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LEZIONE 01 BIOLOGIA DELLO SVILUPPO

Libro d’esame
Un testo che mi piace è “Developmental Biology” di Scott Gilbert, 10° edizione. È un testo molto aggiornato,
tuttavia contiene argomenti che ci interessano relativamente poco, mentre su altri argomenti che approfondiamo
è un po' carente.

INTRODUZIONE STORICO-FILOSOFICA AL CORSO

In questo corso ci occupiamo più della biologia dello sviluppo animale, perché a biotecnologie si ha un
indirizzo biomedico, più rivolto ai modelli di malattia, e ci interessa meno lo sviluppo del riccio di mare rispetto
allo sviluppo del topo.
Preferisco far partire il corso di biologia dello sviluppo più che da molecole e cellule, da cenni storici. Lo
sviluppo embrionale ha da sempre affascinato tutti, da Aristotele a Platone, che prima di Aristotele si poneva la
domanda: “Come si forma un nuovo individuo?”, cioè “Come da due individui di specie Homo Sapiens non
viene fuori una capra ma un altro essere umano?”. Domande molto semplici ma che non trovavano risposta:
l'ovocita fecondato sa già cosa deve fare? Siccome una cellula non ha la capacità di pensiero o ragionamento,
come può saperlo? Cosa vuol dire che una cellula ​sa​ cosa deve fare?
La cellula non è sapiente, ma contiene un programma che è già iscritto nel genoma insieme con la costellazione
di molecole citoplasmatiche. Altra domanda che storicamente ci si è posti: “E’ vero che tutto funziona in
automatico e non si hanno segnali esterni? Apparentemente è così, perché se consideriamo un gatto e una gatta
questi daranno vita all’infinito a gatti e mai a un cavallo e quindi questa semplice considerazione ci porta ad
affermare che da due gatti vengono sempre fuori gatti. Quindi, ne deduco un principio filosofico secondo cui
l’ovocita fecondato sa che deve fare un gatto secondo l’apparenza visiva, quindi l’apparato gatto è già fissato.
Al giorno d’oggi, grazie allo sperimentatore che comincia a modificare certi aspetti, ci accorgiamo che il
programma non è fisso e non va da A a B e da C a B, ma è fissato ​in condizioni non perturbabili​. Se
cominciamo a manipolare il sistema dello sviluppo ci accorgiamo che il programma di sviluppo non è fisso e le
interazioni tra cellule sono dinamiche e plastiche e si decidono di volta in volta. La B non è obbligatoria ma la B
è conseguente di A e B è causa di C. Non è fisso ma ha una sua logica consequenziale che se noi non
perturbiamo consiste in catene di causa-effetto. Se il sistema non è perturbato l’esito è sempre lo stesso.
La biologia dello sviluppo ha da sempre affascinato tutti, dai filosofi ai medici, e nel passato lontano erano
presenti teorie ​“buffe”​: come la teoria secondo cui la femmina, nei mammiferi, non contribuisce allo sviluppo
dell’organismo del bambino; cioè, essa sostiene e supporta la crescita ma il bambino è lo spermatozoo. Alcuni
sostenevano che il bambino fosse già presente dentro lo spermatozoo. La femmina è una sorta di cura e
nutrimento, come la terra che germoglia, e il bambino sta nello spermatozoo, come nel seme la pianta. Quindi se
è maschio avrà anche lui dei testicoli ancora più piccoli dentro i quali ci saranno spermatozoi piccoli con dentro
un bambino ancora più piccolo: una specie di matrioska. Chiaramente oggi sappiamo che non è così. Lo
spermatozoo porta un nucleo di una cellula aploide, il gamete, e la femmina produce l'ovocita che a sua volta
porta un nucleo tipicamente aploide e dalla fusione di due nuclei aploidi si ripristina la diploidia e si forma lo
zigote con inizio dello sviluppo embrionale.
La femmina contribuisce alla riproduzione 50% da un punto di vista genomico. In realtà, la femmina
contribuisce un po' di più perchè porta anche l'intero ovocita, il quale contiene il suo citoplasma con determinate
proteine che non sono ininfluenti. Quando parleremo della clonazione di individui ci renderemo conto di quanto
le proteine del citoplasma dell'ovocita sono potenti nel causare la riprogrammazione del nucleo somatico.
