduzione della libido in realtà è un
segno abbastanza precoce a cui prestare sempre molta attenzione, ma c’è vergogna di
dirlo da parte degli uomini, quindi è importante chiedere nello specifico nel momento in
cui si ha un sospetto.

• Bambino in epoca prepuberale o peripuberale (raro)

◦ Ritardo puberale.

5
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Iperprolattinemia e funzione gonadica femminile

I meccanismi coinvolti sono:
• Riduzione della pulsatilità del GnRH con conseguente diminuita secrezione delle
gonadotropine (FSH e LH); questo perché in presenza di iperprolattinemia, per una sorta
di feedback a livello ipotalamico, si ha un aumento del tono oppioide (endorfine), le quali
sono inibitorie per il GnRH. Questo porta ai sintomi di alterato ciclo mestruale;
• Aumento della secrezione degli androgeni surrenalici; questi vengono aromatizzati in
estrogeni, provocano un aumento del feedback negativo a livello ipotalamico che
contribuisce alla riduzione della produzione di GnRH e quindi delle gonadotropine.

Iperprolattinemia e funzione gonadica maschile

I meccanismi coinvolti sono:
• Come nella donna c’è la riduzione della pulsatilità del GnRH, con conseguente
riduzione delle gonadotropine e del testosterone;
• Probabile meccanismo diretto della PRL nel controllo dell’attività sessuale;
quest’ultimo meccanismo però non è certo.

Diagnostica
-Prolattina nel siero con prelievi multipli e ago a dimora:
• Prolattina< 200 ng/ml: sospetto microadenoma PRL-secernente.
Dobbiamo prima escludere la presenza di altre cause che possono avere provocato
questo valore; soprattutto se si trovano livelli di PRL moderatamente aumentati
bisogna fare un’accurata anamnesi farmacologica.
Con valore più elevato faccio invece diagnosi con RMN.
• Prolattina>200 ng/ml: probabile un macroadenoma; la diagnosi si fa con RMN.
NB: c’è il problema della macroprolattinemia, ovvero possono esserci degli aggregati
di prolattina circolanti che possono dare dei valori molto elevati di prolattina che
devono essere ulteriormente indagati dal laboratorio
• Macroadenoma con prolattina<200ng/ml: sospetto di adenoma non secernente
che però comprime il peduncolo ipofisario comportando una interruzione dell’accesso
della dopamina a livello ipofisario, tale per cui i livelli di prolattina tendono ad
aumentare: pseudo-prolattinoma.

-Misurare anche le altre tropine ipofisarie;

-Diagnostica per immagini, soprattutto con la risonanza.

Nell’immagine è indicata con la freccia il microprolattinoma, il quale è

confinato all’interno della ghiandola ipofisaria.

I macrolattinomi sono più frequenti nei pazienti di sesso maschile perché questi non avendo le
mestruazioni si accorgono tardi della presenza del tumore che quindi nel frattempo si è ingrandito.
Questa è una casistica di diversi gruppi di pazienti classificati per
fasce di età; si può vedere come i tumori sono più grandi nei
maschi rispetto alle femmine indipendentemente dalla fascia di
età.

6
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Terapia
Obiettivi:
• Controllo dell’eccesso di PRL con ritorno allo stato di eugonadismo maschile e femminile;
l’ipogonadismo infatti arreca molti problemi, soprattutto alle persone giovani;
• Riduzione del tumore e recupero dei difetti visivi se presenti;
• Recupero della funzione ipofisaria nel caso di macroadenoma;
• Prevenzione delle recidive.

Nel caso di un adenoma prolattina-secernente questi obiettivi si possono ottenere con la terapia
medica; questi rappresentano gli unici tumori ipofisari in cui la prima scelta terapeutica è
farmacologica e non chirurgica, anche se si è di fronte ad un macroprolattinoma.

FARMACI DOPAMINA-AGONISTI
La dopamina non solo è in grado di intervenire andando ad inibire la prolattina, ma è in grado anche
di ridurre le dimensioni dell’adenoma, addirittura di farlo regredire totalmente se si tratta di un
microadenoma.

- Cabergolina: è il DOSTINEX, un D2-agonista, ha un dosaggio di 0.5-2 mg/settimana in 2

somministrazioni; è capace di ridurre le dimensioni del tumore nell’ 80-90% dei casi e di controllare
l’eccesso di PRL nella stragrande maggioranza dei casi; talora ha degli effetti collaterali (nausea,
vomito, ipotensione, stipsi, congestione nasale) che si manifestano soprattutto all’inizio della terapia,
la quale quindi va instaurata prima a basse dosi per poi crescere gradualmente fino ad avere il
controllo della prolattinemia facendo assumere le compresse di sera per evitare gli effetti collaterali.
È importante stabilire se dobbiamo sostituire la restante funzione ipofisaria, ma in genere non è
necessario.
Un possibile effetto collaterale sgradito è la fibrosi delle valvole cardiache, questo perché la
cabergolina ad alte dosi ha anche effetti sui recettori serotoninergici di tipo 2B; è raro, bisogna però
controllare sempre con l’ecocardiografia, soprattutto nei pazienti che assumono dosi elevate per
periodi prolungati.

- Bromocriptina: usata quando il farmaco precedente non è tollerato oppure in caso di gravidanza.
È un agonista D1-D2, si utilizza a dosi superiori (2.5-20 mg/die), è meno efficace, ma anch’essa è
capace di determinare la riduzione delle dimensioni del tumore. Ha un po’ più effetti collaterali, che
sono fondamentalmente gli stessi di prima.

