CEESO Venezia · Istituto di Formazione in Osteopatia · Farmacologia

4º/5º anno di corso

A.A. 2016/2017

Farmacoterapia

Dr. Francesco Scapin

francesco.scapin@gmail.com
+39 349 5035816
cescoscap.it
Classi di farmaci

Antipertensivi

Antidepressivi

Ansiolitici

Antinfiammatori

2
Principali cause invalidanti nel mondo (2010):
1. malattie ischemiche cardiache
2. infezioni del tratto respiratorio inferiore
3. ictus
4. diarrea
5. HIV (AIDS)
6. malaria
7. …
DALYs = disability-adjusted life-years
Sono le unità di vita sana persa
N Engl J Med 2013; 369:448-457 3
Principali cause di rischio nel mondo (2010):
1. ipertensione
2. tabacco (attivo e passivo)
3. inquinamento
4. dieta scarsa in frutta
5. uso di alcol
6. elevato indice di massa corporea
7. elevata glicemia
8. infanzia sottopeso
9. …
N Engl J Med 2013; 369:448-457 4
 Cardiovascular Risk Factors

Non-modifiable Modifiable
• Personal history of CVD • Dyslipidemia
• Family history of CVD • Obesity
• Age • Diabetes mellitus
• Gender 
 • Raised blood pressure
• Smoking
• Thrombogenic factors

5
 Determinanti della
Pressione Arteriosa
Precarico
Reni

Postcarico Gittata
sistolica
Portata
cardiaca P.A.
Contrattilità
miocardica
Frequenza
Resistenze
vascolari
periferiche
6
 Parametri

Pressione sanguigna (mmHg)

Classificazione
Sistolica Diastolica
Normale < 120 e < 80

Pre-ipertensione 120-139 o 80-89

Ipertensione (stadio 1) 140-159 o 90-99

Ipertensione (stadio 2) ≥ 160 o ≥ 100

Problemi ai barocettori 7
 Danni
• CUORE (ipertrofia ventricolare sx, scompenso, AMI)

• ENCEFALO (emorragia, ischemia)

• RENE (insufficienza renale cronica)

• VASI (rottura aneurisma)

8
 Trattamento

Lifestyle changes

Farmaci antipertensivi

9
 Lifestyle Changes
Riduzione P.A. sistemica

• Riduzione peso 5-20 mmHg / 10Kg

• Dieta ricca in frutta 8-14 mmHg
• Dieta povera di sodio 2-8 mmHg

• Attività fisica 4-9 mmHg

• Diminuzione assunzione alcol 2-4 mmHg

10
 Antipertensivi
Inibitori adrenergici

Vasodilatatori diretti

Diuretici

Inibitori RAAS
Monoterapia o politerapia 11
 Inibitori
adrenergici
Simpaticolitici

→ Vasocostrizione
Sistema → Tachicardia ↑ P.A.
simpatico → Aumento gittata cardiaca

→ Riduzione resistenze vascolari periferiche

Inibitori → Inibizione funzione cardiaca
→ Aumento ristagno nei vasi di capacitanza

Rapidi (ordine dei secondi) 12

 Inibitori
adrenergici
Simpaticolitici

α2-AR
agonisti
Neurone Adrenergico
(Guanetidina, Reserpina)

β-AR
Gangli Simpatici
antagonisti (Trimetafano)

β-AR
α1-AR antagonisti antagonisti 13
 Recettori

Recettore Sottotipo Effetto generale Esempi

1 Contrazione muscolo
eccitatorio
presinaptico liscio, midriasi
α
2
inibitorio Muscolo liscio, ↓ NA
postsinaptico

1 eccitatorio ↑ attività cardiaca

Rilassamento muscolo
β 2 rilassamento
liscio (bronchi)
Rilassamento vescica,
3 rilassamento
lipolisi
14
 PRAZOSIN

α1-AR TERAZOSIN
DOXAZOSIN

Antagonisti

✓ Blocco α1-AR periferico → vasodilatazione

✓ Blocco α1-AR centrale → no tachicardia riflessa

✗ Ipotensione, vertigini, bocca secca, insufficienza cardiaca

15
 β-AR
Β-bloccanti (BB)

