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Daniele Marino - DISPENSA DI NEUROLOGIA (Bonuccelli)

Ho risposto alle domande più frequenti degli ultimi anni. Dispensa utile soprattutto per lo scritto, ma anche per l’orale.
Consiglio di utilizzarla come riferimento per il ripasso, non IN SOSTITUZIONE allo studio. In bocca al lupo!

Sommario
COREA DI HUNTINGTON ..................................................................................................................................................................... 2
PARALISI DELL’OCULOMOTORE (3° NERVO CRANICO) ....................................................................................................................... 2
NEVRALGIA DEL TRIGEMINO (5° NERVO CRANICO) ............................................................................................................................ 2
MIELOPATIA SPONDILOGENETICA CERVICALE .................................................................................................................................... 2
CEFALEE............................................................................................................................................................................................... 3
EMICRANIA ......................................................................................................................................................................................... 3
CEFALEA TENSIVA ............................................................................................................................................................................... 3
CEFALEA A GRAPPOLO ........................................................................................................................................................................ 3
EPILESSIE ............................................................................................................................................................................................. 4
EPILESSIE PARZIALI (CLASSIFICAZIONE CLINICA 1989) ........................................................................................................................ 4
SINDROMI ELETTROCLINICHE – CLASSIFICAZIONE.............................................................................................................................. 5
PARKINSON ......................................................................................................................................................................................... 6
PARKINSONISMI ATIPICI (o PRIMARI DEGENERATIVI) ........................................................................................................................ 6
MALATTIA DI ALZHEIMER ................................................................................................................................................................... 7
DEMENZA A CORPI DI LEWY ............................................................................................................................................................... 7
DEMENZA FRONTO-TEMPORALE ........................................................................................................................................................ 7
MILD COGNITIVE IMPAIREMENT (MCI) ............................................................................................................................................... 7
DEMENZA ............................................................................................................................................................................................ 8
QUALI SONO LE DEMENZE RAPIDE? ................................................................................................................................................... 8
MALATTIA DI CREUTZFELDT-JACOB .................................................................................................................................................... 8
ENCEFALITE LIMBICA .......................................................................................................................................................................... 8
DEMENZA VASCOLARE ........................................................................................................................................................................ 8
SCLEROSI MULTIPLA (SM o SCLEROSI A PLACCHE) ............................................................................................................................. 9
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA) ......................................................................................................................................... 10
MIASTENIA GRAVIS ........................................................................................................................................................................... 11
DISTROFIE MUSCOLARI ..................................................................................................................................................................... 12
SINDROME DI GUILLAIN-BARRÈ ........................................................................................................................................................ 12
DISTONIA DA NEUROLETTICI ............................................................................................................................................................. 13
ICTUS ISCHEMICO ............................................................................................................................................................................. 13
CRITERI DI INCLUSIONE – TRATTAMENTO FIBRINOLITICO PER ICTUS .............................................................................................. 13
CRITERI DI ESCLUSIONE – TRATTAMENTO FIBRINOLITICO PER ICTUS .............................................................................................. 13
PREVENZIONE ICTUS ......................................................................................................................................................................... 13
TIA – TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK ................................................................................................................................................. 14
EMORRAGIA CEREBRALE INTRAPARENCHIMALE .............................................................................................................................. 14
EMORRAGIA SUBARACNOIDEA (ESA) ............................................................................................................................................... 14
IDROCEFALO NORMOTESO ............................................................................................................................................................... 14
SEMEIOTICA DELLE MENINGI ............................................................................................................................................................ 14
COREA DI HUNTINGTON
La Corea di Huntington è la principale forma di corea ereditaria. Si tratta di una malattia rara a trasmissione AD con
penetranza completa. Colpisce prevalentemente in età media (30-50 anni), nel 5% dei casi prima dei 20 anni e nel 30%
dei casi oltre i 50 anni, ed i sintomi sono più precoci negli uomini. Da un punto di vista anatomopatologico si riscontra
una grave atrofia dello striato e della corteccia frontale, con compromissione dei circuiti fronto-striatali. Già negli anni
’80 è stato isolato il gene colpito in questa malattia, ossia il gene IT15 della huntingtina, situato sul braccio corto del
cromosoma 4, tuttavia non esiste ancora una terapia efficace; la malattia è dovuta alla ripetizione di triplette CAG (da
36 a 121 volte), e l’età di esordio della malattia correla in maniera inversamente proporzionale al numero di ripetizioni.
In fase pre-diagnostica si osservano delle lievi alterazioni di personalità e di controllo motorio; in fase conclamata c’è:
- MOTORI: movimenti aritmici involontari, afinalistici, rapidi, che coinvolgono ubiquitariamente tutta la muscolatura
corporea, con variabilità spazio-temporale ed aspetto fluente da una parte all’altra del corpo. A questi si associano
anche disturbi oculomotori (con movimenti saccadici) e parkinsonismo (nei giovani).
- COGNITIVI: si ha deterioramento cognitivo, con deficit di memoria, di attenzione e di espressione
- PSICHICI: forti alterazioni della personalità, con psicosi e tendenze suicidarie
Prima di ricorrere al test genetico è bene effettuare un counseling psicologico, visto il rischio di suicidio elevato.
Terapia: prettamente sintomatologica, prevede l’uso di: amantadina e tetrabenazina (anti-glutammatergici per
disturbi motori), con antipsicotici ed antidepressivi in associazione.

PARALISI DELL’OCULOMOTORE (3° NERVO CRANICO)


Il nervo oculomotore, III nervo encefalico, si occupa dell’innervazione di: elevatore della palpebra, retto superiore, retto
inferiore, retto mediale e obliquo inferiore; inoltre ha una componente di tipo autonomico parasimpatico.
Clinica:
1) Strabismo divergente: nel tentativo di ruotare l’occhio verso l’interno, non riuscirà ad andare oltre la linea mediana
2) Compromissione dello sguardo verso l’alto e verso il basso: nel tentativo di guardare verso il basso (retto superiore e
inferiore compromessi), l’obliquo superiore provoca l’intrarotazione dell’occhio (siccome l’obliquo inferiore, innervato
dal III, è paralizzato)
3) Diplopia orizzontale massima nello sguardo verso il lato sano (retto mediale)
4) Ptosi palpebrale (elevatore palpebra)
5) Midriasi fissa (componente autonomica)
Le cause possono essere: lesioni orbitarie, miopatie oculari, malattie del nervo stesso, miastenia gravis.

NEVRALGIA DEL TRIGEMINO (5° NERVO CRANICO)


Il trigemino è il V n.e., di natura mista, con fibre prevalentemente sensitive somatiche ed un piccolo contingente motorio. Il
nome deriva dalla sua suddivisione in tre branche, ossia l’oftalmica, la mascellare e la mandibolare.
Clinica: dolore acuto, lancinante e dalla durata che varia dai pochi secondi a circa due minuti, che si localizza nelle sedi di
innervazione di una o più diramazioni sensitive del nervo, ma prevalentemente colpisce il territorio mascellare. Il dolore è
scatenato da stimoli sotto-soglia a livello dei trigger-point, come ad esempio il semplice radersi la barba.
Le cause d’insorgenza di questa patologia sono riconducibili a:
- Conflitto neuro-vascolare: l’arteria trigeminale primitiva, che decorre prossima al nervo, per perdita dell’elasticità basale
ad esempio a causa dell’aterosclerosi, entra in contatto con il nervo e la sua pulsazione determina nevralgia.
- Neoplasie (meningiomi, gliomi)
- Fenomeni infiammatori (sclerosi multipla, da porre in DD)
Terapia: carbamazepina, fenitoina, gabapentin (antiepilettici). Se si rivelano inefficaci si può procedere alla chirurgia, in cui
si crea un cuscinetto, generalmente adiposo (di origine autologa), fra arteria e nervo.

MIELOPATIA SPONDILOGENETICA CERVICALE


Mielopatia sempre più frequente visto l’allungamento della vita media; è associata ai problemi di artrosi degenerativa della
colonna vertebrale (con formazione di osteofiti: sporgenze sui margini ossei) che colpiscono la popolazione in età avanzata,
provocando, in alcuni soggetti predisposti o con atteggiamenti posturali predisponenti una mielopatia progressiva.
Clinica: a seconda della sede della compressione si manifesteranno sintomi abbastanza polimorfi, dal momento che possono
esserci sia danni a livello del I motoneurone, con una deambulazione paraparetico-spastica, iperreflessia e Babinski, sia al
livello del II motoneurone, con deficit di forza, atrofia muscolare ed areflessia. In ogni caso si ha dolore e disturbi della
sensibilità nel 95% dei casi, e questo permette la DD con SLA in quanto in quest’ultima mancano i disturbi sensitivi! Il
trattamento neurochirurgico consiste in un intervento di decompressione.

CEFALEE
I mal di testa sono uno dei disturbi neurologici più frequenti. Una prima classificazione va posta tra:
- CEFALEE PRIMARIE/ESSENZIALI, in cui il mal di testa non ha una causa strutturale, infiammatoria o traumatica
o Emicrania
o Cefalea tensiva molto frequenti
o Cefalee trigemino-autonomiche: la principale è la cefalea a grappolo
- CEFALEE SECONDARIE, dovute a fenomeni patologici sottostanti, come patologie vascolari, assunzione di farmaci o
droghe, infezioni, patologie cranio-facciali, traumi etc.

