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Anatomia Patologia num 18

10-12-2018
Prof. Rodolico
Sbobinatore: Maria Chiara Vecchio
Controllore: Giuseppe Volante
Argomenti: tumori epatici

(Nds: il professore dà per scontata la conoscenza relativa alla patologia infiammatoria del fegato.)

IL FEGATO:
L’esame che ci consente di valutare il fegato è l’ecografia. L’ecografia da informazioni molto accurate e
precise. Può confermare, ad esempio, se un reperto palpatorio precedentemente apprezzato, effettivamente
corrisponde ad un nodulo.
La presenza di un nodulo può far pensare ad un tumore epatico ma bisogna ricordare anche che il fegato è
frequente sede di metastasi. Possiamo quindi distinguere: tumori epatici primitivi e tumori epatici secondari.

TUMORI EPATICI PRIMITIVI:


Tra i tumori epatici primitivi distinguiamo:
- tumori EPITELIALI: benigni / maligni
- tumori MESENCHIMALI: benigni / maligni

Vi sono poi tumori epatici secondari (METASTATICI), molto più frequenti dei tumori primitivi in
quanto il fegato, per una situazione di circolo (tramite la vena porta), è una sede prediletta per tutti i tumori
del tubo digerente e quindi risulta importante una buona raccolta anamnestica per capire se si tratta di un
tumore primitivo oppure secondario.
Ci sono anche dei caratteri macroscopici che ci orientano verso primitività o secondarismo.

TUMORI EPITELIALI BENIGNI E LESIONI SIMIL-TUMORALI:


I tumori benigni possono essere di origine epiteliale o mesenchimale.

Nel fegato vi sono due grandi raggruppamenti di origine epiteliale:


-i dotti biliari, l’epitelio biliare
-gli epatociti.
Entrambi vengono inquadrati come epiteli specializzati e nel contesto di questi raggruppamenti epiteliali
esistono sia tumori epiteliali benigni che tumori epiteliali maligni.

I tumori e le lesioni simil-tumorali (definite cosi perché non tutti sono concordi nel definirli tumori veri e
propri) epiteliali benigni possono essere:
- ad origine dall’epitelio dei dotti biliari oppure
- ad origine dagli epatociti.
Quelli più frequenti ad origine dall’epitelio dei dotti biliari sono:
- adenoma dei dotti biliari
- amartoma dei dotti biliari

Quelli ad origine dagli epatociti sono:


- adenoma (epatocitario)
- iperplasia nodulare focale
- iperplasia nodulare rigenerativa

ADENOMA DEI DOTTI BILIARI:


Cosi chiamato per la presenza di proliferazione di dotti biliari che simula una proliferazione ghiandolare.
Sono dei dotti che, singolarmente presi, sono normali e rivestiti da un singolo strato di cellule duttali biliari, i

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quali possono però proliferare e ad un certo
punto arrestarsi con dimensioni massime di
poco più di 1 cm. Formano una lesione
circoscritta con quadro microscopico
particolare in quanto sono tanti dotti normali
che proliferano che però talvolta possono
essere fonte di un problema diagnostico.
Questo perché è possibile che il clinico si
ponga il problema se sia una lesione benigna
o maligna, allora per caratterizzarla bisogna
fare una biopsia. Alla biopsia vi sono
elementi ghiandolari che proliferano ma per
dire questo con certezza si deve ricorrere all’immunoistochimica. Il patologo dirà che sono epiteli biliari che
proliferano ma hanno carattere di benignità.

AMARTOMA DEI DOTTI BILIARI:


Amartoma sta a significare un processo con carattere di benignità.
Gli amartomi sono tessuti normalmente rappresentati in quella sede che, per un processo di carattere
disontogenetico, per un errore di sviluppo, hanno un abnorme rappresentazione in quell’area circoscritta di
quell’organo.
In circoscritte zone del parenchima epatico possono esservi noduli sottocapsulari che possono essere
scambiati per focolai metastatici, ma osservando meglio si notano talora piccoli raggruppamenti di dotti
biliari malformati rivestiti da
epitelio normale, riconducili a
errori di sviluppo in quella sede
e quindi reperti il più delle
volte di riscontro casuale.
All’ecografia epatica vengono
evidenziati questi multipli
nodulini, soprattutto in sede
sottoglissoniana, regolari ed
omogenei. È difficile però che
siano metastasi in quanto
lesioni omogenee e tutte
localizzate in sede
sottocapsulare. Ciò che si
osserva è quindi una multipla
nodularità tipica degli amartomi
biliari (non frequenti, ma
esistono).