16
β-AR

17
 Beta-bloccanti
Classificazione farmaci

Selettività Attività simpatico- Lipofilia/idrofilia

1ª gen: β1/β2 mimetica intrinseca Influenzano la PK:
2ª gen: β1 ISA - assorbimento
3ª gen: β1 + β2 + α1 Con attività baseline, - metabolismo
nel soggetto sano, - emivita
- biodisponibilità
danno agonismo
- legame a proteine
parziale o inverso. - passaggio BEE
(eff.coll.: tachicardia) - eliminazione

18
 Beta-bloccanti
Classificazione farmaci

Selettività Attività simpatico- Lipofilia/idrofilia

1ª gen: mimetica intrinseca
pindololo ISA + lipofilia
propanololo (1ª e 2ª gen)
timololo pindololo propanololo
sotalolo alprenololo
2ª gen: acebutolo oxprenololo
acebutolo
No ISA metoprololo
atenololo
bisoprololo (3ª gen) + idrofilia
carvedilolo
3ª gen: nebivololo
carvedilolo betaxololo
nebivololo labetalolo 19
 Beta-bloccanti
Farmacogenetica

Polimorfismo β1-AR
alterazione della traduzione del segnale

Arg 389 75%

Gly389 25%

20
 Beta-bloccanti

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Ipertensione arteriosa - Bradicardia - Bradicardia
- Sindrome coronarica - Blocco A-V - Broncospasmo
acuta - Asma - Astenia
- Insufficienza cardiaca - BPCO
- Aritmie
- Glaucoma

21
Antipertensivi
Inibitori adrenergici

Vasodilatatori diretti

Diuretici

Inibitori RAAS
22
 Vasodilatatori
diretti

α1-AR antagonisti

Apertori del canale del potassio

Monossido di azoto (NO)

Calcio antagonisti
23
 MINOXIDIL
Apertori del PINACIDIL
NICORANDIL
canale del K +

↑[K+]i.c.
↓
iperpolarizzazione membrana
della cellula muscolare liscia
↓
inibisce l’ingresso di Ca2+ nella cellula
↓
inibizione contrazione

24
 MINOXIDIL
Apertori del PINACIDIL
NICORANDIL
canale del K +

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Ipertensione arteriosa - Ipotensione - Tachicardia
refrattaria - Feocromocitoma - Ritenzione idrosalina
- Crisi ipertensive - Ipertricosi / irsutismo

25
 NO
Monossido d’azoto
Ca2+

✓ Stimolazione Guanilato Ciclasi 26

 NITROPRUSSIATO

NO TRINITROGLICERINA
ISOSORBIDE NITRATO

Farmaci donatori di NO

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Ipertensione arteriosa - Ipotensione - Tolleranza (nitrati)
- Sindrome coronarica - Carenza glutatione - Ipotensione
acuta - Cefalea, vertigini

27
 Ca 2+
antagonisti
Bloccanti del canale del calcio (CCB)

ATP
VOC = Voltage Operated Channel
L = Slow
T = Fast
ROC = Receptor Operated Channel

Na+

NCX
28
Ca2+
 Ca 2+
antagonisti
Classi

1ª generazione 2ª generazione 3ª generazione

verapamil diidropiridine (DHP) amlodipina
diltiazem (felodipina,
nifedipina isradipina,
nicardipina)

Diversi siti di legame, ma tutti agiscono su VOC-L

✓ Vasi sanguigni → vasodilatazione

✗ Cuore → cronotropo, inotropo e dromotropo negativo;
contrattilità miocardio 29
 Ca2+
antagonisti

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Ipertensione - Insufficienza cardiaca - Ipertensione
- Angina pectoris - Bradicardia - Cefalea / Vertigini
- Tachicardia - Angina pectoris - Edemi
- Blocco A-V
1ª gen. sono maggiori

30
Antipertensivi
Inibitori adrenergici

Vasodilatatori diretti

Diuretici

Inibitori RAAS
31
 Diuretici

Inibitori anidrasi carbonica

Osmotici
Dell’ansa
Tiazidici
Risparmiatori di potassio
32
 Inibitori AC H2CO3 ↽
AC
!!!
!!⇀
! H2O + CO2

