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Capitolo D I

Il diabete mellito
A. Cama, R. Muraro

h 52.1 DEFINIZIONE E RILEVANZA 1245 52.4.9 Diabete gestazionale 1261


52.1.1 Criteri diagnostici 1246 52.5 TRATTI COMPLESSI - POLIGENICI -
52.2 REGOLAZIONE FISIOLOGICA MULTIFATTORIALI 1262
DELLA GLICEMIA 1247 52.5.1 Ruolo dei fattori genetici e di altri
52.2.1 Ormoni ipoglicemizzanti 1248 fattori 1262
52.2.2 Ormoni iperglicemizzanti 1250 52.5.2 Diabete di tipo 1 1263
52.2.3 Ruolo dei tessuti nell'omeostasi ■ 52.5.2.1 Epidemiologia 1263
glicemica 1251 ■ 52.5.2.2 Fisiopatologia 1264
52.2.4 Regolazione della glicemia dopo ■ 52.5.2.3 Fattori eziologici 1265
pasto 1251 ■ 52.5.2.4 Patogenesi 1267
52.2.5 Regolazione della glicemia a
52.5.3 Diabete di tipo 2 1268
digiuno 1252
■ 52.5.3.1 Epidemiologia 1268
52.3 RUOLO DELL'INSULINA NEL
■ 52.5.3.2 Fisiopatologia 1268
METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE 1253
■ 52.5.3.3 Fattori eziologici 1271
52.4 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA 1253
■ 52.5.3.4 Patogenesi 1274
52.4.1 Forme legate a tratti complessi: il diabete
52.6 DIABETE GESTAZIONALE 1275
di tipo 1 e 2 1254
52.4.2 Forme legate a difetti monogenici 52.7 COMPLICANZE 1276
delle beta cellule 1255 52.7.1 Complicanze acute 1276
52.4.3 Forme legate a disturbi del ■ 52.7.1.1 Complicanze da mancato o
pancreas 1255 insufficiente trattamento del diabete 1276
52.4.4 Forme legate a infezioni 1255 ■ 52.7.1.2 Complicanze da eccessivo o
52.4.5 Forme legate a farmaci e a sostanze improprio uso dei farmaci: cause
chimiche 1255 iatrogene 1277
52.4.6 Forme legate a difetti monogenici 52.7.2 Complicanze a lungo termine 1277
dell'azione insulinica 1255 ■ 52.7.2.1 Eziopatogenesi 1278
52.4.7 Forme legate a endocrinopatie 1255 ■ 52.7.2.2 Microangiopatia
52.4.8 Altre forme rare 1261 e macroangiopatia 1279

Il termine diabete, che proviene dal greco antico


52.1 DEFINIZIONE E RILEVANZA òiaftaivEiv "passare attraverso", fu introdotto da Areteo
di Cappadocia nel I sec. d.C. per indicare malattie
Si definisce diabete mellito un gruppo di patologie caratterizzate da abbondante produzione di urina (po
metaboliche caratterizzate da elevati livelli di glu liuria) e aumentata ingestione di acqua (polidipsia). La
cosio nel sangue (iperglicemia). Queste patologie parola mellito fa riferimento al sapore dolce delle urine
sono dovute a deficit della secrezione e/o azione del nei pazienti affetti dalla malattia. Questa caratteristica
l'insulina e possono essere causate da fattori ereditari delle urine era già conosciuta dagli antichi Egizi, Greci,
e non ereditari. I fattori ereditari sono comunque Cinesi, Indiani e Persiani. Sebbene alcune caratteristiche
determinanti nello sviluppo delle forme più fre del diabete e delle sue complicanze fossero note sin
quenti. dall'antichità, l'identificazione dei meccanismi eziopato-
1246 ■ Il d ia b e te m ellit0

genetici che conducono allo sviluppo della malattia è Nella maggior parte dei casi la presenza di
riferibile al XX secolo. Nel 1921 Frederick Grant Ban- valori elevati di glicemia genera inizialmente una
ting, Charles Herbert Best e loro collaboratori riuscirono
sintomatologia sfumata che non viene chiaramente
a trattare il diabete, indotto sperimentalmente nei cani,
rilevata dai pazienti, con conseguenti ritardi nella
utilizzando estratti pancreatici. Il loro successo aprì la
diagnosi e prolungata esposizione all'iperglicemia.
strada all'isolamento dell'insulina da estratti di pan Gli elevati livelli ematici di glucosio insieme ad
creas e al suo utilizzo per il trattamento nell'uomo, che
altre alterazioni metaboliche frequentemente asso
fu realizzato con successo nel 1922 dagli stessi ricerca ciate al diabete (ad es.: iperlipemia) costituiscono
tori, rivoluzionando la prognosi, fino ad allora rapida fattori di rischio per le com plicanze di questa
mente infausta, delle forme causate da un grave deficitpatologia. Dal punto di vista sintomatologico, in
di secrezione insulinica. assenza di terapia il diabete si accompagna gene
L'importanza del diabete mellito è legata alla ralmente a glicosuria (glucosio nelle urine), polidi-
sua am pia diffusione, al suo andam ento nella psia (incremento della sete e dell'introduzione di
maggior parte dei casi cronico e alle sue com pli acqua) e poliuria (incremento dell'emissione uri
canze a breve e lungo termine. Infatti, nonostante i naria). L'entità della polidipsia e poliuria varia da
progressi terapeutici, il diabete mellito è tuttora la
individuo a individuo in base ai valori di glicemia
principale causa di insufficienza renale cronica,
e quindi in base alla gravità della malattia. La
cecità nell'adulto e amputazione degli arti inferiori.
glicosuria è legata all'aumento della glicemia al
Inoltre, questa malattia è imo dei maggiori fattori
di sopra della soglia di riassorbimento renale, cioè
di rischio per patologie cardiovascolari (infarti ed
del livello di glucosio ematico al di sopra del quale
ictus) e malformazioni fetali legate al diabete in
il rene non riesce a riassorbire tutto il glucosio
gravidanza.
presente nel filtrato glomerulare. Questo valore di
Il diabete mellito è una patologia molto diffusa
glicemia varia da individuo a individuo ed è in
e in rapida crescita. Negli ultimi 20 anni il numero
media intorno a 170-180 mg/dl (10,0 mmol/1). La
di casi nel mondo è salito da 30 milioni a 230
milioni. In Italia la prevalenza della malattia è presenza di glucosio non riassorbito nelle urine
stimata intorno al 3-4%, ma analisi con carico orale causa per un effetto osmotico un aumento dell'eli
di glucosio condotte nella popolazione generale minazione di acqua (poliuria). Conseguentemente
indicano che la prevalenza reale è sensibilmente è necessario aumentare l'introito di acqua (polidi
più elevata (6 - 11 %). psia) per evitare la disidratazione. Nei casi con
La sua frequenza e le conseguenze croniche deficit assoluto d'insulina (ad esempio nel diabete
rendono il diabete una delle patologie con mag di tipo 1 ), se non viene instaurato un adeguato
giore impatto sulle risorse socio-sanitarie. Infatti si trattamento insulinico, oltre alla polidipsia e po
stima che il diabete assorba il 5-10% della spesa liuria, possono manifestarsi perdita di peso e sin
sanitaria complessiva mondiale (6.25% in Italia). tomi legati a chetoacidosi: alito acetonico e altera
zioni neurologiche fino al coma.

52.1.1 Criteri diagnostici


Le differenti forme di diabete hanno in comune Tabella 52.1 - Criteri diagnostici.
la presenza di valori glicemici patologicam ente
Glicemia a digiuno
elevati. Pertanto, risulta evidente che la determi
< 1 0 0 mg/dl (<5,6 mmol/l) = normale
nazione dei valori di glicemia normali e patologici 1 0 0 -1 2 5 mg/dl (5,6-7,0 mmol/l) = alterata (IFG)
è essenziale per la definizione stessa del diabete e > 1 2 6 mg/dl (> 7 ,0 mmol/l) = diabete
per la sua diagnosi. Questi valori diagnostici sono
Glicemia 2-h dopo carico orale di glucosio (75 g)*
stati modificati negli anni sulla base di evidenze
< 140 mg/dl (<7,8 mmol/l) = normale
epidemiologiche e metaboliche. I parametri dia > 140 e <200 mg/dl (>7,8 e <11,1 mmol/l) = alterata (IGT)
gnostici correnti, che definiscono i valori normali >20 0 mg/dl (> 1 1,1 mmol/l) = diabete
di glicemia, i valori moderatamente alterati e quelli
francamente diabetici sono riportati in tabella 52.1. Glicemia casuale
>20 0 mg/dl ( 11, 1 mmol/l) = diabete
Questi valori possono essere misurati a digiuno,
dopo carico orale di glucosio, o anche dopo un * Orai Glucose Tolerance Test (OGTT)
pasto (glicemia casuale). In gravidanza, come ve IFG: Impaired Fasting Glucose, glicemia a digiuno alterata
dremo, i criteri per la diagnosi del diabete sono più IGT: Impaired Glucose Tolerance, alterata tolleranza a1
stringenti. glucosio
0 Regolazione fisio lo g ica della glicem ia 1247

sua durata. Per moderate ipoglicemie compaiono


4 52.2 REGOLAZIONE FISIOLOGICA turbe comportamentali, sudorazione accentuata, ce
' DELLA GLICEMIA falea e tremori, mentre per riduzioni più marcate dei
livelli glicemici si osservano convulsioni e coma.
L a regolazione dei livelli glicemici è cruciale per Viceversa, l'iperglicemia cronica danneggia cellule
la vita. Fisiologicamente nell'adulto la glicemia è e tessuti generando una serie di complicanze a lungo
com presa a digiuno tra 70 e 99 mg/dl (3 ,9 -5 ,5 termine a carico di occhi, reni, tessuto nervoso e vasi
flunol/1) e dopo i pasti tra 70 e 139 mg/dl (3,9-7,7 sanguigni. Pertanto, la glicemia dev'essere finemente
jnm ol/ 1). Livelli troppo bassi di glicemia (ip o g li- regolata ed infatti il nostro organismo è dotato di
cem ia) sono nocivi per le cellule che utilizzano il molteplici sistemi di protezione contro le ipo- e iper-
g lu co sio come elettiva sorgente energetica. Ad glicemie. Fondamentalmente la glicemia è mante
esem pio, il mantenimento di un adeguato livello nuta entro i limiti fisiologici dall'equilibrio tra i
g licem ico è critico per il corretto funzionamento del segnali trasmessi da ormoni ipo- o iper-glicemizzanti
tessuto nervoso il quale, soprattutto negli adulti, non (Tab. 52.2) che vengono trasdotti, tramite i corrispon
t o llera repentine ipoglicemie. La sintomatologia denti recettori ed effettori, nelle cellule bersaglio.
varia a seconda dell'entità dell'ipoglicemia e della Come vedremo in dettaglio, durante il periodo

Tabella 52.2 - Ormoni ipo e iperglicemizzanti.

Ormoni Meccanismo d'azione Sede di produzione


fer . ................ .
Ipoglicemizzantì
insulina | trasporto intracellulare (fegato e muscolo) pancreas endocrino
| utilizzo glucosio (cellule beta)
azione diretta
IGF1 e IGF2 t trasporto intracellulare (fegato e muscolo) vari tessuti
| utilizzo glucosio
GLPI | secrezione insulinica intestino (cellule L)
GIP | secrezione insulinica intestino (cellule K)
azione indiretta
leptina t sensibilità all'insulina tessuto adiposo
adiponectina | sensibilità all'insulina tessuto adiposo

Iperglicemizzanti
glucagone | glicogenolisi epatica e muscolare pancreas endocrino
t gluconeogenesi epatica (cellule alfa)
catecolamine t glicogenolisi epatica e muscolare surrene (midollare)
(adrenalina)
glucocorticoidi t gluconeogenesi epatica surrene (corticale)
azione diretta
GH | gluconeogenesi epatica ipofisi
resistina | glicogenolisi e gluconeogenesi epatica adipociti
RELM-beta | glicogenolisi e gluconeogenesi epatica intestino
ormoni tiroidei f glicogenolisi tiroide
| assorbimento intestinale glucosio
somatostati na i secrezione insulina e glucagone pancreas endocrino
(cellule delta)
aldosterone l secrezione insulina (mediante ipokaliemia) surrene (corticale)
TNF-alfa insulino-resistenza tessuto adiposo
ozione indiretta (fosforilazione in Ser di IRS-1) ed altri tessuti
glucocorticoidi insulino-resistenza periferica (adipociti) surrene (corticale)
ACTH insulino-resistenza periferica ipofisi
(secrezione glicocorticoidi, lipolisi)
lattogeno placentare insulino-resistenza periferica placenta
1248 Il diabete mellito

post-prandiale, quando il processo digestivo dei gono un ruolo nella crescita cellulare piuttosto che
carboidrati tenderebbe a far salire eccessivamente nella regolazione glicemica. Tuttavia l'azione ip o
la glicemia, prevale l'azione dell'insulina che con glicemizzante dell'IG Fl, associata alla sua alta affi
sente di aumentare il trasporto e l'utilizzo del glu nità per il recettore corrispondente, è stata sfruttata
cosio ematico nelle cellule adipose e muscolari sche per sostituire l'insulina nelle forme di diabete le
letriche. Viceversa, durante il digiuno, quando la gate a mutazioni inattivanti i recettori insulinici.
glicemia tenderebbe a scendere al di sotto dei limiti Infatti in questi casi la terapia insulinica risulta
fisiologici, prevale l'azione degli ormoni iperglice- inefficace, mentre la somministrazione di IGFl,
mizzanti che consentono di aumentare l'immissione che si lega al proprio recettore, costituisce una
in circolo di glucosio endogeno da parte del fegato. efficace alternativa. Tra gli ormoni ipoglicemizzanti
possono essere comprese anche le incretine, quali il
Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) e il
52.2.1 Ormoni ipoglicemizzanti Glucagon-Like Peptide-1 (GPL1), che pur non eserci
tando un'azione diretta sulla glicemia agiscono
Il principale ormone ipoglicemizzante è l'insu indirettamente durante la digestione potenziando
lina (Tab. 52.2) e deficit della secrezione o azione la secrezione dell'insulina in risposta al glucosio e
nei tessuti bersaglio (insulino-resistenza) causano le sopprimendo quella del glucagone. Altre molecole
forme più comuni di diabete. Esistono fattori di che agiscono indirettamente sulla glicemia sensibi
crescita con una somiglianza strutturale e funzio lizzando i tessuti all'azione ipoglicemizzante del
nale all'insulina, Insulin-like Growth Factor 1 e 2 l'insulina, come ad esempio la leptina e Yadiponec-
(IGF1 e IGF2), che sono in grado di svolgere tina secrete dagli adipociti, possono avere un ruolo
un'azione ipoglicemizzante legandosi entrambi al importante nella fisiopatologia della malattia.
recettore IGF1R, strutturalmente simile a quello L'insulina viene prodotta dalle cellule beta pre
dell'insulina. Questi fattori fisiologicamente svol senti nelle isole di Langherans del pancreas endo-

Recettore per GLP-1


Glucosio le incretine

Insulina
SLC2A2
Cellula- p secreta
(GLUT2)

Nucleo
Glucosio
HNF4A
Glucochinasi Insulina
HNF1A
IPF1
Glucosio-6 Fosfato
HNF1B
NeuroDI
DNA altri ...
Aminoacidi mitocondriale
Piruvato
Acidi grassi
Corpi chetonici

Subunita
SUR- 1
Canale per il Canale per il calcio
potassio- sensibile subunità K+ voltaggio dipendente
Depolarizzazione Ca2+
all’ATP Kir6.2
r — v /

Figura 52.1 - Meccanismi di secrezione dell'insulina. Il trasporto intracellulare del glucosio o di alcuni aminoacidi, acidi
grassi e corpi chetonici nelle cellule beta attiva il metabolismo energetico cellulare con produzione di ATP che inibisce i
canali del potassio sensibili ali'ATP, con conseguente depolarizzazione della membrana piasmatica. Questo processo
provoca l'aumento dei livelli di calcio intracellulare che media la secrezione dell'insulina. Nella figura sono evidenziate
(in verde) alcune molecole coinvolte nei difetti di secrezione dell'insulina.
• Regolazione fisio lo g ico de lla g licem ia 1249

crin o (Fig- 52.1). La secrezione può essere indotta l'insulina (Fig. 52.1). Mutazioni dei geni che codi
da glucosio, aminoacidi, acidi grassi non esterifi ficano la glucochinasi, le subunità SURI e Kir6.2
cati e corpi chetonici ed è legata all'incremento del dei canali del potassio ATP-sensibili, alcuni tRNA
metabolismo energetico, con produzione di ATP, mitocondriali, l'insulina, il trasportatore del glu
in d o tt o da queste sostanze nella cellula-beta. Il cosio SLC2A2 e vari fattori di trascrizione essen
g lu co sio è il principale stim olo alla secrezione ziali per la funzione della cellula beta sono alla
in su lin ica e viene trasportato all'interno della cel base di forme monogeniche di diabete relativa
lu la beta dal trasportatore SLC2A2 (denominato mente frequenti, associate a deficit della secrezione
anche GLUT2) che non è regolato dall'insulina. La insulinica (vedi Riquadro 52.1).
t r asf o r m az io n e in glu cosio- 6 -fosfato, ad opera In condizioni fisiologiche il legame dell'insulina
d ella glucochinasi intracellulare, è il passaggio al proprio recettore costituisce l'evento iniziale
lim it an te per il metabolismo energetico del glu necessario per attivare la risposta all'orm one e
cosio (Fig . 52.1^. Il glucosio- 6 -fosfato viene poi quindi svolge un ruolo chiave nella regolazione
avviat o alla glicolisi e questo processo metabolico, glicemica (Fig. 52.2). Il recettore per l'insulina è una
nel q u ale svolgono un ruolo chiave i mitocondri, molecola tetramerica composta da: due subunità
in d u ce un aumento dei livelli di ATP, che a sua alfa extracellulari, che contengono ciascuna un sito
vo lta provoca la chiusura dei canali del potassio di legame per l'insulina; due subunità beta trans
ATP-sensibili presenti sulla membrana della cel membrana che ancorano il recettore alla membrana
lu la beta. La chiusura di questi canali causa la cellulare e possiedono un'attività enzimatica ti-
depolarizzazione della membrana, che a sua volta rosin-chinasica (pY) nella porzione intracitopla-
promuove l'ingresso di calcio extracellulare (me smatica. In seguito al legame di almeno una mole
d ian te attivazione dei canali del calcio voltaggio cola di insulina ad una subunità alfa, le subunità
dipendenti) e la liberazione del calcio dai depositi beta si attivano fosforilando diversi substrati intra
intracellulari. L'aum ento della concentrazione di cellulari che mediano le attività dell'insulina sia
calcio libero intracellulare induce la fusione dei come fattore di crescita, sia come regolatore del meta
g ran u li secretori d'insulina preformati con la mem bolismo glicidico, lipidico e proteico (Fig. 52.2).
b rana piasmatica e la conseguente secrezione del Infatti, l'insulina è uno dei principali ormoni ana-

Trasduzione del seg n ale in su lin ico

Glucosio

Membrana
piasmatica SLC2A4
(GLUT4)

Trasduttori — « — ,
post- recettoriali ^ ^
(PA Ft GRB2 Trasporto del glucosio
(tessuto m uscolare e adiposo)
MEK

Vasocostrizione
(endotelio vascolare)
%# v Replicazione e
sopravvivenza cellulare
Metabolism o
LM
Vasodilatazione
(endotelio vascolare)

(carboidrati, proteine, lipidi)