Quindi l'ovocita contiene i determinanti della pluripotenza, mentre lo spermatozoo non li contiene. Anche i
mitocondri, nel senso di organelli della respirazione cellulare, sono di origine materna e siccome al loro interno
portano un piccolo cromosoma circolare c'è anche una eredità genetica extranucleare (cioè mitocondriale)
portata dalla femmina. Le donne, quindi, contribuiscono 51% e il maschio 49% al genoma embrionale.
Dopodichè hanno cominciato a venire fuori verità molto più evidenti e cioè la genetica.
Un tempo gli esperimenti si facevano sulla Drosophila, e ancora oggi viene sfruttata in laboratorio, ma si
sfruttano anche altri modelli animali.
Con l'avvento della genetica non c’è più stato dubbio sul fatto che alcune mutazioni geniche causano difetti
nello sviluppo: ​i geni influenzano lo sviluppo​ e quindi la cellula fecondata non può “sapere” tutto, ma è scritto
nei geni. I nostri geni codificanti sono circa 22000, a cui si aggiungono poi i microRNA, i long non-coding
RNA etc. In qualche modo lo sviluppo embrionale ha molto a che fare con le regolazioni geniche. Dalle
interazioni geniche si accendono programmi di sviluppo che sono uno la conseguenza dell'altro. Quando
parliamo di mutazioni, difetti genici, non parliamo solo del caso in cui una mutazione disturba e impedisce lo
sviluppo, ma ci possono essere anche errori di sviluppo che portano alla modificazione di una struttura in
un'altra oppure alla duplicazione di una struttura,quindi potrebbe esserci un eccesso di sviluppo. Ciò significa
che i geni portano in sé alcune istruzioni precise e se si cambiano le istruzioni si cambia lo sviluppo e non
necessariamente lo si rovina, ma lo si modifica. Per esempio, studieremo dell'antennapedia nella Drosophila,
una mutazione del gene antennapedia essa porta allo sviluppo di una struttura che è zampa al posto di una
struttura che è antenna. Non si tratta di una struttura mal formata o che viene degradata, ma che si è modificata
in un'altra. Quel gene quindi è coinvolto in un processo di identità. Alcuni aspetti della genetica sono aspetti di
identità più che di costruzione diretta, è come se avessi cambiato non l'operaio che costruisce i pavimenti, ma il
progetto dell'architetto.
Altra cosa interessante che impareremo: organismi molto diversi come la Drosophila, C. Elegans, il pesce, la
rana, il mammifero sembrano straordinariamente diversi per il risultato finale, ma l'embrione di un gatto ad un
certo tempo precoce di sviluppo non è molto diverso dall'embrione di un cavallo o di un uomo. Gli embrioni dei
mammiferi si assomigliano tantissimo tra di loro, a sua volta l'embrione di un pollo e di un rettile si
assomigliano. L'embrione di anfibio sembra diverso ma se noi andiamo a guardare determinati gruppi di cellule,
i geni espressi e i segnali che si mandano uno con l'altro si ritrovano. La Drosophila, cioè un insetto, presenta un
locus che si chiama HOMC, che ha 7-8 geni uno di fila all'altro, ed è essenziale per la definizione
anteroposteriore dell'embrione è presente anche nell’Homo sapiens, con stesso significato di direzione
anteroposteriore, sebbene nell'uomo sia quadruplicato, cioè abbiamo quattro volte questi geni nel nostro genoma
nello stesso ordine e gli stessi geni sono altamente omologhi gli uni con gli altri. Questo è un segno che noi
abbiamo derivato da organismi ancestrali un gruppo di geni che si chiamano ​geni omeotici​ che in qualche modo
servono alla Drosophila e anche all’uomo per l’asse anteroposteriore. Lo sviluppo embrionale, in alcune delle
sue tappe essenziali, può essere coincidente da una specie all'altra. Tanto più è lontana evolutivamente una
specie dall'altra tanto più vediamo differenze e viceversa. Esiste quindi un piano di sviluppo fondamentale che
nella sua essenza non è cambiato da un punto di vista molecolare e cellulare.
