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IMPORTANZA della TOSSICOLOGIA

La tossicologia è la scienza che mira a comprendere gli effetti tossici delle sostanze (in
particolare delle sostanze chimiche) sull’uomo, gli animali e l’ambiente

Per comprendere gli effetti tossici è necessario un’approfondita conoscenza dei


meccanismi biochimici e fisiopatologici alla base di tali effetti, ovvero l’interazione tra la
sostanza tossica e i sistemi biologici

La tossicologia utilizza tali conoscenze per valutare i rischi delle sostanze chimiche

La tossicologia stabilisce dei limiti di esposizione per le sostanze potenzialmente dannose

La tossicologia fornisce delle regole per la sicurezza nei luoghi di lavoro

La tossicologia fornisce indicazioni per la sicurezza del singolo cittadino e consumatore


OBIETTIVO FINALE della TOSSICOLOGIA

Preservare la salute umana, animale e ambientale


Aree della Tossicologia
Per raggiungere un obiettivo così complesso, lo studio della tossicologia deve essere
eseguito su più livelli. Vengono quindi distinte diverse Aree della Tossicologia:

La tossicologia descrittiva si occupa della caratterizzazione degli effetti tossici


degli agenti chimici attraverso test di tossicità in vitro (es. su cellule isolate), in vivo
(su animali) e sull’uomo.
Obiettivo: valutare il pericolo che l’esposizione a determinati agenti comporta per
l’uomo e l’ambiente

La tossicologia molecolare studia i meccanismi biochimici e cellulari attraverso cui


gli agenti chimici producono effetti tossici
Obiettivo: conoscere il meccanismo può essere utile al fine di produrre sostanze
più sicure, individuare terapie mirate per il trattamento degli avvelenamenti e
delle malattie indotte dalle sostanze tossiche

La tossicologia regolatoria si occupa di decidere, sulla base dei dati tossicologici


raccolti se autorizzare, limitare o vietare l’immissione sul mercato o l’utilizzo di
determinati agenti chimici.
Obiettivo: stabilire le massime quantità di sostanze chimiche consentite (es. negli
alimenti, nei farmaci, nell’aria, nell’acqua potabile…)
Branche di specializzazione della Tossicologia

Tossicologia analitica Tossicologia forense Tossicologia genetica


Es: misurare la concentrazione di Es: valutazione del coinvolgimento Es: valutazione effetti di agenti
una sostanza in un campione di di sostanze tossiche nelle indagini chimici sul DNA
sangue o nelle acque di un fiume per morti sospette

Tossicologia clinica Tossicologia alimentare Tossicologia occupazionale


Es: valutazione della presenza di Es: valutazioni dei rischi legati a
Es: trattamento di intossicazioni e
sostanze e additivi negli alimenti e specifici settori e ambienti di lavoro
patologie associate all’esposizione di
fissazione dei limiti
sostanze tossiche

Tossicologia ambientale Tossicogenomica Nanotossicologia


Es: valutazione dei livelli di agenti Es: valutazione delle differenze Es: valutazione dei rischi derivanti
tossici nell’ambiente e i loro effetti su nelle risposte individuali alle dall’esposizione a nanoparticelle
tutti gli organismi viventi sostanze tossiche
Qual è l’entità del problema?
Il numero di sostanze chimiche sintetizzate cresce ogni anno in maniera esponenziale:
Numero di sostanze chimiche
registrate al CAS (in milioni)

175
150
125
100
75
CAS Registry Number 2306877-20-1
50
25
0
1965

1975

1990

2000

2010
2015
2019
Anno 150 milionesima
sostanza chimica
Il «CAS number» è un identificativo numerico che individua in registrata presso il CAS
maniera univoca una sostanza chimica (Chemical Abstracts
Il CAS (Chemical Abstracts Service), una divisione della Service) l’8 maggio 2019
American Chemical Society, assegna questi identificativi a ogni
sostanza chimica dal 1965
Qual è l’entità del problema?