Nell’immagine a lato si può osservare come con la terapia

farmacologica il tumore, che ha espansione in questo caso
sovrasellare con compressione del chiasma ottico e livelli di
prolattina molto elevati, già dopo una settimana vede i livelli di
prolattina dimezzati, e dopo un mese praticamente normalizzati
con un importante shrinkage (riduzione) del tessuto tumorale.
L’azione benefica si vede anche a livello del campo visivo: molto
ridotto in condizioni basali e progressivamente migliorato con la
terapia.

Quando sospendiamo il trattamento?

I pazienti con microprolattinoma che hanno normalizzato
stabilmente i livelli di prolattina e hanno ottenuto la scomparsa
del microadenoma alla RMN si possono indirizzare verso la
sospensione della terapia e un follow-up attento con
valutazione annuale della PRL e dell’RMN.
Questo normalmente succede dopo un paio di anni che si fa il
trattamento.
Il follow-up rimane necessario per tutta la vita perché abbiamo
una probabilità di recidiva del 30-60%.

7
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

ADENOMI RESISTENTI ALLA CABERGOLINA

Resistenza= mancata normalizzazione della PRL e/o mancata riduzione di almeno il 50% del volume
dell’adenoma alla massima dose tollerata di farmaco.
Possiamo:
• passare alla bromocriptina e aumentare progressivamente la dose, se tollerata;
• altrimenti si può fare un’adenectomia per via trans-naso-sfenoidale;
• ultima opzione è la radiochirurgia con il gamma-knife.
Anche gli adenomi PRL-secernenti in certi casi possono assumere caratteri di invasività locale e
recidività, quindi di malignità clinica, seppur non siano maligni a livello istologico.

Prolattinomi e gravidanza
Cosa succede se una donna in corso di terapia per prolattinoma ottiene una normalizzazione della
PRL, si ristabiliscono le gonadotropine e rimane incinta?
Sarebbe meglio sospendere la gravidanza, argomento sempre da discutere con le pazienti, ma
spesso succede che queste vogliano portarla a termine; quindi cosa facciamo?

-MICROPROLATTINOMA
Intanto consideriamo che l’ipofisi in gravidanza fisiologicamente aumenta molto di volume, di circa
un terzo, e che il microprolattinoma durante una gravidanza generalmente non aumenta di volume,
solo raramente (5%) e ancora più raramente diventa sintomatico, quindi è prassi:
• sospendere la terapia;
• monitorare la paziente esclusivamente con la sintomatologia espansiva (non ha senso
misurare la PRL, che aumenta fisiologicamente);
• fare eventualmente la valutazione del campo visivo.

-MACROPROLATTINOMA
In questo caso il volume del tumore in gravidanza aumenta più frequentemente, in circa il 50% dei
casi e diventa sintomatico in circa il 25% dei casi, quindi è prassi:
• sospendere la terapia;
• monitorare la sintomatologia espansiva;
• eventualmente valutare il campo visivo;
• se proprio è necessaria una terapia farmacologica possiamo fare la bromocriptina, la quale
si è visto non avere effetti negativi sul feto.

La prof parla della possibilità di fare la tesi in endocrinologia: si tratta sempre di tesi sperimentali,
che possono essere sia cliniche (preferite dagli studenti di medicina) che di laboratorio, presso il
laboratorio di endocrinologia cellulare e molecolare. Il momento migliore per fare richiesta di tesi
sarebbe alla fine dell’estate quindi verso l’inizio del quinto anno. Invita a visitare il sito
endocrinologia.unimore.it per visionare le attività di ricerca.

8
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

ADENOMI GH-SECERNENTI
Questi adenomi producono 2 quadri clinici: gigantismo (molto raro) e acromegalia (nettamente
prevalente).
Il GH agisce attraverso IGF-1 e la sua produzione è regolata attraverso 2 fattori:
- GHRH, che è stimolatorio per il GH;
- Somatostatina, che invece ne inibisce la secrezione.
Esistono però altri stimolatori del GH, come la grelina, ormone gastrico sensore di pienezza e
stimolatore del senso della fame; si produce in corso di ipoglicemia, quindi, stimola la produzione di
GH. Altri fattori che inducono il GH sono gli a2-adrenergici mentre ci sono fattori inibitori come la
dopamina che inibisce la
somatostatina quindi in realtà stimola
anch’essa la produzione di GH.
Vedremo che la dopamina viene
utilizzata negli adenomi GH
secernenti ha un effetto paradosso
inibitorio, che viene sfruttato
farmacologicamente.

Qui vediamo quindi i principali fattori

di regolazione del GH

Per quanto riguarda gli effetti, GH può avere effetti diretti (sul fegato e sul tessuto adiposo) e
indiretti mediati dall’IGF1 prodotto a livello epatico.
Gli effetti diretti del GH sono di tipo metabolico. Esso, infatti, agisce:
- Sul metabolismo dei grassi determinando un aumento della produzione e del rilascio di acidi
grassi liberi e conseguente riduzione del volume del tessuto adiposo (effetto lipolitico);

9
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

- Sul metabolismo dei carboidrati con aumento della produzione di glucosio1 che cronicamente
può esitare in un vero e proprio effetto diabetogeno con aumento delle resistenze periferiche
all’insulina e iperinsulinismo (effetto anti-insulinico). Il deficit di insulina, l’eccesso di glucagone,
di cortisolo, di catecolammine e di GH sono tutte condizioni diabetogene.