La biologia dello sviluppo più che cercare i motivi della biodiversità​ (più interessante da un punto di vista di
ecosostenibilità del pianeta) ​cerca di indicare che cosa hanno in comune lo sviluppo di mammiferi
differenti, le cui prime fasi sono assolutamente riconducibili l'una all'altra.​ Per esempio, è molto più facile
spiegare come un bulbo pilifero si origina e si sviluppa in generale e poi spiegare le differenze tra i baffi umani
e quelli del gatto con dei semplici aggiustamenti: il bulbo pilifero del gatto ha delle cellule che proliferano di
più e quindi il baffo sarà più lungo. Queste regole generali vanno sotto determinate definizioni:
differenziazione, differenziamento, morfogenesi, competenza, segnale, induzione. I concetti sono la
verbalizzazione di un'idea generale di qualcosa intuito durante lo sviluppo embrionale che accomuna molti
organismi.
Da un punto di vista storico, stabilito che il bambino non era nello spermatozoo, si è osservato lo sviluppo del
primo embrione di rana, ma si è notato che dopo i primi 2-3 embrioni analizzati la sorpresa finisce, perchè il
processo è sempre lo stesso. L'idea che si sviluppò fu che all'interno della cellula fecondata sono già presenti
delle componenti, cioè nell'ovocita fecondato c’è già un piccolo fegato, un piccolo sistema nervoso (etc.) non
visibili al microscopio. Questa visione, detta ​preformismo​, prese piede perchè era compatibile con l'idea
religiosa, siccome non era pensabile che la scienza arrivasse a dimostrare che lo sviluppo di un embrione non
fosse determinato. Secondo l’idea religiosa Dio ha voluto quel bambino e quindi ha fatto in modo che
esattamente quel bambino fosse presente nell'ovocita. Ogni vita è personale e importante e quindi ne deriva che
la vita è sacra e intoccabile. Dal punto di vista filosofico ha una sua logica, ma nella realtà non è così, cioè nello
zigote di nessuna specie umana non c'è già un piccolo fegato etc.

Come facciamo a saperlo? Se


fosse vero che la cellula contiene tutto in partenza, allora separando due cellule all'inizio dello sviluppo
dovrebbero dare origine a due individui distinti. Spesso ciò non accade e se separo queste due cellule una si
sviluppa e l'altra no a seconda di quanto presto viene effettuata la lisi. In alcune specie già allo stadio di due
cellule se io le separo una mi dà un embrione e l'altra no (esperimento di Hand Driesch nella foto). In altre
specie ottengo due embrioni se intervengo molto presto, ma se vado a qualche divisione in più, allo stadio di
8-10 cellule, un gruppo di cellule mi darà un embrione e l'altro no. Quindi l'embrione non è preformato e oggi
con i microscopi più sofisticati non si trova nell'ovocita niente che assomigli a un piccolo cuore o a un qualsiasi
altro organo.
Se l'embrione non è preformato allora deve sapere cosa fare, ma anche questa è una forma di preformismo e
quest’idea è stata accantonata in passato. Lo sa nel senso che il programma si svilupperà per tappe e la tappa B
aspetta che sia completa la tappa A, la tappa C aspetta che sia completa la tappa B. Se la tappa B non funziona
la C avrà difficoltà etc.
Quale esperimento semplice può dirci che la cellula non sa già tutto dall'inizio ma che lo viene a sapere man
mano che va avanti?

