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1 Endocrinologia (PS4)

Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

La professoressa è la coordinatrice di Patologia Sistematica 4. Sulle modalità d’esame per il


momento non si sa niente, probabilmente nella prima sessione continuerà come si è fatto fino ad
adesso (scritto su Smowl).
La prof raccomanda di ripassare bene la fisiologia e fisiopatologia endocrina.

Il sistema endocrino: principi generali di fisiologia e fisiopatologia


endocrina
L’endocrinologa nasce con l’esperimento di Berthold (1849), è il primo esperimento endocrino. È
un esperimento semplice a vederlo oggi però bisogna tenere in considerazione che nella metà del
19esimo secolo nessuno sapeva dell’esistenza degli ormoni.

Nell’esperimento sono stati utilizzati dei polli. Un pollo non è altro che un maschio, della specie dei
polli e delle galline, prepubere. Se al pollo prepubere non si fa nessuna chirurgia, all’età giusta il
pollo prepubere fa la pubertà e diventa un gallo. Il gallo si riconosce per la sua morfologia e per
alcune caratteristiche sessuali secondarie come la cresta, i bargigli, l’interesse all’accoppiamento,
la presenza di canto con una voce androgenizzata, il comportamento aggressivo e dei testicoli più
grandi rispetto ai prepuberi.
Se si prende il pollo prepubere e lo si castra, rimuovendo entrambi i testicoli, (è il cappone), non c’è
mai lo sviluppo puberale, quindi la cresta e i bargigli non si sviluppano, non ha interesse
all’accoppiamento, ha un canto molto esile ed è remissivo. Finora questo esperimento ci indica che
nei testicoli è prodotto un qualcosa che è responsabile di queste caratteristiche che distinguono un
pollo da un gallo.
L’esperimento è proseguito così: ad un altro pollo prepubere sono stati rimossi entrambi i testicoli
ed uno di questi due è stato rimosso all’interno della cavità addominale, cioè in una collocazione
ectopica. Il risultato è stato lo stesso della pubertà fisiologica. Questo ci dice che effettivamente
questo testicolo, che è stato rimosso, produce le sostanze che sono necessarie per ottenere questo
fenotipo, ma non è necessario che stia all’interno della sua sede ectopica normale. Infine, nell’ultima
fase dell’esperimento si è osservato che, non solo si può reimpiantare il testicolo nello stesso pollo,
ma lo si può reimpiantare in un altro pollo, cioè fare un trapianto tra diversi individui e nello stesso
modo il testicolo funziona nello stimolare la pubertà e quindi la maturazione sessuale. Quindi questo

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ci dice che c’è qualcosa nel testicolo che funziona lontano dal punto in cui viene prodotto e che può
funzionare anche se trasportato in un altro individuo.
Quindi queste sostanze le possiamo chiamare ormoni. Che cosa sono gli ormoni? Secondo la
definizione classica del 1902 sono:

• Sostanze chimiche prodotte da tessuti specifici (il testicolo rimosso produce il testosterone)
• Secrete e trasportate attraverso il sangue
• Che agiscono su organi bersaglio (diverso da quello che lo ha prodotto)
• Con il tempo si è visto che esistono delle eccezioni a questa regola: le sostanze con azione
ormonale possono essere secrete anche da cellule specializzate non riorganizzate come
ghiandole endocrine (es. Cellule del sistema enterocromaffine). Possono essere rilasciate o
secrete non solo nel sangue ma anche nei liquidi interstiziali e possono agire su target molto
vicini.
Definizione più comprensiva degli ormoni. Essi sono:

• Sostanze chimiche
• Non introdotte come nutrienti (provengono da un metabolismo che è all’interno
dell’organismo)
• Che agiscono come messaggeri intercellulari (non agiscono necessariamente a distanza), a
concentrazioni molto bassi, micromolari o inferiori, sono estremamente potenti.
Gli ormoni sono presenti nel sangue in concentrazioni di almeno un ordine di grandezza inferiore
rispetto ad altre sostanze come ad esempio colesterolo e proteine. L’ormone più abbondante
presente in circolo è il Cortisolo che è presente nell’ordine di micro/nano grammi. Il testosterone
è presente ad un livello mille volte meno concentrato (nanomolare). Ancora mille volte meno
concentrato abbiamo l’estradiolo presente a livello picomolare. Mentre gli analiti classici che si
misurano nel sangue sono presenti nell’ordine di grammi e milligrammi, gli ormoni sono a livelli
di concentrazione molto più bassi.
L’importanza degli ormoni è testimoniata dal genoma: nel C. elegans (verme semplice con
20'000 geni) il 3,5% dei geni codifica per dei recettori ormonali (GPCR), il 2,6% codifica per delle
proteine chinasi e il 1,4% codifica per dei fattori di trascrizione. Tutti insieme fanno almeno il
7,5% del genoma di C. elgans. Questo ci dà un’idea dell’importanza di questi fattori nel controllo
dell’omeostasi dell’organismo.

• Gli ormoni vengono secreti da cellule endocrine organizzate in ghiandole o meno, perché
abbiamo anche il sistema endocrino diffuso.
Possiamo vedere il sistema endocrino come il sistema “WI-FI” dell’organismo, mentre il sistema
nervoso lo possiamo vedere come il sistema cablato. Il SN e SE sono i sistemi di controllo che
controllano tutte le funzioni dell’organismo. Mentre nel si SN hanno degli impulsi che partono dal
centro e raggiungono la periferia “via cavo” molto velocemente, nel SE, invece, c’è un controllo
generale nella via di ingresso, ma poi vengono diffusi in tutto l’organismo ma vanno ad agire solo
dove sono presenti i recettori.

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Il punto di connessione
tra l’ingresso del cablato
(SN) e l’uscita del WI-FI
(SE) è il sistema
ipotalamo-ipofisario, in
modo particolare
l’ipotalamo. L’ipotalamo
riceve gli impulsi nervosi
dal SNC e gli trasforma,
mediante la produzione di
neurormoni ipotalamici
che vengono immessi nel
circolo portale ipofisario,
nel segnale che dal router
arriva ai clients periferici, ovvero arriva all’ipofisi e tramite la produzione delle tropine ipofisarie arriva
a tutti i vari “ricevitori”.

Come agiscono gli ormoni?


Agiscono quando sono necessari, sono rilasciati nel circolo sanguigno e vanno ad agire solo dove
sono necessari. Raggiungo il loro target nel giro di qualche minuto, non sono velocissimi come il
Sistema nervoso.
Cosa fanno?
La parola ormone deriva dal greco “ormao” che significa “mettere in movimento”.
Gli ormoni mettono in movimento.

Funzioni generali del sistema endocrino


Ormoni per la riproduzione
Per la riproduzione, che comprende la pubertà, il comportamento sessuale e la fertilità. Gli ormoni
coinvolti sono:
- Ormoni ipofisari (LH, FSH)
- Steroidi sessuali (estrogeni, androgeni)
- Neurotrasmettitori e catecolammine perché sono coinvolte, nelle emozioni, nel piacere e
nell’accoppiamento.
La riproduzione comprende anche la gravidanza, il parto e l’allattamento. Gli ormoni coinvolti sono:
- Ormoni placentari (hCG, estrogeni)
- Ossitocina
- Prolattina
- Relaxina (importante per la contrazione uterina
- Inibine/attivine importanti nella produzione a feedback delle gonadotropine
Le azioni di questi ormoni che entrano in gioco nella riproduzione sono:

- Determinare le caratteristiche sessuali maschili e femminili


- Sviluppo degli organi sessuali secondari
- Pubertà
- Gametogenesi
- Desiderio e attività sessuale
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- Gravidanza, parto e allattamento


Tutto questo fa parte dell’ambito riproduttivo.