Un alto numero di nuove sostanze chimiche

Un elevato numero di potenziali effetti tossici

Necessità di individuare le sostanze che presentano LIVELLI DI RISCHIO PREOCCUPANTI

al fine di:
• Applicare restrizioni sull’immissioni nel mercato di tali sostanze

• Sostituirle con sostanze che presentano minori rischi per l’ambiente e la salute
L’Unione Europea e il Regolamento REACH
Cosa sta facendo l’Unione Europea? Ha istituito il REACH

Il REACH, ufficialmente regolamento (CE) n. 1907/2006, è un regolamento dell'Unione


europea concernente la registrazione, la valutazione, l'autorizzazione e la restrizione
delle sostanze chimiche

REACH = Registration, Evaluation, Authorisation and restriction of Chemicals

Gli OBIETTIVI del REACH sono:

• Colmare le lacune di dati relativi a molte sostanze chimiche già in uso

• Assicurare un elevato livello di protezione della salute umana e dell’ambiente

• Responsabilizzare chi PRODUCE, IMPORTA o VENDE sostanze chimiche

• Identificare e controllare i rischi derivanti dalle sostanze estremamente


preoccupanti, ovvero le sostanze SVHC (Substances of Very High Concern)

• Promuovere metodi alternativi ai test sugli animali


L’Unione Europea e il Regolamento REACH
Una della peculiarità del REACH è quella
dell’INVERSIONE DELL’ONERE DELLA PROVA

Spetta ai produttori o importatori di


sostanze chimiche fornire all’ECHA
tutte le informazioni (dossier di
registrazione) riguardanti:
• Proprietà chimico-fisiche
• Profilo tossicologico
• Utilizzo
• Modalità per controllare i rischi per
la salute e per l’ambiente

Prima del REACH avveniva il contrario: erano le l’autorità competenti a dover


controllare la sicurezza delle sostanze

Rimane ovviamente il controllo su quanto dichiarato dai produttori/importatori


L’Unione Europea e il Regolamento REACH
Sono escluse dal regolamento REACH:

• Sostanze radioattive
• Sostanze farmacologicamente attive
• Additivi alimentari
• Pesticidi
• Cosmetici

PER QUESTE SOSTANZE ESISTONO ENTI E NORMATIVE SPECIFICHE

Ad esempio per i farmaci :


- EMA (Agenzia Europea per i Medicinali)
- FDA (Food and Drug Administration)
Classificazione ed etichettatura delle
sostanze chimiche
La corretta classificazione ed etichettatura delle sostanze chimiche garantisce che i
rischi derivanti da esse siano chiaramente comunicati a lavoratori e consumatori

Affinché la comunicazione sia efficace e sicura è necessario che la classificazione ed


etichettatura delle sostanze sia ARMONIZZATA, ovvero sia la stessa in tutti i paesi

Per facilitare gli scambi mondiali e al tempo stesso proteggere ambiente e salute, è stato
definito dalle Nazioni Unite il sistema GHS

Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals

In Europa entra in vigore nel 2009 il REGOLAMENTO CLP


(Classification, Labelling and Packaging) che rende tra l’altro obbligatorio il sistema
di classificazione ed etichettatura GHS
Prima e dopo il GHS
Ad esempio: come viene classificata un’ipotetica
sostanza con «dose letale mediana orale di 257 mg/kg»?
Prima del GHS
Dopo il GHS

Europa: Nocivo

USA: Tossico

India: Non tossico Tossico se ingerito


(Categoria 3)
Nuova Zelanda: Pericoloso

Cina: Non pericoloso


Ma le sostanze chimiche, anche
se tossiche, rappresentano
sempre un RISCHIO?

NO EXPOSURE = NO RISK
no ESPOSIZIONE = no RISCHIO

RISCHIO = PERICOLO x ESPOSIZIONE

Da che cosa dipende il RISCHIO associato ad una sostanza tossica?

1) Dalla tossicità intrinseca della sostanza (PERICOLO)

2) Dall’effettiva possibilità di venire in contatto con quella sostanza (ESPOSIZIONE)


Anche la più tossica delle sostanze chimiche può avere un
RISCHIO nullo senza ESPOSIZIONE
ovvero

RISCHIO = PERICOLO x 0 = 0

Se l’esposizione è pari a 0 il rischio sarà pari a 0, indipendentemente


dal pericolo (ovvero la tossicità intrinseca della sostanza)

Possiamo quindi definire


PERICOLO: qualcosa che ha il potenziale di causare un danno
RISCHIO: rappresenta la probabilità che quel pericolo arrechi un danno
Ne consegue che le sostanze chimiche, anche quelle
altamente tossiche, non rappresentano un rischio per la
salute dell’uomo e dell’ambiente finché questi non ne sono
esposti

Possiamo quindi dire che:


• Le sostanze chimiche sono una RISORSA PER L'UMANITÀ
• Le sostanze chimiche come tali non rappresentano un rischio
• Le sostanze chimiche rappresentano un potenziale pericolo

Nella maggior parte dei casi è il comportamento dell’uomo che


TRASFORMA il POTENZIALE PERICOLO in un RISCHIO REALE
Come possiamo quindi controllare il RISCHIO?

