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EMOSTASI, PIASTRINE

E
PATOLOGIE CORRELATE
Il sangue può essere
considerato un tessuto
connettivo complesso
con molti tipi di cellule e
una matrice fluida:
il plasma
emostasi:
danno vascolare

Tissue
Factor

Blood Vessel Platelet Coagulation


Constriction Activation Activation
Primary hemostatic plug

Reduced
Plt-Fusion Thrombin,
Blood flow
Fibrin

Stable Hemostatic Plug


Sistema emostatico–
Il vaso sanguigno e
l’endotelio
L’emostasi necessita e coinvolge vari
componenti fisiologici:
• La parete del vaso sanguigno
– cellule endoteliali
– tessuto subendoteliale
– cellule della muscolatura liscia
• I componenti del sangue
– piastrine
– fattori della coagulazione
– proteine fibrinolitiche/ anticoagulanti
Emostasi primaria–
Vasocostrizione
• La prima risposta alla lesione endoteliale
è la costrizione del vaso leso, che
diminuisce il flusso sanguigno a livello
della lesione1
L’Emostasi primaria–
la formazione del coagulo piastrinico

• Il contatto del subendotelio con varie


componenti ( es. il collagene), stimola
l’adesione piastrinica1,2

• L’adesione delle piastrine al


subendotelio determina l’attivazione
piastrinica con la formazione degli
aggregati piastrinici (coagulo
piastrinico)2
Emostasi secondaria–
Fase di amplificazione
 Sulla superficie delle cellule
subendoteliali, il complesso
FXa/FVa converte piccole quantità
di protrombina in trombina2,3
 Queste piccole quantità di
trombina sono in grado di attivare
le piastrine e i fattori V e VIII4 
 Le piastrine attivate legano i fattori
Va, VIIIa
e IXa3
Emostasi secondaria–
Fase di propagazione
 Le piastrine attivate cambiano forma ed
espongono sulla loro superficie delle
molecole di fosfolipidi con carica negativa
dove si legano i complessi FVIIIa/IXa

• Il risultato è
l’attivazione del
fattore X sulla
superficie delle
piastrine attivate2,3
 Il complesso FXa/Va attiva importanti
quantità di protrombina con la formazione
del “burst” di trombina 
che:
• converte il fibrinogeno in fibrina2,3
• attiva il fattore XIII, stabilizzatore
della fibrina2 
 La quantità e la velocità della produzione di
trombina determina la solidità del coagulo
emostatico5
Emostasi secondaria:
Le tre fasi2,3
 A livello della lesione vascolare, il fattore
tissutale (TF) viene esposto e si lega al
FVII/FVIIa endogeno, formando il
complesso TF/FVIIa che dà inizio alla
coagulazione3,6
 Piccole quantità di trombina attivano le
piastrine ed i fattori V e VIII2 
 L’attivazione dell FX conduce alla
formazione del complesso Xa/Va che
genera grandi quantità di trombina
 Il “burst”di trombina determina la
formazione del coagulo emostatico
LE PIASTRINE

• piccoli frammenti anucleati del


citoplasma dei megacariociti
• caratteristica forma discoidale
• sistema di microtubuli e
microfilamenti con funzioni
contrattile
• granuli specifici:
– alfa granuli, delta granuli o corpi
densi
– contengono proteine specifiche,
proteine di adesione, ADP, ATP,
Ca
Megacariocitopoiesi e principali fattori della proliferazione e della
maturazione
BFU-MK CFU-MK Megacarioblasti Megacariociti
4-8 N 16-32 N

Fattori proliferativi: TPO IL-1α IL-3 IL-6 IL-11 G-CSF GM-CSF SCF LIF

Fattori maturativi: TPO EPO IL-3 IL-6 IL-11

•Trombopoietina TPO stimola la crescita delle colonie Meg e anche la proliferazione e


maturazione dei Meg fino alla piastrinopoiesi mediante legame con il recettore mpl delle
membrane meg e piastriniche
•è una glicoproteina prodotta nel fegato e rene omologa 23% con EPO
PIASTRINOCINETICA
•Durata media di vita piastrinica può essere determinata con marcatura mediante
tracciante Indio 111
•vita media piastrinica è di circa 8-10 giorni diminuisce nelle piastrinopenie da
consumo. Dal tempo di sopravvivenza si deduce il turnover piastrinico giornaliero che
è 40.000/ml
•le PLTS in circolo si distribuiscono nel pool plasmatico e splenico che è 1/3 del
totale e proporzionale alla massa splenica libero scambio tra i due pool