Ormoni per la crescita


La crescita sia in statura che cellulare che tissutale coinvolge diversi ormoni:
- Ormone della crescita (GH)
- Ormoni tiroidei
- Ormoni sessuali
- Fattori di crescita
(Una tipica domanda che può esserci all’esame è “quali sono gli ormoni coinvolti nella crescita?”)

Ormoni che regolano l’equilibrio tra food-intake e spesa energetica


Gli ormoni regolano l’equilibrio tra apporto energetico e spesa energetica, ci deve essere un
equilibrio tra fame e sazietà e devono essere presenti dei sensori metabolici a livello tissutale che
mantengono il sistema in equilibrio (tra food-intake e spesa energetica). Quando questo è sbilanciato
c’è la perdita di peso o l’obesità. Gli ormoni coinvolti sono:
- Insulina, leptina, grelina e altri ormoni del tratto gastroenterico (importantissimi
nell’omeostasi del glucosio)
- I peptidi del Sistema Nervoso Centrale
- Ormoni tiroidei

Ormoni regolatori livelli ematici glucosio


Nella regolazione dei livelli ematici di glucosio, nella risposta all’ipoglicemia e allo stress acuto, gli
ormoni coinvolti sono:
- Insulina
- Glucagone
- Catecolammine
- Glucocorticoidi
- Ormone della crescita (GH)
- Ormoni tiroidei
Nelle regolazioni del metabolismo energetico e della temperatura gli ormoni coinvolti sono: GH,
glucocorticoidi, ormoni tiroidei, glucagone, adrenalina, insulina
Azioni di questi ormoni:
IPERglicemizzanti:
- Lipolisi, risparmio di glucosio, crescita corporea à GH
- Gluconeogenesi à glucocorticoidi
- Lipolisi, glicogenolisi, respirazione cellulare (quindi produzione di calore) à ormoni tiroidei
- Glicogenolisi, gluconeogenesi à glucagone
- Lipolisi, glicogenolisi à adrenalina
IPOglicemizzante
- Sintesi di lipidi, proteine e glicogeno à insulina
È importante ricordare queste azioni per poter inquadrare i quadri fisiopatologici di eccesso o difetto
di questi ormoni.

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Un “trucco” per ricordare l’azione di questi ormoni à questi appena descritti sono tutti ormoni
iperglicemizzanti tranne l’insulina, esso è l’unico ipoglicemizzante.

Regolazione del bilancio dell’acqua e della pressione arteriosa


I meccanismi coinvolti sono: la perdita o il carico di liquidi, equilibri ionici, la vasocostrizione,
vasodilatazione, frequenza cardiaca. Gli ormoni coinvolti sono:
- Vasopressina
- Aldosterone
- Renina, angiotensina
- Peptide Natriuretico Atriale
- Catecolammine
- Endotelina
- NO
Le azioni sono:
- Riassorbimento renale dell’acqua e glicogenolisi (ADH)
- Sintesi e secrezione di aldosterone e vasocostrizione (ADH)
- Riassorbimento renale di sodio e acqua (aldosterone)
- Natriuresi e antagonismo di angiotensina (Peptide Natriuretico Atriale)
- Vasocostrizione e crescita delle cellule muscolari lisce (endoteline)
- Vasodilatazione e diminuzione dell’aderenza piastrinica (NO)

Regolazione del tenore di Calcio e Fosforo


Sono importanti per la trasmissione neuromuscolare, contrazione muscolare, struttura ossea, il
fosforo è importante per la formazione degli acidi nucleici e la trasduzione del segnale (la maggior
parte dei fattori di trasduzione del segnale sono fosforilati). Gli ormoni coinvolti sono:
- Vitamina D
- Ormoni paratiroidei
- Calcitonina (un po’ meno rispetto ai primi due, nella specie umana)
Le azioni sono:
- Riassorbimento dell’osso à possono attivarlo o inibirlo
- Assorbimento renale del Ca
- Trasporto del Ca
- Assorbimento intestinale del Ca

Trofismo dei tessuti e delle ghiandole endocrine


È un’altra funzione degli ormoni, soprattutto di quelli ipofisari. Le trofine ipofisarie si chiamano così
perché vanno ad effettuare la loro funzione trofica sulle ghiandole periferiche. Gli ormoni coinvolti
sono:
- ACTH
- LH/hCG
- FSH
- TSH
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- MSH
Le azioni sono:
- Sintesi e secrezione dei glucocorticoidi à ACTH
- Sintesi e secrezione di progesterone e testosterone (anche nella donna) à LH/hCG
- Sintesi e secrezione di estrogeni e sviluppo dei gameti à FSH
- Sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei à TSH
- Pigmentazione cutanea à MSH

Neurotrasmissione
Lista di neurotrasmettitori “classici” che sono anche prodotti e agiscono in modo anche sistemico
come ad esempio la Noradrenalina, Dopamina, acetilcolina…
Le risposte sono molto importanti per questi ormoni:
- Risposta allo stress acuto (noradrenalina)
- Inibizione della prolattina (dopamina)
- Contrazione muscolare involontaria (ACh)
- Neurotrasmissione stimolatoria (Glutammato)
- Neurotrasmissione inibitoria (GABA, Glicina e Serotonina)
- Tono dell’umore e del sonno (Serotonina)
La Noradrenalina, serotonina e dopamina sono coinvolti negli atteggiamenti psico-comportamentali.
Questo fatto non è secondario in endocrinologia ed endocrinologia clinica in particolare. Perché è
dal … di questi fattori che si ha quello che è il tono dell’umore. Nell’immagine si osserva come queste
molecole sono attive in modo diverso sulla concentrazione, sulla memoria, sul senso di piacere… Il
fatto che siano così correlati e che siano dei regolatori fondamentali degli ormoni prodotti dall’ipofisi
ci fa capire, almeno in parte, perché molto spesso i pazienti endocrinologici hanno delle alterazioni
del tono dell’umore. Perché i meccanismi di feedback fra ormoni periferici e regolazione centrale
provocano molto spesso degli sbalzi anche di questi neurotrasmettitori.

Quindi la salute dipende dal bilancio ormonale:


- Gli ormoni mantengono il network tra gli organi e le funzioni

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- L’endocrinologo è il dottore che riesce a trovare e localizzare il problema


- L’endocrinologia è la disciplina che mantiene la “overview” fisiopatologica di un fenomeno

Quali sono le sfide endocrine del 21 secolo?


L’endocrinologia è coinvolta in quelle patologie che sono tra le più epidemiologicamente rilevanti del
nostro tempo:
- Obesità e malattie metaboliche
- Diabete
- Osteoporosi
- Alterazioni della nutrizione (che ha una componente in parte sociale e di abitudini però è
fondamentale il controllo endocrino della nutrizione)
- Cambiamenti correlati con l’età (dei livelli ormonali che determinano dei cambiamenti anche
della qualità della vita)
- Riduzione della fertilità à l’infertilità è in aumento per diversi motivi, ed è uno dei grossi
problemi dell’Europa, il quale comporta una riduzione della natalità)
- Abuso e uso sbagliato degli ormoni
- Impatto ambientale degli ormoni delle funzioni endocrine (non si pensa mai alla quantità di
estrogeni e progestinici che vengono immesse nelle acque reflue della grossa quantità di
animali da allevamento dei quali noi ci cibiamo.
Tutto ciò ha un grosso impatto sulla società.

