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Capitolo 35

Fisiopatologia
della termoregolazione:
ipertermie e febbre
L Frati

35.1 DEFINIZIONI E MECCANISMI GENERALI 909 35.3.4 Febbre ipotalamica, tiroidea e altri tipi
35.2 DIFFERENZE TRA FEBBRE E IPERTERMIA 910 di febbre 913
35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie 914
35.3 PATOGENESI DELLA FEBBRE 912
35.3.1 Meccanismi generali della febbre 912 35.4 ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE 914
35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni 912 35.4.1 Curva termica 915
35.3.3 Giochine pìrogeniche 35.4.2 Tipi clinici di febbre 916
e loro produzione 913 35.5 TRATTAMENTO DELLA FEBBRE 918

1) dei sensori di temperatura, periferici e centrali,


35.1 DEFINIZIONI E MECCANISMI 2) un centro neuronaie di elaborazione dei dati, la
GENERALI cui attività determina il set point o valore a cui
sono regolate le funzioni per determinare il
valore di temperatura finale;
IVIam m iferi e uccelli sono om eoterm i, capaci
3) una serie di effettori e di reazioni, centrali e
cioè di mantenere la temperatura entro livelli
periferici, per aumentare o diminuire la tempe
costanti (36-38 °C). Altri animali (pesci, anfibi,
ratura.
rettili) sono p oich iloterm i, avendo la temperatura
corporea simile a quella deirambiente. La tempe Le principali alterazioni della termoregolazione
ratura corporea deiruom o è di circa 37°C ±1. avvengono nelle ipertermie e nella febbre.
Variazioni fisiologiche della temperatura si hanno I sensori di tem peratura rilevano informazioni
nel corso di attività o in condizioni con aumentato provenienti dalla periferia (terminazioni nervose
metabolismo, come uno sforzo fisico prolungato o per il caldo e per il freddo afferenti) e dal sangue
durante la digestione; nella donna in età fertile la circolante avvertite direttamente dai neuroni dell'i-
temperatura può variare a seconda della fase del potalamo, i cosiddetti neuroni W (per Warm).
ciclo mestruale: aumenta di circa 0,6 °C verso il L'elaborazione di queste informazioni avviene
12-13° giorno, in coincidenza del verificarsi del nell'ipotalamo. I nuclei p reottici term oregolatori
l'ovulazione e per tutta la fase luteinica; poi nell'ipotalamo anteriore ricevono queste due affe-
decresce fino alla comparsa del flusso mestruale. renze dai sensori. I neuroni che costituiscono
Variazioni fisiologiche si osservano durante la questi nuclei termoregolatori, oltre ai neuroni W,
giornata, con differenze di 0,5-0,8°C tra le ore comprendono altri tipi di cellule, per lo più effe
diurne e quelle notturne, raggiungendo il mas renti che inviano segnali nervosi e metabolici per
simo tra le ore 15 e le 18. mantenere i valori normali suddetti. Importanti
Il meccanismo di termoregolazione dei mam sono i neuroni w per la termodispersione con effe-
miferi comprende (Figg. 35.1 e 35.2): renze ai centri vasomotori e alla neuroipofisi, e i

909
910 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

Riquadro 35.1
Valori della temperatura corporea e nella febbre e normale set point ipotalamico
Sulla base delle osservazioni fisiologiche e di convenzioni internazionali si è stabilito di considerare normale,
alla misurazione orale la temperatura di 3 6 ,8 ± 0 ,4 °C con il minimo alle ó del mattino e il massimo alle 16- 18 del
pomeriggio. Pertanto le temperature massime ancora da considerare normali sono 37 ,2 °C al mattino e 3 7 ,7 °C al
pomeriggio. Questi valori rappresentano il 9 9 % dei valori osservati nei soggetti sani. Si considera febbre o
ipertermia una temperatura al di sopra di questi valori. La temperatura oltre che oralmente, può essere misurata a
livello timpanico (leggermente inferiore a quella orale) oppure nel retto, con valori superiori di circa 0 ,4 °C, ma
generalmente ritenuti più affidabili, rispetto a quelli orali.
L'attività basale dei neuroni ipotalamici termoregolatori (vedi testo) determinano il normale punto di regolazione
o set point di temperatura, ossia i 3 7 °C circa a cui viene mantenuta la temperatura dagli effettori neuroendocrini a
valle. Le alterazioni di questo set point derivano quindi dalla modulazione di questa attività basale. Nella febbre
viene alterato il set point con stimoli che convergono sui recettori EP3 della PGE2 , neH7per/ erm/ a sono alterati a
valle soprattutto i meccanismi di termodispersione, che risultano insufficienti rispetto alle sollecitazioni che
provengono dai centri termoregolatori, per altro normalmente funzionanti.

neuroni c per la termoproduzione con efferenze al per la term odispersione, dello shift del circolo dalla
basso ipotalamo per gli ormoni regolatori dell'ade- superficie verso i visceri e i tessuti profondi per la
noipofisi. Altri neuroni, come quelli i (insensibili term ocon servazion e e, infine, dell'aumento del
alla temperatura), hanno funzioni prevalentemente metabolismo basale per la neoterm ogenesi.
di integrazione. Ognuna di queste azioni ha un ruolo impor
Il normale metabolismo basale a riposo produce tante nelle ipertermie e nella febbre, con alcune
più calore di quanto sia necessario, pertanto, la importanti differenze patogenetiche.
prevalente attività deH'ipotalamo in questa condi
zione è finalizzata a disperdere calore, se la tempe
ratura esterna non è di molto inferiore a quella 35.2 DIFFERENZE TRA FEBBRE
normale di 37 °C. Quando l'ambiente esterno è ‘ E IPERTERMIA
freddo, la prevalente attività deH'ipotalamo verrà
finalizzata a conservare prima e poi a produrre I >a febbre va distinta dalle ipertermie. Am
calore nei tessuti periferici (neotermogenesi). bedue sono caratterizzate da un aumento della
Queste tre principali azioni effettrici si avval temperatura corporea, ma differiscono nella pato
gono dell'aumento del circolo (vasodilatazione) genesi; la feb b re implica un'alterazione del centro
superficiale e della sudorazione/perspirazione termoregolatore con una regolazione verso l'alto,