EMICRANIA
È caratterizzata da attacchi di cefalea pulsante emilaterale, con alternanza di lato, che colpisce in età giovanile/adulta (le
donne il triplo degli uomini). Generalmente è preceduta da alcuni sintomi prodromici che fanno parte anch’essi dell’attacco,
come senso di fame, sonnolenza, rigidità nucale, difficoltà di concentrazione, astenia, sbalzi d’umore etc. In base alla clinica,
l’emicrania può essere di due tipi:
- Senza aura: cefalea con attacchi di 4-72h, caratterizzati da dolore pulsante a localizzazione emilaterale, intensità media o
forte, peggiorato dall’attività fisica, e associato a nausea e vomito, fotofobia, fonofobia e osmofobia.
Diagnosi: richiede almeno 5 attacchi, con caratteristiche cliniche tipiche non attribuibili ad altre patologie
- Con aura: sintomi neurologici focali che in genere precedono e talvolta accompagnano la cefalea emicranica. Tali sintomi
sono per lo più di natura visiva (calo del visus o visione di macchie o luci) e/o sensitiva (ipoestesia) e/o del linguaggio (di
comprensione, più raramente di espressione). Gli attacchi durano al massimo 1h.
Diagnosi: richiede almeno 2 attacchi, con sviluppo di cefalea contemporaneamente o entro 60’ dall’inizio dell’aura
Nel 3% dei casi l’emicrania può anche trasformarsi in emicrania cronica, ossia quando si manifesta per almeno 15 giorni al
mese per almeno 3 mesi consecutivi, in assenza di altre condizioni patologiche e in assenza di assunzione di sostanze. Questa
forma di emicrania si tratta con la tossina botulinica, che ha un effetto analgesico.
Terapia: prevede un intervento a più livelli:
o Prevenzione: consiste nella correzione dei fattori scatenanti (riducendo lo stress, regolarizzando il ritmo sonno-veglia,
riducendo le abitudini voluttuarie e alimentari; ci può essere anche un counseling psicologico, per contrastare le
comorbidità psichiatriche come la depressione) e nella terapia farmacologica profilattica con antiepilettici,
antidepressivi, calcio-antagonisti e beta-bloccanti; il più usato è il topiramato (antiepilettico).
o Cura degli attacchi acuti: negli attacchi lievi si utilizzano i FANS analgesici, talvolta accompagnati da antiemetici, per
quelli moderati-gravi i triptani; se c’è una componente infiammatoria si usa anche il cortisone.

CEFALEA TENSIVA
Così chiamata perché la patogenesi è attribuita ad una disregolazione della tensione muscolare.
Clinica: caratterizzata da crisi con durata di 30’-7gg, con dolore bilaterale oppressivo (non pulsante!) di intensità lieve-
moderata, che non peggiora con l’attività fisica.
Può essere episodica non frequente, con <10 episodi/mese, episodica frequente con 10-14 episodi/mese e cronica con >14
episodi/mese per più di 3 mesi
Terapia: anche in questo caso è a più livelli:
o Prevenzione: strategie cognitivo-comportamentali associate a terapie non farmacologiche (massaggi, agopuntura
etc.); la terapia farmacologica prevede TCA (amitriptillina e nortriptilina) e antispastici (tizanidina)
o Attacchi acuti: FANS e antidepressivi triciclici (amitriptillina)

CEFALEA A GRAPPOLO (DD con SINDROME DI TOLOSA HUNT, che è un’oftalmoplegia dolorosa)
È una cefalea che colpisce prevalentemente le donne (esordio 28-30y) e che rientra tra le cefalee trigemino-autonomiche,
caratterizzate da dolore unilaterale trigeminale ricorrente e disautonomie facciali omolaterali. L’eziopatogenesi è associata
al polimorfismo del gene per il recettore di tipo 2 dell’ipocretina (ormone ipotalamico). Può essere definita “episodica” se
si manifesta con almeno 2 episodi, di durata variabile, intervallati da periodi di remissione di almeno un mese, oppure
“cronica”, se si manifesta ininterrottamente per oltre un anno senza periodi di remissione o comunque inferiori ad un mese.
Diagnosi: almeno 5 crisi in cui si abbiano: dolore unilaterale, molto severo, in sede orbitaria, sovraorbitaria e/o temporale,
dalla durata di 5-180’, accompagnato da almeno una disautonomia facciale (lacrimazione, rinorrea, sudorazione, miosi,
iniezione congiuntivale etc.); la ricorrenza varia tra 1 e 8 crisi al giorno.
Terapia: per la prevenzione si sfruttano il litio, il verapamil ed il cortisone; sembra avere efficacia anche la deep-brain-
stimulation; in acuto risponde bene zolmitriptan o sumatriptan (spray nasale) e ossigeno 100% per 15 minuti.
EPILESSIE
Sono manifestazioni cliniche parossistiche dovute ad una scarica anomala ipersincrona di una popolazione più o meno
estesa di neuroni corticali, che avvengono in maniera cronica e ricorrente. Le crisi epilettiche dell’epilessia sono quelle
“non provocate”, cioè in assenza di fattori acuti scatenanti; le crisi epilettiche “provocate” invece sono quelle in stretta
correlazione temporale con: traumi cranici che hanno provocato un danno acuto del SNC, insulti metabolici
(ipoglicemia o ipocalcemia), assunzione di sostanze epilettogene (penicillina, che è un antagonista del GABA).
Esse hanno un’incidenza di 50-70 casi/100’000/anno, molto più elevata nei Paesi in via di sviluppo. Ha una
distribuzione per età bimodale, con un picco nei primi anni di vita ed un altro dai 70y in poi.
Alla base della crisi si manifesta un attività abnorme da parte dei neuroni del focolaio epilettogeno a seguito di un
fallimento dei sistemi di bilanciamento dei neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori. Ciò avviene perché i neuroni
epilettici assumono un comportamento definito PDS (Paroxysmal Depolarization Shift), per cui cominciano a
rispondere a stimoli lievi con dei repentini PdA ad alta frequenza, molteplici (8-15 spikes) e ripetitivi, ad elevato
voltaggio (20-40 µV), che durano circa 250ms fino all’entrata in azione dei meccanismi inibitori; tutto questo si rende
evidente all’EEG con una tipica attività definita “punta-onda”, seguita dalla cosiddetta “onda lenta” inibitoria.
A seconda dell’eziologia dell’epilettogenesi, possiamo distinguere epilessie:
- Idiopatiche: di origine geneticamente determinata, che possono essere mono- o poligenetiche (la maggior parte)
- Sintomatiche: successive ad alterazioni strutturali del cervello, ad esempio in caso di traumi perinatali, anomalie di
sviluppo corticale, tumori cerebrali, malattie cromosomiche (trisomia 21, X fragile), o ad alterazioni metaboliche
(cocaina, farmaci etc.); NON VANNO CONFUSE CON LE CRISI PROVOCATE, CHE NON RIENTRANO NELL’EPILESSIA
- Criptogeniche: di cui non si individua un’origine chiara

EPILESSIE PARZIALI (CLASSIFICAZIONE CLINICA 1989)


Le epilessie parziali, o focali secondo le più recenti classificazioni, consistono in epilessie che originano da circuiti
corticali limitati ad un singolo emisfero. Esse si classificano in base alla loro clinica, che a sua volta è diretta
conseguenza della sede epilettogena di partenza. Pertanto distinguiamo epilessie parziali caratterizzate da:
- Aura: sintomi neurologici prodromici non motori che precedono una crisi vera e propria, come alterazioni visive
- Segni motori: a loro volta si distinguono in due gruppi a seconda se le crisi sono:
o con marcia jacksoniana: localizzazione della scarica epilettogena nella corteccia rolandica motoria, con
contrazioni toniche seguite da scosse cloniche in arti o volto controlaterali, con estensione per contiguità
o senza marcia jacksoniana: si ha una combinazione variabile di fenomeni tonici e clonici in porzioni più o meno
estese dell’emisoma controlaterale, che possono essere con carattere tonico-posturale (ci orienta in una sede
più frontale delle scariche), con carattere versivo (così nominate perché il paziente volge il proprio sguardo e la
propria testa verso il proprio arto, che spesso è soggetto ad elevazione ed abduzione), e con carattere fonatorio
(il paziente è impossibilitato ad emettere parole o fonazioni, perciò ci si orienta verso l’area di Broca).
- Segni somatosensoriali o sensitivi speciali: possono essere associati ad un coinvolgimento dell’area sensitiva
primaria, con alterazioni variabili della sensibilità, con o senza marcia jacksoniana, oppure possono coinvolgere
specifiche regioni della sensibilità speciale, come le aree occipitali (crisi visive), il giro di Heschl (crisi uditive),
l’uncus temporale (crisi uncinate o olfattive). Si annoverano anche le crisi vertiginose e le crisi gustative.
- Segni autonomici: possono coinvolgere vari complessi vegetativi, come l’apparato digerente, l’urogenitale, il
cardiovascolare, il respiratorio o il termoregolatore.
- Alterazioni di coscienza/responsività: elemento che secondo le classificazioni più datate distinguevano le epilessie
parziali semplici da quelle complesse
- Sintomi psichici: si caratterizzano per alterazioni delle funzioni corticali superiori; fanno capo al lobo temporale
(che è quello più suscettibile di epilettogenesi); si manifesta una alterazione dello stato di coscienza, per cui il pz
si ritroverà in un cosiddetto dreaming state, con allucinazioni, sensazioni di déjà-vu o jamais-vu.
Terapia: si inizia con MONOTERAPIA, che va scelto a seconda del tipo di epilessia, età e peso del pz, coesistenza di altre
malattie o terapie etc. In caso di fallimento si adotta un secondo farmaco, sempre in monoterapia, affiancandolo
inizialmente al primo che gradualmente si scala a dosi sempre più basse (non va mai sospeso bruscamente). La terapia
delle crisi parziali è diversa nell’adulto, nel bambino e nell’anziano; l’adulto risponde bene a carbamazepina e
fenitoina, ma anche lacosamide e valproato; nel bambino è efficace soprattutto l’oxcarbazepina; nell’anziano si
preferiscono gabapentin e lamotrigina, ma non si escludono carbamezapina e valproato.