LESIONI MALIGNE degli epiteli biliari:


- Colangiocarcinoma (ad origine dall’epitelio dei dotti biliari)

Il colangiocarcinoma nasce dall’epitelio delle vie biliari; è più maligno rispetto l’epatocarcinoma e ha una
sopravvivenza nell’ordine di pochi mesi. È tuttavia molto meno frequente. Inoltre non è possibile alcun tipo
di trattamento terapeutico (per l’epatocarcinoma sporadicamente è possibile).

Tra i possibili fattori predisponenti per il colangiocarcinoma vi sono: infezioni parassitarie e fungine,
aflatossina, utilizzo (soprattutto in passato) di sostanze radiopache (iniettate per visualizzare l’albero biliare)
che si pensa possano innescare il meccanismo di cancerogenesi. Di questi fattori non si ha tuttavia assoluta
certezza.

Del colangiocarcinoma si distinguono due forme principali:

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-la forma ilare, che nasce in sede centrale;
-la forma periferica

Il colangiocarcinoma è un adenocarcinoma, di cui esistono delle varianti istologiche ma che nella pratica
sono poco utili in quanto a un anno la mortalità è del 100%.

È importante ricordare che: non soltanto gli epiteli biliari intra-epatici danno neoplasie maligne, anche
gli epiteli biliari extra-epatici possono avere neoplasie maligne tra cui: carcinoma della colecisti, carcinoma
del coledoco e carcinoma dell’area vateriana di tipo biliare, anche loro molto aggressivi.

Tumori epiteliali benigni e lesioni simil-tumorali di derivazione epatocitaria:


- adenoma
- iperplasia nodulare focale
- Iperplasia nodulare rigenerativa
Buona parte della patologia neoplastica, sia di tipo benigno che maligno, sarà proprio a partire dalle cellule
epatocitarie in quanto maggiormente rappresentate.

L’adenoma epatocitario:

Il termine adenoma, in questo contesto,


viene usato impropriamente e non è del
tutto corretto il suo utilizzo in quanto
non vi sono ghiandole epatocitarie,
come potrebbe far pensare.
Si ha invece, una proliferazione di
epatociti che si accompagna ad una
proliferazione di strutture vascolari.
Molto spesso insorge in donne in età
fertile (correlazione con contraccettivi
orali che è tuttora un’ipotesi discussa).
Ha carattere di benignità ma ad un certo
punto, nella giovane donna, si accresce
in modo espansivo dando
manifestazioni della sua presenza
perché raggiunge dimensioni cospicue
(10-12 cm).

Gli adenomi sono masse contenenti zone emorragiche. Questo si può verificare perché la componente
vascolare che accompagna la proliferazione epatocitaria, ad un certo punto, può determinare questi stravasi
emorragici. Gli adenomi, per queste caratteristiche che gli conferiscono una certa disomogeneità, possono
entrare in diagnosi differenziale con neoplasie maligne. Ma queste non sono in realtà zone di necrosi.
L’adenoma è quindi una proliferazione circoscritta di epatociti perfettamente normali, non
organizzati in maniera funzionale ed efficiente che proliferano insieme alle componenti fibrosa e
vascolare, nel cui contesto, durante il processo di proliferazione cellulare, possono verificarsi
stravasi emorragici.

Domanda del professore: si può fare diagnosi differenziale con metastasi?


Risposta: È difficile, perché raggiungono dimensioni grandi (metastasi di 12 cm sono piuttosto improbabili).
Oltretutto è una crescita di tipo espansiva, con margini regolari, che mantiene una netta demarcazione
rispetto al parenchima circostante ed è in sede sottoglissoniana; gli epatociti crescono in maniera autonoma,
disorganizzata (non riproducono correttamente l’unità funzionale), presi singolarmente sono regolari.

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L’unico problema clinico di queste lesioni è, vista la loro vascolarizzazione, essere fonte di emorragie e
quindi si rende necessaria l’asportazione chirurgica.

L’iperplasia nodulare focale:


È una lesione che inizialmente può far pensare ad un fegato cirrotico.
Alla diagnostica per immagini presenta un reperto caratteristico “a mo di raggiera”, ovvero una zona centrale
da cui si dipartono tanti raggi. Questi raggi non sono altro che setti fibrotici, la cui presenza potrebbe far
pensare ad un quadro di cirrosi. In realtà
non è cosi, poiché l’iperplasia nodulare
focale è un processo del tutto
sconosciuto in cui il fegato mantiene la
sua funzionalità senza sovvertimento
della struttura funzionale, necrosi e
rigenerazione.

