DISCIPLINA DE HEMATOLOGIA E BANCO DE SANGUE - 2010

Anemias Hemolíticas Congênitas

Roteiro para estudo

Classificação das anemias hemolíticas congênitas

• Hemoglobinopatias
- Doenças Falciformes / Hemoglobinopatia C
- Talassemias
• Doenças de Membrana
- Esferocitose / Eliptocitose
• Deficiências Enzimáticas
- Deficiência de Glicose-6-Fosfatodeidrogenase (G6PD)
- Deficiência de Piruvatoquinase (PK)
Síntese das cadeias de globina
Saco vitelínico fígado baço medula óssea

Pré-natal nascimento pós natal

Eletroforese de hemoglobina

• HbA1 → 2α / 2β ⇒ 95 a 98 %

• HbA2 → 2α / 2δ ⇒ 2.0 a 3.5 %

• HbF → 2α / 2γ ⇒ até 2.0 %

Nas hemoglobinopatias podemos ter

• Alterações qualitativas na síntese das cadeias de globina
- Doenças Falciformes
- Hemoglobinopatia C , D, E
• Alterações quantitativas na síntese das cadeias de globina
- Síndromes Talassêmicas (α, β)

Anemia falciforme

• Alteração estrutural da Hb em decorrência de mutação genética no gene beta

• Substituição de glutamina por valina

• Heterozigoto → HbA1 + HbS

• Homozigoto → Ausência de HbA1 e HbS > 50%

Perfil demográfico
• Traço Falciforme (HbAS)
- População geral : 4% (2% a 8%)

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 - Afro-descendentes : 6% a 10%
- Nascimentos / ano : 200.000 (1/35 nascidos vivos)
- Expectativa de indivíduos : 7.200.000
• Anemia Falciforme (HbSS)
- Casos estimados : 25.000 a 30.000
- Casos novos / ano : 3500 (1/1000 nascidos vivos)

Doença falciforme
• O gene que produz a HbS pode combinar-se com outras alterações hereditárias das
hemoglobinas como C, D, E, Beta e Alfa Talassemias, gerando combinações que se apresentam
com os mesmos sinais e sintomas da combinação SS e são tratadas da mesma forma.
• As combinações SS / SC / SD / SE / S-talassemia
⇓
Doença Falciforme
Probabilidades genéticas

Fisiopatologia - J Clin Invest 2007 April 2; 117(4) : 850 – 858

Polimerização da Hb
↓
Exposição extracelular de proteínas e glicolipídeos – moléculas de adesão
↓
Aumento da aderência dos eritrócitos ao endotélio vascular
↓
Ativação e lesão endotelial
↓ ↓
IL8 / IL1 / TNFα Fator tecidual e trombina
↓
↑ AMPc do neutrófilo , ↓ apoptose
↓
Aumento da aderência do neutrófilo ao endotélio e aos eritrócitos
↓
Vaso oclusão

Quadro clínico
• Crise álgica

• Síndrome mão – pé

• Dor abdominal
• AVC
• Síndrome torácica aguda
• Crise aplástica / Seqüestro esplênico
• Priapismo

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 • Lesões ósseas / úlceras em membros inferiores
• Cardiomegalia
• Litíase biliar
• Hipostenúria

Progresso terapêutico
• Diagnóstico precoce
• Profilaxia
• Tratamento e prevenção de AVC
• Transplante de medula óssea
• Tratamento das complicações

Talassemias

• Hemoglobinopatias
• Alteração genética que determina ausência ou redução da síntese de uma ou mais cadeias de
globina
• Alterações quantitativas
• Alfa talassemias – comprometimento das cadeias alfa (reduzidas ou ausentes)

• Beta talassemias – comprometimento das cadeias beta (reduzidas - β +

ou ausentes - β 0)

Alfa talassemias – mutações pontuais e deleções

• Portador Silencioso (-α /α α )

• Traço Alfa-Talassêmico (--/α α ) ou (-α /-α )

• Doença da Hemoglobina H (β 4) (--/-α )

• Alfa-Talassemia Homozigótica (--/--)

Alfa talassemia – Potador silencioso

• Deleção de 1 gene α -globina (-α /α α )

• Apresentação clínica
– normais do ponto de vista hematológico

– não há anemia, microcitose presente

– EFHb normal (%HbF e HbA2 normais)

– ao nascer Hb Bart’s (γ 4) = 2 a 5% (normal = 0 a 1%)

Traço de alfa talassemia

• Deleção de 2 genes α globina

– no mesmo cromossomo (--/α α ) / Sudeste Asiático

– em cromossomos diferentes (-α /-α ) / África

• Apresentação clínica

– anemia leve com microcitose

– ao nascer Hb Bart’s (γ 4) = 5 a 10% (normal = 0 a 1%)

– após o período neonatal EFHb normal

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 – inclusões de HbH (eritroblastos e reticulócitos)
Aconselhamento genético

Doença da hemoglobina H

• Deleção de 3 genes α -globina (--/-α )

• Apresentação clínica
– anemia hemolítica leve / moderada (Hb 8 a 11 g/dl)
– hipocromia, microcitose, icterícia, esplenomegalia

– ao nascer Hb Bart’s (γ 4 ) = 25 a 50%

– após o período neonatal HbH (β 4) = 5 a 30%

− pacientes portadores de doença da HbH podem apresentar níveis detectáveis de Hb

Bart’s na idade adulta.