SINDROMI ELETTROCLINICHE – CLASSIFICAZIONE


È una classificazione più incentrata sulla clinica e sull’età d’insorgenza, rispetto alla precedente che era più topografica.
- PERIODO NEONATALE:
o Crisi benigne neonatali
o Epilessia benigna familiare: mutazione AD del canale del K+ che si manifesta con crisi cloniche, apnoiche o tonico-
cloniche.
- INFANZIA
o Sindrome di West o degli spasmi infantili: entro il 1° anno, soprattutto M. Spesso evolve qualche anno dopo
nella sindrome di Lennox-Gastaut (vedi nel bambino)
Clinica: triade tipica (talvolta incompleta):
 Spasmi ripetuti durante l’addormentamento o il risveglio;
 Arresto dello sviluppo
 Ipsiaritmia (ossia un tracciato all’EEG costituito da attività parossistica caotica ed irregolare, indice di grave
disorganizzazione cerebrale, che si appiattisce durante gli spasmi)
o Epilessia mioclonica dell’infanzia
o Epilessia benigna infantile
- BAMBINO:
o Epilessia benigna con punte centro-temporali (o a parossismi rolandici); è la più frequente (soprattutto M); ha
una prognosi benigna (risoluzione nel 100%, di solito entro 5y);
Clinica: crisi brevi che compaiono durante il sonno o l’addormentamento con movimenti clonici della bocca (e
suoni gutturali e salivazione) e successivamente cloni di un emisoma; non si ha perdita di coscienza.
All’EEG si vede un tracciato normale, con delle punte-onde lente ad alto voltaggio, singole o in gruppi, nella
regione centro-temporale.
o Epilessia con assenze o Piccolo male: è frequente, con lieve predominanza femminile. Compare in bambini in
età scolare (picco 7y), e sin da subito si manifesta con enorme frequenza (fino a 200 episodi al giorno, spesso
provocati dall’iperventilazione del bambino). All’EEG si manifesta con un fondo normale su cui emergono punte
onde regolari, bilaterali, sincrone e simmetriche di 3H in corrispondenza dell’assenza del bambino (4-5s).
Terapia: etosuccinide
o Epilessia con assenza miocloniche
o Epilessia occipitale precoce; le crisi sono di lunga durata, prevalentemente durante il sonno, e si associano a
deviazione laterale dello sguardo e sintomi di attivazione autonomica che svegliano il bambino (provocandogli
nausea e spesso anche vomito, rash cutaneo o cianosi, tachicardia e tachipnea, incontinenza). All’EEG si vedono
punte onde lente ad alto voltaggio in varie regioni, ma soprattutto nell’occipitale.
o Epilessia occipitale tardiva: si associa a sintomi visivi come cecità o allucinazioni visive
o Sindrome di Lennox-Gastaut: una delle più gravi sia per la refrattarietà alle terapie, sia per l’associazione con
encefalopatia e deterioramento delle funzioni cognitive; si manifesta entro gli 8y con crisi toniche, crisi atoniche
(caratteristiche) e assenze atipiche (decine al giorno); all’EEG si osservano delle onde lente a 2 Hz.
- ADOLESCENTE/ADULTO:
o Epilessia giovanile con assenza
o Epilessia mioclonica giovanile
o Epilessia con crisi tonico-cloniche o Grande male: sono le crisi generalizzate dell’adulto più frequenti; si
manifestano con tre fasi: fase tonica, di 10-20’’, che inizia con un grido dovuto ad un’espirazione forzata a glottide
chiusa, immediatamente si ha perdita di coscienza e caduta; si ha contrazione tonica degli arti e blocco della
respirazione (il pz diventa cianotico); fase clonica, circa 30’’, dovuta all’attivazione dei sistemi inibitori, in cui si
hanno delle scosse bilaterali, sincrone, intense (al punto tale da provocare fratture o lacerazioni tendinee) che si
distanziano sempre di più l’una dall’altra fino a interrompersi; fase risolutiva: dura diversi minuti, in cui il pz è
ipotonico in uno stato di coma post-critico, con respirazione ampia e rumorosa disturbata dall’ipersecrezione
salivare; alla fine della crisi il pz sarà confuso, lamenterà cefalea, spossatezza e dolori muscolari. Curiosità: in fase
di coma post-critico il pz avrà un fenomeno di Babinski, come se si fosse danneggiato il midollo
temporaneamente (dopo qualche ora scompare). All’EEG si vedono solo artefatti illeggibili, dovuti alle scariche
cloniche della muscolatura facciale (a meno che il pz non sia stato precedentemente curarizzato). Essi però sono
preceduti da un ritmo di bassa ampiezza, definito “fase reclutante”, che segnano la fase prodromica della crisi,
e sono seguite da onde delta (indici di ridotta vigilanza).

PARKINSON
È una malattia neurodegenerativa che colpisce maggiormente gli uomini in età senile (esordio tra i 60-70 anni), ma
con una piccola percentuale di esordio giovanile (Young Onset Parkinson Disease, 4-10% dei casi esordio prima dei 40
anni). L’eziologia è multifattoriale: fattori genetici, tra cui le alterazioni del gene dell’α-sinucleina, e fattori ambientali,
come gli effetti dannosi dell’MPTP e altre sostanze tossiche per i mitocondri.
Ciò che si verifica è una degenerazione della via nigrostriatale, con perdita di neuroni dopaminergici (inibitori) e
conseguenti alterazioni del circuito cortico-nigro-striato-talamo-corticale. Questo circuito infatti regola finemente
l’attività motoria corticale tramite un bilanciamento di impulsi inibitori ed eccitatori (o meglio disinibitori),
rispettivamente determinati dalla via indiretta e dalla via diretta di questo circuito. Nella malattia di Parkinson, a causa
della disinibizione dovuta alla degenerazione via nigrostriatale, si verifica una iperattività della via indiretta (che vede
come protagonisti il nucleo subtalamico ed il globus pallidus interno); quest’ultima, determinando un output inibitorio
verso talamo e corteccia, si manifesterà con i tipici sintomi del Parkinson.
Clinica: bradicinesia, rigidità plastica asimmetrica, tremore di riposo (assente nel 20-30%) e instabilità posturale. In
fase avanzata il destino dei parkinsoniani è quello di sviluppare una demenza.
Diagnosi: l’unica diagnosi di certezza si ottiene con l’esame autoptico, riscontrando le inclusioni di Lewy. Ciò detto, i
criteri attuali si basano prevalentemente sulla clinica: se sono presenti 2 sintomi tra i 4 elencati sopra si ha diagnosi
possibile, se sono presenti 3 sintomi diagnosi probabile, tutti è diagnosi certa). Inoltre, è fondamentale la risposta al
trattamento con Levo-Dopa a conferma della diagnosi di Parkinson: in caso di risposta assente sarà necessario
riconsiderare la diagnosi e ricorrere all’imaging e ad altri esami strumentali, che possono orientare verso altri
parkinsonismi (sintomatici, come quelli iatrogeni, da ictus o da patologie demolitive della via nigrostriatale, oppure
primari degenerativi/atipici, fra cui la MSA (atrofia multisistemica), la PSP (paralisi sopra-nucleare progressiva), la CBD
(degenerazione cortico-basale) e DLB.
Terapia: levo-dopa (dopamino-agonista per sopperire al deficit); periodo iniziale di efficacia (honeymoon) e poi
subentrano fenomeni di tolleranza ed effetti avversi come le discinesie (dose-dipendenti). Nei giovani: inibitori MAO-
B (rasagilina) o inibitori della COMPT (entacapone) e poi levo-dopa. Le discinesie si contrastano con l’amantadina.