PIASTRINOCATERESI

•avviene a livello del SRE splenico ed epatico


• le PLTS sono eliminate per vecchiaia e per protezione endoteliale
le piastrinopenie o trombocitopenie sono condizioni morbose
emorragipare caratterizzate da conta piastrinica <100.000/ul.
la soglia emorragipara  PLT <50.000/ul
le emorragie spontanee  PLT <30.000/ul
le piastrinopenie isolate sono nel 95% autoimmuni
CLASSIFICAZIONE DELLE PIASTRINOPENIE

1) piastrinopenie da ridotta o difettosa produzione 2) piastrinopenie da distruzione periferica non


piastrinica immune
•ereditarie e congenite •processi microangiopatici:
•acquisite •HUS-PPT
•anemia aplastica •emangiomi
•infiltrazione midollare (K, leucosi, mielofibrosi) •farmaco indotte
•radiazione ionizzanti, farmaci mielotossici •ARDS
•aplasia dei MEG •turbolenza circolatoria (valvulopatie by-pass
•infezioni virali (rosolia, CMV, parotite, parvoB19) cardiopolmonare)

•farmaci o sostanze ad azione specifica (alcool, diuretici


tiazidici) 3) piastrinopenie su base autoimmune
•difetti nutrizionali (B12, folati)
ex distruzione periferica su base autoimmune
•primitiva
4) piastrinopenie da alterata distribuzione della massa •porpora trombocitopenica idiopatica (m. Werlof)
•da sequestro (ipersplenismo, emangiomatosi diffusa) •secondaria
•diluizione da terapia trasfusionale massiva •m. autoimmuni, m. linfoproliferative, m. virali (HIV, HCV)
•ipotermia •farmaco indotta
•eparina indotta
•porpora post trasfusionale
Piastrinopenie ereditarie: perché sospettarle

• storia familiare di piastrinopenia


• anomalie dello striscio periferico:
– dimensioni, morfologia delle PLT
• piastrinopenia stabile da anni
• insorgenza alla nascita
• associazione con:
– ritardo mentale, anomalie ossee, sordità ecc.
SONO MOLTO RARE!
Piastrinopenie da aumentata distruzione immunomediata
“PIASTRINOPENIE IMMUNOMEDIATE”
Porpora trombocitopenica idiopatica PTI (m. di Werlhof) è la più frequente tra le malattie
emorragiche
caratteri clinici e biologici:
•maggiore frequenza nel sesso femminile
•andamento clinico imprevedibile
•associazione con altre malattie autoimmuni
•matrice megacariocitaria midollare normale o aumentata
•durata in circolo delle PLT diminuita
•effetto piastrinopenizzante del siero dei pazienti per la presenza di anticorpianti piastrine IgG
o più raramente IgM
•trasmissibilità degli anticorpi per via placentare
MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE
sintomi emorragici percentuale
porpora cutanea 70-80
emorragia mucose 20-30
emorragie uterine 10-15
emorragie retiniche 1-4
ematuria 1-2
emorragie SNC 0.5-1
Striscio periferico
normale

Striscio periferico ITP


Porpora trombocitopenica idiopatica: forme cliniche

forma acuta forma cronica


età incidenza 2-6 anni 20-40 anni
rapporto incidenza M:F 1:1 1:4
incidenza stagionale Primavera-Autunno indifferente
infezioni pregresse frequente non frequente
conta PLT <30.000/ul 30.000-130.000/ul
insorgenza improvvisa graduale
emorragie mucose frequenti infrequenti
durata media 2-6 settimane anni
remissione spontanea >80% rara
decorso autolimitante automantenentesi
prognosi favorevole riservata
Piastrinopenie immunomediate: patogenesi

