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Agenzia Regionale
per i Servizi Sanitari
Ente Strumentale della Regione Piemonte
istituito con L.R. n. 10 del 16.03.1998

PDTA MALATTIE
GASTROENTEROLOGICHE -
PERCORSO DIAGNOSTICO
TERAPEUTICO
ASSISTENZIALE DELLE
EPATOPATIE CRONICHE (I)

Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari Regione Piemonte

2010
SOMMARIO
1.DESCRIZIONE GENERALE DEL DOCUMENTO........................................................... 2
1.1 Committente.............................................................................................................. 2
1.2 Gruppo di lavoro ........................................................................................................ 2
1.3 Coordinamento del gruppo di lavoro ............................................................................ 2
1.4 Abbreviazioni usate nel testo....................................................................................... 2
1.5 Premessa .................................................................................................................. 3

2. METODOLOGIA ........................................................................................................ 7
2.1 Ricerca della letteratura.............................................................................................. 7
2.2 Valutazione delle Linee Guida...................................................................................... 7
2.3 Il percorso di riferimento ............................................................................................ 8

3. CRITERI DI ELEGGIBILITA’ E DI INCLUSIONE ...................................................... 9


3.1 Criteri di eleggibilità ................................................................................................... 9
3.2 Criteri di inclusione..................................................................................................... 9

4. LE EPATITI CRONICHE: INQUADRAMENTO CLINICO ............................................ 10

5. LINEE GUIDA E LETTERATURA DI RIFERIMENTO .................................................. 11


5.1 Linee Guida ............................................................................................................... 11
5.2 Letteratura di riferimento............................................................................................ 11
5.3 Valutazione Linee Guida con metodo AGREE................................................................. 12
5.4 Livelli di prove scientifiche e grading delle raccomandazioni........................................... 14

Diagrammi a matrice…………………..……………………………………………………………………………….. 17

6. IL PERCORSO DI RIFERIMENTO ............................................................................. 20


6.1 Riscontro di un aumento degli enzimi epatici ................................................................ 20
6.2 Epatopatie alcoliche ................................................................................................... 21
6.3 Epatopatie dismetaboliche .......................................................................................... 25
6.4 Epatopatie colestatiche............................................................................................... 28
6.5 Epatopatie virali ......................................................................................................... 31

7. INDICATORI............................................................................................................. 48

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 1
1.DESCRIZIONE GENERALE DEL DOCUMENTO

1.1 COMMITTENTE
Assessorato alla Tutela della Salute e Sanità - Regione Piemonte

1.2 GRUPPO DI LAVORO


Daniela Boggio Bertinet Nutrizione Clinica AOU S. Giovanni Battista di Torino
Piero Davio Medicina Interna ASO Alessandria
Anna Grazia De Micheli Medicina d’Urgenza AOU S. Giovanni Battista di Torino
Luigi Fenoglio Medicina Interna ASO Cuneo
Antonio Macor Infettivologo ASL TO2
Erika Mainardi Infermiera AOU S. Giovanni Battista di Torino
Alfredo Marzano Gastroenterologo AOU S. Giovanni Battista di Torino
Maurizio Mellana Psicologo ASL Asti
Antonio Ottobrelli Gastroenterologo AOU S. Giovanni Battista di Torino
Massimo Papini MMG ASL CN1
Giorgio Saracco Gastroenterologo AOU S. Giovanni Battista di Torino
Carlo Senore Epidemiologo CPO – Torino
Armando Vanni Gastroenterologo, Medicina Interna ASL CN2
Andrea Veltri Radiologo AOU S. Luigi Gonzaga- Orbassano

Alla redazione del presente documento hanno collaborato la Dr.ssa Ester Vanni (Gastroenterologa,
AOU S. Giovanni Battista di Torino) per la parte inerente NAFLD/NASH, e la Sig.a Maria Rita La
Torre, della segreteria organizzativa A.Re.S.S. Piemonte.

1.3 COORDINAMENTO DEL GRUPPO DI LAVORO


Giorgio Saracco Gastroenterologo AOU S. Giovanni Battista di Torino
Tito Soldati A.Re.S.S. Piemonte - metodologo, Referente del Progetto
Enzo C. Farina A.Re.S.S. Piemonte

1.4 ABBREVIAZIONI USATE NEL TESTO


ACRONIMO DESCRIZIONE
AGREE Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation
AIFA Agenzia Italiana del Farmaco
ALT Alanina-Amino-Transferasi
AMA Anticorpi antimitocondrio (Anti-Mitochondrial Antibodies)
ANA Anticorpi antinucleo (Anti-Nuclear Antibodies)
APRI AST to Platelet Ratio Index
ASMA Anticorpi anti-muscolo liscio (Anti-Smooth Muscle Antibodies)
ASR Azienda Sanitaria Regionale
AST Aspartato-Amino-Transferasi
ATPIII Adult Treatment Panel III

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PDTA Epatie Croniche (I) 2
AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test
BMI Body Mass Index
CAGE [Questionario sull’abuso alcolico – L’acronimo indica la prima lettera delle key-
words delle domande: “cut – annoyed – guilty – eye”)
CBP Cirrosi Biliare Primitiva
CDT Carbohydrate-Deficient Transferrin
CPK Creatin-fosfo-chinasi
CPRM Colangio-Pancreatografia con Risonanza Magnetica
CSP Colangite Sclerosante Primitiva
EC Epatiti Croniche
EGDS Eosfago-Gastro-Duodeno-Scopia
ERCP Colangio-Pancreatografia Retograda Endoscopica (Endoscopic Retrograde
Cholangio-Pancreatography)
EUS Ecoendoscopia (Endoscopic Ultra-Sonography)
FA Fosfatasi Acalina
GEL Gastroenterologia
GGT Gamma-Glutamil-Transpeptidasi
HBV Virus dell’epatite B (Hepatitis-B Virus)
HCC Carcinoma epatocellulare (Hepato-Cellular Carcinoma)
HCV Virus dell’epatite C (Hepatitis-C Virus)
HDV Virus dell’epatite delta (Hepatitis-delta Virus)
HOMA-IR HOmeostasis Model Assessment of Insulina Resistance
IBD Inflammatory Bowel Diseases
IFN Interferone
IGT Impared Glucose Tolerance
LG Linee Guida
LKM Liver and Kidney Microsomes
MMG Medico di Medicina Generale
NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
NASH Non-Alcoholic Steato-Hepatitis
NCEPT National Cholesterol Education Program and Treatment
p-ANCA Anticorpi anticitoplasma neutrofilo perinucleari (perinuclear Anti-Neutrophil
Cytoplasmic Antibodies)
PCOS Sindrome dell’ovaio policistico (Poly-Cystic Ovary Syndrome)
PCR Polymerase Chain Reaction
PDTA Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale
PIC Profilo Integrato di Cura
SEIEVA Sistema Epidemiologico Integrato dell’Epatite Virale Acuta
UDCA Acido ursodeossicolico (Urso-Deoxy-Cholic Acid)

1.5 PREMESSA
Uno dei principali obiettivi dell’assessorato alla Tutela della Salute e Sanità e
dell’Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari (A.Re.S.S.) in Piemonte è di promuovere
l’integrazione organizzativa e clinica tra le ASR nell’ottica di un miglioramento continuo
della qualità, favorendo l’uniformità, la congruità e la continuità degli interventi.
Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) è uno strumento di
“Clinical Governance” che, attraverso un approccio per processi, consente di strutturare e
integrare attività e interventi in un contesto in cui diverse specialità, professioni e aree
d’azione (territorio, ospedale ecc) sono coinvolte nella presa in cura del cittadino che

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PDTA Epatie Croniche (I) 3
presenta problemi di salute. Il PDTA consente inoltre di valutare la congruità delle attività
svolte rispetto agli obiettivi, alle linee guida di riferimento e alle risorse disponibili
conducendo, attraverso la misura delle attività e degli esiti, al miglioramento dell’efficacia
e dell’efficienza di ogni intervento.

Nel Giugno 2007 è stato avviato, a cura dell’A.Re.S.S. e su mandato della Regione
Piemonte, il progetto “Rete Regionale di Gastroenterologia”, con i seguenti obiettivi:
• Eseguire un’indagine conoscitiva relativa a tutte le attività gastroenterologiche in essere
(endoscopia digestiva, attività ambulatoriali), indipendentemente dalla tipologia di
Struttura Operativa e per tutte le sedi operative.
• Costruire una Rete Regionale di Gastroenterologia, finalizzata alla riorganizzazione delle
strutture e delle risorse, attualmente allocate in modelli organizzativi disomogenei,
estremamente variabili, nonché dispersivi.
• Conoscere la distribuzione delle strutture, delle risorse e delle competenze presenti sul
territorio.
• Definire PDTA e PIC, con particolare attenzione all’appropriatezza d’uso delle tecnologie
e dei farmaci, anche attraverso la sensibilizzazione dei MMG.

La selezione delle patologie su cui sviluppare i PDTA in ambito gastroenterologico è stata


basata su criteri relativi al carico assistenziale e alla variabilità nell’uso delle risorse per la
gestione e il trattamento dei pazienti. Al fine di disporre degli elementi necessari alla
valutazione è stata condotta un’analisi dei ricoveri con DRG medico per patologie di
pertinenza gastroenterologia, relativi ai MDC 6/7, estratti dall’archivio delle Schede di
Dimissione Ospedaliera della Regione Piemonte sul periodo 1/1 – 31/12 -2006. Sono stati
analizzati i seguenti parametri:
• proporzione di ricoveri attribuibile a ciascuna diagnosi principale e a ciascun DRG;
• proporzione di ricoveri ripetuti per lo stesso DRG, nell’arco dei 12 mesi di
osservazione per ciascun DRG e per reparto di dimissione;
• proporzione di casi trattati in regime di DH per DRG e reparto di dimissione.
L’analisi della distribuzione delle diagnosi principali di ricovero (Tab. I) evidenzia come
pancreatite, epatopatie e dolore addominale rappresentino le prime 5 cause in termini di
frequenza, per un complessivo 20% dei ricoveri ordinari, mentre per arrivare al 50% dei
ricoveri occorre considerare le prime 26 diagnosi principali.

Tab. I
Codice N % cumulata diagnosi principale
5715 1834 5,6% 5,6% CIRROSI EPATICA SENZA MENZIONE DI ALCOL
5770 1399 4,2% 9,8% PANCREATITE ACUTA
5712 1296 3,9% 13,7% CIRROSI EPATICA ALCOLICA
5609 1105 3,3% 17,0% OCCLUSIONE INTESTINALE NON SPECIFICATA
78900 887 2,7% 19,7% DOLORE ADDOMINALE

La valutazione (Tab. II) del carico assistenziale (proporzione di ricoveri ordinari attribuibili
a specifiche patologie e proporzione di ricoveri ripetuti nell’arco del periodo di
osservazione per la stessa patologia) e della variabilità osservata nella gestione dei
pazienti (variazioni nella proporzione di ricoveri ripetuti per tipo di specialità del reparto e
nella proporzione di ricoveri in regime di DH sul totale dei ricoveri) ha confermato che a

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PDTA Epatie Croniche (I) 4
questi gruppi di patologie è attribuibile una quota consistente dei ricoveri con DRG medico
di area gastroenterologica; questi episodi di ricovero vengono gestiti con modalità e
intensità di impegno di risorse molto diversificati tra i diversi reparti.
La patologie non neoplastiche del fegato rappresentano quasi il 20% dei ricoveri di area
gastroenterologica: si osserva una forte variabilità nell’uso del DH tra i reparti di area
chirurgica, medica e gastroenterologica e in una proporzione elevata di casi (fino al 33%
per il DRG relativo alla cirrosi) i pazienti vanno incontro a ricoveri ripetuti per la stessa
patologia nell’arco di un anno.

La realizzazione del presente PDTA “Epatiti croniche” (EC), ha lo scopo di offrire, a tutti
gli operatori interessati nel processo di diagnosi e cura di tale patologia, linee di indirizzo
per la gestione del paziente, anche in rapporto alla diversa gravità della patologia, con i
seguenti obiettivi:
• Costruzione del percorso ottimale nel processo diagnostico e terapeutico delle EC, tale
da ottenere un adeguato livello di cura in tutto il territorio regionale.
• Identificazione degli attori responsabili e dei rispettivi ruoli all’interno del PDTA.
• Identificazione di indicatori di processo e di esito per verificare l’applicazione del
percorso.

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PDTA Epatie Croniche (I) 5
%
% sul
cumulativa
totale %
sul totale
dei ricoveri % ricoveri in DH DRG DESCRIZIONE
dei
ricoveri ripetuti
ricoveri
ordinari
ordinari Chirurgia GEL Medicina
10,1% 10,1% 32,6% 16,7% 36,8% 12,6% 202 CIRROSI E EPATITE ALCOOLICA
MALATTIE DEL FEGATO ECCETTO
NEOPLASIE MALIGNE,CIRROSI,EPATITE
14,3% 4,2% 22,5% 1,9% 74,2% 5,7% 205 ALCOLICA,CON CC
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
EPATOBILIARI NON PER NEOPLASIE
14,5% 0,2% 19,6% 59,2% 25,0% 0,0% 200 MALIGNE
MALATTIE DEL PANCREAS ECCETTO
19,4% 4,9% 14,1% 3,0% 11,9% 0,8% 204 NEOPLASIE MALIGNE
MALATTIE INFIAMMATORIE
22,0% 2,6% 12,7% 11,9% 30,6% 7,8% 179 DELL'INTESTINO
27,4% 5,4% 12,6% 7,0% 35,3% 5,1% 208 MALATTIE DELLE VIE BILIARI, SENZA CC
OCCLUSIONE GASTROINTESTINALE, CON
30,0% 2,6% 11,2% 0,0% 9,1% 0,9% 180 CC
OCCLUSIONE GASTROINTESTINALE,
34,0% 4,0% 11,1% 1,3% 13,0% 1,1% 181 SENZA CC
MALATTIE DEL FEGATO ECCETTO
NEOPLASIE MALIGNE,CIRROSI,EPATITE
37,0% 3,0% 9,7% 63,6% 87,9% 42,0% 206 ALCOLICA, SENZA CC
ESOFAGITE, GASTROENTERITE E
MISCELLANEA DI MALATTIE
DELL'APPARATO DIGERENTE, ETA` >17
48,4% 11,4% 5,9% 7,4% 71,3% 7,9% 183 SENZA CC
ESOFAGITE, GASTROENTERITE E
MISCELLANEA DI MALATTIE
55,8% 7,4% 4,8% 12,3% 87,5% 9,1% 184 DELL'APPARATO DIGERENTE, ETA` < 18
EMORRAGIA GASTROINTESTINALE, CON
62,7% 6,9% 9,5% 0,9% 2,4% 1,9% 174 CC
ALTRE DIAGNOSI RELATIVE ALL'APPARATO
65,7% 3,0% 8,3% 9,8% 24,3% 2,5% 188 DIGERENTE, ETA` > 17 CON CC
ESOFAGITE, GASTROENTERITE E
MISCELLANEA DI MALATTIE
DELL'APPARATO DIGERENTE, ETA`>17
72,2% 6,5% 7,8% 2,2% 19,7% 1,8% 182 CON CC
EMORRAGIA GASTROINTESTINALE, SENZA
76,1% 3,9% 6,5% 2,5% 16,5% 1,8% 175 CC
ALTRE DIAGNOSI RELATIVE ALL'APPARATO
81,0% 5,0% 6,1% 29,9% 78,2% 11,7% 189 DIGERENTE, ETA` > 17 SENZA CC
ALTRE DIAGNOSI RELATIVE ALL'APPARATO
82,5% 1,5% 5,3% 17,4% 46,2% 0,0% 190 DIGERENTE, ETA` < 18
ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA,
82,9% 0,4% 4,8% 3,9% 57,1% 5,1% 178 SENZA CC
ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA, CON
83,2% 0,3% 2,3% 0,0% 20,0% 1,3% 177 CC
NEOPLASIE MALIGNE DELL'APPARATO
92,0% 8,8% 26,3% 14,6% 17,9% 4,6% 203 EPATOBILIARE O DEL PANCREAS
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
92,5% 0,4% 25,7% 2,5% 16,7% 0,0% 199 EPATOBILIARI PER NEOPLASIE MALIGNE
NEOPLASIE MALIGNE DELL'APPARATO
95,0% 2,5% 13,6% 22,5% 37,9% 8,5% 173 DIGERENTE, SENZA CC
99,5% 4,5% 15,9% 2,1% 6,8% 1,0% 207 MALATTIE DELLE VIE BILIARI, CON CC
100,0% 0,5% 11,3% 6,3% 19,0% 4,3% 176 ULCERA PEPTICA COMPLICATA
12,6% 11,4% 45,6% 7,6% Totale

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PDTA Epatie Croniche (I) 6
2. METODOLOGIA
Nel realizzare il presente PDTA sono state recepite le indicazioni e sono state seguite le
tappe fondamentali specificate nel manuale “Raccomandazioni per la costruzione di
Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali e Profili Integrati di Cura nelle Aziende
Sanitarie della Regione Piemonte”.