PARKINSONISMI ATIPICI (o PRIMARI DEGENERATIVI)


Hanno sintomatologia in parte sovrapponibile al Parkinson, quindi vanno posti in DD con esso. Essi sono:
- MSA, Atrofia Multi-Sistemica: è una patologia caratterizzata da disautonomie (come ipotensione ortostatica,
incontinenza sfinteriale, disfunzione erettile etc.), parkinsonismi (con scarsa risposta alla levo-dopa e senza
discinesie), sintomi piramidali e cerebellari. A seconda del sintomo preponderante distingueremo una forma di tipo
A (autonomico), una forma di tipo C (cerebellare) e di tipo P (più simile al Parkinson).
- PSP, Paralisi Sopra-nucleare Progressiva: caratterizzata da parkinsonismi (spesso bilaterali) scarsamente responsivi
alla levo-dopa, alterazioni oculo-motorie (paralisi verticale dello sguardo e scarsi movimenti saccadici) e instabilità
posturale; quest’ultimo, oltre ad essere il più precoce e preoccupante, è l’unico elemento che ci consente di fare DD
clinica tra Parkinson puro e PSP di tipo P, (con parkinsonismo più marcato e senza deficit dell’oculomozione).
- CBD, Degenerazione Cortico-Basale: anche detta Sindrome Cortico-Basale, dal momento che spesso nel reperto
autoptico non si riscontrano le caratteristiche alterazioni anatomopatologiche che danno il nome a questa patologia.
È una taupatia. Clinicamente si può manifestare con parkinsonismo rigido-acinetico asimmetrico, deficit sensitivi,
aprassia ideomotoria, sindrome dell’arto alieno, mioclono e disturbi oculo-motori.
- DBL, Demenza a corpi di Lewy: quadro clinico completamente sovrapponibile alla malattia di Parkinson, per cui non
è possibile fare una vera e propria DD. Si utilizza un criterio arbitrario, secondo cui se al parkinsonismo puro si
affianca la demenza entro il primo anno dalla comparsa dei sintomi si parla di demenza a corpi di Lewy, altrimenti
se questa si sviluppa oltre il primo anno si parla di Parkinson con demenza. Generalmente la demenza si manifesta
5-10 anni dopo l’esordio, per cui la diagnosi di demenza a corpi di Lewy è molto meno frequente.
Diagnosi: la RM ci permette di distinguere alcuni segni tipici:
- MSA: si vede la stria marginale del putamen iperintensa ed il “segno della croce di Savoiardo” delle fibre pontine;
- PSP: riscontriamo l’atrofia del mesencefalo, con il tipico aspetto a “becco di colibrì”;
- CBD: assistiamo alla tipica atrofia fronto-parietale asimmetrica.
- DBL: oltre alla tipica degenerazione della via nigrostriatale, può essere utile eseguire una scintigrafia cardiaca per
evidenziare la denervazione noradrenergica, tipica delle alfa-sinucleinopatie (come il Parkinson stesso).
La SPECT con DAT SCAN può distinguere Parkinson e Parkinsonismi dal tremore essenziale, ma non li distingue fra loro
in quanto presentano tutti la stessa degenerazione della via nigro-striatale.
MALATTIA DI ALZHEIMER
È una demenza degenerativa (la più frequente: 80%) dovuta all’accumulo di placche di sostanza amiloide a livello vascolare
(prima) e grovigli neurofibrillari di proteina tau a livello neuronale (poi), con conseguente rarefazione sinaptica ed atrofia
cerebrale. La sostanza amiloide (o meglio, il suo precursore, l’Amyloid Precursor Protein, APP) e la proteina tau fanno
normalmente parte della neurofisiologia, ma una modificazione della loro struttura determina le caratteristiche
anatomopatologiche dell’Alzheimer; queste modificazioni sono fortemente correlate all’età, ma talvolta possono anche
essere geneticamente determinate e in tal caso si parla di Alzheimer familiare:
- Mutazione di PSEN1 e PSEN2 determina l’alterazione dell’attività di una secretasi coinvolta nel clivaggio di APP
- Mutazione puntiforme del gene APP sul cromosoma 21 (più rara; non a caso la trisomia 21 è correlata con la MA)
- Omozigosi ApoE
In ogni caso il risultato è un aumento della deposizione della frazione 1-42 della β-amiloide, che sembrerebbe indurre
anche la successiva deposizione dei grovigli di proteina tau all’interno del neurone.
Clinica: è caratterizzata da alterazioni cognitive, come deficit di memoria, afasia, aprassia, agnosia, disorientamento,
alterazioni comportamentali come apatia o aggressività, con compromissione funzionale della vita quotidiana.
Alzheimer prodromico: fase anticipatoria della malattia caratterizzata dalla perdita di memoria episodica senza
compromissione della vita quotidiana; già in questa fase è possibile rilevare la positività ai biomarkers liquorali di MA. Si è
visto che intervenire in questa fase determina una prognosi migliore.
Diagnosi: l’unica diagnosi di certezza è fornita dall’evidenza bioptica o autoptica di placche di sostanza amiloide e grovigli
neurofibrillari; detto ciò, oggi si i criteri stilati dal gruppo di Dubois, basati sulla clinica e su alcuni esami strumentali:
- Alterazione della memoria episodica con peggioramento progressivo; isolata o accompagnata da disturbi cognitivo-
comportamentali; tutto ciò va indagato attraverso l’anamnesi ed appositi test neurologici (come il MMSE)
- Riduzione nel liquor della frazione 1-42 della β-amiloide (che è sequestrata nelle strutture extracellulari cerebrali) ed
aumento della proteina tau (segno di morte neuronale)
- TC ed RM possono mostrare atrofia ippocampale ed escludono altre lesioni (tumori, traumi, idrocefalo)
- PET amiloide che mostra i livelli aumentati dovuti ai depositi; tuttavia, nei pz >70y perde di specificità (troppi falsi positivi)
Terapia: essendo compromesso l’ippocampo, dotato di una innervazione colinergica, la terapia è di tipo sostitutivo con
agonisti colinergici e inibitori delle acetilcolinesterasi (RIVASTIGMINA e DONEPEZIL), ma i risultati sono molto scarsi.
Ultimamente si è aggiunto alla terapia delle forme più gravi anche un antagonista del recettore NMDA del glutammato,
ossia la memantina, ma anch’essa ha effetti piuttosto modesti. Infine si possono utilizzare alcuni antiepilettici e gli
stabilizzanti dell’umore per contrastare i disturbi psichiatrico-comportamentali, ma in dosi ridotte in quanto disturbi
secondari alla demenza. La ricerca sta indagando nuove strategie terapeutiche, promuovendo farmaci che bloccano la
cascata amiloidogenica (inibitori delle secretasi) o anticorpi monoclonali contro la sostanza amiloide.

DEMENZA A CORPI DI LEWY


È una sinucleinopatia, alla stregua del Parkinson. Consiste in un declino cognitivo progressivo tale da interferire con la
funzione sociale e occupazionale del pz, che si manifesta con: parkinsonismo (80%), allucinazioni visive ricorrenti (marker
importante) e fluttuazione (!) del quadro cognitivo/comportamentale. DIAGNOSI DESCRITTA NEI PARKINSONISMI ATIPICI.
Terapia: LevoDopa per parkinsonismo, neurolettici per allucinazioni, memantina e anticolinesterasi per disturbi cognitivi.

DEMENZA FRONTO-TEMPORALE
È la più importante dopo l’Alzheimer. È una taupatia, infatti è dovuta all’accumulo di proteina tau che determina
l’atrofia delle regioni fronto-temporali; a seconda dell’area più affetta, si manifesta con 2 varianti cliniche:
- Comportamentale, che si distingue in forma puramente apatica e in forma iperattiva (lobo frontale)
- Linguistica, caratterizzata da demenza semantica, afasia non fluente e/o aprassia del linguaggio (lobo temporale)
La forma comportamentale va in DD con malattie psichiatriche, che però hanno un andamento più fluttuante.

MILD COGNITIVE IMPAIREMENT (MCI)


Lieve declino cognitivo in assenza di compromissione significativa della vita quotidiana. Prevalentemente afferisce alla sfera
della memoria, ma possono essere coinvolti anche o esclusivamente altri domini; è importante è che non ci sia demenza,
anche se questa si può sviluppare (come avviene nel 5-10% dei pz ogni anno). Esistono diverse classificazioni:
- MCI-amnesico (solo memoria), MCI a dominio multiplo (più domini), MCI a singolo dominio non amnesico
- MCI con malattia cerebrovascolare, MCI con parkinsonismo, MCI con sintomi psichiatrici
- MCI che evolve ad Alzheimer, MCI che evolve in DLB, MCI che evolve in malattia cerebrovascolare
Il 10-20% dei pazienti con Parkinson ha esordio con MCI.
DEMENZA
È un disturbo delle funzioni intellettive e cognitive. Secondo il DSM V, i requisiti per la diagnosi di demenza prevedono:
- Compromissione mnesica di varia natura
- Uno o più dei seguenti aspetti: afasia, aprassia, agnosia, deficit del pensiero astratto
- COMPROMISSIONE DELLA VITA QUOTIDIANA RISPETTO AL PASSATO
- Manifestazione dei sintomi non soltanto durante stati confusionali acuti (“deliri”)
Le demenze si dividono in:
1) DEGENERATIVE (o PRIMARIE) come: Alzheimer, Demenza fronto-temporale, DBL, Parkinson tardivo etc…
2) SINTOMATICHE (o SECONDARIE) come: Demenza vascolare, Demenza da prioni, da sindromi paraneoplastiche

QUALI SONO LE DEMENZE RAPIDE?