Tubulo prossimale

Riassorbimento
NaHCO3 85%
NaCl 55%
H2O 60%
33
 ACETAZOLAMIDE

Inibitori AC DICLOROFENAMIDE
METAZOLAMIDE

Tubulo contorto prossimale

↓Riassorbimento
NaHCO3 85%
NaCl 55%
H2O 60%
34
 MANNITOLO

Osmotici GLICEROLO
UREA

Ansa di Henle, tratto discendente

↓Riassorbimento
H2O
35
 FUROSEMIDE
D. dell’ansa TERAZOSIDE

Ansa di Henle, tratto ascendente

Riassorbimento
NaCl 35%
36
 FUROSEMIDE
D. dell’ansa TERAZOSIDE

Ansa di Henle, tratto ascendente

↓Riassorbimento
NaCl 35%
37
 IDROCLORTIAZIDE
Tiazidici CLORTIAZIDE

Tubulo contorto distale

Simporto
Na+/K+/2Cl–

Riassorbimento
NaCl 10%
38
 IDROCLORTIAZIDE
Tiazidici CLORTIAZIDE

Tubulo contorto distale

Simporto
Na+/K+/2Cl–

↓Riassorbimento
NaCl 10%
39
 AMILORIDE
Risparmiatori K + TRIAMTERENE

Dotto collettore

Riassorbimento
K+
40
 AMILORIDE
Risparmiatori K + TRIAMTERENE

Dotto collettore

↓Riassorbimento
K+
41
 Diuretici

NaCl NaHCO3 K+

Inibitori anidrasi carbonica + +++ +

Osmotici + + +

Diuretici dell’ansa ++++ 0 ++

Tiazidici ++ + ++

Risparmiatori di potassio + 0 –
42
 Diuretici

Indicazioni cliniche Eff. collaterali

Glaucoma, Acidosi metabolica,

Inibitori anidrasi carbonica alcalosi metabolica calcoli per ↑[Ca2+]
↑diuresi, ipertensione Edema polmonare,
Osmotici endocranica o disidratazione
intraoculare
Edema polmonare o Alcalosi,
Diuretici dell’ansa periferico, ↓[K+],
ipertensione acuta, ↓[Mg2+]
Ipertensione arteriosa, Alcalosi,
Tiazidici insuff. cardiaca, ↓[K+],
calcoli renali ↓[Mg2+]
Ipertensione arteriosa,
Risparmiatori di potassio edemi, Iperkaliemia ↑[K+]
ipokaliemia 43
44
Antipertensivi
Inibitori adrenergici

Vasodilatatori diretti

Diuretici

Inibitori RAAS
45
 steady state

46
 Terapia antiipertensiva con diuretici
steady state
Sistemi di
Na+ Aumentata
compensazione e
escrezione di Na+
controregolazione

Aumentato
influsso di Na+

Terapia con diuretico

Sospensione terapia t

47
 Anti-RAAS
Renin-Angiotensin-Aldosterone System

Angiotensinogeno

Renina
*JGA
Angiotensina I

ACE
Chimasi Angiotensina II
* sistema di regolazione P.A.
- β1-AR
- ↓[Na+] AT1-R Aldosterone
- Pressione arteriosa afferente
- feedback negativo Ang II 48
 ACE inibitori
Angiotensin Converting Enzyme

Ang I Asp -Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe–His-Leu

1 10

ACE
Ang II Asp1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe8

ACE-I

50
 ACE inibitori
Angiotensin Converting Enzyme

Bradichinina

ACE
Bradichinina1-7

↑NO Peptide inattivo

vasodilatazione ACE-I
broncocostrizione

51
 ACE inibitori
Angiotensin Converting Enzyme

• Struttura peptido-simile analoga ad Ang I

ACE-I • Legame con Zn catalitico di ACE
2+

• Bloccare proteolisi di Ang I

52
 ACE inibitori
Angiotensin Converting Enzyme

53
 ACE inibitori
Angiotensin Converting Enzyme

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Ipertensione arteriosa - Ipoperfusione renale - Ipotensione
- Insufficienza cardiaca - Gravidanza (possibili - Tosse
- Post-IMA teratogeni) - Angioedema polmonare
- Nefropatie

