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Introduzione all’immunologia
L’immunologia studia i meccanismi fisiologici del sistema immunitario, ovvero delle molecole e delle cellule coinvolte
nell’immunità. Con il termine “immunità” si intende la protezione dell’organismo verso il materiale non self, cioè sostanze estranee
che potrebbero causare malattie, infezioni, ecc. Fin dall’antichità si capì che gli individui contraggono molte malattie una volta sola,
mentre risultano immuni ad attacchi successivi.
 Nel 430 a.C. Tucidide (uno scrittore) si rese conto che la peste di Atene, si poteva fronteggiare grazie alle persone che avevano
contratto e resistito alla malattia, divenendo immuni ad essa.
 Nel 1796, Jenner osservò che le donne addette alla mungitura che avevano contratto il vaiolo vaccino, una malattia lieve, non
contraevano il vaiolo, che è molto più grave. Egli, da una pustola di una donna affetta da vaiolo vaccino, raccolse del materiale e
lo inoculò in un ragazzo; a questo poi venne somministrato anche il materiale preso da una pustola di un malato di vaiolo; e
nonostante ciò il ragazzo non si ammalò, risultando quindi immune al vaiolo (il fluido della donna agì da vaccino).
 Alla fine del 1800, quando ci si rese conto che molte malattie e infezioni sono causate da microrganismi, si notò che i mediatori
dell’immunità si trovavano nel sangue, di conseguenza si iniziò a parlare di immunità umorale. Due studiosi (Von Behring e
Kitasato) capirono che inoculando il siero degli animali che avevano superato l’infezione difterica, in animali vergini,
quest’ultimi risultavano immuni all’infezione.
 Nel 1893 Metchnikoff osservando che intorno ad una spina conficcata in una larva di stella marina si radunavano fagociti, iniziò
a sviluppare la teoria cellulare dell’immunità.
 Nel 1900 si scoprirono molte cose:
- Landsteiner notò che anche sostanze non batteriche potevano indurre l’immunità umorale.
- Erhlich formulò la teoria umorale con cui si metteva in evidenza la complementarietà fra antigene e anticorpo.
- Wright formulò le prime teorie sull’opsonizzazione.
 Nel 1942 Landsteiner dimostrò che l’immunità si poteva trasferire, trasferendo cellule (fu confermato nel 1950 da Mackaness).
Vi sono 2 tipi diversi di immunità, entrambi in grado di discriminare il self dal non self. Troviamo:
 L’immunità naturale o innata, è detta così perché è presente dalla nascita, essa è il primo meccanismo di difesa contro le
infezioni. Essa è mediata da molecole e cellule pre-esistenti nell’organismo, non aumenta in presenza del patogeno ed è
aspecifica. È un tipo di immunità sempre attiva, che genera una risposta rapida e non induce memoria immunologica.
 L’immunità acquisita o adattativa, si sviluppa più tardi rispetto all’immunità naturale ed è mediata dai linfociti. Essa è indotta
dal patogeno, si attiva infatti nel momento in cui esso entra nell’organismo. Produce una risposta più lenta rispetto all’immunità
innata, ma più intensa; inoltre induce memoria immunologica.
Questi due tipi di immunità risultano essere molto diverse l’una dall’altra, sono diverse le barriere-chimico fisiche, le cellule e
molecole coinvolte, i mediatori e i recettori coinvolti e così via.
Immunità naturale Immunità adattativa
Barriere chimico- Pelle, mucosa vaginale (il pH acide impedisce la A livello di queste si può avere secrezione di anticorpi.
fisiche crescita dei batteri), mucosa bronchiale, mucosa
nasale, saliva, lacrime.
Cellule coinvolte Fagociti: cellule in grado di eseguire la fagocitosi. Linfociti.
Molecole coinvolte Sistema del complemento, enzimi (come il lisozima, le Anticorpi.
proteasi).
Mediatori coinvolti Citochine prodotte dai macrofagi. Citochine prodotte dai linfociti.
Recettori coinvolti Hanno una diversificazione limitata e una distribuzione Hanno una maggiore diversificazione e una
non clonale (sono identici in tutte le cellule della stessa distribuzione clonale (cloni linfocitari con specificità
linea). diversa hanno recettori diversi).
Contro il materiale non self, l’organismo può reagire in diversi modi. Esso risulta:
 Recettivo, se subisce le conseguenze dell’infezione.
 Refrattario, se non subisce alcuna conseguenza. È refrattario ad esempio se, in seguito ad un contagio virale, è incapace di
contrarre la malattia, perché le cellule bersaglio sono prive di recettori.