• cause della reazione autoimmune sconosciute


• 50-60% dei casi sono presenti anticorpi antiPLT diretti
verso una o più glicoproteine di membrana
• PLT+Ab distrutte nel SRE o lisi C-dipendente
• Ab antiPLT inibiscono anche la piastrinopoiesi midollare:
– ridotta megacariocitopoiesi
– ridotta maturazione dei megacariociti
• il livello di Ab antiPLT correla con la gravità del quadro
• Ab antiPLT negativi non escludono la diagnosi:
– lisi mediata da linfociti citotossici?
DIAGNOSI

 piastrinopenia idiopatica : GB e GR nella norma in


qualche caso anemia sideropenica
 esame clinico normale eccetto manifestazioni
emorragiche
 esclusione altre cause di piastrinopenia
 iperplasia della serie megacariocitaria
 ridotta sopravvivenza piastrinica (utile in casi selezionati)
 positività degli anticorpi antipiastrine (coadiuvante per la
diagnosi non diagnostico in assoluto)
ITP NELL’ADULTO: TERAPIA

Cines, D. B. et al. Blood 2005;106:2244-2251


TIPO TERAPIA % risposta

iniziale a distanza

Steroidi 70 16
Ig ev 75 Nd
Ig antiD 70 Nd
splenectomia 80 64
ITP NELL’ADULTO: TERAPIA
PLATELET GROWTH FACTORS

• la patogenesi della distruzione piastrinica e


quindi della piastrinopenia è secondaria a:
– aumentata distruzione periferica e
piastrinopoiesi inefficace immunomediata
– i pazienti con ITP hanno bassi livelli di TPO
• platelet growth factors: piccoli peptidi con
alta affinità per il recettore di TPO
• buona risposta nelle forme croniche anche
secondarie (HCV)
CONTA PIASTRINICA E STRISCIO PERIFERICO

Pseudopiastrinopenia da EDTA: 15-20%


della piastrinopenie isolate
artefatto di laboratorio
agglutinine presenti nel 0.1% della
popolazione
Sospettarle quando sono segnalati
all’emocromo aggregati piastrinici
EMOCROMO CON CITRATO o ACD!
PIASTRINOPENIE DA FARMACI

Per definizione insorgono dopo la somministrazione di farmaci che


con meccanismo immunologico inducono una piastrinopenia da
consumo periferico
Vari meccanismi possibili:
 il farmaco si comporta come aptene legandosi a varie proteine
di membrana piastriniche (penicillina e deriv)
 induce la formazione di autoanticorpi (procainamide)
 induce modificazione conformazionali alle glicoproteine di
membrana (GP IIb/IIIa) provocando la formazione di anticorpi
specifici (chinino, chinidina, antibiotici)
 legame con PF4 con formazione di anticorpi complesso-specifici
(eparina)
PIASTRINOPENIA DA EPARINA (HIT)

– HIT tipo 1 moderata e reversibile


– HIT tipo 2 più grave eventi trombotici ed emorragici
– incidenza 1-4% dei pazienti trattati con eparina non
frazionata per almeno 7 giorni
• rara in età pediatrica e con eparine a basso peso molecolare
– patogenesi :
• formazione di anticorpi anti PF4-eparina
• lisi piastrinica per legame del complesso IgG/PF4-eparina alle
PLT
• attivazione della coagulazione
– clinica: eventi trombotici venosi ed arteriosi
MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE I
Piastrinopenia da aumentato consumo periferico non immunomediato caratterizzate
dalla formazione di trombi nel microcircolo
porpora trombotica trombocitopenica TTP/ sindrome uremica-
emolitica HUS-s. di Moschowitz
età adulta:
•idiopatica
•familiare
•secondaria:
•farmaci (ticlopidina, clopidogrel, ciclosporina, tacrolimus, chinino)
•malattie autoimmuni (LES, sclerodermia)
•gravidanza (75% nel post-partum)
•età pediatrica:
•associata ad infezione da E. Coli o da Shigella,
•tossina Shiga, liberazione di citochine infiammatorie, secreazione multimeri
VWF ad alto PM
• insufficienza renale, diarrea emorragica, decorso benigno
MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE II