H H T

jS w

Figura 52.2 - Trasduzione del segnale dell'insulina. L'insulina induce l'attivazione della subunità beta inlracitoplasma-
«ca mediante il legame con la subunità alfa del recettore. La subunità beta, quindi, innesca ! a s^ r° .
Intracellulari quali SHC2 e gli IRS che conducono all'attivazione rispettivamente: (l| della via della MAP kmas, (MAPK|,
(2) della via che attraverso la PI3K attiva AKT.
1250 Il diabete mell¡t0

bolizzanti e il suo legame al recettore è in grado di all'attivazione della famiglia di serin/treonin


promuovere il trasporto intracellulare, l'accumulo chinasi AKT (note anche come protein chinasi
e l'utilizzo di vari metaboliti incluso il glucosio. In 13) che m ediano principalm ente i segnali di
particolare, il legame tra insulina e recettore con sopravvivenza cellulare, le azioni metaboliche
tribuisce alla regolazione glicemica innescando la dell'insulina, la produzione di ossido nitrico a
fosforilazione e l'attivazione a cascata di trasdut livello dell'endotelio vascolare con conseguente
tori che aumentano l'utilizzo del glucosio traspor vasodilatazione e il trasporto del glucosio nelle
tato all'interno delle cellule. Vi sono due principali cellule muscolari e adipose (Figg. 52.2 e 52.3).
vie di trasduzione a valle del recettore dell'insu
lina: Esiste un certo grado di interazione tra queste
due vie in quanto i substrati IRS possono inne
1 ) la prima origina dal substrato SHC2 (Sre homo- scare anche la via che conduce all'attivazione
logy 2 domain containing transforming protein 2) della MAPK. M utazioni dei geni che codificano
che, in seguito a fosforilazione da parte del il recettore dell'insulina e AKT2, uno dei trasdut
recettore, attiva la cascata di trasduzione con tori intracellulari della famiglia AKT, sono alla
ducendo all'attivazione delle serin/treonin pro base di forme monogeniche di diabete relativa
tein chinasi MAPK (mitogen-activated protein ki- mente rare, associate a insulino-resistenza (vedi
nasé), che media principalmente i segnali di Riquadro 52.2).
crescita e la secrezione di endotelina 1 (EDN1
o ET1) a livello dell'endotelio vascolare con
conseguente vasocostrizione (Fig. 52.2); 52.2.2 Ormoni iperglicemizzanti
2 ) la seconda origina da substrati della famiglia
IRS ( insidili receptor substrate) che attraverso Numerosi ormoni (Tab. 52.2), quali il glucagone,
l'attivazione della PI3K e di PDK1 conduce le catecoìamine, i glucocorticoidi, Yormone somatotropo,

TRASPORTO DEL GLUCOSIO NELLE CELLULE MUSCOLARI E ADIPOSE

DIGIUNO Muscolo Adipociti

1 Insulina

Recettore

Membrana piasmatica

CELLULE MUSCOLARI E ADIPOSE CELLULE MUSCOLARI E ADIPOSE


HNNÉMi

Figura 52.3 - Trasporto del glucosio nel muscolo striato e nel tessuto adiposo in condizioni di digiuno o dopo il pasto. A
digiuno, a causa dei bassi livelli d'insulina circolante, il recettore dell'insulina non è fosforilato e conseguentemente il
trasportatore del glucosio SLC2A4 (GLUT4) è in posizione intracellulare. Pertanto, a digiuno il glucosio non può entrare
nelle cellule muscolari e adipose. Dopo il pasto l'insulina innesca la fosforilazione del recettore che, attraverso
l'attivazione della via di trasduzione del segnale mediata da AKT, promuove la traslocazione di SLC2A4 (GLUT4) in
membrana, consentendo il trasporto del glucosio all'interno della cellula.
a R e g o la z io n e fis io lo g ic a d e lla g lic e m ia 1251

la resistitici, il RELM-betn e gli ormoni tiroidei svol tessuti dell'organismo. Infatti, nella maggior parte
gono un'azione iperglicemizzante diretta, aumen dei tessuti il trasporto intracellulare del glucosio av
tando il rilascio nel circolo ematico del glucosio viene anche a digiuno, indipendentem ente dai
derivante dalla glicogenolisi e/o gluconeogenesi livelli d'insulina circolante, tramite trasportatori
epatica. Gli ormoni tiroidei agiscono anche poten specifici non regolati dall'insulina. Viceversa, le
ziando l'assorbimento intestinale di glucosio. Altre cellule muscolari ed adipose a digiuno non pos
molecole esercitano un'azione iperglicem izzante sono trasportare il glucosio extracellulare al loro
indiretta o generando una condizione di insulino- interno in quanto il trasportatore del glucosio
resistenza a livello dei tessuti periferici, come (SLC2A4, denominato anche GLUT4) di cui sono
l'ACTH e il TNF-alfa ed in gravidanza il lattogeno dotate, a causa dei bassi livelli d'insulina circolanti,
placentare, oppure inibendo la secrezione insulinica, non viene traslocato sulla membrana piasmatica e
come la somatostatina e, nelle sindromi ipersecretive quindi non può svolgere la sua funzione (Fig. 52.3).
accompagnate dp ipokalemia, Yaldosterone. I gluco- Dopo il pasto, l'aumento dei livelli d'insulina ed il
corticoidi, oltre ad un'azione iperglicemizzante di suo legame al proprio recettore innescano la tra
retta sul fegato, generano anche una condizione di sduzione dei segnali intracellulari che conducono
insulino-resistenza nei tessuti periferici. alla traslocazione del trasportatore SLC2A4 dal
compartimento intracellulare alla membrana pia
smatica delle cellule muscolari ed adipose, consen
52.2.3 Ruolo dei tessuti neiromeostasi tendo l'ingresso del glucosio (Fig. 52.3).

1
glìcemica
52.2.4 Regolazione della glicemia dopo
I livelli glicemici sono regolati dal bilancio tra pasto
l'assorbimento intestinale, la produzione endogena
e il consum o di glucosio da parte dei tessuti Dopo i pasti, la glicemia tende a salire e conse
dell'organismo. Gli ormoni ipoglicemizzanti (princi guentemente viene stimolato il rilascio in circolo
palmente l'insulina) e iperglicemizzanti prodotti in dell'insulina da parte delle cellule beta che a sua
diversi tessuti (Tab. 52.2) svolgono un ruolo deter volta inibisce il rilascio di glucagone da parte delle
minante nella regolazione glicemica modulando la cellule alfa presenti nelle isole di Langerhans. Il
produzione endogena e/o il consumo di glucosio legame dell'insulina con il proprio recettore nelle
nei tessuti bersaglio. Anche il sistema nervoso cen cellule adipose e muscolari conduce alla trasloca
trale partecipa alla regolazione glicemica: zione sulla membrana piasmatica dei trasportatori
SLC2A4, attivando il trasporto intracellulare e l'uti
1) mediante il controllo dell'assunzione di cibo e lizzo del glucosio nelle cellule corrispondenti. Per
quindi dell'apporto di glucosio alimentare; tanto, nel periodo post-prandiale questi due tessuti
2) attraverso il controllo della secrezione di or svolgono una funzione tampone contribuendo in
moni iperglicem izzanti ipotalam ico-ipofisari modo determinante alla rimozione del glucosio
(ACTH e GH) e surrenalici (catecolam ine e ematico assorbito con la digestione (Fig. 52.4, pasto).
corticosteroidi); L'insulina inoltre, sia direttamente legandosi ai
3) attraverso impulsi nervosi vagali che inibiscono propri recettori presenti sulle cellule epatiche, sia
direttamente la produzione epatica di glucosio; indirettamente inibendo la secrezione di glucagone
4) partecipando alla regolazione della secrezione e attivando i recettori dell'insulina presenti nell'i-
insulinica e al mantenimento di una massa di potalamo, inibisce la gluconeogenesi e glicogenolisi
cellule beta appropriata al fabbisogno d'insulina. epatica. Infatti, la produzione epatica di glucosio
dopo pasto dev'essere inibita per impedire che,
I tre tessuti bersaglio più importanti nella rego aggiungendosi al glucosio assorbito a livello inte
lazione della glicemia sono quello epatico, il musco stinale, provochi un eccessivo innalzamento della
lare scheletrico e Vadiposo. Il tessuto epatico svolge un glicemia. Viceversa, l'insulina, a livello epatico,
ruolo chiave nella produzione endogena di glu favorisce l'utilizzo del glucosio a scopi energetici e
cosio a digiuno, mentre il tessuto muscolare schele per la glicogenosintesi. Il m antenim ento di un
trico e quello adiposo svolgono un ruolo particolar livello glicemico inferiore a 140 mg/dl (7,8 mmol/
mente rilevante nella rimozione dal circolo del 1) dopo il pasto è quindi il frutto di:
glucosio dopo i pasti. Il ruolo fondamentale dei
tessuti muscolare e adiposo nell'omeostasi glice 1 ) un aumento del prelievo ematico e dell'utilizzo
mica dopo il pasto è legato alle differenze nella di glucosio da parte del tessuto adiposo e
regolazione del trasporto del glucosio da parte muscolare;
dell'insulina in questi due tessuti rispetto agli altri
1252 Il diabete mellito

DIGIUNO

t Orm oni
iperglicem izzanti
^ produzione del
glucosio^

d’j qcosio
i Insulina
i
x T t
Glicemii
Circolazione
ematica

Z
Glucosiov

ìt r asp o r t o ì utilizzo del glucosio i trasporto 1 utilizzo del glucosio

Adipociti Muscolo Adipociti Tessuto


nervoso e
altri tessuti

Figura 52.4 - Regolazione fisiologica della glicemia a digiuno e dopo pasto. Ruolo dei tessuti, dell'insulina e degli
ormoni iperglicemizzanti nel mantenimento dell'omeostasi glicidica in condizioni di digiuno e dopo il pasto.

2 ) un aumento dell'utilizzo ed inibizione della pro 1 ) attivando la liberazione di glucosio dai depositi
duzione del glucosio da parte del tessuto epatico. di glicogeno (glicogenolisi),
2 ) attivando la biosintesi di glucosio a partire da
E da sottolineare che l'insulina secreta dopo il altri substrati energetici (gluconeogenesi) quali
pasto dev'essere rapidamente rimossa dal circolo, aminoacidi, glicerolo e acidi grassi a catena
in modo che non ne permangano livelli elevati al dispari e
termine del processo digestivo, quando i livelli 3 ) riducendo l'utilizzo del glucosio (glicolisi e
glicemici tendono a diminuire. La rapida degrada glicogenosintesi).
zione dell'insulina circolante in condizioni fisiolo
giche consente di evitare l'ipoglicemia post-pran- In presenza di bassi livelli d'insulinem ia, i
diale. Questa funzione di rimozione dal circolo trasportatori di glucosio SLC2A4 presenti nelle
ematico è svolta dal recettore insulinico, che inter- cellule adipose e muscolari si localizzano nel com
nalizza l'insulina legata consentendone la degra partim ento intracellulare, impedendo l'ingresso
dazione intracellulare. del glucosio nelle cellule corrispondenti. L'inibi
zione del trasporto e utilizzo del glucosio da parte
di questi tessuti contribuisce a ridurne il fabbi
52.2.5 Regolazione della glicemia sogno da parte dell'organismo, rendendo meno
a digiuno gravoso il compito del fegato nel mantenimento
di livelli adeguati di glicemia a digiuno. Va sotto-
In condizioni di digiuno la glicemia tende a lineato che, sebbene l'insulinemia a digiuno sia
scendere e conseguentemente i livelli d'insulina bassa, è comunque presente una secrezione d'in
circolante diminuiscono, mentre tendono a salire sulina basale che regola la produzione epatica di
i livelli di glucagone e di altri ormoni iperglice glucosio. In condizioni fisiologiche, questa secre
mizzanti che stimolano l'immissione di glucosio in zione basale inibisce l'eccessiva immissione in cir
circolo da parte del fegato (Fig. 52.4, digiuno). colo di glucosio da parte del fegato, impedendo
Infatti, il fegato svolge un ruolo chiave nel mante che la glicemia a digiuno raggiunga o superi i 100
nimento della glicemia a digiuno: mg/dl (5,6 mmol/1).
0 Ruolo dell'insulina nel m etabolism o delle lipoproteine 1253

del fegato, con conseguente riduzione della


0 52.3 RUOLO DELL'INSULINA sintesi di VLDL.
NEL METABOLISMO
DELLE LIPOPROTEINE
52.4 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
O l t r e alle alterazioni della regolazione glice-
inica, anche le alterazioni del m etabolism o lipo-
« r o t e i c o osservate nel diabete rivestono una par
C .om e abbiamo accennato, il diabete m ellito
com prende un gruppo eterogeneo di patologie a
t i c o l a r e im p ortanza nello svilupp o di alcu ne
diversa eziologia. La classificazione eziologica
complicanze a lungo term ine della m alattia. In
co rren te con tem p la più di 50 form e d iv erse
c o n d i z io n i fisiologiche l'insulina svolge un ruolo
(Tab. 52.3) causate da un'insufficiente secrezione
chiave nella regolazione del m etabolism o lipo-
d'insulina e/o da fattori che si oppongono alla
p r o t e i c o (Fig. 52.jp):
sua azione generando una condizione di insu-
1) aumentando ’l'attività della lipoprotein-lipasi lin o-resisten za. Le form e più com uni sono il
endoteliale, con conseguente incremento della diabete di tipo 2 (90-95% dei casi) ed il diabete
rimozione dei chilomicroni e VLDL; di tipo 1 (5-10%) alla cui patogenesi contribui
2) inibendo l'attività della lipoprotein-lipasi intra scono com ponenti poligeniche e fattori am bien
cellulare, con conseguente ridotta immissione tali rendendole dei modelli di tratti complessi o
in circolo di acidi grassi non esterificati da parte patologie m ultifattoriali. I rim anenti casi sono
degli adipociti; dovuti sia a form e m onogeniche, delle quali
3) favorendo la captazione delle lipoproteine de alcune relativam ente frequenti (1-5%) associate
rivate dal catabolismo dei chilomicroni (rem- a deficit secretivo, sia ad altre cause non gene
nants) da parte del fegato; tiche (neoplasie, traum i, infezioni virali, an ti
4) inibendo la produzione di Apo B100 da parte corpi, sostanze chim iche e farm aci).

VIE ESOGENE VIE ENDOGENE

Grassi Alimentari
Apparato ApoBlOO
digerente
¡Fegato

Chilomicroni Remnants VLDL

Insulina

Circolazione Circolazione
Lipoprotein-lipasi i Lipoprotein-lipasi T
ematica (endoteliale) (endoteliale) ematica

acidi grassi liberi

_____V
L ip o lisil Lipolisi 4-

Muscolo Adipociti Adipociti Muscolo

Figura 52.5 - Ruolo dell'insulina nella regolazione del metabolismo lipoproteico. In condizioni fisiologiche l'insulina
Promuove la rimozione dal circolo delle lipoproteine ricche di trigliceridi (chilomicroni, remnants e VLDL), frena la
Produzione epatica di VLDL e frena la lipolisi nel tessuto adiposo.
1254 Il diabete mellito

Tabella 52.3 - Classificazione eziologica.

Diabete mellito di tipo 1 Difetti monogenici dell'azione insulinica


Distruzione beta-cellule - insulino deficienza • Mutazioni del recettore dell'insulina
• Tipo la : immunomediato - Insulino resistenza di tipo A
• Tipo 1b: idiopatico - Leprechaunism (sindrome di Donahue)
- Sindrome di Rabson-Mendenhall
Diabete mellito di tipo 2 • Diabete lipoatrofico
• Insulino resistenza combinata a insulino deficienza • Obesità monogenica
relativa o assoluta

Difetti monogenici delle beta cellule Infezioni


• Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1) • Rosolia congenita
• Cromosoma 7, glucochinasi (MODY2) • Citomegalovirus
• Cromosoma 12, HNF-1 a (MODY3) • Altri
• Cromosoma 1 3, IPF-1 (MODY4)
• Cromosoma 17, TCF2/HNF-1/3 (MODY5) Endocrinopatie
• Cromosoma 2, N euroD l (MODY6 ) • Acromegalia
• Cromosoma 2, KLF11 (MODY7) • Sindrome di Cushing
• Cromosoma 9, CEL (MODY8 ) • Glucagonoma
• Cromosoma 7, PAX4 (MODY9) • Feocromocitoma
• Cromosoma 11, KCNJ11 • Tireopatie
• Cromosoma 11, ABCC8 • Somatostatinoma
• Cromosoma 6q 24, difetti dell'imprinting • Aldosteronoma
• Cromosoma 11, INS • Altri
• Cromosoma mitocondriale
• Altri Forme rare di diabete immuno mediato
• Sindrome "Stiff-man"
Disturbi del pancreas
• Anticorpi anti-recettore dell'insulina (Ins. res. di tipo B)
• Pancreatiti
• Altri
• Trauma pancreatectomia
• Fibrosi cistica
• Talassemia
Diabete associato ad altre sindromi genetiche
• Sindrome di Down
• Emocromatosi
• Sindrome di Klinefelter
• Pancreatopatia fibrocalculosa
• Sindrome di Turner
• Neoplasia
• Altri • Sindrome di Wolfram
• Atassia di Friedreich
Farmacologicamente o chimicamente indotto • Corea di Huntington
• Vacor • Sindrome di Bardet-Biedl
• Pentamidina • Distrofia miotonica
• Acido nicotinico • Porfiria
• Glucocorticoidi • Sindrome di Prader-Willi (imprinting)
• Diazossido • Altri
• Agonisti beta adrenergici
• Diuretici tiazidici Diabete mellito gestazionale
• Diiantina • Esordio in gravidanza
• Alfa-interferone
• Altri

Da classificazione OMS modificata

associata a un deficit relativo o assoluto d'insulina.


52.4.1 Forme legate a tratti complessi: Queste forme sono causate dall'interazione tra
il diabete di tipo 1 e 2 fattori genetici e non genetici. L'elevata frequenza
Il diabete di tipo 1 è legato alla distruzione delle della malattia e la necessità che fattori diversi
beta-cellule che causa un deficit assoluto di insu debbano interagire in uno stesso individuo perche
lina. Tale distruzione può avvenire su base auto la malattia si sviluppi, suggeriscono che ciascun
immune (tipo la) o idiopatica (tipo lb ) (Tab. 52.3). singolo fattore (genetico e non genetico) debba
Il diabete di tipo 2 è legato a insulino-resistenza essere molto diffuso nella popolazione generale,
« C la s s ific a z io n e e z io lo g ic a 1255

ff in c h é vi sia una probabilità elevata che più virus (Tab. 52.3). La distruzione è legata a effetti
fattori si combinino nello stesso individuo. D'altro citopatici diretti del virus che, in taluni casi, può
c a n to , il fatto che questi fattori siano diffusi nella anche innescare reazioni autoimmunitarie secon
opolazione indica che, presi singolarmente, non darie all'infezione caratteristiche del diabete di
g e n e r a n o uno svantaggio selettivo, anzi è stato tipo 1 .
^ o t i z z a t o che alcuni genotipi potrebbero aver for
nito in passato un vantaggio selettivo, ad esempio
c o n s e n t e n d o la sopravvivenza dei portatori in 52.4.5 Forme legate a farm aci
c o n d iz io n i estremamente frugali (ipotesi del genotipo e a sostanze chimiche
frugale).
Numerose sostanze possono causare il diabete
sia direttamente sia indirettamente facendo emer