Gli effetti indiretti, dovuti all’azione dell’IGF1 (somatomedina), riguardano invece i processi di
accrescimento:
- Del tessuto osseo la cui crescita verrà stimolata:
o in lunghezza, se l’osso ha ancora possibilità di crescere (quindi prima della
pubertà);
o in spessore, nel caso in cui si sia già verificata la chiusura delle cartilagini
epifisarie (dopo la
pubertà);
- Del tessuto connettivo: l’effetto
extra-scheletrico di eccesso di
GH nell’adulto altera la
fisionomia dell’individuo e il
profilo e la composizione
propria degli organi a causa un
effetto anabolizzante e
continuo sulla sintesi proteica
che si attua nei tessuti
connettivi.

Lo stimolo al rimaneggiamento e alla

crescita si esercita, dunque, sia a livello
osseo che a livello extra-scheletrico.
IGF1 stimola, infatti, l’aumento della
sintesi proteica, la crescita e la
proliferazione cellulare con un effetto di
accrescimento a carico dei tessuti.
Gli effetti del GH sono schematizzati
nella figura riportata a lato.

Gigantismo
L’eccesso di GH prima della pubertà
determina il gigantismo, perché le
cartilagini epifisarie non si sono ancora
chiuse, perciò le ossa continuano ad
accrescersi in modo esagerato. Questa
condizione clinica ormai non si vede più
se non in alcuni paesi in cui non c’è
un’assistenza sanitaria che permetta di
riconoscere precocemente queste
condizioni. Qui vediamo un esempio di un
famoso soggetto probabilmente affetto
da questa condizione, il pugile Primo
Carnera.

1
Dovuto anche al fatto che la maggior disponibilità di acidi grassi determina un aumento della produzione di
glucidi con conseguente rialzo della glicemia fino alla possibile comparsa di diabete.

10
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Acromegalia
L’acromegalia è la manifestazione dell’eccesso di GH dopo la pubertà e letteralmente significa
“aumento di volume delle estremità”.
In questo caso l’aumento della produzione di GH a livello
ipofisario determina l’accrescimento in spessore sia delle ossa
che dei tessuti connettivi attraverso la proliferazione cellulare.
Dopo la pubertà, infatti, le cartilagini di coniugazione sono chiuse
e non si cresce più in altezza.
Le ossa, crescendo in spessore, si deformano e determinano il
fenotipo tipico dell’acromegalia in cui troviamo:
- Inspessimento della mandibola;
- Inspessimento delle ossa delle mani con impossibilità di
portare gli anelli;
- Inspessimento delle ossa dei piedi che a volte costringe
a cambiare numero di scarpe;
- Inspessimento della calotta cranica.

Epidemiologia
• Come tutti gli adenomi ipofisari, è una malattia abbastanza rara. Si tratta del terzo adenoma
ipofisario più frequente. Ci sono circa 3 casi per milione di abitante l’anno quindi circa 2 o 3 casi
nella provincia di Modena all’anno;
• Prevalenza di circa 50 casi per milione di abitanti;
• L’età alla diagnosi è frequentemente nella 4° decade di vita. Spesso vi è un ritardo della diagnosi
di circa 7-10 anni perché l’effetto del GH sulla crescita dei tessuti è lento e i pazienti si accorgono
tardivamente delle modificazioni della fisionomia;
• È una patologia leggermente più frequente nelle femmine che nei maschi.

Clinica
Osservando il quadro clinico del paziente con acromegalia dobbiamo considerare:
1. I segni da eccesso di GH e IGF1 (diretti e
indiretti) che causano continua apposizione
di tessuto connettivo nei vari organi e
dismetabolismo;
2. I segni da ridotta funzione della restante
porzione ipofisaria (segni da ridotta riserva
ipofisaria). Il tumore, crescendo, sottrae il
resto delle cellule ipofisarie alla loro funzione
quindi si potranno avere diversi deficit quali:
deficit di attività surrenalica (a causa di una
ridotta secrezione di ACTH) o deficit di
gonadotropine;
3. I segni da compressione tumorale, ricordando che gli adenomi GH-secernenti sono più
spesso macroadenomi ma possono anche essere riscontati come microadenomi.

Segni clinici dell’acromegalia:

• Estremità ingrossate (98% dei pazienti);
• Sella turcica ampliata (93%), riscontrata agli esami strumentali della regione: TC, RM o RX2;

2
L’RX non è un esame strumentale eseguito per la diagnosi di adenoma ipofisario. Potrebbe però risultare evidente un
ampliamento della sella turcica in un RX eseguito per altri motivi.