54
 ARB
Angiotensin Receptor-1 Blockers, “Sartani”

Angiotensina II Losartan
55
 AT1-R

Vasocostrizione
Sintesi aldosterone

Infiammazione Vasocostrizione Proliferazione cellulare

trombosi

56
 AT2-R

Vasodilatazione ↓ proliferazione cell. ↓ eccitabilità

(natriuresi) apoptosi

57
 ARB
Angiotensin Receptor-1 Blockers, “Sartani”

58
 ARB
Angiotensin Receptor-1 Blockers, “Sartani”

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Ipertensione arteriosa - Ipoperfusione renale - Ipotensione
- Insufficienza cardiaca - Angioedema
- Post-IMA - Rash cutanei
- Nefropatie iniziali

59
 Antipertensivi
Politerapia

Diuretici Calcio
β-bloccanti antagonisti ACE-I α-bloccanti

Diuretici – ✓ – ✓ ✓

β-bloccanti ✓ – ✓* – ✓
Calcio
antagonisti – ✓* – ✓ ✓

ACE-I ✓ – ✓ – ✓

α-bloccanti ✓ ✓ ✓ ✓ –
* Verapamil + β-bloccante 60
Antipertensivi

Hypertension 42:1206,2003 61
 Antipertensivi
Metabolismo CYP450

CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

Losartan Propranolol
 Propranolol Diltiazem
Irbesartan
 Metoprolol Verapamil
Carvedilol
 Diidropiridine
(Losartan)
(Irbesartan)

Non metabolizzati: Attenzione

• Atenolol interazioni di co-metabolismo
• ACE Inhibitors problemi farmacogenomici
• Valsartan, Eprosartan, Candesartan 62
 Depressione
È il più diffuso tra i disturbi mentali.

Circa il 4,5% della popolazione soffre di depressione;

si calcola che il 10% della popolazione possa essere
affetto nel corso della vita.
322 mln / 7,5 mld
66 mln
86 mln
Regioni africane
Regioni mediterranee occidentali 29 mln
Regioni europee
Regioni delle Americhe 48 mln
53 mln
Regioni del Sud-Est asiatico 40 mln
Regioni dell'Oriente del Pacifico
63
Depression and Other Common Mental Disorders – Global Health Estimates, WHO/MSD/MER/2017.2
Principali cause di inabilità nel mondo (2013):
1. malattie cardiovascolari
…
4. depressione
5. …

Principali cause di inabilità nel mondo (2020):

1. malattie cardiovascolari
2. depressione
3. …

64
 Antidepressivi

Ipotesi aminergica
carenza di neurotrasmettitori

Ipotesi recettoriale
modificata sensibilità dei recettori aminergici

65
 Ipotesi
aminergica
Carenza di neurotrasmettitori

Serotonina Noradrenalina Dopamina

66
 Trp

5-HT

MAO-I
TCA
RIMA
SSRI
SNRI
MA
O-

α2
A

5-HT

5-HT

NaSSA
Nuclei di origine Ruolo fisiologico
• N. del raphe dorsale • Tono dell’umore
5-HT
• N. del raphe mediale • Ritmo sonno-veglia
T1

T3

• Comportamento
5-H

5 - H T1

5 -H T 2

• N. del raphe ventrale

5-H
5-HT 1

Aree di proiezione alimentare

• Funzioni cognitive
• Corteccia prefrontale
• Amigdala • Comportamento

• Ippocampo sessuale
67
 Tyr

NA

MAO-I NaSSA
TCA
RIMA
SNRI
NRI
MA
O-

α2
A

NA

NA

Nuclei di origine Ruolo fisiologico

• Locus cœruleus • Valutazione stimolo
NA
• Strategie di
Aree di proiezione
α1

α1

• Corteccia prefrontale comportamento

α1

α1
α1

• Ippocampo • Mediazione emozioni

• Attivazione sistemi:
• Amigdala
• Talamo e ipotalamo - vegetativo
- metabolico
- endocrino
68
 Antidepressivi

(NaSSA)

