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Estrogeni

• 17 -Estradiolo,
Estrone, Estriolo
– Ovaio
• cellule teca interna
– androgeni
• cellule della granulosa
– aromatasi
estrogeni
– Corpo luteo
• estrogeni e progesterone
– Placenta
Effetti fisiologici estrogeni
• Sviluppo organi sessuali femminili
– vagina, utero, tube
• Caratteristiche sessuali secondarie
– Mammelle
– Adipe
– Peli ascellari e pubici
• Fecondazione e impianto blastocisti
– motilità uterina
– facilitazione progressione spermatozoi
– fertilizzazione ovulo
– annidamento blastocisti
– mantenimento gravidanza (progesterone)
Effetti fisiologici estrogeni
• Metabolismo osseo
– Allungamento e calcificazione epifisi
– Inibizione riassorbimento osteoclastico
– Stimolazione 1 -idrossilasi vit.D nel rene
• Metabolismo epatico
– Aumento colesterolo biliare
– Aumento proteine plasmatiche
• CBG, TBG, SHBG
Effetti fisiologici estrogeni
• Cardiovascolari
– LDL totale e
ossidate, HDL
– fattori della
coagulazione
• antitrombina III;
proteine C, S
– attività fibrinolitica
• PAI-1
– NO, PGI,
proliferazione cell.
endoteli
– renina, ACE,
endotelina-1, recettori
AT1, cell. muscolari
Herrington D and Howard T. N Engl J Med 2003;349:519-521
lisce vasali
Farmaci estrogenici
• 17 -estradiolo
– Rapido metabolismo epatico
– Creme, cerotti transdermici
• no effetto primo passaggio
• minori effetti metabolismo epatico
– Preparazioni micronizzate
– Esteri valerato, cipionato
• depot, intramuscolo
• Estrone, estriolo
– Solfato
– Preparazioni topiche
Farmaci estrogenici
• 17-Etinilestradiolo
– Lento metabolismo
epatico; T1/2, 13-27 h
• Mestranolo
– 3-metiletere-
etinilestradiolo
– Demetilazione epatica
• Non-steroidei
– Dietilstilbestrolo
– Bifenili policlorati
• DDT
– Fitoestrogeni
• genisteina
• lignani
Modulatori selettivi (SERM)
• Tamoxifene, toremifene
– Agonisti in osso, endometrio, fegato
– Antagonisti in mammella, cervello
– Uso in carcinoma mammario ER+
• Raloxifene
– Agonista in osso
– Antagonista in mammella, cervello
– Uso in osteoporosi menopausale
• rischio fratture vertebre
• Effetti sfavorevoli
– Aumentato rischio tromboembolie
– Caldane
– Carcinoma endometrio
• tamoxifene
Tibolone
• Steroide sintetico
– osteoporosi e sintomi menopausa
• 3 -OH e 3 -OH-tibolone
– osso e vagina
• Attività estrogenica
• 3 -OH-tibolone
– Mammella
• Inibizione solfatasi e 17β-OH deidrogenasi
– Blocco conversione estrone solfato estradiolo

• 4-tibolone
– Endometrio
• Attività progestinica
– Cervello, fegato
• Attività androgenica
– Effetti su libido e umore
– Riduzione caldane
Antagonisti
• Clomifene
– Blocco feed-back negativo
• prevalentemente a livello ipofisario
– Aumentato rilascio gonadotropine
– Uso in sterilità
• maschile e femminile
– Effetti sfavorevoli
• Iperstimolazione ovarica
• Azione antiestrogenica
– Follicolo ovarico, endometrio, muco cervicale
– Centri vasomotori
• Fulvestrant
– Carcinoma mammario ER+
Inibitori biosintesi
• Formestano,
exemestano
• Anastrozolo, letrozolo,
vorozolo
– Inibitori aromatasi
– Blocco conversione
periferica da androgeni
• Usi clinici
– Carcinoma mammario
– Ginecomastia
Progesterone
• Precursore ormoni
steroidei
– corpo luteo e placenta
• Legame a proteine
plasmatiche
– albumina, CBG
• Recettore nucleare
• Metabolizzazione
epatica
– Emivita 5 min.
– Pregnandiolo solfato e
glicuronato
– Escrezione urinaria
Azioni fisiologiche
• Endometrio
– Riduzione azione proliferativa
estrogeni
– Aumento secrezione
ghiandolare
• Mantenimento della gravidanza
– 17-OH progesterone
• Proliferazione acini mammella
• SNC
– Aumento temperatura
– Aumento ventilazione
polmonare
– Sonnolenza
• Metabolismo lipidico e
glucidico
• Interferenze con altri ormoni
steroidei
Farmaci progestinici
• Progesterone
– Scarsa biodisponibilità orale
• preparazioni micronizzate
– Intramuscolo, gel transcutaneo, endouterino