11
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

• Visceromegalia (90%), perché l’effetto accrescitivo dato dalla stimolazione di IGF1 si verifica
sia a livello delle ossa che a carico degli altri tessuti: epatomegalia, cardiomegalia,
macroglossia;
• Cute inspessita, umida, oleosa (70%); l’effetto di accrescimento si verifica, infatti, anche a
livello della cute, delle ghiandole sebacee e sudoripare, portando ad ipersudorazione e
seborrea. Molto spesso i medici di base mandano il paziente dall’endocrinologo proprio
perché suda troppo;
• Artrosi (76%), poiché le ossa, le cartilagini e le articolazioni si deformano e provocano dolore.
È una problematica diffusa a tutte le articolazioni;
• Diastasi dentaria (65%), ovvero distanziamento degli incisivi dovuto all’effetto dell’IGF1 sulla
mandibola che tende ad accrescersi provocando il distanziamento degli alveoli dentari;
• Ipertensione arteriosa (55%), dovuta a un effetto di inspessimento del tessuto connettivo dei
vasi arteriosi che diventano più rigidi;
• Ipertricosi (nelle donne 43%), in quanto il GH abbassa i livelli circolanti di SHBG (Sexual
Hormone Binding Globulin), determinando un aumento della frazione libera di testosterone.
Si ha, quindi, un aumento della frazione libera degli steroidi sessuali che provocano
l’androgenizzazione;
• Gozzo (40%), dato dall’aumento di volume della ghiandola tiroidea che è una manifestazione
di visceromegalia. Il tessuto tiroideo ha infatti una componente connettivale sensibile agli
effetti proliferativi di IGF-1;
• Aumento ponderale (40%), dovuto alla situazione dismetabolica;
• Ridotta tolleranza glucidica (40%), dovuta all’effetto metabolico del GH fino ad arrivare al
vero e proprio diabete mellito (25%);
• Difetti del campo visivo se vi è compressione del chiasma ottico;
• Galattorrea (molto più raramente 4%), è un segno di iperprolattinemia, perché a volte i tumori
GH secernenti co-secernono anche prolattina per la loro origine embriologica comune.

La facies acromegalica determina un cambiamento della fisionomia del paziente ed è

caratterizzata da lineamenti ossei marcati,
aumento del volume mandibolare che causa
il prognatismo3, naso ingrossato, tozzo e
allargato, zigomi inspessiti, arcate
sopraciliari sporgenti.
Questi cambi di fisionomia si verificano
lentamente e quindi il paziente non se ne
accorge subito.
Un altro segno che si può ricercare è la
macroglossia, dovuta al fatto che la lingua
contiene tessuto connettivo che si allarga e
cresce. Può essere un segno anche
abbastanza precoce dell’acromegalia ed è
un aspetto da tenere sotto controllo perché può anche arrivare a provocare difficoltà nella
ventilazione e soffocamento
Quando sospettiamo un’acromegalia è bene chiedere al paziente fotografie di anni precedenti
poiché, mettendole in fila, si può notare una progressione della modificazione dei lineamenti del
volto.

3
La mandibola è eccedente rispetto alla mascella. Normalmente, invece, la mandibola rimane arretrata
rispetto alla mascella superiore.

12
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Un altro aspetto molto evidente è l’ingrandimento delle mani e dei piedi che porta il paziente ad
accorgersi che non riesce più a indossare le scarpe, i guanti o gli anelli di prima. L’acrodattilia si
vede bene mettendo a confronto la mano di un acromegalico con una di un soggetto normale.

Sintomi
Tra i sintomi riferiti dal paziente, che sono conseguenza delle modificazioni prima elencate, vi sono:
• Restringimento delle scarpe (88%), in soggetti di una certa età (>50-60 anni) l’aumento di un
numero di scarpe può essere determinato da modificazioni artrosiche del piede (es. alluce
valgo), ma se l’aumento si verifica in un soggetto più giovane dobbiamo pensare all’acromegalia;
• Restringimento anelli (87%), la mano è uno dei pochi distretti corporei che non tende ad
ingrassare neanche con un aumento ponderale. Di conseguenza un aumento del numero degli
anelli deve far sorgere il sospetto di acromegalia;
• Atralgie (80%, es. mal di schiena);
• Aumento della sudorazione (iperidrosi) e seborrea (68%);
• Modificazione dei lineamenti (67%);
• Problemi masticatori (55%);
• Disturbi del sonno (52%), poiché anche la regione laringo-tracheale si deforma portando ad
apnee notturne e quindi a problemi di sonno;
• Mal di testa (42%), che è un sintomo di adenoma ipofisario;
• Irregolarità mestruali (36%), che possono giungere fino all’amenorrea;
• Astenia (35%);
• Disfunzione erettile (30%), che è un segno precoce della riduzione della produzione di
testosterone, quindi, è segno di ipogonadismo dovuto all’alterazione nella secrezione di
gonadotropine;
• Sindrome del tunnel carpale (28%) che può aiutare a fare diagnosi precoce;
• Disturbi del visus (18%);
• Alterazioni dell’umore (10%), i sono delle alterazioni, a causa dei sistemi di feedback, dei vari
fattori neuro-ormonali cerebrali responsabili del tono dell’umore (sistema dopaminergico,
GABAergico e soprattutto serotoninergico4). Quasi tutte le patologie da eccesso ormonale sono
correlate con delle alterazioni dell’umore, sia in senso più maniacale che in senso più depressivo.
Questo sia per un riequilibrio dei fattori neuro-endocrini centrali che poi impattano sul sistema
dopaminergico, serotoninergico ecc, sia per l’azione diretta degli ormoni sulle cellule nervose (es
effetto degli ormoni tiroidei oppure del cortisolo5). Nel caso del GH le alterazioni del tono
dell’umore non sono dovute ad un’azione diretta dell’ormone, quanto piuttosto alle modificazioni
neuro-endocrine compensatorie.

4
Anche il sistema serotoninergico influenza la produzione di GH. Di conseguenza se c’è un eccesso di GH
questo si ripercuote sul sistema serotoninergico causando alterazioni dell’umore.
5
I soggetti affetti da eccesso di ormoni tiroidei hanno normalmente comportamenti maniacali mentre chi ha
un eccesso di cortisolo è tipicamente depresso.