Il piano di elaborazione del percorso ha seguito le seguenti fasi:


• Individuazione di un gruppo di esperti multiprofessionale e multispecialistico.
• Ricerca della letteratura scientifica con una strategia in grado di rintracciare le evidenze
scientifiche, le LG , le revisioni sistematiche più recenti.
• Valutazione delle LG con il metodo AGREE.
• Valutazione delle prove scientifiche raccolte in base al sistema di grading presente nelle
linee guida adottate.
• Definizione del percorso assistenziale, contenente le raccomandazioni derivate da LG e
consigli derivati dal parere di esperti del tavolo di lavoro regionale (percorso di
riferimento).
• Redazione finale del documento.

2.1 RICERCA DELLA LETTERATURA


La ricerca della letteratura è stata effettuata in base alla seguente strategia:
1. Ricerca di LG in vigore
2. Ricerca bibliografica su banche dati (Studi di coorte, prospettici)

La ricerca è stata effettuata nelle seguente basi di dati e siti internet:


• Pubmed
• National Guideline Clearinghouse
• SNLG Sistema Nazionale Linee Guida
• CMA Infobase
• NLH Guidelines Finder
• SIGN

2.2 VALUTAZIONE DELLE LINEE GUIDA


Le LG individuate sono state valutate con il metodo AGREE.

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PDTA Epatie Croniche (I) 7
2.3 IL PERCORSO DI RIFERIMENTO
Il percorso di riferimento è il PDTA raccomandato e rappresenta la pianificazione logica e
cronologica degli interventi necessari e ottimizzati per la diagnosi e la terapia delle EC.
Le raccomandazioni desunte dalle LG sono precedute da un simbolo grafico (), il testo è
in corsivo, e sono seguite dalla sigla della LG e dai livelli di evidenza e raccomandazione (§
5.3-4). Esempio:
Analoga strategia andrà praticata nei soggetti responsivi (HBV DNA persistentemente negativo) che
manifestino la ripresa virologica (ricomparsa di viremia determinabile a qualsiasi livello) [EASL A1].

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3. CRITERI DI ELEGGIBILITA’ E DI INCLUSIONE

3.1 CRITERI DI ELEGGIBILITA’


I criteri individuati nella scelta delle EC d’interesse nella costruzione di un PDTA a carattere
regionale sono i seguenti:
- frequenza della patologia;
- approccio diagnostico e terapeutico non codificato;
- impatto di salute ed economico sulla collettività e sulla famiglia, legato alla
cronicizzazione della sintomatologia, al rischio evolutivo in cirrosi e sue complicanze
(scompenso epatico, ascite, emorragia varicosa, epatocarcinoma) e alla possibile
comparsa di difficoltà psicologiche e relazionali con compromissione della qualità della vita.

3.2 CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE


I soggetti descritti nel presente PDTA, sono tutti quelli con primo riscontro di
ipertransaminasemia e/o di aumento di entrambi gli enzimi di colestasi (GGT e FA) in
paziente asintomatico. Sono esclusi i pazienti con epatopatia già nota e i pazienti
sintomatici (itterici, ascitici, encefalopatici, ecc.).

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4. LE EPATITI CRONICHE: INQUADRAMENTO CLINICO
Le malattie epatiche sono un problema frequente nella pratica clinica quotidiana. La loro
presenza è in genere avvertita solo dopo l’esecuzione di test ematici in quanto le
epatopatie sono generalmente asintomatiche.
Sebbene lo screening per le epatopatie (virali e non) non sia consigliato, è frequente il
riscontro casuale di alterazione degli enzimi epatici durante esami eseguiti per la
donazione del sangue, per esami pre-assunzione o per attività sportiva, per contrarre una
polizza assicurativa.
Le raccomandazioni e gli algoritmi diagnostico-terapeutici che seguono servono per
razionalizzare la scelta dei test ematici e degli esami strumentali per giungere ad una
diagnosi eziologica e ad una conseguente scelta terapeutica appropriata.
È utile sottolineare che quando il quadro clinico indica che una o più diagnosi sono
altamente sospette, piuttosto che seguire l’algoritmo la successiva valutazione deve essere
orientata verso la conferma di tali diagnosi; l'algoritmo è utile soprattutto quando non vi
sono indizi clinici o se i sospetti sono vaghi.
Fondamentale è la distinzione fra danno epatocellulare e danno colestatico: nel
primo caso gli epatociti danneggiati rilasciano nel circolo sanguigno enzimi intracellulari, i
più rappresentativi dei quali sono l’aspartato amino transferasi (AST) e l’alanina amino
transferasi (ALT); nel secondo caso l’ostruzione intra- o extraepatica dei dotti biliari
determina l’induzione della sintesi della fosfatasi alcalina (FA) e della
gammaglutamiltranspeptidasi (GGT).
In Italia, le principali cause di ipertransaminasemia in pazienti asintomatici sono le epatiti
virali croniche, da virus B e C; segue il danno da alcol mentre un aumento persistente dei
livelli di transaminasi non-virus, non-alcol correlato, può riconoscere molteplici cause,
diverse per prevalenza e rilevanza clinica.
La causa più frequente nella popolazione generale è la steatosi epatica non alcolica
(NAFLD), condizione clinica che può evolvere in steatoepatite e cirrosi.
Altre cause di ipertransaminasemia non-virus, non-alcol correlate, meno frequenti ma non
rare, sono la celiachia e l’emocromatosi, mentre decisamente più rare sono le epatiti
autoimmuni, la malattia di Wilson, la cirrosi biliare primitiva, la colangite
sclerosante, ed il deficit di alfa-1-antitripsina.
Alcune di queste condizioni sono suscettibili di trattamenti efficaci, motivo per cui è
importante formulare una diagnosi precoce.
Non sono invece disponibili dati epidemiologici per valutare la prevalenza di
ipertransaminasemia da farmaci o altri xenocomposti, la cui individuazione nel singolo
paziente è basata sulla storia clinica e sulla sospensione del composto sospettato.

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5. LINEE GUIDA E LETTERATURA DI RIFERIMENTO

5.1 LINEE GUIDA


La ricerca della letteratura su questi argomenti ha evidenziato un ridotto numero di
LG. La maggior parte del PDTA poggia quindi su Statement, Consensus Conference e
documenti simili. LG valide sono state reperite solo per le epatopatie virali e per quelle
colestatiche. Altre LG su temi trattati non forniscono supporto di evidenze (ad esempio
quelle del S.I.G.N. sull’alcolismo sono dedicate al trattamento di questa patologia dal
punto di vista psicologico, sociale e riabilitativo, e non ai problemi epatici correlati).

EPATOPATIE COLESTATICHE
1. Commissione “Colestasi” dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato: La colestasi. Diagnosi e
terapia basata sull’evidenza. Linea guida. 2001. On line (3 mag 10):
www.webaisf.org/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=48&tmpl=component&form
at=raw&Itemid=72&lang=it

EPATOPATIE VIRALI B
1. Carosi G, Rizzetto M. Treatment of chronic hepatitis B: recommendations from an Italian workshop.
Dig Liver Dis. 2008 Aug;40:603-17.
2. Marzano A, Angelucci E, Andreone P, et al. Italian Association for the Study of the Liver. Prophylaxis
and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig Liver Dis. 2007 May;39(5):397-
408
3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of
chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-42.

EPATOPATIE VIRALI C
1. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. AASLD Practice Guidelines - Diagnosis, management
and treatment of Hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1135-74. On-line (3 mag 10):
http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/Diagno
sis_of_HEP_C_Update.Aug%20_09pdf.pdf

5.2 LETTERATURA DI RIFERIMENTO


INTRODUZIONE & PARTE COMUNE
1. Raccomandazioni per la costruzione di Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali e Profili Integrati
di Cura nelle Aziende Sanitarie della Regione Piemonte. A.Re.S.S., 2007. On line (3 mag 10):
http://www.A.Re.S.S..piemonte.it/documenti.aspx
2. AGA Clinical Practice Committe. AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry test.
Gastroenterology 2002;123:1367-84.
3. AGA Clinical Practice Committe. AGA Medical Position Statement: evaluation of liver chemistry tests.
Gastroenterology 2002;123:1364-66.
EPATOPATIA ALCOLICA
1. SIGN - Scottish Intercollegiate Guidelines Network. The management of harmful drinking and
alcohol dependence in primary care. A National Clinical Guideline. On line (3 mag 10):
www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/74/index.html
2. MeyerhoffDJ, Bode C, Nixon SJ et al. Health risk of chronic moderate and heavy alcohol
consumption: how much is too much? Alcoholism Clin Exp Res 2005;29:1334-40.
3. Lefkowitch JM. Morphology of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis 2005;9:37-53.
4. Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and
fibrosis. Alcohol 2004;34:9-19.

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PDTA Epatie Croniche (I) 11
5. Seitz HK, Salaspuro M, Savolainen M et al. From alcohol toxicity to treatment. Alcohol Clin Exp Res
2005;29:1341-1350.
NAFLD
1. AGA technical review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2002;123:1705-25.
2. Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis:
selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009;49:306-317.
3. Adams LA, Talwalkar JA. Diagnostic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. J Clin
Gastroenterol 2006;40(Suppl 1):S34-38.
4. PNLG (Piano Nazionale Linee Guida). Gestione delle ipertransaminasemie croniche asintomatiche non
virus, non alcol correlate - Suggerimenti sull’iter diagnostico e il monitoraggio. Consensus
Conference, Istituto Superiore di Sanità, 2007. On line (3 mag 10):
http://www.snlg-iss.it/news_cc_ipertransaminasemie
EPATOPATIE COLESTATICHE
1. Heathcote, EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of
Liver Diseases practice guidelines. Hepatology 2000;31:1005-13.
2. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action
and therapeutic use revisited. Hepatology 2002;36:525-31.
3. Wheatley M, Heilpern KL. Jaundice: An ED approach to diagnosis and management. Emergency
Medicine Practice 2008 March; Vol 10 (3).
EPATOPATIE VIRALI B
1. L'infezione da Virus B, AISF, Mediprint Roma 2009. On line (3 mag 10):
www.webaisf.org/index.php?option=com_docman&Itemid=72&lang=it
EPATOPATIE VIRALI C
1. Alberti A, Noventa F, Benvegnù L, Boccato S, Gatta A. Prevalence of liver disease in a population of
asymptomatic individuals with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2002;137:961-4.
2. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases.
Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39(4):1147-71.
3. Patel K, Muir AJ, McHutchison JG. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis C infection. BMJ
2006;332:1013-7
4. SEIEVA (Sistema Epidemiologico Integrato dell’Epatite Virale Acuta). Istituto Superiore di Sanità. On
line (3 mag 10):www.simi.iss.it/seieva.htm

5.3 VALUTAZIONE LINEE GUIDA CON METODO AGREE


AISF
Commissione “Colestasi” dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato: La colestasi. Diagnosi e terapia
basata sull’evidenza. Linea guida. 2001.
AREA PUNTEGGIO
1 Obiettivo e motivazione 12/12
2 Coinvolgimento delle parti in causa 13/16
3 Rigore della elaborazione 25/28
4 Chiarezza e presentazione 15/16
5 Applicabilità 9/12
6 Indipendenza editoriale 2/8
Giudizio complessivo
Fortemente raccomandata X
Raccomandata (con riserva)
Non raccomandata
Non so

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 12
ITAW
Carosi G, Rizzetto M. Treatment of chronic hepatitis B: recommendations from an Italian workshop. Dig Liver
Dis. 2008 Aug;40:603-17.
AREA PUNTEGGIO
1 Obiettivo e motivazione 11/12
2 Coinvolgimento delle parti in causa 10/16
3 Rigore della elaborazione 24/28
4 Chiarezza e presentazione 11/16
5 Applicabilità 8/12
6 Indipendenza editoriale 5/8
Giudizio complessivo
Fortemente raccomandata X
Raccomandata (con riserva)
Non raccomandata
Non so

IASL
Marzano A, Angelucci E, Andreone P, et al. Italian Association for the Study of the Liver. Prophylaxis and
treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig Liver Dis. 2007 May;39(5):397-408
AREA PUNTEGGIO
1 Obiettivo e motivazione 10/12
2 Coinvolgimento delle parti in causa 9/16
3 Rigore della elaborazione 17/28
4 Chiarezza e presentazione 10/16
5 Applicabilità 7/12
6 Indipendenza editoriale 6/8
Giudizio complessivo
Fortemente raccomandata X
Raccomandata (con riserva)
Non raccomandata
Non so

EASL
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic
hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-42.
AREA PUNTEGGIO
1 Obiettivo e motivazione 10/12
2 Coinvolgimento delle parti in causa 9/16
3 Rigore della elaborazione 17/28
4 Chiarezza e presentazione 10/16
5 Applicabilità 7/12
6 Indipendenza editoriale 6/8
Giudizio complessivo
Fortemente raccomandata
Raccomandata (con riserva) X
Non raccomandata
Non so

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 13
AASLD
Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. AASLD Practice Guidelines - Diagnosis, management and
treatment of Hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1135-74.
AREA PUNTEGGIO
1 Obiettivo e motivazione 12/12
2 Coinvolgimento delle parti in causa 10/16
3 Rigore della elaborazione 22/28
4 Chiarezza e presentazione 12/16
5 Applicabilità 8/12
6 Indipendenza editoriale 8/8
Giudizio complessivo
Fortemente raccomandata X
Raccomandata (con riserva)
Non raccomandata
Non so

5.4 LIVELLI DI PROVE SCIENTIFICHE E GRADING DELLE


RACCOMANDAZIONI
Le prove scientifiche raccolte sono state valutate in base al sistema di grading presente
nelle LG adottate.

AISF
Commissione “Colestasi” dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato: La colestasi. Diagnosi e terapia
basata sull’evidenza. Linea guida. 2001 = Ball C, Sackett D, Phillips B et a. Levels of evidence and grade of
recommendation.

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 14
ITAW
Carosi G, Rizzetto M. Treatment of chronic hepatitis B: recommendations from an Italian workshop. Dig Liver
Dis. 2008 Aug;40:603-17. = modified from Infectious Diseases Society of America – United States Public
Healt System Grading Service for ranking recommendations in clinical guidelines.

IASL
AND Marzano A, Angelucci E, Andreone P, et al. Italian Association for the Study of the Liver. Prophylaxis
and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig Liver Dis. 2007 May;39(5):397-408. =
ISS-Sistema Nazionale Linee Guida. Manuale metodologico; come produrre, diffondere e aggiornare
raccomandazioni per la pratica clinica. 2004.

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 15
EASL
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatology 2009;50:227-42. =
Adapted from GRADE system (Guyatt GH et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2008;133:123-131S.

AASLD
Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. AASLD Practice Guidelines - Diagnosis, management and
treatment of Hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1135-74. = Adapted from Shiffman RN,
Shekelle P, Overhage JM, et al. Standardized reporting of clinical practice guideline: a proposal from the
Conference on Guideline Standardization. Ann Intern Med 2003;139:493-8.

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 16
AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 17
AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 18
AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 19
6 - IL PERCORSO DI RIFERIMENTO
In seguito all’analisi delle LG e della letteratura di riferimento, viene di seguito descritta la
pianificazione della sequenza logica e cronologica di tutti gli interventi diagnostici,
terapeutici e di follow-up del paziente con sospetto e diagnosi di EC, mantenendo
l’obiettivo dell’appropriatezza delle prestazioni.
Il percorso di riferimento, che individua i ruoli e le responsabilità dei processi, è
rappresentato graficamente in 3 diagrammi a matrice.