La cirrosi è, invece, un processo che


non si arresta e si manifesta con:
necrosi, rigenerazione e fibrosi
(“un circolo vizioso che può andare
più o meno velocemente ma che non
si ferma più”). A ciò si aggiungono
tutte le conseguenze che questo continuo susseguirsi di eventi comporta come: ipertensione portale,
sovvertimento del circolo ecc.

Nell’iperplasia nodulare focale c’è soltanto la fibrosi (non sono presenti gli altri segni tipici della cirrosi).

Indagando, nel pz con iperplasia nodulare focale, avremo un’anamnesi negativa per malattia epatica e un
fegato funzionalmente pressoché normale, una diagnostica per immagini suggestiva data la presenza di setti
fibrosi a raggiera; presenza di noduli (grandi, fino a 15 cm) che però non interessano tutto il parenchima
epatico lasciando zone di parenchima integro.

Mentre la cirrosi interessa prevalentemente tutto il fegato ed è infatti, ubiquitaria.

In conclusione l’iperplasia nodulare focale non è nulla di allarmante perché in genere si arresta a determinate
dimensioni. Nasce come lesione benigna, non a potenziale evolutivo.

Iperplasia nodulare rigenerativa:


Anche questa simula un aspetto dell’evoluzione del fegato cirrotico.
È una lesione piuttosto rara.
È una nodularità diffusa non associata a fibrosi.
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Non sappiamo cosa vi sia alla base ma di fatto è una situazione che pone dei problemi poiché sono lesioni
che possono interessare tutto il parenchima epatico, determinando una alterazione della circolazione
intraepatica e nel tempo ipertensione portale. Quindi, pur essendo un processo biologicamente benigno,
altera il flusso ematico. Non ci sono terapie.

Tumori epiteliali maligni: primitivi del fegato


Epatociti:
-epatocarcinoma
-carcinoma fibrolamellare
-epatoblastoma (pediatrico, più raro)

EPATOCARCINOMA O CARCINOMA EPATOCELLULARE:


È il tumore epatico primitivo maligno più frequente in assoluto.
È una neoplasia epiteliale maligna con mortalità estremamente elevata.
È correlato alla cirrosi.
Un importante aspetto da chiarire è che l’epatocarcinoma, nel 99% dei casi, lo troveremo in fegati cirrotici
ma questo non vuol dire che dalla cirrosi si sviluppa l’epatocarcinoma (infatti non tutti i cirrotici lo
sviluppano). Sono dunque due processi diversi che avvengono nello stesso organo. Alcune delle cause che
determinano l’innesto del processo cirrotico saranno le stesse cause che contemporaneamente avranno dato
luogo al meccanismo della cancerogenesi.

Le cause più frequenti che determinano cirrosi sono:


-alcol (80-90%)
-epatite virale B e C

L’epatocarcinoma lo riscontriamo quindi in pz con:


-cirrosi alcolica
-cirrosi virali
Inoltre i soggetti che hanno epatiti HBV-correlate sono quelli che hanno maggiore rischio di sviluppare
l’epatocarcinoma.
(il Prof. ricorda che un altro processo di cancerogenesi ad origine virale è quello del papilloma-virus)

In un soggetto cirrotico, il riscontro di noduli maggiori di 2 cm è indice quasi sicuramente di malignità.


Il clinico si rende conto di avere un pz con epatocarcinoma, nel momento in cui il valore sierologico
dell’alpha-feto-proteina sale improvvisamente (il valore normale è < 6 ng/ml). In queste condizioni, anche la
biopsia epatica diventa superflua poiché il carcinoma si è già sviluppato. Oltretutto è facile che, nel contesto
del fegato cirrotico, la massa possa presentare noduli satelliti, aree di emorragia e necrosi e pertanto non ci
sia più nulla da fare.
È un problema selezionare pz che sono candidabili all’intervento chirurgico, poiché il chirurgo non sempre si
fa carico di pz che probabilmente non riusciranno ad affrontare e superare lo stress chirurgico (i pz hanno
anche un problema di funzionalità epatica).

Inoltre se la neoplasia si accresce vicino la vena porta dando una precoce infiltrazione e trombosi portale
neoplastica, ciò certamente influenza la scelta terapeutica.