13
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Complicanze metaboliche
Le complicanze metaboliche sono fattori che potrebbero portare a una diagnosi precoce di
acromegalia in ambiente endocrinologico. Abbiamo:
• Ridotta tolleranza glucidica, fino al diabete mellito;
• Insulino-resistenza;
• Livello ematico di colesterolo totale normale o ridotto;
• Aumento ematico dei trigliceridi;
• Livello ematico di HDL-colesterolo ridotto.

Questa degenerazione metabolica si può verificare nel paziente che non riceve diagnosi
precocemente o in un soggetto in cui continua ad esserci una secrezione residua di GH siccome il
tumore non è stato rimosso completamente. Le complicanze metaboliche, quindi, permangono e
devono essere curate sintomatologicamente. Se invece la rimozione del tumore GH secernente è
completa e non ci sono recidive, queste complicanze possono regredire.

Riassumendo le conseguenze da eccesso di IGF1 sono:

L’Acanthosis nigricans è il riscontro di un colorito scuro a livello della cute del cavo ascellare e dietro
alla nuca: è un segno patognomonico di intolleranza glucidica e iperinsulinismo.

Classificazione
Osservando questa classificazione notiamo che nel caso di eccesso di secrezione di GH (99%)
troviamo:
- Adenoma GH secernente (60%);
- Adenoma che secerne contemporaneamente prolattina e GH (25%);
- Adenoma a secrezione multipla;
- Carcinomi a cellule GH (molto raro);
- Adenoma ipofisario ectopico (rarissimo);
- Tumore delle insule pancreatiche (rarissimo).

Molto raramente ci può essere eccesso di GHRH (1%):

- In caso di lesioni centrali;
- In caso di carcinoidi bronchiali, insulinoma, microcitoma e in caso di sindromi
paraneoplastiche in cui vi è una produzione ectopica di fattori di stimolo per l’ipofisi.

A causa della lentezza con cui si

instaurano i segni clinici, la maggior
parte dei casi di acromegalia vengono
ad essere rilevati sotto forma di
macroadenomi (sia nei maschi che
nelle femmine).
Solo in una minima parte dei casi si
tratta di microadenomi che possono
essere scoperti per esempio facendo
una RM dell’encefalo per altri motivi
(incidentaloma).

14
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Il tumore GH secernente tende a mostrarsi in un’epoca borderline peri-menopausale. Questo può

provocare un ritardo della diagnosi che giustifica un’incidenza del macroadenoma anche nel sesso
femminile nonostante il segno precoce dell’amenorrea.

Segni da compressione tumorale (già visti):

- Cefalea;
- Deficit visivo: riduzione di acuità visiva, emianopsia bitemporale in uno o entrambi gli occhi.
- Quadrantopsia;
- Iperprolattinemia;
- Ipopituitarismo: ipotiroidismo, ipogonadismo, ipocorticosurrenalismo. Segni di deficit di
altri settori endocrini governati dall’ipofisi proprio perché il tessuto ipofisario viene distrutto
o ridotto a una funzionalità minimale.

Complicanze dell’apparato respiratorio

Tra i disturbi del sonno, importanti
sono le apnee notturne (50% dei
pazienti). Esse possono essere
dovute all’ostruzione delle prime vie
aeree causata dalla crescita dei
tessuti molli a livello tracheale, alla
macroglossia e alla situazione
dismetabolica. Le apnee notturne
sono proprio tipiche di una situazione
dismetabolica correlata con un
aumento di peso. Se, quindi, un
paziente ci consulta per casi di apnee
notturne è opportuno indagare l’asse
ipotalamo-ipofisario per controllare i
livelli di GH.

Complicanze cardiovascolari
Le complicanze cardiovascolari sono
dovute a:
- eccesso di crescita dei tessuti
molli con conseguente
aumento della rigidità dei vasi
e ipertensione;
- alterazioni morfologiche del
cuore che possono
determinare aritmie, ipertrofia del setto interventricolare, cardiomegalia che può esitare nello
scompenso cardiaco;
- situazione dismetabolica del soggetto.
Il paziente acromegalico non riconosciuto o cronicizzato è un paziente cardiovascolare da seguire
con molta attenzione perché presenta una condizione cardiocircolatoria grave che va corretta
sintomatologicamente.

15
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Altre complicanze endocrine

Sono più rare. La complicanza
da ricordarsi è soprattutto la
possibile comparsa di
ipotiroidismo unito all’aumento
di volume tiroideo (gozzo). Le
restanti complicanze sono meno
importanti dal punto di vista
terapeutico.

