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Quindi ritornando al nostro macrofago come abbiamo detto i macrofagi hanno un ruolo molto importante

nello sviluppo del tumore, quindi quando noi parliamo di tam in realtà ci riferiamo a questi macrofagi che
sono quelli in grado di favorire lo sviluppo del tumore sia si è detto attraverso la produzione di
prostaglandine che blocca lo sviluppo di varie cellule abbiamo detto di nuovo favorisce la formazione dei
dm2, blocca l’ attivazione delle cellule endritiche e blocca l’ attivazione delle t effetrici favorendo invece lo
sviluppo delle t regolatorie. T regolatorie che vengono appunto indotte. Noi abbiamo parlato delle T
regolatorie che sono molto importanti ad esempio nell’ immunità mucosale. In questo caso si crea un
ambiente in qualche modo simile, perche’ i fattori come il TGF Beta prodotti dalle cellule tumorali e poi
anche dalle cellule che si polarizzano in questo contesto vanno a favorire proprio lo sviluppo di questi
linfociti. Un enzima importantissimo che viene attivato nel macrofago tam oltre all’ arginasi dicui si è già
detto e che contribuisce a bloccare l’ attivazione delle cellule T infettrici, è anche l’ enzima IDO che è l’
enzotamina ossigenasi e questo ha un effetto immunosoppressivo perché va a determinare il metabolismo
del criptofano e qauindi va a ridurre la quantità di triptofano necessario per le funzioni del linfocita. Quindi
sia l’ arginasi che l’ enzima ido contribuiscono a deprivare di aminoacidi essenziali il triptofano o l’ arginasi,
in realtà l’ arginina non è essenziale ha definito semiessenziale comunque inducono la ridotta attivazione di
queste cellule. Oltre a questo come si è detto questi macrofagi polarizzati producono citochine
antinfiammatorie importantissime per l’ induzione dei t reg, producono fattori angiogenetici, e fattori di
crescita che stimolano la crescita tumorale e anche he poi favoriranno la possibile migrazione invasività e
capacità di fare metastasi che sono altre caratteristiche fondamentali del tumore.

Dico tra parentesi giusto per sapere di cosa si tratta, soprattutto per quanto riguarda la relazione tra tumori
e macrofagi, qualcuno dice che è un po’ limitante andare a definire i macrofagi come m1 m2, e questo a
volte potrebbe essere perché ci sono di fenotipi intermedi e sempre secondo alcuni sarebbe meglio
descrivere i macrofagi come quelli polarizzati da un’ interazione provocata da lts per esem o interferone
gamma, o quelli polarizzati da un’ interazione attraverso interloquina 4 e soprattutto oltre ai fattori che ne
inducono l’ attivazione ma soprattutto alle caratteristiche che acquisiscono questi tumori, ma questo si
riferisce in particolare ai tam. Quindi più che dire che nel tumore ci sono macrofagi m1, m2, secondo alcuni
ricercatori si può dire che nel tumore i tam sono generalmente derivati dalla via di attivazione mediata d
interloquina4 e sono macrofagi che esprimono argininasi 1, esprimono vgn e esprimono crif, fattore
riconducibile dall’ ipossia. Quindi questi sarebbero quelli che comunemente chiamiamo m2, pero’ il termine
m2 riferito ai tam non è effettivamente molto usato, quindi tam sono prevalentemente questi macrofagi
che hanno una funzione favorente la crescita tumorale, quindi che esprimono questi fattori che abbiamo
detto sono fondamentali nella trasformazione, quindi è marchinal di questi fattori sono l’ arginasi e f hif
mentre gli altri sono purtroppo sono meno di un tumore che si è sviluppato, forse possono esere più
prersenti all’ inizio e infatti in questa fase iniziale potrebbero anche contribuire ad eradicae il tumore. Gli
altri invece sono quelli proinfiammatori e che hanno la capacità di produrre interloquina12 che è una
citochina estremamente importante per attivare l’ attività proinfiammatoria e antitumorigenica. Ma a
aprte questa digressione sulla nomenclatura di questi macrofagi, parliamo in generale di tam e come
dicevamo nell tumorale quelli effettivamente presenti saranno il fenotipo che qui è indicato per quanto
riguarda i linfociti dal th2, quindi favoriscono lo sviluppo di ham arginasi, di interloquina 4 attivati, e quindi
tutta una serie di fattori che inducono lo sviluppo delle cellule mdsc, quindi cellule di origine mieloide all’
attività immunosoppressiva e questi tipi cellulari comprese le t regolatorie vanno a determinare la mancata
risosta immunitaria, quindi immunosoppressione, le t reg vanno a bloccare la risposta delle t effettrici,
inducono meccanismi di angiogenesi, quindi favoriscono la progressione del tumore stesso. Gli attacchi del
sistema immunitario.