Negli anni ’20 Hans Spemann, premio Nobel di Medicina e Fisiologia nel 1935, fece un esperimento piuttosto
semplice, ma di grande intuizione. Prese da un embrione precoce di una ranocchia un pezzettino che sapeva
essere in grado di fare gastrulazione (=processo complicato che studieremo più avanti; consiste in gruppi di
cellulle che si spostano avanti e indietro, che scivolano una sull'altra, che si infilano in mezzo, tutto
accompagnato da segnali recettoriali e da movimenti cellulari, perdite e acquisto di adesione tra cellule). Il
processo di gastrulazione inizia da una struttura che nell'embrione di rana si chiama il labbro dorsale del
blastoporo (bulbo di cellule che sembrano un labbro, da dove il nome) Spemann lo prese e lo mise in un altro
embrione di ranocchia che era nella stessa fase di gastrulazione, ma li inserì da tutt'altra parte e osservò che
invece di non vedere avvenire la gastrulazione da quel gruppo di cellule spostate, ottenne un embrione con due
gastrulazioni in contemporanea. La gastrulazione non la fa solo il labbro del blastoporo, che ha solo il compito
di indurla, ma la fanno tutte le cellule con cui viene a contatto. Questo labbro del blastoporo impiantato in un
nuovo embrione “convince” tutte le altre cellule a fare una cosa complicata che si chiama gastrulazione. Quindi
lo sviluppo è plastico e sebbene esistano delle molecole e dei programmi, questi possono essere perturbati
convincendo le cellule a fare cose che altrimenti non farebbero. Si otterranno quindi due sistemi nervosi e due
cuori e poi lo sviluppo verrà fermato in quanto l'obiettivo non è sviluppare mostri, ma concetti. Le cellule non
sanno in partenza cosa devono fare ma aspettano istruzioni.
METODI DI STUDIO E MODELLI ANIMALI
La biologia dello sviluppo da un certo periodo in avanti non è più solo osservazionale ma diventa scienza
sperimentale, se fosse osservazionale saremo ancora ai tempi di Aristotele. Per passare a un'indagine di tipo
sperimentale il primo passo è superare i
preconcetti di tipo filosofico o religioso. Le scelte
sperimentali ovviamente non abbandonano
l'osservazione, ma la abbandonano come unico
criterio di misurazione, per un’osservazione meno
diretta tramite strumenti a diverso livello di
indagine e di calcolo poiché l'occhio non è
affidabile.
La scienza sperimentale nasce nell’Ottocento con
delle regole ancora abbastanza filosofiche e
significa dedurre da semplici manipolazioni
quello che è successo o che era in partenza.
Semplici manipolazioni sono per esempio:
eliminazione di cellule, separazione di cellule,
uso di traccianti o trapianti. Vedo i risultati e li
interpreto, vedo se sono riproducibili, analizzo i
valori statistico-significativi e da qui faccio una
deduzione di tipo causa-effetto e/o una deduzione sulle condizioni di partenza.
L'altro punto interessante è quello di identificare organismi modello: per studiare lo sviluppo embrionale è più
utile avere sistemi che sono altamente prolifici, facilmente allevabili in laboratorio, facili da reperire e
riprodurre e semplici da analizzare. La specie umana è esclusa per ovvi motivi etici e sono esclusi mammiferi di
grossa stazza come l'elefante che fa un figlio ogni quattro anni.
Il riccio di mare è stato molto studiato perchè nelle stazioni zoologiche del 1800 era facile andare a raccogliere
uova di riccio di mare. Presenta però un programma di sviluppo molto lontano dal nostro e quindi possiamo
dedurre alcuni processi di base ma in generale ci interessano organismi più vicini a noi.
Più simile, di poco, a noi è il verme chiamato C. elegans, che è grande un paio di millimetri; ha un ciclo di
riproduzione rapidissimo, una settimana circa; il suo genoma è completamente sequenziato. Presenta delle
caratteristiche molto interessanti che hanno consentito di rispondere a certe domandi difficili da porre rispetto a
un embrione di topo. [il professore non ha
specificato quali sono]
Un po' più evoluto è la Drosophila, un insetto
che ha tutto un piano di sviluppo
antero-posteriore, metamerico, doxocentrale;
ha un piano di sviluppo di ali e zampe, un
sistema nervoso centralizzato e molti elementi
che lo fanno assomigliare a un mammifero,
anche se rimane sempre un invertebrato molto
lontano evoluzionisticamente.
Col passare del tempo hanno preso molto piede
organismi vertebrati.