1) MALATTIA DI CREUTZFELDT-JACOB
2) ENCEFALITE LIMBICA
3) DEMENZA VASCOLARE

MALATTIA DI CREUTZFELDT-JACOB
È una demenza rapidamente ingravescente (è la più rapida), con esordio in età avanzata (>70y). Si può associare a
disturbi visivi, cerebellari, piramidali e/o extrapiramidali e con mutismo. L’eziologia è riconducibile ad una proteina
prionica, la PrP 14-3-3, che si riscontra in maniera abbondante nel liquor dei pz affetti. Questa proteina è normalmente
presente sulle membrane dei neuroni, ma una sua alterazione determina una resistenza alla proteolisi, motivo per cui
essa si accumula e tende addirittura a convertire le proteine normali nella forma patologica. Nella maggior parte dei
casi si tratta di forme sporadiche, anche se c’è un 10-15% di casi in cui si ha trasmissione del gene PNP mutato.
Diagnosi: si basa sulla presenza di criteri clinici, sostenuti da alcuni quadri di imaging tipici. Criteri clinici:
- Presenza di sintomi neuropsichiatrici rapidamente progressivi
- Sintomi tipici di accompagnamento: disestesie, dolori, atassia, miocloni, discinesie, disturbi oculari etc.
- Durata della malattia > 6 mesi
- EEG tipico caratterizzato dalla comparsa di complessi periodici (bi- o trifasici) E/O
- RM in T2 tipica con iperintensità bilaterale dei gangli della base e in alcune aree corticali (temporale, frontale)
Nei casi dubbi si può fare un esame del liquor o una biopsia frontale che mostra l’accumulo della PP alterata.

ENCEFALITE LIMBICA
È una demenza rapida con insorgenza acuta o subacuta, che si manifesta con: confusione mentale, alterazioni della
personalità e del comportamento, deficit della memoria a breve termine e allucinazioni. L’eziologia di questa patologia
è paraneoplastica, con derivazione nel 50% dei casi da SCLC (microcitoma polmonare).
Terapia: ha come bersaglio il tumore; tuttavia si possono usare γ-globuline o terapie immunosoppressive, ma i risultati
sono stati molto variabili.