6.1 - RISCONTRO DI UN AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI


6.1.1 - AUMENTO ENZIMI EPATICI / CRITERI INCLUSIONE-ESCLUSIONE
L’ipertransaminasemia è un indicatore biochimico di danno epatocellulare discretamente
sensibile ma del tutto aspecifico. In Italia, una ipertransaminasemia persistente nell’adulto
è nella gran parte dei casi correlata a malattia da virus C, in misura minore da virus B e
abuso alcolico. Esiste tuttavia una percentuale di soggetti adulti, che si aggira in Italia
come negli USA tra il 3 ed il 5%, con alterazioni persistenti delle transaminasi non
riconducibili a queste cause. Tale condizione è dunque relativamente frequente e può
essere indicativa di malattie molto diverse per prevalenza, eziologia, prognosi e
prospettive terapeutiche.
Criteri di inclusione:
1) Primo riscontro di ipertransaminasemia e/o di aumento di entrambi gli enzimi di
colestasi (GGT e FA) in paziente asintomatico.
Per ipertransaminasemia si intende anche solo il superamento di 1 unità del limite
superiore, anche di uno solo dei 2 enzimi di citolisi epatica (AST e ALT).
Per aumento degli enzimi di colestasi si intende l’aumento anche modesto di
entrambi gli enzimi. L’aumento isolato della sola GGT è in genere dovuto all’alcol o
ai farmaci e non implica necessariamente un’epatopatia. L’aumento isolato della FA
deve far pensare ad un’origine ossea o placentare.
Criteri di esclusione:
1) Pazienti con epatopatia già nota.
2) Pazienti sintomatici (ittero, ascite, encefalopatia, ecc.).

6.1.2 - VISITA
Comprende l’anamnesi (compresa quella alcologica e farmacologica) e l’esame obiettivo.
Anamnesi:
1) Comportamenti ad alto rischio: tossicodipendenza (in atto o passata); partners
sessuali multipli; pratiche sessuali traumatiche; tatuaggi; piercing; abuso alcolico.
2) Malattie sistemiche: diabete, obesità (valutazione del BMI), dislipidemia;
emocromatosi; malattie autoimmuni; possibile neoplasia metastatica; IBD;
tireopatie.
3) Farmaci (vedi Tab. III): paracetamolo; fitoterapia; statine; anticonvulsivanti;
antibiotici; anti-TBC.

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 20
4) Altro: viaggi o permanenza in paesi in via di sviluppo; esposizione a sangue o
strumenti contaminati da sangue; emotrasfusioni precedenti al 1990; emodialisi;
cibi contaminati.
Esame obiettivo:
Valutare con attenzione forma, dimensioni e consistenza del fegato, dimensioni della
milza; escludere stigmate di epatopatia cronica (spider nevici, eritema palmare,
ginecomastia, atrofia testicolare).

Tab. III - Cause principali e meccanismi del danno epatico indotto da farmaci
Prevedibile Idiosincrasico Malattia cronica
17-alpha alkyl steroidi (2,6) Metildopa (1,3) Metildopa (1,3)
Paracetamolo (1) FANS (1,2) Isoniazide (1,3)
Derivati dell’Ergot (10) Aspirina (1) Metotrexate (1,3)
Etanolo (1,2,3,4) Fenitoina (1) Nitrofurantoina (1,2,3)
Tetracicline (4) Alotano (1) Cloruro di vinile (6,7)
Cloruro di vinile (6,7) Isoniazide (1,3) Ormoni sessuali (6,7,8,9)
Clordiazepossido (1)
Metotrexate (1,3,4)
Nitrofurantoina (1,2,3)
Fenotiazine (1,2)
Fenilbutazone (1,2,5)
Sulindac (1,2)
Sulfonamidi (1,2)
Acido valproico (1)
1: necrosi epatocellulare; 2: colestasi; 3: fibrosi; 4: steatosi; 5: granuloma; 6: peliosi epatica; 7: angiosarcoma; 8:
iperplasia nodulare focale; 9: adenoma epatico; 10: necrosi ischemica.

Nei pazienti asintomatici, negativi per epatopatia colestatica, alcolica e virale, la bassa
prevalenza di altre patologie giustifica un’attesa di 4 settimane per verificare la
normalizzazione delle transaminasi. In assenza di una totale normalizzazione, si procederà
indagando in questo senso (vedi § 5.3)

6.2 EPATOPATIE ALCOLICHE


6.2.1 – EPATOPATIA ALCOLICA
L'alcol determina a livello epatico uno spettro di lesioni morfologiche, che comprendono:
a) la STEATOSI ALCOLICA, presente in oltre il 90% dei soggetti che abusano di alcol;
compare rapidamente, anche solo alcuni giorni dopo un moderato introito alcolico; è
reversibile nell'arco di alcune settimane dopo la sospensione dell'alcol.
b) la steatoepatite e l'EPATITE ALCOLICA, presente nel 40% circa degli alcolisti cronici;
sono presenti danno epatocellulare, infiltrato infiammatorio, fibrosi pericellulare. Il danno
epatocellulare si manifesta con il pallonamento (rigonfiamento idropico per alterazione
della secrezione delle proteine causata da lesioni del sistema dei microtubuli), la necrosi
epatocitaria e la presenza dei corpi di Mallory (inclusioni eosinofile perinucleari di materiale
proteico contenente citocheratina).
c) la fibrosi e la CIRROSI ALCOLICA, La fibrosi compare precocemente in modo costante
con inizio nelle zone centrali del lobulo e nelle aree portali. La fibrosi perisinusoidale e

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 21
perivenulare indicano con alta probabilità la progressione verso la cirrosi; tuttavia tale
evoluzione non prevede obbligatoriamente il passaggio attraverso un quadro di epatite
alcolica e può verificarsi nella steatosi in assenza di infiammazione o corpi di Mallory. La
fibrosi progredisce con la formazione di setti porto-centrali che alterano l'architettura
vascolare e determinano lo sviluppo di noduli di rigenerazione. La cirrosi alcolica è un
importante fattore di rischio per lo sviluppo di epatocarcinoma, anche se non è del tutto
stabilito il ruolo patogenetico dell'alcol nella trasformazione neoplastica del fegato.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Non è possibile discriminare su basi cliniche i quadri relativi alle lesioni istopatologiche cui
si è fatto cenno sopra; è comunque utile distinguere le modalità di presentazione su base
anatomo-clinica, riferendosi ai sintomi e segni del quadro istopatologico predominante.
STEATOSI: nella maggior parte dei pazienti la forma non complicata è asintomatica o si
associa a dispepsia, dolore all’ipocondrio destro e/o all’epigastrio, epatomegalia liscia; di
solito si associa ad aumento di AST e ALT, di GGT, talora a colestasi intraepatica,
raramente si presenta col quadro di una sindrome di Zieve (ittero, anemia emolitica,
iperlipemia), ad aumento della bilirubina, anemia macrocitica, iperuricemia, riduzione
dell'azotemia, aumento delle IgA (alterazioni peraltro reversibili con la sospensione
dell'alcol). Epatomegalia, eritema palmare, teleangectasie, ascite, splenomegalia e ittero
possono essere presenti in una minoranza di questi pazienti.
EPATITE ALCOLICA: il paziente può manifestare disturbi modesti simili a quelli della
steatosi (forme lievi o moderate) oppure gravi con ittero, ascite, febbre, coma epatico e
sanguinamento gastroenterico. Nelle forme lievi-moderate il dolore addominale è
localizzato all'ipocondrio destro e l'ittero è presente in una piccola percentuale di casi;
nelle forme gravi vi è dolore importante all'ipocondrio destro (che talora può orientare ad
una errata diagnosi di colecistite), febbre, ittero, ascite, splenomegalia, encefalopatia
epatica. Le alterazioni biochimiche sono più accentuate, molto frequente è il riscontro di
leucocitosi neutrofila e piastrinopenia; talora possono essere presenti auto-anticorpi non
organo specifici.
CIRROSI ETILICA: i quadri clinici comprendono la forma compensata (asintomatica o con
sintomi aspecifici) e quella scompensata (ascite, edemi periferici, ittero, encefalopatia,
emorragia digestiva, peritonite batterica spontanea, sindrome epatorenale). Clinicamente
possono essere presenti epatomegalia, talora dura, talora dolente, splenomegalia, circoli
collaterali sulla parete addominale, spider nevi, eritema palmare, edemi declivi, ascite,
ittero. I segni di encefalopatia avanzata sono evidenti in almeno 1/3 dei pazienti mentre lo
sono quasi invariabilmente nella maggioranza dei cirrotici. Le alterazioni bioumorali sono
scarse se il paziente è diventato astinente dall'alcol; in caso contrario sono le stesse che
indicano abuso alcolico, in particolare la piastrinopenia, l'ipoalbuminemia e
l'ipergammaglobulinemia policlonale.
EPATOCARCINOMA: un consumo cronico di etanolo superiore a 80 g. al giorno per più di
10 anni aumenta il rischio di epatocarcinoma di circa 5 volte. Il rischio di HCC nei pazienti
con cirrosi alcolica scompensata si calcola intorno all'1% all'anno. Nei pazienti con epatite
C l'assunzione di etanolo raddoppia il rischio di HCC. Studi epidemiologici dimostrano che
globalmente l'etanolo è la causa più frequente di HCC.

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PDTA Epatie Croniche (I) 22
DIAGNOSI
La diagnosi di epatopatia alcolica si basa sul riscontro di segni di epatopatia nel contesto di
un paziente con introito alcolico significativo e con esami di laboratorio che avvalorano
l'ipotesi diagnostica.
ANAMNESI
La negazione dell'abuso alcolico è piuttosto frequente e non è raro che sfugga al medico
l'identificazione del paziente etilista. L'anamnesi alcologica deve avere come obiettivo di
stabilire: a) l'età di inizio del consumo abituale di bevande alcoliche indipendentemente
dalle quantità consumate; b) l'età di inizio di un eventuale abuso alcolico tenendo presente
la differente sensibilità legata al sesso; c) le attuali abitudini di vita riguardo all'alcol etilico
in termini di "drink" o "unità di alcol" giornaliere o settimanali o mensili.
Per convenzione un drink o unità di alcol si riferisce alla dose usuale di una bevanda
alcolica come una lattina o una bottiglietta di birra (330 ml, 4,5°), un bicchiere di vino
(150 ml, 12°) o un bicchierino di superalcolico (40 ml, 39°) ed è importante conoscere e
quindi informare il paziente che la dose in g. di alcol etilico di ogni drink o unità di alcol
corrisponde a circa 15 g. Le dosi a basso rischio sono <30 g. nell'uomo e <20 g. nella
donna.
L'esistenza di abuso alcolico può essere meglio stabilita con l'ausilio di questionari come il
CAGE e l'AUDIT o di informazioni raccolte su problemi lavorativi, di patente di guida, di
traumi e/o di rapporti sociali, sempre con la collaborazione di un familiare. I questionari
peraltro permettono di identificare meglio i pazienti con dipendenza da alcol rispetto a
quelli che assumono alcol in dosi a rischio.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Oltre a manifestare i sintomi e i segni sopra discussi i pazienti con epatopatia alcolica
possono presentare anche segni di recente introito alcolico (alitosi alcolica o aldeidica),
iniezione congiuntivale, tremore e segni di sindrome da astinenza; inoltre cicatrici di
pregressi traumi, contrattura palmare di Dupuytren, ingrossamento delle parotidi,
ginecomastia e atrofia testicolare. Occorre tuttavia porre prudenza nel formulare una
diagnosi di epatopatia alcolica su base esclusivamente clinica.
ESAMI DI LABORATORIO
Aumento di GGT (sensibilità circa 70% e specificità circa 70-80%) e transaminasi con
rapporto AST/ALT >2 (utile per discriminare danno epatico alcol correlato da quello
indotto da altri agenti etiologici). L’aumento della bilirubina, l'ipoalbuminemia, la
piastrinopenia e la riduzione del tempo di protrombina sono utili indicatori della gravità del
danno epatico. Il dosaggio della CDT (Carbohydrate-Deficient Transferrin) o transferrina
desialata ha una specificità del 90% per identificare l'abuso alcolico recente (ultimi 15
giorni circa), correla con l'apporto etilico ma è poco sensibile per un introito alcolico <60
g/die; i suoi livelli iniziano a ridursi dopo circa 2 settimane dalla sospensione dell'introito
alcolico. L'anemia macrocitica è un dato presente nella maggioranza dei pazienti e tende a
normalizzarsi dopo circa 3 mesi dalla sospensione dell'alcol. I test per i marcatori virali e
per l'accumulo di ferro vanno eseguiti in ogni paziente con epatopatia alcolica per
diagnosticare la presenza di ulteriori cause di danno epatico.
PROGNOSI
La steatosi è generalmente considerata una lesione benigna e reversibile ma in presenza
di continuato abuso alcolico progredisce verso la fibrosi e/o l'epatite alcolica e la cirrosi.

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 23
Nell’epatite alcolica la prognosi dipende dalla gravità del quadro clinico; nei pazienti con
danno grave la mortalità raggiunge il 50%.
TRATTAMENTO DELL'EPATOPATIA ALCOLICA
Le strategie di terapia per l'epatopatia alcolica comprendono innanzitutto quelle orientate
ai cambiamenti dello stile di vita per ridurre il consumo di alcol, il fumo di sigaretta e
l'obesità, la terapia nutrizionale, la terapia farmacologica e, quando necessario e possibile,
il trapianto di fegato.
CAMBIAMENTO DELLO STILE DI VITA: L’astinenza dall'alcol è vitale allo scopo di prevenire
ulteriore danno epatico, fibrosi con cicatrici e probabilmente l’epatocarcinoma; questo è di
beneficio per pazienti ad ogni stadio di malattia. Il fegato grasso è reversibile con
l'astinenza, sebbene gli effetti sulla progressione dell'epatopatia alcolica siano pochi e
basati su trials retrospettivi e non randomizzati, tutti gli studi hanno mostrato effetti
benefici della astinenza, anche in cirrotici compensati e non; per questi motivi tutti i
pazienti con epatopatia alcolica devono essere incoraggiati ad astenersi dal consumo di
alcol. Molte persone che bevono alcol fumano anche sigarette. In studi europei la fibrosi
peggiora più rapidamente in epatopatici da alcol che fumano sigarette. Pazienti con EC
attiva da virus C che bevono peggiorano ancora più rapidamente se fumano sigarette.
L'obesità è associata con lo sviluppo di steatosi e di steatoepatite non alcolica (NAFLD,
NASH). Il BMI è stato dimostrato essere un fattore indipendente di rischio per lo sviluppo
di epatopatia alcolica.
TERAPIA NUTRIZIONALE: La malnutrizione è prevalente nell'epatite alcolica e nella cirrosi,
specialmente nell'epatopatia alcolica terminale, e può comprendere un deficit selettivo di
nutrienti (zinco, folati) estendendosi fino ad una malnutrizione globale proteico-calorica.
Diversi studi hanno evidenziato uno stato di malnutrizione virtualmente in tutti i pazienti
con epatite alcolica e cirrosi e una correlazione tra severità dell'epatopatia e severità della
malnutrizione. Molti studi recenti hanno dimostrato un miglioramento degli outcomes nei
cirrotici che dispongono di un supporto nutrizionale (1.000 Kcal con 34 gr. di proteine/die)
sia in termini di prolungamento della vita che in termini di minore ospedalizzazione. Il
miglioramento dello stato nutrizionale incide anche sulla funzione immune.
TERAPIA FARMACOLOGICA: Sebbene l'epatopatia alcolica resti una delle maggiori cause di
morbilità e mortalità negli USA non esistono terapie approvate dalla FDA sia per la cirrosi
che per l'epatite alcolica; tuttavia diversi farmaci sono usati o sono stati usati "off label".
RIPETIZIONE DEL TEST
Se l’ipertransaminasemia è legata all’effetto tossico dell’alcol ci si aspetta una completa
normalizzazione delle transaminasi nel giro di un mese; in caso contrario, occorre valutare
altre ipotesi come la NAFLD
VERIFICA DELL’ASTENSIONE
Non esiste un test che certifichi l’astinenza assoluta; un aumento della CDT documenta un
consumo alcolico superiore alla dose a basso rischio nei 15-20 giorni precedenti il prelievo.
L’anamnesi con un familiare può essere di aiuto.

6.2.2 - INTERVENTO BREVE (COUNSELING)


L'intervento breve basato su consigli da parte del medico può essere articolato come
segue:
- fornire spiegazioni di base sul fatto che il consumo alcolico del paziente rientra nella
categoria a rischio;

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PDTA Epatie Croniche (I) 24
- fornire informazioni sui pericoli legati alla prosecuzione di un consumo alcolico a livelli di
rischio;
- indurre il paziente ad individuare un obiettivo da perseguire al fine di modificare le
proprie abitudini;
- fornire consigli per ridurre la quantità di alcol al di sotto dei 210 g./settimana per gli
uomini, dei 140 per le donne;
- incoraggiare i pazienti spiegando loro che consumo a rischio non significa dipendenza
dall'alcol e che le proprie abitudini alcoliche possono ancora cambiare.