Il più lontano da noi è il pesce-zebra, molto
utilizzato in tempi moderni. In passato era
molto più utilizzata la ranocchia, che
chiaramente ha il vantaggio di fare le uova in acqua e quindi non c'è il problema della reperibilità degli
embrioni, inoltre possiamo decidere noi chi è la mamma e chi il papà, avere in contemporanea un centinaio di
embrioni da poter studiare. Sono molto utili se vogliamo studiare alcuni fenomeni basilari, come per l'induzione
neurale, dove possono essere utili perchè anche loro presentano molecole dell'induzione neurale sebbene siano
meno complesse delle nostre. Ma non possiamo, per esempio, guardare lo sviluppo della corteccia cerebrale
dato che il pesce non ha una corteccia cerebrale come la nostra.
Quindi la scelta di un organismo modello è strettamente legata al focus del mio interesse, se sono interessato
allo sviluppo interneuroni corticali non userò un pesce, se studio lo sviluppo della ghiandola mammaria non
posso usare l'embrione di un pollo.
Il pollo, un uccello, ha molte più caratteristiche simili alle nostre: è un vertebrato, è bilaterale, ha quattro arti,
due ali e due zampe, ha un sistema nervoso complesso. Il vantaggio nell'usare gli embrioni di pollo è la facilità
con cui si possono reperire uova di gallina e si può far avvenire lo sviluppo in un'incubatrice con facilità. È
accessibile alla sperimentazione in quanto è possibile aprire il guscio e fare piccole manipolazioni.
Il mammifero come modello ha un problema, da un lato ci piace molto perchè siamo mammiferi anche noi e
quindi ha tutto quello che abbiamo noi: corteccia cerebrale, mammelle, sviluppo cardiaco, sviluppo dei sistemi
periferici. Ma tra tutte le specie è il più difficile da utilizzare dal punto di vista dello sviluppo embrionale perchè
non lo si può prendere, come l'uovo, e spostare con facilità. Lo sviluppo è intercauterino e quindi non lo posso
manipolare senza danneggiare la madre, la specie che ci interessa di più quindi, è anche la specie che dal punto
di vista embrionale è la meno accessibile alla sperimentazione.
Riassumendo
La sperimentazione in biologia dello sviluppo richiede:
- Superare i preconcetti religiosi, filosofici o culturali;
- Identificare alcuni organismi modello con le caratteristiche adeguate alla domanda che mi sto ponendo;
- Applicare le regole della scienza sperimentale con l’uso di semplici manipolazioni (sebbene oggi si
possano fare cose più complicate).
- Osservare e descrivere con attenzione, usando diversi livelli di indagine e di scala;
- Formulare ipotesi sensate, che spiegano i risultati, con il principio della lex parsimoniae (rasoio di
Okkham).
L’uso dei ​traccianti ​è un buon esempio di semplice manipolazione. I traccianti sono molecole colorate o
fluorescenti, che devo poter seguire nel tempo e che non devono essere tossiche per le cellule, ne interferire, ma
devono colorare le cellule in modo permanente (=per un tempo sufficientemente lungo) e facile da vedere. Per
esempio, per capire cosa accade a un determinato gruppo di cellule all'interno di un embrione, inserisco dei
traccianti nelle cellule d’interesse con una microsiringa in una fase precoce, chiudo l'uovo e attendo un paio di
giorni in seguito lo riapro per vedere cosa è successo.
In un embrione di pollo vedo una cosa che non mi spiego e allora prendo un colorante rosso e un colorante
verde e li inietto nell'embrione, nel nodo di Hansen, poi chiudo l'uovo e aspetto 24 ore.
Osservazioni finali:
1. Vedo che il colorante rosso da un unico punto si è diffuso in più punti, le ipotesi sono : spostamento di cellule
o allungamento di cellule; c'è stata migrazione cellulare oppure allungamento dell'embrione?
2. Le cellule non si sono distribuite in fila ma si sono raggruppate c'è quindi stato un fenomeno sociale di
raggruppamento con delle zone in mezzo di cellule che non derivano dalla zona d'interesse iniziale.
3. Le cellule rosse sono rimaste a destra e quelle verdi a sinistra. Dunque, esiste una linea di confine, detta linea
mediana, che non viene attraversata dalle cellule di ciascuno emisfero e quindi quel nodo di Hansen stabilisce
un confine destro-sinistro.