DEMENZA VASCOLARE
È così definita quando in stretta correlazione temporale con una cerebro-vascolopatia, generalmente uno stroke
ischemico o emorragico. Alla RM si manifestano come iperintensità e ipointensità (emorragie) in T2.
Clinica: disturbi della marcia ed instabilità (frequenti cadute), sintomi urologici precoci non sottesi da malattie
urologiche, paralisi pseudo-bulbare (perdita di controllo dei muscoli facciali) e cambiamenti di personalità e umore.
Diagnosi: richiede la presenza di demenza (secondo i criteri del DSM V) e della clinica caratteristica, successivi ad una
malattia cerebrovascolare accertata in stretta correlazione temporale.
Terapia: se non ci sono sanguinamenti si usano antiaggreganti, altrimenti si può usare la nimodipina (Ca-antagonista).
NB: molte forme di demenza, come l’Alzheimer o il MCI, sono accompagnate da vascolopatie (micro-emorragie, infarti
lacunari) talvolta evidenti solo alla RM o all’autopsia; in questi casi sono denominate demenze miste!
SCLEROSI MULTIPLA (SM o SCLEROSI A PLACCHE)
È una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC, caratterizzata da un quadro anatomopatologico di lesioni
sclerotiche “multiple” della sostanza bianca visibili in RM, che però tendono con il tempo a coinvolgere anche la sostanza
grigia (motivo per cui alcuni la considerano una malattia neurodegenerativa). Colpisce più le F (il doppio dei M) tra 20-40y,
incidenza in Italia 180 casi/100'000 per anno (il doppio in Sardegna). L’ipotesi eziologica più diffusa fa riferimento ad una
reazione autoimmune successiva ad un evento infettivo (fenomeno del mimetismo con la proteina basica mielinica)
avvenuto nei primi 15-20y; da questo deriva uno spiccato fattore geografico, che però è dovuto all’azione ambientale, non
all’etnia; esiste tuttavia anche un’influenza genetica, significativa soprattutto in caso di gene HLA-DRB1-1501. Da un punto
di vista neuropatologico si assiste inizialmente alla demielinizzazione (con infiltrati di cellule infiammatorie in
corrispondenza delle lesioni e tentativi di rimielinizzazione), che porta ad un danno dell’assone che gradualmente viene
perduto; successivamente questo provoca una degenerazione retrograda dell’intero neurone, con gliosi (reazione
astrocitaria) la quale si manifesterà in fase avanzata con atrofia cerebrale.
Clinica: è molto variabile, correlata al numero e alla sede delle placche. Talvolta può essere anche silente in presenza di
numerose placche, se queste colpiscono aree “coperte” da circuiti di compenso. I sintomi più frequenti sono:
- DISTURBI VISIVI: la neurite ottica retrobulbare colpisce il 25% dei pz con SM ad esordio precoce; consiste in una riduzione
dell’acuità visiva repentina, per lo più monolaterale, accompagnata da dolore durante l’oculomozione (fondamentale) e
talvolta da uno scotoma centrale. L’esame del fondo deve essere normale per definizione, altrimenti si parla di papillite,
il riflesso fotomotore è torbido. L’altro deficit visivo con cui si presenta la SM è la diplopia, che generalmente è dovuta ad
un coinvolgimento del VI n.c. (responsabile dell’innervazione del retto laterale, perciò la massima espressione si ha nel
suo campo d’azione), o talvolta anche del fascicolo longitudinale mediale, che collega i vari nuclei oculomotori, per cui la
diplopia si assocerà ad oftalmoplegia internucleare.
- DISTURBI MOTORI: si manifestano con deficit di forza, spasticità e cloni
- DISTURBI SENSITIVI: prevalentemente parestesie e disestesie tattili
- DISTURBI CEREBELLARI: atassia, vertigini, tremore
- DISTURBI PAROSSISTICI: si possono manifestare crisi epilettiche (5%), nevralgia trigeminale (per coinvolgimento della SM
ai danni del trigemino: va distinta dalla forma con conflitto neuro-vascolare), segno di Lhermitte (alla flessione forzata
del collo il pz avverte una scossa elettrica lungo la schiena).
A seconda della cronopatologia distinguiamo varie forme:
- Sindrome Clinicamente Isolata (CIS): nel 90% degli affetti da SM l’esordio avviene in questo modo, ossia con un singolo
episodio dalla durata inferiore alle 24h dalla clinica indicativa di malattia infiammatoria del SNC. In genere non resta mai
un episodio limitato, bensì è quasi sempre indice precoce della comparsa della malattia conclamata. Le presentazioni più
tipiche sono: neurite ottica retrobulbare, sindrome midollare e sindrome del tronco encefalico
- Sclerosi Multipla Remittente Recidivante (RRMS): rappresenta il 90% dei casi di SM conclamata ad esordio giovanile;
l’andamento tipico è caratterizzato da episodi acuti intermittenti, intervallati da fasi più o meno lunghe di remissione
apparente (in realtà è solo clinica, non istopatologica).
- Sclerosi primariamente progressiva: è la forma più maligna, correlata alla SM ad esordio tardivo; l’andamento è
caratterizzato da una continua progressione sintomatologica (sindrome midollare motoria in 80%), senza remissioni.
- Sclerosi secondariamente progressiva: nei 2/3 dei pz con RRMS, dopo 10-15 anni di patologia, si instaura un processo
irreversibile di progressione sintomatologica, per cui in fase inter-critica si manifesteranno dei residui clinici da cui il pz
non guarirà mai, e man mano saranno sempre più ingravescenti.
Diagnosi: si basa sulla clinica indicativa e RM, eventualmente supportata da esami strumentali (ma non diagnostici) quali
esame del sangue e del liquor (moderata proteinorrachia, bande oligoclonali di IgG solo in liquor e non nel sangue, modesta
pleiocitosi). Per quanto riguarda la RM, essa si esegue con MdC (gadolinio): le placche sclerotiche della sostanza bianca si
evidenziano in T2 con un’iperintensità (se recenti) o con una ipointensità (se vecchie). Per la diagnosi di SM queste lesioni
devono soddisfare i requisiti definiti dai criteri diagnostici di McDonald: disseminazione spaziale, devono esserci almeno 2
sedi con lesioni fra area peri-ventricolare, area iuxta-corticale, area sotto-tettoriale e midollo spinale; disseminazione
temporale: devono esserci lesioni ipocaptanti e ipercaptanti.
Terapia: si divide in 3 fasi:
1ª linea: immunomodulatori come interferoni (iniezione sottocutanea o intramuscolo, soprattutto per RMMS),
TERAPIA DI FONDO glatiramer acetato (copaxone, iniezione sottocutanea in RRMS), fingolimod (unico immunosoppressore x os)
2ª linea: Ab monoclonali (natalizumab), immunosoppressori (mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato)
Disturbi urologici: anticolinergici (vs iperreflessia detrusore), desmopressina (vs nicturia)
Dolore: cannabis (NABIXIMOLS: ha livelli di THC più bassi, che danno una minore dipendenza ed un minor rischio di RA)
TERAPIA SINTOMATICA
Spasticità: BDZ, antispastici gabaerigici (BACLOFEN)
Disturbi della marcia: AMINOPIRIDINA (blocca i canali del K+ e consente una migliore conduzione nervosa)
TERAPIA DELLE RICADUTE Riposo + corticosteroidi (metilprednisolone ad alto dosaggio in bolo, fino a 1000mg/die x 3/5gg)
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA)
È la malattia neurodegenerativa più grave, con paralisi muscolare progressiva dovuta alla perdita dei motoneuroni
corticali e/o spinali. Ha un’incidenza di 2-4 casi/100'000 per anno, esordio intorno ai 60y soprattutto in M; esiste circa
un 5% di casi in cui l’esordio è <30y, e si tratta prevalentemente di forme su base genetica (AD: è interessato il gene
SOD1, che codifica per la perossido desmutasi, enzima implicato nel metabolismo dei perossidi).
Il nome è indicativo: sclerosi indica la atrofia gliotica, laterale perché colpisce i fasci laterali del midollo spinale, ossia i
fasci piramidali, amiotrofica perché uno dei sintomi caratteristici soprattutto in fase avanzata è la riduzione della massa
muscolare, con tipiche mani ad artiglio e muscolatura corporea compromessa. Il risultato è una degenerazione dei
motoneuroni a livello delle corna anteriori, del tronco encefalico e della corteccia, con aumento della lipofuscina,
perdita della sostanza di Nissl, perdita di dendriti e presenza di abbondanti inclusioni citoplasmatiche nei neuroni.
L’eziologia è sconosciuta, ma vi sono diverse ipotesi:
- Eccito-tossicità glutammatergica: il glutammato determina un aumento dell’afflusso di calcio intracellulare, che
determina, a seguito di una cascata enzimatica, la degenerazione della cellula
- Stress ossidativo
- Disfunzioni mitocondriali
La sintomatologia è associata alla tipologia di motoneuroni coinvolti:
I MOTONEURONE (CORTICALE) II MOTONEURONE (SPINALE)
DEFICIT DI FORZA ATROFIA
SPASTICITÀ FASCICOLAZIONI
IPERREFLESSIA E BABINKSI POSITIVO IPO/AREFLESSIA
ALTRO: LABILITÀ EMOTIVA ALTRO: DISFAGIA, DISARTRIA, CRAMPI
A seconda della sintomatologia, distinguiamo varie forme cliniche:
- SLA CLASSICA (45-50%): anche detta scheletrica, inizia con una sintomatologia lateralizzata, con segni misti dovuti
al coinvolgimento del I e del II motoneurone
- AMIOTROFIA PROGRESSIVA SPINALE: caratterizzata in fase iniziale da un interessamento esclusivo del II
motoneurone, per cui la manifestazione più evidente è l’amiotrofia.
o Forma pseudo-polinevritica (25-30%): sottotipo di amiotrofica progressiva spinale che colpisce soprattutto i
bambini, caratterizzato da esordio localizzato agli arti inferiori, con deficit di forza distale e areflessia.
- SLA BULBARE (25%): vista la localizzazione, si manifesta con sintomi caratteristici come disartria e disfagia
Queste erano le più frequenti, poi ne esistono altre più rare:
- FLAIL ARM: letteralmente “braccio debole”, che è il primo segno, poi confluisce in forma classica
- FLAIL LEG: esordio con difficoltà nel camminare, poi confluisce nella forma classica
- SCLEROSI LATERALE PRIMARIA: caratterizzata esclusivamente da segni del I motoneurone fino a fase avanzata
- SLA ASSOCIATA A DEMENZA FRONTO-TEMPORALE: in questo caso però si tratta di una taupatia
- SLA INFANTILE
Diagnosi. Non esiste un vero e proprio marcatore bioumorale, pertanto si sfrutta:
- Evidenza clinica ed elettrofisiologica (EMG) di degenerazione del II motoneurone
- Evidenza clinica di degenerazione del I motoneurone
- RM ad alto campo che mostra degenerazione delle vie piramidali (iperintensità)
- Può esserci un aumento della CPK, segno di sofferenza muscolare, ma non è diagnostico
A seconda del quadro, potremo parlare di SLA:
- CONCLAMATA: segni di degenerazione sia di I che di II motoneurone a livello bulbare + 2/3 regioni spinali
- PROBABILE:
o Segni clinici di degenerazione di I e II motoneurone in 2 regioni, con almeno alcuni dei segni del I motoneurone
posti cranialmente alla sede di degenerazione del II motoneurone; OPPURE
o Segni di degenerazione del I motoneurone in almeno 1 regione e segni di degenerazione del II motoneurone in
almeno 2 regioni confermati con EMG
- POSSIBILE:
o Segni di degenerazione di I e II motoneurone in 1 regione soltanto
o Segni di degenerazione del I motoneurone in almeno 2 regioni
o Segni di degenerazione del II motoneurone rostralmente a segni di degenerazione del I motoneurone
Terapia: si utilizza il riluzolo (glutammato-antagonista); di recente è stato anche approvato l’edavarone, scavanger di
radicali liberi (ritenuti potenziali responsabili del danno neurodegenerativo); poi si fa terapia sintomatica di supporto.
MIASTENIA GRAVIS
È un deficit della trasmissione neuromuscolare a livello post-sinaptico, dovuto ad una reazione di tipo autoimmune
per la presenza di autoanticorpi diretti verso il recettore della acetilcolina e/o contro il recettore MuSK (Muscle
Specific Kinase). L’età di insorgenza ha un pattern bimodale: colpisce prevalentemente le donne di 20-30y
(associazione frequente con iperplasia timica: sembrerebbe che una sua alterazione determini la formazione di
sottopopolazioni linfocitarie autoreattive), mentre colpisce soprattutto gli uomini di 40-50y nella sua forma tardiva.
Da un punto di vista patogenetico, ciò che avviene è il mancato raggiungimento del PdA a causa del blocco dei recettori
post-sinaptici da parte degli auto-Ab, dunque questo si traduce in un deficit della trasmissione neuromuscolare.
Clinica: sintomi abbastanza variabili sia nella forma che nella sede, per cui vanno indagati bene all’esame obiettivo:
- OCULARI: (50% all’esordio): ptosi, diplopia fluttuante (si manifesta soprattutto di sera nei movimenti orizzontali in
quanto il muscolo più coinvolto è il retto mediale); oftalmoplegia.
- BULBARI: disartria, disfagia e disfonia
- MUSCOLARI: miastenia soprattutto prossimale, simmetrica (sono più coinvolti gli arti superiori e i muscoli assiali);
possono essere coinvolti i muscoli respiratori, con dispnea fino all’insufficienza respiratoria
MIASTENIA OCULARE: nelle forme ad esordio oculare, un 10-15% delle volte rimane confinata a questa sede e si può
parlare di miastenia oculare; essa è caratterizzata da una serie di segni tipici:
- Fenomeno di Herring o “segno della tenda”: elevazione passiva della palpebra ptosica provoca ptosi nell’altro occhio
- Segno di Peek: il paziente è incapace di tenere gli occhi completamente chiusi per più di 30s
- Ghigno miastenico: dovuto ad una minore compromissione della muscolatura buccale rispetto a quella perioculare
A seconda delle caratteristiche cliniche e strumentali della miastenia, distinguiamo varie forme cliniche:
- Miastenia associata a timoma: colpisce soprattutto le donne <40y ed è spesso associata ad altre patologie
autoimmuni; è sempre sieropositiva agli Ab anti-AchR; è la forma più grave in quanto tende a coinvolgere sia la
muscolatura respiratoria, sia quella cardiaca (genera miositi e miocarditi a causa della presenza di auto-Ab anche
contro i canali del potassio); la timectomia migliora drasticamente il quadro, fino a risolverlo.
- Miastenia generalizzata sieropositiva ad esordio tardivo: colpisce prevalentemente gli uomini tra IV e V decade; è
sieropositiva nell’80% dei casi, ma non giova della timectomia.
- Miastenia oculare
- Miastenia con Ab anti-MuSK: il Musk è un polipeptide transmembrana post-sinaptica che mantiene l’integrità della
giunzione neuromuscolare; gli Ab anti-MuSK sono presenti nel 50% dei pz negativi agli Ab anti-AchR, pertanto si
testano solo dopo gli anti-AchR. Se presenti, si ha maggior coinvolgimento dei muscoli facciali, bulbari ed assiali.
- Miastenia sieronegativa (10%): c’è una minima percentuale di casi in cui si ha negatività ed entrambi gli Ab; tuttavia,
essendo responsiva a terapia immunosoppressiva, si deduce che vi sia qualche altro auto-Ab non noto.
- Miastenia neonatale: dovuta al passaggio degli auto-Ab tramite placenta
- Miastenia congenita: dovuta ad anomalie di sintesi o rilascio della Ach o ad anomalie congenite dei recettori AchR
- Miastenia infanto-giovanile: simile alle precedenti, ma con esordio dopo i 18 mesi
Diagnosi: oltre alla clinica indicativa e al dosaggio degli auto-Ab, si possono utilizzare alcuni test:
- Test del ghiaccio: si pone un sacchetto di ghiaccio sugli occhi e si osserva un miglioramento della ptosi
- Test alla prostigmina (inibitore Ach-esterasi): positivo se si osserva un transitorio miglioramento dei sintomi
- Test di Desmedt: consiste nella stimolazione ripetitiva a bassa frequenza (2-3 Hz) del nervo; NORMALMENTE si
avrebbe un calo dell’ampiezza dei PdA lieve; nei pz miastenici invece si verifica un DECREMENTO DELL’AMPIEZZA
SUPERIORE AL 10% (a partire dal 4°-5° PdA); questo test è utile per la DD con sindrome miasteniforme.
- EMG della singola fibra muscolare: è il più sensibile, ma meno specifico in quanto alterato anche in altre patologie;
consiste nella misurazione della velocità di conduzione della singola fibra muscolare, che nei miastenici è rallentata
e quindi richiede un tempo maggiore per portare allo sviluppo di un PdA (questa alterazione è detta “Jitter”).
- Imaging del timo
Terapia: può prevedere l’uso di corticosteroidi (prednisone) e immunosoppressori (azatioprina e ciclofosfamide); si
possono anche somministrare inibitori delle colinesterasi (piridostigmina: NON PASSA ATTRAVERSO LA BEE, a
differenza della rivostigmina, usata per il trattamento dell’Alzheimer); si può anche ricorrere a plasmaferesi,
somministrazione di gammaglobuline endovena e a timectomia (se presente timoma con positività per anti-AchR).
Nei pz miastenici bisogna assolutamente evitare tossina botulinica, INF-α, clorochina e penicillamina, in quanto
interferiscono ulteriormente con la trasmissione neuromuscolare già compromessa.