MAOI, monoamine oxidase inhibitor; RIMA, reversible inhibitor of MAO-A; TCA, Tricyclic antidepressant; 5-HT, 5-
hydroxy tryptamine (serotonina); SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; SNRI, serotonin noradrenalin reuptake
inhibitor; NARI, noradrenaline reuptake inhibitor; NaSSA, noradrenergic and specific serotonergic antidepressants. 69
 TCA
TriCyclic Antidepressant

Aumento ponderale
H1 Sonnolenza
Vertigini
Ipotensione ortostatica
α1 Problemi eiaculatori
Secchezza delle fauci
Stipsi ritenzione urinaria
M1 Visione offuscata
Tachicardia
Disturbi cognitivi

Stabilizzazione membrane
↓ conduzione A-V
SRI Effetto antidepressivo
↑aritmie ventricolari NRI 70
 SSRI
Selective Serotonin Reuptake Inhibitor

SNRI
Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitor

NARI
NorAdrenaline Reuptake Inhibitor
71
 Ipotesi
recettoriale
Modificata sensibilità dei recettori

Livelli di regolazione in terapia cronica:

• Rilascio neurotrasmettitori
• Espressione recettori 5-HT1A,1B,1D
• Meccanismi di trasduzione citoplasmatici
• Espressione genica

72
 Ipotesi
recettoriale

CREB

BDNF
Sviluppo del SNC:
• elevata espressione in ippocampo e corteccia prefrontale
• ruolo importante nella crescita e differenziazione di neuroni
dopaminergici, serotoninergici, colinergici e glutammatergici
• ruolo importante nell’apprendimento e nella memoria
• risposta allo stress ed al danno neuronale

73
CREB, cAMP response element binding protein; BDNF, brain-derived neurotrophic factor
 Ipotesi
recettoriale

Depressione: ↓ CREB, ↓ BDNF

Dwivedi Y et al., 2003; Dowlatshahi D et al., 1998

Antidepressivo: ↑ CREB, ↑ BDNF

Karege F et al. 2002; Gonul AS et al. 2003; Chen et al., 2001

74
Normale Depresso

In remissione

75
 Neuroplasticità
SNC adulto

‣ Modificazioni dell’espressione genica

‣ Plasticità sinaptica:
• Alterazioni delle funzioni dendritiche

• Rimodellamento sinaptico

• Potenziamento a Lungo Termine

• Estensione di neuriti

• Sinaptogenesi

‣ Plasticità strutturale
• Neurogenesi
76
 Volume ippocampale in soggetti con
depressione maggiore

Controllo Depressione ricorrente

Volume = 3,295 mm3 Volume = 2,015 mm3

77
 Depressione e ansia

Nel periodo 2016-2030, l’investimento necessario

per il trattamento di disordini d’ansia e depressione
è stimato essere di:

$ 184.000.000.000

D. Chisholm, K. Sweeny, P. Sheehan, B. Rasmussen, F. Smit, P. Cuijpers, S. Saxena, “Scaling-up treatment of depression
78
and anxiety: a global return on investment analysis”, Lancet Psychiatry 2016; 3: 415–424
 Ansia
È il secondo più diffuso tra i disturbi mentali.

Circa il 3,5% della popolazione soffre di ansia, dato

che è in aumento.
264 mln / 7,5 mld

60 mln 54 mln
Regioni africane
Regioni mediterranee occidentali 26 mln
Regioni europee
Regioni delle americhe 57 mln
31 mln
Regioni del Sud-Est asiatico
36 mln
Regioni dell'Oriente del Pacifico
79
Depression and Other Common Mental Disorders – Global Health Estimates, WHO/MSD/MER/2017.2
 Ansiolitici
Antidepressivi
Ipnotici
Sedativi
Antiepilettici
Anticonvulsivanti
Antipsicotici
Non è possibile fare una netta distinzione, possono
essere usati degli stessi farmaci per scopi diversi.