VWF prodotto: cellule endoteliali


piastrine
E’una proteina di ADESIONE PIASTRINICA:
1. interviene nell’adesione delle piastrine con l’endotelio
2. interazioni tra le diverse piastrine

STABILIZZA il FATTORE VIII


MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE II

patogenesi: presenza di multimeri di VWF eccessivamente grandi


(ULVWF) per deficit della metallo-proteasi plasmatica ADAMTS13
sintomatologia:
•pallore
•ittero
•emorragie
•interessamento neurologico e renale
laboratorio: piastrinopenia, anemia emolitica, schistociti,
iperbilirubinemia indiretta, aumento LDH, insufficenza renale
prognosi: anche severa se non riconosciuta e trattata
terapia: plasma-exchange, steroidi, antiaggreganti
Patogenesi della trombosi in ITP
PATOGENESI DELLA PTT/HUS

Endotossine Lesione cellula


farmaci endoteliale
immunocomplessi familiare

Liberazione VWF Mancata degradazione


grandi multimeri dei multimeri per difetto
di metalloproteasi
capace di frammentarli

Aggregazione Acquisita
piastrinica anticorpi

Anemia microangiopatica
(schistociti) e piastrinopenia
Formazione
microtrombi

Lesioni di SNC,rene,
muscoli
Striscio periferico PTT: schistociti
PROCESSO EMOSTATICO-COAGULATIVO = complesso di eventi che mediante
la formazione del trombo emostatico mantiene il sangue all’interno dei vasi dopo un
danno vasale
• emostasi primaria è la prima risposta inizia con
– vasocostrizione locale indotta da sostanze liberate dagli endoteli lesi:endoteline, ADP,
serotonina e TxA2
– adesione e aggregazione piastrinica con formazione del cosiddetto trombo bianco
• coagulazione del sangue: complesso di reazione che inducono la trasformazione del
fibrinogeno in fibrina e formazione del trombo rosso.
I fattori della coagulazione circolano in forma inattiva come
proenzimi (serin-proteasi)
• agiscono in modo catalitico
• la forma attivata di ciascuno catalizza l’attivazione del successivo
• esistono cofattori che accelerano questo processo e un piccolo stimolo viene
amplificato portando a grandi quantità di prodotto finale
• esistono inibitori naturali ad azione modulatrice e antagonista (Alfa 2 macroglobulina,
Antitrombina III, proteina C e S)
• esistono enzimi che inducono la lisi del coagulo di fibrina
Processo emocoagulativo

Via intriseca
il FXII è attivato durante il contatto con superfici estranee e a seguire sono attivati i
fattori XI, IX, il complesso FIXa + FVIIIa + fosfolipidi da PLT e Ca viene chiamato
tenasi e attiva il FX
Via estrinseca
richiede la presenza di tromboplastina tessutale o tissue Factor (TF) liberata dai
tessuti danneggiati dalla lesione: si forma un complesso costituito da fosfolipidi del TF,
ioni Ca e FVIIa. Il FVII è dotato di attività enzimatica nativa e può innescare la
coagulazione anche dal FIX. Questa via ha un ruolo fisiologico maggiore

Via comune
le due vie portano all’attivazione del FX e si forma un complesso protrombinasi
costituito da FXa + FVa + fosfolipidi e ioni Ca che agisce sul suo substrato trombina
che induce la trasformazione del fibrinogeno in fibrina
• aPTT: via intrinseca e comune
• PT: via estrinseca
• Fibrinogeno
• D-Dimeri
• ATIII
APPROCCIO CLINICO AL PAZIENTE EMORRAGICO

Età alla diagnosi malattia


periodo neonatale(cordone disordini ereditari
ombelicale, circoncisione) trasmissione di anticorpi materni
inizio attività motoria emofilia (emartri)
età adulta disordini ereditari “silenti”
disordini acquisiti