IPOTERMIA FEBBRE Riquadro 35.2

t
Meccanismi di termodispersione
i
Diminuito Metab. Basale Neotermogenesi
La perdita di calore da un corpo avviene per
conduzione (tra due conduttori a contatto), per conve
zione (tramite l'aria interposta tra due corpi) e per
irraggiamento (emissione di raggi infrarossi); in questi
meccanismi è importante la superficie esposta e il
Termodispersione Termoconservazione gradiente di temperatura tra il corpo caldo e quello
che riceve. Nei corpi contenenti acqua (esseri viventi)
la termodispersione avviene anche per evaporazione

t
Caldo,
esercizio
37°C
t
Freddo,
riposo
(eliminazione di acqua sotto forma di vapore acqueo
nella respirazione, nella perspiratio insensibilis della
cute e delle mucose e, infine, nella sudorazione) e per
diretta eliminazione di liquidi attraverso la sudora
zione, avendo quest'ultimo una regolazione nervosa
simpatica ed endocrina (adrenalina) delle ghiandole
sudoripare.
Figura 35.1 - Meccanismo generale della termoregolazione.
n Differenze tra febbre e iperterm ia

Figura 35.2 - Patogenesi della febbre.

mentre nell'iperterm ia, questo centro appare nor


male, risultando insufficienti le condizioni per Riquadro 35.3
l'esecuzione delle azioni di termoregolazione e, Temperatura basale vaginale e fertilità
soprattutto, essendo impedita la dispersione del
calore comunque prodotto in quella condizione (es. Il rilevamento dell'innalzam ento della tempera­
tura corporea, in coincidenza dell'ovulazione (tale
lavoro fisico). Una tipica ipertermia si evidenzia
innalzamento non si osserva nei cicli anovulatori), è
nel colpo di calore favorito da condizioni ambien
alla base di un metodo di controllo del concepi­
tali (caldo e umidità) che rendono difficile la mento, detto metodo Ogino-Knaus: l'improvviso au­
termodispersione, facendo aumentare la tempera mento della temperatura basale di 0 ,6 °C ( 1,0 °F),
tura corporea anche solo attraverso il metabolismo sempre com unque al di sopra di 3 7 °C , che si
basale (colpo di calore a riposo); questo si verifica per verifica tra il 1 2 ° e ¡1 1 4 ° giorno del ciclo, indiche­
esempio negli anziani e soggetti debilitati durante rebbe l'inizio del periodo post-ovulatorio. Queste
le ondate di grande caldo-umido di alcune stagioni osservazioni permettono di controllare la procrea­
estive. La situazione può essere aggravata dall'e zione, suggerendo l'astensione dai rapporti sessuali
ventuale esercizio fisico (colpo di calore da esercizio, con eiaculaz ione per alm eno 72 ore dal rialzo
termico accuratamente rilevato con una misura quo­
come negli sportivi, nei lavoratori degli altiforni,
tidiana in condizioni com parabili (es. a riposo alle
ecc.) o da farmaci (anfetamine, cocaina, LSD, ecc.) e
18). Purtroppo, l'attendibilità e la precisione del
da condizioni fisiopatologiche intercorrenti (ipertiroi-
fenomeno si è dimostrata limitata dalle numerose
dismo, feocromocitoma) che, aggiungendo altro interferenze di altra natura (endocrine, attività fisica,
calore a quello prodotto dal normale metabolismo m etabolica, periodo stagionale, e varie altre condi­
basale, portano rapidamente la temperatura cor zioni fisiopatologiche), per cui ap p are limitata la sua
porea a valori anche letali (oltre 42 °C). Del colpo applicazione come metodo anticoncezionale.
di calore si è anche parlato nel capitolo 4.
912 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