Natura chimica degli ormoni


Possono essere:

• Derivati da un aminoacido: come la tirosina da cui derivano le catecolamine e gli ormoni


tiroidei, istidina da cui deriva l’istamina anche se questo non è in realtà un ormone in
senso stretto, triptofano da cui derivano la serotonina e l’acido indolacetico
• Peptidici o proteici: possono derivare da un tripeptide come il TRH che è lo stimolatore
del TSH, da glicoproteine complesse come hCG che è l’ormone della gravidanza che
ha un peso molecolare di circa 37’000
• Derivati da lipidi: come il colesterolo da cui derivano gli steroidi, come acidi grassi da
cui derivano le prostaglandine
• Derivati da nucleotidi e oligosaccaridi, non importanti nell’uomo, più importante nelle
piante negli invertebrati
• Gas: Ossido Nitrico (NO) che è un potentissimo vasodilatatore che deriva da L-Arginina
Tra le altre cose l’ossido nitrico è fondamentale per l’erezione, quindi da qui l’uso del Viagra che è
un inibitore della Fosfodiesterasi e che
quindi aumenta la concentrazione di cAMP
che è l’effettore di NO. L’ossido nitrico è
importante anche per: vasodilatazione,
l’inibizione dell’aggregazione piastrinica,
l’inibizione dei monociti, l’inibizione della
proliferazione delle cellule muscolari lisce,
l’inibizione dello Scavenger dei
superossidi e l’inibizione dell’ossidazione
delle LDL. Prendendo in considerazioni le
azioni che vengono inibite da NO se si
mettono tute assieme abbiamo la
formazione della placca aterosclerotica.
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A seconda della loro natura gli ormoni si classificano in Idrofobici e Idrofilici:


Gli idrofobici attraversano la membrana plasmatica senza bisogno di un recettore sulla superficie
della cellula, ma riconoscono recettori presenti all’interno della cellula. I classici sono gli steroidi e
gli ormoni tiroidei. Per queste caratteristiche non hanno un effetto di storage, per quanto riguarda gli
steroidi per lo meno. Sono veicolati da una proteina di legame perché altrimenti verrebbero subito
eliminati, essendo vincolati ad una proteina hanno una emivita molto lunga. Hanno un recettore a
livello plasmatico o nucleare ed hanno un’azione diretta, ovvero sono loro stessi fattori di
trascrizione: arrivano nella cellula legano il recettore, vanno nel nucleo, si legano al DNA e stimolano
o inibiscono la trascrizione genica.
Gli ormoni idrofilici sono i peptidi e le catecolammine, si immagazzinano, vengono rilasciati dietro
stimolo, possono avere piccoli peptidi come proteine di legame (es. le catecolammine le hanno),
hanno un’emivita piuttosto corta, hanno i recettori sulla membrana plasmatiche e agiscono in modo
indiretto mediante secondi messaggeri.

Meccanismo d’azione degli ormoni


I meccanismi d’azione degli ormoni sono diversi e sono importanti per capire i meccanismi
fisiopatologici

Steroidi
Gli steroidi sono ormoni piccoli lipofilici e attraversano la membrana plasmatica. Prendiamo ad
esempio il testosterone. Hanno una proteina di legame, nel caso del testosterone è SHBG. L’ormone
entra all’interno della cellula dove può essere metabolizzato, il testosterone viene metabolizzato a
DHT, trova il recettore (Androgen Receptor), l’ormone legante il recettore entra nel nucleo, agisce
come un Dimero recluta dei coattivatori, attacca il DNA a livello di promotori di geni che hanno una
Androgen Response Element, come ad esempio PSA o altri geni androgeno dipendenti.

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Nell’immagine si può osservare la struttura generale genica dei recettori per gli ormoni steroidei,
sono più o meno complessi, presentano una parte variabile N-terminale più o meno complessa. Le
conoscenze di queste strutture sono molto importanti perché hanno permesso di conoscere una
serie di mutazioni che sono responsabili di una serie di resistenze agli ormoni steroidei.

Ormoni tiroidei
L’ormone tiroideo agisce in modo simile perché ha un recettore che è simile al recettore degli
androgeni, ma è diverso perché il recettore per gli ormoni tiroidei è normalmente attaccato al Thyroid
Response Element (TRE) del DNA insieme ad RXR (fa parte della famiglia dei recettori dell’acido
retinoico) e solo quando arriva T3 che lega il recettore per gli ormoni tiroidei, questo legame fa si
che via sia un effetto attivatorio sulla trascrizione genica, vengono reclutati i coattivatori (CoA) e si
avvia la trascrizione genica.
È T3 che agisce, non T4, questo lega il recettore TR rilascia il corepressore (CoR) attacca il
coattivaore (CoA) e attiva la trascrizione. Questo meccanismo è importante perché le mutazioni del
recettore per gli ormoni tiroidei hanno un effetto clinico già a livello di eterozigosi.

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FSH (GPCR)
Ormoni più grandi come FSH agiscono tramite recettori sulla membrana, per FSH si ha un GPCR.
Nell’immagine si può osservare una confusionaria complessa trasduzione del segnale che la prof
non vuole che sappiamo (grazie al cazzo!!).

Il meccanismo classico delle gonadotropine, quello che si legge sui libri, è quello della stimolazione
di Gαs àAdenilato ciclasi (AC) à aumento di cAMP à vie di attivazione del segnale che fanno si
che alla fine, a seconda della ghiandola periferica presa in considerazione, si abbia la produzione di
progesterone ed estradiolo. Oggi sappiamo che non è così semplice, anche tutte le altre vie di
trasduzione del segnale (nell’immagine sopra) vengono attivate e vengono attivate in un modo
sequenziale.
Nel giro di 5 minuti si attiva la risposta dipendente del cAMP con fosforilazione di CREB,
successivamente tramite l’attivazione della frazione beta-lambda della proteina G si attiva anche la
via di ERK 1/2 e l’espressione genica dipendente dall’attivazione di queste vie di trasduzione del

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segnale entro 10 minuti/1 ora. Una scoperta recente è che questi recettori (GPCR) così grandi
vengono incamerati all’interno della cellula all’interno di liposomi e continuano ad eseguire la loro
azione anche una volta all’interno della cellula

Meccanismo d’azione dell’insulina e dei recettori tirosin chinasici


L’insulina è un ormone grande e proteico e rimane all’esterno della cellula, attiva un dimero
recettoriale, stimola i substrati che vengono fosforilati questi a loro volta stimolano la sintesi proteica,
il trasporto del glucosio ma anche la produzione di canali del glucosio (GLUT 4) che vengono
sintetizzati e trasportati sulla superfice cellulare dove attivano la captazione del glucosio dal sangue
periferico e il suo metabolismo.

Controllo della secrezione ormonale: feedback e omeostasi


Questo è un concetto fondamentale che dobbiamo assolutamente ricordare e su cui ragionare sopra.
Quando ci troviamo di fronte a dei casi clinici dobbiamo sempre ragionare in termini di Feedback e
di omeostasi.
Facciamo un paio di esempi:

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Esempio 1:
Prendiamo i livelli ematici di glucosio che normalmente devono essere in un ambito molto
circoscritto. Se i livelli ematici si alzano lo stimolo per fare abbassare i livelli di glicemia è l’insulina,
che è l’unico ormone che controlla i livelli di glicemia e che è ipoglicemizzante. L’insulina aumenta
l’uptake di glucosio da parte delle cellule, riduce l’appetito e alimenta la produzione di glicogeno a
livello del fegato. Quando invece i livelli ematici di glucosio si abbassano abbiamo tutta una serie di
azioni da parte degli ormoni contro insulari, il più importante a questo livello è sicuramente il
glucagone che fa il contrario a livello pancreatico, ma dobbiamo ricordare anche gli ormoni
menzionati qualche pagina addietro (catecolammine, ormoni tiroidei, GH, glucocorticoidi) che sono
anch’essi iperglicemizzanti. Per mantenere la glicemia in controllo tutto questo agisce in concerto.