6.2.3 - CONSULTAZIONE PSICOLOGICA-CLINICA


Definiamo “consultazione psicologico clinica” quel processo che inizia con il primo colloquio
e si conclude con il colloquio restitutivo, all’interno del quale lo psicologo clinico, attraverso
la costruzione di un’alleanza di lavoro, cerca di comprendere il senso della richiesta di
aiuto, mettendola in rapporto al problema da cui scaturisce, restituendo infine al paziente
gli elementi significativi emersi, così da accrescere la sua consapevolezza rispetto al
funzionamento della propria mente.
Le finalità della consultazione possono essere sintetizzate in questo modo: aumento della
consapevolezza del problema nelle menti dei due interlocutori, a partire da una
ristrutturazione dei contenuti presenti alla coscienza; supporto dell’autonomia del paziente,
inteso come soggetto auto-organizzatore di salute e non solo come oggetto passivo di
eventi-malattia; aumento della consapevolezza sulle risorse disponibili (personali, familiari
e sociali) e sulle ulteriori possibilità di attivarle e di usufruirne, ma anche sulle proprie
fragilità e sui modi di farvi fronte; aumento della consapevolezza su ciò che ha
determinato la crisi e su ciò che potrebbe essere necessario per affrontarla; elaborazione
di un progetto condiviso che prospetti i modi e, se possibile, i tempi per affrontare lo
specifico problema del cliente.

6.3 EPATOPATIE DISMETABOLICHE


6.3.1 - APPROFONDIMENTI
Un aumento persistente dei livelli di transaminasi non-virus, non-alcol correlato, può
riconoscere molteplici cause, diverse per prevalenza e rilevanza clinica. La causa più
frequente (45-90%) nella popolazione generale è la steatosi epatica non alcolica
(NAFLD), condizione clinica che può evolvere in steatopatite e cirrosi. Altre cause di
ipertransaminasemia non-virus, non-alcol correlate, meno frequenti ma non rare, sono la
celiachia (2-11%) e l’emocromatosi (1-3%), mentre decisamente più rare sono la cirrosi
biliare primitiva, la colangite sclerosante, le epatiti autoimmuni, la malattia di Wilson e il
deficit di alfa-1-antitripsina.
Alcune di queste condizioni sono suscettibili di trattamenti efficaci, motivo per cui è
importante formulare una diagnosi precoce. Non sono invece disponibili dati epidemiologici
per valutare la prevalenza di ipertransaminasemia da farmaci o altri xenocomposti, la cui
individuazione nel singolo paziente è basata sulla storia clinica e sulla sospensione del
composto sospettato.

AReSS Piemonte
PDTA Epatie Croniche (I) 25
La diagnosi di queste ipertransaminasemie consente interventi terapeutici in grado di
ridurre mortalità e morbilità per causa specifica (parziale eccezione è rappresentata dalle
NAFDL, per le quali le prove di efficacia terapeutica sono ancora limitate ad end point
surrogati).
Il percorso diagnostico più appropriato prevede una parte generale (riguardante lo stato
anatomico-funzionale del fegato: GGT, proteine con elettroforesi, emocromo,
ecotomografia dell’addome) e una parte orientata sulla causa più probabile di
ipertransaminasemia non-virus non-alcol correlata, dedotta dalla prevalenza relativa nello
specifico contesto clinico (età, storia, esame clinico e valutazione degli esami già
disponibili). La valutazione sistematica di primo livello di questi pazienti permette nella
maggior parte dei casi di orientare verso una corretta diagnosi.
Per l’approfondimento diagnostico richiedere:
- QPE, dosaggio Ig;
- glicemia, trigliceridi, colesterolo totale, HDL, insulinemia basale;
- sideremia, transferrina, indice di saturazione della transferrina, ferritina;
- ceruloplasmina (SOLO in pazienti con età <35-40 aa);
- antitransglutaminasi-IgA;
- alfa-1-antitripsina;
- autoanticorpi (ANA, AMA, ASMA, LKM);
Per la stadiazione dell’epatopatia richiedere:
- ecografia dell’addome superiore;
- emocromo + PLTS.

6.3.2 – NAFLD
La diagnosi di NAFLD viene posta in presenza di alterazioni della glicemia e dell’insulinemia
basale, dei trigliceridi, del colesterolo totale e dell’HDL.
La Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) è un’epatopatia di origine dismetabolica,
caratterizzata dalla presenza di steatosi epatica in presenza di un consumo alcolico
convenzionalmente posto ad una quantità inferiore a 20 g. di alcol al giorno ed in assenza
di altre malattie croniche di fegato note. Spesso si associa ad altri componenti della
sindrome metabolica (obesità centrale, iperglicemia a digiuno/intolleranza
glucidica/diabete mellito tipo 2, dislipidemia, ipertensione arteriosa).
La NAFLD comprende un ampio spettro di danno epatico, che va dalla semplice steatosi al
quadro di steatoepatite (Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH), associata a fibrosi più o
meno avanzata, fino alla cirrosi e al carcinoma epatocellulare.
La maggior parte dei pazienti affetti da NAFLD (45-100%) è asintomatica, pertanto la
diagnosi è molto spesso effettuata in seguito al riscontro di ipertransaminasemia agli
esami di routine e/o all’evidenza ecografica di steatosi epatica.
ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO
ANAMNESI - Familiarità per le componenti della sindrome metabolica, abitudini di vita
(alimentazione, attività fisica) e andamento ponderale nel corso degli anni; nelle donne è
utile indagare la presenza di irregolarità del ciclo mestruale (oligo-amenorrea), in
considerazione dell’associazione con la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
DIAGNOSI SECONDO I CRITERI ATPIII/NCEPT (almeno 3 positivi) - Obesità centrale
(circonferenza vita >88 cm nelle donne e >102 cm negli uomini), ipertrigliceridemia (>150
mg/dl), bassi livelli di colesterolo HDL (<40 mg/dl negli uomini e <50 mg/dl nelle donne),

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PDTA Epatie Croniche (I) 26
ipertensione arteriosa (>130/85 mmHg o in terapia), iperglicemia a digiuno (>110 mg/dl)
o IGT o diabete di tipo 2. Familiarità per malattie cardiovascolari.
ESAME OBIETTIVO - Deve includere altezza (m), peso (Kg), BMI (Kg/m2), circonferenza
vita (misurata nel punto intermedio tra il margine superiore della cresta iliaca e quello
inferiore dell'ultima costa), PAO.
FARMACI - Alcuni farmaci possono causare steatosi/steatoepatite: valproato, amiodarone,
clorpromazina, diclofenac, methotrexate, fenitoina, tamoxifene ed alcuni altri di uso meno
frequente.
TEST DIAGNOSTICI
Non esistono test di laboratorio diagnostici per la NAFLD. È solitamente presente un
aumento dell’ALT e/o AST. Tuttavia la severità istologica della malattia non correla in
genere con i livelli di transaminasi, e le ALT possono essere nella norma pur in presenza di
una NASH. La fosfatasi alcalina e la GGT possono essere elevate (fino a 2-3 volte) in circa
la metà dei pazienti. Sono comunemente riscontrabili alterazioni del profilo lipidico
(ipercolesterolemia e/o riduzione del colesterolo-HDL e ipertrigliceridemia) e/o
iperglicemia, fino al diabete manifesto, ma non possono essere assunti come markers
diagnostici. Gli esami ematochimici da eseguirsi nell'ambito dell'approccio del paziente con
sospetta NAFLD dovrebbero comprendere, pertanto, oltre agli esami di funzionalità
epatica: glicemia, colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, insulina.
La determinazione di glicemia e insulina a digiuno permette di calcolare un indice di
insulino-resistenza (HOMA-IR, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance:
[insulina (mcU/mL) x glicemia (mg/dL) / 405]), ma la mancanza di una standardizzazione
del test per la determinazione dell'insulina rende difficile un confronto tra centri diversi.
La diagnosi di steatosi è basata sul reperto ecografico, ma la sensibilità nel rilevare un
grado di infiltrazione grassa del fegato inferiore al 30% risulta essere piuttosto bassa.
Né i test di laboratorio né l’imaging hanno valore diagnostico per distinguere la NASH dalla
semplice steatosi epatica; tale distinzione è a tutt’oggi istologica, e dovrebbe consigliare la
biopsia nei soggetti con ragionevole sospetto di NASH (età oltre 40-50 anni, obesità,
diabete, dislipidemia, ipertensione arteriosa).
TERAPIA
La terapia farmacologia dovrà essere presa in considerazione nei soli casi in cui una
corretta dieta e un’attività fisica regolare non abbiano portato a una soddisfacente
regressione delle alterazioni bio-umorali, e comunque nel paziente ad alto rischio di
sviluppare forme più avanzate di danno epatico.
Diversi studi hanno dimostrato come alcuni farmaci insulino-sensibilizzanti siano in grado
di migliorare non solo gli esami ematochimici di funzionalità epatica ma anche l’istologia.
In particolare, sia la metformina che i tiazolidinedioni (pioglitazone e rosiglitazone),
somministrati a pazienti con NASH anche in assenza di diabete, hanno portato, anche se
non in tutti gli studi, ad un significativo miglioramento istologico.
Non ci sono ad oggi studi su ampia scala riportanti indicazioni sulla durata del trattamento,
in particolare dopo avvenuta remissione biochimica: la sospensione del farmaco, peraltro,
si accompagna nella maggior parte dei casi ad un nuovo rialzo degli enzimi epatici.
Pertanto il trattamento con questi farmaci nei pazienti non diabetici è da effettuarsi solo
nell'ambito di trial clinici controllati; inoltre, la modificazione dello stile di vita è
fondamentale e deve essere proseguita quoad vitam.

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PDTA Epatie Croniche (I) 27
Non è indicata la somministrazione di UDCA e di farmaci ad attività antiossidante (silibina,
vitamina E).
Non vi sono controindicazioni assolute all’uso di statine, previo monitoraggio della
funzionalità epatica nel primo periodo di terapia.

6.3.3 – EPATOPATIA CORRELATA A CELIACHIA


La diagnosi di epatopatia correlata a celiachia viene posta in presenza di alterazioni della
Antitrasglutaminasi. Se è stato accertato un deficit di IgA, il dosaggio
dell’antitransglutaminasi-IgA può essere negativo in presenza di malattia; occorre dunque
prescrivere l’antitransglutaminasi-IgG. Questa epatopatia, per la sua rarità, non verrà
trattata in questo Documento.

6.3.4 – EMOCROMATOSI
La diagnosi di emocromatosi viene posta in presenza di alterazioni dell’Indice di
saturazione della Transferrina. Questa epatopatia, per la sua rarità, non verrà trattata in
questo Documento.

6.3.5 – MORBO DI WILSON


La diagnosi di m. di Wilson viene posta in presenza di alterazioni della ceruloplasmina.
Questa epatopatia, per la sua rarità, non verrà trattata in questo Documento.

6.3.6 – EPATITE AUTOIMMUNE


La diagnosi di epatite autoimmune viene posta in presenza di alterazioni del dosaggio delle
Ig e degli anticorpi AMA, ASMA, LKM. Questa epatopatia, per la sua rarità, non verrà
trattata in questo Documento.

6.3.7 – EPATITE DA DEFICIT DI ALFA-1-ANTITRIPSINA


La diagnosi di epatite da deficit di alfa-1-antitripsina viene posta in presenza di alterazioni
dell’alfa-1-antitripsina. Questa epatopatia, per la sua rarità, non verrà trattata in questo
Documento.

6.3.8. - GESTIONE ALTRE EPATOPATIE


Se tutti gli esami eseguiti sono negativi, è opportuno inviare il paziente allo specialista per
un ulteriore approfondimento.

6.4 EPATOPATIE COLESTATICHE


6.4.1 - COLESTASI
La colestasi è una sindrome clinica con etiologia multipla, caratterizzata dalla ritenzione nel
fegato e nel compartimento ematico di una o più sostanze normalmente secrete nella bile,
causata o da un deficit completo o selettivo della secrezione biliare, oppure dalla presenza
di una o più ostruzioni dell'albero biliare intra- od extraepatico (Tab. IV e V). Ciò implica
che la sindrome colestatica comprende due entità nettamente distinte dal punto di vista
causale: la colestasi da deficit secretivo e la colestasi da causa ostruttiva.

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PDTA Epatie Croniche (I) 28
Tab. IV - Cause di colestasi intraepatica
Danno epatocellulare acuto Epatite virale
Epatite/Steatosi alcolica
Steatoepatite non alcolica
Danno epatocellulare cronico Colangite sclerosante primitiva
Cirrosi biliare primitiva
Farmaci
Epatite
Cirrosi
Multifattoriali Nutrizione parenterale totale
Infezione sistemica
Postoperatoria
Malattia / crisi da anemia a cellule falciformi
Trapianto di organo (rigetto, graft vs host, malattia da occlusione venosa)
Miscellanea Ipotensione / ipossiemia / scompenso cardiaco congestizio
Sindrome di Budd-Chiari
Infezione parassitaria
Ereditarie/endocrine Colestasi ricorrente benigna
Gravidanza
Tireotossicosi
Infiltrative/ granulomatose Amiloidosi
Linfoma
Sarcoidosi
Tubercolosi

Tab. V - Cause di colestasi extraepatica


Tumori Colangiocarcinoma
Carcinoma pancreatico
Carcinoma periampollare
Malattia metastatica
Infezioni Colangiopatia da AIDS (Citomegalovirus, Criptosporidium sp, HIV)
Infezioni parassitarie (Ascaris lumbricoides)
Colangiopatia Coledocolitiasi
Stenosi biliare
Colangite sclerosante primitiva
Disfunzione dello sfintere di Oddi
Pancreatite Acuta o cronica

6.4.2 - VISITA
L'iter diagnostico nella colestasi varia a seconda del tipo di segni o sintomi di sospetto
inizialmente presenti
Tab. VI - Fattori anamnestici
Anamnesi della malattia attuale Dolore addominale
Revisione dei sintomi Nausea
Febbre
Prurito
Perdita / aumento di peso
Tempo approssimativo e quantità di farmaci assunti nell’overdose
Anamnesi remota Storia di HIV
Malattie epatiche
Farmaci Farmaci di prescrizione (statine, contraccettivi orali)
(vedi Tab. I) Farmaci da banco (specialmente paracetamolo)
Rimedi fitoterapici
Anamnesi sociale Uso di alcol, uso di droghe
Storia di viaggi
Occupazione (esposizione a sostanze chimiche)
Anamnesi familiare Malattie epatiche
Neoplasie

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PDTA Epatie Croniche (I) 29
In ogni caso, se l'iniziale valutazione basata sull'anamnesi, l'esame clinico ed i tests di
laboratorio confermano il sospetto di colestasi, si deve eseguire preliminarmente una
ecografia epato-biliare, al fine di valutare lo stato delle vie biliari intra- ed extraepatiche ed
evidenziare eventuali masse od altre cause di ostruzione. La definizione del percorso
diagnostico dipende essenzialmente dal tipo di patologia sospettata clinicamente e dalle
caratteristiche del paziente (età, condizioni cliniche generali, presenza di rischio operatorio
e/o anestesiologico) (Tab. VI), ma anche dall'osservazione clinica sequenziale, dalla
disponibilità locale delle metodiche e dall'esperienza dell'operatore. Particolare attenzione
va posta all’assunzione di farmaci epatotossici (il cui riscontro comunque non esime dalla
valutazione ecografica).

6.4.3 – ECOGRAFIA DELL’ADDOME


Se l’ecografia è negativa ed è stata individuata una possibile causa farmacologica della
colestasi (Vedi Tab. III), se clinicamente consentito sospendere il farmaco e ricontrollare a
distanza gli esami alterati.

6.4.4 – ESAMI EMATOCHIMICI


Negli altri casi, sempre in assenza di dilatazione delle vie biliari, è opportuno innanzitutto
eseguire i tests sierologici specifici per l'identificazione di epatopatie colestatiche
parenchimali (Tab. VII), tra cui la cirrosi biliare primitiva (Anticorpi anti-mitocondriali) e la
colangite sclerosante primitiva (p-ANCA)
Tabella VII - Esami da eseguire in funzione della possibile patologia
Epatite autoimmune Anticorpi anti muscolo liscio (ASMA)
Anticorpi antinucleo (ANA)
Anticorpi antimicrosoma fegato/rene tipo 1 (anti-LKM1)
Anticorpi anti-antigene solubile epatico (anti-SLA)
Emocromatosi Dosaggio della sideremia, ferritina, percentuale di saturazione della
transferrina
Malattia di Wilson Rame urinario, ceruloplasmina
Carenza di alfa1-antitripsina Elettroforesi delle proteine del siero
Cirrosi biliare primitiva Anticorpi anti-mitocondriali
Colangite sclerosante primitiva p-ANCA

6.4.5 - CPRM
I pazienti con esami ematochimici negativi (o positività solo di p-ANCA) è opportuno
eseguano una  Colangio-Pancreatografia con Risonanza Magnetica (CPRM), che è la
metodica più accurata nell'evidenziare eventuali dilatazioni delle vie biliari non rilevate
dall'ecografia [AISF C4].