DISTROFIE MUSCOLARI
Si tratta di miopatie geneticamente determinate, caratterizzate da progressivo deficit di forza e amiotrofia per un
processo degenerativo del tessuto muscolare, che viene gradualmente sostituito da tessuto adiposo e connettivo.
Esempi:
DISTROFIA DI DUCHENNE e BECKER: sono due varianti alleliche della mutazione dello stesso gene, ossia quello della
distrofina posto sul cromosoma X, in cui rispettivamente questa risulta assente o ridotta (nella Duchenne si hanno
codoni di stop prematuri, nella Becker si forma una distrofina alterata ma parzialmente funzionante, perciò si ha una
sintomatologia meno grave). La distrofia di Duchenne, il cui esordio è anche più precoce (3-5y) è caratterizzata da:
ipertrofia dei polpacci e difficoltà nella deambulazione (tipica andatura anserina, fino alla precoce perdita della
deambulazione che costringe i bambini alla sedia a rotelle), segno di Gowers (nello spostarsi e nel sollevarsi il bambino
fa più leva sulle braccia che sulle gambe); tendenza allo sviluppo di scoliosi; QI ridotto; coinvolgimento della
muscolatura cardiaca e respiratoria solo in fase avanzata.
La sopravvivenza è generalmente inalterata, in quanto la patologia colpisce si limita spesso ai cingoli e ai muscoli assiali.
Terapia: cortisonici (prednisone); l’attività fisica può prolungare la fase ambulatoriale; la neurochirurgia viene eseguita
soprattutto per prevenire la scoliosi e per ritardare la perdita della deambulazione.
DISTROFIA MIOTONICA DI STEINERT: è la distrofia più comune, dovuta ad una espansione della tripletta CTG sul
cromosoma 19 con trasmissione AD che determina un’alterazione della miotonina; colpisce indistintamente maschi e
femmine con esordio tra II e V decade. Clinica: deficit di forza prevalentemente distale (mani e piedi); ipotrofia dei
muscoli facciali (facies tipica “da tapiro”); calvizie frontale. Si assiste anche ad un segno tipico, quasi patognomonico,
riscontrabile con il grip release test: si stringe la mano al pz e quest’ultimo non riesce a decontrarre facilmente la
stretta. Inoltre è presente, come indicato nel nome della patologia, il fenomeno miotonico: inserendo un ago per
l’EMG si assiste ad una risposta di contrazione. Ci possono essere anche altri sintomi, con enorme variabilità clinica:
cardiopatie, oftalmopatie (prevalentemente cataratta) e alterazioni endocrine (atrofia testicolare, ginecomastia etc).

SINDROME DI GUILLAIN-BARRÈ
È una poliradicolonevrite acuta, che si manifesta con paralisi progressiva degli arti con andamento disto-prossimale.
Oltre a questa sono presenti altri sintomi come alterazioni della sensibilità e talvolta dolore. Tipicamente il pz si
presenta al PS dichiarando impossibilità di muovere gli arti inferiori (talvolta dolore), e dichiara in anamnesi una
recente storia di influenza/infezione gastro-intestinale/respiratoria.
Diagnosi.
- Criteri clinici: IPOSTENIA PROGRESSIVA SIMMETRICA (picco entro 4 settimane: forma acuta; picco entro 4-8
settimane: forma subacuta) e IPO/AREFLESSIA OSTEOTENDINEA, con ANAMNESI POSITIVA AD INFEZIONI RECENTI.
- Laboratorio: il liquor presenta una dissociazione albumino-citologica, con aumento delle proteine in assenza di
incremento cellulare. Talvolta si può riscontrare nel sangue la presenza di auto-Ab diretti contro gangliosidi come
GM1, GM2: non a caso, il fenomeno eziopatogenetico alla base di questa sindrome è la cross-reazione di questi
anticorpi, originariamente rivolti verso specifici epitopi di un batterio in particolare, ossia il Campylobacter jejuni,
verso il proprio sistema nervoso periferico. Un altro agente infettivo probabilmente ritenuto responsabile
dell’insorgenza di questa sindrome è il CMV.
Terapia: infusione di gammaglobuline o plasmaferesi. Bisogna intervenire rapidamente per evitare la progressione fino
all’insufficienza respiratoria (cosa che ad oggi raramente avviene, vista l’efficacia della terapia).
VARIANTE MILLER-FISHER: è una variante della SGB con interessamento dei nervi cranici, caratterizzata da diplopia
asimmetrica (80%), sindrome vertiginosa e atassia (100%), areflessia (100%). Possono comparire anche sintomi
accessori come parestesie nelle aree coinvolte, disautonomie facciali (salivazione etc.) e dolore. Apparentemente può
sembrare molto simile ad una patologia cerebellare, ma l’atassia caratteristica deriva da un’alterata sensibilità dei
nervi periferici. Anch’essa risponde bene alla terapia con plasmaferesi o infusione di gammaglobuline.
DISTONIA DA NEUROLETTICI
La distonia è un disturbo del movimento caratterizzato da contrazioni muscolari sostenute o intermittenti, che
determinano movimenti e posture anomali, che generano anche dolore nel pz. Solitamente è innescata o peggiorata
dall’azione volontaria. La distonia da neurolettici rientra nelle distonie secondarie, in questo caso all’uso di farmaci;
tipica è quella responsiva alla Levo-Dopa, utilizzata come terapia del Parkinson e della DLB: questa forma si manifesta
con compromissione fluttuante della deambulazione, talvolta accompagnate da spasmi focali.

ICTUS ISCHEMICO
Rappresenta l’80% degli ictus (l’altro 20% è di natura emorragica). L’incidenza aumenta con l’età, con un picco oltre i 65
anni, e c’è una leggera prevalenza negli uomini. Tra i fattori di rischio vi sono quelli “non-modificabili” (età, sesso,
predisposizione familiare) e quelli “modificabili” (IPT, stenosi carotidea, DM, alcune cardiopatie, TIA pregressi, iperlipidemie,
abitudini voluttuarie). Le cause patogenetiche sono di natura trombotica, embolica o più raramente da ipoperfusioni
sistemiche (da insufficienza cardiaca). Classificazione su base fisiopatologica:
 Ictus aterosclerotico dei grossi vasi: se associato ad una placca determinante una stenosi>50% di un’arteria di grosso
calibro, visibile con eco-Doppler o angio-TC.
 Ictus cardioembolico: embolo di origine cardiaca, le cui cause più frequenti sono fibrillazioni atriali, infezioni di
protesi valvolari, endocarditi infettive, infarti miocardici recenti, trombosi ventricolare etc.
 Ictus lacunare: dovuto all’occlusione di piccoli vasi perforanti, con una tipica sintomatologia localizzata (come
indicato dal nome); possiamo assistere ad uno stroke motorio puro, ad uno stroke sensitivo puro, ad uno stroke
con disartria pura etc. Generalmente l’occlusione è dovuta a microateromi, supportata da una storia di diabete o
IPT in anamnesi. Le lesioni riguardano aree inferiori ad 1,5cm.
 Da cause rare: vasculiti a localizzazione cerebrale e disordini della coagulazione.
 Da causa non determinata
Diagnosi: non è sufficiente la clinica per distinguere una forma ischemica da una emorragica, è necessario ricorrere
all’imaging. Il primo esame da eseguire è la TC, la quale risulta quasi sempre negativa in un ictus acuto; dopo 24-36h
dall’esordio dei sintomi compare una ipodensità, segno di ictus ischemico, dovuta all’edema, al danno e alla necrosi. Oltre
alla TC sono necessari un prelievo ematico ed una valutazione cardiologica (ECG, eco-Doppler e/o angioTC).
Terapia: rTPA (Recombinant Tissutal Plasminogen Activator) 0.9 mg/kg  10% in bolo e 90% in infusione per 60min.