Le cellule tumorali che vanno a determinare un determinato ambiente attraverso la loro attività
metabolica, attraverso la polarizzazione delle cellule indotta da queste stesse cellule tumorali vanno a
modificare il differenziamento dei tam nel senso che favorisce.. i tam polarizzano in un team di macrofagi
che favoriscono la crescita tumorale. E qui vedete le varie fasi in cui possono avere un ruolo, quindi
attivando la produzione di fattori di sopravvivenza, la proliferazione, l’ instabilità genomica attraverso
radicali liberi ad esempio attraverso l’ angiogenesi, attraverso il VEGF, e l’ immunosoppressione attraverso
citochine, arginasi e molecole.

Abbiamo detto le cellule tumorali sviluppano questo ambiente perché sono in graqdo di produrre loro
stessi o di indurre nelle cellule stronali associate nei fibroblasti associati al tumore e nelle altre cellule di
quel microambiente, favoriscono per esempio la produzione di citochine antiinfiammatorie, ma le stesse
cellule tumorali hanno delle caratteristiche che per esempio inducono la formazione di questo
microambiente che abbiamo detto è tipicamente ipossico, quindi l’ ipossia è una caratteristica del tumore
perché anche se poi riesce a formare poi una nuova rete, ma le cellule tumorali ci saranno che si trovano
più lontano dai vasi – è stato calcolato che la distanza massima di diffusione dai vasi è circa 300 micrometri
e quindi cellule più distanti vanno in ipossia. L’ ipossia determina anche una modificazione del metabolismo
di queste cellule- il metabolismo delle cellule tumorali non sfrutta (per lo meno solo in certi casi la
fosfolidazione ossidativa, non sfrutta la produzione atp da parte dei mitocondri, ma si ha quello che è stato
chiamato effetto warrut, cioè diventano cellule altamente glucolitiche, che vanno a produrre una quantità
di acido lattico molto elevata. In questo microambiente si ha una concentrazione elevato microlattato, ph
più acido legato alla glicolisi aerobia . l’ effetto warvut è legato all’ elevato consumo di glucosio di quete
cellule e la conversione del glucosio in lattato porta appunto a questa concentrazione elevata di lattato. La
presenza di lattato è dovuto all’ effetto Warburg. Questa modalità di produzione di energia va a produtrre
dei prodotti metabolici intermedi che saranno ugtilizzati come precursori biosintetici dalle cellule tumorali.

Questo ambiente che si viene a creare favorisce poi la crescita delle cellule tumorali. La presenza dell’ acido
lattico è uno dei fattori che stimola e favorisce la formazione dei TAM, di questo fenotipo promotore la
crescita tumorale, che favorisce nei macrofagi e VEGF, dell ‘ arginase. Quindi si viene a creare un
microambiente che nell’ insieme favorisce questa azione di immunosoppressione del tumore. Quindi il
microambiente è altamente immunosoppressivo.

Le cellule MDSC hanno un ruolo regolatorio molto importante per il sistema immunitario. Sono simili come
origine ai neutrofili e monociti, ma sono cellule che in un individuo sano non compaiono, quando si hanno
invece delle condizioni patologiche , si hanno infiammazioni croniche, e nel cancro soprattutto, si ha il
differenziamento verso questo fenotipo e questo è un fenotipo che promuove l’ immunosoppressione.