6.4.6 - PROSEGUIMENTO INDAGINI


In caso di evidenza ecografica di dilatazione delle vie biliari o di positività della CPRM per
stenosi, il paziente verrà indirizzato per ulteriori approfondimenti (TC addome, eventuali
ERCP e/o EUS, visita chirurgica).

6.4.7 - BIOPSIA EPATICA


In caso di positività di uno o più dei test sierologici, la biopsia epatica è indicata per la
stadiazione dell’epatopatia, se ciò non comporta un eccessivo rischio e se è probabilmente
utile per la gestione clinica del paziente.

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PDTA Epatie Croniche (I) 30
In caso di negatività dei test sierologici e della CPRM la biopsia epatica è indicata per la
diagnosi e la stadiazione dell’epatopatia.
Se la biopsia epatica è negativa per CSP, CBP e colangite autoimmune, si rimanda alla
flow-chart 1 (A).

6.4.8 - CSP (COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA)


L’UDCA è il trattamento di base; l’associazione con i steroidi è indicata nei pazienti con
importante componente autoimmune. In presenza di stenosi dominanti delle vie biliari
extraepatiche, è indicato un trattamento endoscopico dilatativo. Il trapianto epatico va
considerato nei pazienti con malattia epatica avanzata.

6.4.9 – CBP (CIRROSI BILIARE PRIMITIVA)


La CBP è caratterizzata dalla positività degli anticorpi antimicondriali (AMA). I pazienti con
malattia sintomatica o in uno stadio istologico avanzato vanno sottoposti a terapia con
UDCA; l’indicazione è controversa nei pazienti asintomatici. L’UDCA non è indicato nei
pazienti itterici in fase pre-terminale: in questi pazienti può essere preso in considerazione
il trapianto epatico.

6.4.10 - COLANGITE AUTOIMMUNE


La colangite autoimmune è una variante AMA negativa della CBP. Questi pazienti devono
essere trattati come i pazienti con CBP.

6.5 EPATOPATIE VIRALI

6.5.1 - EPATITE B
EPIDEMIOLOGIA
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima in circa quattrocento milioni i portatori
cronici di infezione da virus dell’epatite B (HBV) nel mondo, identificati sulla base della
positività dell’antigene di superficie del virus (HBsAg). Il numero dei portatori cronici di
HBV è pertanto circa 2 volte superiore rispetto a quello dei portatori d’infezione da virus
dell’epatite C (HCV) e 7 volte maggiore di quello dei soggetti infettati dal virus
dell’immunodeficienza acquisita (HIV).
L’infezione da HBV si associa a un ampio spettro di forme cliniche, che vanno dall’epatite
acuta benigna all’epatite fulminante e dallo stato di portatore cronico senza malattia
all’epatite cronica, alla cirrosi e all’epatocarcinoma (HCC). Bisogna anche ricordare che
l’HBV è, nel mondo, la causa più frequente d’insorgenza di HCC, tanto che l’OMS lo
classifica come il più importante agente carcinogenetico noto dopo il fumo di tabacco.
Anche se l’introduzione della vaccinazione da HBV ha cambiato positivamente
l’epidemiologia dell’infezione nel nostro Paese, la malattia di fegato HBV-correlata rimane
un importante problema per la sanità pubblica. Il corretto utilizzo dei vecchi e nuovi
strumenti terapeutici è fondamentale per la cura del singolo e la prevenzione dell’infezione

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PDTA Epatie Croniche (I) 31
e delle complicanze dell’epatite cronica da HBV. In questo contesto, lo stretto rapporto tra
MMG e lo specialista Epatologo risulta fondamentale.
Negli ultimi trent’anni l’epidemiologia dell’infezione da HBV in Italia ha subito drastiche
modifiche. Nel corso del decennio 1970-1980 l’Italia era un paese a media endemia, con
ampie variazioni geografiche nella prevalenza dei portatori cronici di HBsAg (la prevalenza
nella popolazione generale era pari al 2-8% con i livelli più elevati riscontrati nelle aree
meridionali e insulari). La trasmissione intrafamiliare costituiva la modalità più comune di
diffusione del virus, la maggior parte dei portatori cronici era HBeAg-positivo, un’elevata
percentuale di soggetti con malattia cronica di fegato era HBsAg-positiva, l’infezione da
virus Delta era di frequente riscontro. A distanza di trent’anni il quadro si è totalmente
modificato:
1) l’Italia è un paese a bassa endemia (la percentuale di portatori cronici nella popolazione
generale è verosimilmente inferiore all’1%);
2) non esistono più variazioni geografiche nella prevalenza di portatori cronici;
3) la trasmissione sessuale rappresenta la modalità più frequente di acquisizione
dell’infezione;
4) la grande maggioranza dei portatori cronici è anti-HBe-positiva;
5) l’infezione Delta è di raro riscontro;
6) non più del 12-13% dei soggetti con malattia cronica di fegato è HBsAg-positivo.
Le ragioni di questi cambiamenti sono da ascrivere sia al miglioramento delle condizioni
socio-sanitarie, sia all’inserimento dell’obbligo della vaccinazione anti-epatite B nel 1991. Il
miglioramento del livello di istruzione, delle abitudini di vita e la riduzione della dimensione
del nucleo familiare, concretizzatisi in Italia nel corso di questi ultimi decenni, hanno
influito sulla dinamica dell’infezione, riducendone la forza. La vaccinazione ha poi
ulteriormente rafforzato il controllo dell’infezione e ciò, soprattutto, nella fascia di età dai
15 ai 24 anni.
Infine l’introduzione di test sierologici (HBsAg) e biomolecolari sempre più efficaci per
l’identificazione dei donatori a rischio, ha reso la trasmissione attraverso la trasfusione un
evento rarissimo.
Infine si pone il quesito se il flusso migratorio di soggetti provenienti da aree in cui l’HBV è
a endemia medio-elevata possa nel futuro modificare l’attuale situazione epidemiologica
del nostro Paese. In tale contesto, anche se si è già registrato un incremento dei casi di
epatite B acuta dovuta a rapporti sessuali con cittadini stranieri non è, tuttavia, ipotizzabile
un incremento del livello di endemia. Perché tale modifica si realizzi sarebbe, infatti,
necessario il verificarsi di un incremento dei casi di infezione perinatale, ossia l’instaurarsi
di un meccanismo attraverso cui si alimenti il pool di portatori cronici in un’area
geografica. Le indagini svolte sulle gestanti hanno, peraltro, fornito dati rassicuranti. Si è,
infatti, evidenziato che le gestanti cittadine straniere, pur avendo un’adesione allo
screening per l’HBsAg inferiore alle gestanti italiane, ove risultino portatrici di HBsAg,
sottopongono i propri neonati alla vaccinazione anti-epatite B con un tasso di aderenza
superiore alle gestanti italiane. Ciò che ne risulta è che l’efficacia totale della vaccinazione
anti-epatite B in Italia è più elevata nei neonati da madre cittadina straniera che in quelli
da madre italiana. Pertanto, anche se il flusso migratorio sta comportando un incremento
dei casi di epatite acuta, ciò sembra non tradursi in un aumento del livello di endemia
dell’infezione da HBV.
STORIA NATURALE

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PDTA Epatie Croniche (I) 32
Riguardo la storia naturale l’HBV può causare un’infezione sia acuta che cronica. L’epatite
acuta è asintomatica in oltre l’80% dei casi e solo in piccola percentuale si manifesta con
ittero, astenia, nausea, vomito, febbre o dolori addominali. L’epatite acuta può evolvere in:
1) epatite fulminante nello 0,5-1% dei casi, condizione caratterizzata da grave
insufficienza epatica ed elevata mortalità;
2) guarigione;
3) forme croniche.
L’evoluzione dell’infezione acuta verso la guarigione o la cronicizzazione dipende dall’età in
cui si contrae l’infezione. La probabilità di sviluppare un’infezione cronica è più elevata nei
soggetti che si infettano alla nascita (90%) o durante l’infanzia (20-30%) quando la
risposta immunitaria è deficitaria, rispetto al soggetto che si infetta in età adulta (<1%)
quando è in grado di sviluppare una risposta immunitaria vigorosa contro il virus.
Nei soggetti con infezione da HBV la persistenza dell’HBsAg per più di 6 mesi permette di
diagnosticare la cronicizzazione dell’infezione (portatori conclamati di HBV). La condizione
di portatore cronico richiede una valutazione medica e può assumere valenza clinica,
indipendentemente dalla condizione immunitaria. Dati virologici emersi nell’ultimo
decennio permettono di ipotizzare la persistenza del virus nel fegato in una percentuale di
soggetti apparentemente guariti dall’infezione (HBsAg negativi, definiti portatori occulti di
HBV per la presenza di genoma virale nel solo fegato, nella grande maggioranza di casi);
tale condizione può essere sospettata in presenza di marcatori anticorpali di pregresso
contatto col virus B (anti-HBc ± anti-HBs) e assume una potenziale valenza clinica nel solo
ambito di immunosoppressione e nei trapianti.
La storia naturale dell’infezione cronica è, difatti, contraddistinta da 4 fasi sulla base
dell’interazione tra virus B e sistema immune dell’ospite: immunotolleranza, immuno-
attivazione, bassa o assente replicazione, riattivazione. A queste fasi, nel portatore
conclamato, possono corrispondere diverse condizioni cliniche.
CONDIZIONI CLINICHE
Nel portatore cronico di HBV , in relazione alla fase di infezione sono distinguibili diverse
condizioni:
A. Epatite cronica HBeAg-positiva. La durata dell’epatite cronica HBeAg-positiva, tipica con
transaminasi elevate, è variabile e può essere prolungata causando la progressione
dell’epatite cronica a cirrosi, ma studi di storia naturale hanno evidenziato come la
maggioranza dei pazienti vanno incontro a sieroconversione spontanea da HBeAg ad anti-
HBe e diventano portatori cronici inattivi. Il tasso annuale di sieroconversione spontanea
da HBeAg ad anti-HBe è del 10-15%. La sieroconversione ad anti-HBe può essere
preceduta da un importante rialzo delle transaminasi, simile a quello che si ha nell’epatite
acuta.
B. Epatite cronica HBeAg-negativa. L’epatite cronica HBeAg-negativa è sostenuta da ceppi
virali capaci di replicare, ma caratterizzati dalla presenza di specifiche mutazioni che
impediscono la produzione dell’HBeAg. La selezione di questi mutanti virali è influenzata
dal genotipo. L’epatite cronica HBeAg-negativa è, pertanto, più frequente in Italia e nel
bacino mediterraneo, dove prevale il genotipo D, e in Asia dove sono frequenti sia il
genotipo B che C. La caratteristica più importante dell’epatite cronica HBeAg-negativa è
l’andamento fluttuante delle transaminasi e della viremia, talora con periodi anche
prolungati di remissione bioumorale e virologica. La remissione spontanea e sostenuta
della malattia è molto rara.

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PDTA Epatie Croniche (I) 33
C. Portatore cronico inattivo. Questa condizione è caratterizzata dalla persistenza del virus
B nel fegato in condizione di controllo immunitario e quindi in assenza di attività replicativa
ed infiammatoria significativa. In questi soggetti, però, la vecchia definizione di portatore
“sano” è stata abbandonata sia per il potenziale rischio di riacutizzazione periodica, specie
in condizione d’immunosoppressione, sia per la presenza di stigmate d’epatopatia cronica
correlabili ad una florida fase replicativa antecedente la siero conversione anti-HBe (vedi
punto A). Studi di storia naturale eseguiti in Italia hanno dimostrato che i portatori cronici
inattivi della popolazione autoctona hanno una prognosi eccellente dopo 20-30 anni di
osservazione, con una sopravvivenza simile a quella della popolazione generale, senza
eventi clinici significativi Nella maggior parte dei casi la condizione di portatore cronico
inattivo può durare tutta la vita ed è caratterizzata da persistente normalità delle
transaminasi, HBV DNA persistentemente inferiore alle 2000 UI/ml nei 2/3 dei casi e
assenza di epatite cronica correlabile al virus B. In questi soggetti è possibile osservare la
sieroconversione spontanea da HBsAg-positivo a -negativo, talvolta associata alla
comparsa dell'anticorpo corrispondente (anti-HBs-positivo) con un tasso annuale pari a
circa l’1%. Come segnalato precedentemente, in una percentuale di portatori cronici
inattivi si può verificare una riattivazione virale spontanea o indotta da
immunosoppressione farmacologica, con ricomparsa della positività per l’HBeAg o, più
frequentemente, con transizione in epatite cronica HBeAg-negativa. È stato stimato che
l’incidenza annua di progressione da portatore cronico inattivo a epatite cronica HBeAg-
negativa sia dell’1-3%.
D. Progressione della malattia a cirrosi e sue complicanze. La progressione da epatite
cronica a cirrosi sembra essere più rapida nei pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa
rispetto a quelli con epatite cronica HBeAg-positiva e, in genere, nei pazienti
immunodepressi. Il rischio di sviluppare epatocarcinoma (HCC) varia in modo sostanziale a
seconda dell’area geografica e dello stadio della malattia alla diagnosi. Il rischio di HCC è
più elevato nei soggetti HBsAg-positivi asiatici o africani rispetto ai caucasici dei paesi
occidentali, verosimilmente per una più precoce acquisizione dell’infezione in epoca
perinatale o prima infanzia, più lunga durata della malattia e/o esposizione a carcinogeni
ambientali. Il rischio inoltre è più elevato nei pazienti con cirrosi rispetto a quelli senza
cirrosi epatica. Nel paziente che si presenta con una cirrosi compensata da HBV il rischio a
5 anni di morte correlata alla malattia epatica è del 15% circa. Dopo il primo episodio di
scompenso epatico la prognosi peggiora notevolmente, con elevati tassi di mortalità. Alti
livelli di replicazione virale e attività di citolisi epatica persistenti nel tempo sono i più
importanti fattori prognostici di progressione verso la cirrosi, lo scompenso epatico, l’HCC
e la morte correlata alla malattia epatica. Altri fattori predittivi di progressione di malattia
sono: età più avanzata alla diagnosi, sesso maschile, razza asiatica o africana, picchi
ricorrenti di citolisi epatica, infezione concomitante da virus dell’epatite C (HBV/HCV) e/o
dall’agente Delta (HBV/HDV) e abuso di alcool. Oggi sono disponibili diversi farmaci
antivirali efficaci sul virus B, capaci di controllare l'evoluzione dell'epatite cronica in cirrosi
e della stessa verso lo scompenso e, probabilmente, l'HCC. Nelle forme scompensate e nei
casi selezionati di HCC il trapianto epatico ottiene buoni risultati, anche in relazione
all'ottima possibilità di controllo della recidiva epatitica post-trapianto.