zione che attivano geni dipendenti da sequenze TRE


35.3 PATOGENESI DELLA FEBBRE (Elementi Responsivi agli ormoni Tiroidei) la cui espres
sione, variamente combinata, spiega gli effetti di
L a febbre è uno dei segni sistemici più caratte neotermogenesi a lungo termine degli ormoni tiroidei.
ristici della flogosi ed è dovuta agli adattamenti del In particolare, vengono attivati:
circolo (diminuita termodispersione) e alla nuova
1) i geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na+/K+ e
espressione genica (aumento della neotermogenesi)
pompe Ca++), che consumano grandi quantità di
causati da un risettaggio del centro termoregolatore
ATP producendo calore; l'ADP che si genera sti
ipotalamico, indotto da citochine pirogene (IL-1,
mola la fosforilazione ossidativa e il consumo di O2)
TNF-a, IL-6, PGE2 e altre prostaglandine).
2) le termogenine I e II del tessuto adiposo (spe
cialmente grasso bruno): queste sono proteine
disaccoppianti, situate sulla membrana mito-
35.3.1 Meccanismi generali condriale interna, che dissipano il potenziale
della febbre protonico sottoforma di calore; l'ADP in eccesso
L'aumento della temperatura corporea di 2-3 °C o rimasto inutilizzato, perché non trasformato in
più per un periodo la cui durata appare di poco ATP, stimola ulteriormente il consumo di 0 2;
inferiore a quello della risposta flogistica, è ottenuto 3) infine, gli enzim i del m etabolism o energetico e
con due contributi: il primo, più precoce, di termo lip olitico necessari alla produzione degli inter
conservazione legato alla vasocostrizione superficiale medi energetici e dell'ATP necessario alle ATP-
con vasodilatazione a favore di organi interni, il asi aumentate in queste condizioni.
secondo, più tardivo e prolungato, di neotermogenesi Tutte queste proteine e relative vie metaboliche,
da parte di vari tessuti dell'organismo il cui meta la cui induzione appare proporzionale allo stimolo
bolismo viene attivamente innalzato. Questi aggiu ormonale e ai pirogeni endogeni ed esogeni, con
stamenti sono diretti dal centro termoregolatore ipota tribuiscono in varia misura alla neotermogenesi,
lamico stimolato dai pirogeni endogeni liberati nel necessaria a mantenere alta la temperatura per
corso di una risposta infiammatoria. È noto infatti lunghi periodi (4-8 giorni o più) tipica della febbre.
che questi mediatori pirogeni possono superare la
barriera ematoencefalica a livello deìYorganum vascu-
losum ipotalamico e stimolare i neuroni termorego 35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni
latori situati nelle vicinanze. La loro attivazione È noto che la febbre è strettamente associata alla
inizia una cascata (Fig. 35.2) che porta alla produ presenza dell'agente dannoso e/o al danno da esso
zione di prostaglandine (soprattutto PGE2), all'atti prodotto. Nel corso di anni di ricerca sulla patogenesi
vazione del sottostante nucleo sopraottico e paraven della febbre sono state isolate sostanze di derivazione
tricolare per il rilascio dei peptidi attivanti l'ipofisi e batterica, come le endotossine, capaci di evocare la
per segnali ai centri vasomotori. Dall'ipofisi parte risposta febbrile. Le endotossine, tuttavia, non agi
una serie di segnali coordinati ai tessuti e organi scono direttamente sul centro termoregolatore, per cui
periferici: dalla neuroipofisi si hanno, insieme con era implicita l'esistenza di sostanze che, pur dipen
l'azione dei centri vasomotori, i principali segnali per denti dall'azione delle endotossine, interagissero con i
la ridistribuzione del circolo dalla superficie cor neuroni ipotalamici. Il lipopolisaccaride endotossico
porea ai tessuti interni; da\Yadenoipofisi originano i dei batteri Gram-, le tossine batteriche degli stafilo
segnali endocrini per la neotermogenesi e i relativi cocchi aurei A e B e altre sostanze di derivazione sia
adattamenti metabolici; qui ha un ruolo centrale batterica che cellulare che presentavano la capacità di
l'asse TSH/T3-T4 nella febbre. Infatti, i recettori per evocare indirettamente la febbre sono state chiamate
gli ormoni tiroidei, presenti ubiquitariamente nei pirogetti esogeni. Questi agiscono prevalentemente
tessuti nelle due isoforme a e ft, generano vari tipi attraverso i recettori della famiglia toll-like attivando
di segnali in ragione del loro posizionamento sulla NF-kB e la produzione di prostaglandine.
membrana piasmatica (legati con coda lipidica) e/o Agiscono in maniera sostanzialmente simile ai
nel citosol-nucleo. Nel primo caso danno segnali pirogeni esogeni, alcune molecole intracellulari
metabolici immediati attraverso l'attivazione di al (pirogeni esogeni di origine endogena!) liberate nel
cune chinasi e del metabolismo glicidico e lipidico corso della necrosi cellulare, come le HMGB1 della
ad esse collegato, con aumento del consumo di 0 2 e cromatina, l'ATP/ADP e i frammenti di membrana
della produzione di ATP e stimolazione della lipo- con alto contenuto di fosfatidil-serina (faccia cito-
lisi. Nel secondo caso i recettori in forma omodime- solica della membrana piasmatica). Queste intera
rica o eterodimerica costituiscono fattori di trascri giscono con recettori vicini (RAGE, P2X7, recettori
Patogenesi d e lla febbre 913