In qualunque punto io metta questi coloranti con tempi di attesa diversi posso mappare tutto.
Sorprendentemente le cellule si muovono tantissimo, scivolano, si spostano e si raggruppano. Posso usare
coloranti di ogni tipo in tempi e posizioni diverse, ma il risultato è sempre lo stesso: la cellula che vedo a tempo
2 colorata in blu non può che essere derivata dalla cellula che ho colorato in blu a tempo 0, dunque o si è
spostata o si è allungata o ha proliferato.

Posso usare questo esperimento estendendo lo sviluppo embrionale preso in considerazione fino alla vita adulta
ma in questo caso non mi basta un inchiostro, o una piccola iniezione di una sostanza fluorescente, perchè dopo
un po' sparirebbero dalla cellula. Devo trovare il modo di marcare una cellula o un gruppo di cellule con un
tracciante in maniera davvero permanente, così da poter dire addirittura nella vita adulta da quale struttura
embrionale derivano determinate cellule. Non esistono molecole traccianti permanenti poichè le cellule si
dividono e man mano che si dividono perderebbero qualsiasi sostanza iniettata.
Esistono, però, dei trucchi che sfruttano la genetica e quindi si introducono direttamente nel genoma geni di
proteine fluorescenti, che marcano quella particolare cellula ed essendo nel DNA verrà trasmesso in maniera
fedele da una cellula all'altra. Se utilizzo un tratto genetico transgenico o un knock-in ottenuto tramite
ingegneria genetica in cui il tratto genetico è una molecola fluorescente, questa è permanente e la si ritrova
anche nella vita adulta.
La biologia Nicole Le Douarin, quando non esistevano ancora traccianti, aveva stabilito che tra l'embrione di
pollo e l'embrione di quaglia c'è talmente tanta somiglianza genetica che questi possono essere trapiantati e
trasfetti tra le specie. Si procurava embrioni di pollo e di quaglia e faceva dei piccoli trapianti: prendeva un
pezzettino dall'embrione di quaglia e il pezzettino veniva trapiantato al posto corrispondente o in un posto
diverso nell'embrione di pollo allo stesso stadio d'età. Aveva notato che le cellule della quaglia nel nuovo
nucleo hanno un nucleolo molto evidente a differenza delle cellule del pollo.
Faceva i trapianti, lasciava che l'embrione si sviluppasse e andava a guardare dove trovava nell'adulto le cellule
col nucleolo, che derivavano senza dubbio da quelle prese dalla quaglia. Le cellule trapiantate in quella
posizione (immagine centrale nella foto in alto) producono per esempio cellule del sistema nervoso.
Oggi non si sfruttano più i nucleoli ma gli anticorpi antiquaglia: il concetto è lo stesso, si utilizza un trapianto di
cellule donatrici marcate, mentre le cellule riceventi non lo sono. Posso aspettare per quanto tempo desidero
poiché dato che le cellule di quaglia non diventano cellule di pollo il tracciante è permanente, in questo modo è
possibile mappare anche in età molto tardive le cellule di quaglia.
Se trapianto il pezzettino A nel pezzettino A come escludente sto facendo un esperimento interessante, ma è
ancor più interessante trapiantare altrove. La domanda non è più a cosa dà origine quel pezzettino dell'embrione,
ma: quel pezzettino che preso da un determinato punto dovrebbe dare origine a una determinata struttura, posta
altrove mi dà origine alla stessa struttura o cambia identità? Si chiamano ​trapianti eterotopici​.
Oppure mantengo lo stesso spazio ma cambio il tempo in cui reintroduco queste cellule nell'embrione.Il tempo
centra qualcosa con il destino delle cellule? Prendo un pezzettino di cellule da un embrione più precoce e li
trapianto in un embrione più tardivo, la domanda è se ogni destino è stabilito in un tempo preciso, ovvero se c'è
un tempo per ogni decisione. Una decisione presa a una certa età può essere cambiata o non può essere
cambiata?
Mappe dello sviluppo​: in condizioni non perturbate mi daranno il destino della cellula in base alla sua
posizione.