• Tratamento

- suporte transfusional quando necessário

- suplementação de folato
- esplenectomia
- quelação do excesso de ferro corpóreo
Expectativa de vida normal.

Alfa talassemia homozigótica – Hidropsia fetal

• Deleção dos 4 genes α -globina (--/--)

• Apresentação clínica

– a ausência dos genes α -globina funcionantes é incompatível com a vida extra-uterina

– a presença da Hb Portland (ζ 2γ 2) mantém o feto vivo

– a presença da Hb Bart’s (γ 4) contribui para o déficit de oxigenação do feto

ao nascer Hb Bart’s (γ 4) = 70 a 80% (normal = 0 a 1%) e pequenas quantidades de Hb Portland e Hb.

• Apresentação clínica
– anemia grave (Hb 3 a 10 g/dl)
– palidez, edema, hepatoesplenomegalia, insuficiência cardíaca
– retardo do crescimento cerebral
– os RN, não natimortos, morrem em poucas horas
• Complicações maternas
- toxemia, retenção placentária com hemorragia pós-parto
- complicações letais em 50% dos casos
• Aconselhamento genético
– identificar famílias de risco
– durante a gestação
• vilo coriônico (8a - 12a semana)
• amniocentese (16a - 18a semana)
• Hb Bart’s no sangue fetal (3o trimestre)
– interromper a gestação vs programa de transfusões intra-útero

Beta talassemias
• 2 genes beta nas células diplóides no cr.11
• Mutações

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 • Beta talassemia heterozigótica (traço β tal)

• Beta talassemia homozigótica

- Talassemia intermédia
- Talassemia major

Fisiopatologia

Beta talassemia heterozigótica – Traço β tal

• Herança de 1 gene β -globina alterado ( β /β +

ou β /β 0)

• Apresentação clínica
– anemia microcítica e hipocrômica leve

– EFHb com HbA2 > 3,5% da hemoglobina total

• Não tem indicação de tratamento

Aconselhamento genético

Beta talassemia homozigótica - β major

Herança normal de gene β Talassemia β major - β 0

/β 0
Talassemia β
major - β +
/β 0

• Apresentação clínica
– anemia microcítica e hipocrômica grave (Hb 3 a 7g/dl)
– início dos sintomas após 3 a 6 meses de idade
– hepatoesplenomegalia, icterícia

– EFHb : HbA 0 a 20% ; HbA2 2 a 7% ; HbF 20 a 98% da hemoglobina total

– expansão óssea : hiperplasia medular intensa

• Tratamento

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 – transfusões regulares de concentrado de hemácias, fenotipadas e leucoreduzidas, para
mante Hb∼ 10g/dl
– esplenectomia
– quelação do excesso de ferro corpóreo
– imunizações (hep.B, P7v, P23v, meningococo ,HiB)
– transplante de medula óssea
• doador
• GVHD
• mortalidade 10 a 15%

Beta talassemia homozigótica – Intermédia

Herança normal de gene β Talassemia intermédia - β +/ β +

• Apresentação clínica variável

• Esplenomegalia
• Deformidades ósseas
• Crescimento e desenvolvimento anormais
• Progressiva sobrecarga de ferro, mesmo em pacientes que não transfundem
• Anemia – 7 a 10 g/dl
• HbF – 10 a 50 %

Doenças de Membrana - Esferocitose

• Alteração congênita mais comum da membrana eritrocitária (autossômica dominante /
recessiva)
• Quadro clínico
– Assintomática / hemólise intensa
– Anemia
– Icterícia intermitente (infecção)
– Esplenomegalia (75%)
_ Crise aplástica
• Diagnóstico
- História
- Exame físico
- Exames laboratoriais
• perfil hemolítico
• eletroforese de hemoglobina – para afastar hemoglobinopatia
• curva de resistência globular ou fragilidade osmótica
• Tratamento
- Ácido fólico
- Esplenectomia

Deficiência de G-6PD
• Deficiência enzimática ligada ao X
• Esta enzima participa da via das pentoses

• Fisiopatologia:

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 • Drogas (cloroquina, AAS, sulfas, vitamina K, cloranfenicol) e acidose (infecções, diabetes)
→oxidação enzimática e bloqueio →rendimento energético menor →
envelhecimento precoce e vida média mais curta da hemácia.

Classificação –
Polimorfismo genético Expressão Atividade
Classe clínica G6PD

I Grave (CNSHA) < 20%

II Leve < 10%

III Leve 10 - 60%

IV Nenhuma 100%

V Nenhuma 100%
Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 2003

Quadro clinico
• Anemia hemolítica episódica induzida por drogas e/ou infecções
• Anemia hemolítica não esferocítica crônica espontânea

Diagnóstico
- Afastar todas as condições teoricamente responsáveis por hemólise
- Dosagem quantitativa

Tratamento
- Evitar os fatores desencadeantes
- Suporte transfusional se necessário