I 52.4.2 Forme legate a difetti gere la predisposizione al diabete (Tab. 52.3). In


fatti, alcune sostanze come il vacor (un veleno per
monogenici delle beta cellule
ratti) e la pentamidina (farmaco antiprotozoario
Sono forme di diabete a insorgenza general d'elezione nel trattamento delle polmoniti da Pneu
mente precoce, causate da deficit a carico delle mocystis carinii) inducono un malfunzionamento e/
cellule-beta con conseguente ridotta secrezione e/ 0 distruzione delle cellule beta, mentre altre, come
o produzione d'insulina (Tabb. 52.3 e 52.4). La loro gli anti-infiammatori steroidei, causano o aggra
importanza è legata all'incidenza relativam ente vano rapidam ente l'insulino-resistenza determ i
frequente (1-5% dei casi di diabete) e al fatto che nando l'insorgenza del diabete. Altre ancora, come
rappresentano un interessante esempio di pato 1 diuretici tiazidici, inducono sia un m alfunziona
logia monogenica, caratterizzata da eterogeneità mento delle cellule beta, sia l'insulino-resistenza.
genetica (mutazioni in geni diversi causano uno
stesso fenotipo). È necessario sottolineare che seb
bene numerosi geni siano implicati nella loro pa 52.4.6 Forme legate a difetti
togenesi, queste patologie sono comunque da con monogenici detrazione
siderarsi monogeniche in quanto una mutazione a insulinica
carico di uno solo di questi geni è sufficiente a
causare il diabete. Un ulteriore elemento d'inte Pur trattandosi di patologie relativamente poco
resse è legato al fatto che queste patologie esem frequenti, queste sindromi costituiscono un impor
plificano diverse forme d'ereditarietà, come quella tante modello per la comprensione dei molteplici
autosom ica, eterocrom osom ica, m itocon d riale, meccanismi alla base deH'insulino-resistenza che
quella legata ad imprinting genetico e ad alterazioni gioca un ruolo patogenetico determinante nel dia
della mediazione (vedi Riquadro 52.1). bete di tipo 2 (Tabb. 52.3 e 52.5). Come per i difetti
monogenici delle cellule beta, anche le sindromi
monogeniche di resistenza all'insulina presentano
52.4.3 Forme legate a disturbi una notevole eterogeneità genetica e fenotipica,
del pancreas caratterizzata da differenti tipi d'ereditarietà (vedi
Riquadro 52.2). Le prime forme di cui sono stati
Queste forme sono legate al deficit di secrezione chiariti i meccanismi patogenetici sono quelle do
insulinica causato dalla distruzione delle beta-cel vute a mutazioni del recettore dell'insulina (vedi
lule in seguito a pancreatiti, traumi, operazioni Riquadro 52.2). Più recentemente sono stati identi
chirurgiche di pancreatectomia, neoplasie, fibrosi ficati i geni responsabili delle lipodistrofie e delle
cistica, accumulo di ferro conseguente a emocroma- forme di obesità monogenica.
tosi e talassemia (Tab. 52.3). Pertanto, le forme di
diabete incluse in questo gruppo possono essere
causate da alterazioni genetiche (ad es. fibrosi ci 52.4.7 Forme legate a endocrinopatie
stica e talassemia) o non genetiche (ad es. traumi).
L'eccessiva secrezione di ormoni iperglicemiz-
zanti, non sufficientemente controbilanciata dall'a
52.4.4 Forme legate a infezioni zione ipoglicemizzante dell'insulina, causa ipergli-
cemia (Tab. 52.3). Nella maggior parte dei casi
Queste forme sono legate alla distruzione di queste forme sono causate da secrezione inappro
retta delle beta-cellule da parte di virus come nella priata di ormoni iperglicem izzanti da parte di
rosolia congenita e nelle infezioni da citomegalo- tumori endocrini (glucagonoma, feocromocitoma,
1256 Il diabete mellito

Kiquaaro
Riquadro oz.
52.1i
Difetti monogenici delle beta cellule
I difetti monogenici delle beta cellule riportati in tabella 5 2 .4 comprendono:
1) forme che insorgono nel periodo neonatale (come il diabete neonatale permanente - permanent neonata!
diabetes mellitus, PNDM, o la forma transitoria - transient neonata! diabetes mellitus, TNDM),
2) forme che insorgono in età giovanile (definite maturity-onset diabetes o f thè young, MODY),
3) il diabete mellito con tendenza alla chetosi (Ketosis-Prone Diabetes Mellitus, KPD),
4) forme legate a mutazioni del genoma mitocondriale.
La definizione di MODY si riferisce a forme che non necessitano inizialmente di terapia insulinica, similmente al
diabete di tipo 2 che tuttavia si manifesta tipicamente nell'età matura, mentre queste forme di diabete hanno
insorgenza tipicamente giovanile. Le forme MODY hanno un'ereditarietà monogenica dominante e non sono
correlate all'obesità. Queste due caratteristiche distinguono i MODY anche dai quei casi di diabete di tipo 2 che
possono insorgere atipicamente in età giovanile, ma che sono comunque poligenici e legati all'obesità. La
definizione MODY legata all'esordio in giovani non obesi, come nel diabete di tipo 1, e all'assenza di trattamento
insulinico, come nel diabete di tipo 2 , è quindi utile per individuare forme monogeniche di diabete sulla base delle
caratteristiche cliniche e di ereditarietà. Tuttavia, va notato che la definizione di MODY, basata sulle modalità
dell'esordio clinico, non è sempre appropriata perché:
1) in alcuni casi l'esordio può essere tardivo, come nel diabete di tipo 2 , piuttosto che giovanile;
2) soprattutto nelle forme MODY 5, ó e 9, l'iperglicemia può progredire rapidamente rendendo necessario, come
nel diabete di tipo 1, un precoce trattamento con insulina (Tab. 52.4).

I geni implicati nelle diverse forme MODY possono causare anche KPD e le forme di diabete neonatale TNDM e
PNDM. Pertanto, sebbene le denominazioni MODY, KPD, TNDM e PNDM possano spesso essere utili nell'indivi
duazione di forme geneticamente e clinicamente distinte dal diabete di tipo 1 e 2 , la classificazione basata sulle
alterazioni molecolari che ne determinano l'insorgenza è più precisa (Tab. 52.4).

Patogenesi legata a fattori di trascrizione nucleare

Fattori di trascrizione nucleare espressi nelle cellule beta possono influenzare il corretto funzionamento, la
riproduzione cellulare e la sopravvivenza delle stesse cellule. Tra i fattori di trascrizione nucleare, H N F IA , HNF1B,
e HNF4A appartengono a un complesso di molecole che interagiscono nel controllare l'espressione genica. Nelle
cellule beta del pancreas questi fattori di trascrizione modulano l'espressione di proteine coinvolte nel trasporto e
metabolismo del glucosio, nel metabolismo mitocondriale e nella produzione e secrezione d'insulina. IPFI è un
fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo delle cellule beta e nella regolazione della produzione d'insulina,
della somatostatina, della glucochinasi, del polipeptide amiloide delle isole pancreatiche (amilina) e del trasporta
tore del glucosio SLC2A2 (GLUT-2). NEUROD1 attiva la trascrizione del gene dell'insulina ed è necessario per il
normale sviluppo delle isole pancreatiche. KLXI I codifica un fattore di trascrizione inducibile dal glucosio che
regola l'espressione del gene dell'insulina. PAX codifica un fattore di trascrizione necessario per lo sviluppo del
pancreas endocrino. Mutazioni di questi geni possono alterare il funzionamento delle cellule beta pancreatiche con
riduzione della secrezione insulinica, della sopravvivenza e della capacità rigenerativa delle cellule beta. Pertanto,
nelle forme MODY 1, 3, 4, 5, 6 , 7 e 9, l'alterazione della secrezione insulinica è legata al cattivo funzionamento
delle cellule beta e alla riduzione della massa di cellule secernenti causati da difetti di trascrizione genica, con
sintomatologia più o meno grave a seconda dell'entità del danno.
Tra queste patologie, la forma MODY 3 è la più frequente, fino al 2% delle forme di diabete, legata al fattore
H N F IA , sensibile al trattamento con basse dosi di sulfoniluree (farmaci ipoglicemizzanti orali). Il MODY 1, legato al
fattore HNF4A, è relativamente frequente e sensibile al trattamento con basse dosi di sulfoniluree. La forma MODY 5,
legata al fattore HNF1B, è associata ad alterazioni dello sviluppo renale, con sviluppo di cisti renali e displasia
renale. E interessante notare che un polimorfismo del gene H N FÌB è associato a ridotto rischio di diabete di tipo 2,
mentre si associa ad aumentato rischio di cancro della prostata, patologie che, differentemente dai MODY, sono
entrambe caratterizzate da patogenesi poligenica multifattoriale (tratti complessi). Forme più rare di MODY sono
causate dai fattori di trascrizione IPFI (MODY4), NEURODI (MODY6 ), KLF11 (MODY 7) e PAX (MODY 9).

Patogenesi legata a disfunzione del pancreas esocrino ed endocrino

Queste forme sono legate a difetti del gene che codifica la lipasi CEL, un enzima digestivo necessario per
l'idrolisi degli esteri di colesterolo nel duodeno. La disfunzione di questo enzima provoca alterazioni del pancreas
esocrino e deficit secretivo delle cellule beta con sviluppo di diabete (MODY8 ).

I
C la s s ific a zio n e e z io lo g ic a 1257

patogenesi legata a deficit di sensibilità al glucosio


Queste forme sono legate a difetti del gene che codifica la glucochinasi (GK), un'esochinasi implicata nel
meccanismo di rilevazione del glucosio nelle cellule beta (sensore del glucosio). La glucochinasi catalizza la
fosforilazione a glucosio-6 -fosfato del glucosio trasportato aH'interno della cellula dal trasportatore SLC2A2 (GLUT-
2 ). Il successivo utilizzo del glucosio-ó-fosfato a scopo energetico innalza i livelli intracellulari di ATP, innescando la
depolarizzazione della membrana cellulare e la secrezione insulinica (Fig. 52.1). A differenza delle esochinasi
presenti in altre cellule, la glucochinasi non è satura ai livelli fisiologici di glicemia e questo permette di mantenere
aH'interno delle cellule beta concentrazioni di glucosio-6 -fosfato proporzionali ai livelli di glucosio extracellulari.
Questo equilibrio è indispensabile perché permette alle cellule beta di avere una misura precisa della glicemia
extracellulare. Pertanto, mutazioni della glucochinasi alterano la capacità delle cellule beta di rilevare correttamente i
livelli di glucosio circolante con la conseguente incapacità di immettere in circolo un'adeguata quantità d'insulina.
Mutazioni in eterozigosi causano iperglicemia più o meno moderata, in base al grado di deficit enzimatico causato
dalla specifica nutazione genetica. Negli eterozigoti, l'iperglicemia è più pronunciata a digiuno e il trattamento può
limitarsi a esercizio fisico e dieta. Mutazioni in omozigosi causano diabete neonatale permanente (PNDM).

Patogenesi legata a deficit di depolarizzazione/secrezione (Canali del potassio sensibili all'ATP)


Queste forme si manifestano in età neonatale e sono legate a mutazioni attivanti dei geni che codificano le
subunità Kiró.2 (gene KCNJ11) o SURI (gene ABCC8 ) dei canali del potassio ATP-sensibili. Come accennato,
questi canali si chiudono in risposta agli aumentati livelli di ATP intracellulari derivati dal metabolismo energetico,
depolarizzando la membrana piasmatica della cellula beta e innescando l'ingresso di calcio extracellulare, la
liberazione di calcio dai depositi intracellulari e quindi la secrezione d'insulina (Fig. 52.1). I canali del potassio
ATP-sensibili sono presenti anche in cellule nervose e quindi mutazioni di questi geni si possono accompagnare ad
anomalie del sistema nervoso e nei casi più gravi a deficit del suo sviluppo. Mutazioni del gene KCNJ11 (subunità
Kiró.2) provocano più frequentemente la forma permanente del diabete neonatale (PNDM) rispetto alla forma
transiente (TNDM) e si associano nel 20% dei casi ad alterazioni neurologiche più o meno gravi. Viceversa,
mutazioni del gene ABCC8 (subunità SURI) provocano più frequentemente diabete neonatale sia transiente
(TNDM) che permanente (PNDM) e raramente si associano a gravi alterazioni neurologiche. Le mutazioni attivanti
di questi geni sono generalmente dominanti, ma sono state descritte anche mutazioni recessive. Paradossalmente, le
sulfoniluree, che si legano alla subunità SURI, sono attive anche nelle forme di diabete causate da mutazioni nei
canali del potassio ATP-sensibili e spesso possono sostituire l'insulina.

si legata a difetti dell'imprinting sul cromosoma 6q24


Queste forme si manifestano transientemente (TNDM) in età neonatale e recidivano nel 50-60% dei casi nella
seconda decade di vita (verso i 14 anni). Sono legate ad alterazioni di una regione del cromosoma 6 q 24 che
provocano l'eccessiva espressione dei geni PLAG (pleiomorfic adenoma gene-like I, denominato anche ZAC] e
HYMAI (hydatiform mole associated and imprinted gene ) di origine paterna.
Sono stati descritti tre tipi di alterazioni:
1) disomia uniparentale paterna, nel 50% delle forme sporadiche;
2) duplicazione 6q 24 paterna, nella maggior parte delle forme familiari;
3) metilazione con inattivazione della trascrizione del 6 q 2 4 di origine materna.
Nella fase neonatale è necessario il trattamento insulinico, mentre nelle recidive il trattamento può variare da un
regime dietetico controllato fino agli ipoglicemizzanti orali e/o insulina.

Diabete da mutazioni del DNA mitocondriale


Questa forma di diabete, denominata MIDD (maternally inherited diabetes and deafness), è caratterizzata da
ereditarietà materna e sordità neurosensoriale bilaterale, deficit di secrezione insulinica e insulino-resistenza nel
tessuto muscolare. Oltre all'ereditarietà materna, un'altra caratteristica importante del MIDD, comune a tutte le
patologie mitocondriali, è la variabilità della penetranza negli individui affetti che dipende sia dal numero di copie
di genomi mitocondriali mutati ereditati dalla madre (eteroplasmia), sia dalla distribuzione dei mitocondri con
genoma mutato nell'ambito dei diversi tessuti (mosaicismo) più o meno sensibili alla disfunzione mitocondriale. Il
MIDD è legato a mutazioni (Tab. 52.4) nel tRNA mitocondriale, che possono accompagnarsi nei casi più gravi
anche a miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica ed episodi ictus-simili.

Altre forme rare


Le forme più rare di diabete neonatale permanente dimostrano una considerevole eterogeneità genetica e
possono essere causate da mutazioni in geni che codificano l'insulina (INS), il trasportatore del glucosio GLUT2
(SLC2A2), GLIS3 [GLIS-familyzinc fingerà), PTF1A (pancreas-specific transcription factor la), EIF2AK3 (eukaryotic
translation initiation factor 2-a kinase 3) e FOXP3 (forkhead box P3).
1258 m » diabete mellito

Tabella 52.4 - Classificazione molecolare dei difetti monogenici delle beta cellule.

Tipo Gene Cromosoma Ereditarietà Trattamento


— - —J
Patogenesi legata a fattori di trascrizione nucleari

MODY 1 HNF4A 2 0 q l 2-ql 3.1 AD Ipoglicemizzanti orali/insulina


MODY 3 HNF1A 12q 24.2 AD Ipoglicemizzanti orali/insulina
MODY 4 IPFI 13q l 2.1 AD Ipoglicemizzanti orali/insulina
MODY 5 H N F IB 17cen-q21.3 AD Insulina

MODY 6 NeuroD 1 2q32 AD Insulina

MODY 7 KLF11 2p25 AD Ipoglicemizzanti orali/insulina


i.
MODY 9 PAX4 7q32 AD (AD/AR per KPD) insulina

Patogenesi legata a deficit di sensibilità al glucosio

MODY 2 Glucochinasi 7p 15-p 13 AD (AR per PNDM) Dieta ed esercizio

Patogenesi legata a deficit del pancreas esocrino ed endocrino

MODY 8 CEL 9q 34.3 AD Ipoglicemizzanti orali/insulina


Patogenesi legata a deficit di depolarizzazione/secrezione (Canali del potassio sensibili all'ATP)

PNDM/ KCNJ1 1 11 pi 5.1 AR/AD Sulfoniluree


TNDM (subunità Kiró.2)

PNDM/ ABCC8 11 pi 5.1 AR/AD Sulfoniluree


TNDM (subunità SURI)

Patogenesi legata a difetti dell'imprinting

TNDM PIAGLI 6q24 Imprinting Insulina


HYMAI (è espresso l'allele paterno)
disomia uniparentale pater
na, difetti di metilazione

Patogenesi legata a difetti del DNA mitocondriale

MIDD tRNALeu (M U L I) mitocondriale materna Insulina/lpoglicemizzanti orali

MIDD tRNAGlu (MUE) mitocondriale materna Insulina/lpoglicemizzanti orali

MIDD tRNALys (MTTK) mitocondriale materna Insulina/lpoglicemizzanti orali

Forme rare

PNDM SLC2A2 (GLUT-2) 3 q 2 6 .1-q 2 ó .3 AD Insulina

PNDM GLIS3 9p24.3-p23 AR Insulina

PNDM INS 11 pi 5.5 AD Insulina

PNDM PTFIA 1Opl 2.3 AR Insulina

PNDM EIF2AK3 2 pl 2 AR , Insulina

PNDM FOXP3 Xpl 1.23-ql 3.3 X-l inked Insulina

MODY: Maturity Onset Diabetes o f thè Young — diabete dell'età matura con insorgenza giovanile
PNDM: Permanerti Neonatal Diabetes Mellitus — diabete mellito neonatale permanente
TNDM: Transient Neonatal Diabetes Mellitus = diabete mellito neonatale transitorio
MIDD: Maternally Inherited Diabetes and Deafness = diabete e sordità a ereditarietà materna
KPD: Ketosis-Prone Diabetes Mellitus — diabete mellito con tendenza alla chetosi
0 Classif icazio n e eziologica 1259

¡T Riquadro 52.2
Difetti monogenici dell'azione insulinico
Dal punto di vista clinico, l'insulino-resistenza può essere più o meno marcata, fino alle forme più estreme. Nella
maggior parte dei casi queste forme sono legate a difetti del recettore dell'insulina (Tab. 52.5), ma sono stati identificati
I anC}ie alcuni casi dovuti a mutazioni di AKT2, un trasduttore intracellulare del segnale insulinico (Fig. 52.2). Le forme
I leqafe ad AKT2 si associano a ereditarietà dominante per una severa insulino-resistenza, con comparsa di diabete
1 aeneralmente nella quarta decade di vita. Invece, le sindromi legate a difetti del recettore insulinico si associano a
ereditarietà sia recessiva che dominante per un'estrema insulino-resistenza e la comparsa di diabete in queste forme è
■ precoce, ma varia a seconda della gravità del difetto di trasduzione del segnale da parte del recettore insulinico e in base
all'entità deH'iperinsulinemia compensatoria attuata dalle cellule beta. I diretti del recettore insulinico sono comunemente
associati ad acanthosis nigricans, un'ipercheratosi con iperpigmentazione delle aree cutanee soggette a sfregamento, e
nelle donne ad iperandrogenismo. Queste manifestazioni cliniche si ritengono causate dall'eccessivo stimolo alla crescita
cellulare, a livelle* cutaneo (acanthosis nigricans) e a livello delle cellule ovariche secernenti testosterone (iperandroge-
nismo), dovuto alla stimolazione del recettore dell'IGFl da parte dell'insulina. Questo recettore ha una bassissima affinità
di legame per l'insulina. Tuttavia, gli elevati livelli d'insulina, che le cellule beta immettono in circolo per contrastare la
resistenza ormonale, favoriscono il legame inappropriato tra quest'ormone e il recettore dell'IGFl.

Difetti del recettore dell'insulina


I difetti del recettore insulinico (gene INSR) costituiscono una forma di patologia recettoriale i cui meccanismi
patogenetici sono stati chiariti a livello molecolare. Inoltre, le corrispondenti sindromi, pur essendo legate a
mutazioni dello stesso gene (INSR), si presentano con forme cliniche distinte (eterogeneità fenotipica) e si
trasmettono con diversi tipi di ereditarietà a seconda della mutazione patogenetica. Queste caratteristiche rendono
i difetti del recettore insulinico un importante modello di patologia genetica. Le mutazioni del recettore insulinico
sono state raggruppate in 5 classi (Fig. 52.6) sulla base del tipo di difetto molecolare:
I) biosintesi; maturazione; legame con l'insulina; ) trasduzione del segnale (fosforilazione); 5) riciclo.