ESAME OBIETTIVO
Manifestazioni obbiettive pat. vasculo-piastrinica pat. plasmatica
petecchie caratteristiche rare
ecchimosi caratteristiche(piccole) frequenti(grandi)
ematomi profondi rari caratteristici
sanguinamento da ferita immediato ritardato
sesso >femminile >maschile
ereditarietà rara frequente
Complesso fattore VIII-fattore von Willebrand

Sono due molecole distinte che circolano legate covalentemente


in rapporto fisso F VIII-vWF 1:50
•FVIII è una glicoproteina sintetizzata nel fegato
è codificata sul braccio lungo del cromosoma X
•fattore von Willebrand è una glicoproteina prodotta dalla
cellule endoteliali e dai megacariociti circola in forma di
multimeri a peso molecolare basso, intermedio e alto a più alto
potere emostatico
è codificata sul braccio corto del cromosoma 12
Emofilia A & B

Simili clinicamente
incidenza circa 1 ogni 5.000 nati maschi
rappresentano il 90% dei disordini
emorragici congeniti
emofilia A è 5 volte circa più frequente
della B
Sindromi emofiliche

Malattia ereditaria trasmessa come recessiva legata al sesso


emofilia A difetto della produzione di FVIII per :
•difetti genici con grossolano riarrangiamento del DNA che danno origine a forme gravi.
nel 40% dei casi si osserva inversione completa tra esone 1 e 22
•difetti meno gravi con mutazioni che permettono la sintesi di FVIII con attività ridotta ma
normale potere antigenico
emofilia B o m. di Christmas difetto della sintesi del FIX per più di 80 tipi di mutazioni
diverse le forme cliniche e la sintomatologia emorragica sono simili alla emofilia A
E’ tipico l’emartro sanguinamento intrarticolare che inizia dal plesso venoso subsinoviale
povero di TF.
Nelle forme gravi si possono verificare emorragie spontanee in ogni distretto: ematomi
muscolari, ematomi sottoperiostei, emorragie mucose, emorragie da interventi chirurgici,
emorragie cerebrali
Caratteristica clinica: i sanguinamenti
articolari (emartri)

 Emartri
 ginocchia, anche e gomiti sono le sedi più
comuni
 si manifestano quando il bambino comincia a
camminare
 tipicamente il maggior numero compare in età
tra 5 e 16 anni
 clinica: edema, rigidità, dolore
Gravità della malattia

La gravità dipende dai livelli funzionali di


fattore VIII o IX
la gravità varia quindi in modo marcato tra
diverse famiglie ma è costante tra membri
di una stessa famiglia nelle varie successive
generazioni
rimane immodificata durante tutta la vita (?)
Classificazione
% livello di tipo di sanguinamento
fattore
severa < 1% dopo trauma
insignificante o spontaneo
moderata 1 - 5% dopo trauma minimo o
raramente spontaneo

lieve 6 - 30 % a seguito di traumi


maggiori, chirurgia e
interventi odontoiatrici
Standard di riferimento:
attività coagulante F VIII nel soggetto normale = 50-200%
EMARTRI DELLE GINOCCHIA
Uomo 52 anni

emofilia severa

•Atrofia muscolare
•contrattura articolare
•atrofia cutanea
•HIV e HCV +
terapia

Terapia sostitutiva precoce


storicamente:
 sangue fresco intero (prima del 1950)
 Plasma (1950 – 1964)
 Crioprecipitato (1964)
 Concentrati (primi anni 70)
con l’uso dei concentrati
 aumenta la sopravvivenza e diminuisce la
morbidità
 migliora la qualità di vita ma:
 alta percentuale di pazienti infetti da HIV e
epatite C
innovazione più sicura: i prodotti
ricombinanti
terapia genica
 emofilia teoricamente ideale, ma sono
disponibili pochi studi e con aumento FVIII
transitorio o assente
Schema posologico FVIII
• Resa 2% per ogni U FVIII/kg peso:
– es: paziente 60 kg con livelli <1% infusione di
3000 U aumenta il livello di FVIII a circa 100%
• tempo di dimezzamento 12 ore
• valutazione individuale
Gli inibitori del FVIII
• Sono IgG che neutralizzano FVIII
• incidenza 5-10% di tutti i Pt, ma 20-30% in emofilia severa
• non aumentano il rischio di sanguinamento ma rendono
difficile la terapia del sanguinamento
• tipo di mutazione genetica influenza la formazione di
inibitori: i livelli più bassi di FVIII sono associati a
maggiore rischio
• associazione con specifici alleli HLA
• sanguinamenti:
– alte dosi FVIII, FVIII porcino ( non più in commercio), FVIIa
Altri trattamenti