Esempio 2:
È un meccanismo di feedback anche quello che riguarda la calcemia, che è ancora più controllata
della glicemia. Perché è ancora più fondamentale che stia all’interno di un range molto limitato.
Se la calcemia si abbassa, per qualsiasi motivo, allora entrano in gioco, le paratiroidi che producono
l’ormone paratiroideo che aumenta il
riassorbimento di Ca ovunque questo si
trovi, dall’intestino, dal rene e dall’osso, con
l’ausilio delle Vitamina D. Tutto allo scopo
di ripristinare i livelli di Ca che sono
fondamentali per la trasmissione
neuromuscolare, per la trasmissione
nervosa. Questo è talmente vero che
quando si ha un deficit di Vitamina D
perché non ne si assume abbastanza con
l’alimentazione o con esposizione solare,
allora c’è la tendenza a non favorire questo
assorbimento del Ca dall’esterno tale per
cui le paratiroidi si attivano, per mantenere
Ca nella norma, e si può arrivare ad avere
una vera e propria ipertrofia secondaria al
deficit di Vit D.
L’omeostasi in pratica non è altro che il Feedback. Abbiamo tre tipi di Feedback:

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• Feedback lungo, da parte delle ghiandole (es. l’ormone tiroideo lega il suo recettore
nell’ipotalamo e inibisce l’azione di rilascio di TRH e a livello dell’ipofisi inibisce il rilascio di
TSH), il feedback lungo è il feedback dell’ormone prodotto dalla ghiandola periferica che,
legandosi ai propri recettori a livello ipotalamico e ipofisario, inibisce la secrezione delle
proprie tropine. Questo è importante perché ad esempio ci troviamo in una situazione di
ipotiroidismo, perché la tiroide non funziona più, allora avremo che i livelli di TSH aumentano
in circolo per cercare di compensare questa riduzione di T3 a livello ipotalamico-ipofisario
• Feedback corto per il quale è l’ormone tropico stesso (es. TSH) che lega il suo recettore a
livello ipotalamico e inibisce il rilascio di TRH.
• Feedback ultracorto à TSH inibisce sé stesso agendo in modo autocrino

Il feedback lungo è quello più importante dal punto di vista clinico, perché se viene a mancare
l’ormone della ghiandola periferica allora c’è sempre un incremento della tropina ipofisaria, a meno
che il problema non sia nell’ipofisi.
Il feedback può essere: negativo, positivo o dipendente dal ciclo.
Un classico esempio di feedback negativo è quello degli ormoni tiroidei, un altro esempio classico
è quello da parte del testosterone e dell’inibina B, prodotta da parte del testicolo. Il testosterone è
prodotto in seguito alla stimolazione con LH e inibisce l’ulteriore produzione di LH stesso. FSH
stimola la produzione di spermatozoi e contemporaneamente la produzione di inibina B da parte
delle cellule di Sertoli e l’inibina B inibisce l’ulteriore produzione di FSH da parte dell’ipofisi. Il sistema
si mantiene in equilibrio omeostatico se tutto va bene. Se qualcosa non va bene a livello del testicolo
e non si produce testosterone o non si producono spermatozoi, allora la riduzione questo feedback
negativo farà sì che le gonadotropine in circolo aumentino.
È il meccanismo per il quale ad esempio nelle donne in menopausa le gonadotropine sono sempre
elevate, perché viene a mancare la funzione gonadica, non si producono più oociti, non ci sono più
follicoli, non ci sono più estrogeni, viene a mancare il feedback negativo da parte della ghiandola
periferica sull’ipotalamo e sull’ipofisi e le gonadotropine sono molto elevate dopo la menopausa.
Vedremo in qualche caso particolare quando questo è un problema.

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Esiste poi il feedback positivo: più un ormone agisce più stimola la propria azione successiva, si
automantiene. Un classico caso è quello dell’ossitocina che stimola la contrattilità uterina al
momento del parto e il passaggio del bambino nel canale cervicale manda degli impulsi nervosi al
cervello, il cervello stimola l’ipofisi posteriore a continuare a produrre ossitocina. Un altro stimolo a
feedback positivo classico è quello della prolattina, che stimola la produzione di latte, ma il
succhiamento del capezzolo tramite i terminali nervosi, che dalla ghiandola mammaria vanno a
livello centrale che continua a mantenere questo loop tale per cui se una allatta l’allattamento può
continuare per molti anni perché viene mantenuta la produzione di prolattina mediante la presenza
di questo feedback positivo.

Feedback ciclo-dipendente: Nelle donne in età fertile sappiamo che normalmente c’è un feedback
negativo esercitato da parte di estrogeni e del progesterone sulla produzione ipotalamica e ipofisaria
rispettivamente di GnRh e LH/FSH. Ma da un certo punto in poi del ciclo mestruale, nella seconda
fase della fase follicolare, ad un certo punto l’estrogeno esercita un feedback positivo, dal 12 al 14
giorno più o meno de ciclo mestruale, tale per cui si stimola l’ipotalamo alla secrezione massiva di
GnRH che a sua volta stimola LH che a sua volta provoca l’ovulazione. Non c’è nel sesso maschile.
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Ormoni e ritmi biologici


Gli ormoni non vengono prodotti in modo statico. Questo è molto importante perché quando li
andiamo a misurare dobbiamo esattamente sapere in che situazione ci troviamo, perché un valore
ormonale al di fuori di un range piuttosto ristretto può avere un significato diverso. Ad esempio, un
cortisolo ai limiti superiori della norma lo devo guardare con sospetto o è normale? Dipende dai ritmi
biologici degli ormoni.
Esistono diversi tipi di ritmi circadiani di ormoni endocrini, esistono ormoni che hanno ritmi molto
particolari nell’arco delle 24 ore. Hanno un ritmo circadiano:

• Ormone della crescita (GH): aumenta durante il sonno


• Cortisolo: è più alto durante la mattina e si abbassa durante la sera (uno stesso livello
potrebbe essere ok la mattina ma troppo elevato se misurato il pomeriggio/sera)
• Prolattina: va più o meno di pari passo con l’ormone della crescita
• Aldosterone: ha dei picchi nel pomeriggio
• Testosterone: ha un picco più elevato la mattina presto ed un rimo più basso la sera

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Esistono poi dei ritmi infradiani, cioè con una periodicità inferiore alle 24 ore. Un esempio classico
è la pulsatilità di LH e FSH, esse non vengono prodotte in modo statico ma con dei picchi particolari.
Nell’immagine si osserva un esempio di LH nella fase luteale, è fondamentale che ci siano perché
se manca la pulsatilità di LH ci possiamo trovare di fronte ad un ipogonadismo, perché LH prodotto
in modo costante non è in grado di stimolare la produzione di testosterone. Meno importante è la
pulsatilità per FSH ma per LH è fondamentale.

