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INTERVENTI
Sensibilità, specificità, valore predittivo nei test sierologici
per Covid-19
Sensitivity, specificity, predictive values in serological Covid-19 tests
Piergiorgio Duca
Università degli Studi di Milano
Corrispondenza: piergiorgio.duca@unimi.it
PREMESSA
Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha ap-
provato un test sugli anticorpi anti-Covid-19. Si tratta di
un test per la titolazione nel siero delle immunoglobuline
M (IgM), che si producono giorni dopo l’inizio dell’infe-
zione, e delle immunoglobuline G (IgG), che si manifesta-
no più tardivamente. Se entrambi gli anticorpi sono presen-
ti, il test è positivo e la persona, probabilmente, immune.
Quanto possiamo fidarci dell’esito del test? Dipende dal-
la corrispondenza fra l’esito del test (positivo o negativo) e
la realtà di fatto (anticorpi presenti o assenti). Oltre che un
problema di definizione di ciò che si intende per “caso” da
identificare e di modalità per identificarlo, per il test esiste
un problema di variabilità analitica, inter e intra-laborato-
riale, funzione del metodo usato e dell’esperienza degli ope-
ratori, e anche un problema di variabilità preanalitica, fun-
zione della variabilità biologica e delle modalità e tempi di
raccolta del materiale da esaminare.1 Comunque, per dare
una risposta occorre anzitutto conoscere sensibilità (SE) e
specificità (SP) del test, stimate in uno studio di accuratezza
diagnostica ben disegnato, condotto e analizzato.2,3
SE è la capacità del test di risultare positivo se applicato a
un “portatore”, SP è la capacità del test di risultare negativo
se applicato a un “non portatore” (per esempio, di anticor-
pi). Ma la risposta alla domanda dipende anche da un terzo
parametro, dalla prevalenza (P) della condizione indagata,
la frequenza relativa dei “portatori” nella popolazione dalla
quale il soggetto sottoposto a test è estratto.
La sensibilità SE è espressa dalla percentuale di portato-
ri della condizione indagata, reclutati nello studio di accu-
ratezza e rappresentativi della popolazione di interesse, che
risultano positivi al test. Si tratta della proporzione dei veri
positivi (VP) che, insieme ai falsi negativi (FN), costitui-
scono il gruppo reclutato dei “portatori”:
SE = VP/(VP+FN).
La specificità SP è espressa dalla percentuale di non porta-
tori della condizione reclutati nello studio di accuratezza e
rappresentativi della popolazione di interesse che risultano
negativi al test. Si tratta della proporzione di veri negativi
(VN), che, insieme ai falsi positivi (FP), formano il grup-
po reclutato dei “non portatori” della condizione in studio:
SP = VN/(VN+FP).
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SE e SP sono caratteristiche del test, la prevalenza dei
“portatori” P è caratteristica della popolazione, o della
singola persona, alla quale si applica il test. Nel secondo
caso, si preferisce parlare di “probabilità a priori” del sin-
golo di avere la condizione indagata. La risposta alla do-
manda sull’affidabilità dell’esito del test dipende, quindi,
dalla combinazione di SE, SP e P, cioè dal valore preditti-
vo positivo (VPP) e negativo (VPN):
VPP è la probabilità di essere un VP, un vero positivo,
nel sottogruppo dei positivi al test: VPP = VP/(VP+FP);
VPN è la probabilità di essere un VN, un vero negativo,
nel sottogruppo dei negativi al test: VPN = VN/(VN+FN).
PROBABILITÀ CHE SIA MALATO
UN POSITIVO AL TEST
Se chiedete a un medico quale sia la probabilità che un pa-
ziente positivo a un test diagnostico con SE e SP del 95% sia
“malato” (portatore della condizione considerata), la proba-
bile risposta sarà: «95%! Se sensibilità e specificità valgono
entrambe 95%, avremo il 95% dei malati e dei non malati
identificati correttamente, quindi il rischio di errore riguar-
derà solo il 5% del totale (10 casi su 200)!». Questa è però la
risposta giusta alla domanda sbagliata: quella sulla percen-
tuale di popolazione totale correttamente identificata.
La domanda formulata all’inizio si riferisce, invece, alla
quota di positivi al test correttamente identificati: VP/
(VP+FP) e di negativi al test correttamente identificati:
VN/(VN+FN). Per rispondere al soggetto esaminato che
chiede: «Essendo risultato positivo, quanto è probabile
che sia davvero portatore di anticorpi?», «Essendo risulta-
to negativo, quanto è probabile che sia davvero non por-
tatore di anticorpi?» occorre calcolare VPP e VPN del test
nella popolazione o nell’individuo esaminato consideran-
do P, la prevalenza dei “portatori”.
Ogni comunità di persone, infatti, avrà un suo valore di
P: dipenderà da quale è stata la diffusione del virus in
essa. Ogni singolo individuo avrà una propria probabilità
pre-test di essere stato contagiato: dipende dalla sua par-
ticolare esposizione a sorgenti di contagio.