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PDTA Epatie Croniche (I) 34
6.5.2 - EPATITE C
L’infezione da virus dell’epatite C (HCV) è oggi la causa più frequente di malattia cronica
del fegato, di cirrosi e di epatocarcinoma in tutto il mondo occidentale. L’epidemiologia
dell’infezione da HCV si è significativamente modificata nell’ultimo ventennio, in particolare
a seguito della scoperta del virus C nel 1989, del conseguente sviluppo delle metodologie
diagnostiche per rilevare l’infezione, ed anche della progressiva adozione di misure di
protezione e profilassi aspecifica nei gruppi e nelle procedure a maggior rischio.
L’incidenza di nuovi casi d’infezione si è progressivamente ridotta nei paesi occidentali,
mentre la prevalenza dei portatori cronici nella popolazione generale resta in molte aree
ancora elevata per la presenza di coorti di soggetti infettati in era pre-sierologica, ai quali
si aggiungono i nuovi casi d’infezione più recente. Pur considerando che l’infezione cronica
da HCV esita in complicanze epatiche gravi solo in un limitato sottogruppo di infetti, le
attuali stime di 150-180 milioni di portatori cronici di HCV nel mondo (1.5 milioni in Italia,
5-10 milioni in Europa) portano ad una previsione di incremento significativo delle
patologie epatiche complicate (cirrosi scompensata, epatocarcinoma, ecc) nel prossimi 10-
20 anni, in assenza di interventi terapeutici efficaci.
Studi multicentrici hanno dimostrato che in Italia il virus C da solo o in combinazione con
altri fattori (alcol, HBV) è oggi presente nel 60-75% delle cirrosi e degli epatocarcinomi.
Per quanto concerne la popolazione generale, diversi studi sieroepidemiologici sono stati
condotti per valutare la prevalenza di infezione da HCV in Italia, studiata in differenti
gruppi di età ed in diverse aree geografiche. Nei bambini e negli adolescenti la prevalenza
di anti-HCV è risultata essere molto bassa (0.4%), mentre, nei donatori di sangue è stato
rilevato un tasso dell’1,7%. In uno studio condotto in campioni casuali di popolazione
generale è stata trovata una prevalenza dell’1,8-3,2% in alcune località del Nord Italia,
dell’8.4% in altre località del Centro, e del 16,2% e 12,6% in due differenti località
dell’Italia meridionale. Oltre il 50% dei soggetti anti-HCV positivi risultano essere positivi
per HCV-RNA, e vanno pertanto considerati portatori cronici della infezione. Dato comune
a questi studi è che la prevalenza di infezione HCV in Italia si correla fortemente con l’età,
raggiungendo punte particolarmente elevate nella popolazione anziana del sud Italia (oltre
il 30 per 100). Questi dati confermano come l’incidenza e la diffusione dell’infezione siano
drasticamente diminuite nell’ultimo decennio anche nel nostro paese.
È molto difficile ottenere delle stime reali dell’incidenza delle nuove infezioni da HCV,
considerando che la fase acuta decorre quasi sempre in modo del tutto asintomatico. In
Italia, il tasso di incidenza stimato dal SEIEVA, sulla base dei casi notificati è attualmente
di circa 1 per 100.000. I limiti di questi dati risiedono nel fatto che i casi notificati sono per
la maggior parte individui con epatite clinicamente evidente, mentre è noto che i casi
asintomatici costituiscono la maggior parte delle infezioni acute da virus C. Inoltre, non
disponendo di un marcatore di infezione acuta è possibile classificare erroneamente una
riacutizzazione di forme croniche come epatite acuta da HCV. Uno studio multicentrico
condotto tra i donatori periodici tra il 1994 ed il 1999 ha stimato che in tale popolazione le
nuove infezioni sono 2,4 per 100.000 anni/persona (95% CI 0.29-8.70). Uno studio
prospettico precedente, condotto tra metà degli anni 80 e metà degli anni 90 su un
campione random della popolazione della provincia di Latina, aveva rilevato un’incidenza di
14 casi per 100.000 anni/persona (95% CI 2-5 per 100.000). Lo stesso studio riporta una
completa negativizzazione del test anti-HCV nel 19,4% degli individui anti-HCV positivi, nel
corso di un periodo di osservazione di 7 anni.

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PDTA Epatie Croniche (I) 35
La trasmissione dell’epatite C avviene per via parenterale. Attualmente le sue principali
modalità di trasmissione sono quella nosocomiale, la tossicodipendenza, i trattamenti
estetici, il piercing incluso e quella della promiscuità sessuale. In molti casi, tuttavia, la via
di infezione resta indeterminabile.
In sintesi, sulla base dei dati disponibili si può affermare che, sebbene non esista una
stima precisa della prevalenza di infezione cronica da HCV, è verosimile che almeno il 3%
della popolazione italiana sia oggi portatrice del virus. Le nuove infezioni sono senz’altro
diminuite drasticamente anche in Italia durante l’ultimo decennio ma anche nell’ipotesi più
ottimistica ogni anno si verificano almeno 1000 nuovi casi di epatite da virus C.
Poco è noto sulla reale prevalenza della malattia epatica e sulla sua gravità ed evolutività
nei portatori cronici di HCV. Un’alterazione delle transaminasi è dimostrabile in una
percentuale di casi variabile tra il 4 ed il 50%. Studi recenti sembrano indicare che circa un
terzo dei portatori cronici di HCV del tutto asintomatici nella popolazione generale presenta
segni istologici di epatite cronica potenzialmente evolutiva, con significativa attività
necroinfiammatoria e/o fibrosi epatica. La storia naturale dell’epatite C è conosciuta solo in
parte ed è a tutt’oggi oggetto di discussione e controversie. Il profilo clinico e l’evoluzione
dell’infezione acuta e cronica sono quanto mai eterogenei, e condizionati da vari cofattori e
variabili. L’infezione acuta è del tutto asintomatica nel 60-70% dei casi, presenta sintomi
aspecifici nel 10-20 % ed ittero franco solo in 1-2 casi su 10. L’infezione acuta cronicizza
nel 40-80% dei casi, in rapporto al tipo di inoculo, alla carica virale, allo stato immunitario
ed all’assetto genetico dell’ospite. Nel 30-40% dei casi l’evoluzione cronica è caratterizzata
da persistenza del virus con transaminasi normali, mentre nel 60-70% dei casi si sviluppa
un’epatite cronica più o meno attiva, con transaminasi elevate o fluttuanti.
L’infezione cronica da HCV resta a lungo asintomatica, ma può associarsi ad un ampio
spettro di patologia epatica ed extraepatica. Nella maggior parte dei portatori vi sono
segni d’infiammazione cronica nel fegato ma solo nel 20-30% la malattia epatica è
evolutiva e determina un rischio significativo per lo sviluppo di complicanze. La grande
eterogeneità dei dati di storia naturale riportati nella letteratura sulla evolutività
dell'epatite C trova ragione soprattutto nella esistenza di molti cofattori e variabili che
influenzano in modo significativo il decorso della malattia. Tra questi, i fattori più noti sono
l’età al momento dell’infezione, il tipo di inoculo e la carica virale infettante, la coesistenza
di concause epatolesive quali alcol, farmaci, dismetabolismo con steatosi epatica,
coinfezioni con altri virus epatitici, alterazioni dello stato immunitario o coinfezione da HIV,
fattori genetici e razziali. Il decorso dell’epatite cronica da HCV è inoltre condizionato
dall’attività bioumorale ed istologica della malattia, alquanto variabile da caso a caso. Nella
fase precirrotica, le transaminasi sieriche e la biopsia epatica rappresentano strumenti utili
per classificare i pazienti in categorie a diverso rischio di evoluzione cirrogena. Questi
parametri sono stati sufficientemente validati per definire una prognosi almeno a breve-
medio termine nel portatore cronico di HCV. Più complessa risulta la definizione del rischio
individuale a lungo termine, considerando le scarse conoscenze oggi disponibili sulla storia
naturale della malattia oltre i 10-20 anni dalla presentazione clinica, soprattutto per le
forme inizialmente asintomatiche ed istologicamente poco progredite. Proprio queste
ultime forme rappresentano oggi la parte preponderante delle nuove diagnosi.

6.5.3 - APPROFONDIMENTI
Se HBsAg+, prescrivere: HBV-DNA; anti-HDV; HbeAg; anti-Hbe; ecografia addominale.

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PDTA Epatie Croniche (I) 36
Se HCV+, prescrivere: HCV-RNA; ecografia addominale.

6.5.4 – POSITIVITÀ DELL’ANTI-HCV, DOSAGGIO HCV-RNA


Il virus dell’epatite C è un virus a RNA classificato nella famiglia Flaviviridae. Si tratta di un
piccolo virus con un genoma a RNA a singola elica di 9.6 kb che codifica per una
poliproteina di 3010-3033 aminoacidi. La poliproteina viene processata da reazioni
catalitiche nel citoplasma delle cellule infettate dando origine ad almeno 10 proteine
strutturali e non strutturali. I meccanismi di replicazione di HCV ed il ruolo delle diverse
proteine virali sono stati solo in parte definiti. HCV presenta una discreta eterogeneità
genomica che ha permesso di classificare il virus in diversi genotipi e sottotipi. L’infezione
da HCV si diagnostica attraverso indagini sierologiche di I° livello che ricercano anticorpi
specifici per il virus C, di regola con assemblati che rivelano contemporaneamente sia IgG
che IgM. Tali indagini si avvalgono di test immunometrici molto sensibili e specifici,  il
cui valore predittivo dipende però dalla prevalenza dell’infezione nella popolazione studiata
[AASLD IIB], che, nella popolazione generale italiana è bassa (<10%).
DOSAGGIO HCV-RNA
 Il test di conferma per l’infezione da HCV e per il management del paziente con
infezione da HCV è la ricerca dell’RNA virale (HCV RNA) mediante test molecolari [AASLD
IIB].
 Nei soggetti sieronegativi ai test di I° livello ma che presentano importanti deficit della
risposta immunitaria, nel sospetto di infezione da HCV il test per accertarne la presenza è
la ricerca di HCV RNA [AASLD IIB].
Nel recente passato, occorreva specificare se si voleva il dosaggio qualitativo
(positivo/negativo) o quantitativo (in UI/ml) dell’HCV-RNA; attualmente è disponibile in
ogni laboratorio il dosaggio in Real Time PCR della viremia con un cut-off di sensibilità di
circa 15 UI/ml che consente contemporaneamente anche il dosaggio quantitativo.

6.5.5 – PAZIENTI HCV-RNA POSITIVI


 Il genotipo HCV dovrebbe essere determinato in tutti i pazienti con infezione da HCV
prima del trattamento in modo da stabilire la durata della terapia e le chances di
guarigione [AASLD IA]
Si riconoscono almeno 6 genotipi principali di HCV (HCV 1-6) e vari sottotipi degli stessi
(a,b,c). La determinazione del genotipo di HCV ha rilevanti implicazioni cliniche per quanto
concerne la possibilità di stabilire a priori, seppur con ampio margine di variabilità, la
probabilità di risposta alla terapia. Infatti, la probabilità di risposta iniziale e a lungo
termine è significativamente influenzata dal genotipo virale, con minor probabilità di
risposta nei soggetti infettati da HCV-1 o da HCV-4 rispetto ai pazienti con HCV-2 o HCV-3
(indipendentemente dal sottotipo). Poco è noto, per la rarità dei casi trattati, circa la
sensibilità alla terapia dei genotipi HCV-5 e HCV-6. Negli ultimi anni, la determinazione del
genotipo virale pre-terapia si è dimostrata utile anche per stabilire il regime terapeutico
più opportuno. Nella pratica clinica, la determinazione del genotipo di HCV non va
considerata di particolare utilità nella valutazione prognostica della malattia in assenza di
trattamento, dato che vi è debole correlazione tra genotipo virale ed evoluzione clinica,
indipendentemente dallo stadio dell’epatopatia da HCV. La conoscenza del genotipo non
deve poi essere utilizzata di per sé per dare o negare l’indicazione alla terapia. Il dato va
utilizzato in un contesto più generale per stimare la probabilità a priori di ottenere una

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PDTA Epatie Croniche (I) 37
risposta, e poter quindi meglio pesare i pro e contro della terapia, informarne il paziente e
soprattutto per stabilire lo schema di trattamento più razionale.
INDICAZIONE ALLA TERAPIA
Il problema centrale nella decisione al trattamento dell’epatite C è quello di determinare
non solo l’efficacia della terapia (in termini di eliminazione di HCV e di miglioramento a
breve-medio termine dell’istologia epatica), ma anche e soprattutto il rischio di
progressione nel singolo paziente, al fine di stabilire la reale necessità del trattamento,
considerandone anche effetti collaterali attesi, rischi potenziali e costi. Sulla base di queste
considerazioni, la selezione del paziente per la terapia deve considerare:
1) Stadio della malattia e, per quanto possibile, rischio di progressione, almeno a
breve-medio termine.
2) Età del paziente, comorbidità ed attesa di vita in assenza di complicanze dovute
all’epatite C.
3) Probabilità di successo della terapia.
4) Controindicazioni e rischi potenziali della terapia.
5) Motivazione del paziente dopo adeguata informazione sulla terapia proposta.
La valutazione iniziale del paziente con infezione cronica da HCV deve includere:
1) Anamnesi: fattori di rischio, volti anche per quanto possibile a definire la durata
della infezione (in base alla esposizione) e/o della malattia (in base al primo rilievo della
patologia), uso di alcol, farmaci, droga e/o esposizione ad altre sostanze epatolesive,
familiarità per epatopatie virali e non virali.
2) Esame fisico e valutazione delle eventuali comorbidità con particolare riferimento a
patologie cardiovascolari, diabete o altra patologia metabolica, patologie ematologiche in
atto o pregresse, patologie a genesi autoimmune, tireopatie ed endocrinopatie, patologia
renale, patologie neurologiche o psichiatriche. Valutazione di eventuali manifestazioni
extraepatiche associabili ad HCV.
3) Genotipo HCV.
4) Test ematochimici (bilirubina, protidogramma elettroforetico, attività protrombinica,
emocromo completo, fT4, TSH, glicemia, creatinina, uricemia).
5) Test sierologici (autoanticorpi non-organo specifici ANA, SMA, LKM, AMA).
6) Test virologici (anti-HIV).
7) Ecografia addominale.
8) Stadiazione della fibrosi epatica con elastografia epatica o biopsia epatica
9) EGDS (nel paziente con cirrosi compensata).

6.5.6 – TERAPIA
La terapia dell’epatite C ha subito un’evoluzione estremamente significativa negli ultimi
anni. La monoterapia con Interferone alfa, che fu alla base delle linee giuda
dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) del 1996, è stata definitivamente
sostituita dalla più efficace  terapia di combinazione formata da nuovi tipi di Interferone
alfa peghilati, a lunga emivita (PEG-IFN), sviluppati dall’industria farmaceutica come nuove
formulazioni dell’Interferone α2b (PEG-IFN α2b o PEG-INTRON) e dell’Interferone α2a
(PEG-IFN α2a o PEGASYS), e dalla ribavirina (REBETOL o COPEGUS) [AASLD IA].
E’ importante ricordare che in Italia la prescrizione degli interferoni e della Ribavirina per i
pazienti con epatite C è regolata dalle normative della CUF esplicitate nella nota 32.
DOSI E DURATA DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE

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PDTA Epatie Croniche (I) 38
Sulla base dei risultati dei trial clinici più significativi la terapia di combinazione va attuata
utilizzando schemi differenziati per i pazienti con HCV-1 o 4 rispetto a soggetti con HCV-2
o 3. Il dosaggio, in unica somministrazione settimanale è identico per i diversi genotipi con
dose calcolata sul peso corporeo per PEG-IFN α2b (1,5 µg/Kg/settimana) e fissa per PEG-
IFN α2a (180 µg/settimana). Questa dose iniziale può essere ridotta se insorgono effetti
collaterali o eventi avversi che lo richiedano. Va considerato il fatto che una riduzione del
dosaggio iniziale >20-25% può determinare una significativa perdita di efficacia.
La dose iniziale di Ribavirina consigliata è di 1.000-1.200 mg al dì se i pazienti con HCV-1
o 4 e di 800-1.000 mg per quelli con HCV-2 o 3.
 La durata della terapia è di 12 mesi per l’infezione da HCV-1 (e HCV-4) e di 6 mesi per
l’infezione da HCV-2 o HCV-3 [AASLD IA],
L’iniezione di IFN e di PEG-IFN va eseguita alla sera (ore 18.00-20.00), per via
sottocutanea.
La Ribavirina va assunta ai pasti principali, a stomaco pieno. La dose di Ribavirina deve
essere ridotta in presenza di anemizzazione o di altri effetti collaterali gravi; in pazienti con
fibrosi epatica avanzata e risposta documentata al trattamento è possibile prescrivere
eritropoietina secondo le note AIFA.
CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE AL TRATTAMENTO CON ALFA-IFN
1. Tossicodipendenza o alcolismo attivi.
2. Ipersensibilità all’Interferone.
3. Depressione severa o anamnesi di malattie psichiatriche maggiori non controllate o non
controllabili da farmaci.
4. Gravidanza in atto; incapacità ad una contraccezione efficace (donne).
5. Malattie autoimmuni severe o qualsiasi grave patologia concomitante di altri organi ed
apparati.
6. Epilessia/convulsioni non controllate.
CONTROINDICAZIONI RELATIVE ALL’IFN
Cirrosi avanzata o scompensata (albumina <3 g/dL, ipoprotrombinemia <50%, varici
esofagogastriche rischio emorragico; presenza attuale o anamnesi pregressa di ascite, di
emorragie da ipertensione portale, di encefalopatia epatica);  la terapia antivirale può
essere somministrata a dosaggio ridotto in centri di riferimento, preferibilmente in pazienti
già in lista per trapianto di fegato [AASLD IIC].
Diabete poco controllato, cardiopatie, retinopatie, psoriasi grave, leucopenia (WBC
<2.500/mm3, PMN <1.500/mm3,  possono essere usati fattori di crescita leucocitari in
pazienti cirrotici con risposta alla terapia, [AASLD IIbC] e/o trombocitopenia
(<75.000/mm3).
I principali effetti collaterali osservati sono riassunti nella Tab. V.
CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE ALLA RIBAVIRINA
- Anemia con Hb >10-11 g/dL.
- Malattie cardiovascolari severe.
- Gravidanza.
- Incapacità ad una contraccezione efficace (sia per l’uomo che per la donna, da attuare
per tutta la terapia e per altri 6 mesi dopo la sospensione di Ribavirina).
- Insufficienza renale.