RISCHIO = PERICOLO x ESPOSIZIONE

Possiamo ridurre il pericolo: ad esempio sostituendo


una sostanza dotata di una tossicità intrinseca
elevata (ad elevato pericolo) con una dotata di una
minore tossicità intrinseca (minore pericolo)

Possiamo (e dobbiamo) cercare di ridurre il più possibile l’ESPOSIZIONE


(in particolare rispetto alle sostanze che rappresentano un elevato pericolo)
Caratteristiche dell’ESPOSIZIONE a
sostanze potenzialmente tossiche
I fattori che caratterizzano l’esposizione ad una sostanza
tossica sono:

• fonti di esposizione

• vie di esposizione

• durata e frequenza dell’esposizione

• particolari caratteristiche chimico-fisiche della sostanza

• dose
Fonti di esposizione
La conoscenza delle fonti di esposizione può consentire l’attuazione di
misure finalizzate alla riduzione del rischio indotto da sostanze chimiche

AMBIENTALE PROFESSIONALE
es: scarichi industriali,
esposizione ALL’INTERNO degli
ALIMENTARE
inceneritori, gas di scarico dei es: residui di farmaci negli
ambienti di lavoro
mezzi di trasporto animali da allevamento,
contaminanti nel cibo e
nell’acqua

DOMESTICA ACCIDENTALE TERAPEUTICA


es: prodotti per la casa, es: incidenti nelle es: errori di dosaggio di
VOLONTARIA
giocattoli, cosmetici, vernici attività produttive es: abuso di droghe
medicinali
Vie di esposizione
Le vie di esposizione più comuni per quanto riguarda le sostanze tossiche sono:

TRATTO GASTROENTERICO POLMONI PELLE


(ingestione) (inalazione) (assorbimento cutaneo)

Per i lavoratori (esposizione professionale) l’inalazione rappresenta la vie di


esposizione più frequente

Per la popolazione generale, oltre all’inalazione, riveste un ruolo fondamentale


l’ingestione (attraverso cibo e acqua contaminati)
Durata dell’esposizione

La durata di esposizione ad una sostanza tossica influisce notevolmente sul danno che tale
sostanza può comportare ad un organismo

Nelle situazioni di esposizione nell’uomo si distingue la diversa durata di esposizione


ad una sostanza tossica come:

• ACUTA singolo incidente o episodio di esposizione

• SUBCRONICA esposizione per alcune settimane o mesi

• CRONICA esposizioni ripetute per molti mesi o anni


Frequenza di esposizione
Un altro fattore importante è rappresentato dalla frequenza dell’esposizione
soprattutto in relazione alla velocità di eliminazione della sostanza dall’organismo

Con esposizioni più frequenti, lo xenobiotico non viene


Lo xenobiotico viene eliminato prima della eliminato del tutto prima della successiva esposizione e si
successiva esposizione e non può quindi accumula nell’organismo raggiungendo quindi
raggiungere concentrazioni tossiche concentrazioni tossiche

CONCENTRAZIONE PLASMATICA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA

Effetto letale Effetto letale

Effetto tossico Effetto tossico

Nessun effetto tossico Nessun effetto tossico

TEMPO TEMPO

Esposizione 1 Esposizione 2 Esposizione 3


Esposizioni

ESPOSIZIONE CON FREQUENZA MINORE ESPOSIZIONE CON FREQUENZA MAGGIORE


Frequenza di esposizione

A parità di frequenza di esposizione uno xenobiotico con una velocità di eliminazione più lenta
ha più probabilità di accumularsi e raggiungere concentrazioni tossiche
CONCENTRAZIONE PLASMATICA

Effetto letale

Effetto tossico

Nessun effetto tossico

TEMPO

Esposizione 1 Esposizione 2 Esposizione 3

Agente tossico con maggiore velocità di eliminazione


Agente tossico con minore velocità di eliminazione
Particolari proprietà chimico-fisiche delle sostanze tossiche

Le proprietà chimico-fisiche delle sostanza tossiche influenzano ovviamente la tossicità


di una sostanza (come vedremo) ma anche la possibile esposizione di determinate classi
di individui a quella particolare sostanza

Ad esempio la volatilità di una sostanza (e quindi la sua TENSIONE DI VAPORE)


influisce sull’esposizione attraverso la via inalatoria: maggiore la tensione di
vapore, maggiore sarà la possibilità di esposizione per inalazione
DOSE
Uno dei parametri più importanti in tossicologia è la dose

La dose rappresenta la quantità di sostanza che un organismo riceve

In genere, la dose è espressa in termini di quantità per unità di peso corporeo


(di solito mg/kg)