80
Ansiolitici
Antidepressivi
Ipnotici
Sedativi
Antiepilettici
Anticonvulsivanti
Antipsicotici

Antagonisti H1R
β-AR antagonisti
Agonisti 5-HT1A 81
 GABAA
Recettore dell’acido γ-ammino butirrico (GABA)

82
 Glu

GABA

+ –

+ –

+ –
+ –
+ –
+
GABA

GABA

GABA

Cl–
Cl– Cl–
Cl– Cl
–
Cl–
– +
Cl– +
– +
–
GABA

+ –
GABAA

+ GABAA –
+ –

Cl–
KCC2 K+ Cl– –
Cl– Cl –
Cl
Cl–
Cl– 83
 GABAA

Influsso di Cl–
Vm

GABA
Potenziatore
GABA + Potenziatore

84
 γ
α β
GABAA
Subunità
GABA GABA

β α

α1 α2 α3 α4 α5 α6

Sedazione + – – – – –

Amnesia + – – – + –

Anticonvulsione ± ± – – – –

Ansiolitico – + – – – –

Miorilassamento – + + – – –

Diverse composizioni, diverse localizzazioni, diversi effetti mediati 85

 FENOBARBITALE

Barbiturici FENITOINA
TIOPENTALE

Sedativi tradizionali (1912)

che agiscono su GABAA

Aumento durata
apertura del canale
86
 Barbiturici

Indicazioni Eff. collaterali

- Sedazione - Tolleranza (induzione
- Anestesia autometabolismo CYP450)
- Insufficienza respiratoria
- Insufficienza circolatoria
- Coma
- Pericolo interazioni

87
Effetto

Dose 88
 ALPRAZOLAM
DIAZEPAM
Benzodiazepine BROMAZEPAM
TRIAZOLAM

Sedativi più comuni

γ
e diffusi α β

β α

Aumento frequenza
apertura del canale
89
 Benzodiazepine

60-70 sostanze
API (Active Pharmaceutical Ingredients)

91
 Benzodiazepine
Somministrazione PK

• Le benzodiazepine sono ben assorbite per via orale, con

un tmax di circa 1 ora
• Alcuni (p.e. oxazepam, lorazepam) sono assorbiti più

lentamente
• La loro alta solubilità lipidica causa molte di loro a

accumulare gradualmente nel grasso corporeo

• Possono essere somministrati per via endovenosa (p.e.

diazepam in uno stato epilettico, midazolam in anestesia)

• L'iniezione intramuscolare spesso porta ad un lento

assorbimento 92
93
 Benzodiazepine
Metabolismo PK

• Gliagenti a breve durata (per esempio lorazepam e

temazepam) sono metabolizzati a composti inattivi e
sono utilizzati principalmente come pillole per dormire
con effetto ridotto di sbornia sul risveglio.
• Alcuni agenti a lunga durata (ad esempio diazepam e
clordiazepossido) vengono convertiti in un metabolita
attivo a lunga durata (nordazepam) e vengono utilizzati
come farmaci ansiolitici e anticonvulsivanti.
94
Benzodiazepine
Metabolismo PK

95
 Benzodiazepine
Eliminazione PK

Emivita di eliminazione
prolungata da inibitori del
CYP3A4

96
 γ
α β

β α
Benzodiazepine
Recettore PD

Interazione con i recettori:

Agonisti Antagonisti Agonisti inversi
Pieni Parziali Parziali Pieni
Flumazenil

Effetti:
Sedativi Neutrali Stimolatori
Anticonvulsivanti Ansiolitici Ansiogeni Proconvulsivanti
97
 Benzodiazepine
Effetti PD

•↓ ansia e irritabilità
• Induzione del sonno e sedazione
• ↓ tono e coordinazione muscolare (anticonvulsivanti)
• Amnesia anterograda

98
Benzodiazepine
Effetti PD

99
 Benzodiazepine
Tolleranza PD

Riguarda gli effetti:

anticonvulsivante e ipnotico, non ansiolitico
Effetto
Tolleranza

50%

EC50EC50 Dose
100
 Benzodiazepine
Dipendenza PD

Sindrome di astinenza
(maggiore se t½ basso e α alta)

FISICA ansia, cefalea, palpitazioni,

tremore, insonnia rebound
PSICOLOGICA craving, rischio abuso

101
102
 Benzodiazepine

Indicazioni Controindicazioni Eff. collaterali

- Insonnia - Gravidanza e - Tolleranza
- Disturbi d’ansia allattamento - Stati confusionali a lunga
- Epilessia - Età infantile (effetto durata (sedazione residua)
- Anestesia paradosso) - Ridotte performance
- Sedazione - Anziani cognitive e psicomotorie
- Dipendenza etanolo - Interazione con alcol
- Rilassamento muscolare - Amnesia retrograda
da spasticità da SNC
103
 Composti Z