Diagnosi

In caso di sospetto clinico6, si misura il GH e l’IGF-1. Il secondo è molto più importante del GH per
la diagnosi:
- Se il GH è basso (da slide: GH < 0,4 ng/mL) e l’IGF-1 è normale, possiamo escludere
l’acromegalia;
- Se invece GH e IGF-1 sono elevati (GH > 0,4 ng/mL; IGF-1 elevato), questo non ci dice
automaticamente che il paziente presenta acromegalia ma ci indica la necessità di proseguire
con la procedura diagnostica. Si deve quindi eseguire il test del carico orale di glucosio
(OGTT). L’OGTT viene effettuato perché fisiologicamente un aumento della glicemia provoca,
tramite l’attivazione di un feedback negativo, l’inibizione della secrezione di GH. Quindi:
o Se in seguito all’OGTT, il GH non diminuisce vi è un’elevatissima probabilità di essere
di fronte a un caso di acromegalia. A questo punto occorre procedere con la diagnostica
strumentale e in particolare con la risonanza magnetica per verificare la presenza
dell’adenoma. Questo viene riscontrato la maggior parte delle volte, ed in questi casi, a
seconda che sia micro- o macroadenoma, si sceglie la terapia (anche se di solito si va
ad agire chirurgicamente);
o Al centro del flow chart è riportata un’altra via diagnostica che o si fa come via
complementare a quella vista precedentemente oppure come step successivo se
l’OGTT risulta positivo. Prevede l’esecuzione di un profilo secretorio spontaneo di GH
nelle 24 ore. Normalmente il GH durante il giorno presenta una secrezione ridotta con

6
Il sospetto clinico può nascere per svariati motivi: dall’ipersudorazione, dalla situazione dismetabolica, dalla
mancanza delle mestruazioni, dal cambiamento della facies o dalle scarpe che non vanno più bene.

16
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

qualche sporadico picco, mentre durante il sonno si verifica una fisiologica

ipersecrezione di GH.
In un soggetto con acromegalia il profilo normale di secrezione, che vede picchi
notturni e pochissimi diurni, si altera completamente perché la secrezione del GH
diventa disordinata. Il tumore non è più sensibile alla somatostatina o ai sistemi di
feedback negativo e quindi si autonomizza e inizia a produrre GH in modo costante.
Sparisce il picco notturno e vi è una secrezione di GH che è un leggermente più
elevata e costante nelle 24 h (osservando il grafico riportato nelle slide sottostanti si
nota come il pattern secretorio sia modificato).
Quest’ultima procedura diagnostica è in realtà una nozione più teorica che reale perché
fare un profilo secretorio di GH nelle 24 h richiede un ricovero che in Emilia-Romagna
non è effettuabile.

o L’esame che invece viene sempre eseguito

ed è abbastanza dirimente è la misurazione
di IGF-1, la cui secrezione non è pulsatile e
ha valori di normalità diversi a seconda
dell’età, forniti dal laboratorio (nel grafico a
lato il valore soglia è intorno ad 80 nmol/L). Se
si riscontra un valore di IGF-1 al di sopra dei
livelli della norma la probabilità di adenoma
GH-secernente è piuttosto elevata.

Il GH può essere misurato dopo un carico orale di glucosio (OGTT). Questo esame si effettua con
75-80 g di glucosio ingeriti a stomaco vuoto. Viene poi misurata sia la glicemia che il GH a intervalli
regolari per 2h. Si ottiene che:
• In un soggetto con acromegalia la glicemia aumenta dopo l’ingestione di glucosio al tempo 0 ma
il GH non diminuisce;
• In un soggetto normale il GH,
qualsiasi sia il suo valore di
partenza, diminuisce portandosi al di
sotto dei limiti di norma.

Il test OGTT è il test di scelta per la

diagnostica dell’acromegalia. Quindi
livelli di GH non soppressi, che
rimangono superiori a 0,8-1 µg/L sono
diagnostici per autonomia secretoria
ipofisaria GH-secernente.
In seguito, viene poi effettuata la
risonanza magnetica per verificare la
presenza dell’adenoma.

17
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Terapia
La terapia per l’adenoma GH secernente è chirurgica, perché se si riesce a rimuovere
completamente il tumore il paziente può considerarsi guarito.
La guarigione purtroppo non comporta un ritorno alla normalità dei lineamenti del volto che si sono
modificati, ma determina un netto miglioramento della situazione metabolica con riduzione del
rischio cardiovascolare e dell’intolleranza glucidica.
La chirurgia è sempre indicata anche quando l’asportazione completa non è possibile, cosa che nei
GH-secernenti è relativamente frequente (perché si manifestano quando sono già macroadenomi e
quindi l’interessamento delle strutture circostanti può essere già importante), sia a scopo
decompressivo, sia perché riduce la quantità di tessuto secernente GH e migliora le possibilità
terapeutiche con la terapia medica.

L’approccio chirurgico degli adenomi

ipofisari è, nella stragrande
maggioranza dei casi, di tipo
endoscopico tramite la chirurgia trans-
naso-sfenoidale.
Si tratta di un intervento svolto solo in
centri neurochirurgici specializzati: il
centro neurochirurgico di riferimento in
Emilia-Romagna è l’ospedale Bellaria
di Bologna.
Se vi è anche un’estensione
soprasellare, è comunque molto
spesso possibile l’approccio
endoscopico, ma sono anche possibili
approcci trans-cranici (anche se
ormai molto rari).

Dopo la chirurgia vi sono due

possibilità:
• Se l’adenoma è stato
completamente asportato non c’è bisogno di nessun’altra terapia;
• Se invece questo non avviene (e sono la maggioranza dei casi), vi sono a disposizione dei
farmaci, che possono essere:
o Dopamino-agonisti (meno usati), nell’adenoma la dopamina ha un effetto paradosso,
inibendo la secrezione di GH; il farmaco di riferimento è la Cabergolina, agonista dei recettori
D1 e D2.