per la fosfatidil-serina) che, come i toll-like, atti indotte nel corso della risposta infiammatoria do
vano NF-kB e i geni delle citochine pirogeniche vuta non solo a batteri, virus e altri parassiti, ma
(vedi Capitolo suirinfiammazione). anche al danno endogeno (necrosi cellulare, in
farto, ictus, danno autoimmune, ecc.) con libera
zione di alcune m olecole in tracellu lari (es.
35.3.3 Citochine pirogeniche
HMGB1). Pertanto, risulta chiaro che la febbre
e loro produzione non origina necessariamente dall'azione dei piro
Lo studio dell'azione dell'endotossina è diven geni esogeni, ma può scaturire direttamente dalle
tato il paradigma sperimentale per chiarire la citochine che si producono nel corso di risposte del
patogenesi della febbre. Si è visto così che queste tutto o parzialmente endogene. Nelle sepsi e nello
e altre tossine batteriche inducevano nelle cellule shock tossico la febbre, iniziata dai pirogeni eso
infiammatorie e nell'endotelio la produzione delle geni batterici, si mantiene soprattutto grazie ai
citochine pirogeftiche tra cui IL-1, TNF-a, IFN-y e pirogeni endogeni della tempesta citochinica (vedi
IL-6 e anche di alcune prostaglandine (PGE2), tutte Cap. 50) associata al danno necrotico cellulare dei
con azione pirogena. Queste molecole, prodotte da vari distretti colpiti. La grande disponibilità di
cellule dell'organismo, in grado di interagire diret pirogeni endogeni può alterare il centro termore
tamente a livello dei centri termoregolatori ipota- golatore in maniera più evidente provocando rialzi
lamici, sono state chiamate pirogeni endogeni. termici al di sopra di 41,5 °C che possono essere
È discusso se i piccoli peptidi citochinici perife mantenuti a lungo, fino alla morte del paziente.
rici plasmatici siano in grado di oltrepassare la Questo tipo di febbre viene chiamata anche iper-
barriera ematoencefalica e, quindi, di agire diretta- piressia ed è associata spesso alla rottura della
mente sui neuroni ipotalamici. Da una parte viene barriera ematoencefalica, come si verifica nelle
negato, dall'altra si fa notare come al livello del- emorragie del sistema nervoso centrale, che per
Yorganum vasculosum della lamina terminalis dell'i- mette l'afflusso massivo all'ipotalamo delle cito
potalamo, l'endotelio appaia piuttosto di tipo fene chine dal sangue.
strato e, quindi, non avrebbe quella controllata
impermeabilità caratteristica degli altri distretti ce
rebrali. Vi sono, comunque, altre due possibilità che 35.3.4 Febbre ipotalam ica, tiroidea
non si escludono a vicenda e che potrebbero dare e altri tipi di febbre
un ulteriore contributo, o costituire un'alternativa,
al processo di genesi della febbre: 1) le citochine La febbre non è mediata dai pirogeni endogeni e
pirogene possono agire con la mediazione della dalla PGE2 quando vi è una primitiva alterazione
PGE2 prodotta dalle cellule endoteliali dei vasi dell'ipotalamo, in seguito a un trauma, emorragia,
ipotalamici e liberata sul versante cerebrale. E stato compressione da tumore, o altre condizioni patolo
dimostrato che la PGE2 è la sostanza più attiva e giche dell'ipotalamo; questa viene detta febbre ipo-
selettiva che, iniettata direttamente nel ventricolo talam ica. Tuttavia, questo avviene solo raramente,
cerebrale, è capace di risettare a una temperatura poiché nelle stesse condizioni più frequentemente si
più alta i neuroni del centro termoregolatore. La osserva una perdita di funzione ipotalamica che non
PGE2 può contare su almeno 4 tipi di recettori è in grado di rispondere opportunamente con mec
specifici identificati come EP, ma solo l'EP-3 è canismi di termoconservazione o neotermogenesi
coinvolto nella patogenesi della febbre. Questo re dando luogo a ipoterm ie che si instaurano rapida
cettore è abbondante nelle cellule gliali, che stimo mente al decrescere della temperatura esterna.
late da PGE2, liberano grandi quantità di cAMP e La temperatura aumenta quando è aumentato il
altri nucleotidi ciclici. Questi nel cervello si com signalling dell'asse TSH/T3-T4. Questo si verifica
portano da neurotrasmettitori capaci di influenzare anche nell'ipertiroidismo primitivo (tireotossicosi) o
l'attività (firing) dei neuroni termoregolatori diretta- secondario (tumori ipofisari producenti TSH) in cui
mente e/o facilitando la liberazione di trasmettitori l'aumento della temperatura è di regola presente.
monoaminici. 2) Le citochine pirogeniche possono Da ricordare infine Yipertermia m aligna di cui si
essere prodotte direttamente nel microambiente è parlato nel capitolo 2. Per l'innalzamento della
ipotalamico, sia per una risposta intracerebrale al temperatura in questa condizione, prevale la neo
danno (es. necrosi emorragica), sia per una risposta termogenesi fortemente sostenuta dall'attivazione di
delle cellule endoteliali, iniziata sul versante ema vari metabolismi e funzioni Ca2 t-dipendenti, tra
tico e trasmessa al versante cerebrale. cui la contrazione muscolare, vari metabolismi
La più approfondita conoscenza della biologia perossidativi e catabolici e delle varie funzioni
di queste citochine ha rivelato che esse vengono ATP-asiche, tutte reazioni prevalentemente esoter
914 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

miche. Infatti, l'ipertermia maligna viene scatenata assenza di un dimostrabile agente infettivo),
da vari stimoli che permettono l'apertura abnorme, inclusa la febbre periodica e ricorrente.
per durata e momento, del canale ionico per il Ca2 1 2) La febbre periodica associata a mutazioni del
(recettore per la ryanodina), accoppiato alla pro recettore per il TNF (TRAPS o TNF R eceptor
tema sensore di potenziale (recettore per la diidro- A ssociated P eriodic Syndrome) presente in al
piridina), organizzati nelle triadi [reticolo sarcopla- cuni clusters familiari irlandesi, ha un anda
smatico + T-tubuli] della membrana sarcoplasma- mento generalmente benigno. Si tratta di solito
tica. Le mutazioni con guadagno di funzione di di mutazioni che impedirebbero un attacco
questo canale si esprimono con una maggiore proteasico sul recettore del TNF-a per staccarlo
sensibilità alle modificazioni del potenziale indotte (e inattivarlo) dalla membrana piasmatica. La
da anestetici generali e locali, da agonisti di recet mancata regolazione negativa del recettore
tori adrenergici e da altre molecole capaci di mo porta ad un eccessivo signalling infiammatorio
dificare il potenziale, soprattutto a livello musco da TNF. L'importanza della scoperta di questa
lare. Attraverso questi meccanismi l'omeostasi del via è data anche dalla dimostrazione di poter
Ca2+ citosolico viene irrimediabilmente danneg interferire con la sintomatologia mediante anti
giata, attivando in maniera esasperata le funzioni corpi m onoclonali inattivanti specifici per
da esso dipendenti e grande consumo di ATP, che questi recettori mutati. Una via che si può
portano al quadro clinico della ipertermia maligna rivelare utile anche per il trattamento delle altre
e alla morte. L'uso precoce di Ca2 1-antagonisti ha sindromi febbrili ereditarie.
mitigato, anche se solo modestamente, il quadro 3) La HIDS o Hyperthermia-IgD syndrome è una
clinico drammatico dell'ipertermia maligna. febbre periodica familiare associata costante-
mente a elevati livelli plasmatici di IgD (>100