Zaleplon Zolpidem Zopiclone

104
 Composti Z

PK Brevissima emivita (~2 ore)

da assumersi immediatamente prima di coricarsi

PD Legano il recettore GABAA che

contiene l’isoforma α1
Zolpidem esercita un’attività ipnotica
con scarsi effetti miorilassanti o
anticonvulsivanti rispetto alle
benzodiazepine.
Farmaco a breve emivita per difficoltà nell’addormentamento

Farmaco a emivita intermedia per risveglio precoce o ansia diurna 105
 Antinfiammatori
Inibitori COX
FANS/NSAIDs, Coxib

Antireumatici
DMARDs, immunosoppressori

Anticitochine
Farmaci biotecnologici (mAB)
Ormoni steroidei / Glucocorticoidi 106
infiammatorio
Stress tissutale e
Infezione Danno tissutale malfunzionamento
Stimolo

Infiammazione
fisiologica
Risposta

Difesa Risposta di Adattamento allo

dell’organismo riparazione stress e ripristino
contro l’infezione tissutale dell’omeostasi
Conseguenze
patologiche

Autoimmunità, Fibrosi, metaplasie Cambi e disfunzioni

danno tissutale e/o crescita tumorale omeostatici
infiammatorio, sepsi e/o malattie
autoinfiammatorie
Medzhitov, Nature 454, 428-435 (2008) 107
 Mediatori
dell’infiammazione

Classe Pro-infiammatori Anti-infiammatori

Ammine Istamina, bradichinina Adrenalina, noradrenalina

Lipidi PGE2, PGI2, LTB4, LTC4 PGJ2, PGA1/2, Lipoxine

Complemento C3a, C5a C1q receptor

Nucleotidi ciclici cGMP cAMP

Molecole di adesione E-/P-selectina, ICAM1, Integrine, TSP receptor, PS

VCAM1 receptor

Citochine TNF, IL-1β, IL-6 TGF-β1, IL-10

IL-8 (CCL8), GRO/KC, MIP1α

Chemochine (CCL3), MCP1 (CCL2) –

Ormoni steroidi – Glucocorticoidi

108
109
110
111
COX-1 e COX-2
PD

112
 FANS
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei
NSAIDs = Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

• Numerose classi di composti (~30 molecole diverse)

• Azione terapeutica comune
• Effetti collaterali analoghi
• Differente farmacocinetica e potenza (Oki vs. Brufen)
• Meccanismo d’azione simile (inibizione cicloossigenasi)
• Differente selettività verso COX-1 e COX-2

113
 Acido Arachidonico
FANS
COX-1 e COX-2

PGG2

PGH2

Isomeri tessuto-specifici
PGI2, TxA2, PGD2, PGE2, PGF2α

Dirette verso diversi recettori GPCR

Mediano effetti nocicettivi e biochimici 114
 FANS
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Effetti PD
antinfiammatori – analgesici – antipiretici
dovuti al blocco della sintesi di prostaglandine
inibendo l’azione della cicloossigenasi

115
Sempre presenti (costitutive)
Responsabili della sintesi di quelle
prostaglandine che hanno effetti
protettivi (muco gastrico) od
omeostatici (rene)
La loro inibizione può favorire
danni gastrici e renali
Presenti solo dopo stimolo
infiammatorio (inducibili)
Alla base del ruolo
proinfiammatorio ed algico delle
prostaglandine nell’infiammazione
La loro inibizione non dovrebbe
dare danni gastrici
Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15 116
 FANS
Classi (struttura chimica)
Salicilati (acido acetilsalicilico – Aspirina)
Arilacetici (diclofenac – Voltaren; ketorolac – Toradol)
Arilpropionici (ibuprofene – Moment; ketoprofene – Oki;
naprossene – Momendol; flurbiprofene – Froben)
Derivati fenamati (acido mefenamico – Ponstan)
Non-acidi (benzidamina – Tantum Verde)
Enolici – “Oxicami” (piroxicam – Feldene)
Arilsulfonammidi (nimesulide – Aulin)
FANS COX-2 selettivi – “coxib” (celecoxib – Celebrex)
117
118
 FANS
Assorbimento PK