2. Maturazione 3. Legame
^ Insulina
0 O r»
1. Biosintesi

4. Fosforilazione

5. Riciclo
Ü
Figura 52.6 - Ciclo biologico del recettore dell'insulina. Ciclo biologico del recettore dell'insulina in 5 fasi: (1)
biosintesi, (2) maturazione, (3) legame, (4) trasduzione del segnale (fosforilazione) e (5) riciclo dei recettori
internalizzati dopo il legame con l'insulina. Mutazioni del gene INSR inducono insulino-resistenza e vengono
classificate in 5 classi a seconda della fase che viene ostacolata.
1260 II diabete mellite

Ad eccezione dei difetti di riciclo, che si comportano in modo completamente recessivo, le altre classi di difetti sono
associate a gradi più o meno severi di resistenza all'insulina. In particolare, gli alleli dell 'INSR con difetti di biosintesi,
maturazione e legame sono co-dominanti e gli eterozigoti per questi alleli presentano un grado moderato di insulino-
resistenza. Infatti, questi individui possiedono solo metà del corredo di recettori funzionali e quindi necessitano di livelli
più elevati d'insulina per ottenere una risposta fisiologica all'ormone. Solo negli individui portatori di mutazioni che
causano difetti di biosintesi, maturazione o legame in entrambi gli alleli (omozigoti o eterozigoti composti) la
drammatica riduzione o assenza di recettori funzionali sulla membrana piasmatica comporta la comparsa di sindromi
da estrema insulino-resistenza. Pertanto, queste mutazioni generano alleli co-dominanti per un grado moderato di
insulino-resistenza, mentre sono recessive per le sindromi da estrema insulino-resistenza. Viceversa, i difetti di trasduzione
del segnale (fosforilazione) si comportano in modo dominante, in quanto il recettore derivato dal gene mutato,
associandosi al recettore derivato dall'allele normale, inibisce anche la funzionalità di quest'ultimo (effetto dominante
negativo della proteina mutata). Pertanto, negli eterozigoti per mutazioni che comportano difetti di fosforilazione, i
recettori funzionali sono solo i tetrameri derivati esclusivamente dall'allele normale (25%), mentre sia i recettori
tetramerici derivati esclusivamente dall'allele mutato (25%), sia quelli ibridi derivati dalla combinazione delle proteine
normali e mutate (50%) non sono funzionali. Quindi, gli eterozigoti per queste mutazioni hanno solo un quarto dei
recettori funzionanti e presentano un'estrema insulino-resistenza. Infine, mutazioni che comportano difetti di riciclo sono
recessive e gli eterozigoti per queste mutazioni hanno una normale sensibilità all'insulina, in quanto in questi casi
domina l'allele normale. Infatti, in questi individui sia i recettori tetramerici derivati esclusivamente dall'allele normale
(25%), sia quelli ibridi derivati dalla combinazione delle proteine normali e mutate (50%) vengono correttamente riciclati
in membrana dopo l'internalizzazione. Pertanto, negli eterozigoti solo i recettori tetramerici derivati esclusivamente
dall'allele mutato (25%) presentano un difetto di riciclo in membrana e vengono degradati dopo l'internalizzazione.
Tuttavia individui con mutazioni in entrambi gli alleli (omozigoti o eterozigoti composti) presentano sindromi da estrema
insulino-resistenza. Infatti, mancando l'effetto dominante dell'allele normale, i recettori con difetti di riciclo vengono
rapidamente degradati. Il meccanismo che porta alla loro rapida degradazione intracellulare è legato paradossalmente
alla proprietà dei recettori mutati di legare più tenacemente l'insulina anche a pH acido. Fisiologicamente, l'insulina,
dopo il legame col recettore, viene internalizzata e l'abbassamento del pH nelle vescicole endocitiche ne consente la
dissociazione dal recettore. L'insulina dissociata viene successivamente degradata, mentre i recettori liberi vengono
riciclati sulla membrana piasmatica. Viceversa, i recettori mutati legando più tenacemente l'insulina anche a pH acido
non si dissociano efficientemente e vengono degradati insieme all'insulina causando una diminuzione dei recettori
disponibili sulla membrana piasmatica.

Sindromi da difetti del recettore


Le sindromi da estrema insulino-resistenza dovuta a difetti del recettore insulinico sono il Leprechaunism (o
sindrome di Donahue), la sindrome di Rabson-Mendenhall e l'estrema insulino-resistenza tipo A. Il Leprechaunism è
la forma più grave associata a ritardo nello sviluppo intrauterino e mortalità generalmente entro i primi mesi dalla
nascita e si associa a mutazioni gravi di entrambi gli alleli del recettore insulinico.
La sindrome di Rabson-Mendenhall è meno grave e presenta anomalie nello sviluppo dentario, progressivo
aggravamento dell'iperglicemia con comparsa di chetoacidosi refrattaria che conduce a morte nella seconda
decade di vita. Questa sindrome si associa a mutazioni meno gravi di entrambi gli alleli del recettore insulinico.
L'estrema insulino-resistenza d i tipo A non è associata a mortalità precoce e viene diagnosticata in donne con
iperandrogenismo (irsutismo, disturbi del ciclo mestruale, frequentemente infertilità) e acantosis nigricans. Questa
sindrome è causata da omozigosi o eterozigosi composta per difetti di entrambi gli alleli del recettore insulinico,
ancora meno gravi di quelle osservate nella sindrome di Rabson-Mendenhall. Può inoltre essere causata da
eterozigosi semplice per alleli con difetti dominanti negativi.
Quindi la diversa gravità clinica (eterogeneità fenotipica) delle sindromi descritte può essere determinata sia
dalla maggiore o minore severità delle mutazioni che dal numero di alleli patologici ereditati.

Diabete lipoatrofico
Le lipodistrofie comprendono un gruppo eterogeneo di patologie rare caratterizzate da una perdita progressiva
di tessuto adiposo principalmente nel compartimento sottocutaneo e talvolta in quello viscerale. Queste patologie
sono associate a disordini metabolici quali estrema insulino-resistenza, diabete, dislipidemie, e patologie epatiche.
Queste sindromi presentano una notevole eterogeneità genetica (Tab. 5 2 .5 ). E interessante notare che un
polimorfismo del gene PPARC, gene coinvolto in queste forme monogeniche, è coinvolto nella patogenesi del
diabete di tipo 2. Le lipodistrofie possono anche riconoscere cause non genetiche come quelle legate alla terapia
antiretrovirale che si associa a insulino-resistenza e aumentato rischio di diabete.

Sindromi monogeniche associate ad obesità


Anche queste sindromi presentano una notevole eterogeneità genetica (Tab. 52.5) e sono caratterizzate da
iperinsulinemia e insulino-resistenza, nella maggior parte dei casi causate dall'obesità (vedi anche Cap. 53
Obesità, Riquadro 53.1). Le forme monogeniche comprendono: la sindrome di Alstrom, di Bardet-Biedl (BBS), le
sindromi legate a mutazioni della leptina o del suo recettore e le sindromi da imprinting come la sindrome di Prader-
Willi (Cap. 53 Obesità, Riquadro 53.1) e più raramente quella di Angelman.
« C la ss ific a z io n e eziologica 1261

0 Tabella 52.5 - Sindromi monogeniche associate a insulino resistenza.

Sindrome Gene Ereditarietà

Estrema insulino- resistenza da difetti del recettore dell'insulina

* Leprechaunism (sindrome di Donahue) INSR AR

* Sindrome di Rabson-Mendenhall INSR AR

* Estrema insulino resistenza tipo A INSR AR, AD


(alleli dominanti negativi)

Estrema insulino- resistenza da difetti post- recettoriali

* Estrema insulino resistenza e diabete AKT-2 AD

Principali lipodistrofie

* Lipodistrofia parziale familiare di Dunnigan LMNA AD

* Lipodistrofia parziale familiare Dunnigan-simile PPARG AD

* Sindrome di Berardinelli-Seip congenita generalizzata BSCL2 e AGP AT AR

* Sindrome di Werner WRN AR

Principali sindromi monogeniche associate ad obesità

* Sindrome di Alstrom ALMSI AR

* Sindrome di Bardet-Biedl (14 forme) BBS (1-14) AR

* Mutazioni della Leptina LEP AR

* Mutazioni del recettore della Leptina LEPR AR

* Sindrome di Prader-Willi 15q 1 1-13 Imprinting

AR = autosomica recessiva
AD = autosomica dominante

acromegalia, sindrom e di Cushing, somatostati- una qualsiasi delle precedenti categorie eziolo
noma e aldosteronoma). Nel caso del somatostati- giche. Questa forma può avere conseguenze no
noma e deiraldosteronom a, l'iperglicemia è cau cive sia sullo sviluppo fetale sia nel periodo post
sata da inibizione della secrezione insulinica. natale, causando ad esem pio m acrosom ia fetale,
ipoglicem ia, ittero, policitem ia (increm ento del
num ero di globuli rossi), ipocalcem ia, ipom agne-
52.4.8 Altre forme rare
siemia ed aum entato rischio di sindrom e da di
Altre rare forme di diabete sono associate alla stress respiratorio per incom pleta m aturazione
comparsa di anticorpi bloccanti (ad esempio anti- dei polm oni e ridotta sintesi di surfattante. Il
recettore dell'insulina), oppure a specifiche patologie diabete gestazionale è relativam ente frequente
genetiche quali la sindrome di Down, la sindrome di (1-14% delle gravidanze) e generalm ente regre
Klinefelter ed altre elencate nella tabella 52.3. disce dopo il parto, sebbene sussista un rischio di
ricorrenza della m alattia nelle successive gravi
danze. Inoltre, si stima che le donne con diabete
52.4.9 Diabete gestazionale
gestazionale abbiano circa il 70% di rischio per lo
Una rilevante forma di diabete è quella che sviluppo della malattia anche al di fuori della
msorge in gravidanza e che può essere dovuta a gravidanza.
1 26 2 Il diabete mellit0

la maggior parte dei fattori eziologici evidenziati


I 52.5 TRATTI COMPLESSI - POLIGENICI - finora, presi singolarm ente, ha un effetto mo
MULTIFATTORIALI desto sul rischio di malattia. Quindi, per ottenere
un consistente aumento del rischio in un deter
I ja maggior parte dei casi di diabete è dovutam inato individuo si deve somm are l'effetto di
a tratti complessi. Le principali differenze tra il num erosi fattori. E da sottolineare, inoltre, che a
diabete di tipo 1 e 2 sono delineate in tabella 52.6 e causa dell'effetto modesto di ogni singolo fattore
riguardano principalmente la patogenesi, la preva sul rischio, è necessario che le analisi epidemio
lenza, l'età alla diagnosi, la modalità di esordio logiche confrontino m igliaia di pazienti e altret
clinico e il peso corporeo. tanti individui non affetti dalla m alattia, per
Come per altri tratti com plessi, num erosi fat ottenere evidenze scientifiche statisticam ente si
tori contribuiscono alla patogenesi del diabete di gnificative per l'identificazione di nuovi fattori di
tipo 1 e 2. Alcuni fattori sono ereditari, altri sono rischio. Questa difficoltà organizzativa e gli alti
di natura am bientale, com portam entale o corre costi im plicati ostacolano gli studi sui tratti com
lati all'invecchiam ento. Il ruolo di alcuni di questi plessi che sono resi ulteriorm ente più difficoltosi
fattori nelle due patologie è stato già chiarito, dalla variabilità genetica nelle diverse popola
mentre il ruolo di altri sta em ergendo. È im por zioni e dal potenziale ruolo di varianti alleliche
tante notare che alcuni fattori aumentano il ri poco frequenti.
schio di diabete, mentre altri giocano un ruolo
protettivo e che lo sviluppo della m alattia nel
l'individuo geneticam ente predisposto sarà in 52.5.1 Ruolo dei fattori genetici
flu enzato dal bilan cio tra fattori di rischio e e di altri fattori
fattori protettivi. Pertanto, a differenza delle pa
tologie m onogeniche dove l'id en tificazion e di Il diabete di tipo 1 si manifesta frequentemente
una singola m utazione patogenetica predice con in età giovanile, ma paradossalmente il peso dei
buona precisione lo sviluppo della m alattia nel fatto ri gen etici nello sv ilu p p o della malattia
portatore della stessa, nei tratti com plessi è estre sembra meno marcato che nel diabete di tipo 2
m am ente difficile tracciare un quadro preciso del che si presenta più tardivamente. Infatti, nel dia
rischio individuale perché i fattori in gioco sono bete di tipo 1 la concordanza di sviluppo della
m olteplici e non ancora del tutto chiariti. Inoltre, malattia tra gemelli monocoriali è di circa 30-50%,

Tabella 52.6 - Caratteristiche diagnostiche differenziali tra diabete mellito di tipo 1 e tipo 2.

Diabete di tipo 1 Diabete di tipo 2

Incidenza relativa 5-10% 90-95%

Età Generalmente <20 anni Generalmente >40 anni

Esordio • Acuto • Graduale


• Rapida insorgenza sintomatologia • Spesso asintomatico

• Chetoacidosi frequente • Chetoacidosi rara

Peso corporeo Normopeso o sottopeso Sovrappeso/obesi

Concordanza gemelli monozigoti 30-50% >90%

Associazione con HLA Aplotipi HLA-DR3 e DR4 Nessuna associazione

Reazioni autoimmuni presenti assenti

Anticorpi anti- insulari presenti assenti

Lesioni insulari Insulite precoce Atrofia tardiva

Cellule f i Numero fortemente ridotto Numero normale o ridotto

Insulinemia e C- peptide Indosabili Normali o elevati alla diagnosi; ridotti


in seguito
g Tratti complessi - poligenici - multifattoriali 1263

in d ic a n d o che, a parità di fattori genetici, i fattori


ambientali condizionano l'insorgenza di questa 52.5.2 Diabete di tipo 1
forma di malattia e hanno un peso almeno uguale Il diabete mellito di tipo 1 è caratterizzato da una
0 s u p e rio re all'ereditarietà. Viceversa, nel diabete carenza grave o assoluta di insulina, quale risultato
tipo 2 la concordanza tra gemelli si approssima della distruzione progressiva e selettiva delle cellule beta
100%/ indicando che i fattori ereditari hanno un delle isole di Langerhans in individui geneticamente
peso determinante nello sviluppo di questa forma. predisposti, mediata, nella maggior parte dei casi, da
Questa osservazione potrebbe far pensare che i meccanismi autoimmunitari.
fattori ambientali giochino un ruolo meno deter Nonostante la forma autoimmune sia preva
minante nella patogenesi del diabete di tipo 2. In lente, l'esistenza di una forma idiopatica ha portato
realtà, anche in questa forma di diabete i fattori recentemente alla classificazione del diabete di tipo
ambientali giocano un ruolo determinante, come è 1 in due forme:
testimoniato dalla| drammatica variazione d'inci
denza del diabete al variare dello stile di vita. A 1 ) una forma autoimmune, denominata la ;
questo proposito è paradigmatico l'esempio degli 2 ) una forma idiopatica, senza evidenze di rea
Indiani Pima, che vivono sia nel deserto dell'Ari- zioni autoimmuni, denominata lb.
zona sia in Messico. Questa popolazione era adat Il diabete di tipo lb è una forma rara, ad
tata ad uno stile di vita frugale ed in quelle eziopatogenesi non nota, che colpisce prevalente
condizioni non era affetta da obesità e diabete. mente individui di origine africana o asiatica.
Probabilmente in questa popolazione erano stati
selezionati alcuni alleli che ottimizzavano l'utilizzo Aspetti caratteristici. Come riportato in tabella
dei substrati energetici consentendo la sopravvi 52.6, gli aspetti caratterizzanti il diabete di tipo 1
venza in condizioni frugali ( ipotesi del genotipo sono: insorgenza giovanile, esordio acuto, patoge
frugale). Quando i Pima dell'Arizona hanno avuto nesi autoimmune, insulina endogena e C-peptide
la possibilità di variare lo stile di vita, grazie ad indosabili.
una maggiore disponibilità di alimenti ricchi di In un paziente giovane, sintomi quali perdita di
calorie, hanno cominciato a sviluppare obesità e peso, poliuria, polidipsia associati a elevati livelli
sono diventati tra le popolazioni al mondo con la di glucosio piasmatico e chetoni nel plasma, sug
più alta prevalenza del diabete di tipo 2 , arrivando geriscono la diagnosi di diabete di tipo 1, caratte
fino al 78% di indiani affetti nella fascia di età oltre rizzato da una carenza grave o assoluta d'insulina.
1 55 anni. Pertanto, il genotipo frugale ipotetica Un'ulteriore caratteristica distintiva del diabete di
mente selezionato in questa popolazione potrebbe tipo I è la presenza nel siero di autoanticorpi anti
aver consentito una m igliore sopravvivenza in cellule delle isole di Langerhans (ICA, Islet Celi
condizioni di scarso accesso al cibo, ma attual Autoantibodies), anti-insulina (IAA, Insidili AutoAn-
mente appare predisporre all'obesità e al diabete tibodies), anti-antigene insulinoma-associato 2 (IA-
in condizioni di libero accesso al cibo e di seden 2, Insulinoma-associated Antigen 2) ed anti-glu-
tarietà. Al contrario, i Pima che vivono in Messico, tammato decarbossilasi 65 (GAD65). Questi auto
grazie a un maggior esercizio fisico e un minor anticorpi sono considerati un importante fattore
consumo di alimenti calorici, hanno una preva predittivo, in quanto compaiono nel siero della
lenza di diabete di tipo 2 molto inferiore, fino al maggior parte degli individui durante il periodo
2 6 % tra gli individui oltre i 55 anni d'età. Marcati
pre-clinico della malattia.
aumenti nell'incidenza del diabete al variare dello
stile di vita si sono osservati anche in altre popo
5 2 .5 .2 .1 Ep id em iologia
lazioni, come ad esempio i Giapponesi emigrati
alle isole Hawaii. Pertanto, anche nel diabete di Il diabete di tipo 1 è una delle patologie cro
tipo 2 , i fattori non genetici legati allo stile di vita niche più frequenti tra i giovani, con due picchi di
sono molto importanti, come dimostrato dal loro incidenza all'età di 7-8 anni ed all'età di 13-15 anni.
impatto significativo sul rischio di malattia. Alla Il diabete mellito di tipo 1 è stato anche denomi
luce di queste osservazioni, nel diabete di tipo 2 la nato "diabete giovanile" ad indicare la prevalente,
quasi perfetta concordanza di sviluppo della ma ma non esclusiva, incidenza della malattia negli
lattia tra i gemelli monozigoti indica che nelle adolescenti.
società con stile di vita occidentale l'esposizione L'incidenza m ostra una notevole variabilità
ai fattori di rischio non genetici è così diffusa che geografica, da nazioni che hanno un'incidenza
quasi tutti gli individui geneticamente predisposti estremamente bassa, ad esempio la Cina (appros
svilupperanno la malattia. simativamente 0,7 casi per 100.000 individui al
1264 II diabete mellit0

l'anno), a nazioni con incidenza estremamente più la sintesi dei depositi di trigliceridi nel tessuto
elevata, com e la Finlandia (circa 48 casi ogni adiposo e di glicogeno nel fegato e nel tessuto
100.000 individui all'anno). In Italia l'incidenza è muscolare, mentre vengono favoriti i processi ca
più bassa nelle regioni del Centro e del Sud (circa 6 tabolici quali la glicogenolisi, la lipolisi e la pr0.
per 100.000), più alta nelle regioni del Nord (circa teolisi. Pertanto, nelle fasi di esordio del diabete di
11,2 casi per 100.000 all'anno) e si osserva un picco tipo 1, prima della diagnosi e quindi del tratta
di incidenza in Sardegna con 36,9 casi ogni 100.000 mento sostitutivo con insulina esogena, preval
individui all'anno. Inoltre, significative variazioni gono i processi catabolici su quelli anabolici cor»
in base alla razza ed all'origine etnica sono evi conseguente dimagrimento degli individui affetti.
denti anche nella stessa area geografica. Un ulteriore effetto legato alla mancata inibizione
Alcuni studi epidemiologici hanno inoltre os della lipolisi nel tessuto adiposo è l'immissione in
servato una m aggiore incidenza di nuovi casi circolo di acidi grassi non esterificati che fungono
durante i periodi freddi dell'anno (autunno-in da substrato per la produzione di corpi chetonici
verno). Questa "stagionalità" potrebbe essere do nel fegato. In assenza di un'adeguata terapia so
vuta, come vedremo in seguito, all'azione di fattori stitutiva con insulina, gli effetti catabolici e la
eziologici ambientali, in particolare virali, scate chetoacidosi derivata dall'accumulo di corpi che
nanti la malattia. tonici nel sangue portano rapidamente a morte il
paziente. La necessità di trattare i pazienti affetti
con insulina è all'origine del termine "diabete
5 2 .5 .2 .2 Fisiop atologia mellito insulino-dipendente".