Meccanismo della pulsatilità di GnRH e LH, è un qualcosa che si sta scoprendo ai giorni nostri. Fino
a circa 20 anni fa le nostre conoscenze si limitavano al livello di produzione di GnRH, in tempi più
recenti è stato scoperto un livello di controllo superiore, a livello dei nuclei sopraottico,
paraventricolare e arcuato soprattutto. Questi nuclei superiori a livello ipotalamico contengono dei
neuroni particolari chiamati KNDy neurons (la prof pronuncia “candy”) perché producono un peptide
che si chiama kisspeptin, un peptide che si chiama Neurokinina B e un altro peptide che si chiama
Dynorfina. La kisspeptina è stimolatoria, vengono prodotti dei picchi di attività neuronale che si
traducono in picchi di produzione di kisspeptina e questa raggiunge i terminali dei neuroni GnRH, li
sincronizza e sincronizzandoli produce picchi di produzione di GnRH nel circolo portale ipofisario, i
quali risultano poi ai picchi di LH in periferia.
Questo è ben noto negli animali da esperimento, ma un po’ meno negli umani.

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Ma negli animali da esperimento, questo modello ci ha permesso di chiarire, in anni recenti, perché
l’estradiolo può avere effetto di feedback positivo ed effetto di feedback negativo, come fa nel sesso
femminile ad avere degli effetti così diversi. Ce li ha perché nella prima fase del ciclo, quando effettua
un feedback negativo, agisce su questi KNDy neurons e ha un effetto inibitorio, nella seconda parte
del ciclo estrogeno agisce su neuroni completamente diversi che producono la kisspeptina tramite
recettore presente su questi neuroni che evidentemente si attivano nella seconda parte del ciclo
(fase follicolare) che fa si che il feedback si trasformi in positivo e stimoli fortemente la pulsatilità di
GnRH e la produzione di LH.
Ritmo ultradiano, un ritmo più lungo di un ciclo di 24 ore. Il Classico esempio è quello degli ormoni
del ciclo mestruale. È diverso avere un livello, ad esempio, di progesterone elevato ad esempio nella
fase lutale (che è normale) rispetto averlo nella fase follicolare, dove normalmente è più basso. I
Valori di riferimento degli ormoni sono diversi a seconda della fase del ciclo mestruale.

Infine, esistono dei ritmi circannuali, per motivi che ancora non conosciamo, si fa fatica a pensare
ad una patologia in mancanza di un ritmo circannuale. Si possono dimostrare durante l’arco
dell’anno degli andamenti ritmici per quanto riguarda la produzione di ormoni anche da parte
dell’ipofisi. Nell’immagine si osserva l’andamento annuale del TSH tratto da un lavoro pubblicato
recentemente dalla prof e dal suo gruppo. Ci sono dei picchi più elevati nell’autunno e più bassi nella
primavera

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Patologia generale endocrina


Possiamo avere patologie endocrine da carente azione ormonale o da eccesiva produzione
ormonale.
Eccessiva azione ormonale non è sinonimo di eccessivi livelli ormonali, perché i livelli ormonali
possono essere eccessivi in presenza di un’azione carente, perché se si è in presenza di un difetto
recettoriale, l’ormone non agisce e quindi l’azione è carente (per esempio).
Cause eccessiva azione ormonale:

• Iperfunzione ghiandolare primaria (es. ipertiroidismo dovuto ad un eccesso di ormoni


tiroidei)
• Iperfunzione ghiandolare secondaria o terziaria (es. ipertiroidismo dovuto ad un eccesso
di TSH)
• Produzione ectopica di ormoni (es. Ipercorticosurrenalismo non dovuta ad un eccesso di
produzione di ACTH ma ad una produzione ectopica di GRH che è il neuroromone che
controlla la ACTH
• Da difetti della biosintesi ormonale (es. casi di steroidogenesi, dove c’è una cascata di
attività enzimatiche che portano alla produzione dell’ormone finale, ma se c’è un difetto
enzimatico allora l’ormone non viene prodotto e si avrà contemporaneamente un problema
di carenza dell’ormone e di eccesso di precursori che nel caso del cortisolo possono essere
androgeni e dare quindi androgenismo)
• Alterazione del metabolismo ormonale
• Ipersensibilità periferica (ad es. per mutazioni attivanti dei recettori)
• Malattie autoimmuni (che stimolano le ghiandole endocrine a produrre continuamente
ormoni come fosse una tropina ipofisaria. Ad es. Ipertiroidismo da Morbo di Basedow)

- Ci può essere liberazione passiva di ormoni, da parte di una ghiandola che va incontro a
un processo infiammatorio, un processo necrotico, o un processo litico, per cui gli ormoni
classici, che consideriamo essere gli ormoni tiroidei, vengono rilasciati massivamente in
circolo.
- Infine, possono esserci cause iatrogene, come un eccesso ormonale per sovradosaggio di
una terapia sostitutiva o fittizie perché ad esempio il paziente decide di dimagrire e inizia a
prendere ormoni tiroidei, andando così incontro a un ipertiroidismo da eccesso di apporto.

Le cause della carente azione ormonale sono:


- Ipofunzione ghiandolare primaria;
- Ipofunzione ghiandolare secondaria o terziaria: es. se non ho tropina ipofisaria si atrofizza il
surrene;
- Difetti della biosintesi ormonale;
- Alterazioni del metabolismo ormonale;
- Resistenza all’azione dell’ormone: es. causata da disfunzioni dei recettori dovute a
mutazioni;
- Riduzione dell’attività biologica: solo gli ormoni proteici che possono andare incontro a
mutazioni nella catena polipeptidica, fenomeno che ne può ridurre l’attività;
- Malattie autoimmuni: possono distruggere la ghiandola, come ad esempio la tiroidite di
Hashimoto
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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

- Cause iatrogene: es. se si asporta l’ipofisi perché c’è un adenoma.

Non è detto che davanti a una clinica da eccesso normale, questa sia dovuta a un eccesso di
produzione di ormone.

Spillover specificity del recettore


Nonostante i recettori siano abbastanza specifici per un determinato ligando ma la specificità non è
del 100%. Con una concentrazione abbastanza elevata di un ormone simile al ligando naturale del
recettore, pur non essendo questo il ligando naturale, anche tale ormone simile può legare il
recettore. Esempi:
- Con livelli di ACTH elevati, questo può legare il recettore alfa-MSH ed essere responsabile
dell’iperpigmentazione della cute. Questo si vede nei casi di ipocorticosurrenalismo con
mancata funzione primitiva surrene: l’ACTH è elevato perché manca il feedback negativo.
- Eccesso di insulina su recettore dell’IGF1, se accade durante diabete gestazionale il feto può
nascere macrosomico.
- GH elevato in paziente con acromegalia agisce sul recettore della prolattina e può produrre
galattorrea.
- hCG ha affinità con il recettore del TSH e durante la gravidanza o in presenza di
coriocarcinoma può dare ipertiroidismo.
- Resistenza androgenica completa o sindrome di Morris: paziente con recettore per gli
estrogeni non funzionante, quindi con testosterone che non funziona: si producono livelli di
estrogeni molto elevati che provocano lo sviluppo della mammella.

Malattie endocrine da iperattivazione della via del cAMP


Si tratta di conseguenze di un eccesso di cAMP per le vie di trasduzione del segnale che usano
GPCR collegati a Gs. Ci sono patologie da eccesso o iperattivazione di questa via, non
necessariamente dovute a un aumento del ligando di questo recettore, ma causate da: mutazioni
della proteina GPCR (adenomi tiroidei o adenomi cellule di Leidig), di Gs, della fosfodiesterasi
(UDCA tipici di adenomi e carcinomi surrenalici), oppure mutazioni della subunità R1A del
complesso della PKA. Queste eventualità fanno si che ci sia una eccedenza del signal trasduction
dovuto a cAMP che quindi porta a una sindrome da eccesso ormonale.