CONCETTI DI BASE DELLA BIOLOGIA DELLO SVILUPPO


La biologia dello sviluppo continua nella biologia cellulare che sconfina nella biologia molecolare, che sconfina
nella fisiologia dei tessuti. Non è una materia a se stante, riguarda le cellule quindi è intrinsecamente basata
sulla biologia delle cellule. Le cellule non pensano, non ragionano e dunque termini come destino delle cellule o
identità delle cellule sono da intendere in maniera metaforica. Sapere significa ricevere dei segnali molecolari.
Questa diapositiva è densissima di significato.
Guardando con attenzione si nota che per prima cosa: ​la cellula sopravvive​ e sembra ovvio, ma non lo è perchè
le cellule possono morire e il meccanismo di morte cellulare è un meccanismo programmato per cui cellule di
un certo stato funzionale muoiono con un programma di morte cellulare precisamente determinato. Per
sopravvivere ha bisogno dei segnali ​A, B e C​ la loro assenza causa la morte cellulare di tipo programmato e per
questo sono chiamati ​fattori di sopravvivenza.​ La morte cellulare, che si chiama apoptosi, è uno dei processi
biologici cellulari necessari allo sviluppo embrionale.
La proliferazione è un evento necessario che richiede però la sopravvivenza , quindi la cellula per proliferare ha
bisogno dei segnali di sopravvivenza A, B e C e dei ​segnali proliferativi​, ​D ed E​.
La cellula può invece differenziare: alla proliferazione deve accompagnarsi il differenziamento; i segnali D, E
che servono per la proliferazione impediscono il differenziamento e quindi devono essere tolti quando ci sono i
fattori di differenziamento, F e G​.
Inoltre. la cellula può anche decidere di migrare e lo fa attraverso determinati segnali, ma a differenza del resto
dei fattori segnati fino ad ora questi segnali sono posti fuori e lontano dalla cellula, perché sono dei ​segnali
migratori ​che richiedono loro stessi l'avvicinamento della cellula e non viceversa. Non è il segnale a
raggiungere la cellula ma il contrario.
L'ultima possibilità è una cellula che non prolifera più, non si differenzia più, ha già migrato e riceve segnali di
sopravvivenza. Questa cellula, che sembra sia immobile e inattiva, può rispondere a segnali misteriosi e
produrre dei cambiamenti suoi interni cellulari, che sono cambiamenti di tipo metabolico, l'occhio però, non
nota alcuna differenza avvenuta all'interno di questa cellula.
Questi sono comportamenti di base di una cellula e non sono solo relativi alla biologia dello sviluppo, ma
accadono anche nei tessuti adulti.
1. Questi stessi fenomeni nella biologia dello sviluppo sono organizzati in tempi precisi, spazi precisi
e con geometre precise​. “​Non ci interessa solo come una cellula si divide, ma ci interessa capire
perché questo gruppo di 50 cellule si divide tutto in quel tempo lì e tutte secondo questa geometria​.”

2. Durante lo sviluppo embrionale le cellule agiscono come entità socialmente organizzate​, cioè come
gruppi coordinati che dialogano tra di loro. Se le cellule non si comportassero in questo modo saremo
delle "​mongolfiere​", cioè palloni di poche cellule in espansione.
3. Infine, ​questi gruppi sociali, che agiscono secondo queste modalità base, hanno una direzione
precisa, cioè dall'ovocita fecondato all'individuo adulto e a livello cellulare e molecolare questo
significa che anche se tutto il meccanismo è plastico presenta quest’unica direzione​. La
progressione è quella da uno stadio molto immaturo a uno stadio più maturo che è maggiormente
differenziato. Si va progressivamente verso una riduzione della proliferazione e un aumento del
differenziamento, il processo prende il nome di lineage restriction oppure perdita della pluripotenza.
L'embrione passa nel tempo da uno stato pluripotente a uno stato meno pluripotente.

[Consiglio di scorrere almeno una volta la “Lezione 2 Animal Models”, perché sono parecchie slide che lui ha a
malapena accennato e spesso rimandano a video o siti che non penso siano strettamente necessari allo studio,
ma più approfondimenti per chiunque sia interessato]