119
 FANS
Metabolismo PK

• Ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450

• Coniugazione:
- del glucuronide da UGTs (uridina-5ʹ-difosfato-glucuronosiltransferasi)
- del gruppo solfato SO42– (solfotransferasi)

120
 FANS
Eliminazione PK

121
 Aspirina
Acido Acetil-Salicilico

• È il solo FANS conosciuto che modifichi irreversibilmente la

COX-1 e la COX-2 attraverso un processo di acetilazione

• L’inibizione irreversibile della COX-1 piastrinica è di notevole

importanza farmacologica e clinica

A basse dosi si usa per la prevenzione

cardiovascolare nei pazienti ad alto
rischio di trombosi arteriosa (Cardioaspirin)
122
 Aspirina
Metabolismo/Eliminazione PK

• Nel plasma e nei tessuti viene rapidamente idrolizzata

dalle esterasi a salicilato (emivita plasmatica 20 min)

• A livello epatico viene coniugata con glicina e con

acido glucuronico ed escreta per via renale in forma
non modificata (10%) e metaboliti (90%)

123
 Ibuprofene

• Si usano nel trattamento sintomatico di artrite reumatoide,

spondilite anchilosante, gotta, osteoartrite, lombosciatalgie,
mialgie, nevralgie, e come analgesici.

• Sono in genere meglio tollerati rispetto ai salicilati o

all’indometacina, anche se ne condividono le caratteristiche
e gli effetti collaterali

• Inibiscono la cicloossigenasi

124
 Ibuprofene
Farmacocinetica PK

• Dose max di 2400 mg/die. A dosi inferiori è privo di attività

anti-infiammatoria e viene usato come analgesico in varie
forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (200-400 mg
ogni 4-6 ore). Si può usare nei bambini.

• Ha emivita di 1-2 ore; si lega ampiamente alle proteine

plasmatiche; va incontro a metabolismo epatico ed
escrezione renale dei metaboliti.

125
 Paracetamolo

• Ha eccellente attività analgesica e antipiretica dovuta

all’inibizione della sintesi di PG nel SNC (COX-3), ma debole
attività anti-infiammatoria

• Non inibisce la sintesi di TXA2 a livello piastrinico e non

riduce la sintesi di PG a livello gastrico

• In vitro risulta essere un debole inibitore della COX-1 e della

COX-2 ma in vivo (500-1000 mg) inibisce la sintesi di PG

• Nell’uomo è un debole inibitore selettivo della COX-2

126
Paracetamolo
Acetaminofene

Mallet et al. (2010) PLoS ONE 5(9): e12748. 127

 Coxib
Inibitori selettivi COX-2

Presenti solo dopo stimolo

infiammatorio (inducibili)

Alla base del ruolo

proinfiammatorio ed algico delle
prostaglandine nell’infiammazione

La loro inibizione non dovrebbe

dare danni gastrici
Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15 128
Eff. collaterali

129
 Eff. collaterali

• Disturbi gastrointestinali, ulcera

• Inibizione dell’aggregazione piastrinica

• Inibizione della motilità uterina

• Inibizione reversibile della funzionalità renale

• Reazioni cutanee

• Patologie cardiovascolari
130
 Eff. collaterali

Le prostaglandine (PGE2)
↑ la produzione di muco ricco
di bicarbonato nella mucosa
gastrica
↓ la secrezione acida
↓ l’adesione leucociti-endotelio
↓ la stasi microvascolare nel
tessuto infiammato (tramite
vasodilatazione)

Inoltre i FANS sono composti

prevalente acidi e irritano la
mucosa alla sola ingestione. 131
Eff. collaterali

132
Eff. collaterali

133
 Eff. collaterali

Insufficienza cardiaca congestizia, Gravi eventi di trombosi

edema polmonare o cardiaco confermata

Bresalier et al., N Engl J Med 2005; 352:1092-1102 134

Classi di farmaci

Antipertensivi

Antidepressivi

Ansiolitici

Antinfiammatori

135