U/ng), le immunoglobuline recettoriali primitive.
35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie Questa sindrome sembra dovuta a mutazioni del
La febbre può essere legata a condizioni di gene MVK che codifica la mevalonato chinasi, un
abnorme regolazione della risposta infiammatoria enzima che agisce a valle della idrossimetilglu-
che viene attivata da stimoli insignificanti per taril-CoA (HMG-CoA) reduttasi, nella via di sin
soggetti normali. Si conoscono numerose sin tesi di composti isoprenici sterolici e non sterolici,
dromi febbrili familiari di cui è stato identificato per il metabolismo del colesterolo e quindi per la
il gene e, almeno parzialmente, il meccanismo rigidità della membrana. Non è noto tuttavia il
patogenetico. Tre di queste (Tab. 35.1) sono carat preciso legame patogenetico tra questa deficienza
terizzate da febbri ricorrenti senza una specifica e le manifestazioni di questa febbre periodica.
periodicità (Fig. 35.3).

1) La feb b re m editerranea fa m ilia re (FMF), riscon


trata in gruppi di famiglie ebree askenazite,
arabe e turche dell'area mediterranea, è legata
i 35.4 ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE

a mutazioni di una proteina chiamata pirina o L a febbre viene descritta da una curva che
m arenostrina, verosimilmente importante nella evidenzia aspetti qualitativi e quantitativi del fe
differenziazione e nella funzione infiammatoria nomeno. Analizzando i diversi parametri della
dei granulociti. Non è noto come (guadagno di curva, sono stati identificati vari tipi di febbre
funzione?) queste mutazioni diano luogo a ri che spesso permettono un orientamento diagno
sposte infiammatorie patologiche (spesso in stico sulla causa che si sottende alla sua genesi.

Tabella 35.1 - Alcune sindromi febbrili periodiche ereditarie.

Gene e Durata attacco Altri sintomi


Sindrome Proleina Popolazione
cromosoma i. di febbre principali
FMF MEFV Pirina o marenostrina Ebrei, armeni, arabi, !- 3 99 Peritonite, costipazio­
1ó p l 3.3 turchi ne, amiloidosi
HIDS MVK Chinasi per il mevalonato Olandesi, altri europei 3‘7 99 Dolori addom inali,
12q24 diarrea
TRAPS TNFR1 Recettore- 1 per il TNF Irlandesi, scozzesi, > 7 gg Diarrea, pleurite,
12 p l 3 finlandesi, altri mialgie, amiloidosi
Aspetti clinici della febbre 915

Recettori
TSH P- 3adrenergici Produzione di calore
Ormoni > nei tessuti periferici
tiroidei

o0
Recettori
orm. tiroidei

Reticolo endoplasm atico

i£35s«w*«r i n n n
M itocondri
Enzimi lipolisi

. Enzim i glicolisi

Figura 35.3 - Espressione genica per la neotermogenesi associata alla febbre.

Infatti, la curva è profondamente influenzata dalla zione mediante l'uso di vestiti e coperte che la
causa sottostante, in particolare, dalla disponibilità facilitano con il loro potere isolante. Un esempio
dei pirogeni esogeni (proliferazione dei batteri e tipico di rialzo improvviso con brividi si osserva
dei virus, rilascio, continuo o ciclico, di tossine e nella polmonite lobare da pneumococco.
altri prodotti del parassita) e dalla produzione di La linea del fa stig io è molto variabile, ma si
quelli endogeni. caratterizza per i valori raggiunti, per come ven
gono mantenuti e per la durata. Anche queste
caratteristiche sono essenzialmente legate al signal-
35.4.1 Curva termica ling dell'agente dannoso —■» pirogeni esogeni —>
pirogeni endogeni —> produzione di PGE2 e,
La curva descrive l'andamento della tempera quindi, andando a ritroso, è possibile avere, tal
tura corporea nelle varie fasi della malattia e del volta, una precisa idea dell'agente patogeno. A
processo febbrile. In essa si distinguono tre fasi: seconda dell'innalzamento termico, la febbre può
innalzam ento, fa stig io e defervescenza. Queste ge essere bassa o feb b ricola (con innalzamento non
neralmente si correlano bene con le variazioni della superiore a 1°C rispetto ai valori normali), inedia
concentrazione delle citochine pirogeniche la cui (1-2 °C al di sopra dei valori normali), alta (2-3 °C
produzione, a sua volta, dipende dalla presenza e al di sopra) e altissim a, detta anche iperpiressia, (al
dalla quantità dei pirogeni esogeni. di sopra di 41,5 °C). Questi valori possono essere
La fase del rialzo term ico può essere lenta o mantenuti in maniera continua o discontinua, con
rapida in ragione di come avviene il risettaggio dei oscillazioni periodiche lungo la giornata o periodi
centri termoregolatori da parte della PGE2 e delle maggiori. Infine, la durata della febbre è molto
citochine pirogeniche. Un innalzamento rapido, di variabile in relazione all'evoluzione del processo
solito implica una neotermogenesi accessuale che dannoso sottostante. Vi sono febbri che durano
si estrinseca caratteristicamente con i brividi, con qualche ora (es. cistiti da Escherichin coli), altre 3-5
trazioni muscolari generalizzate che durano spesso giorni (es. infezione da virus influenzale o polmo
fino al raggiungimento del nuovo valore di set nite pneumococcica) e altre che durano settimane o
point. Un contributo viene anche dato da aspetti anche anni (quasi sempre associati processi infiam
comportamentali che portano alla termoconserva matori cronici, anche non infettivi, come i tumori o
916 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

