Principi di genetica

AIBD 5: percorso nascita e assistenza alla donna

PBL 1: Percorso alla nascita

Dr.ssa Monica Taborelli

Capo Servizio Genetica EOLAB
monica.taborelli@eoc.ch

Supsi DipSan Manno, 20.11.2018

La Genetica è la scienza, branca della biologia, che
studia i geni, l'ereditarietà e la variabilità genetica
degli organismi.

 studia la natura molecolare del materiale genetico

 il modo con il quale i geni controllano il metabolismo

 la distribuzione e il comportamento dei geni nella popolazione:

trasmissione da una generazione all’altra

 mutazioni ed evoluzione
 La teoria cromosomica

dell’ereditarieta’
(Sutton e Boveri 1903)

La trasmissione dei geni va in parallelo con la trasmissione dei

cromosomi, in quanto i geni sono localizzati sui cromosomi

La comprensione della struttura del DNA e del suo

comportamento e’ quindi essenziale per la Genetica Medica
Il DNA possiede due principali attività

 trasmettere l’informazione genetica

1. da cellula a cellula
2. da generazione a generazione

 permettere l’accesso ordinato all’informazione per le

funzioni cellulari, il loro controllo e per lo sviluppo
del soggetto

E’ AUTODUPLICANTE
(La replicazione o duplicazione è il meccanismo molecolare attraverso
cui viene prodotta una copia del DNA cellulare)
Il cromosoma e’ costituito da 2
cromatidi fratelli tenuti assieme
da una costrizione denominata
CENTROMERO

L’ordine piu’ elevato di

avvolgimento del DNA e’ il
cromosoma

Ogni cromosoma e’ costituito da

un’unica molecola di DNA a doppio
filamento

Il DNA presente in una cellula,

se disteso, raggiunge i 2 metri
 Ciclo cellulare
Il ciclo cellulare comprende tutti quei processi tesi a preparare la
cellula per la divisione cellulare.

Questa conduce alla formazione di due nuove cellule figlie, dalla unica
cella madre iniziale.

Questo processo di divisione è definito:

MITOSI per le cellule diploidi e
MEIOSI per quelle aploidi

La mitosi e’ una delle fasi del ciclo cellulare

 Due diversi tipi di divisioni cellulari
n: quantità di DNA presente in una cellula aploide (23 cromosomi)
2n: quantità di DNA presente in una cellula diploide (46 cromosomi)

 Mitosi: una cellula che ha precedentemente duplicato il suo DNA

(4n) si divide per dare origine ad altre due cellule diploidi (2n)
geneticamente identiche alla cellula madre

divisione di cellule somatiche

 Meiosi: una cellula (4n) (46 cromosomi) si divide per dare origine a
cellule aploidi (n) (23 cromosomi)

divisione di cellule germinali

 Mitosi
La mitosi e’ quindi un processo conservativo: i genotipi

delle cellule figlie sono IDENTICI a quelli della cellula

parentale
 La meiosi
E’ la divisione nucleare che avviene nelle cellule diploidi destinate a
produrre cellule aploidi: i gameti (spermatozoi e ovociti)

Il risultato della meiosi e’ una cellula che contiene un numero di

cromosomi pari alla meta’ di quello della cellula di origine

L’interfase che precede la meiosi e’ composta dalle fasi G1, S e G2

come nel ciclo cellulare mitotico

Consiste in due speciali divisioni:

•Meiosi I: divisione riduzionale (preceduta dalla sintesi del DNA)

•Meiosi II: divisione equazionale (NON preceduta dalla sintesi del

DNA)
 Differenze tra mitosi e meiosi

Mitosi Meiosi

•Cellule somatiche e germinali •Solo nelle cellule germinali

(prima del raggiungimento degli ultimi

•Composta da due divisioni cellulari
stadi di sviluppo)

•Composta da una divisione cellulare •Appaiamento dei cromosomi omologhi

•Nessun appaiamento dei cromosomi •Ricombinazione

omologhi
•Riduzione del numero di cromosomi
•Nessuna ricombinazione (da 46 a 23)
•Mantenimento del numero di
cromosomi
 La gametogenesi
Nelle gonadi (ovaio e testicolo) si svolge la gametogenesi (ovogenesi e
spermatogenesi) divisione cellulare che produce i gameti (cellula uovo e
spermatozoi).