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La stadiazione TNM in questo caso non è importante, sono più importanti altri tipi di stadiazione che
integrano il dato clinico (tra cui lo status del pz) e il dato anatomo-patologico (dimensioni della lesione,
aspetto istologico) e che condizionano il protocollo terapeutico.

A questo si aggiungono gli aspetti macroscopici della patologia:


-singola massa con alcune propaggini di noduli satelliti
-forma nodulare con multipli noduli di discrete dimensioni (più rara)
-forma diffusa

Aspetto istologico:
-spazi portali assenti
-aggregati in cordoni molto ampi e in tubuli
-forme ben differenziate
-forme scarsamente differenziate

La prognosi dell’epatocarcinoma è decisamente infausta. La ragione è data dal fatto che da un lato vi sarà la
cirrosi che prosegue il suo decorso di malattia, per cui un pz non è detto che muoia per l’epatocarcinoma ma
può anche morire per la progressione di cirrosi; dall’altro l’epatocarcinoma peggiora ulteriormente il quadro
clinico del pz. Inoltre una delle evenienze più temibili si ha nel momento in cui è presente la trombosi della
vena porta, il cui esito è imprevedibile.

Trombosi Vena Porta, colorazione di Van Gieson

Tutto questo vale per il 95-98% dei casi. Per il restante 2-3% dei casi, il carcinoma che sfugge a queste
condizioni, è il carcinoma fibrolamellare.

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EPATOCARCINOMA FIBROLAMELLARE:
È una variante che nasce dagli epatociti ma non è correlato a cirrosi.
Il meccanismo di cancerogenesi verosimilmente è da ricondurre ad aflatossine. È particolarmente sviluppato
in certe regioni africane e asiatiche, dove la conservazione di alimenti ma soprattutto del frumento non
sempre risponde a requisiti ottimali.
Il meccanismo eziopatogenetico diverso rende conto anche della diversa età di insorgenza (soggetti giovani
adulti) e del connotato istologico. In questo tumore l’etichetta “fibrolamellare” sta a significare
interposizione di fasci fibrosi tra lamelle di epatociti neoplastici.
L’epatocarcinoma fibrolamellare è maligno ma una volta individuato e rimosso ha prognosi favorevole. È
inoltre molto più raro rispetto alla variante classica di epatocarcinoma ed insorge in fegati non cirrotici.

Ritornando all’epatocarcinoma classico:


Questi pz presentano fegati cirrotici, con i quali possono convivere anche per diversi anni.
Ad oggi le conoscenze che possediamo non ci consentono di capire se il paziente sta sviluppando o meno
l’epatocarcinoma, ed ovviamente una diagnosi più precoce possibile garantirebbe almeno un minimo di
possibilità di terapia, con resezione o trapianto (anche se difficilmente si eseguirebbe un trapianto su questi
pazienti). Solo oggi cominciamo ad individuare alcuni possibili parametri per identificare la displasia
epatocitaria.
Bisogna guardare con attenzione i noduli di rigenerazione epatica, sempre presenti nel contesto di un
fegato cirrotico. È un fatto ormai assodato che nel nodulo di rigenerazione possono trovare luogo le aree di
displasia epatocitaria. Quest’ultima non insorge nell’arco di poco tempo ma vi sono delle tappe che portano
alla sua trasformazione. Si può distinguere: una displasia a piccole cellule e una displasia a grandi cellule.
Alcuni dicono sia più rilevante, al fine della progressione, la displasia a piccole cellule ma non vi è certezza.

Di fatto non ci sono parametri certi che ci consentono di scoprire la progressione verso l’epatocarcinoma. E
anche quando si riscontri l’alpha-feto proteina aumentata, l’epatocarcinoma può già essere presente. Non
risulta neanche facile seguire l’insorgenza dei noduli displastici perché la biopsia epatica oggi si fa molto
meno frequentemente che in passato. Il clinico infatti, difficilmente ha necessità del supporto bioptico.
Quindi malgrado ci sia questa fase che necessariamente precede l’epatocarcinoma, gli sforzi dovrebbero
essere orientati ad individuare meglio i soggetti portatori di displasia in modo da poterli inserire
precocemente nella lista trapianti per poter beneficiare eventualmente del trapianto.

La fase più importante da individuare durante il processo di cancerogenesi per una diagnosi precoce sarebbe
quella che porta dal fegato cirrotico alla formazione dei noduli iperplastici/displastici (attualmente non
abbiamo a disposizione marcatori che possano individuare la presenza di noduli).