processi che implicano una necrosi cellulare). sua persistenza negli alveoli e la sua eliminazione
La fase di defervescen za dipende essenzial da parte dei neutrofili e macrofagi.
mente da come avviene l'eliminazione e la scom
parsa dei pirogeni esogeni e, quindi in sostanza, la
b) Feb b ricola dell'adenom esenterite
guarigione. La scomparsa della febbre può avve
nire rapidamente, per crisi o lentamente, per lisi. Un E in genere una febbre di lunga durata con
esempio del primo caso è dato sempre dalla pol piccoli rialzi giornalieri inferiori a 1 °C, di soli
monite pneumococcica nella quale, in fase di riso to registrati nel pomeriggio, tra le 16 e le 18
luzione, la febbre scompare nel giro di qualche ora, (Fig. 35.5). Si associa a processi in cui è scarsa la
associata ad un'attiva termodispersione ottenuta carica batterica o a modesta virulentazione di bat
mediante abbondante sudorazione. Nel secondo teri saprofiti normalmente non patogeni, come
caso la febbre decade progressivamente nel giro quelli intestinali. Altre tipiche febbricole, spesso
di qualche giorno fino a scomparire, senza segni intermittenti, si osservano in caso di focolai di
accessuali come l'abbondante sudorazione; esempi infezioni a decorso lento, come le tonsilliti, granu
sono alcune influenze o l'endocardite batterica. loma dentario, colecistiti e sinusiti (infezioni focali).
Nel caso della tempesta citochinica caratteristica
di malattie infiammatorie endogene (shock settico,
cj Febbre remittente d ell'en d ocard ite
tumori, DIC, malattie autoimmuni, ecc.), la febbre
b atterica subacuta
alta continua si correla bene con l'andamento del
danno generalizzato e dell'intensità del danno da E caratterizzata da variazioni giornaliere supe
necrosi. riori a 1 °C, senza mai raggiungere la deferve
scenza, e può essere di lunga durata (Fig. 35.6).
Questa curva si correla bene con l'agente causale
35.4.2 Tipi clinici di febbre primario rappresentato dallo streptococco /3-emoli-
tico che può essere immesso in circolo dai recessi
Vengono esemplificate alcune curve termiche e
associate alla loro patogenesi.
41°.
a) Febbre continua d ella polm onite
40°-
p neum ococcica
39°i
È rappresentata nella figura 35.4 che mostra
una comparsa improvvisa con brivido, può rag 38°
giungere valori molto alti (40-41 °C) che vengono A / \ A / \ l\ A
mantenuti per 4-5 giorni in maniera costante con
37°
v A yvA. v V
A , v / 'l - A
piccole variazioni giornaliere, e scompare per crisi 36°
1 2 3 4 5 6 7 Giorn
nel giro di qualche ora dopo abbondante sudora
zione. Questa curva descrive molto bene la dina
Figura 35.5 - Curva febbrile di una adenomesenterite
mica dell'infezione da parte del pneumococco, la
lenta (febbricola).

Terapia antibiotica

Figura 35.4 - Curva febbrile della polmonite pneumo- Figura 35.6 - Curva febbrile della endocardite batterica
coccica (febbre continua). subacuta (febbre remittente).
Aspetti clinici della febbre 917

¿elle valvole cardiache in ragione dei cicli di verifica a giorni alterni, preannunciandosi con un
proliferazione. Appare ovvio che il trattamento intenso brivido e scomparendo per crisi con ab
farmacologico, riesce a cambiare profondamente bondante sudorazione (Fig. 35.8). Questa ciclicità è
l'andamento di questa curva. associata al periodo di proliferazione del protozoo
e alla sua accessuale immissione nel sangue. Nella
j j Febbre erratica d ella cistite malaria da Plasmodium malariae, si ha la quartana,
una febbre periodica il cui picco compare ogni
È rappresentata da un singolo picco febbrile quarto giorno con le stesse modalità della terzana,
medio-alto che si registra nel corso della giornata, a
ma con un ciclo più lungo. Nel caso di rickettsiosi si
volte con brivido al momento dell'insorgenza, e che
osserva la quintana. Anche la spirochetosi di Ober-
scompare, apparentemente senza tracce (Fig. 35.7).
meier mostra una febbre ricorrente con un ciclo di
Tendono a recidivare, come accade nelle cistiti asso
circa 3 giorni. Infine, nell'ascesso ep atico si può
ciate a ipertrofici prostatica e a malformazioni ure
avere febbre intermittente con modalità che simu
trali, o nelle donne la cui uretra, più corta di quella
maschile, non è sufficientemente protetta dal tappo lano quelle delle febbri malariche.
mucoso che di regola la separa dall'ambiente della
vagina esterna e del perineo. Per questo si è osser f) Febbre ondulante
vato che nella maggior parte dei casi l'agente re
sponsabile di queste cistiti è YEscherichia coli, presente In alcune condizioni patologiche, come il lin
di regola nell'area perineale in maniera non pato foma di Hodgkin, altri linfomi e altri tumori, la
gena, mentre se occasionalmente colonizza l'am curva febbrile può presentare ampie variazioni
biente uretra/vescica, è in grado di produrre queste giornaliere, con picchi che vengono raggiunti pe
febbri definite erratiche per la loro occasionalità. riodicamente, senza una precisa e prevedibile du
rata di ogni ciclo (Fig. 35.9). Questa è verosimil
mente legata alla immissione in circolo di detriti
ej Febbre ricorrente o p erio d ica
cellulari derivati dalla necrosi che, in ragione della
Nelle curve delle febbri periodiche o ricorrenti si
osservano caratteristicamente picchi febbrili, a
volte anche di iperpiressia, che compaiono con
una periodicità caratteristica del processo infettivo
che la provoca. Il periodo tra un picco e l'altro, con
valori normali di temperatura, è chiaramente de
terminato dalle cinetiche di disponibilità dei piro
geni esogeni da parte del parassita. Le escursioni
tra il periodo di temperatura normale e il valore
febbrile massimo (picco) possono superare i
quattro gradi, ma non necessariamente.
Giorni
Nella sepsi gonococcica e nella leishmaniosi
viscerale si ha una febbre biquotidiana, con due
picchi giornalieri. Nella malaria da Plasmodium Figura 35.8 - Curva febbrile della m alaria da Plasmo­
vivai si ha la febbre ricorrente detta terzana, in dium vivax (febbre ricorrente terzana).
cui il picco febbrile (a volte superiore a 41,5 °C) si