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PDTA Epatie Croniche (I) 39
Va sottolineata la potenziale teratogenicità del farmaco e le sue caratteristiche di accumulo
che richiedono di evitare la procreazione per tutto il periodo della terapia e per almeno 6
mesi dopo la sospensione del trattamento, sia nell’uomo che nella donna.
CONTROINDICAZIONI RELATIVE ALLA RIBAVIRINA
Emoglobinopatie, ipertensione arteriosa non ben controllata, età > 65 anni.
I principali effetti collaterali osservati in corso di terapia con Ribavirina sono riassunti nella
Tab. VIII.
In Italia, lo studio IMPROVE ha sostanzialmente confermato nella pratica clinica un profilo
di tollerabilità e di effetti collaterali/avversi conforme all’atteso per tipologia e frequenza, in
base a quanto riportato negli studi clinici randomizzati (da Rapporti ISTISAN- 01/28 ISSN
1123-3117, Istituto Superiore di Sanità).

Tab. VIII – Effetti collaterali di Interferone-alfa e Ribavirina


Frequenza Interferone alfa Ribavirina
> 30-50% Sindrome influenzale Emolisi, lieve anemia
Stanchezza Dispepsia
Cefalea
Disfunzione tiroidea (50% ipo, 50% iper) Anemia (Hb<10 g/dL)
1-30% Anoressia Prurito
Alopecia Rash
Depressione Dispnea
Irritabilità Tosse
Diarrea Stanchezza
Neutropenia, Trombocitopenia Secchezza degli occhi
< 1% Depressione grave, ideazione suicida Angina severa
Infezioni batteriche/fungine gravi Infarto miocardico
Retinopatia Gotta
Neuropatia
Diabete
Perdita permanente della libido
Malattie autoimmuni

SUCCESSO TERAPEUTICO
Il successo terapeutico (risposta virologica sostenuta) consiste nella negativizzazione di
HCV-RNA in terapia, mantenuta a fine terapia e 6 mesi dopo la sospensione della terapia.
Gli altri profili di risposta alla terapia sono:
- risposta transitoria con riattivazione dopo la terapia (relapsers): negativizzazione di HCV-
RNA in terapia e a fine terapia, con ripositivizzazione dopo la sospensione della terapia;
- risposta transitoria con breakthrough: negativizzazione di HCV-RNA in terapia con
ripositivizzazione prima della fine della terapia;
- non risposta: persistenza di positività per HCV-RNA al 3° mese con riduzione quantitativa
< 2 log o persistenza di positività al 6° mese.

6.5.7 - MONITORAGGIO
Per quanto riguarda il paziente cirrotico che abbia raggiunto una risposta virologica
sostenuta (HCV-RNA-negativo 6 mesi dopo la fine della terapia), indipendentemente dal
genotipo virale,  è consigliabile la sorveglianza clinica, biochimica ed ecografica ad
intervalli di 6-12 mesi per il rischio - seppur ridotto - di sviluppare un epatocarcinoma

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PDTA Epatie Croniche (I) 40
[AASLD IIaC]; tale consiglio non è basato su studi randomizzati controllati ma solo su studi
prospettici e pertanto l'utilità di tale approccio non è provata.

6.5.8 - MONITORAGGIO O RETREATMENT


Per il paziente (cirrotico o non cirrotico) che non abbia risposto ad un precedente ciclo
terapeutico con Peg-IFN e ribavirina (purché eseguito al dosaggio e per il tempo
raccomandato)  non è raccomandato un ri-trattamento (per i pazienti recidivanti,
[AASLD IIIC]; per i non-responders, [AASLD III B].
I pazienti cirrotici andranno sorvegliati ogni 6 mesi clinicamente, biochimicamente ed
ecograficamente.
Non vi sono dati per raccomandare un timing preciso di sorveglianza nei pazienti non
cirrotici: l'opinione degli esperti è quella di vederli almeno 1 volta l'anno per cogliere
eventuali segni di peggioramento. In questo caso, i pazienti candidabili andrebbero
incoraggiati a partecipare a trial controllati su farmaci sperimentali.
 Il ri-trattamento con Peg-IFN e ribavirina può essere considerato per i pazienti non
responders o recidivanti a precedenti trattamenti con IFN non peghilati con o senza
ribavirina o con PEG-IFN in monoterapia [AASLD IIaB].

6.5.9 – POSITIVITA’ DELL’HBsAg, , DOSAGGIO HBV-DNA


Come segnalato precedentemente (§ 6.5.1) la positività per questo marcatore confermata
per più di 6 mesi permette d’individuare il portatore cronico di HBV (conclamato).  La
determinazione dell'HBV DNA risulta essenziale per la diagnosi, le decisioni terapeutiche ed
il monitoraggio [EASL A1]. Non verrà, invece considerata la condizione del portatore
occulto in quanto HBsAg-negativo e senza impatto clinico nell’immunocompetente,  da
ricercare costantemente, come le potenziali cause di comorbidità epatica [EASL A1].
In caso di coinfezione HCV e/o HDV il virus B in genere, ma non sempre, tende ad essere
inibito con livelli replicativi nei parametri dell’inattività (< 2000 UI/ml). In queste condizioni
andrà valutata l’attività replicativa dei diversi virus e trattato il prevalente.
Tra i pazienti con sola infezione HBV, portatori conclamati (HBsAg-positivi) , in accordo
con le definizioni internazionali, si possono individuare le seguenti categorie:
1) SOGGETTI HBeAg-POSITIVI, costantemente caratterizzati da livelli replicativi
significativi (> 2000 UI/ml) ed attività infiammatoria (ipertransaminasemia) nella fase di
immuno-attivazione. Questi soggetti, per definizione, non possono essere considerati
portatori inattivi, anche se possono presentare fasi di minima attività infiammatoria ed
elevatissimi livelli viremici nelle fasi d’immunotolleranza o, meno frequentemente, fasi di
bassa replicatività a seguito di riacutizzazioni. La condizione di positività per HBeAg, di
conseguenza, va sempre associata ad epatite cronica, per la cui definizione di attività
infiammatoria ed evolutività fibrotica è spesso richiesto il ricorso alla valutazione istologica
(biopsia epatica) oppure a tecniche non invasive (fibroelastografia).
2) SOGGETTI HBeAg-NEGATIVI (anti-HBe positivi), definibili:
A) portatori attivi, nel caso in cui presentino livelli viremici superiori a 2000 UI/ml e
transaminasi costantemente o intermittentemente aumentate; questa condizione è
associata ad epatopatia cronica nella grande maggioranza dei casi, la cui definizione
necessita di approfondimento bioptico o strumentale;
B) portatori inattivi, caratterizzati dalla persistente normalità delle transaminasi in corso di
monitoraggio dinamico, da positività per l’anti-HBe e da livelli viremici generalmente

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PDTA Epatie Croniche (I) 41
inferiori alla soglia di attività precedentemente segnalata (< 2.000 UI/ ml). Nella
maggioranza di questi soggetti il dato istologico, quando disponibile (in questi soggetti la
biopsia epatica non è indicata nella grande maggioranza dei casi) o le tecniche non
invasive (fibroscan), non evidenziano una malattia epatica significativa (attività
necroinfiammatoria < 4 HAI, < F1), mentre in una minoranza di casi è possibile
evidenziare gli esiti cicatriziali di una pregressa fase florida, divenuta silente
spontaneamente o per effetto della terapia antivirale.

6.5.10 – BIOPSIA EPATICA / FIBROSCAN


Al di fuori dei portatori inattivi (transaminasi persistentemente normali, HBV DNA <2000
UI) la condizione di attività, sia nei soggetti HBeAg-positivi che anti-HBe positivi, richiede
l’approfondimento diagnostico tramite biopsia epatica.  La biopsia non è, invece,
richiesta in caso di evidenza clinica di cirrosi o in condizioni che richiedano il trattamento
indipendentemente dallo stadio di fibrosi [EASL A1], (ad esempio nell'ambito
dell'immunosoppressione). Più recentemente sono state introdotte metodiche non invasive
di determinazione della fibrosi (Fibroscan), in corso di validazione; tali accertamenti sono
finalizzati alla definizione dello stadio di malattia, cui corrisponde un diverso approccio
terapeutico (astensione e monitoraggio nelle fasi iniziali e in soggetti giovani; trattamento
curativo o soppressivo negli altri casi).
BIOPSIA EPATICA
La biopsia del fegato è un test invasivo. Anche se, con le tecniche attuali, le complicanze
(nei soggetti senza segni clinici di malattia scompensata) sono rare e più spesso
rappresentate dal dolore locale (facilmente sedabile) ed eccezionalmente da
sanguinamento; l’indicazione a eseguire la biopsia in soggetti con epatopatia cronica HBV-
correlata (come in altri contesti clinici) deve sempre scaturire dal bilanciare i vantaggi
clinici con i rischi (sia pure minimi), deve essere sempre condivisa con il paziente e deve
essere effettuata nel rispetto delle regole di prelievo ed interpretazione che permettano di
produrre informazioni di tipo eziologico e prognostico. La biopsia epatica non trova,
invece, alcuna indicazione come test per la diagnosi eziologica di epatopatia HBV-
correlata, in quanto questa risiede interamente nei test sierologici che sono in grado di
definire accuratamente la presenza e la fase dell’infezione. Fanno eccezione alla regola i
soggetti con compromissione immunitaria (quali i pazienti trapiantati) nei quali la biopsia
epatica può essere indicata anche per la definizione eziologica, alla luce delle molteplici
concause di danno epatico, e i soggetti nei quali si sospettino patologie concomitanti la cui
presenza può avere un’influenza sulle scelte terapeutiche.
Le informazioni di tipo prognostico concernono la gravità delle lesioni necro-infiammatorie
(grado di attività dell’epatite) e l’estensione della fibrosi (stadio dell’epatite). I livelli di
viremia, il valore delle transaminasi e la severità del danno istologico costituiscono i
principali parametri sulla base dei quali è posta l’indicazione alla terapia nelle epatiti da
virus B. Pertanto la biopsia epatica trova elettiva indicazione nella necessità di conoscere il
grado e lo stadio dell’epatite. In presenza di segni clinici di cirrosi o quando la indicazione
al trattamento è posta indipendentemente dalla severità istologica del danno, la biopsia
epatica non è da considerare necessaria.
Nella pratica clinica il grado di attività e lo stadio dell’epatite vengono stimati con sistemi di
valutazione “semiquantitativa”. Non esiste un consenso universale sul sistema di score da
adottare e, poiché esistono differenze tra i vari sistemi (Metavir, Sistema di Ishak, Sistema

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PDTA Epatie Croniche (I) 42
di Scheuer etc.), è indispensabile che il patologo indichi chiaramente, nel referto
istopatologico, il sistema adottato e che lo specialista che ha richiesto l’esame sia in grado
di interpretare il significato dei differenti sistemi di valutazione.
La valutazione istologica del grado e dello stadio dell’epatite può essere influenzata dalle
dimensioni del campione. Recependo gli attuali orientamenti si raccomanda, per
un’adeguata valutazione del grado e dello stadio delle epatiti virali, l’utilizzo di campioni di
lunghezza minima pari a 2 cm. Tali campioni assicurano la presenza di un numero di spazi
portali uguale o superiore a 11, che rappresenta il numero limite al di sotto del quale
esiste un rischio di sottostima del danno. Poiché il diametro del campione influenza il
numero degli spazi portali presenti, è opportuno che si utilizzino aghi non sottili (ossia aghi
che producano un cilindro di tessuto epatico di diametro non inferiore a un millimetro). È
pure dimostrato che l’esperienza specifica del patologo è un importante fattore che
influenza l’interpretazione diagnostica. È pertanto auspicabile che il patologo coinvolto
nella diagnostica delle epatiti abbia svolto un training elettivo e possieda esperienza
nell’ambito specifico della patologia del fegato.
FIBROSCAN
La biopsia epatica, che per anni ha rappresentato lo standard di riferimento per valutare i
livelli d’infiammazione e, in particolare, di fibrosi, è un esame non esente da rischi e non è
gradito dai pazienti. Pertanto, negli ultimi anni sono stati sviluppati approcci strumentali e
laboratoristici per la valutazione non invasiva della fibrosi. L’elastometria epatica
(Fibroscan) è una tecnica introdotta recentemente che, attraverso la misurazione
dell’elasticità del fegato valuta, in modo non invasivo e indiretto, la fibrosi epatica. La
tecnica utilizza una sonda, che genera un’onda elastica (50Hz) nel fegato a partire dalla
parete addominale. La velocità di propagazione dell’onda elastica nel fegato è
direttamente proporzionale alla sua rigidità (“stiffness”) e l’esame riguarda un’area che
rappresenta circa 1/500 dell’organo. L’elasticità del fegato dipende principalmente
dall’entità e tipo di fibrosi, ma può essere influenzata anche da altri fattori, quali l’entità
dell’infiltrato infiammatorio o lipidico e dalla congestione ematica, oltre che dall’obesità,
dalla presenza di versamenti addominali, e dall’operatore. Ad esempio durante un episodio
di epatite acuta o di picco citolitico si può evidenziare un netto, anche se transitorio,
aumento della rigidità del fegato, senza che vi sia di fatto un peggioramento della fibrosi.
Il risultato dell’elastometria va, quindi,sempre interpretato nel contesto della valutazione
clinica complessiva del singolo paziente e non va utilizzato come dato a sé stante.
Tali osservazioni hanno fatto sorgere dubbi sulla possibile applicazione dell’elastometria
nel contesto dell’epatite cronica B, dove le variazioni dell’attività biochimica costituiscono
un evento piuttosto frequente, a differenza dell’epatite C che è caratterizzata da una
maggiore costanza dei valori di transaminasi nel tempo. Inoltre numerosi Autori
suggeriscono che anche l’ecografia tradizionale – attraverso l’osservazione di segni
specifici quali la modularità della superficie epatica, l’ipertrofia del lobo caudato e le
caratteristiche flussimetriche delle vene sovraepatiche – possa fornire informazioni utili
circa il grado di progressione della fibrosi. Nel caso dell’epatite B il Fibroscan attende la
validazione su ampie casistiche ma, al momento e in assenza di fattori confondenti
(obesità, epatite acuta ecc) sembrerebbe distinguere con una certa accuratezza i quadri di
minima o assente fibrosi (F0-F1) rispetto alle condizioni avanzate (cirrosi F4), mentre nei
quadri intermedi richiederebbe la valutazione clinica e con una certa frequenza il confronto
col dato istologico, nella prospettiva di scelte terapeutiche. Parallelamente alla diagnostica

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PDTA Epatie Croniche (I) 43
strumentale, è stata analizzata anche l’utilità di marcatori sierologici ed ematologici
correlabili al grado di fibrosi, stimabile tramite formule che utilizzano più test di
laboratorio. Quelle più studiate sono il Fibrotest e gli indici APRI (AST to Platelet Ratio) e
di Forns. Particolare interesse stanno attualmente destando alcuni algoritmi che
impiegano, in modo sequenziale, metodi strumentali (elastografia e/o ecografia) e
laboratoristici. Questi algoritmi rimangono, però, attualmente in fase di sperimentazione.