La carenza assoluta d'insulina, caratteristica del


diabete di tipo 1, interferisce sull'utilizzo intracel
5 2 .5 .2 .2 .1 Iperglicem ia
lulare del glucosio nel fegato, nel tessuto musco La carenza assoluta d'insulina causa iperglicemia
lare ed in quello adiposo. Inoltre, in assenza d'in a digiuno e dopo il pasto (Fig. 52.7). Dopo il pasto, la
sulina vengono inibiti altri processi anabolici quali carenza di insulina ha due effetti (Fig. 52.7, pasto):

DIGIUNO

t Orm oni
iperglicem izzanti
t t produzione de
glucosio.
oo /•
f i utilizzo del Glucosio
glucosio
------ -------------

;^Trr.;:y / 0S°0
\Ttt Glicemia 1 TT«Glicemia *.

Circolazione |TìrfettUo^ Circolazione* /^j'x******•’


ematica vyrt V
ematica vaKP

Glucosio Glucosio^
v - V - \

K
¿trasporto l utilizzo del glucosio i trasporto 4 utilizzo del glucosio

Tessuto Muscolo / (I Adipociti Muscolo | Adipociti Tessuto


nervoso e nervoso e
altri tessuti altri tessuti
----- ■ "

Figura 52.7 - Patogenesi dell'iperglicemia nel diabete di tipo 1. Le alterazioni indotte dalla carenza assoluta
d'insulina e dall'eccesso di ormoni iperglicemizzanti provocano iperglicemia sia in condizioni di digiuno che dopo
il pasto.
fratti complessi - poligenici - multifattoriali 1265

1) le cellule adipose e muscolari, non stimolate a Fattori genetici. L'analisi della familiarità associata
traslocare il GLUT4 in membrana e quindi a all'analisi del genotipo ha dimostrato il coinvolgi
trasportare il glucosio all'interno delle cellule, mento di oltre 20 geni diversi, spesso non correlati
non possono contribuire allo smaltimento del tra loro. Tra questi, un ruolo primario è svolto da
glucosio proveniente dall'assorbimento intesti alcuni loci del sistema maggiore di istocompatibilità
nale, con conseguente iperglicemia; (MHC), che nell'uom o prende il nome di Sistema
2) il fegato, anche a causa della mancata soppres HLA (Human Leucocyte Antigen) ed è localizzato sul
sione della secrezione di glucagone, non adatta braccio corto del cromosoma 6 .
il proprio metabolismo all'utilizzo del glucosio U n'attenzione particolare è stata rivolta agli
assorbito con la digestione e continua a immet alleli del complesso HLA di classe II in considera
tere in circolo glucosio nonostante i livelli gli- zione del loro ruolo nella funzione, attivazione e
cemici eccedano i 140 mg/dl (7,8 mmol/1), regolazione dei linfociti T helper. In particolare, il
aggravando ulteriormente l'iperglicemia. 90-95% degli individui affetti esprime HLA-DR3, o
HLA-DR4 o entrambi gli alleli. La presenza di uno
Come abbiamo già visto, in un individuo nor
solo dei due alleli aumenta il rischio relativo (RR),
male la glicemia a digiuno è regolata tra 70 e 99
cioè la probabilità di sviluppare la malattia, di circa
mg/dl (3,9-5,5 mmol/1) dall'equilibrio tra ormoni
5 volte rispetto agli individui che non lo espri
iperglicemizzanti (che stimolano la glicogenolisi e
mono, mentre gli individui che esprim ono en
la gluconeogenesi epatica) e le modeste quantità
trambi gli alleli, HLA-DR3/DR4, hanno un rischio
d'insulina basale che vengono secrete quando i
relativo di 25 volte superiore. Più recentemente è
livelli glicemici si approssimano a 100 mg/dl (5,6
emerso che il rischio di malattia non è associato
mmol/1), opponendosi all'ulteriore immissione di
semplicemente agli alleli HLA-DR, ma anche ad
glucosio in circolo da parte del fegato (Fig. 52.7,
alcuni alleli HLA-DQ, in linkage disequilibrium con
digiuno). Nel diabete di tipo 1 la carenza assoluta
HLA-DR. La suscettibilità al diabete di tipo 1 è
di insulina impedisce la regolazione glicemica a
quindi strettamente associata a particolari aplotipi
digiuno, con un'inappropriata immissione in cir
nei quali l'associazione di determinati alleli HLA-
colo di glucosio da parte del fegato anche quando
DR e HLA-DQ conferisce una maggiore o minore
la glicemia supera i 100 mg/dl (5,6 mmol/1) a
suscettibilità di malattia o addirittura una com
digiuno.
pleta protezione. Ad esempio, la presenza in un'in
dividuo di un aplotipo in cui si associano gli alleli
DQB1*0302 della catena beta e DQ-A1*0301 della
catena alfa per la molecola HLA-DQ (aplotipo
5 2 .5 .2 .3 Fattori ez iolo g ici
D Q B 1 * 0 3 0 2 - A 1 * 0 3 0 1 ), c o n l 'a l l e l e H L A -
Come già riportato, i dati epidemiologici sug DRB1*0401, della catena beta per la m olecola
geriscono il coinvolgimento nell'eziopatogenesi sia HLA-DR, aumenta il rischio fino a 13.9 volte.
di fattori genetici che ambientali. In supporto del Pertanto, ad oggi, è chiaro che esistono aplotipi
ruolo di fattori genetici è stato osservato che i HLA-DQ/HLA-DR in cui la combinazione di par
familiari di individui affetti hanno un rischio spe ticolari alleli delle catene beta (di DQ e DR) ed alfa
cifico di malattia maggiore della popolazione ge (del DQ) con ferisce la m assim a su scettib ilità
nerale e qhe vi è un significativo incremento di (D Q B 1 * 0 3 0 2 - A l * 0 3 0 1 -D R B 1 *0 4 0 1 o p p u re
concordanza per lo sviluppo della malattia pas D Q B 1*0201-A 1*0501-D R B 1*0301), m entre altre
sando da fratelli o gemelli dizigoti (5-6%) a gemelli com binazioni offrono la quasi com pleta prote
monozigoti (35-50%). Comunque, queste percen z io n e , co m e ad e s e m p io l ' a p lo tip o H L A -
tuali di concordanza familiare sono molto inferiori DQB1*0602/01-A1*0102-DRB1*1501.
a quanto ci si aspetterebbe in base ad un'eziologia Oltre ai geni appartenenti al sistema HLA, le
esclusivamente genetica. Il ruolo di fattori ambien indagini genetiche hanno portato all'identifica
tali è ulteriorm ente sottolineato dall'insorgenza zione di num erosi altri loci associati ad un au
della malattia in adolescenti che nell'80% dei casi m entato rischio di diabete di tipo 1. Tra questi,
non hanno una storia familiare di diabete di tipo 1 . tre loci sono oggi considerati fattori di rischio
Quindi, sia la suscettibilità genetica, sia concause ormai consolidati: il VNTR (Variable Number of
ambientali sono state invocate come fattori scate Tandem Repeats) situato nella regione 5' non tra
nanti il disordine immunologico che, rompendo la dotta del gene dell'insulina (INS) sul cromosoma
tolleranza verso antigeni self espressi sulle cellule 11, il CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated
beta, scatena il loro riconoscimento da parte delle Protein-4) sul crom osom a 2 ed il gene PTPN22
cellule immunitarie. (Protein Tyrosine Phospliatase Nonreceptor-type 22)
1266 Il diabete mellito

sul crom osom a 1. Alcune varianti alleliche del suffragato dal riscontro di anticorpi anti-albu-
VNTR al 5' del gene dell'insulina, correlate ai mina bovina (ICA69) nel siero di alcuni pazienti.
livelli di espressione dell'insulina, sono associate D'altro canto, numerose evidenze indicano che
ad alto rischio di diabete, mentre altre conferi infezioni virali e batteriche possono essere respon
scono protezione. Il CTLA-4 è un recettore ad sabili nell'induzione delle patologie di tipo auto
azione inibitoria che esercita un controllo sulla immunitario e quindi anche del diabete di tipo 1.
proliferazione dei linfociti T ed è pertanto critico L'importanza dei fattori infettivi è ulteriormente
per la prevenzione dei fenomeni autoimmunitari. supportata dalle variazioni stagionali dell'inci
Parallelam ente, sono state associate al diabete denza del diabete di tipo 1. Infatti, come abbiamo
alterazioni del gene PTPN22, codificante la pro accennato, la maggior parte dei nuovi casi viene
teina LYP che modula la trasduzione del segnale diagnosticata in autunno o in inverno. In partico
del T celi receptor inibendo l'attivazione dei lin lare, sono state evidenziate associazioni tra diabete
fociti T. di tipo 1 ed infezioni virali da virus Coxackie B4,
Fattori ambientali ed eventi scatenanti. Gli studi ma anche da virus della rosolia, del morbillo, della
epidem iologici indicano che, su una base di su parotite, della varicella, della mononucleosi infet
scettibilità genetica, devono com unque agire fat tiva, o da rotavitus. Le infezioni virali, probabil
tori am bientali che fungano da eventi scatenanti, mente provocando fenomeni infiammatori a livello
veri inneschi o acceleratori delle reazioni auto locale, possono indurre danno tissutale con conse
im m unitarie (Fig. 52.8). Fattori dietetici, clim atici, guente rilascio di antigeni norm alm ente seque
agenti biologici, vaccinazioni, tossine, farm aci e strati e quindi indurre indirettamente l'attivazione
stress sono stati analizzati come possibili candi linfocitaria. D'altro canto, potrebbero essere gli
dati. Ad esem pio, un aumentato rischio di dia stessi antigeni virali ad innescare reazioni immu
bete di tipo 1 è stato associato ad un allattam ento nologiche specifiche e proprio la risposta immune
m aterno breve e/o una precoce assunzione di anti-virale potrebbe danneggiare anche le cellule
latte vaccino che sarebbe responsabile di reazioni dell'ospite, qualora le proteine virali presentassero
im m unologiche contro proteine di m ucca, in par omologie strutturali con proteine self (mimetismo
ticolare contro l'album ina bovina. Questo dato è molecolare). Ad esempio la proteina P2-C del virus

D IA BETE DI TIPO 1: STORIA NATURALE

Suscettibilità Fattori
genetica scatenanti

IAA

anni

Figura 52.8 - Rappresentazione delle fasi di sviluppo del diabete di tipo 1. Fattori scatenanti possono provocare, in
individui geneticamente predisposti, una reazione immune contro antigeni insulari che si manifesta sia attraverso la
produzione di anticorpi anti-insula sia con la progressiva distruzione cellulo-mediata delle cellule beta. A questa fase ai
insulite asintomatica si associa la progressiva riduzione del rilascio di insulina che provoca una ridotta tolleranza al
glucosio fino alla diagnosi di diabete. (Modificata da Ichinose K. et al. Am. J. Nephrology 27: 5 5 4-564, 2007).
g Tratti complessi - poligenici - multifattorioli 1267

Coxackie B4 ha omologia con la proteina umana evidenziato da necrosi cellulare associata ad un


C A D ES' A t t u alm en t e esisto n o evid en z e sp erim en - massiccio infiltrato linfocitario e macrofagico, si
jj a supporto di entram bi i m eccanism i che sviluppa in modo progressivo da una lesione ini
nuindi potrebbero coesistere. ziale, insulite, fino alla totale distruzione di tutte le
4 cellule beta. Il danno di tipo flogistico è m ediato da
citochine pro-infiammatorie, dagli enzimi lisoso-
::l 5 2 .5 .2 .4 Patogenesi miali, dall'ossido nitrico (NO) e dagli intermedi
reattivi dell'ossigeno (ROS) rilasciati dai macrofagi
La selettiva distruzione delle cellule beta delle attivati.
isole pancreatiche di Langerhans ed il conseguente I CTL lisano le cellule beta che esprimono gli
deficit di produzione di insulina sono alla base antigeni bersaglio in associazione alle m olecole
dell'alterato controllo metabolico. MHC di classe I, costitutivamente espresse dalle
La sto ria n a tu ra le d el d ia b e te di tip o 1 cellule beta. La produzione locale di citochine da
(Fig. 52.8) può essere suddivisa in alcune fasi parte dei linfociti CD4+ e CD 8 +, in particolare di
caratteristiche e 1distinte. In individui genetica interferone gamma (IFN-gamma), induce non solo
mente predisposti, un evento scatenante innesca l'attivazione dei macrofagi, ma anche l'espressione
reazioni autoim m unitarie verso le cellule beta, di molecole MHC di classe II da parte delle cellule
evidenziabili precocemente dalla presenza di auto- beta che normalmente non esprimono questi anti
anticorpi nel siero e da lesioni a livello delle insule geni. L'espressione di molecole MHC di classe II
pancreatiche (insidite) caratterizzate da un signifi conferisce alle cellule beta la capacità di presentare
cativo infiltrato di linfociti T principalmente CD 8 +. gli antigeni ai linfociti CD4+, cioè diventano a tutti
In questa fase pre-clinica si ha una progressiva gli effetti cellule presentanti l'antigene (APC).
riduzione del numero delle cellule beta e di secre La distruzione delle cellule beta è pertanto il
zione di insulina. Il diabete diventa clinicamente risultato dell'attivazione di meccanismi diversi che
evidente quando è stato distrutto circa r80% delle contribuiscono sinergisticamente alla loro progres
cellule beta, poiché le cellule residue non sono più siva distruzione:
sufficienti a garantire un'adeguata produzione
d'insulina e quindi il controllo della glicemia. 1 ) i m eccanismi flogistici che innescano il danno
Evidenze sperimentali dimostrano il coinvolgi tissutale;
mento di linfociti C D 4 1 Thl e di cellule T CD 8 * 2) la lisi delle cellule beta ad opera dei CTL;
citotossiche (CTL) che reagiscono contro antigeni 3 ) l'attivazione dei linfociti CD4+ che contribui
espressi dalle cellule beta (Tab. 52.7). Il danno, scono al perpetuarsi del danno con esiti apop-
totici e a stimolare l'immunità umorale.

Tabella 52.7 * Elementi caratteristici del diabete di II punto critico nella patogenesi della malattia è
tipo 1. rappresentato dagli antigeni che diventano bersa
glio nel processo distruttivo. In particolare due
Aspetto istopatologico delle lesioni: sono gli aspetti che necessitano di essere ancora
• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) chiariti:
• Fase prolungata di insulite asintomatica con progres
siva distruzione /^cellulare 1 ) quali siano gli antigeni bersaglio,
Immunità cellulo- mediata 2 ) quali siano i meccanismi che innescano il loro
• CD4+ Thl riconoscimento da parte delle cellule immuni.
• CD8 +
Ad oggi è noto che nel diabete di tipo I,
Immunità umorale: autoanticorpi l'aggressione cronica ad opera di linfociti C D 4+,
• anti-insulina (IAA, insulin autoantibodies) CD 8 + e dei macrofagi è guidata anche dal ricono
• anti-cellule delle isole di Langerhans (ICA, Islet Cell scimento di antigeni self quali l'acido glutammico
Autoantibodies) decarbossilasi (GAD), l'insulina e la proinsulina. I
• anti-antigene insulinoma-associato 2 (IA-2, Insulinoma-
meccanismi che portano alla rottura della tolle
associated Antigen 2)
ranza ed il conseguente innesco di risposte immuni
• anti-glutammato decarbossilasi 65 (GAD65)
verso antigeni self espressi dalle cellule beta sono
Possibile associazione con altre malattie autoimmuni evidentemente un punto chiave nella patogenesi
• Sindromi poliendocrine autoimmuni di tipo I e II della malattia. Fisiologicamente, la tolleranza verso
• Malattia autoimmune della tiroide
gli antigeni self viene mantenuta mediante l'elim i
• Miastenia gravis
nazione apoptotica dei cloni autoreattivi e m e
• Vitiligo
diante l'azione di citochine ad azione soppressoria,
1268 Il diabete mell¡fo

come ad esempio TGF-beta, IL-4 ed IL-10, a livello mina un aum ento della secrezione d'insulina
periferico. La rottura della tolleranza può dipen Va notato che non tutti gli individui con resi
dere da una potenziata interazione del complesso stenza all'insulin a sviluppano diabete. Infatti
MHC/antigene-insulare con il recettore (TCR) di una rilevante frazione di individui obesi, pUr
linfociti T autoreattivi, che causa la loro attiva presentando resistenza all'azione dell'insulina
zione. Questa interazione potenziata può essere non sviluppa la malattia perché le cellule beta
favorita da disfunzioni dei meccanismi di controllo riescono a com pensare l'aum entato fabbisogno
delle molecole co-stimolatorie, come il B7-1 o B7-2 producendo più insulina. Viceversa, i pazienti
ed in particolare del loro recettore (CTLA-4) ad che non riescono a com pensare l'aum entata ri
azione inibitoria, o del recettore CD28 ad azione chiesta d'insulina, aumentando sufficientemente
attivante. Infatti, delezioni del gene che codifica l'im m issione dell'orm one nella circolazione ema
per il recettore CTLA-4 sono state associate all'in tica, svilupperanno la malattia. Questa osserva
sorgenza di patologie di tipo autoimmune. zione conferma che sia l'insulino-resistenza, sia il
Tuttavia, all'innesco delle reazioni flogistiche deficit sono necessari per lo sviluppo della ma
ed autoaggressive possono contribuire anche anti lattia. D ev'essere sottolineato che, sebbene inizial
geni proteici estranei alle cellule beta, ma presenti mente i pazienti abbiano solam ente un deficit
in particolari condizioni, ad esempio antigeni vi relativo di secrezione, col passare degli anni la
rali. Infatti, gli antigeni virali possono contenere produzione d'insulina in molti pazienti con dia
sequenze simili ad antigeni self (mimetismo moleco bete di tipo 2 tende a declinare e in alcuni casi si
lare) che portano a "errori" nel riconoscimento da può sviluppare una condizione di carenza asso
parte dei linfociti T. Inoltre, anche infezioni virali luta di insulina, sim ile a quella osservata nel
in altri organi e tessuti possono innescare, princi diabete di tipo 1 .
palmente mediante la produzione di IFN gamma,
anche meccanism i autoreattivi diretti contro le
cellule beta (effetto "bystander”). 5 2 .5 .3 .1 Ep id em iologia
Un ruolo particolare e rilevante rivestono nel In Italia si stima che il diabete di tipo 2 colpisca
diabete di tipo 1 gli autoanticorpi ICA, IAA, IA-2, in media circa il 4-11% della popolazione generale.
GAD65 che possono essere evidenziati nel siero Nella fascia d'eta sotto i 35 anni la prevalenza è
della maggior parte (-80% ) dei pazienti. La com circa lo 0,5% (percentuale in crescita a causa del
parsa di autoanticorpi anti-insula può precedere, l'aumento dell'obesità tra gli adolescenti), mentre
anche di molti anni, la comparsa di manifestazioni supera il 12% nella fascia d'età al di sopra dei 65
clinicamente evidenti e possono quindi essere con anni. La prevalenza della malattia varia significa
siderati dei "campanelli di allarm e" costituendo un tivamente nelle diverse popolazioni e nelle diverse
importante indice predittivo dello sviluppo della aree geografiche. Come abbiamo visto, la preva
malattia. Da un lato la loro presenza può essere lenza è particolarmente elevata negli indiani Pima
facilmente spiegata da un aumentato rilascio di (26-77%) ed è anche elevata in altre popolazioni
antigeni derivati dalla necrosi delle cellule beta, come quelle dell'isola di Nauru (Micronesia) dove
dall'altro potrebbero svolgere un ruolo importante supera il 40%. In alcune popolazioni del Medio
nelle fasi di esordio della malattia. Non è ad oggi Oriente la prevalenza si aggira tra il 13 e il 20%. Al
ancora chiaro il significato patogenetico di questi contrario, nelle popolazioni africane si rileva una
anticorpi che, come in altre imm unoendocrino- prevalenza media di circa il 2 %, decisamente più
patie, potrebbero rappresentare un epifenomeno bassa rispetto al resto del mondo.
della malattia.