Il concepimento ricostituisce il numero diploide nell’uovo fecondato (zigote)

 La determinazione del sesso nell’Uomo
Il sesso di un individuo è determinato dai cromosomi X e Y

46,XX genotipo femminile solo gameti con X

46,XY genotipo maschile al 50% gameti X 50% Y

Inizio del differenziamento sessuale attorno alla 6a settimana dopo la fecondazione

La presenza di un cromosoma Y integro porta alla

differenziamento in senso maschile indipendentemente
dal numero di cromosomi X presenti (47,XXY- 48,XXXY)
L’assenza del cromosoma Y porta allo sviluppo di un
sesso femminile (sesso indifferenziato)

Il gene SRY (sex determining region)

codifica per una proteina (fattore di
regolazione trascrizionale)
In sua presenza si sviluppano testicoli in
grado di produrre spermatozoi
In sua assenza l’embrione sviluppa ovaie
contenenti cellule uovo
 Johann Gregor Mendel
(1822-1884)

Gregor Johann Mendel è stato un naturalista,

matematico e frate agostiniano tedesco,
considerato il precursore della moderna genetica
per le sue osservazioni sui caratteri ereditari.

Gregor Mendel era considerato il padre della

genetica. Egli infatti per primo, pur non sapendo
dell'esistenza dei cromosomi e della meiosi,
attribuì ai 'caratteri' ereditati in modo
indipendente dai genitori, la proprietà di
determinare il fenotipo dell'individuo

La chiave del suo successo:

metodo ipotetico-deduttivo
 Scelse un organismo sperimentale semplice da allevare e

incrociare il pisello odoroso (Pisum sativum)

 Pianifico’ i suoi esperimenti molto accuratamente

 Prese nota in modo eccellente dei risultati ottenuti

Nel 1865 pubblica i risultati dei suoi esperimenti

Terminologia usata negli incroci

Incrocio: fusione del polline con cellule uovo

Generazione Parentale P (Linee pure)

PxP

Generazione F1: prima generazione filiale

F1 x F1

Generazione F2: seconda generazione filiale

 Carattere: forma
Tratto: rugoso, liscio
Principio dell’uniformita’ della generazione F1
Nella generazione F2 ricompare il tratto “rugoso”
 Mendel conclude:

 Il tratto liscio è DOMINANTE sul tratto rugoso che

viene definito come RECESSIVO.

 Nessuna importanza quale genitore contribuisce con un

certo tratto.

 Dall’analisi statistica dei dati ottenuti conclude che per

ogni carattere considerato (forma, colore…) ogni pianta
di pisello ha 2 ”unità ereditarie” una proveniente da ogni
genitore: GENE.
Consideriamo 2 caratteri (GENI)
forma e colore con tratti diversi
(ALLELI)
Forma: liscio/rugoso
Colore: Giallo/verde
 Principio dell’assortimento indipendente

I caratteri (geni) che controllano caratteri diversi si

distribuiscono in modo indipendente gli uni dagli altri

Interpretazione moderna:

Geni localizzati sui cromosomi diversi si comportano in

modo indipendente durante la produzione di gameti
 Definizioni

Genotipo: costituzione genetica di un individuo

Fenotipo: risultato dell’interazione del genotipo con l’ambiente

Gene: parte della molecola di DNA che dirige la sintesi di una

specifica catena polipeptidica

Allele: forma alternativa di un gene che occupa la stessa posizione su

una coppia di cromosomi omologhi

Locus: localizzazione di un gene sul cromosoma

 L’ereditarieta’ mendeliana
 Carattere autosomico: carattere determinato da un gene il cui locus
e’ posto su uno delle prime 22 coppie di cromosomi (1-22)

 Carattere legato al sesso: carattere determinato da un gene il cui

locus e’ posto sui cromosomi sessuali

 Carattere dominante: se, ad un locus, un solo allele e’ sufficiente

per determinare l’espressione di un carattere si definisce
dominante

 Carattere recessivo: se, ad un locus, entrambi gli allele sono

necessari per determinare l’espressione di un carattere si definisce
recessivo
 L’ereditarieta’ mendeliana

I caratteri definiti mendeliani dipendono essenzialmente dal genotipo

di un singolo locus

Nell’uomo sono noti piu’ di 10.000 caratteri mendeliani

1. Autosomica dominante

2. Autosomica recessiva

3. Recessiva associata al cromosoma X – X-linked

4. Dominante associata al cromosoma X

5. Associata al cromosoma Y
 Simboli usati
nell’analisi degli
alberi genealogici
 Eredita’ autosomica dominante
Malattie autosomiche dominanti (AD) comprendono molte tra le piu’ gravi
e le piu’ comuni malattie genetiche dell’adulto