Analgesici (no aspirina)


accurate cure dentali
terapia educazionale
consulenza psicologica
trattamento acuto e cronico delle
complicanze muscolo-scheletriche
Nella popolazione generale l’incidenza di
episodi tromboembolici è variabile tra 1 e
il 2 per mille per anno;
L’incidenza dell’embolia polmonare è dello
0,7-1 per mille per anno.
TERZA PIU’ COMUNE
CAUSA DI MORTE CARDIOVASCOLARE
nella Popolazione generale
GENERAL VTE is the silent killer
POPULATIO
N
When diagnosis TERZA PIU’
is based on COMUNE
clinical signs and CAUSA DI
VTE is under symptoms: No tests to MORTE
recognized and predict who will CARDIOVASCO
• <50% of all cases of
goes undiagnosed fatal PE are detected have a VTE LARE
prior to death
• 80% of cases of DVT
are clinically silent
• PREVENTION
IS KEY!!

- Pulmonary Embolism = common cause of PREVENTABLE


DEATH
- PROPHYLAXIS is highly effective in reducing the risk of
VTE
N Engl J Med March 6, 2008;358:1037-52
Coagulation

XI
HMWK
XII XIIa
X
XIa
IX IXa
PL/Ca2+ AT III
VIII
IIa
VIIIa
APC
II
Xa PL/Ca 2+

TM:IIa V IIa Va F
Xa IIa
Protein C 2+
VII VIIaPL/Ca Fm CLOT
TF XIIIa
TFPI
IIa
tissue factor pathway inhibitor

endothelial cells XIII


Tromboembolia venosa
Triade di Virchow 1821-1902
Rudolf Virchow’s
Triad
Ipercoagulabilità
Ereditaria Acquisita

Stasi Trombosi
Acquisita venosa
Lesione vascolare
Acquisita

Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856;


Frankfurt: Staatsdruckerei
Rosendaal FR. Lancet 1999; 353:1167–1173
Condizioni associate ad un
aumento del rischio di VTE
FATTORI FATTORI
INTERCORRENTI INDIVIDUALI
o INTERVENTI CHIRURGICI
o NEOPLASIE
o STORIA DI VTE
o EVENTI TRAUMATICI
o IMMOBILIZZAZIONE o FAMILIARITA’
PROLUNGATA (IMA-IRA) o ETA’
o GRAVIDANZA (I trim-Travaglio-
Prime 4-6 sett. puerperio) o OBESITA’(BMI>30)
o COC o TROMBOFILIA
o FUMO DI SIGARETTA
o VENULITE (Tromboangioite
obliterante-Malattia di Behçet-
Omocistinuria
Ageno W et al, Semin Thromb Hemost, 2006
Trombosi venosa:fattori di rischio
Acquisiti Congeniti sconosciuti

Allettamento Deficit AT Livelli elevati di:


F VIII, IX, XI,
Traumi Deficit prot C fibrinogeno
TAFI
Chirurgia Deficit prot S iperomocistinemia

Neoplasie F V LEIDEN APC in assenza di


V Leiden
Contraccettivi Protrombina
orali 20210A
Sindrome disfibrinogenemia
antifosfolipidi
Malattie F XIII 34val
mieloproliferative
CVC
Età
Sindromi trombofiliche