Anche la correlazione di cui si parla quando si affronta l’ infiammazione , quello che si dice generalemnte è
che quando si ha una risposta infiammatoria molto forte, quando si ha una prr, che riconoscono la presenza
di antigeni, si attivano, attivano le cellule antinfiammatorie si ha il vas respiratorio si ha infiammatorie, e
quindi questo è uno stimolo molto intenso che porta a una risposta forte, che può avere un’ azione
antibatterica , un’ azione antitumorale anche. M a quando si crea invece una situazione infiammatoria
cronica persistente che pero’ è una condizione infiammatoria di bassa forza, che non genera un segnale
così forte da dare questa risposta che riesce a debellare la situazione anomala. Invece nell’ infiammazione
cronica, nei tumori, si crea una sorte di infiammazione definita di basso grado che induce dei segnali ma
non molto intensi che portano a richiamare nuove cellule infiammatorie, cellule che si differenziano da
precursori mieloidi, ma in queste condizioni le cellule vanno a differenziare non verso il neutrofilo o il
monocita infiammatorio, ma vanno a differenziare verso un profilo che è quello ceh porta alla produzione
di queste cellule MDSC che hanno un’ azione in realtà immunosoppressiva. Quindi questo stimolo debole
porta a generare una sorta di tolleranza nei confronti dello stimolo anomalo, sia esso un patogeno oppure
cellule alterate. Cellule generate da segnali forti oppure da segnali meno forti possono determinare un’
attivazione e differenziamento di cellule diverse.

Un altro concetto di cui dobbiamo parlare è il cosiddetto processo di immunoediting. Ci spiega attraverso i
meccanismi di selezione di cellule tumorali sempre meno riconoscibili dal sistema immunitario e la
creazione poi di conseguenza di questo ambiente immunosoppressivo. Quindi qui abbiamo un tessuto
normale , si ha la presenza di cancerogeni, si hanno le mutazioni a carico di quei geni che abbiamo detto, la
cancerogenesi può avere un origine anche virale, sono molti i virus oncogeni, possono indurre la
trasformazione. Le cellule tumorali trasformate, mostrate qui in rosso, esprimono degli antigeni tumorali,
esprimono nell’ uomo queste molecole MIC a /B o comunque molecole in grado di essere riconosciute ad
attivare varie cellule della risposta immunitaria. Quando si ha questa trasformazione (il tumore induce un
danno ai tessuti, perché produce enzimi, produce ad attività proinfiammatoria) questo contribuisce ad
attivare una risposta immunitaria, una risposta infiammatoria. Si attiva una risposta innata e adattativa e
questa inizialmente è una risposta che porta all’ attivazione dei linfociti citotossici, quindi la produzione di
perforine, ma anche di icd4 che produrranno interferone gamma , ma anche di cellule natural killer e tutta
questa serie di risposte puo’ portare a forte risposta immunitaria, puo’ eradicare il tumore.

La prima fase di questo processo è la eliminazione, grazie all’ immunosorveglianza le cellule vengono
eliminate. Questa spesso per fortuna è efficace, elimina totalmente il tumore. Ma altre volte succede che in
questa popolazione di cellule tumorali in realtà si eradica la grossa quantità di cellule, grande massa di
cellule trasformate che sono quelle che esprimono gli antigeni, che esprimono queste molecole che sono
riconosciute dalle cellule immunitarie. Queste cellule vengono eliminate si vengono a selezionare quelle più
resistenti che esprimono pochi o meno antigeni . si puo’ attivare questa seconda fase che si puo’ definire di
equilibrio.- In cui alcune cellule vengono eliminate perché riconosciute dal sistema immunitario, ma la
continua proliferazione di queste cellule legata all’ instabilità genomica, che promuove l’ insorgenza di altri
mutanti, fa sì che si possa avere una selezione immunitaria in questo caso perché è legata alla risposta
immunitaria, di cellule che non sono attaccabili, riconoscibili dal sistema immunitario.

Nella fase di equilibrio il tumore quindi è presente ma non si manifesta, questa fase puo’ durare anche
moltissimo, puo’ durare anni, vi è un equilibrio tra distruzione e selezione di alcune cellule. Dopo molto
tempo succede che incominciano a proliferare quelle cellule che si erano selezionate, si ha la fase di fuga, in
cui si ha la progressione, che è l’ ultima fase di crescita nel processo di cancerogenesi; quindi attraverso la
fase di immunoediting si hanno cambiamenti nell’ immunogenicità del tumore e questo crea delle varianti
tumorali, immunoresistenti e in grado di riattivare il processo proliferativo. All’ interno di questa
popolazione resistente cominceranno poi ad attivarsi i cloni in grado di invadere e determinare la
formazione di metastasi , quindi le cellule immunitarie non riescono più a debellare le cellule con cui il
tumore si manifesta. L’ Immunoediting è un processo di selezione di cellule immunoresistenti alla risposta
immunitaria che puo’ portare alla sopravvivenza e proliferazione di queste cellule.