Quindi l’effetto di una determinata quantità di sostanza dipende dal peso corporeo
dell’individuo esposto
Ad esempio 100 mg di una certa sostanza tossica avranno un effetto certamente
diverso se ad essere esposti sono individui con pesi corporei molto diversi

La dose espressa in mg/kg tiene quindi in considerazioni queste differenze

Elefante di 5000 kg Uomo di 100 kg Bambino di 5 kg Topo di 0,02 kg

100 mg 100 mg 100 mg 100 mg

100 (mg) 100 (mg)


Dose = = 0,02 mg/kg Dose = = 20 mg/kg
5 (kg)
5000 (kg)

100 (mg) 100 (mg)


Dose = = 1 mg/kg Dose = = 5000 mg/kg
100 (kg) 0,02 (kg)

Quindi il bambino di 5 kg esposto ai 100 mg riceverà una dose di sostanza tossica 20 volte superiore
rispetto all’uomo di 100 kg
Un altro aspetto importante è il tempo durante il quale la dose è somministrata
Ciò è particolarmente rilevante per le esposizioni di più giorni o per quelle croniche
L’unità di tempo più comunemente usata è un giorno, quindi l’unità di dosaggio per le
esposizioni croniche è di solito mg/kg/giorno

Altre unità di misura della dose


In ecotossicologia, invece della dose è preferibile utilizzare valori di
concentrazione della sostanza tossica in un determinato mezzo ambientale

Ad esempio:

mg/litro per le sostanze tossiche presenti in un ambiente liquido

mg/m3 per le sostanze tossiche presenti nell’aria

oppure:
ppm (parti per milione)
ppb (parti per miliardo)
Il concetto di DOSE
Uno dei principi fondamentali della tossicologia è che TUTTE LE SOSTANZE
CHIMICHE POSSONO ESSERE TOSSICHE, DIPENDE SOLO DALLA DOSE

…come aveva intuito Paracelso già nel 1500

«Tutto è veleno: nulla esiste di non velenoso.


Solo la dose fa in modo che il veleno non faccia effetto»
Paracelso (1493-1541) medico-alchimista
(Laureato a Ferrara)

Si deduce quindi che:


- Una dose sufficientemente alta di una sostanza chimica apparentemente innocua può
essere LETALE
- Una dose sufficientemente bassa di una sostanza altamente tossica può essere innocua
o addirittura benefica
«Una dose sufficientemente alta di una sostanza chimica apparentemente
innocua può essere LETALE»

Esempio

INTOSSICAZIONE DA ACQUA
L’acqua è un componente essenziale del nostro
organismo nel quale rappresenta circa il 70% del peso e
svolge un ruolo fondamentale nei processi fisiologici di
tutti gli organismi viventi
Difficilmente quindi si potrebbe pensare all’acqua come a una sostanza tossica
In realtà l’assunzione in un breve tempo di elevate quantità di acqua può indurre:
squilibrio elettrolitico (in particolare diminuzione della concentrazione di sodio) con
conseguente edema cerebrale e nei casi gravi coma e morte

Casi realmente accaduti:


-Nel 2005 uno studente della Chico State University (California) muore per essere stato costretto a bere
troppa acqua (circa 20 litri) durante un rito di iniziazione per una confraternita
-Nel 2007 una donna muore per intossicazione da acqua per aver bevuto 8 litri di acqua in 3 ore per una
competizione a premi
…e diversi altri
«Una dose sufficientemente bassa di una sostanza altamente tossica può essere
innocua o addirittura benefica»

Esempio

TOSSINA BOTULINICA
per via inalatoria ha una dose letale di circa 10 ng/kg (ovvero 0,00001 mg/kg)
(→ in linea teorica sarebbe sufficiente qualche chilogrammo per uccidere tutti gli
esseri umani!!)

L’avvelenamento è generalmente dovuto a cibi contaminati

È però anche utilizzata (a bassissime dosi) in medicina estetica e come farmaco


per alcune patologie

Quindi a dosi sufficientemente basse anche la tossina più potente al mondo può
avere effetti benefici

→ come diceva Paracelso, è la DOSE che fa il veleno!


Relazione DOSE-RISPOSTA

Uno degli obiettivi più importanti in tossicologia è capire come la DOSE è correlata alla
tossicità (ovvero alla RISPOSTA dell’organismo a quella dose di sostanza tossica)

Si valuta quindi come un individuo o una popolazione di individui reagisce a dosi crescenti

Una volta raccolti i dati si costruisce una curva DOSE-RISPOSTA

Se la valutazione è riferita ad un Se la valutazione è riferita ad una popolazione


singolo individuo si parla di si parla di relazione dose-risposta quantale
relazione dose-risposta graduale