5 2 .5 .3 .2 Fisiop atologia
52.5.3 Diabete di tipo 2
Dal punto di vista fisiopatologico gli effetti
Nel diabete di tipo 2 l'iperglicem ia è legata della carenza relativa d'insulina sulla glicemia
alla com binazione di insulino-resistenza e deficit sono molto simili a quelli derivati dalla carenza
relativo o assoluto di secrezione insulinica. Seb assoluta che abbiamo descritto per il diabete di
bene entrambi i difetti giochino un ruolo essen tipo 1. Tuttavia, la resistenza all'insulina, almeno
ziale nella patogenesi del diabete di tipo 2 , la nelle fasi iniziali della malattia, si associa ad un
comparsa dell'insulino-resistenza precede il de aumento della secrezione insulinica, nel tentativo
ficit di secrezione insulinica. Infatti, in molti casi, di compensare l'aumentato fabbisogno, generando
l'insulino-resistenza dei tessuti periferici deter delle differenze fisiopatologiche tra il diabete di
B Trotti complessi - poligenici - multifattoriali 1269

tipo 1 e quello di tipo 2. Come vedremo in maggior di peso che viceversa si accompagna tipicamente
dettaglio più avanti, l'insulino-resistenza che carat all'esordio del diabete di tipo 1, dove l'assenza
terizza il diabete di tipo 2 inibisce selettivamente le d'insulina frena i processi anabolici favorendo
vie di trasduzione del segnale metabolico mediate quelli catabolici.
dalla fosfatidil-inositolo 3'-chinasi (PI3K) e AKT
(Figg- 52-2 e 52.9). Viceversa, le altre vie di trasdu
5 2 .5 .3 .2 .1 Iperglicem ia
zione del segnale intracellulare sono inappropria-
tam ente stim olate dall'eccesso d'insulina che le L'insulino-resistenza e la carenza relativa o
cellule beta immettono in circolo per compensare assoluta d'insulina causano iperglicemia a digiuno
l'insulino-resistenza. Gli elevati livelli d'insulina e dopo il pasto (Fig. 52.10).
circolante, per quanto insufficienti a compensare La corretta regolazione glicemica dopo il pasto è
completamente l'aumentato fabbisogno dovuto al- ostacolata dalla carenza di insulina e dall'insulino-
l'insulino-resisten^a, consentono comunque: resistenza a due livelli:

\) una residua sintesi di glicogeno nel fegato e nel 1 ) nelle cellule adipose e muscolari;
tessuto muscolare; 2) nelle cellule epatiche (Fig. 52.10, pasto).
2) una residua sintesi di trigliceridi nel tessuto
adiposo; 1 ) Le cellule adipose e muscolari, a causa del-
l'insulino-resistenza e del deficit di insulina, non
3) un residuo utilizzo del glucosio a scopi energe
traslocano il SLC2A4 (GLUT4) in m embrana e
tici (Fig. 52.10).
quindi non possono trasportare il glucosio all'in
Oltre a queste azioni anaboliche, l'insulina cir terno delle cellule. Pertanto, questi due tessuti non
colante esercita un certo grado d'inibizione sui possono contribuire allo smaltimento del glucosio
processi catabolici, frenando la glicogenolisi, la proveniente dall'assorbimento intestinale, con con
lipolisi e la proteolisi. Queste residue azioni ana seguente iperglicemia.
boliche e di freno al catabolismo, in particolare 2 ) Il fegato, a causa dell'insulino-resistenza, non
l'inibizione della lipolisi, si oppongono alla perdita adatta il proprio metabolismo all'utilizzo del glu-

Insulino- resistenza selettiva


Cellule endoteliali Cellule adipose e muscolari

Iperinsulinemia
Citochine
Iperinsulinemia 0
o
o 0 A n V 0 Acidi grassi
Recettore
Membrana p lasm at ici PH P 1

SHC2

441 Trasporto del glucosio

Vasocostrizione U Vasodilatazione

Figura 52.9 - Meccanismi molecolari e fisiopatologici dell'insulino- resistenza. Inibizione selettiva esercitata da
citochine e acidi grassi sulla via di trasduzione che porta all'atfivazione di AKT con conseguente riduzione della
Produzione di NO nelle cellule endoteliali e mancata traslocazione di SLC2A4 (GLUT4) nelle cellule adipose e
Muscolari.
1
1270 Il diabete mellito

PASTO DIGIUNO
_______________________ _-... .......—
Alimenti
contenenti glucosio t Orm oni
Fegato iperglicem izzanti
t tproduzione del
Apparato glucosio^ .
OO
o oo
digerente o° 0 0 ▼* **«
_ Glucosio f i utilizzo del
’ «O °n0a°J>

m m ìÉ ÌS M

OOo | o o

„ Glucosio
/ * o 0°o o° o O ,
*r ° * / • o o ° 0 . 00 \

¿t r asp o r t o ! utilizzo del glucosio ¿trasporto 1 utilizzo del glucosio

r m ■¡H iW L Tessuto
Tessuto Muscolo Adipociti Muscolo Adipociti
nervoso e nervoso e
altri tessuti altri tessuti

Figura 52.10 - Patogenesi dell'iperglicemia nel diabete di tipo 2. Alterazioni indotte dall'insulino-resistenza associata a
carenza relativa d'insulina e dall'eccesso di ormoni iperglicemizzanti. Queste alterazioni provocano iperglicemia sia in
condizioni di digiuno che dopo il pasto.

cosio assorbito con la digestione e continua a la protezione dall'aterosclerosi ad opera delle


immettere in circolo glucosio, nonostante i livelli HDL, che fisiologicamente rimuovono il coleste
glicem ici eccedano i 140 m g/dl (7,8 mmol/1), rolo dai depositi intravascolari, risulta ostacolata.
accentuando ulteriorm ente l'iperglicem ia. Tu t In alcuni casi si riscontrano anche modificazioni
tavia, a differenza del diabete di tipo 1, il contri della struttura delle LDL e iperlipemia postpran
buto del fegato all'iperglicemia post-prandiale è diale.
limitato dall'effetto inibitorio sulla secrezione di Come abbiamo già accennato, in condizioni
glucagone esercitato dall'insulina residua general fisiologiche l'insulina aumenta l'attività della lipo-
mente presente. protein-lipasi endoteliale, inibisce l'attività della
La corretta regolazione glicemica a digiuno è lipoprotein-lipasi intracellulare, favorisce la capta
ostacolata dalla carenza relativa o assoluta di insu zione delle lipoproteine derivate dal catabolismo
lina e dall'insulino-resistenza epatica che favori dei chilomicroni e inibisce la produzione di Apo
scono l'azione degli ormoni iperglicemizzanti, ge B100 da parte del fegato, con conseguente ridu
nerando un'inappropriata immissione in circolo di zione della sintesi di VLDL (Fig. 52.5). La carenza
glucosio da parte del fegato anche quando la d'insulina e l'insulino-resistenza hanno quindi
g lice m ia su p era i 100 m g/ d l (5,6 m m ol/1) molteplici effetti patologici sul metabolismo lipo-
(Fig. 52.10, digiuno). proteico.

Ipertrigliceridèmia. L'ipertrigliceridem ia osservata


5 2 .5 .3 .2 .2 Dislipidem io nel diabete è legata agli effetti della carenza rela
Nel diabete di tipo 2 si osservano diversi difetti tiva o assoluta d'insulina associata a insulino-resi-
nel metabolismo delle lipoproteine, tra i quali il stenza, che inducono una diminuita attività della
più costante è l'ipertrigliceridemia, che si riscontra lipoprotein-lipasi endoteliale, riducendo la rimo
anche nel diabete di tipo 1 in assenza di tratta zione dei trigliceridi associati ai chilomicroni e alle
mento insulinico. In molti casi si osservano anche VLDL a livello dei capillari. Il deficit insulinico
livelli ematici di colesterolo HDL diminuiti, quindi causa anche la ridotta captazione delle lipoprotéine
f ratti complessi - poligenici - multifattoriali 1271

derivate dal catabolismo dei chilom icroni (rem- volte negli individui sovrappeso (BMI compreso
nants), peggiorando ulteriormente il già ridotto tra 25,0 e 29,9 kg/m2) e da 20 a 40 volte all'au-
catabolismo di lipoproteine ricche di trigliceridi. mentare del grado d'obesità (BMI compreso tra
La carenza insulinica inoltre provoca un'aumen- 30,0 e 34,9; BMI >35). La stretta correlazione tra
tata produzione di Apo B100 da parte del fegato e massa corporea e rischio è ulteriormente sottoli
c o n s e g u e n t e m e n t e u n 'au m en tata b iosin tesi di neata dall'evidenza epidemiologica di un rischio
VLDL. Pertanto, la carenza assoluta o relativa raddoppiato già nel passare da un BMI <23 kg/m 2
d'insulina comporta un aumento dei livelli ematici ad uno compreso tra 23 e 24,9 kg/m2, pur essendo
di lipoproteine ricche di trigliceridi, sia per ridotto queste variazioni contenute nell'am bito di indici di
catabolismo di chilomicroni, VLDL e remnants, sia massa corporea corrispondenti ad un peso normale
per aumentata sintesi di VLDL (Fig. 52.5). (BMI norm ale < 25 kg/m2).
Bassi livelli di HDL circolanti. I m eccanism i che Sindrome metabolica. La sindrome metabolica, de
portano ad una riduzione dei livelli di HDL circo nominata anche sindrome da insulino-resistenza o
lanti in alcuni pazienti affetti da diabete di tipo 2 sindrome X, comprende: sovrappeso o obesità, con
sono molteplici. L'ipertrigliceridem ia e l'aum en depositi adiposi soprattutto intra-addominali, iper-
tata attività della proteina CETP, che trasferisce il trigliceridem ia, bassi livelli di colesterolo HDL,
colesterolo esterificato, favoriscono il trasferimento ipertensione arteriosa sistemica, moderata ipergli-
reciproco di esteri del colesterolo dalle HDL alle cemia a digiuno (IFG) o dopo carico orale (IGT). I
lipoproteine ricche di trigliceridi (principalmente fattori compresi nella sindrome metabolica sono
VLDL e remnants) e viceversa dei trigliceridi da associati sia singolarmente che complessivamente
VLDL e remnants alle HDL. Le HDL arricchite di ad un aumentato rischio di diabete di tipo 2 . I
trigliceridi si riducono di dimensioni in seguito valori diagnostici per la sindrome non sono definiti
alla lipolisi intravascolare ad opera della lipopro- univocamente: per esempio per quanto riguarda
tein-lipasi endoteliale e vengono rim osse dalla l'eccesso ponderale, l'O rganizzazione Mondiale
circolazione più rapidamente. della Sanità (O.M.S. o W.H.O.) definisce la sin
drome basandosi sulla semplice obesità (BMI>30
kg/m2) oppure sull'obesità addominale misurata
5 2 .5 .3 .3 Fattori ez iolog ici

Numerosi fattori contribuiscono alla patogenesi Tabella 52.8 - Fattori di rischio per il diabete di
del diabete di tipo 2 , alcuni sono di natura am tipo 2.
bientale, altri, come il peso corporeo, sono in parte
legati a fattori comportamentali (ad esempio l'ali • Familiarità per diabete di tipo 2
mentazione) ed in parte legati a una predisposi • Varianti genetiche
zione genetica, altri ancora sono squisitam ente • Etnia
genetici (Tab. 52.8). • Sovrappeso
• Adiposità addominale
Massa corporea. Tra i fattori che giocano un chiaro • Età >45 anni
ruolo patogenetico, l'eccesso di peso corporeo è • Fumo
Fattori • Insulino-resistenza
quello che, sulla base delle conoscenze attuali,
che aumentano • Moderata iperglicemia
gioca il ruolo più importante neiraum entare il
il rischio • Bassi livelli di colesterolo HDL
rischio di diabete di tipo 2. La misura più comu • Ipertrigliceridemia
nemente utilizzata per valutare l'eccesso ponderale • Ipertensione arteriosa
è l'indice di massa corporea {body mass index — • Nella donna:
BMI), che esprime il peso in funzione dell'altezza Pregresso diabete gestazionale
dell'individuo al quadrato (kg/m2). Un'altra mi Parti con eccesso ponderale del
sura comunemente utilizzata è la circonferenza neonato (> 4,5 kg)
della vita che riflette i depositi di grasso a livello Sindrome da ovaio policistico
dell'addom e. Infatti, soprattu tto i depositi di • Varianti genetiche
grasso intra-addominale (viscerale), cioè al di sotto • Dieta a basso rischio (fibre, grassi
della muscolatura e non nel sottocutaneo, sono insaturi, basso indice glicemico)
correlati a insulino-resistenza. Fattori protettivi • Moderato consumo di alcolici (5-
10 g di alcol al giorno)
L'analisi epidemiologica prospettica del BMI in
• Esercizio fisico (almeno 1 ora al
circa 85.000 donne ha evidenziato che il rischio di
giorno)
sviluppare il diabete di tipo 2 aumenta di oltre 7
1272 Il diabete mellito

sulla base del rapporto tra circonferenza-vita e in specifici loci contenenti geni candidati, il Se_
circonferenza-fianchi (>0,90 n ell'u om o e >0,85 condo si è basato sull'analisi di polimorfismi di
nella donna), mentre altre organizzazioni come stribuiti nell'intero genoma.
l'American Heart Association (A.H.A.) prendono
1) Nel primo approccio, i geni sono stati consi
in considerazione esclusivamente la misura della
derati candidati o perché codificavano proteine coin
circonferenza vita. Anche per quanto riguarda le
volte nella trasmissione del segnale insulinico (po
misure della circonferenza vita non esiste ancora
una definizione univoca. Infatti, per l'A.H.A. sono tenzialmente coinvolte nella patogenesi dell'insu-
considerate indicative di obesità viscerale misure lino-resistenza) o perché codificavano proteine in
>102 cm per l'uomo e >88 cm per la donna, mentre
grado di influenzare la funzionalità delle cellule
per il Gruppo Europeo per lo Studio dellTnsulino beta (potenzialmente coinvolte nel deficit di secre
Resistenza (E.G.I.R.) >94 cm nell'uom o e >80 cm zione insulinica). In studi preliminari che confron
tavano la prevalenza di varianti genetiche nei pa
nella donna. Inoltre, l'OM S considera come ele
m ento diagnostico della sindrom e m etabolica zienti rispetto agli individui non diabetici, numero
anche la presenza di piccole quantità (>20 /¿g/min) sissimi polimorfismi in geni candidati sono risultati
di a lb u m in a n e lle u rin e (m ic ro a lb u m in u ria associati al diabete di tipo 2 , ma solo in alcuni casi
20-200 /ig/min; macroalbuminuria > 2 0 0 /fg/min). questi risultati sono stati confermati in modo con
vincente da altri studi. Tra i geni candidati con un
Fumo. Nello studio epidemiologico prospettico già ru olo p ato g en etico con ferm ato ricord iam o il
citato si è anche osservato che il fumo aumenta il PPARG, che codifica il recettore nucleare denomi
rischio di diabete, sebbene l'im patto di questo nato peroxisome proliferator activated receptor gamma, e
fattore sia molto meno marcato rispetto all'obesità il KCNJ11, che codifica la subunità Kir6.2 dei canali
ed ad altri fattori. Il rischio aumenta di circa il 20- del potassio presenti nella cellula beta (Tab. 52.9). È
34% ed è dipendente dal num ero di sigarette interessante notare che entrambi i geni sono impli
fumate al giorno. cati anche in forme monogeniche di diabete e che le
corrispondenti proteine sono bersagli terapeutici
Dieta, alcolici, esercizio fisico. L'im patto di questi
rispettivam ente per farmaci anti-diabetici orali,
fattori sul rischio di malattia è molto meno marcato
quali i tiazolidinedioni e le sulfoniluree.
rispetto all'obesità. Una dieta considerata a basso
2) Il secondo approccio rivolto all'identifica
rischio, che includa fibre, acidi grassi insaturi ed
zione dei geni responsabili del diabete di tipo 2 è
alimenti a basso indice glicemico, può dimezzare il
basato sull'analisi dell'associazione tra la malattia
rischio di diabete, indipendentemente dal peso
e varianti geniche (polimorfismi) distribuite nel
corporeo. Un effetto simile, con una riduzione del
l'intero genoma. Questo approccio è stato con
rischio di oltre il 40%, si ottiene con un moderato
dotto con m etodiche sem pre più perfezionate
consumo di alcool (dai 5 ai 10 grammi di etanolo al
che, grazie all'im piego di microchip, hanno con
giorno, equivalenti a circa mezzo bicchiere di vino,
sentito di analizzare fino ad oltre un milione di
o un bicchiere di birra). Un'attività fisica regolare,
marcatori per paziente, aumentando la copertura
di almeno 1 ora al giorno, può contribuire a ridurre
del genoma e migliorando la capacità di localiz
di circa il 30% il rischio di diabete.
zare con precisione i geni responsabili del rischio
Fattori genetici. Lo studio dei fattori genetici coin di malattia. L'analisi di polimorfismi distribuiti
volti in tratti complessi, quali il diabete di tipo 2 , è uniform em ente nell'intero genom a consente di
reso difficile dall'evidenza che numerosi geni coo identificare varianti genetiche associate ad au
perano nella patogenesi. Un'ulteriore difficoltà è mentato o ridotto rischio di diabete, anche senza
che il rischio è determinato non tanto dalle singole la conoscenza a priori del loro eventuale ruolo
varianti alleliche, ma da come si combinano gli nella patogenesi della malattia. Questi studi, an
alleli associati a maggiore rischio e quelli protettivi cora in corso di completamento, hanno già iden
in un determinato individuo. Solo recentemente, tificato numerosi alleli associati al rischio di dia
grazie all'organizzazione di studi collaborativi bete, localizzati nelle sequenze codificanti, intro-
multicentrici, si sono potute analizzare casistiche niche o in prossimità di uno o più geni (Tab. 52.9).
sufficientemente ampie raggiungendo risultati con È da notare che le varianti genetiche possono
vincenti sul ruolo di alcuni fattori genetici. Due esercitare effetti su geni distanti e che quindi la
principali approcci sono stati seguiti per identifi semplice localizzazione della variante non è an
care le varianti geniche che giocano un ruolo nella cora sufficiente a determinare se il suo effetto è su
patogenesi del diabete di tipo 2. Il primo approccio un gene contiguo o su un altro gene a maggiore
è stato quello di analizzare le varianti polimorfiche distanza. E anche da sottolineare che per ogni
a Tratti complessi - poligenici - multifattoriali 1273

t Tabella 52.9 - Esempi di loci genetici associati a diabete di tipo 2.