Trombofilia = aumentato rischio di sviluppare trombo-embolie venose


difetti trombofilici ereditari
difetto prevalenza nella pop.% prevalenza nei paz %
proteina C 0.2-0.4 3
proteina S non nota 1-2
antitrombina 0.02 1
F V Leiden 2-5 15-20
protrombina 20210A 2 6
Plasminogeno non nota non nota
disfibrinogenemia non nota non nota
FVIII elevato (>150%) 11 25
iperomocistinemia 5 10
(<18.5 mml/l)
spesso lo stato trombofilico è un disordine multigenico cioè i paz presentano più mutazioni
allo stato eterozigote con differenti difetti associati anche all’interno di una stessa famiglia e
quindi rischio diverso
Influenza dell’età e del peso
in pazienti che assumono COC

30+

BMI
40+
ETA’

Dinger J et al. Contraception 75 (2007) 344-54


ETA’

The venous
thrombotic risk
of oral contraceptives,
effects of oestrogen
dose
and progestogen A van Hylckama Vlieg, BMJ, 2009.
Fumo

X
4
CHE INFORMAZIONE DARE ALLE DONNE CHE INTENDONO
INIZIAREUNA CONTRACCEZIONE EP SUL RISCHIO DI
TROMBOSI VENOSA?

www.snlg-iss.it/cms/files/CC_EP-
• TVE “idiopatica” o ricorrente
• TVE in età “giovanile” (<40 anni)
• Anamnesi familiare di TVE (parenti di 1°
grado con trombosi giovanili o atipiche)
• Trombosi “atipiche” (cerebrali, epatiche,
mesenteriche, renali, etc.)
• Porpora neonatale fulminante
• Necrosi cutanea da warfarin
La sindrome da anticorpi
antifosfolipidi

• Definisce uno stato di ipercoagulabilità associato a


anticorpi diretti verso fosfolipidi o proteine plasmatiche
fosfolipidi-associate
• Anticoagulanti tipo lupus (LAC)
– identificati con test coagulativi
• anticorpi fosfolipidi
– identificati con test immunologici diretti contro:
cardiolipina, fosfolipide mitocondriale
Beta2-glicoproteina I, proteina plasmatica legante
fosfolipidi
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi:
criteri diagnostici

• clinici:
– trombosi: arteriosa, venosa o dei piccoli vasi in
qualsiasi sede
– complicanze della gravidanza: morte intrauterina di
feti normali dopo 10 settimane di gestazione, nascite
premature di neonati normali prima di 34 settimane di
gestazione, 3 o più aborti spontanei prima di 10
settimane
• laboratorio:
– anticorpi anticardiolipina IgG o IgM presenti in 2 o più
occasioni
– LAC riscontrati in 2 o più occasioni
Perché gli anticorpi antifosfolipidi
sono trombogenici?

• attivazione delle cellule endoteliali:


– iperespressione delle molecole di adesione,
secrezione di citochine, metabolismo delle
prostacicline
• danno endoteliale
– meccanismo mediato da LDL ossidate
• interferenza nei processi coagulativi
– beta2-glicoproteina agisce come anticoagulante
naturale
Classificazione delle sindromi da
antifosfolipidi
• primitiva
– nessuna evidenza di altre malattia autoimmuni
• secondaria
– malattie autoimmuni: lupus eritematoso
sistemico, artrite reumatoide
– altre condizioni: tumori, malattie infettive,
farmaci (IgM bassi livelli, non sintomatologia
trombotica)
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi:
sintomatologia

• Trombosi venose: arti inferiori, embolia polmonare,


trombosi vena porta, vena renale
• trombosi arteriose: cardiaca, SNC, oculari
• piastrinopenia, anemia emolitica autoimmune, HUS
• patologia ostetrica
• DIC
• sindrome catastrofica: eventi trombotici simultanei:
rene, SNC, cuore, cute. Mortalità 50%
Stati trombofilici acquisiti