6 7 Giorni

Figura 35.7 - Curva febbrile di una cistite acuta (febbre Figura 35.9 - Curva della febbre nel corso di linfoma di
erratica). Hodgkin (febbre ondulante).
918 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

quantità del tutto imprevedibile, innescano la libe I farmaci antipiretici comprendono gli inibitori
razione di pirogeni endogeni. Da ricordare anche della ciclossigen asi e i glucocorticoidi.
che quasi tutti i tumori producono citochine para- I primi interagiscono in varia maniera sia con la
crine, mentre solo alcuni sono in grado di produrne COX-1 che con la COX-2, inibendo la produzione
in quantità endocrine tali da evidenziarsi nel di PGE2 e annullando il risettaggio dei neuroni
plasma e da indurre direttamente la febbre. In termoregolatori e, quindi, la febbre. Tra questi,
conclusione, la febbre tumorale, quando è possibile quasi tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei
escludere infezioni intercorrenti, è dovuta o alle (FANS) hanno azione antipiretica, inibendo con
citochine prodotte dal tumore e/o alla risposta varia affinità le due forme di COX. L'aspirina o
flogistica evocata dai fenomeni di necrosi tumorale. acido acetil-salicilico rimane tra quelli più utilizzati
per la bassa tossicità, in definitiva ben tollerata e
accettabile, evidenziata in oltre un secolo di utiliz
g l Altri tipi d i febbre e influenze d ella terap ia
zazione. L'efficacia antipiretica appare collegata
antibiotica sulla curva febbrile
alla capacità di inibire la COX cerebrale e, quindi,
I clinici hanno descritto numerose altre curve a come il farmaco arriva oltre la barriera ematoen
febbrili la cui analisi potrà meglio essere fatta nel cefalica. Appare interessante il fatto che uno dei
corso degli insegnamenti di Semeiotica e Clinica. migliori antipiretici di questa classe si è rivelato
Va comunque ricordato che con la disponibilità l'acetaminofene che, pur essendo un inibitore poco
degli antibiotici e di altri farmaci che agiscono efficiente della COX periferica, giunto nel cervello,
direttamente sull'agente causale o sull'attività delle viene metabolizzato dalle funzioni ossidative miste
citochine, e anche con l'uso estensivo degli anti e nella sua forma ossidata risulta molto attivo
piretici (vedi sotto), le curve appena descritte pos come inibitore di COX.
sono essere profondamente modificate, non tanto È interessante notare che l'uso cronico di FANS
nell'insorgenza, ma quanto nella durata, nei picchi per altre patologie, sia ad alte dosi (artrite) che a
raggiunti e anche nella ciclicità caratteristica. Ma basse dosi (prevenzione della trombosi, antiaggre-
tutto questo è bene approfondirlo con lo studio gazione piastrinica), non abbassa ulteriormente il
della Semeiotica e della Clinica. set point del centro termoregolatore per cui la
temperatura corporea non si abbassa, ma viene
mantenuta ai valori normali.
35.5 TRATTAMENTO DELLA FEBBRE I glucocorticoidi hanno una doppia azione anti
piretica. Anzitutto inibiscono una fosfolipasi A2
che altrimenti libererebbe acido arachidonico dai
È di uso corrente utilizzare immediatamente
fosfolipidi di membrana, rendendolo disponibile
farmaci antipiretici al primo accenno di innalza
per la sintesi della PGE2 pirogena. Una seconda
mento febbrile della temperatura. Questo non è del
importante azione è determinata dall'attività anti-
tutto razionale, soprattutto perché si perdono i
infiammatoria che si esplica con l'inibizione dell'e
benefici di preziose informazioni diagnostiche sul
spressione di numerosi geni proinfiammatori, tra i
tipo di febbre e anche perché non si ottengono
quali quelli delle citochine pirogene. Pertanto, l'a
evidenti vantaggi terapeutici, specialmente di
zione antifebbrile degli antinfiammatori steroidei
fronte a una febbre modesta (38-38,5 °C). Inoltre,
risulta complessa per i numerosi siti di azione
la febbre è stata considerata da alcuni una risposta
diretti o indiretti nell'ambito della sequenza di
difensiva per la forte accelerazione impressa a
segnali che porta alla febbre.
molte vie metaboliche che potrebbero risultare utili
nella produzione degli effettori di difesa e nell'ac-
corciare i tempi di riparazione, per cui inibire
eccessivamente la febbre potrebbe risolversi in BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE
uno svantaggio. Ma tutto questo non è stato chia CONSIGLIATE
ramente dimostrato. Considerando che alla tempe
ratura di 41,5 °C molte cellule iniziano la risposta Dinarello C.Ä . e Gelfand J.A . Fever and Hyperthermia. In
da stress termico (vedi Cap. 13) e molte proteine H arrison's Principles of Internal M edicine, Cap. 17.
possono essere irreversibilmente danneggiate, ap M cG raw -H ill, N ew York, 2004.
pare comunque necessario trattare le iperpiressie e D reuth J.P.H . and Van der M eer J.W .M . H ereditary Pe­
le febbri alte che tendono a prolungarsi nel tempo riodic Fever. N Engl J M ed, 345: 1748-1757, 2001.
e, ovviamente, instaurare la terapia causale speci Parry C.M ., Tinh Hien T. Dougan G., W hite N.J., Farrar
fica (es. antibiotici). J.J. Thyphoid Fever. N Engl J M ed, 347: 1770-1782, 2002.
Test d i autovalutazione 919