Localizzazione Rischio
Frequenza Altre patologie associate
di
deH'allele a Patogenesi a varianti alleliche nello stesso
Gene diabete
Cromosoma rischio elevato locus
(Geni contigui) OR

K)q25^3 TCF7L2 1,3-1,7 0 ,2 6 Deficit secretivo -


1óql 2. 2 FTO 1,27 0,3 8 Obesità Obesità
Insulino- resistenza
9p21 (CDKN2A/CDKN2B) 1,2 0,8 3 Deficit secretivo Cancro pancreas, melanoma
8 q 2 4 .1 1 | SLC30A8 1,18 0 ,6 5 Deficit secretivo Importante autoantigene nel
1 diabete di tipo 1
3p25 PPARG 1,17 0 ,8 5 Insulino- resistenza Obesità, lipodistrofia parziale,
glioblastoma, mutazioni soma
tiche nei tumori del colon, pro
stata, mammella
10q23-q25 (HHEX/IDE/KIF11) 1,13 0,5 3 Deficit secretivo -
2 p21 THADA 1,15 0 ,9 - Tumori benigni della tiroide
11 pi 5.1 KCNJ11 1,14 0 ,4 7 Deficit secretivo Iperinsulinemia
1 1pi 5.5 KCNQ1 1,4 0 ,6 9 Deficit secretivo Sindrome del Q-T lungo,
Aritmie cardiache
3q28 IGF2BP2 1,14 0 ,2 9 Deficit secretivo -
6p22.3 CDKAL1 1- 1, 2 0,31 Deficit secretivo -
1p 13-p 1 NOTCH2 1,13 0 , 10 - Leucemia
4p 16.1 WFS1 1, 12 0 ,2 6 Deficit secretivo Sindrome di Wolfram: diabete
insipido e mellito, atrofia otti
ca, sordità
1Opl 3 CDC123/CAMK1D 1, 11 0 ,1 8 - -
7p 15 JAZF1 1,1 0,5 - Cancro prostata ed endome
trio
3p 14.3- ADAMTS9 1,09 0 ,7 6 - Cancro esofageo
pl 4.2
12q 14.1 -q 21.1/ TSPAN8/LGR5 1,09 0 ,2 7 - -
12ql 5-q23
ópl 2 VEGFA 1,06 0 ,2 8 - Retinopatia, Alzheimer
18q22 MC4R 1,14 0 ,2 5 - Insulino resistenza, obesità

focus vi sono alleli associati a maggiore rischio di in KCNJ11 e quella in prossimità dei geni HHEX,
diabete ed alleli protettivi. In alcuni casi, la va IDE e KIF11). A questo proposito va segnalato che
riante allelica meno frequente nella popolazione la frequenza relativa di queste varianti alleliche
studiata è associata a maggior rischio di diabete varia considerevolm ente in popolazioni diverse.
(vedi FTO e TC F7L2), m entre in altri casi la A lcuni polim orfism i localizzati nei geni FTO,
variante m eno fre q u e n te è p ro te ttiv a (v ed i MC4R e PPARG aumentano il rischio di diabete
PPARG e SLC30A8) e l'allele a m aggior rischio è in modo indiretto aumentando il rischio di obesità
quello più com une nella popolazione (Tab. 52.9). e insulino-resistenza. Altri alleli localizzati all'in-
In altri casi gli alleli associati a maggiore rischio e terno o in prossim ità di geni come TCF7L2 e
quelli protettivi hanno eguale frequenza nella WFS1 sono invece coinvolti nella funzionalità
Popolazione in studio (vedi la variante genetica delle cellule beta e si associano a deficit della
1274 II diabete mellit0

secrezione insulinica (Tab. 52.9). L'effetto di cia esem pio, l'obesità causa sia insulino-resistenza
scuna variante genica sul rischio è m odesto e sia deficit secretivo. Infatti, questa condizione è
diventa consistente solo negli individui nei quali associata a riduzione del num ero di recettori
si somma l'effetto di molte varianti patogenetiche. dell'insulina esposti sulla superficie cellulare e
Pertanto, le varianti identificate finora spiegano questo è un ostacolo alla trasduzione del segnale
solo una frazione del rischio di diabete ed è insulinico. L'increm ento della massa di adipociti
quindi verosim ile che altre varianti patogenetiche influenza la secrezione di alcune m olecole con
possano essere identificate nel corso di ulteriori attività biologica come la leptina, il TNFalfa, la
studi. Attualm ente, i fattori di rischio evidenziati resistina e l'adiponectina che modulano la sensi
mediante l'analisi delle varianti genetiche hanno bilità all'insulina (Tab. 52.2). In particolare, dimi
un m inor potere predittivo sullo sviluppo del nuisce la secrezione di adiponectina, molecola ad
diabete di tipo 2 in un determ inato individuo, azione ipoglicem izzante, mentre aumenta quella
rispetto ad alcuni fattori evidenziati dall'analisi del TNFalfa e della resistina, m olecole con effetto
clinica, quali valori di glicemia moderatam ente iperglicem izzante (Fig. 52.11). Inoltre, l'obesità è
elevati a digiuno (IFG) o dopo carico orale (IGT), associata ad un aum ento degli acidi grassi non
obesità, età maggiore di 45 anni, fumo, iperten esterificati circolanti ed ad un conseguente accu
sione, ipertrigliceridem ia e familiarità per il dia mulo intracellulare di trigliceridi nel muscolo e
bete (Tab. 52.8). nel fegato che genera insulino-resistenza in questi
tessuti (Fig. 52.11). Infatti, l'effetto combinato
dell'accum ulo intracellulare di trigliceridi, acidi
5 2 .5 .3 .4 Patogenesi
grassi non esterificati e diacilglicerolo, insieme
I m eccanism i patogenetici attraverso i quali iall'effetto di citochine pro-infiam m atorie come il
fattori genetici e non genetici contribuiscono allo TN Falfa p rovocan o la stim o lazio n e di serin-
sviluppo dell'insulino-resistenza e del deficit se treonin chinasi, come l'IK K beta, che contrastano
cretiv o sono stati d efin iti solo in p arte. Ad la fosforilazione in tirosina indotta dal recettore

■W V ,
TAcidi grassi
non esterificati Fegato Muscolo

t Resist in a j 0

t T N Fa ; Ad “ na \

Insulino-resistenza

Deficit di
secrezione insulinica

t Acid i grassi
non esterificati

' r
Pancreas
Lipotossicità Cellule- p Glucotossicità
)

Figura 52.11 - Ruolo dell'obesità nella patogenesi dell'insulino- resistenza e del deficit secretivo. L'aumento della
massa adiposa si riflette in una diminuita secrezione di adiponectina, molecola ad azione ipoglicemizzante, ed in
un'aumentata secrezione di molecole ad azione iperglicemizzante, come il TNFa e la resistina. L'effetto combinato di
queste alterazioni causa insulino-resistenza. Inoltre, nell'obesità si osservano livelli aumentati di acidi grassi non
esterificati che provocano lipotossicità nelle cellule beta e aggravano l'insulino-resistenza. L'iperglicemia provoca
glucotossicità nelle cellule beta.
Tratti complessi - poligenici - multifattoriali 12 75

dellíinsulina su* suo* substrati intracellulari quali cemia a digiuno), ma può essere pericoloso in
IR SI (Fig- 52.9). La fosforilazione in serina di IRSI pazienti trattati con ipoglicemizzanti orali o insu
indotta da IKKbeta causa una riduzione del se lina in quanto potenzia gli effetti di questi farmaci
gnale con ridotta attivazione della via di segna favorendo l'insorgenza di ipoglicemie.
lazione mediata da AKT (Fig. 52.9). Viceversa, la Come abbiam o accennato, la m aggior parte
via di segnalazione m ediata da SHC2, che porta delle varianti genetiche identificate finora contri
all'attivazione della M APK, non viene significa buisce alla patogenesi del deficit secretivo, come
tiv a m e n te in flu en zata da queste serin -treon in per esempio quelle dei geni SLS30A8, IGF2BP2,
ch in asi e rim ane attiva anzi, a causa dell'iperin- CDKAL1, WFS1, KNCNJ 11 e TCF-7 (Tab. 52.9).
sulinemia com pensatoria che si osserva nelle Altre varianti genetiche contribuiscono alla pato
con d izio n i d'insulino-resistenza, questa via viene genesi dell'insulino-resistenza, come per esempio
e c c e ssiv a m e n te s tim o la ta . Nelle cellule endote- quelle dei geni PPARG, FTO e MC4R, mentre
liali lo sbilanci(| di stim olazione tra le vie di varianti del gene CAPN10 sem brano avere un
seg n a la z io n e mpdiate da AKT e quelle m ediate ruolo nel trasporto del glucosio. Per molte delle
da MAPK conduce ad un aum ento della secre altre varianti identificate si conosce solo la localiz
zione di ET1, m olecola ad azione vasocostrittrice, zazione cromosomica e sono quindi necessari ulte
ed a una riduzione dell'attività di eNOS (NOS3), riori studi per definire a livello molecolare i mec
con conseguente riduzione della produzione di canismi patogenetici associati.
ossido nitrico, m olecola ad azione vasodilatatoria
(Fig. 52.9). Questo sbilancio tra molecole vasoco
strittrici e vasodilatatorie contribuisce alla pato _ 52.6 DIABETE GESTAZIONALE
genesi dell'ipertensione associata all'obesità e al
d iabete. Nelle cellule adipose e m uscolari striate ^ ome già accennato, si definisce diabete gestii-
la riduzione del segnale m ediato da AKT con zionale u n'intolleranza al glucosio di qualsiasi
duce ad una ridotta traslocazione dei trasporta grado che insorge o è riconosciuta durante la
tori SLC2A4 (GLUT4) sulla mem brana piasm atica gravidanza. Infatti, livelli glicem ici considerati
con conseguente ridotto trasporto del glucosio in non diagnostici per il diabete al di fuori della
risp osta all'insulina, che contribuisce alla patoge gravidanza sono invece inclusi nella definizione
nesi dell'iperglicem ia postprandiale nel diabete. di diabete gravidico. Pertanto, anche in considera
Infine, l'accum ulo intracellulare di trigliceridi, zione dei potenziali effetti nocivi sullo sviluppo
conseguente all'obesità, danneggia le cellule beta fetale, i criteri diagnostici per questa forma di
(lipotossicità) in d u cen d o un d e ficit se cretiv o diabete sono più stringenti e richiedono un attento
(Fig. 52.11). È da rilevare che, in analogia alla monitoraggio (Tab. 52.10). L'eziologia del diabete
lipotossicità, anche l'iperglicem ia cronica asso gestazionale è spesso correlata ad una predisposi
ciata al diabete ha un effetto nocivo sulla fun zione poligenica m ultifattoriale, ma può anche
zione delle cellule beta (glucotossicità), con tri essere legata ad una predisposizione monogenica
buendo ad aggravare il deficit secretivo e l'iper- o ad altre cause (Tab. 52.3).
glicemia stessa. Diversam ente dalla lipotossicità,
la glucotossicità non induce insulino-resistenza Tabella 52.10 - Criteri diagnostici per il diabete
(Fig. 52.11). gestazionale.
La sedentarietà contribuisce ad aumentare il
Almeno due valori alterati tra i seguenti
fabbisogno insulinico, viceversa l'esercizio fisico è
(a 24- 28 settimane di gestazione)
in grado di sensibilizzare il m uscolo all'azione
dell'insulina con un effetto che dura per alcune • Glicemia a digiuno
ore dopo la fine dell'attività muscolare. • > 9 5 mg/dl (5,33 mmol/l)
L'insulino-resistenza associata a sedentarietà, • Glicemia dopo carico orale di glucosio (100 g)*
obesità e invecchiamento contribuisce a generare • 1 ora dopo carico > 1 8 0 mg/dl ( 10 mmol/l)
la sindrome metabolica e ad aumentare il rischio di • 2 ore dopo carico > 1 5 5 mg/dl (8,6 mmol/l)
diabete associato a questa sindrome. • 3 ore dopo carico > 1 4 0 mg/dl (7,8 mmol/l)
L'effetto protettivo di un moderato consumo di
* Prima di effettuare il carico orale con 100 g di glucosio
alcool è verosimilmente legato all'effetto ipoglice- si può effettuare un pre-screening, a 24-28 settimane di
nuzzante di questa sostanza che è in grado di gestazione, utilizzando un carico orale ridotto con 5 0 g di
ridurre la produzione epatica di glucosio. È da glucosio: valori di glicemia > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) o
rilevare che questo effetto può essere positivo in > 130 mg/dl ( 11, 1 mmol/l) identificano rispettivamente
^dividui iperglicem ici (soprattutto con ipergli- 80% e > 90% delle donne con diabete gestazionale
1276 Il diabete mellit0

La patogenesi del diabete gestazionale è legata liuria (con conseguente disidratazione, ipotensione
in parte aH'insulino-resistenza associata alla gravi e tachicardia), respiro corto e frequente, alito ace-
danza che contribuisce a far emergere un deficit tonico, torpore e sonnolenza che possono progre
latente di secrezione insulinica legato a eziologie dire fino al coma. I sintomi gastrointestinali p os
disparate. Una moderata insulino-resistenza in sono trarre in inganno, provocando un ritardo
gravidanza è un fenomeno fisiologico che comincia diagnostico che può esporre il paziente al rischio
a manifestarsi nel secondo trimestre e cresce du di coma chetoacidosico.
rante il terzo trimestre di gravidanza. Per com pen La patogenesi della chetoacidosi è legata a
sare l'aum entato fabbisogno, i livelli d'insulina numerosi fattori:
salgono di circa 1,5-2,5 volte in una gravidanza
1 ) un deficit assoluto o relativo d'insulina;
normale. L'aumentato fabbisogno insulinico è le
2 ) un eccesso di ormoni iperglicemizzanti, causato
gato principalmente all'aumento dei livelli di or
in parte dalla carenza insulinica (mancata ini
moni che si oppongono all'azione insulinica e in
bizione della secrezione di glucagone) ed ag
parte all'aumento dei depositi lipidici nel tessuto
gravato dallo stress (aumentata secrezione di
adiposo. Tra gli orm oni che giocano un ruolo
catecolamine e glucocorticoidi).
rilevante vi sono quelli secreti dalla placenta quali
la somatomammotropina corionica umana (chiamata Il deficit di insulina può essere legato a omis
anche lattogeno placentare umano, HPL) e il progeste sione del trattamento (per esempio per un ritardo
rone. Altri ormoni che contribuiscono in modo nella diagnosi di diabete) o ad aumentato fabbi
rilevante aH'insulino-resistenza gravidica sono il sogno legato sia a situazioni di stress acuto fisico
cortisolo, la prolattina e Yestradiolo. (patologia infettiva, intervento chirurgico, assun
zione di droghe) e/o emotivo. I livelli inadeguati
di insulina insieme all'eccesso di catecolamine e di
52.7 COMPLICANZE ormone della crescita promuovono un'accelerata
11. ■■
lipolisi negli adipociti e quindi un'aumentata im
missione in circolo di acidi grassi non esterificati
L e complicanze del diabete mellito possono
che fungono da substrati per la formazione dei
mettere a rischio la vita dei pazienti in modo
corpi chetonici (acido acetoacetico, acido beta-idros-
repentino (complicanze acute), oppure possono in
sibutirrico ed acetone) nel fegato. L'iperglucago-
sorgere in modo più insidioso nel corso degli anni
nemia provoca a sua volta l'attivazione di enzimi
incidendo negativamente sulla qualità e sulla du
chiave per la beta ossidazione degli acidi grassi
rata della vita (complicanze croniche). nella cellula epatica. L'aum ento dei substrati e
l'attivazione della beta-ossidazione conducono a
un'eccessiva produzione epatica di corpi chetonici
52.7.1 Complicanze acute che, immessi in circolo, possono essere solo in
Le complicanze acute, se non prontamente ed parte neutralizzati dai bicarbonati con conseguente
adeguatamente trattate, possono causare in breve abbassamento del pH ematico verso l'acidosi me
tempo la morte del paziente. Alcune di queste tabolica. L'acetone, sostanza altam ente volatile,
com plicanze insorgono a causa del m ancato o viene in parte eliminato mediante la respirazione,
insufficiente trattamento terapeutico del diabete. conferendo il tipico alito acetonico (simile alla
Altre insorgono a causa di un eccessivo o impro frutta m arcia). La chetoacidosi è ulteriormente
prio intervento farmacologico (cause iatrogene). aggravata dalla presenza di iperglicemia e glico
suria che provocano una poliuria con conseguente
tendenza alla disidratazione.
5 2 .7 .1 .1 Com plicanze d a m ancato
o insufficiente trattamento d el d iab ete 5 2 .7 . L I .2 Com a iperosm olare
Questa complicanza insorge tipicamente in con
5 2 .7 .1 .1 .1 Com a chetoacid osico dizioni di disidratazione nei pazienti anziani con
Q uesta com plicanza insorge più frequ en te diabete di tipo 2 , soprattutto in estate, e si associa a
mente in pazienti con diabete di tipo 1, ma può iperglicemie molto elevate, con valori superiori ai
presentarsi più raram ente anche in quelli con 500 mg/dl (equivalenti a 27,8 mmol/1) fino ad
diabete di tipo 2. La chetoacidosi diabetica si oltre 1000 mg/dl (55,6 mmol/1). Inizialmente, sono
presenta con nausea, vomito e dolori addominali presenti torpore e sonnolenza che possono aggra
accompagnati da iperglicem ia, polidipsia e po- varsi fino al coma. In questi pazienti non si svi-
a Com plicanze 1277

1 pa chetoacidosi, probabilmente perché il deficit fisica, dal digiuno prolungato (es. ore notturne) e
¿i insulina è meno grave. dall'inibizione della produzione epatica di glucosio
La glicosuria associata all'iperglicemia provoca a digiuno causata dall'assunzione di alcool. In ogni
dapprima poliuria, con aggravamento della disi caso può essere prevenuta da un apporto di car
dratazione, ipotensione e tachicardia com pensa boidrati proporzionale al dosaggio di farmaci ipo-
toria. La patogenesi d ell'ip erosm olarità (>350 glicemizzanti, tenendo conto dell'eventuale attività
mOsm/1) è legata alla marcata iperglicemia che a fisica e assunzione di alcool.
sua volta è in parte dovuta a un deficit di insulina e
in parte airinsufficiente idratazione. Infatti, in con 5 2 .7 . / .2 .2 Com a lattacidem ico
dizioni di normale idratazione, il rene si oppone
all'eccessivo aumento della glicemia eliminando Il coma lattacidemico è una complicanza, rela
con le urine {glicosuria) la quota di glucosio circo tivamente rara, ma molto grave, legata all'ecces
lante che eccede lc| soglia renale (glicemia corrispon sivo aumento di acido lattico conseguente ad as
dente a circa 170-180 mg/dl, 27,8 mmol/1). Vice sunzione non controllata di fenformina. Questo
versa, in condizioni di disidratazione vi è una farmaco ipoglicemizzante orale, appartenente alla
riduzione della diuresi e il rene non riesce ad categoria delle biguanidi, è impiegato nella terapia
del diabete di tipo 2. Le biguanidi, considerate tra i
eliminare efficientemente l'eccesso di glucosio cir
farmaci più efficaci nel trattamento del diabete di
colante, aggravando l'iperglicemia. La disidrata
tipo 2 , anche alle normali dosi terapeutiche provo
zione può essere dovuta all'eccessiva perdita di
cano un lieve aumento della concentrazione di
liquidi (causata dalla stessa poliuria indotta dalla
acido lattico, non sufficiente a provocare lattaci-
glicosuria, dall'eccessiva sudorazione, o dall'assun
dosi. Solo l'assunzione di dosi eccessive di bigua
zione di farmaci come i diuretici) e da un'inade-
nidi provoca un'alterazione grave del pH ematico
guata percezione della sete nel paziente anziano,
con conseguente acidosi lattica e coma. L'insor
che comporta un'insufficiente assunzione di liquidi.
genza di questa complicanza ha provocato molti
anni fa il ritiro dal commercio della fenformina nel
mercato nordamericano, dove veniva catalogata tra
5 2 .7 .1 .2 Com plicanze d a eccessivo o
i farmaci che non necessitavano di prescrizione
im proprio uso d ei farm aci: Cause iatrogene
medica, favorendone un'assunzione incontrollata
anche da parte di individui che ne sfruttavano
5 2 .7 .1.2.1 Com a ipoglicem ico l'effetto secondario anoressizzante. Diversamente,
Il coma ipoglicemico è un evento relativamente in Italia le biguanidi necessitano di prescrizione
raro e insorge per un acuto e prolungato abbassa medica, limitando l'eventualità di un'assunzione
mento (<30 mg/dl, 1,6 mmol/1) della glicemia. incontrollata di queste sostanze e quindi di acidosi
lattica.
Viceversa, l'eccessivo abbassamento della glicemia
(ipoglicemia) è un evento frequente nel diabete
trattato con insulina e può essere associato anche
al trattamento con una categoria di farmaci ipogli- 52.7.2 Complicanze a lungo termine
cemizzanti orali, le sulfoniluree, che aumentano la La comparsa delle complicanze a lungo termine
secrezione insulinica. Pertanto, l'ipoglicemia è un del diabete è direttamente dipendente dalla durata
evento comune nel diabete di tipo 1, che necessita della malattia e/o dal mancato controllo dello stato
del trattamento insulinico, ma può insorgere anche di iperglicemia.
nel diabete di tipo 2 , o in altre forme di diabete, In genere, le complicanze a lungo termine com
quando vengono trattate con insulina o sulfoni paiono a distanza di molti anni dall'esordio della
luree. I sintomi deH'ipoglicemia sono legati alla malattia, talvolta dopo 10-20 anni, e sono le prin
sofferenza del sistema nervoso centrale e possono cipali responsabili della morbilità e della mortalità
manifestarsi con ingravescenti modificazioni del associate al diabete. Tuttavia, poiché la fase asin
l'umore o del comportamento, sudorazione, mal di tomatica della malattia può durare molto a lungo,
testa, fino a tremori, scosse cloniche e coma, a non è raro che i pazienti presentino complicanze
seconda del grado di ipoglicemia. La patogenesi già al momento della diagnosi. È necessario tut
deH'ipoglicemia è legata ad un dosaggio di farmaci tavia sottolineare l'estrema variabilità individuale
^oglicem izzanti sproporzionalm ente elevato ri sia nella suscettibilità che nel tipo e nei tempi di
spetto all'apporto dietetico di carboidrati. L'ipogli insorgenza delle complicanze.
cemia può essere favorita da un aumentato utilizzo Le complicanze a lungo termine della malattia
dei carboidrati provocato da un'intensa attività sono indipendenti dall'eziopatogenesi del diabete,
1278 Il diabete mellit0