Altre caratteristiche delle malattie endocrine


- Nel complesso non sono da considerarsi rare: interessano almeno il 20% della popolazione;
- Aumentano all’aumentare dell’età;
- Sono per lo più croniche e a insorgenza
graduale (a volte anni): se sono acute come
una crisi ipertensiva da feocromocitoma, sono
trattate in ps;
- Spesso si presentano con sintomi
aspecifici e vanno interpretate in maniera
contestuale.

Alcune manifestazioni cliniche di malattie


endocrine:

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Si tratta di manifestazioni cliniche riscontrabili in una varietà di altre patologie di pertinenza non
endocrinologica. Non è semplice capire dal singolo sintomo di che patologia si possa creare, questa
tabella può essere utile per avere a mente quali sono le possibili patologie da porre in diagnosi
differenziale.

- Possono coinvolgere più sistemi;


- Aumentano il rischio di mortalità per complicazioni sistemiche: es. il rischio di arteriosclerosi
che già si ha con l’età, se si aggiungono squilibri ormonali che portano a iperglicemia (es.
eccesso glucocorticoidi), aumenta il rischio di complicanze sistemiche;
- Possono modificare caratteristiche somatiche, psichiche e sessuali, condizionando la vita di
relazione;
- Possono avere una predisposizione genetica ma sono molto condizionate dall’ambiente: es.
da alimentazione e esposizioni a noxe/stimoli ambientali.

Malattie ipotalamo-ipofisarie: indagini diagnostiche e funzionali


Inquadramento nosologico
L’ipofisi è all’interno della sella turcica in un punto abbastanza centrale,
dietro al naso, sopra lo sfenoide. Si divide in anteriore e posteriore, è
ricoperta dal diaframma della sella, che è una dipendenza della dura
madre. Lo spazio è delimitato quindi dall’osso, è costretto e ristretto, nel
caso di un processo espansivo non c’è molto spazio intorno. Nel caso degli
adenomi ipofisari ad esempio è facile che ci siano sintomi compressivi delle
strutture circostanti. L’ipofisi è a sua volta circondata da liquor (trattini blu).

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

In una sezione frontale la vediamo all’interno della


sella turcica, dello sfenoide con i seni sfenoidali
subito sotto. L’accesso neurochirurgico è dal naso. I
rapporti stretti con le strutture circostanti sono
fondamentali per capire i segni e i sintomi della
patologia ipofisaria. In particolare:
- Seno cavernoso: circonda la ghiandola
soprattutto ai lati e contiene diverse strutture come:
• Arteria carotide interna;
• Diversi rami di nervi cranici (III, IV, primo e
secondo ramo del V (V1 e V2 nell’immagine) e VI).
Quindi se si verificassero dei processi espansivi
laterali dell’ipofisi, potremmo trovarci di fronte a una
condizione chiamata sindrome del seno cavernoso,
caratterizzata dalle conseguenze della compressione sulle strutture appena elencate;
- Al di sopra e anteriormente all’ipofisi è presente il chiasma ottico; per cui, se il processo
espansivo ipofisario interessa la parte superiore, avremo processi di compressione del chiasma
ottico e di conseguenza sintomi oculari.

Sviluppo embrionale
L’ipofisi ha una doppia derivazione:
-L’ipofisi anteriore deriva da una specializzazione della faringe chiamata
tasca di Rathke (possiamo quindi dire che presenta una derivazione “più”
periferica), mentre la neuroipofisi deriva da una specializzazione del
diencefalo (neuroectodermica).

Lo sviluppo
ipofisario inizia
molto presto,
durante le prime settimane di sviluppo
fetale. Parte da cellule precursori comuni
che poi si differenziano. Su una cellula
precursore agiscono fattori di
differenziazione in base ai quali una quota
di cellule si sviluppa nel senso di
produzione di ACTH, quindi cellule
corticotrope (fattori TPIT e NEURO D1)
oppure attraverso LHX3 che darà luogo a
cellule gonadotrope, tireotrope,
lactotrope, somatotrope.
Ci sono mutazioni di questi fattori che
causano agenesie ipofisarie parziali.
Possono essere molto gravi e incompatibili
con la sopravvivenza.
Si trovano mutazioni di PROP1 e PIT1 responsabili della differenziazione di cellule tireotrope,
lactotrope e somatotrope. Soggetti deficienti di questi fattori nascono con ipotiroidismo congenito già
visibile alla nascita (anche se si fa diagnosi con difficoltà perché lo screening si fa con TSH che può
risultare normale), ma sono anche possibili deficit delle altre due linee, che emergeranno durante
sviluppo puberale. Quindi questi fattori di differenziazione sono importanti oltre per la loro funzione
fisiologica, anche perché possono essere mutati.

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Ormoni dell’ipofisi

Nella tabella non c’è MSH perché nell’umano non ha una grossa funzione, la sua funzione
melanoforo-stimolante è eseguita dall’ACTH.

GH

Controllo secrezione GH
I meccanismi di controllo sono importanti per il meccanismo di feedback e per l’esecuzione dei test
clinici.
La secrezione del GH è controllata a
feedback negativo da IGF-1, il suo effettore,
prodotto a livello epatico. Questo esercita la
sua funzione fisiologica ma ha anche un
feedback negativo a livello ipotalamico e
ipofisario. A livello ipofisario il GH è
controllato in modo positivo da GHRH e
negativo da somatostatina (o GH inhibiting
factor). Sempre a livello ipofisario altri fattori
importanti sono: la leptina, fattore prodotto
da tessuto adiposo, sensore della quantità
adipe; e grelina, ormone prodotto dallo
stomaco, che stimola la produzione di
GHRH e regola l’appetito. Un effetto
positivo su produzione GH è esercitato
anche da sonno, esercizio, stress,
amminoacidi, ormoni sessuali. Il sonno in particolare aumenta il ritmo circadiano del GH.
Il GH è formato da 191 aa, pesa 21k Dalton, ha un’emivita di 20-50 minuti.

Effetti GH

Ha azioni dirette e indirette. Le azioni dirette sono sul:


- Metabolismo del tessuto adiposo: aumento lipolisi;
- Metabolismo dei carboidrati con effetti anti-insulinici: aumento della gluconeogenesi dai
grassi e aumento del glucosio ematico.

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Ha anche azioni indirette che


promuovono la crescita: sul fegato
che produce IGFs (insulin-like
growth factors), che ha effetti:
- Sullo scheletro: aumenta la
formazione della cartilagine e la
crescita scheletrica)
- Extrascheletrici: aumenta la
sintesi proteica, la proliferazione
cellulare e la crescita cellulare.
Aumentando la sintesi proteica
aumenta l’apposizione di
collagene.
Gli effetti dell’eccesso di GH
dipendono da questi 4 effetti
principali.

Abbiamo detto che un effetto del GH è quello di stimolare la produzione di IGF-1. Le IGF sono
proteine insulin-like, con effetto metabolico simile a quello dell’insulina, possono anche agire sul
recettore dell’insulina, oltre al IGF1-R, per il
fenomeno di spillover, con effetto
anabolizzante. L’IGF1 è una proteina di 70 aa,
molto simile all’insulina (identità 60%), legata a
6 IGF binding proteins (la principale è
IGFBP3), a sua volta complessato con ALS
(acid labile subunit). In questo modo il
complesso ha un’emivita molto più lunga, di
16-24 h. Ha effetti simil-insulinici e
fondamentalmente metabolici e di crescita nel
bambino. IGF2 è più importante per crescita
fetale.
Nell’immagine si vede l’azione dell’IGF-1, con emivita molto breve se libero, nel complesso con
IGFBP molto più lunga, nel complesso terziario legato a ALS ancora di più. Quindi l’effetto finale di
GH dipende da tanti fattori: quanto GH è prodotto dall’ipofisi, la produzione epatica di IGF-1 e
proteine importanti per il binding, che fanno in modo che azione possa essere più o meno
permanente o efficiente. In casi di insufficienza epatica mancherà un fattore importante e anche
l’azione degli ormoni ne trarrà delle conseguenze.