18
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

o Analoghi della somatostatina (più

usati): la somatostatina è un neuro-
ormone che fisiologicamente inibisce la
secrezione di GH. La moderna
farmacologia ha prodotto farmaci che
sono analoghi della somatostatina nativa
e si iniettano sottocute.
I due farmaci più usati sono l’Octreotide
e la Lanreotide, con somministrazione
intramuscolo settimanale e Lanreotide
Autogel, con somministrazione
sottocutanea e a più lunga durata (più
agevole).
Il loro utilizzo consente un controllo della secrezione di GH che porta ad una riduzione della
produzione di IGF1 e quindi ad un miglioramento sia della parte metabolica che di stimolo
dell’accrescimento tissutale;

o Antagonista recettoriale del GH (Pegvisomant7). Questa terapia viene usata nel caso in
cui la produzione di GH rimanga elevata, per esempio perché l’adenoma ha perso
l’espressione dei recettori per la somatostatina. Il Pegvisomant impedisce quindi al GH di
legarsi ai propri recettori e quindi di esplicare il proprio effetto patologico. Il problema è che
non c’è riduzione del tumore anzi riducendo i livelli di IGF1 manca il feedback negativo,
quindi, aumenta il GH e di conseguenza può aumentare il tumore. Per questo va usato con
la somatostatina.

Nel caso in cui anche la terapia medica non abbia successo oppure in caso di recidive, esiste, in
generale per tutti i tumori ipofisari, un’altra possibilità che è il Gamma Knife, ovvero una radioterapia
stereotassica che viene effettuata solo in centri specializzati.
È una metodologia abbastanza “cruenta” perché per indirizzare correttamente il fascio di radiazioni
collimate in un punto preciso senza alterare il tessuto circostante, viene bloccato il capo del paziente
con dei chiodi nel cranio. Viene fatta su un numero ristretto di casi.

ADENOMI ACTH-SECERNENTI
Il quadro clinico degli adenomi ACTH-secernenti è dato da un eccesso di glucocorticoidi ed è
denominato S. di Cushing. Se la causa è un adenoma ipofisario si parla di malattia o morbo di
Cushing e rappresenta il 75% dei casi di S. di Cushing.
L’adenoma esprime sempre i recettori per i glucocorticoidi, quindi, è sensibie al feedback negativo
di questi ormoni: l’adenoma tipicamente risponde ad alte dosi di desametazone, risultando positivo
al test di Nugent (non sopprime) ma negativo al test di Liddle (sopprime)8.

Epidemiologia: colpisce più le femmine dei maschi (3:1) con incidenza di 1.7 casi/milione/anno
concentrata tra i 20 e i 40 anni.

Nella maggior parte dei casi sono microadenomi (fino al 90%), perché segni e sintomi sono precoci.
Questi adenomi esprimono in maniera ectopica i recettori per somatostatina e D2 dopaminergici,
quindi somatostatina e cabergolina rappresentano 2 possibili strategie terapeutiche.
Essendo spesso molto piccoli ed avendo una densità contrastografica alla risonanza insufficiente,
non sono visibili nel 10% dei casi; questi casi, se la sintomatologia è eclatante e la diagnostica di
sede è certa, hanno lo stesso indicazione per una chirurgia elettiva trans-nasosfenoidale: durante
l’intervento in alcuni casi si vede il microadenoma e lo si asporta, in altri sono evidenti invece aree
di iperplasia diffusa o a nidi, con cellule ACTH-secernenti.

7
È un antagonista peghilato. La peghilazione di questa molecola sintetica ne consente un’emivita più lunga.
8
Questi test sono stati affrontati in una lezione precedente

19
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

Diagnosi
Il sospetto è sempre clinico. Va in diagnosi differenziale con ipercortisolismi da altra causa, ad
esempio, lo pseudo-Cushing: alcolismo, obesità, depressione e psicosi. Questi danno un quadro
clinico molto simile al cushing, che va differenziato perché non va sottoposto a chirurgia ipofisaria
(dato che in alcuni casi effettuiamo chirurgia anche senza vedere l’adenoma alla RM).
Altra diagnosi differenziale è con il Cushing iatrogeno, quindi legato a somministrazione di
corticosteroidi a scopo terapeutico (es. terapia antinfiammatoria).
La diagnosi si fa in laboratorio e ci bastano:
• i valori di cortisolo basali;
• test di Nugent, normalmente positivo;
• test di Liddle, normalmente negativo.

Si procede quindi con RM della regione ipofisaria, positiva nel 90% dei casi; se questa risulta
negativa, ma c’è un forte sospetto, possiamo effettuare cateterismo dei seni petrosi inferiori, in cui
ci aspettiamo un elevata concentrazione di ACTH: prelevando da li il sangue e confrontandolo con
il sangue periferico ci aspettiamo un gradiente centro-periferia e destra-sinistra (dato che spesso
l’adenoma è monolaterale). Poco utile TAC e RM addominale, che possono talvolta mostrare surreni
ipertrofici poiché iperstimolati.

Domanda: Perché ci interessa valutare gradiente centro-periferia?

Risposta: Ci sono dei livelli di normalità di questo gradiente, in alcuni casi possiamo trovare che i
livelli di ACTH sono patologicamente elevati in sede centrale; non è sempre dirimente.

Terapia
Neurochirurgia trans-nasosfenoidale con adenectomia selettiva nella gran parte dei casi; se non
vediamo adenoma facciamo ipofisectomia totale o parziale (molto raramente).
Attenzione al decorso postoperatorio, i pz sono molto fragili. In genere l’intervento esita in un
ipocorticosurrenalismo secondario, quindi si fa sempre terapia sostitutiva con idrocortisone a lungo
termine facendo un cauto e lento decalage, ponendo attenzione alla possibile perdita di produzione
di ACTH, condizione molto pericolosa.