perché essenzialmente causate dallo stato di iper- 52 .7 .2 .1 Eziopatogenesi


glicemia cronica che provoca alterazioni metabo
liche manifeste sia a livello cellulare che a livello di Il ruolo eziologico dell'iperglicem ia è orma
specifici organi ed apparati. sostanziato, poiché il rischio di sviluppare compii,
canze è direttamente proporzionale alla sua durata
Gli effetti a lungo termine del diabete derivano
e gravità, mentre i meccanismi patogenetici che
essenzialmente da alterazioni a livello vascolare.
legano l'iperglicemia al danno vascolare sono an
Infatti, il protratto stato di iperglicemia provoca
alterazioni molecolari e metaboliche, che sono causa cora in parte da chiarire. Evidenze sperimentali
diretta di gravi alterazioni delle pareti vasali con suggeriscono il coinvolgimento di diversi mecca
conseguente danno o insufficienza degli organi nismi nella patogenesi delle complicanze a lungo
irrorati, configurando il diabete come una patologia termine:
vascolare. In particolare, le alterazioni che colpi 1 ) la formazione di prodotti finali di glicazione
scono i piccoli vasi, i capillari e le arteriole sono avanzata (AGE, Advanced Glycation Endpro-
denominate inicwangiopatie; quelle che colpiscono le ducts),
arterie muscolari di medio e grosso calibro, in 2 ) l'attivazione della proteina-chinasi C (PKC),
particolare le arterie coronarie, cerebrali, renali e 3 ) l'alterazione della via dei polioli,
degli arti inferiori, sono denominate macroangiopatie. 4 ) l'attivazione della via delle esosamine.
Le com plicanze vascolari del diabete, ed in
particolare le m acroangiopatiche, sono ulterior Questi meccanismi, accomunati da un aumento
mente aggravate dalla contemporanea e spesso intracellulare della concentrazione di glucosio, non
correlata presenza di ulteriori fattori di rischio sono m utuam ente esclusivi, ma probabilmente
cardiovascolare, quali dislipidemie e ipertensione. agiscono in sinergia nell'induzione del danno.
I pazienti diabetici hanno un'incidenza signifi
cativamente aumentata di malattia aterosclerotica
Ij L'accum ulo d i prodotti finali di glicazione
cardiovascolare e cerebrovascolare (macroangio-
avan z at a (A GE)
patie) e di alterazioni m icrovascolari, come la
retinopatia (compromissione del visus fino a ce Gli AGE derivano dalla reazione non enzima
cità), la nefropatia (fino a morte per insufficienza tica (processo denominato glicazione) che lega co
renale), le neuropatie periferiche e l'insufficienza valentemente precursori dicarbonilici derivati dal
vascolare degli arti inferiori (claudicatio, ulcere, glucosio ai gruppi amminici liberi delle proteine
piede diabetico, amputazioni) (Tab. 52.11). ( N-linked). L'eccessiva glicazione delle proteine

Tabella 52.11 - Classificazione delle complicanze a lungo temine del diabete.

apparato visivo retinopatia diabetica, cataratta, cecità, edema maculare

sistema nervoso mono e polineuropatie sensoriali, motorie e autonomiche


Microangiopatie
rene e sistema genito-urinario nefropatia diabetica, insufficienza renale, disfunzione erettile

cute ulcerazioni

cardiopatia ischemica (infarto miocardico, angina, scompen


so cardiaco)
Macroangiopatie apparato cardiovascolare
malattia cerebro-vascolare (ictus, attacco ischemico transitorio)

arteriopatia periferica (gangrena)

Miste arti inferiori piede diabetico


J
sistema gastrointestinale gastroparesi e diarrea

sistema genito-urinario infezioni urinarie

Patologie associate cute dermatite diabetica

cavo orale parodontopatia

apparato visivo cataratta, glaucoma


0 Com plicanze 1279

intra ed extracellulari indotta dalle elevate concen • molecole della matrice extracellulare (collagene
trazioni di glucosio modifica in modo irreversibile di tipo IV e fibronectina);
la conformazione delle proteine stesse e ne altera la • endotelina-1 (ET-1) ad azione vasocostrittrice
funzionalità. Le proteine glicate inoltre hanno la che, insieme ad una diminuzione dell'attività
caratteristica di form are legami interm olecolari del vasodilatatore endoteliale eNOS, porta ad
(icross-lin ks ) con altre proteine, generando intera un'aumentata contrattilità dei vasi del microcir
zioni molecolari anomale. È importante sottoli colo;
neare che il processo di glicazione è irreversibile • citochine pro-infiammatorie, che aumentano la
e quindi gli A G E , contrariamente ai prodotti di permeabilità del microcircolo.
glicosilazione iniziali, continueranno a formare
ponti intermolecolari anche dopo il rientro della
glicemia nei valori normali. La formazione di A G E 3) Attivazione d ella via d ei p olioli
e di loro aggregati molecolari può stimolare rea La saturazione delle esochinasi, causata dai
zioni infiammatorie, alterare la composizione e la livelli eccessivi di glucosio intracellulare, attiva
struttura della matrice extracellulare, e quindi es l'enzima aldoso reduttasi a trasformare, a spese
sere coinvolta nei m eccanism i che portano sia del NADH, il glucosio in eccesso in sorbitolo. Gli
all'ispessimento dell'intima (microangiopatia), sia effetti patogenetici dell'attivazione di questa via
all'accelerazione dei processi di aterosclerosi (ma- sono mediati da due meccanismi:
croangiopatia).
Poiché la glicazione delle proteine dipende di 1 ) aumentato danno cellulare da stress ossidativo,
rettamente dai livelli di glucosio nel sangue e dalla secondario alla diminuzione dei livelli di glu-
durata dell'iperglicemia, la determinazione delle tatione ridotto (GSH) conseguente alla deple-
proteine glicate costituisce un importante marcatore zione di NADH;
del controllo metabolico. Uno degli esami più uti 2 ) alterazioni osmotiche, dovute all'accumulo di
lizzati per il monitoraggio della glicemia media nei zuccheri ridotti. Infatti, il sorbitolo intracellu
pazienti diabetici è la determinazione dei livelli di lare non viene rimosso dalle cellule, ma tende
emoglobina glicata (HbAlc). Infatti, è stato osser ad accumularsi creando un gradiente osmotico
vato che i valori di H bA lc sono direttamente corre che provoca, a seguito del richiamo di acqua,
lati al rischio di complicanze micro e macrovasco un rigonfiamento cellulare. Questo meccanismo
lari. Il processo di glicazione dell'emoglobina, che di danno è particolarmente evidente a livello
avviene normalmente anche negli individui sani, è del cristallino, dove, anche a causa di una
incrementato negli individui iperglicemici e diventa alterata solubilità delle proteine, si ha la forma
quindi un indice affidabile per valutare la glicemia zione di cataratta.
media nelle 4-8 settimane precedenti l'esam e. I
valori normali di H bA lc sono compresi tra il 4 ed 4) Attivazione d ella via delle esosam ine
il 6%. Valori più elevati (> 7%) indicano periodi
prolungati di iperglicemia. Pertanto, la determina L'attivazione della via delle esosamine, causata
zione dell'H bA lc è fondamentale per valutare l'ef da livelli elevati di glucosio, è responsabile del
ficacia del trattamento dietetico, comportamentale e l'aum ento del fruttosio- 6 -fosfato che funge da sub
farmacologico nel paziente diabetico. strato per la glicosilazione dei gruppi carbossilici
( O-linked) e per la produzione di proteoglicani. In
analogia con la formazione degli AGE, che è legata
2) Attivazione d ella protein- chinasi C (PKC) alla glicosilazione dei gruppi am inici (N-linked),
Gli elevati livelli di glucosio intracellulari sono i anche questo m eccanism o provoca alterazioni
responsabili anche dell'aumentata sintesi di diacil- della glicosilazione proteica, alterando la funzio
glicerolo (DAG) e quindi dell'attivazione della nalità di proteine e l'espressione genica nei pro
protein-chinasi C (PKC) intracellulare, importante cessi cellulari.
meccanismo di trasduzione del segnale. L'abnorme
attivazione della PKC innesca molti ed importanti
segnali intracellulari che portano a modificazioni 5 2 .7 .2 .2 Classificaz ione
dell'espressione genica e ad un'aumentata produ delle com p licanze a lungo termine:
zione di numerose molecole coinvolte nelle altera m icroangiop atia e m acroangiop atia
zioni dell'endotelio vasale, quali:
Le complicanze tardive possono essere schema
• molecole pro-angiogeniche (vnsculnr endothelial ticamente suddivise in alterazioni di tipo vasco
growth factor, V E G F ); lare, suddivise in microangiopatie, macroangio-
1280 Il diabete mellit0

patie, o miste e patologie frequentemente associate Tabella 52.12 - Fattori coinvolti nello sviluppo
al diabete, come riportato nella tabella 52.9. delle complicanze.
Il diffuso ispessimento delle membrane basali
dei piccoli vasi ( micronngiopntin), derivato dalla Fattori di rischio
deposizione di matrice extracellulare, in partico
lare di collagene di tipo IV, è evidente nei capillari 1. Durata della malattia diabetica
ed è all'origine della retinopatia, della nefropatia e 2. Età
della neuropatia diabetiche.
La mncroangiopntin diabetica è causa di accele 3. Ipertensione arteriosa
rata aterosclerosi a livello delle arterie di medio e 4. Ipertrigliceridemia
grosso calibro ed è la base patogenetica dell'infarto
5. Iperinsulinemia
del m iocardio, delle vasculopatie periferiche e
delle patologie cerebrovascolari. ó. Proteinuria
Le complicanze a lungo termine più frequenti
derivano da alterazioni microangiopatiche che col Fattori protettivi
piscono in egual misura pazienti affetti dalle di
1. Dieta ipoglicidica controllata
verse forme di diabete. Le alterazioni macroangio-
patiche possono aggravare il danno da microan- 2. Aumento attività fisica
giopatia, come avviene ad esempio nel piede dia 3. Perdita di peso
betico. Le alterazioni macroangiopatiche si identi
ficano con un'accelerata aterosclerosi, che nel dia
betico si manifesta più precocemente e più fre
di studi epidem iologici prospettici, il manteni
quentemente rispetto agli individui non diabetici.
mento della glicemia entro livelli normali può
Questo tipo di complicanza è più frequente negli
ridurre da solo il rischio di complicanze microan-
individui affetti da diabete di tipo 2 , che sono
giopatiche del 30-60% nel diabete di tipo 1 e 2.
quindi da considerare a rischio cardiovascolare
È interessante notare che nel diabete di tipo 2 il
particolarmente elevato. Pertanto, le complicanze
di tipo cardiovascolare rappresentano la causa più controllo dell'ipertensione da solo riduce il rischio
frequente di morte dei pazienti affetti da diabete di di complicanze micro- e macro-vascolari del 32-
tipo 2 . 56%. Inoltre, l'esercizio fisico quotidiano, l'aboli
La prevenzione delle complicanze a lungo ter zione del fumo ed il controllo di altri fattori di
mine del diabete è una delle problematiche centrali rischio cardiovascolare (come le dislipidemie) sono
nel controllo di questa malattia e necessita di un il caposaldo insostituibile per la prevenzione delle
monitoraggio costante per mantenere il controllo complicanze a lungo termine del diabete.
dei fattori di rischio (Tab. 52.12). In base ai risultati
Test di autovalutazione 1281

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

I valori normali della glicemia a digiuno in un QQQ Quale trasportatore, tra quelli indicati, media
adulto sano sono compresi tra: il trasporto del glucosio aH'interno delle cellule
70 e 99 mg/ di, beta del pancreas?
70 e 139 mg/ di, a) SLC2A2 (GLUT2),
70 e 126 mg/ dl, b) SLC2A4 (GLUT4),
70 e 140 mg/ dl. c) SLC2A5 (GLUT5),
d) nessuno dei trasportatori sopra indicati.
In base a quali valori di glicemia a 120 minuti
Tutte le seguenti sono cause della iperglicemia
(mg/ dl) si.pone diagnosi di ridotta tolleranza
diabetica eccetto:
ai carboidrati (IGT) durante l'Oral Glucose
a) aumento della gluconeogenesi,
Tolerance Test (OGTT):
b) aumento della glicogenosintesi,
a) > 140 e < 2 0 0 , c) diminuito trasporto di glucosio aH'interno delle
< 140, cellule del tessuto adiposo,
>200, d) diminuito trasporto di glucosio aH'interno delle
> 126. cellule del tessuto muscolare.

I valori normali di Hb Alc sono: jOTQ Qual è un meccanismo patogenetico caratteri­


*- 5,4%, stico del diabete mellito di tipo 1 ?
5 . 5 -7 %, a) iperplasia delle cellule beta del pancreas,
4 -6 %, b) insulite autoimmune,
7.5- 8,5%. c) difetto del trasporto intracellulare dell'insulina,
d) riduzione del numero dei recettori per il glucosio
delle cellule beta del pancreas.
L'insulina regola in modo determinante la gli­
cemia dopo pasto: Il termine microalbuminuria indica la pre­
attivando la liberazione di glucosio da parte del senza di albumina nelle urine compresa tra:
fegato, a) 2 0 - 2 0 0 ¿ig/ min,
attivando la secrezione di glucagone, b) 30- 550 ^ g/ min,
favorendo l'eliminazione di glucosio attraverso c) 0,5- 10 ¿¿g/ min,
l'urina, d) > 2 0 0 jWg/ min.
favorendo l'utilizzazione del glucosio da parte
delle cellule muscolari ed adipose. _52.11
_ _La soglia renale per il riassorbimento del
glucosio è:
W\ Tutti i seguenti meccanismi regolano la gli­ a) 50 mg/ dl,
cemia a digiuno eccetto uno. Indicare quale: b) 170- 180 mg/ dl,
liberazione di glucosio dai depositi di glicogeno c) 1 0 0 mg/ dl,
(glicogenolisi), d) 250 mg/ dl.
b) sintesi di glucosio a partire da substrati non
glucidici, II diffuso ispessimento delle membrane basali
riduzione della glicolisi e della glicogenosintesi, dei piccoli vasi è all'origine di tutte le se­
guenti complicanze eccetto una:
traslocazione di GLUT4 sulla membrana piasma­
a) retinopatia,
tica delle cellule muscolari ed adipose.
b) nefropatia,
c) neuropatia,
A che cosa sono dovute le alterazioni a carico d) infarto del miocardio.
dell'omeostasi glucidica nel diabete di tipo 1 ?
carenza grave o assoluta di insulina, 52.13_ L'indice di massa corporea (BMI = Body
carenza grave o assoluta di glucagone, Mass Index) si ottiene:
aumentata secrezione di leptina, dal rapporto tra il peso corporeo (kg) e l'altezza
resistenza insulinica. (m)2,
1282 Il diabete mellito

b) dal rapporto tra l'altezza (m) 2 ed ¡1 peso cor­ b) blocca il rilascio di insulina dalle ^- cellule,
poreo (kg), c) stimola la fosforilazione in serma dell'IRS-1 (|n.
c) dal rapporto tra ¡1 peso (kg) ed ¡1 valore del sulin Receptor Substrate- 1 ),
metabolismo basale, d) inibisce la sintesi di GLUT- 4.
d) dal rapporto tra l'altezza (m) 2 ed il valore del
metabolismo basale. 52.20_ Nel diabete mellito di tipo 1 sono state
dimostrate associazioni con i seguenti allei
52.14 La leptina è: del sistema HLA, eccetto una:
a) un ormone prodotto dal pancreas, a) DR3,
b) un ormone prodotto dagli adipociti, b) DR4,
c) un ormone surrenalico, c) DQB1,
d) un ormone ipofisario. d) DP.

52.15 Indicare quale si ritiene che sia stata la causa frfrMn Tutti i seguenti fattori predispongono al dia­
principale della selezione del genotipo pre­ bete mellito di tipo 2 , eccetto uno:
disponente al diabete di tipo 2 (genotipo a) obesità,
frugale): b) familiarità per la malattia,
a) alimentazione ipercalorica tipica delle classi c) iperalimentazione,
agiate, d) ipertensione.
b) selezione e sopravvivenza degli individui più
resistenti a lunghi periodi di ipoalimentazione,
52.22 Quale sintomo N ON fa parte della cosid­
c) una patologia infettiva, detta sindrome metabolica che può prece­
d) selezione naturale in aree malariche. dere il diabete di tipo 2 ?
a) obesità,
52.16 Indicare quale degli ormoni sottoelencati sti­ b) iperlattacidemia,
mola la gluconeogenesi: c) dislipidemia,
a) Testosterone, d) resistenza all'insulina.
b) Glucagon- Like Peptide- 1,
c) Glucagone,
52.23 Valori di emoglobina glicata elevati riflettono
d) Insulina. stati di iperglicemia:
a) nelle 4- 8 settimane precedenti,
1 2 2 U Tutti questi tessuti al fine dell'utilizzazione del b) nei 6 mesi precedenti,
glucosio sono insulino- dipendenti, eccetto c) nella settimana precedente,
uno. Indicare quale: d) nelle 24 ore precedenti.
a) Tessuto epatico,
b) Tessuto muscolare,
52.24 Tutti i seguenti sono meccanismi implicat
c) Tessuto adiposo, nella patogenesi delle complicanze a lungo
d) Tessuto nervoso. termine eccetto uno. Indicare quale:
a) alterazione della via dei polioli,
_____
52.18 Nel fegato l'insulina stimola tutti i seguenti b) attivazione della via delle esosamine,
processi, eccetto uno. Indicare quale: c) attivazione della via della proteina chinasi C,
a) glicogenosintesi, d) attivazione del gene bod.
b) glicolisi,
c) gluconeogenesi,
52.25 Tutte le seguenti caratteristiche sono comuni ne
d) induzione del GLUT4. pazienti diabetici eccetto una. Indicare quale
a) colesterolemia aumentata,
QQDQ II TNF- a è responsabile dell'insulino- resi- b) trigliceridemia nei limiti normali,
stenza perché: c) HDL diminuite,
a) compete con l'insulina a livello recettoriale, d) LDL aumentate.
Test di autovalutazione 1283

Qual è la principale causa di morte dei una forma di diabete legata a mutazioni del
pazienti diabetici? genoma mitocondriale:
) patologie cardiache, a) MIDD [Maternally Inherited Diabetes and Deaf-
vasculopatie degli arti inferiori, ness),
b) MODY (Maturity- Onset Diabetes of thè Young),
patologie renali,
c) KPD (Ketosis- Prone Diabetes),
patologie epatiche. d) PNDM (Permanent Neonatal Diabetes Mellitus).

Il danno cellulare provocato dall'attivazioneIfrMKffl Nell'ambito dei difetti monogenici delle cel­
della via fdei polioli è causato dall'accumulo lule beta legati ad errori nel meccanismo di
di: • imprinting sul cromosoma 6q24, sono state
sorbitolo, osservate tutte le seguenti alterazioni gene­
tiche, eccetto una. Indicare quale:
galattosio,
a) disomia uniparentale paterna,
mannosio, b) duplicazione del 6q24 di origine paterna,
lattosio. c) metilazione con inattivazione della trascrizione
del 6q24 di origine materna,
Nel diabete mellito di tipo 2 la concentra­ d) disomia uniparentale materna.
zione ematica di insulina è:
elevata, RISPOSTE ESATTE
bassa,
normale, (52.1) a; (52.2) a; (52.3) c; (52.4) d; (52.5) d;
(52.6) a; (52.7) a; (52.8) b; (52.9) b; (52.10) a
dipende dalla fase della malattia.
(52.11) b; (52.12) d; (52.13) a; (52.14) b; (52.15) b
(52.16) c; (52.17) d; (52.18) c; (52.19) c; (52.20) d
Nell'ambito dei difetti monogenici delle cel­ (52.21) d; (52.22) b; (52.23) a; (52.24) d; (52.25) b
lule beta quale tra le seguenti rappresenta (52.26) a; (52.27) a; (52.28) d; (52.29) a; (52.30) d.