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Stadiazione:
Quella più seguita è la cosiddetta CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) con score prognostico
in cui a determinati parametri vengono assegnati dei valori, la cui somma da un punteggio totale. Si
individuano delle classi di appartenenza all’interno delle quali vengono inseriti i pz. In questa stadiazione
vengono presi in considerazione:
-le caratteristiche della neoplasia
-lo stadio della funzionalità epatica
-lo stadio dell’epatopatia
-il numero dei noduli
-l’estensione della neoplasia
-livelli di AFP
-presenza o meno trombosi portale.

Sul punto pratico, qual è la prima cosa da fare quando un pz ha lesione nodulare del fegato?
- Da un lato avremo pz con fegato cirrotico e dall’altro pz senza fegato cirrotico.
Se il pz ha già un fegato cirrotico (con presenza di un nodulo iperplastico rigenerativo) cominciamo a
preoccuparci perché è proprio nell’ambito dei noduli iperplastici rigenerativi che si nasconde la displasia
(displasia che, tra l’altro, non siamo in grado di identificare nettamente per mancanza di linee-guida certe).
Oltre alla presenza dei noduli, se vi è anche il laboratorio che ci supporta, può esservi già
l’epatocarcinoma.
- Se invece il pz non ha un fegato cirrotico, tranne casi eccezionali, l’epatocarcinoma è un evento raro.
Andremo a valutare la possibilità che si tratti di lesioni come: l’iperplasia nodulare focale (la quale però
alla diagnostica si dovrebbe facilmente riconoscere grazie alla fibrosi a raggiera), l’adenoma epatocitario
(che può dare emorragie), l’iperplasia nodulare rigenerativa (se progredisce può dare ripercussioni sul
circolo epatico), la steatosi focale (legata alla degenerazione grassa o all’abuso di alcol).

TUMORI MESENCHIMALI DEL FEGATO:


La lesione più rappresentata è l’emangioma epatico.

Emangioma epatico:
-Proliferazione di strutture vascolari (perfettamente normali), quasi sempre totalmente asintomatici;
-nel 10% sono multipli;
-nelle lesioni più voluminose sono associati a fibrosi;

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Il clinico, all’esame obiettivo, può rilevare un lieve ingrandimento epatico oppure agli esami di laboratorio
può riscontrare qualche dato non convincente. Viene prescritta allora un’ecografia che descrive la presenza
di lesioni caratteristiche con un reperto tipico di emangioma (parliamo di strutture vascolari multiple,
l’ecografista plausibilmente scriverà: “da riferire ad emangioma”). La biopsia, in questo caso, non va fatta
assolutamente (il sangue zampillerebbe da tutte le parti), ma di solito si procede con controlli a tre mesi.
Il più delle volte, queste lesioni si arrestano a determinate dimensioni (3 cm) e poi non si accrescono più. Ciò
vuol dire che il pz potrebbe anche conviverci (la diagnosi è spesso casuale e il paziente non sa di averlo).

Angiosarcoma:
È la variante maligna. Molto raro.

TUMORI EPATICI METASTATICI:


Nel fegato le metastasi sono 15-20 volte più frequenti rispetto ai tumori primitivi. È spesso difficile
identificarle, specialmente se il paziente non ha una storia di neoplasia primitiva nota.
Distinguiamo:
-metastasi provenienti dal circolo portale (tratto gastro-enterico);
-metastasi provenienti da altre sedi (mammella, vescica, polmone, prostata, melanoma).
Qualsiasi neoplasia primitiva può dare metastasi al fegato (alcune per motivi di circolo, altre per cause non
ancora note ma verosimilmente per ragioni di carattere recettoriale).

Domanda: Ci sono caratteri macroscopici che distinguono lesioni metastatiche da lesioni primitive?
(soprattutto in caso di primitività non nota)
Risposta: Se abbiamo noduli multipli di diverse dimensioni (immagini “da impallinamento”) è più facile che
siano metastasi.

Domanda: Se si ha un pz con nodulo metastatico del fegato, in cui non si è a conoscenza della primitività, è
sempre possibile definire la sede primitiva di insorgenza?
Risposta: Non è sempre facile definirlo. Una metastasi da melanoma (cutaneo e non) ad esempio verrebbe
più facilmente riconosciuta per le sue caratteristiche peculiari, ma una metastasi ad esempio da tessuto
epiteliale (un adenocarcinoma) sarebbe più difficile da identificare nello specifico. La primitività non
sempre trova risposta.