 Resistente, se possiede un’immunità innata molto efficiente.
 Reattivo, se possiede un’immunità naturale specifica molto efficiente.
A protezione dell’organismo si realizza una sinergia operativa tra:
 Infiammazione
 Risposta immunitaria aspecifica
 Preparazione della risposta immunitaria specifica
L’ immunità naturale o innata
L’immunità innata è costituita da meccanismi di difesa aspecifici, che agendo sempre con stessa velocità ed efficienza, difendono
l’organismo da sostanze potenzialmente pericolose, senza distinguere il tipo di sostanza. I meccanismi di difesa dell’immunità
naturale sono le barriere fisiche, che impediscono l’ingresso dei microrganismi nell’organismo, le barriere fisiologiche, che
inibiscono la replicazione dei microrganismi, e gli enzimi o altre molecole che uccidono o inattivano l’agente estraneo.
Esempi di barriere fisiche sono:
 La pelle e gli epiteli intatti in generale. Nello strato più esterno della cute vi è la cheratina, una proteina non digeribile, ne
oltrepassabile dalla maggior parte dei microrganismi.
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 La desquamazione elimina i batteri dalla cute ma ne permette anche la diffusione.
 Il muco intrappola e ostacola la penetrazione nelle cellule dei microrganismi, ma favorisce anche la loro diffusione, ad esempio
tramite la tosse. Esso contiene le difensine, ovvero antibiotici naturali in grado di uccidere i batteri; un eccesso di muco o la
mancanza di difensine può però promuovere la crescita batterica (causando ad esempio bronchiti croniche).
 La saliva, e le lacrime, le quali allontanano i microrganismi ed hanno un’azione litica, grazie alla presenza di enzimi litici.
 La tosse e gli starnuti permetto l’espulsione dei batteri ma permettono anche la loro diffusione e quella dei virus.
 Le ciglia presenti sull’epitelio respiratorio, che permettono la risalita del muco.
 La flora batterica saprofitica, che compete con i microrganismi estranei, per le sostanze nutrienti.
 Gli acidi, come l’acido gastrico, che inibisce la crescita batterica mentre protegge la locale flora batterica.
Gli enzimi coinvolti nell’immunità innata in genere vanno a danneggiare la superficie batterica, degli esempi sono:
 Il lisozima, presente nelle lacrime e nella saliva. Esso digerendo il legame glicosidico β(1-4) tra l’N-acetil-muramico (NAM) e
l’N-acetilglucosamina (NAG) degrada la parete batterica.
 Le proteasi, agiscono a livello delle mucose, degradando proteine di membrana o proteine del capside, importanti per la
sopravvivenza e l’adesione dei batteri e dei virus.
 I peptidi anti-microbici, sono peptidi costituiti dai 20 ai 45 amminoacidi, che vengono rilasciati nelle secrezioni mucose, dove
inserendosi nel doppio strato fosfolipidico delle membrane dei patogeni, ne distruggono l’impermeabilità. Risultano efficaci
contro i virus e i batteri Gram-negativi. Nell’uomo ne troviamo 3 tipi, troviamo infetti le α-defensine, le β-defensine e le q-
defensine. Queste sono peptidi ricchi di arginina e lisina, prodotti da cellule epiteliali e leucociti. Possiedono un’azione
antimicrobica simile a quella degli antibiotici.
 Le proteine leganti il ferro, come la lattoferrina e la transferrina. Sono proteine che sequestrando il ferro, impediscono ai
microrganismi di utilizzarlo per le varie reazioni enzimatiche.
 Il sistema del complemento.
L’immunità innata è in grado di:
Identificare il “missing self”, ovvero molecole normalmente espresse dalle cellule, che non vengono più espresse quando la
cellula viene infettata o trasformata.
Identificare il “self alterato”, ovvero molecole alterate dall’infezione, dalla trasformazione neoplastica o dall’apoptosi.
Discriminare il self dal non-self, identificando le molecole caratteristiche dei microrganismi, dette PAMPs.
I PAMPs sono molecole essenziali per il metabolismo, la sopravvivenza e la patogenicità dei microrganismi; essendo prodotte dal
microrganismo ma non dall’ospite, sono bersaglio dell’immunità innata. Queste sostanze vengono riconosciute dai recettori PRRs
(Pattern Recognition Receptors), di cui distinguiamo 3 classi, troviamo:
 I recettori di secrezione. Questi riconoscono i PAMPs sulla superficie del patogeno e legandoli, fungono da opsonine, ovvero li
segnalano ai fagociti o al sistema del complemento. Esempi di recettori di secrezione sono le collectine, oligomeri formati da
triple eliche con domini di lectina di tipo C; in grado di legare i carboidrati dei patogeni con un meccanismo Ca 2+-dipendente.