Per esempio, con un test sensibile e specifico al 95% ap-
plicato a una comunità di 100.000 persone a molto bas-
sa esposizione al rischio di contagio (1 persona ogni 1.000
è stata contagiata e ha sviluppato anticorpi), si identifi-
cheranno come veri positivi VP, il 95% dei 100 portato-
189 Epidemiol Prev 2020; 44 (2-3):189-190. doi: 10.19191/EP20.2-3.P189.042

ri, come veri negativi VN il 95% dei 99.900 non portato-
ri, così che:
POSITIVI =
VP: 95 (il 95% di 100) + FP: 4.995 (il 5% di 99.900) = 5.090
NEGATIVI =
VN: 94.905 (il 95% di 99.900) + FN: 5 (5% di 100) = 94.910
VPP = VP/(POSITIVI) = 95/5.090 = 2% (circa)
VPN = VN/(NEGATIVI) = 94.905/94.910 = 99,99%
con la conclusione che, dei 5.090 positivi al test, solo il
2% circa dei casi è un vero “portatore” di anticorpi, il re-
stante 98% è “non portatore” (FP); invece, dei 94.910
negativi al test, il 99,99% è un vero negativo VN, quindi
con pratica certezza un “non portatore”. Il test, anche se
intrinsecamente molto buono, in una situazione di molto
bassa P dà, in caso di positività, una risposta fuorviante ed
è realmente informativo solo se negativo. In ultima anali-
si, è dannoso se usato per fornire una patente di immuni-
tà al positivo, essendo erroneo nel 98% dei casi.
IL PESO DI SE, SP, P SUI VALORI VPP E VPN
Estendiamo il calcolo a diversi scenari. Nella tabella sono
presentati i valori di VPP e VPN per test con 95%, 98%
e 99% di SE e SP, applicati in popolazioni con prevalenza
di “portatori”, P: 1%, 10% e 40% (righe).
P SE & SP 95% SE & SP 98%
VPP VPN VPP VPN
1% 0,161 0,999 0,331 1,000
10% 0,679 0,994 0,845 0,998
40% 0,927 0,966 0,970 0,987
I valori di VPN, in tutti i casi, indicano che un risultato
negativo conferma con quasi certezza l’assenza di anticor-
pi, mentre i valori di VPP variano con la prevalenza e con
i valori di accuratezza del test.
Con P 1%, un positivo è un vero “portatore” solo in 16
casi su 100 con SP 95%, in 33 casi su 100 con SP 98% e
in 50 casi su 100 con SP 99%. Se P è 10%, un positivo è
un vero “portatore” in 68 casi su 100 con SP 95%; in 84
casi su 100 con SP 98% e in 92 casi su 100 con SP 99%.
Un esito positivo serve sempre in caso di alta P (40%) e,
in caso di prevalenza al 10%, solo con SP 98% o più. Per
persone a bassa probabilità di contagio non esiste test che
possa attribuire una “patente” di immunità, anche al net-
to del sapere (e ancora non si sa con più evidenze e nelle
nostre popolazioni) quale sia, quanto duri, da quali anti-
corpi dipenda l’immunità a Covid-19. Solo il test con SE
BIBLIOGRAFIA
1. Gion M, Trevisioli C, Pegno S, Fabricio ASC. Guida all’uso clinico dei biomarcatori in oncologia: metodi di misura e interpretazione. Biochim Clin 2011;35(5):394-403.
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e SP almeno pari al 98%, in soggetti con probabilità pre
test almeno del 10%, fornisce un risultato utile.
QUANTO VALGONO VERAMENTE
SE E SP DI UN TEST
Per conoscere quanto vale l’accuratezza di un test occorre
uno studio ad hoc, nel quale il test è applicato a un cam-
pione rappresentativo di portatori accertati di anticorpi per
la SE e a un campione rappresentativo di non portatori ac-
certati di anticorpi per la SP. Ma per essere ragionevolmen-
te certi che abbia davvero SE = 99%, per esempio, su quan-
ti “portatori” va studiato? Consideriamo di averlo studiato
in un campione di 100, 200, 500, 1.000 portatori accerta-
ti e di avere osservato sempre il 99% di VP: 99 VP nel pri-
mo studio; 198 nel secondo; 495 nel terzo; 990 nel quarto.
Della stima del primo studio, intuitivamente, ci fideremo
meno che di quella del quarto. Ma possiamo basare la no-
stra fiducia su qualche cosa di più solido dell’intuizione? Sì.
Calcoliamo l’intervallo di confidenza della stima. Per un
grado di fiducia (confidenza) del 95%, calcoliamo il valore
minimo di SE vera che attribuisce all’osservazione fatta, o
più estrema, la probabilità cumulativa del 5%. Ci interessa
solo il valore minimo (estremo inferiore), perché vogliamo
essere ragionevolmente certi che la SE vera sia superiore a
tale limite (“intervallo di confidenza del 95% a 1 coda”).
Questo valore si può ricavare con approccio esatto.4 Nei
SE & SP 99% casi considerati, l’approssimazione gaussiana non è buona.
VPP VPN Negli studi ipotizzati, il minimo valore per SE vera risul-
0,500 1,000 ta: 95,3%, nel caso di 99 VP su 100; 96,9% con 198 VP
0,917 0,999 su 200; 97,9% con 495 VP su 500; 98,3% con 990 VP su
0,985 0,993 1.000. In conclusione, non basta la stima campionaria del
99% per sostenere che il test soddisfa il requisito richiesto
per essere utile nella pratica. Questa stima deve essere ot-
tenuta in un campione casuale, rappresentativo della po-
polazione di interesse, di sufficiente numerosità. Nel no-
stro esempio occorrono almeno 500 portatori e 500 non
portatori di anticorpi per poter concludere, di fronte all’os-
servazione del 99% di VP, che SE vera è almeno del 98%.
Se si fossero studiati solo 100 portatori, la SE vera potreb-
be essere di molto inferiore al valore osservato del 99% (il
95,3%), con un giudizio di utilità del test nel caso delle P
considerate molto differente, come abbiamo visto in tabel-
la. Per questo serve conoscere su quale numerosità campio-
naria il produttore del test lo abbia saggiato. La procedura
indicata, sostituendo “portatori” e VP con “non portatori”
e VN, si applica anche, identica, alla stima del limite infe-
riore dell’intervallo di confidenza della SP.
Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.
190 Epidemiol Prev 2020; 44 (2-3):189-190. doi: 10.19191/EP20.2-3.P189.042