 Il carattere e’ presente in proporzioni simili in entrambi i sessi

 Il carattere e’ trasmesso alle generazioni successive da entrambi i
sessi
 Ogni persona affetta ha almeno un genitore affetto
 Il 50% dei figli di un genitore affetto sara’ affetto
 La trasmissione della patologia avviene senza salti apparenti
 La malattia e’ presente in tutte le generazioni
 Eredita’ autosomica dominante
1 2

24 3 4 5 6 7 8 11 9 10

25 26 27 28 29 16 12 13 14 15 19

17 18 20 21

22 23
Eredita’
autosomica
dominante

Diagramma di Punnett
 Complicazione del modello di eredita’
autosomica dominante

Una patologia AD si presenta in una famiglia che non ha precedenti

per quella patologia

 Mutazione de novo

 Caso di non paternita’ biologica

 Mosaicismo germinale
 Esempi di malattie autosomiche dominanti
Carattere / malattia Localizzazionec Prodotto genico descrizione
romosomica
Acondroplasia 4p Recettore per il Forma comune di nanismo
fattore di crescita associata a un difetto nella
dei fibroblasti (FGF) crescita delle ossa lunghe
Osteoporosi 7q Collageno Indebolimento e fragilità
delle ossa
Ipercolesterolemia 19 p Recettore per le Caratterizzata da
familiare lipoproteine a bassa concentrazioni plasmatiche
densità (LDL) molto alte di lipoproteine a
bassa densità (LDL); fattore
predisponente nella
cardiopatia
Corea di Huntington 4p Huntingtina Neurodegenerazione che ha
luogo relativamente tardi
nella vita, di solito nella
mezza età.
Neurofibromatosi I 17 q Gene Gli individui affetti possono
oncosoppressore presentare chiazze di
pigmentazione anomala
(macchie color caffelatte) e
crescita di tumori multipli non
maligni (neurofibromatomi)
disseminati nel sistema
nervoso
 Eredita’ autosomica recessiva
 Gli individui affetti sono figli di individui non affetti

 I genitori di individui affetti sono generalmente eterozigoti

asintomatici

 Entrambi i genitori di un figlio affetto devono essere portatori della

mutazione

 La patologia e’ presente in proporzioni simili nei due sessi

 La consanguinita’ rappresenta un fattore di rischio importante

 La trasmissione della malattia e’ orizzontale, in quanto tende a colpire

fratelli e sorelle mentre gli altri collaterali sono sani
Eredita’ autosomica recessiva

3 4
 Eredita’
autosomica
recessiva

•Il 25% (1/4) dei figli di due genitori portatori sani risultera’ affetto
•Il 50% (1/2) dei figli di due genitori portatori sani risultera’ portatore
sano
•Il 25% (1/4) dei figli di due genitori portatori sani risultera’ sano e NON
portatore
 Eredita’ autosomica recessiva

Implicazioni della trasmissione autosomica recessiva (AR)

 Consanguinita’: ogni individuo e’ portatore di 20/30 mutazioni AR,

pertanto la probabilita’ di condividere la stessa mutazione e’

aumentata.

 Sulla base delle frequenze alleliche di determinate mutazioni e’

possibile valutare il rischio che una coppia abbia un figlio affetto e

valutare l’opportunita’ di effettuare screening genetici.

 Esempi di malattie autosomiche recessive
Carattere / malattia Localizzazionecr Prodotto genico Descrizione
omosomica

Deficienza di 20q Adenosindeaminasi Sistema immunitario difettoso e

adenosindeaminasi anomalie scheletriche e
neurologiche

Albinismo 11q Tirosinasi Incapacità di sintetizzare la

melanina, cute bianca, capelli e
peli bianchi,..
Fibrosi cistica 7q Regolatore di Squilibrio idrico nei tessuti del
conduttanza pancreas, dell’intestino, delle
transmembrana della ghiandole sudoripare e dei
fibrosi cistica. polmoni a causa di
compromissioni del trasporto
ionico.

Fenilchetonuria(PKU) 12q Fenilalanina idrossilasi Urina maleodorante e anomalie

neurologiche.