Fin qui abbiamo descritto le nostre capacità di difesa e i meccanismi che le cellule tumorali mettono in atto
per sfuggire. Quindi noi cosa possiamo fare, riattivare i meccanismi che il tumore purtroppo debella.
Abbiamo accennato alla possibilità di vaccinazione. Il vaccino viene iniettato e una volta individuati degli
antigeni associati al tumore (anche qui siamo in stretta analogia con quello che accade per il virus- nel virus
dobbiamo identificare degli antigeni in grado di dare una risposta efficace e sperare che questi antigeni non
cambino). Questo è stato fatto pere esempio per antigeni per tumore del testicolo per esempio per gli
antigeni mage associati al melanoma e per questi antigeni chiamati nyeso1, che sono espressi da melanomi
o cancro dell’ ovaio , dove la sigla ny sta per new york dove fu scoperto e eso sta per esofago. Sono stati
messi a punto dei vaccini in grado di determinare una risposta verso antigeni caratteristici del tumore.
Vengono introdotti con dei plasmidi, con dei virus inattivati, incapaci di replicazione, che possono
sviluppare una risposta contro l’ antigene. Molti studi clinici sono stati fatti ma purtroppo non vi è ancora
stato un risultato completamente positivo. Nel caso del vaccino antivirale occorre attivare una risposta
globale attraverso l’ utilizzo di adiuvanti, perché come abbiamo visto nella risposta ai tumori noi abbiamo
spesso un’ incapacità delle nostre cellule di presentare gli antigeni tumorali perché non c’è un’ attivazione
antiinfiammatoria delle dendritiche dei macrofagi. O si puo’ inoculare direttamente il peptide o omolto
spesso si tende a introdurre attraverso dei virus il dna che codifica per quel peptide che verrà poi espresso
dalle cellule dell’ organismo. - Descrizione della slide-
Nel caso della vaccinazione si parla di immunoterapia attiva.

Immunoterapia passiva – anche questa strategia ormai viene adottata ed è estremamente importante.
Questo perché non soo si possono utilizzare anticorpi per andare a legare un antigene espresso dalla
cellula. Questo è un altro meccanismo importante, per esempio usare anticorpi clonali come Rituximab, è
stato uno dei primi utilizzati, che si lega per esempio al cd20 che è un marcatore dei linfociti b, viene usato
nella leucemia linfocitica cronica e cosa succede, l’ anticorpo monoclonale iniettato va a legarsi al cd20 e
questo produce o la fagocitosi delle cellule per stimolazione di osponizzazione, oppure puo’ portare alla
distruzione della cellula attraverso l’ attivazione del complemento. Quindi anticorpi di questo tipo sono
utilizzati sono efficaci nell’ attivare la lisi delle cellule tumorali .

oppure si possono utlizzare degli anticorpi tumorali coniugandoli con dei farmaci, quindi delle tossine ad
esempio, che portano al tossina o un radionuclide direttamente sulla cellula bersaglio – l’ anticorpo va a
legarsi all’ antigene specifico.

Oppure si possono andare ad attivare recettori di morte, ad esempio recettori del TNF.

Delle molecole ad azione inibitoria possono andare a bloccare quella via di segnalazione che la cellula
tumorale ha iperattivato, quella che è indotta dall’ attivazione degli oncogeni. Inibitore di BRAF. Si possono
utilizzare inibitori ma anche anticorpi monoclonali, come il Cituximab che è utilizzato per andare a bloccare
un recettore che in questi tipi di tumore è iperattivato.

Altre strategie terapeutiche che vanno a utilizzare anticorpi monoclonali che vanno a bloccare l’ azione
delle molecole di tipo inibitorio, i cosiddetti checkpoint immunitari. Esempio ipilimubab che va a bloccare
il ctla4. Quindi anticorpi che vanno a bloccare ctla4 o pd1 o il suo legando avranno la capacitò di andare a
bloccare quel segnale inibitorio che molto spesso si innesca nella risposta contro i tumori. Quindi questi
anticorpi hanno lo scopo di riattivare queste difese immunitarie, di riattivare la capacità dei linfociti di
attivarsi nei confronti delle cellule tumorali.