• Esteri del 17-OH-progesterone


– Caproato
• intramuscolo
– Medrossiprogesterone acetato, megestrolo ac.
• 6-metile, attivi per os
Farmaci progestinici
• Derivati del 19-nor-testosterone
• Noretindrone, noretinodrel, etinodiolo diacetato
– 17-etinil diminuisce metabolismo epatico
– Attivi per os
– Variabile attività androgenica

• Levonorgestrel, desogestrel, gestodene


– 13-etil al posto di 13-metil
– Maggiore potenza progestinica
– Scarsa attività androgenica
Antiprogestinici
• Mifepristone (RU 486), onapristone, asoprisnil
– PRM (modulatori selettivi recettore progesterone)
• Prevalentemente antagonisti
• Progesterone, glucocorticoidi, androgeni
– Effetto abortigeno
• Distacco blastocisti
– HCG
– regressione corpo luteo
• Aumento rilascio ed effetti prostaglandine
• Associazione analoghi prostaglandine
– Effetto contraccettivo
• Endometrio
• Asse ipotalamo-ipofisi
– Effetti avversi
• Metrorragie, disturbi addominali
– Usi potenziali
• Induzione di parto, endometriosi, leiomiomi
Usi clinici estrogeni senza
progestinici
Terapia sostitutiva
– Sindrome di Turner
– Ipopituitarismo
• crescita staturale
• induzione pubertà
– Menopausa (in assenza di utero)
• Metrorragie
• Carcinoma prostatico
– in disuso
Usi clinici progestinici senza
estrogeni
• Contraccezione
– Se controindicati estrogeni
• Carcinomi
– Endometrio
– Mammella
• Amenorrea
– Induzione flusso mestruale
• Infertilità e parto pretermine
Usi clinici estrogeni in
associazione con progestinici
• Terapia sostitutiva
– Ipogonadismo
– Menopausa
• Contraccezione
• Irsutismo
• Acne
• Dismenorrea
Contraccezione ormonale
• Popolazione giovane e sana
• Efficacia elevatissima
• Reversibile
• Ottima biodisponibilità orale
• Bassa incidenza di effetti sfavorevoli
• Effetti collaterali “benefici”
Associazioni estro-progestiniche
• Etinilestradiolo o mestranolo, 15-35 g
+
• Noretindrone
– Desogestrel, gestodene
– Drospirenone
• Antagonista aldosterone/testosterone
• 21 giorni + 7 giorni no terapia/placebo
• Associazione fissa o variabile
– Graduale aumento progestinico
– Aumento estrogeno a metà ciclo
Meccanismo d’azione
• Inibizione pulsatilità GnRH ipotalamico
• Inibizione secrezione gonadotropine
– anovulazione
• Alterazioni
– motilità tube e utero
– muco cervicale
– endometrio
Preparazioni sequenziali
• Etinilestradiolo dal 1° al 21° giorno
• Progestinico dal 15° al 21° giorno
– Non più utilizzate
– Iperplasia endometriale
Minipillola
Solo progestinico
• Somministrazione continua
– orale
– i.m., s.c., intrauterino
• rilascio protratto
• Efficacia leggermente minore
• Effetti sfavorevoli
– Menorragie, amenorrea, disturbi psichici
• Consigliabile se controindicati estrogeni
– Puerperio
– Pregresse tromboflebiti
– Età > 40 anni
Contraccezione post-coito
• Entro 72 ore dal rapporto
• Alte dosi di estro-progestinici
– EE 0.1 mg + levonorgestrel 0.5 mg x 2
– Levonorgestrel 0.75 mg x 2
• Mifepristone

• Effetto abortigeno
• Associare antiemetici
Effetti sfavorevoli EP
• Dose-dipendenti
– Dosi maggiori in contraccettivi
– Più rari con attuali formulazioni
• Differenze tra diversi composti
– Attività androgenica 19-nor-progestinici
• Valutazione costi-benefici
– Riduzione complicanze menopausa
– Riduzione complicanze gravidanza
Effetti cardiovascolari CO
• Tromboembolie venose e polmonari
• Non correlato a età, fumo, obesità
• Maggiore incidenza gestodene, desogestrel
• Infarto miocardico
• > Fumo, età, obesità, ipertensione
– da 4 a 185/100.000/anno, fumatrici >40 anni
• Ictus cerebrale
• Trombotico o emorragico
– Età > 35 anni fumo, età, obesità, ipertensione, emicrania
• Aumento mortalità totale
– 2-6/milione/anno, se 20enni non fumatrici
– 100-200/milione/anno, se 40enni fumatrici