Anemia falciforme 11p Globina ß Anemia, ostruzioni della

circolazione sanguigna.

Malattia di Tay-Sachs 15q Esosaminidasi A Neurodegenerazione

prograssiva
 Eredita’ recessiva associata al
cromosoma (X-linked)
La maggior parte delle 400 mutazioni localizzate sul cromosoma X
presenta modalita’ di trasmissione recessiva

 Colpisce quasi esclusivamente i maschi

 I maschi affetti nascono da madri eterozigoti e asintomatiche
 Assenza di trasmissione da maschio a maschio
 I maschi normali non trasmettono mai la mutazione
Eredita’ recessiva associata al
cromosoma (X-linked)
 Eredita’ recessiva
associata al
cromosoma (X-linked)

•Il 50% dei figli maschi di una madre eterozigote risultera’ affetto
•Tutte le figlie di un padre affetto saranno portatrici obbligate
 Eredita’ dominante associata al
cromosoma (X-linked)

 Le femmine affette sono circa il doppio rispetto ai maschi

 Un maschio affetto genera tutte le figlie femmine affette e i maschi

sani

 Spesso le femmine sono affette in modo piu’ lieve rispetto ai maschi,

data la presenza di un cromosoma X normale
 Eredita’ dominante associata al
cromosoma (X-linked)

? ?

Es: sindrome di Rett

 Esempi di malattie X-linked

Un carattere X-linked è un carattere localizzato sul cromosoma sessuale X

perciò si trova 2 volte nell'individuo di sesso femminile ( XX ) e 1 volta sola
nell'individuo di sesso maschile ( XY ).

Sul cromosoma X esistono diversi loci coinvolti nella trasmissione di malattie

ereditarie, per esempio:

 enzima G6PD [banda Xq28]

 fattore VIII ( emofilia A ) [banda Xq28]

 daltonismo [banda Xq28]

 distrofia muscolare di Duchenne e distrofia muscolare di Becker [banda

Xp21]
 Eredita’ legata al cromosoma Y

•Colpisce solo i maschi

•I figli maschi hanno sempre un padre affetto, ad eccezione delle

mutazioni de novo

•Tutti i figli maschi di un padre affetto sono affetti

Sono noti pochissimi geni localizzati sul cromosoma Y, alcuni dei

quali sono responsabili della spermatogenesi
 Il gruppo sanguigno

Il gruppo sanguigno è ereditato tramite un gene situato sul cromosoma 9,

chiamato gene AB0.
Il gene AB0 esiste in tre forme, chiamati alleli.
Si eredita uno di questi alleli da ognuno dei genitori.
La combinazione di questi alleli porta il nome del genotipo.
Il gruppo sanguigno che risulta dalla loro combinazione costituisce il fenotipo.
L’allele A e l'allele B sono dominanti, mentre l'allele 0 è recessivo.
I 3 alleli possono determinare i 4 gruppi sanguigni differenti.
 Gruppi sanguigni e genotipi

Riassumendo, questo significa che ci sono 3 alleli, 6 genotipi e

4 fenotipi differenti.
La classificazione degli
individui Rh-positivi e
Rh-negativo è
determinata dalla
presenza
o assenza della
proteina altamente
immunogenica Rh sulla
superficie degli
eritrociti.
 L’ereditarieta’ non mendeliana
Alcune patologie, pur essendo monofattoriali, non segregano in base
ai principi mendeliani

 Le malattie mitocondriali sono un gruppo molto eterogeneo di patologie

ereditarie causate da alterazioni nel funzionamento dei mitocondri (in
particolare in un processo chiamato di fosforilazione ossidativa). I mitocondri
sono le “centrali energetiche” delle cellule e producono l'energia necessaria alle
loro funzioni vitali. Le malattie mitocondriali sono molto eterogenee dal punto di
vista clinico; possono coinvolgere diversi tessuti ma i più colpiti sono in genere
muscolo e cervello (i tessuti con la maggiore richiesta energetica): per questo,
sono spesso definite “encefalomiopatie mitocondriali”.
Le malattie possono essere trasmesse ai figli solo dalla madre

 Imprinting genomico: espressione differenziata di un gene perfettamente

funzionale, legata all’origine parentale, indipendente dal sesso della progenie.

Il genoma materno e paterno non sono funzionalmente equivalenti.