 I recettori fagocitici si trovano sulla superficie dei neutrofili, dei macrofagi, delle cellule dendritiche ed epiteliali. Essi
riconoscendo e legando i PAMPs, mediano la loro penetrazione nelle cellule, inducendo la formazione dei fago-lisosomi per la
loro distruzione e per la presentazione ai linfociti T. Distinguiamo recettori fagocitici:
- Non opsoninici, che riconoscono direttamente il patogeno. Un esempio è lo scavenger receptor, ovvero il recettore per il
mannosio, che ad esempio lega sulle cellule apoptotiche la fosfatil-serina.
- Opsoninici, che riconoscono molecole dell’ospite poste sulla superficie del microbo. Degli esempi FcγRI, CR1, CR3 e CR4
e i recettori per le collectine.
 I recettori di segnale, si trovano sulla superficie delle cellule dell’immunità innata e delle cellule epiteliali, oppure nel
citoplasma, dove riconoscono i PAMPs dei patogeni in grado di penetrare nelle cellule. Una volta legato il PAMPs, essi,
attraverso la trasduzione del segnale, inducono una risposta nell’ospite. Ne troviamo due tipi:
1. I recettori “Toll-Like” (TLRs) sono detti così perché somigliano alla proteina Toll presente in Drosophila. Ne troviamo 10-
15 tipi diversi, sono tutti dei singoli recettori transmembrana che vengono espressi da macrofagi, monociti, cellule
dendritiche e linfociti B, li troviamo inoltre all’interno degli endosomi. Essi sono in grado di riconoscere i PAMPs di molti
patogeni, riconoscono e legano ad esempio i lipopolisaccaridi, le lipoproteine e i lipopetidi della superficie batterica; la
proteina flagellina del flagello batterico; l’RNA virale a doppia catena e tratti del DNA del microrganismo. Una volta legato
il ligando, entrando in contatto con molecole endogene dell’ospite, come il fibrinogeno o il DNA, inducono una risposta
infiammatoria, essi infatti, producono citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNFα, IL-6), stimolano la fagocitosi (non
direttamente) e la presentazione ai linfociti T dei fattori batterici, inibiscono la sintesi proteica stimolando l’apoptosi. I
recettori Toll-Like attivati, possono indurre la produzione esagerata di citochine, e ciò può causare danni come lo shock
settico; di conseguenza, per evitare ciò gli organismi tramite i fattori SOCS1 (suppressor of cytokine signalling) e altri
mediatori regolano negativamente i recettori Toll-Like, inibendo la produzione di citochine. Altre molecole presenti nel
microambiente che modulano l’espressione dei TLR sono il TGF-β (nei polmoni e nell’intestino), l’IFN-α e l’IL-10
(nell’intestino). Essi insieme al recettore per Interleuchina-1 formano una superfamiglia recettoriale .
2. I recettori NOD, recettori intracellulari in grado di riconoscere i prodotti di degradazione microbici come ad esempio NOD-
1 (nucleotide oligomerization domains). Legato il loro ligando, tramite la traduzione del segnale, inducono la formazione di un
complesso proteico, ovvero l’inflammasoma che attiva i fattori di trascrizione NFkB.

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 Infine parliamo degli effettori cellulari dell’immunità innata, questi sono i granulociti (PMN), i monociti e i macrofagi, in grado di
eseguire pinocitosi, endocitosi e fagocitosi; le cellule natural killer (NK) e i mastociti.
I granulociti eseguono fagocitosi del materiale non self e hanno una vita media di 12-24 ore, ne troviamo 3 tipi:
 I neutrofili, sono i leucociti più abbondanti che troviamo negli strisci di sangue (90%). Possiedono un diametro compreso fra i 10
e i 12 μm, e un unico nucleo, poli-lobato; i neutrofili giovani, in genere presentano 2 lobi, quelli vecchi invece ne presentano 5.
All’interno del nucleo, talvolta, è possibile osservare il corpo di Barr, ovvero il cromosoma X inattivato, che spunta come una
protuberanza. Questi nel citoplasma possiedono numerosi piccoli granuli, fondamentalmente lisosomi, che conferiscono loro solo
una scarsa colorazione. Quando migliaia di neutrofili, in seguito alla fagocitosi, degenerano, si forma il pus, che rigonfia la
regione, creando pressione e causando dolore. Il pus a sua volta viene fagocitato ed eliminato dai macrofagi (se l’infezione è
molto grave, il pus può generare sepsi, in queste condizioni si incide, e si elimina tutto chirurgicamente). Oltre alla fagocitosi,
eseguono la processazione e presentazione dell’antigene, e producono citochine.