GH ha un ritmo circadiano, è
stimolato da esercizio fisico e dal
sonno. Questo è importante
perché per interpretare il
significato del GH ematico
bisogna sapere in che fase ci
troviamo e se c’è stato stress e
esercizio precedente. Il
significato fisiopatologico del GH
elevato può essere fisiologico se
c’è stato esercizio fisico. Al
contrario misurarlo durante il
sonno può essere un modo per
vedere se la secrezione è
normale in caso di difetto di
crescita. Il pattern secretorio di

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IGH circadiano è leggermente diverso in maschi e femmine. Nelle femmine ci sono anche più picchi
durante giornata.

Fattori che stimolano o inibiscono la secrezione di GH


Sono importanti per interpretare i test di stimolazione e inibizione.

Fattori stimolanti:
- Diminuzione della glicemia: GH aumenta i livelli di glucosio;
- Diminuzione di acidi grassi liberi;
- Aumento amminoacidi in circolo;
- Deficit proteico;
- Stress, esercizio, GHRH, traumi, eccitazione;
- Testosterone, estrogeni, grelina, sonno profondo.
Fattori inibitori:
- Aumento glicemia;
- Aumento di acidi grassi liberi;
- Età;
- Obesità;
- Somatostatina (o GHIH) che è si un fattore ipotalamico ma anche un farmaco;
- GH esogeno terapeutico o doping: per feedback corto;
- Somatomedine (IGF) con feedback negativo.

PROLATTINA

L’ipotalamo è un regolatore negativo


fondamentale della produzione di prolattina. Il
tono dopaminergico è il più importante fattore
regolatore della secrezione. Le altre tropine
ipofisarie sono regolate da un equilibrio tra fattori
di stimolo e di inibizione, al contrario la
secrezione di prolattina è sostanzialmente
controllata dal fattore inibitorio della dopamina,
se viene meno o viene inibita
farmacologicamente, la prolattina in circolo
aumenta.
Tra gli stimolatori c’è la serotonina ma con
effetto fisiologico meno rilevante.
La prolattina di per sé ha un effetto negativo
sull’asse ipotalamo ipofisario.
Un fattore fondamentale per la produzione di
prolattina è l’allattamento al seno, la suzione del
capezzolo con stimolazione della ghiandola
mammaria: sono vie nervose con degli afferenti a
livello post gangliare che stimolano le vie
serotoninergiche responsabili dell’aumento della
secrezione di prolattina. Importante ricordare che
quello del TRH, non è un effetto specifico, poiché
è lo stimolatore specifico di TSH, ma è importante
da ricordare perché nel caso di ipotiroidismo
primario, con tiroidite cronica, avremo riduzione degli ormoni tiroidei che per venir meno del feedback
negativo sull’asse ipotalamo-ipofisi, darà aumento della produzione di TRH e TSH, per meccanismo
compensatorio. Però, siccome TRH stimola anche la prolattina, questi pazienti possono avere una
lieve iperprolattinemia che non ha significato patologico.
La prolattina è formata da 198 aa, pesa 22k Dalton, il suo precursore si chiama big prolactin e pesa
45k Dalton, si può trovare in circolo e può interferire con il dosaggio della prolattina. Davanti a livelli

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elevati di prolattina dobbiamo accertarci di non stare misurando il precursore che in alcuni casi può
cross-reagire. La sua emivita è di 50 min. Ci sono modi per eliminare big prolactin e capire se si
tratta di iperprolattinemia vera.

Fattori che stimolano la produzione di prolattina a livello ipotalamico

I fattori più importanti sono la dopamina, farmaci, stimoli ipotalamici, ipotiroidismo primitivo. Altri
fattori sono: macroprolattinemia, insufficienza epatica o renale per mancata clearance, estrogeni
(causa fisiologica perché durante la gravidanza si ha un aumento progressivo di estrogeni, che
aumenta la prolattina, per preparare la ghiandola mammaria all’allattamento).

L’allattamento dipende dalla prolattina, che


stimola lo sviluppo della ghiandola mammaria,
dall’estrogeno che stimola la produzione di
prolattina ma anche dei dotti lattiferi (normalmente
blocca la produzione di latte durante gravidanza),
dal progesterone che stimola lo sviluppo della
ghiandola mammaria e normalmente blocca la
produzione di latte durante la gravidanza.
Quindi la prolattina stimola la produzione di latte se
da sola, mentre estrogeni e progesterone stimolano
lo sviluppo di ghiandole e dotti, ma durante
gravidanza inibiscono la lattazione. Dopo il parto
estrogeni e progesterone cadono immediatamente
con l’espulsione placenta, la prolattina rimane
elevata e stimola la produzione latte, con l’ossitocina che stimola l’eiezione di latte per sua capacità
di stimolare la contrazione.

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Secrezione ritmica
La prolattina ha un ritmo circadiano, è più elevata
durante la notte (soprattutto nelle donne ma anche negli
uomini). Anche il GH aumenta di notte ma PRL e GH sono
sfasati: mentre la prolattina aumenta più tardi verso la
mattina, il GH aumenta prima, all’inizio della notte.
La prolattina ha una secrezione pulsatile, i livelli di
prolattina fluttuano in modo molto rapido. Queste
fluttuazioni, a parte essere dipendenti dalle fasi del sonno
e dalla notte, presentano picchi diurni e sono stimolate anche
da situazioni come stress e paura… Tenere presente queste
fluttuazioni è importante per l’interpretazione dei prelievi ematici
per la misurazione prolattinemia.

Altri ruoli oltre l’allattamento e ruoli nel sesso maschile


Ci sono diversi studi che suggeriscono ruoli nel ciclo di maturazione dei follicoli piliferi, nel
comportamento, nel metabolismo, stress e funzione surrenalica, nonché omeostasi dell’osso (si dice
che l’iperprolattinemia provochi osteoporosi). Questi ruoli sono dimostrati nei roditori ma non sono
chiari in uomo.

ACTH

ACTH è regolato in
modo positivo da
CRH e AVP (arginin
vasopressina) e il
cortisolo ha
feedback negativo
soprattutto
ipotalamico. Ci sono
effettori stimolatori
per secrezione
ACTH, soprattutto lo
stress,
catecolamine,
angiotensina 2 e
grelina

Fattori importanti per il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

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Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Questi modulatori
comprendono ormoni,
fattori stressanti, fattori
metabolici periferici. Il
cortisolo aumenta il
glucosio. I fattori periferici
sono importanti per la
regolazione dell’ACTH che a
sua volta regola il cortisolo,
ma ci sono anche altri fattori
modulatori che possono
entrare in azione in
determinate circostanze.

L’ACTH è un peptide derivato da


proopiomelanocortina: da una
molecola di proopiomelanocortina
deriva una molecola di ACTH, un
peptide N-terminale di azione ignota
nell’umano e una beta lipotropina
(beta-LPH) sempre ad azione ignota ma
importante perché precursore di beta
endorfina, modulatore della percezione
endogena del dolore. L’ACTH per
clivaggio da parte di peptidasi origina un
peptide che si chiama CLIP e alfa-MSH
che ha effetto melanoforo-stimolante
(abbronzatura).