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

m a L° temperatura corporea: b) tossine batteriche,


af oscilla fra 3 ó °C e 38 °C, c) interferoni indotti dalle infezioni virali,
b) è di 37 °C ± 1, ma anche + 2 °C in caso di d) prodotti di funghi e protozoi.
sforzo prolungato,
Sono pirogeni endogeni tutti i seguenti, eccetto uno:
c) il valore basale è diverso negli omeotermi dai
a) IH e TNF, c) EGF, IGF- 1,
poichilotermi,
b) IL-6 e CNTF, d) Interferoni.
d) è di circa 37 °C , ma il valore dipende dal
termometro e dal metodo usato. &• %*! L'ipertermia maligna è dovuta a:
a) grave ed estesa setticemia,
La neoterrrìogenesi è dovuta soprattutto a: b) mutazione con guadagno di funzione dei canali
a] processi metabolici endotermici, del Ca2+,
b) processi metabolici esotermici, c) febbre elevata nei tumori maligni,
c produzione di ATP nei mitocondri e consumo di d) infezione resistente agli antibiotici.
ATP da parte delle ATP- asi,
d) processi endotermici che attivano la fosforila- 35.10_ l farmaci antipiretici. Le affermazioni sono
zione ossidativa. tutte vere, eccetto una. Quale?
I glicocorticoidi inibiscono una fosfolipasi A 2
K g f j II metodo anti- concezionale di Ogino- Knaus: necessaria alla sintesi della PGE2 ,
a) è un affidabile metodo per il controllo delle nascite, b) l'aspirina inibisce ambedue le isoforme di COX,
b) si basa sulle variazioni di temperatura indotte l'acetaminofene è molto affine alla COX perife­
dalle mestruazioni, >>- rica, mentre la forma ossidata è poco affine alla
c) non è influenzato dalle alterazioni ormonali e dai COX cerebrale,
cicli anovulatori, d) i glicocorticoidi regolano negativamente le cito-
d) identifica l'avvenuta ovulazione con il rialzo ter­ chine pirogene, inibendo così la febbre.
mico del 12°- 14° giorno del ciclo.
35.11 Caratteristiche della curva della febbre. Le affer­
l i c M I II metabolismo basale a riposo: mazioni sono tutte vere, eccetto una. Quale?
a) produce comunque un eccesso di calore da La terzana è tipica della malaria da Plasmodium
eliminare, malariae,
b! è proporzionale al consumo di ossigeno e dimi­ b) la quintana si riscontra in alcune rickettsiosi,
nuisce in montagna, c) nel linfoma di Hodgkin la febbre dura per 3- 10
c) la sua diminuzione è il principale meccanismo giorni con ampie oscillazioni circadiane ed è
per abbassare la temperatura corporea, seguita da periodi afebbrili di 3- 10 giorni,
d) è influenzato primariamente dal sistema nervoso d) la febbre erratica mostra un singolo picco feb­
vegetativo e in maniera minore da quello endocrino. brile per un giorno.

EEt t l La termodispersione avviene per tutti questi 35.12 Febbre periodica ereditaria. Le affermazioni
meccanismi, eccetto uno: sono tutte vere eccetto una. Quale?
a) convezione e irraggiamento, a) La FMF o febbre mediterranea familiare mostra
b) evaporazione, perspiratio insensibile, sudorazione, attacchi ripetuti di ipertermia di 1-3 giorni,
c) eliminazione di acqua mediante sudorazione ed b) nella TRAPS hanno grande rilevanza le mutazioni
evacuazione, del recettore per il TNF e mostra ricorrenti episodi
d) conduzione. febbrili superiori a 7 giorni,
c) nelle sindromi febbrili periodiche ereditarie si
La neotermogenesi si verifica in tutti questi identifica sempre una tipica periodicità nella
casi, eccetto uno: curva febbrile,
a) nel colpo di calore a riposo, d) la HIDS si manifesta specialmente negli europei e
b) nella ipertermia maligna, mostra un elevato livello di IgD sieriche.
c) nell'iperpiressia,
RISPOSTE:
d) nella febbre terzana.
(35.1) b; (35.2) c; (35.3) d; (35.4) a; (35.5) c;
Sono pirogeni esogeni tutti i seguenti, eccetto uno: (35.6) a; (35.7) c; (35.8) c; (35.9) b; (35.10) c;
a) lipopolisaccaride endotossico, (35.11) a; (35.12) c.