Le Malattie Genetiche Sono Molto Frequenti

 Nel corso della vita: 670 per ogni 1000 individui

 Il 50% degli aborti spontanei sono riconducibili ad alterazioni
geniche
 Circa 1% di nuovi nati ha alterazioni cromosomiche
 Il 5 % di persone al di sotto dei 25 anni sviluppano malattie
riconducibili a disordini genetici
 Sono compresi però sia disordini genetici classici (cioè ereditari)
sia altre malattie riconducibili a disordini genetici ex.:
cancro, malattie cardiovascolari
 DEFINIZIONE DI MUTAZIONE
Le mutazioni sono dei cambiamenti ereditari del materiale genetico, sono
eventi rari, casuali ed improvvisi.

Permanente cambio nella sequenza del DNA

Possono essere:
• dominanti se interessano un allele dominante
• recessive se interessano un allele recessivo

Possono interessare le cellule:

• somatiche, NON sono trasmissibili alla progenie
• germinali, coinvolgono i gameti e quindi sono ereditabili

Le mutazioni in base all’ampiezza del cambiamento possono essere:

• geniche, uno o piu’ nucleotidi
• cromosomiche, uno o piu’ cromosomi
• genomiche, intero genoma
 Le mutazioni geniche
La mutazione genica e’ una modificazione del patrimonio genetico

Tutti gli organismi subiscono un certo numero di mutazioni come

risultato di normali operazioni cellulari o interazioni casuali con
l’ambiente: sono le MUTAZIONI SPONTANEE

La mutazione e’ un evento raro e quelle che danneggiano un gene

subiscono una selezione negativa nel corso dell’evoluzione

L’insorgenza di mutazioni puo’ essere aumentata dal trattamento

con determinate sostanze, dette mutageni

Le mutazioni indotte dai mutageni sono dette MUTAZIONI

INDOTTE
 Le mutazioni geniche
La natura molecolare delle mutazioni indotte e’ identica a quella delle
mutazioni spontanee

Mutageni fisici: radiazioni a bassa lunghezza d’onda

 Ionizzanti, quali raggi X, i raggi gamma e i raggi cosmici, alto potere

penetrante (frequenza) , possono colpire oltre alle cellule somatiche
anche le cellule germinali. Sono mutageni aspecifici che possono
provocare sia mutazioni puntiformi che aberrazioni cromosomiche

 Non ionizzanti, quali la luce ultravioletta (UV), poco penetranti, danni

generalmente limitati alla cute e non alle cellule germinali
Mutageni chimici:
 Analoghi delle basi (bromodesossiuridina)
 Agenti intercalanti (quinacrine)
 Tipi di Mutazioni Geniche
Possono verificarsi nelle regioni:
codificanti, regolatorie (ex promotori) e nei siti di splicing

 Mutazioni puntiformi: sostituzione di aa che causano cambio di

sequenza o stop codon (talassemia)

 Frame shift: delezione o inserzione di nucleotidi (cambio intera

sequenza aa a valle della mutazione)

 Inserzione/delezione di triplette: aggiunta o

eliminazione di aa
 Espansione di triplette: caratterizzate dall’essere
dinamiche perchè aumentano durante la gametogenesi
(ex.X-Fragile e Corea Huntington)
Per L’attenzione
 Problemi di genetica mendeliana
Nel moscerino della frutta (Drosophyla melanogaster) l’allele ali lunghe (L) è
dominante rispetto a quello ali corte (l). Due moscerini con ali lunghe generano 50
moscerini con ali corte e 150 con ali lunghe. Quali sono i probabili genotipi dei genitori?
Qual è la proporzione di eterozigoti tra i moscerini con ali lunghe?

Nella volpe la pelliccia bruna (B) è dominante rispetto a quella bianca (b). Determinate i
rapporti fenotipici e genotipici dei seguenti incroci: bruno omozigote e bianco; due bruni
eterozigoti; bruno eterozigote e bianco.

In un pappagallo l’allele occhi rossi (R) è dominante rispetto a quello occhi gialli (r).
Dalle uova prodotte da un accoppiamento se ne schiudono 8: 6 con occhi rossi e 2 con
occhi gialli. Quali i genotipi dei genitori? Quali i fenotipi? Sapresti fare un’ipotesi
riguardo alla prole?

Una donna di gruppo sanguigno B ha un figlio di gruppo sanguigno 0. Quali sono i

genotipi di madre e figlio? Quali genotipi si possono eludere per il padre?