Il ritmo circadiano dell’ACTH vede valori massimi


nelle prime ore del mattino e minimi verso la
mezzanotte. C’è anche un ritmo circadiano del
cortisolo con ritmi pulsatili dipendenti da stress,
pasti, ecc.

Le azioni dell’ACTH sono:


- azione trofica sulla corteccia del surrene
(se manca: ipotrofia fino ad atrofia);
- stimolazione della produzione di cortisolo,
- può legare il recettore della melanocortina 2 con aumento della pigmentazione,
- beta-LPH e glicopeptide N-terminale ad azione ignota;
- beta endorfina importante per il controllo contrale del dolore.

Altri ormoni dell’ipofisi anteriore

Si tratta degli ormoni glicoproteici: gonadotropine (FSH, LH e hCG) e TSH. hCG è considerato
il fratello maggiore dell’LH. Hanno in comune alfa subunità, mentre la beta è specifica e da attività
biologica specifica.

TSH

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1 Endocrinologia (PS4)
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[La professoressa lascia scorrere la


slide parlando solo dell’azione
negativa della somatostatina anche
sulla secrezione di TSH.]

Azione: sintesi e secrezione di ormoni tiroidei.

1. TSH stimola la sintesi della


tireoglobulina (proteina stoccata nei
follicoli dove risiedono ormoni tiroidei). La
sintesi della tireoglobulina procede nel
follicolo, viene stoccata in vescicole e poi
immessa nella colloide.
2. Stimolo uptake di iodio, sintesi
ormonale e stoccaggio: stimola Sodium
Iodin Symport (NIS), pompa che immette
contemporaneamente sodio e iodio nella
cellula. Lo iodio va nel pool dello iodio, per
azione del TSH è incorporato in T3 e T4 e
quindi nella tireoglobulina.
3. Secrezione ormonale: favorisce
l’endocitosi della tireoglobulina, la fusione
delle vescicole di endocitosi con i lisosomi
e il clivaggio della tireoglobulina con
rilascio T3 e T4 nel circolo sanguigno. Qui
entrano in azione le dealogenasi della
iodotirosina riducono in monoiodio e
diiodio e tirosina.

Successivamente, dall’altra parte del follicolo il


TSH è fondamentale per la sintesi e il deposito
degli ormoni tiroidei nella tireoglobulina.
Con azione cAMP mediata, stimola la penidrina,
che è una pompa a cloruro che fa si che lo
ioduro venga scambiato contro cloruro
all’interfaccia tra cellula follicolare e colloide,
così lo ioduro è immesso nella colloide,
organificato e incorporato nei residui di tirosina,
e andando a iodinare le tirosine della
tireoglobulina si producono gli ormoni tiroidei,
che sono dimeri di tirosina iodinati che sono poi
rilasciati per azione del TSH.

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Tutte queste pompe e fattori possono essere mutati e causare patologia tiroidea.

[A proposito del meccanismo d’azione del TSH la


professoressa dice solo che questo agisce tramite GPCR]

Gonadotropine
Gli ormoni sono: FSH, LH, hCG. Sono glicoproteine di circa 30kD, con una forte componente
glucidica, emivita variabile: TSH 50 min, LH 30-60 min, FSH 180-241 min, hCG 12 h.
hCG è complessa perché ha una fortissima glicosilazione del peptide N-terminale.
L’alfa è la subunità comune, mentre la specificità è data dalla beta.

[la professoressa dice solo che la differenza è il feedback positivo dell’estradiolo nel sesso femminile
che non c’è nel maschile perché sono praticamente assenti i recettori.]

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La kisspeptina
stimola i neuroni che
producono GnRH e
c’è un fattore che è
GPR54 o
kiss1receptor le cui
mutazioni possono
dare ipogonadismo
per insufficienza
ormonale.

Più importante cAMP ma anche ERK1


e 2 e AKT, con azione consequenziale,
importante per la produzione di steroidi
e equilibrio tra la proliferazione e la
sopravvivenza cellulare particolarmente
nel follicolo ovarico.

Il reclutamento del follicolo è un


fenomeno che è sotto controllo
endocrino, ma non la prima parte dello
sviluppo follicolare. Alla nascita ci sono
centinaia di migliaia di follicoli, di questi
follicoli primordiali alcuni vanno incontro
a evoluzione ed è un processo che va
avanti tutta la vita. Le gonadotropine
FSH attuano il reclutamento, che salva
un follicolo dall’atresia e lo spinge verso
l’ovulazione. Questa fase dello sviluppo
follicolare dura solo 14 giorni, è la fase
ormono-sensibile che si attiva alla pubertà e cessa alla menopausa. In realtà la maturazione
ovocitaria non dipende solo dall’azione dell’LH sulle cellule della teca e dell’FSH sulle cellule
granulose, ma anche dalla presenza dell’oocita con i suoi ormoni che agiscono a livello locale
(AMH, inhibin, activin, BMP-2, -5, -6, GDF9, BMP15, BMP6). L’oocita dialoga continuamente con le
cellule della granulosa fino all’ovulazione e ripristino della meiosi che era bloccata dalla nascita.

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L’azione specifica di LH e FSH con i recettori


su cellule teca e della granulosa sulla
steroidogenesi:
LH è un ormone che stimola la produzione di
androgeni in entrambi i sessi. Nel sesso
femminile a livello delle cellule della teca con
produzione soprattutto di androstenedione,
precursore degli estrogeni a livello della
granulosa stimolato da FSH e LH durante
l’ultima parte della fase follicolare, quando
l’espressione del recettore dell’FSH si perde.
L’FSH è un debole stimolatore della prima
parte della steroidogenesi, inefficace perché si
blocca a questo livello. È un validissimo
stimolatore di estrogeno perché stimola
l’aromatizzazione dell’androstenedione che proviene dalle cellule della teca.

Nella fase luteale le cellule della granulosa


diventano cellule luteali. L’effetto
luteinizzante di LH si manifesta e c’è
produzione di progesterone che è essenziale
per il mantenimento della gravidanza.
Questa è la funzione principale dell’hCG nel
caso si verifichi una gravidanza.

[riguardo la slide a fianco, la professoressa ci


illumina rendendoci portatori di una grande
verità finora a noi celata: i livelli ormonali di una
donna in età fertile variano a seconda del
ciclo.]

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1 Endocrinologia (PS4)
Simoni 9/03/2021 Cetrangolo – Ghiotti-Agostino

Nel sesso maschile la funzione dell’LH e FSH è nel


testicolo. LH stimola il testosterone e FSH la
spermatogenesi quindi la proliferazione degli
spermatogoni a livello delle cellule di Sertoli ma anche
la maturazione e
proliferazione
successiva di cellule
della spermatogenesi,
divisione mitotica e
soprattutto per quanto
riguarda la prima parte, perché la seconda parte (la trasformazione
di spermatidi in spermatozoi) è più sotto controllo di testosterone.

Il feedback negativo è prodotto da testosterone ma anche e


soprattutto dall’estradiolo, la cui mancanza può dare deficit di
controllo a feedback negativo.

Ormoni neuroipofisi: vasopressina e ossitocina


Sono ormoni piccoli, pesano circa 1000 D, hanno delle proteine di
trasporto, le neurofisine, l’emivita è breve, sono trasportati per via assonale all’ipofisi posteriore,
dove rilasciati.

Ossitocina
È un ormone importante per la lattazione e per i suoi effetti
comportamentali, contribuisce al tono complessivo dell’umore.
Lo sbilanciamento tra questi fattori provoca disequilibri umorali
caratteristici delle patologie ipofisarie.

Funzioni: eiezione del latte e contrazione cellula muscolare liscia


dell’utero; funzioni comportamentali riassunte in diapositiva.

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