CRITERI DI INCLUSIONE – TRATTAMENTO FIBRINOLITICO PER ICTUS


1) Deficit moderato (NIHSS ≤ 25; se troppo grave diventa inutile il trattamento)
2) Sintomi presenti da almeno 30’ (per escludere TIA) che non migliorano, fino a un massimo di 4-5h*
3) Pz di entrambi i sessi con età compresa tra 18 e 80y

CRITERI DI ESCLUSIONE – TRATTAMENTO FIBRINOLITICO PER ICTUS


IMAGING CLINICA LABORATORIO
Segni di emorragia (ipodensità alla TC) Sospetto di emorragia subaracnoidea, anche se TC negativa Eparina nelle ultime 48h con ↑aPTT

Ipodensità precoce in più di 1/3 del Malattia ad aumentato rischio emorragico in fase attiva Terapia con anticoagulanti orali con INR > 1,7
territorio dell’arteria cerebrale media

Recente parto, massaggio cardiaco esterno traumatico, Piastrine < 100'000/mm3


puntura di un grosso vaso sanguigno (10 gg)
Recente emorragia cerebrale o ictus ischemico (3 mesi) Glicemia < 50 mg/dl o > 400 mg/dl

Recente chirurgia invasiva o grave trauma (3 mesi) PS> 185 mmHg e PD > 110 mmHg
NIHSS < 5

PREVENZIONE ICTUS
Si divide in: prevenzione primaria, con l’educazione ad uno stile di vita più adeguato, associata al trattamento delle
condizioni predisponenti (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia etc.); prevenzione secondaria, basata sull’assunzione
di antiaggreganti (ASA a basso dosaggio, ticlopidina o clopidogrel, entrambi inibitori irreversibili del P2Y); se si sospetta una
patogenesi cardio-embolica: warfarin con INR 2-3 o, se controindicato, ASA ad alto dosaggio.
TIA – TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK
Breve episodio di disfunzione neurologica causato da ischemia focale, cerebrale o visiva, con sintomi e segni clinici che
durano tipicamente meno di un’ora (24h secondo la vecchia definizione) e senza evidenza di infarto. Tuttavia esso NON è
un evento benigno, in quanto presenta una forte correlazione con lo stroke (10x rispetto alla popolazione generale).
Non tutti i TIA però presentano lo stesso rischio di stroke: per valutarlo si utilizzano vari strumenti:
- Scale cliniche del rischio (come la ABCD2: Age, Blood pressure, Clinic, Duration, Diabetes)
- RM ed altri esami neurovascolari
DD molto difficile: epilessie, tumori, IPT maligna, MAV, patologie oculari come glaucoma acuto; per questo è necessaria la
figura del neurologo per districarsi.
EMORRAGIA CEREBRALE INTRAPARENCHIMALE
Rappresenta il restante 20% degli strokes. In base alla localizzazione si dividono in:
- Sede tipica: intraventricolare, gangli della base, talamo, cervelletto; dovute alla rottura di arteriole perforanti
- Sede atipica: lobare, dovute prevalentemente a MAV o a rottura di aneurismi
Alcune possibili cause: angiopatia amiloide (deposito di amiloide sulle pareti arteriolari) che si associa spesso a micro-
sanguinamenti, IPT, terapia antiaggregante o anticoagulante, patologie predisponenti al sanguinamento.
L’emorragia provoca danni attraverso vari meccanismi: in primis l’ipoperfusione; poi c’è un danno meccanico, dovuto
dalla scompaginazione dei tessuti cerebrali che viene provocata dal versamento ematico; c’è anche un danno immuno-
mediato, successivo alla reazione infiammatoria della microglia; infine, si può innescare un processo epilettogeno
dovuto all’interazione del ferro ematico con i neuroni.
Clinica: solitamente è caratterizzata dall’improvvisa comparsa di segni focali e cefalea (più repentina dell’ischemia).
Diagnosi: TC senza MdC per la DD con ictus ischemico; può essere utile anche l’angiografia e la RM.
Terapia farmacologica: in primis si devono stabilizzare i parametri vitali, quindi eventualmente si passa alla ventilazione
assistita e si procede all’incannulazione arteriosa per poter controllare la pressione intracranica e la perfusione
cerebrale. Si possono somministrare diuretici osmotici come il mannitolo per mantenere la P sistolica < 180 mmHg e
la pressione cerebrale a 50-70 mmHg. Se necessario si possono infondere plasma fresco e fattori della coagulazione.
Infine si può eseguire una profilassi anti-epilettica e anti-trombotica.
Terapia chirurgica: indicata per gli ematomi superiori ai 3cm nel cervelletto e in caso di lesioni a <1cm dalla superficie.

EMORRAGIA SUBARACNOIDEA (ESA)


È il sanguinamento negli spazi subaracnoidei, principalmente dovuto a MAV o a fissurazione di aneurismi (ma anche
ad altre patologie, come connettiviti, malattie infettive, vascolopatie infiammatorie etc.). Ha una mortalità piuttosto
elevata, del 30-50%. Tra i fattori scatenanti riscontriamo nella maggior parte dei casi l’attività fisica intensa (50%), ma
anche altre situazioni come fumo, alcool e droga, alte quote etc.
Clinica: esordio con cefalea improvvisa, definita “thunderclap headache”, nausea e vomito, sindrome meningea e
segni focali (tipicamente si ha paralisi del III nervo cranico).
Diagnosi: in caso di cefalea acuta improvvisa e altri segni dirimenti, va eseguita immediatamente una TC cranio. Essa
ha un’elevatissima efficacia nella diagnosi, ma se è negativa, soprattutto se effettuata in ritardo (>12h dall’esordio)
bisogna effettuare una rachicentesi, che può mostrare la presenza di globuli rossi che provocano xantocromia (colore
giallo del liquor dovuto alla lisi dei globuli rossi dopo diverse ore).
SE TC CRANIO E RACHICENTESI SONO ENTRAMBE NEGATIVE SI PUÒ ESCLUDERE UN ESA.

IDROCEFALO NORMOTESO
È dovuto ad un deficit di riassorbimento delle granulazioni aracnoidee; si presenta con una tipica triade sintomatologica:
deficit cognitivo frontale, disturbi sfinteriali e disturbi del movimento simil-parkinsoniani.
Diagnosi: alla RM si evidenza con dilatazione ventricolare e spianamento dei solchi, segni di riassorbimento trans-
ependimale e accelerazione della dinamica liquorale. Esiste anche un test neurologico, detto TAP TEST, in cui si fa
camminare il pz per una distanza stabilita; dopodiché si preleva del liquor e a distanza di 5min, 24h e 48h si fa ripercorrere
la stessa distanza, misurando eventuali variazioni di velocità.
Terapia: con la ventricolostomia si riducono i sintomi, ma nel 50% dei casi permangono i deficit cognitivi.

SEMEIOTICA DELLE MENINGI


SINTOMI: rigidità nucale, cefalea, irrequietezza, fotofobia, sonnolenza, parestesie distali.
SEGNI:
o Rigidità nucale con collo iperesteso per stiramento delle meningi infiammate
o Segno di Kerning e Brudzinski I: in posizione seduta e supina, con la flessione del capo in avanti si ha la flessione
contemporanea degli arti inferiori
o Segno di Brudzinski II: alla flessione della coscia sull’addome si ha un riflesso simile all’arto controlaterale
o Segno di Lasegue: dolore evocato alla flessione della coscia sull’addome
o Segno di Binda: a pz seduto, la rotazione del capo produce sollevamento della spalla controlaterale (indice di
ipertonia muscolare)

DA INTEGRARE:
- TUTTA LA PARTE INTRODUTTIVA
- SEMEIOTICA
- DISTURBI DEL SONNO (RARAMENTE CHIESTI)
- ENCEFALITE HERPETICA (FONDAMENTALE!!!)
- MENINGITI BATTERICHE
- CEFALEE SECONDARIE
- IPOTENSIONE LIQUORALE SPONTANEA
- IPERTENSIONE LIQUORALE IDIOPATICA