Oppure possiamo utilizzare anticorpi che si legano a molecole espresse dalla cellula tumorale, in questo
caso i marcatori dei linfociti b, nelle leucemie e linfomi, e che attivano la distruzione di queste cellule,
attraverso la funzione dell’ anticorpo monoclonale attraverso la clonazione di molecole tossiche radioattive
a questo anticorpo.

Altro tipo di attivazione della risposta nei confronti delle cellule tumorali è la creazione di queste molecole
che vengono chiamate anche bite con la formazione di questo anticorpo eterometico che va da una parte a
legarsi a una molecola espressa da una cellula tumorale, dall’ altra parte va a…

Stessa cosa per indurre l’ attivazione del linfocita T attraverso dell procedure di ingegneria genetica e quella
della creazione dei linfociti CAR. Queste sono delle tecniche molto nuove,che consentono di attivare una
risposta personalizzata, si sta qui andando molto lontano dl chemioterapico , con azione citostatica.
Utilizzare anticorpi monoclonali o cellule ingegnerizzate per andare selettivamente a colpire quel tumore
specifico. Questi anticorpi che vengono prodotti in laboratorio che formano questi bite sono degli anticorpi
eteroconiugati cosiddetti b specifici, sono creati da un anticorpo monoclonale che riconosce il marcatore
del tumore, pere esempio qui il cdd19 e un anticorpo monoclonale che si lega al cd3 che attiva in questo
modo il linfocita . la formazione di questo etero coniugato puo’ essere indotta in vari modi , pero’ se si
fanno associare spontaneamente queste molecole, l’ anticorpo antitumore con quello cd3, si possono
creare delle molecole aberranti che non riconoscono più l’ antigene, allora vien fatta una sorta di
coniugazione chimica di queste due molecole (anticorpi) che quindi sono coniugati e portano ad interagire
il bersaglio (la cellula tumorale) con la cellula che si deve attivare con il linfocita t.

Altra tecnica importante è quella CAR t, ovvero la tecnica che utilizza questo recettore chimerico per l’
antigene. È un recettore che viene creato in laboratorio per riconoscere in maniera specifica un antigene
associato al tumore.il passo iniziale è quello di individuare un recettore, che deve essere parte di queste
cellule che andiamo a creare in laboratorio. In queste cellule viene fatto esprimere un recettore che non è
un vero tcr. All’ inizio alcuni laboratori avevano provato a creare un recettore, perché i lrecettore ti anche
se riconosce l’ antigene tumorale non si attiva in maniera completa ma non ha spesso un’ affinità tale da
attivare un linfocita, inizialmente era stato fatto il tentativo di indurre delle mutazioni nel tcr, nel linfocita,
per aumentare la sua affinità di legame per l’ antigene, quindi si creavano in questo modo dei linfociti t che
esprimevano due recettori , pero’ il sistema che utilizza il ctr fa sì che il tumore non esprime più le
molecole hl, il linfocita t non si attiva, invece nella tecnica car t si crea un recettore che non è un tcr, quindi
non ha bisogno della presentazione dell’ antigene ma funziona come un anticorpo , diciamo è come si
inserisse un anticorpo sul linfocita t. questa molecola che si inserisce è stata creata in laboratorio che
esprime nella porzione extracellulare, in realtà è come un singolo braccio ap che è formato da un dominio
variabile catena leggero e un dominio variabile catena pesante. Questo forma il dominio di interazione conl’
antigene e viene creato con delle sequenze da riconoscere l’ antigene tumorale. A questa viene collegata
una regione in transmembrana e una regione intracellulare. Questo recettore doveva trasdurre il segnale,
era stata associata anche la molecola cd3 vita , alla fine si sono generati dei domini intracellulari che
contenevano cd 28, un’ altra molecola cd130… questo recettore è in grado di riconoscere in maniera
specifica l’ antigene tumorale e di trasmettere e tradurre il segnale di attivazione del linfocita.

Living drug le cellule car t sono cellule viventi, non sono delle molecole, è molto personalizzata perché
avviene prelevando le cellule t dal soggetto che deve essere trattato. Queste vengono modificate
ingegnerizzate, va identificato il marcatore, il target che queste cellule dovranno riconoscere. Queste
cellule vengono espanse e possono essere reinfuse nel paziente in grosse quantità, non danno problemi di
rigetto essendo del paziente ed è una delle terapie ad oggi più promettenti. Queste cellule car-t sono già
sperimentate in leucemie, linfomi, mielomi.

Considerazioni finali

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