EP e
Carcinoma endometrio
cancro
– Soli estrogeni: incidenza aumentata
– Estro-progestinici riduzione 50% rispetto a non trattate
• Carcinoma cervice uterina
– Ruolo controverso: infezione da virus papilloma
• Adenocarcinoma vagina
– Dietilstilbestrolo
• Carcinoma ovaio
– Riduzione incidenza
• Carcinoma mammario
– Nessun effetto contraccettivi
– Aumentata incidenza in menopausa: progestinici?
• Carcinoma fegato
– Alte dosi; virus epatite
Effetti sfavorevoli minori
• Intolleranza glucidica
• alti dosaggi
• Sanguinamenti intermestruali
• basso dosaggio estrogeno
• solo progestinico
• Disturbi gastrointestinali
• Ittero, calcolosi biliare
• Alterazioni lipoproteine plasmatiche
• Cefalea
• Aumento ponderale
• Cloasma
• Acne, irsutismo
– Derivati 19-nortestosterone
• Depressione
Controindicazioni assolute
• Gravidanza in atto o sospetta
• Neoplasia estrogeno-dipendente
• Tromboflebite, anche pregressa
• Stati protrombotici
– Fattore V Leiden, carenza proteine C, S, antitrombina
• Malattia coronarica, cerebrovascolare
• Iperlipidemie congenite
• Gravi epatopatie
• Perdite vaginali non diagnosticate
• Fumatrici di età > 35 anni
Controindicazioni relative
• Cefalea o emicrania gravi
• Ipertensione
• Diabete mellito o gestazionale
• Calcolosi biliare
• Pregresso ittero ostruttivo in gravidanza
• Anemia falciforme
• Chirurgia elettiva
• Immobilizzazione (fratture bacino o arti inferiori)
• Fibromi uterini (impiegare bassi dosaggi)
Vantaggi “collaterali”
• Minore incidenza
– tumori maligni
• ovaio
• endometrio
• colon
– cisti benigne ovariche e mammarie
– osteoporosi
– acne, irsutismo
• ciproterone
– dismenorrea, tensione premestruale
– anemia da metrorragie
– endometriosi
– malattie infiammatorie pelviche
Prospettive terapeutiche
• agonisti e antagonisti del GnRH
• analoghi dell’inibina
• modulatori selettivi dei recettori estrogenici
• progestinici a minore attività androgenica
• antiprogestinici
• nuove vie di somministrazione
– preparazioni depot
– cerotti transdermici
– anelli vaginali
• assenza di picchi plasmatici e primo passaggio epatico
• vaccini
• spermicidi
Menopausa
• Arresto maturazione
follicoli ovarici
– Ridotta produzione
estrogeni e progesterone
• Processo fisiologico
graduale
– Brusca riduzione dopo
ovariectomia
• Bassa produzione di
estrogeni da precursori
– Tessuto adiposo, muscolo
Complicanze Osteoporosi
• Perdita di matrice
proteica e minerale
– Elevata morbilità e
mortalità
– Progressivo
aggravamento
• Ruolo preventivo di
estrogeni
– Inibizione
riassorbimento
osteoclasti
– Associare
• Calcio + vit. D
• Esercizio fisico
Complicanze Caldane
• Disturbi vasomotori
– Vampate di calore, brividi, sudorazione
– Alterazioni neurotrasmettitori centrali
– Progressiva attenuazione
• Terapia
– Estrogeni
– Progestinici: MAP
– Agonisti 2-adrenergici: clonidina
Complicanze Cardiovascolari
• Aumento incidenza CVD
– Riduzione HDL, aumento LDL
• In passato
– Presunti benefici terapia estrogenica
– Effetto controverso progestinici
• Recenti studi
– EP aumentano incidenza
• Malattia coronarica
• Ictus cerebrale
• Tromboembolie
Complicanze
• Atrofia urogenitale
– Possibile terapia topica
• Atrofia cutanea
• Neurodegenerazione
– Alterazioni cognitive
– M. Alzheimer
Terapia sostitutiva in menopausa
• Estrogeni coniugati 0.625 mg
+
• Medrossiprogesterone 2.5 mg
– Tutti i giorni
– Progestinico solo per 10-13 giorni al mese
– Sospensione per 5-6 giorni al mese

• Solo estrogeni
– Donne senza utero

• Via orale
• Via transdermica
Effetti sfavorevoli EP menopausa

• Aumentata incidenza
– carcinoma mammario
– malattia coronarica
– ictus
– tromboembolie venose
• Nessuna differenza
nella mortalità