•Gravidanza specie nel post-partum


•trauma
•immobilizzazione prolungata o allettamento
•insufficienza cardiaca congestizia
•periodo post-operatorio
•età avanzata
•uso di estro-progestinici
•neoplasie solide
•sindromi mieloproliferative croniche
•emoglobinuria parossistica notturna
•LAC e sindrome da anticorpi antifosfolipidi
•farmaci
Deficit congenito di ATIII presenta alterazioni di vario tipo del gene con
varianti del difetto:
1) tipo I con ATIII diminuita sia funzionale che antigenica
2) tipo II diminuita a livello funzionale con varianti diverse
deficit congenito di proteina C con varianti di deficit funzionale e/o
antigenico nel neonato omozigote si può manifestare con CID fulminante
deficit di proteina S più raro
protrombina 20210A polimorfismo del gene che ha una mutazione del
promoter a livello del necleotide 20210A si hanno elevati livelli di protrombina
resistenza congenita al proteina C attivata (APC-R) il fattore V presenta una
mutazione aminoacidica (Arg/Gln) che lo rende insensibile alla degradazione
da parte della prot C e quindi iperproduzione di trombina
iperomocistinemia è un fattore aterogenico e trombogeno l’omocisteina è un
aminoacido solforato che deriva dalla metionina i deficit di enzimi deputati al
metabolismo della metionina portano ad iperomocisteinemia (cistionina b
sintetasi e 5-10 metil tetraidrofolato reduttasi)
Sindrome da coagulazione intravascolare
disseminata (CID)
• È una patologia trombotico-emorragica caratterizzata da
produzione di fibrina intravascolare, consumo dei fattori
della coagulazione e delle piastrine
• non è una patologia primitiva
• sempre associata a condizioni morbose:
Sepsi/infezioni severe
traumatismi(politraumatismi, embolia grassosa, traumi SNC)
danno d’organo (pancreatite acuta)
neoplasie (tumori solidi, disordini mielo-linfoproliferativi)
patologie ostetriche(embolia di liquido amniotico, abruptio placentae)
anomalie vascolari (emangiomatosi, grandi aneurismi)
insufficienza epatica
reazioni immunomediate o da sostanze tossiche (rigetto di trapianto, reazioni
trasfusionali, veleno di serpente
• Clinicamente:
– forma acuta
– forma cronica
• fisiopatologia:
– attivazione della coagulazione secondaria a
danno endoteliale o tessutale
– liberazione di sostanze ad effetto
procoagulante: citochine (IL6 e TNF) e TF
– formazione di trombina
– attivazione della fibrinolisi
– il bilancio tra attività trombinica/fibrinolitica
determina la tendenza all’emorragia o alla
trombosi
CID acuta CID cronica
• Sanguinamenti • Sanguinamenti subacuti
generalizzati cutanei e • trombosi
mucosi
• micro e/o macrotrombosi
• ipoperfusione, infarti,
danno finale d’organo
• quadro clinico di shock

La mortalità dipende dalla malattia di base:


•porpora fulminante + CID = 18%
•aborto settico + CID = 50%
COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE
DISSEMINATA

• PATOGENESI
- Liberazione di grandi quantità di
tromboplastina tessutale (FIIIa)
- Endotossine batteriche  attivazione FC
- Complessi immuni
- Shock
 consumo FC e PLT  trombosi + emorragia !
COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE
DISSEMINATA

CLINICA:
• porpora e larghe ecchimosi
• gengivorragie
• melene/rettorragia
• macroematuria
• metrorragia
• ischemia dei parenchimi per trombosi del
microcircolo
DIAGNOSI
• D-dimero (prodotto della degradazione della fibrina) aumentato
• PT e aPTT allungati
• ATIII diminuita
• fattori della coagulazione diminuiti
• piastrine diminuite
• anemia
• fibrinogeno diminuito
• schistociti
• malattia di base e clinica
algoritmo per diagnosi:
 malattia di base compatibile con associazione
 tests coagulativi alterati (conta PLT, markers della produzione di
fibrina, livello fibrinogeno, PTT e/o PT allungati)
COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE
DISSEMINATA

• TERAPIA
1. EZIOLOGICA  rimuovere, quando
possibile, la causa di CID
2. SINTOMATICA
- rifornire di FC per bloccare il quadro
emorragico  trasfondere PLASMA