Il successo è spesso parziale e le recidive rappresentano il 50% dei casi. Si rivaluta un eventuale
secondo intervento, gamma-knife o terapia medica:
• inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo, un antifungino che agisce sul surrene);
• cabergolina, che agisce sui recettori D2;
• pasireotide, agonista della SS, poco maneggevole perché i recettori della SS sono ubiquitari
e ad esempio a livello pancreatico si ha inibizione della secrezione di insulina, quindi effetto
diabetogeno.

Ci sono casi che non si risolvono nonostante tutti questi approcci, la S. di Cushing, infatti, è una
condizione che non si risolve mai completamente, quindi i pz sono in follow-up per tutta la vita. Se
non ci sono altre soluzioni, si ricorre alla
surrenectomia bilaterale, approccio estremo che si
faceva in passato quando non esisteva l’approccio
stereotassico trans-sfenoidale. Questa ha come
possibile conseguenza la crescita ulteriore del tumore
per assenza del feedback negativo, con enorme
produzione di ACTH che porta alla sindrome di
Nelson. Vediamo in foto una paziente affetta da questa
sindrome (a Dx) con la sorella: la paziente è
notevolmente più abbronzata a causa dell’eccesso di
ACTH che stimola i recettori dell’MSH favorendo la
pigmentazione di cute e capelli. Oltre a questo aspetto

20
03 Endocrinologia, Simoni 12/03/2021 Forlani-Galli-Monduzzi

naturalmente si assiste alla comparsa o peggioramento dei sintomi compressivi.

ADENOMI TSH-SECERNENTI
• Sono molto rari, causano ipertiroidismo lieve con gozzo diffuso e livelli di TSH
inappropriatamente normali o lievemente aumentati in presenza di livelli aumentati di FT3 o FT4.
• Se macroadenomi: sintomi da compressione. Possono concomitare ipersecrezione di GH e/o
prolattina, con i quadri clinici corrispondenti.
• Diagnosi: livelli di TSH normali o aumentati in presenza di livelli aumentati di ormoni tiroidei T3
e T4 (che dovrebbero ridurre il livello di TSH). Diagnosi differenziale con una resistenza centrale
agli ormoni tiroidei, evidenziabile con test di stimolo con TRH (adenoma risponde, resistenza
no), tramite soppressione con T3 ma anche attraverso RM che mostra il tumore o rilevando
elevati livelli circolanti di alpha-subunità, prodotte dalle cellule TSH secernenti.

ADENOMI SECERNENTI GONADOTROPINE

• Sono molto rari (<1% di tutti gli adenomi), prevalentemente macroadenomi,
sintomatologicamente simili ad adenomi non secernenti. Più frequenti nel sesso maschile in età
avanzata, provocano sintomi da compressione. Spesso producono FSH: un incremento isolato
di FSH può provocare aumento del volume testicolare, essendo invece LH e testosterone
normali non c’è ipogonadismo.
• La risposta al GnRH è normale, quella al TRH è paradossa nel 70% dei casi. Si vede alla RM
ma più spesso la diagnosi è immunoistochimica dopo intervento chirurgico.
• Il trattamento è naturalmente chirurgico, con possibilità di ricorrere al Gamma-knife ed
eventualmente ad una terapia sostitutiva degli assi deficitari.

ADENOMI NON SECERNENTI (NFPA)

• Sono la seconda tipologia per frequenza (dopo i PRL-secernenti), sono sempre macroadenomi.
Le manifestazioni cliniche sono da espansione con deficit del campo visivo nel 70% dei casi, più
raramente deficit ormonali che determinano alterazioni mestruali e disfunzione erettile, cefalea
(40%).
• Più frequenti dopo i 40-50 anni, senza differenze di genere.
• Possono essere riscontrati come incidentalomi in corso di RM encefalica. Nel 15% dei casi
danno panipopituitarismo con deficit di tutte le tropine ipofisarie. Possono provocare la sindrome
del seno cavernoso (oftalmoplegia, diplopia, iperestesia nel territorio della branca oftalmica del
V nervo cranico). Raramente sindrome ipotalamica con alterazioni dei ritmi sonno-veglia e
della temperatura, iperfagia e manifestazioni psichiche. Spesso possono provocare emorragia
intratumorale con apoplessia ipofisaria, responsabile di una cefalea acuta e dolorosissima.

• La diagnosi si fa con RM e dosaggi ormonali. Si possono riscontrare deficit ormonali e lieve

incremento di PRL a causa della compressione peduncolare (PRL<200 ng/ml), per cui può
esserci diagnosi differenziale con microprolattinoma.
• La terapia è chirurgica, si può ricorrere a gamma-knife ed eventualmente alla terapia sostitutiva
degli assi deficitari. Raramente è possibile ottenere un intervento radicale, sono infatti frequenti
le recidive che quindi richiedono ulteriori misure terapeutiche. L’esito del trattamento è
miglioramento della funzione divisa, con deficit ormonali da controllare e compensare; si tratta
di pazienti che faranno follow-up per tutta la vita.
Le analisi immunoistochimiche dimostrano che nell80% dei casi si tratta di gonadotropinomi
silenti: le cellule producono gonadotropine ma non le secernono per qualche motivo.

21