6.5.11 - TRATTAMENTO
Il trattamento dell’epatite cronica B è in continua evoluzione, per la disponibilità sia di
nuovi farmaci e di tecnologie sofisticate per monitorare e caratterizzare i pazienti, sia per
le nuove conoscenze in campo di storia naturale, patogenesi e fattori di rischio.
 Il principale obiettivo terapeutico, nel trattamento dell’epatite cronica B, è la
soppressione persistente della replicazione virale, allo scopo di prevenire la progressione
verso la cirrosi e le sue complicanze (epatocarcinoma, scompenso e sanguinamento
gastroenterico), riducendo così la morbilità e la mortalità dei pazienti e i costi per il
sistema sanitario nazionale [EASL B1].
FARMACI ANTI-EPATITE B
I farmaci antivirali approvati per il trattamento dell’epatite B sono attualmente gli IFN e gli
analoghi nucleos(t)idici.
Gli IFN sono una famiglia di proteine/citochine prodotte naturalmente dalle cellule in
risposta a vari stimoli, tra i quali le infezioni virali. Il loro impiego terapeutico, nelle epatiti
croniche da HBV, ha un razionale che si fonda sulle proprietà immunomodulanti e antivirali
di queste proteine. Le due azioni combinate permettono di modificare il rapporto tra virus
e ospite in favore dell’ospite, almeno in un sottogruppo di pazienti, anche per un periodo
prolungato di anni. Sono disponibili, in commercio, due famiglie di molecole: gli IFN
standard, naturali o ricombinanti, e gli IFN peghilati (Peg-IFN). La somministrazione degli
IFN avviene per via sottocutanea e i profili di tollerabilità e i possibili effetti collaterali
possono variare tra i diversi pazienti.
Gli analoghi nucleos(t)idici attualmente disponibili per il trattamento dell’epatite cronica B
sono cinque: lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina e tenofovir. Questi agenti
antivirali in formulazione orale appartengono alla classe degli inibitori
nucleosidici/nucleotidici della DNA-polimerasi virale/trascrittasi-inversa, enzima che ha un
ruolo cruciale nel ciclo di replicazione del virus. Gli analoghi nucleos(t)idici bloccano quindi
la produzione di nuovi virus e riducono i livelli sierici di HBV-DNA fino a negativizzazione,
mentre hanno scarso effetto sui genomi virali presenti nel nucleo degli epatociti. Ciò
spiega la pronta riattivazione della replicazione virale alla sospensione del trattamento con
gli analoghi nucleos(t)idici, specialmente se di breve durata.
STRATEGIE TERAPEUTICHE.
Nei pazienti con epatite cronica B si possono adottare due strategie terapeutiche.
La prima, definita curativa, prevede un trattamento di breve durata con lo scopo di indurre
una significativa soppressione della replicazione virale, sia durante la terapia che dopo la
sua sospensione e, nei pazienti con epatite cronica HBeAg-positiva, la sieroconversione ad
anti-HBe. Questa strategia si basa, in particolare, sull’impiego degli interferoni e soltanto
nei pazienti HBeAg-positivi è prospettabile con un trattamento di breve durata anche con
gli analoghi nucleos(t)idici.

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La seconda strategia, soppressiva, prevede un trattamento a lungo termine mirato a
ottenere la costante e stabile soppressione della viremia (al di sotto dei limiti di sensibilità
delle attuali tecniche quantitative) con gli antivirali orali a tempo pressoché illimitato.
Con entrambe le strategie la sieroconversione ad anti-HBe nei pazienti HBeAg-positivi
costituisce un importante obiettivo, così come la perdita dell’HBsAg e/o la siero
conversione ad anti-HBs, sia nei pazienti HBeAg-negativi che in quelli-positivi; quest’ultimo
evento, purtroppo raro, permette, la sospensione della terapia dopo una fase di terapia,
anche con gli analoghi nucleos(t)idici.
Varie linee guida, ed in particolare le italiane, hanno proposto criteri sul “chi e quando
trattare” , riportata nel documento italiano in uno schema definito “Paradigma di STRESA”
dal luogo dove si è tenuta la Consensus nazionale di riferimento. Questo schema prevede:
1)  una strategia di monitoraggio delle forme di epatite cronica più lieve (S0-S2 di
Ishak), in particolare nei pazienti immunotolleranti e di giovane età [ITAW BII negli
HbeAg, AI negli anti-Hbe / EASL B1];
2)  la valutazione di un trattamento curativo, prevalentemente con interferoni o
antivirali per un tempo limitato, nei soggetti HBeAg-positivi, specie se giovani, finalizzato
alla siero conversione ad anti-HBe ed al conseguente spegnimento dell’evolutività di
malattia [EASL A1; ITAW CIII];
3)  la necessità di un trattamento curativo con interferoni oppure soppressivo con
antivirali, sia nei soggetti HBeAg-positivi, sia nei -negativi con malattia significativa (> S3
di Ishak / >F2 METAVIR) [EASL B2; ITAW BIII].
 In questo caso la scelta del ciclo definito con interferone o il trattamento a tempo
indeterminato con antivirali risente di parametri come l’età (si preferisce un tentativo
curativo con i primi, per limitare terapie di lunghissima durata), il fallimento di precedenti
terapie (ad esempio con interferoni), la motivazione del paziente ed eventuali condizioni
limitanti e, in particolare, la presenza di fibrosi di grado avanzato (S4-S6 secondo Ishak,
corrispondenti a cirrosi istologica) [EASL A1; ITAW AII], in presenza della quale si
preferiscono tendenzialmente gli antivirali.
In caso di cirrosi la terapia diviene mandataria, indipendentemente dai livelli viremici, per
le evidenze riportate dalla letteratura riferite al controllo dell’evoluzione verso lo
scompenso epatico, la morte, la necessità di trapianto e, probabilmente, l’epatocarcinoma.
 L’insorgenza di neoplasia del fegato risulta, in caso di antivirali, probabilmente
rallentata, ma non completamente prevenuta per il ruolo giocato dalla cirrosi e dalla
persistenza di HBV, un noto fattore ontogenetico, nel fegato [EASL A1].
Infine nel paziente avviato al trapianto di fegato e, in genere, immunosoppresso per
malattia di base, trapianti, chemioterapia gli antivirali assumono, da soli o in combinazione
con altri farmaci, un ruolo molto importante, mentre gli interferoni mantengono uno spazio
terapeutico molto limitato per la scarsa tolleranza.
Riguardo al “come trattare”  la strategia curativa si basa, oggi, sul trattamento con
interferoni peghilati per 52 settimane [EASL B2], e viene utilizzata come primo livello di
trattamento nei:
1) pazienti HBeAg-positivi, specie se giovani e con malattia in fase iniziale con l’obiettivo
della siero conversione da HBeAg ad anti-HBe, il mantenimento della inattività virologica
ed infiammatoria dopo sospensione del farmaco (ottenibile nel 20-25% dei casi) ed
eventualmente la perdita dell’HBsAg (evento molto raro);

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2) nei pazienti anti-HBe positivi con l’obiettivo di trasformarli in portatori inattivi dopo la
sospensione del farmaco (risposta virologica sostenuta,ottenibile in circa il 15-20% dei casi
analizzati secondo il criterio dell’”Intention to treat”) ed eventualmente la perdita
dell’HBsAg (un evento piuttosto raro, osservabile in una percentuale di soggetti
responsivi).
 Un ciclo curativo per un periodo determinato (12-24 mesi) può essere prospettato
anche con antivirali nei soggetti HBeAg-positivi con l’obiettivo della siero conversione anti-
HBe, anche se questo evento, in questo caso appare meno stabile rispetto a quando
ottenuto con gli interferoni [ITAW BIII].
In caso di strategia “soppressiva” da riservare ai soggetti di età e malattia più avanzata o
cirrotica, sia HBeAg-positivi, sia anti-HBe positivi,  vengono oggi preferiti gli antivirali a
più elevata potenza antivirale e barriera genetica (bassa capacità di selezione di mutanti
farmaco-resistenti) quali l’Entecavir ed il Tenofovir [EASL A1],  seguiti dalla Telbivudina
(alta potenza, barriera genetica intermedia) in gruppi virologici particolari [ITAW CIII].
Gli altri due farmaci disponibili, la Lamivudina (media potenza, bassa barriera genetica) e
l’Adefovir (bassa potenza, barriera genetica intermedia) vengono, oggi, riservati alle
terapie di profilassi in pazienti inattivi immunodepressi oppure in caso di terapie di
combinazione; invece in corso di terapie di prima linea ne viene, oggi, sconsigliato l’utilizzo
[ITAW A1].

6.5.12 – MONITORAGGIO
Il monitoraggio dei pazienti varia con la categoria virologica e la scelta di strategia
terapeutica e di farmaci.
 In caso di Portatori cronici inattivi (HBsAg-positivi, anti-HBe positivi, transaminasi
persistentemente normali, HBV DNA < 2000 UI/ml, fibrosi non significativa) per i quali non
sussiste l’indicazione all’utilizzo di farmaci, nella condizione d’immunocompetenza, lo
stesso deve prevedere il controllo semestrale delle transaminasi e annuale (o in caso
d’ipertransaminasemia) della viremia e dell’ecografia e dell’HBsAg [IASL IIIB]. Tale schema
risponde alla possibilità di riacutizzazione, con cambio di condizione virologica
(ipertransaminasemia, HBV DNA > 2000 UI/ml) anche dopo anni di latenza oppure alla
possibile perdita dell’HBsAg, descritta in questi soggetti con frequenza dell’1% annuo. In
caso di attività virologica cambierà anche l’approccio terapeutico e la tempistica di
monitoraggio.
In caso di Portatori cronici attivi (HBsAg positivi, HBeAg o anti-HBe positivi,
ipertransaminasemia) il tipo di controllo varierà a seconda della strategia:
1) Ogni 3-6 mesi (transaminasi, HBV DNA) in caso di monitoraggio senza terapia,
ecografia semestrale e ricorso alle tecniche di valutazione della fibrosi con cadenza
annuale (fibroscan) o dopo 2-3 anni (biopsia epatica) nel caso in cui quest’ultimo esame
serva a variare la strategia.
2) In corso di trattamento con interferoni andranno programmati con cadenza mensile il
controllo di: a) emocromo (eseguito per valutare la tolleranza ed eventuali adattamenti di
dosaggio) e transaminasi mensile; a 24 e 48 settimane (per valutare la cinetica e la
risposta a fine trattamento) e dopo 6 mesi dalla sospensione (per confermare la risposta
sostenuta dopo sospensione) per l' HBV DNA; c) TSH trimestrale in corso di trattamento
[ITAW A1]. Nei soggetti HBeAg positivi andrà valutata a 24-48 settimane e 6 mesi dopo la
sospensione la condizione HBeAg/anti-HBe per valutare la siero conversione. Come già

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segnalato dopo il termine del trattamento il controllo di transaminasi e viremia andrà
eseguito ogni 6 mesi per confermare la risposta sostenuta: anche in questo caso andrà
mantenuto il monitoraggio semestrale-annuale dell’ecografia per lo screening
dell’epatocarcinoma. In caso di SVR andrà eseguito annualmente il controllo dell’HBsAg
per valutarne la perdita, che rinforza il rilievo di risposta e la probabilità di mantenimento
della stessa sul lungo termine.
In caso di fallimento terapeutico o ripresa della viremia dopo risposta il paziente rientrerà
nei protocolli di monitoraggio trimestrale finalizzati ad ulteriori indicazioni terapeutiche
(strategia soppressiva con antivirali in caso di evolutività dell’epatopatia).
3)  Monitoraggio trimestrale in caso di farmaci ad elevata potenza e barriera genetica
(transaminasi, HBV DNA, eventuali esami correlati alla sicurezza del farmaco usato quali la
creatinina,il CPK o l’amilasi) [ITAW BII],  e in caso di terapia antivirale [EASL A1, ITAW
BII]. In questo caso l’obiettivo sarà la completa negativizzazione dell’HBV DNA con
tecniche sensibili (< 10-15 UI/ml) [EASL A1] ed il mantenimento della soppressione nel
lungo termine proseguendo la terapia. In questi soggetti:
1)  la mancata riduzione di almeno un logaritmo della viremia dopo 3 mesi di terapia
viene considerata “non-risposta primaria”, e spesso richiede la sostituzione del farmaco, da
scegliere preferenzialmente in relazione al profilo di resistenze determinabili [EASL B1];
2) la persistenza di viremia dopo un 6-12 mesi di terapia come “risposta virologica
parziale” (con possibile indicazione all’aggiunta di un secondo farmaco, in relazione alle
caratteristiche del primo ed al profilo di resistenza, A1 per lamivudina, adefovir e
telbivudina; C1 per tenofovir e entecavir nei quali il limite di risposta parziale
potrebbe,probabilmente, essere spostato a 18 mesi nei pazienti con alte viremie basali.
Analoga strategia andrà praticata nei soggetti responsivi (HBV DNA persistentemente
negativo) che manifestino la ripresa virologica (ricomparsa di viremia determinabile a
qualsiasi livello) [EASL A1].
Il grande interesse riferito a tali definizioni deriva dalla frequente correlazione di queste
condizioni virologiche alla presenza/selezione di mutanti farmaco-resistenti,  che
richiedono adattamenti della terapia per ottenere/mantenere la risposta virologica sul
lungo periodo, in corso di terapia continuativa con analoghi nucleos(t)idici [EASL A1]. Per
tale motivo nei “primary non-responders”, “partial responders” and “relapsers con ripresa
virologica” andranno ricercati per modulare le successive scelte di associazione.
Nei pazienti con malattia avanzata e/o sottoposti a strategia soppressiva andrà comunque
eseguito il monitoraggio semestrale dell’ecografia, per lo screening dell’epatocarcinoma,
annuale dell’HBsAg e la valutazione periodica degli indicatori di funzionalità renale.  In
questi soggetti non è oggi consigliata la sospensione della terapia per il rischio di
riacutizzazione e scompenso e la stessa andrà modulata per l’ottimizzazione della risposta
virologica (determinazione delle varianti virali, terapia con diversi antivirali), in caso di
fallimento terapeutico completo (persistenza di viremia su livelli di attività) o parziale (al di
sotto dei livelli di attività) [EASL B1]

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7. INDICATORI

Titolo Esecuzione dei markers virali


Raccomandazione -
Descrizione numeratore N° di test eseguiti (markers virali: anti-HCV, HBsAg ± HBV-
DNA, anti-HDV, HBeAg, anti-Hbe)
Descrizione denominatore Totale della popolazione piemontese
Fonte dati numeratore Flussi regionali
Fonte dati denominatore BDDE
Atteso Riduzione rispetto al dato degli anni precedenti

Titolo Prima diagnosi di Epatite B


Raccomandazione I pazienti con prima diagnosi di Epatite B devono giungere
alla prima visita specialistica con un set completo di esami
Descrizione numeratore N° di pazienti con set completo di esami (anti-HCV, HbsAg,
HBV-DNA, anti-HDV, HBeAg, anti-Hbe, ecografia addominale)
Descrizione denominatore N° di pazienti sottoposti a prima visita specialistica per nuova
diagnosi di Epatite B
Fonte dati numeratore Ambulatori GEL
Fonte dati denominatore Ambulatori GEL
Atteso > 95%

Titolo Prima diagnosi di Epatite C


Raccomandazione I pazienti con prima diagnosi di Epatite C devono giungere
alla prima visita specialistica con un set comnpleto di esami
Descrizione numeratore N° di pazienti con set completo di esami (anti-HCV, HbsAg,
HCV-RNA, ecografia addominale)
Descrizione denominatore N° di pazienti sottoposti a prima visita specialistica per nuova
diagnosi di Epatite C
Fonte dati numeratore Ambulatori GEL
Fonte dati denominatore Ambulatori GEL
Atteso > 95%

Titolo Prima diagnosi di NAFLD


Raccomandazione I pazienti con prima diagnosi di N AFLD devono giungere alla
prima visita specialistica con un set completo di esami
Descrizione numeratore N° di pazienti con set completo di esami (glicemia,
insulinemia basale, trigliceridi, colesterolo totale + HDL)
Descrizione denominatore N° di pazienti sottoposti a prima visita specialistica per nuova
diagnosi di NAFLD
Fonte dati numeratore Ambulatori GEL
Fonte dati denominatore Ambulatori GEL
Atteso > 95%

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Titolo Ittero da stasi con VB non dilatate
Raccomandazione I pazienti con ittero da stasi e VB non dilatate all’ecografia
devono giungere alla prima visita specialistica con un set
completo di esami
Descrizione numeratore N° di pazienti con set completo di esami (GGT, ALP, ASMA,
ANA, anti-LKM1, anti-SLA, sideremia, transferrinemia,
ferritina, percentuale di saturazione della transferrina, Cu
urinario, ceruloplasmina, elettroforesi proteine, anticorpi
antimitocondriali, p-ANCA)
Descrizione denominatore N° di pazienti sottoposti a prima visita specialistica per ittero
da stasi con VB non dilatate
Fonte dati numeratore Ambulatori GEL
Fonte dati denominatore Ambulatori GEL
Atteso > 95%

Titolo Esecuzione di CPRM in ittero da stasi con VB non


dilatate e test sierologici specifici nella norma
Raccomandazione I pazienti con ittero da stasi, VB non dilatate e test sierologici
nella norma devono eseguire una CPRM
Descrizione numeratore N° di pazienti inviati all’esecuzione di una CPRM
Descrizione denominatore N° di pazienti sottoposti a prima visita specialistica per ittero
da stasi con VB non dilatate e test sierologici (ASMA, ANA,
anti-LKM1, anti-SLA, sideremia, ferritina, saturazione della
ferritina, Cu urinario, ceruloplasmina, elettroforesi proteica,
AMA, p-ANCA) nella norma
Fonte dati numeratore Ambulatori GEL
Fonte dati denominatore Ambulatori GEL
Atteso > 95%

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