 Eosinofili o acidofili, detti così perché nel citoplasma possiedono pochi, grandi granuli (sembrano chicchi di caffè, dato che nel
centro sono attraversati da un cristalloide) che si colorano intensamente con il colorante acido, eosina. Queste cellule sono
molto scarse nel sangue, hanno un diametro di circa 15 μm, e presentano un nucleo in genere bi-lobato, poco visibile a causa dei
granuli. Essi fagocitano i complessi antigene-anticorpo, attaccano i parassiti, che per le loro dimensioni non possono essere
inglobati. Per distruggerli, aderiscono al corpo del parassita, e gli scaricano contro delle molecole tossiche, contenute nei granuli.
Queste molecole però potrebbero danneggiare i tessuti dell’organismo, innescando reazioni allergiche.
 Basofili, detti così perché nel citoplasma possiedono pochi, grandi granuli, che si colorano intensamente con i coloranti basici,
e che, contenendo glicosamminoglicani, eparina ed istamina, risultano essere anche metacromatici. Sono rare negli strisci di
sangue, presentano un nucleo in genere tri-lobato, difficile da notare, perché coperto dai granuli. Queste cellule, sono un po’ più
piccole dei mastociti, ma presentano la loro stessa funzione, infatti agiscono contro gli allergeni nelle reazioni di ipersensibilità
di tipo I.
I monociti, sono cellule, piuttosto voluminose, con molti lisosomi e un apparato di Golgi sviluppato, hanno un diametro superiore ai
15 μm. Presentano un citoplasma chiaro, scarsamente colorato; e un nucleo particolare, questo infatti presenta un’intaccatura, se
questa è poco accentuata, il nucleo prende una forma a fagiolo; se invece è più profonda prende una forma a ferro di cavallo. I
monociti sono semplicemente dei precursori cellulari, essi infatti restano nel sangue solo per poche ore; per poi giungere nei tessuti,
dove differenziano in un tipo cellulare della linea monocito-macrofagica, ovvero in macrofagi, nei polmoni in cellule della polvere
(fagocitano il pulviscolo atmosferico), nel fegato in cellule di Kupffer, nella milza in macrofagi emocateretici; nell’osso in osteoclasti,
ecc.. Essi eseguono fagocitosi, hanno attività antivirale, tumoricida, attivano le cellule endoteliali, modellano e riparano i tessuti,
producono componenti del complemento, e processano e presentano l’antigene ai linfociti T.
Le cellule NK, sono linfociti con attività citotossica. Esse riconoscono le cellule danneggiate, le cellule infettate e le cellule tumorali,
inducendo l’apoptosi e la lisi tramite il rilascio di perforine, granzimi e altre sostanze come il fattore citotossico NK, Inoltre possono
anche uccidere tramite ADCC.
I mastociti sono cellule molto voluminose, ovoidali, che grazie all’abbondanza di particolari granuli citoplasmatici, ricchi del
glicosamminoglicano solforato eparina, risultano essere basofile ma anche metacromatiche, ovvero in grado di far virare un colore in
un altro, se per esempio vengono colorate con il blu di toluidina, esse non appaiono blu ma violette. Queste cellule, cooperando con i
basofili, combattano gli allergeni. Quando nel nostro organismo giunge un allergene, i mastociti, de-granulano, ovvero rilasciano
nello spazio extracellulare, i loro granuli citoplasmatici, ricchi di eparina e di istamina, che fa aumentare la permeabilità dei
capillari e causa vaso-dilatazione. Una volta rilasciati i granuli, i mastociti, in 1 o 2 giorni ne possono sintetizzare dei nuovi.
La fagocitosi, è il meccanismo con cui vengono internalizzate particelle complesse, come i batteri o piccole cellule. Il processo è attivato
dai recettori della fagocitosi esterni alla cellula, i quali sono in grado di riconoscere e legare vari fattori, come gli anticorpi, i componenti
del complemento, le cellule apoptotiche e così via. La particella interessata viene circondata da estroflessioni di membrana, detti
pseudopodi, che fondendosi fra di loro, vanno a formare una grande vescicola detta fagosoma, che racchiude la particella. Questo viene
inglobato, ovvero internalizzato, in seguito giunge nei lisosomi, dove l’antigene viene degradato.