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TERAPIA

 DELLE  MALATTIE  CARDIOVASCOLARI    


 
Le  malattie  cardiovascolari  (CVD)  sono  una  classe  di  malattie  che  coinvolge  il  cuore,  vasi  
sanguigni  (arterie,  vene,  capillari)  o  entrambi.  CVD  si  riferisce  a  ogni  malattia  che  coinvolge  il  
sistema  cardiovascolare,  in  particolare  le  malattie  coronariche  (CHD),  l’ischemia  
cerebrovascolare  e  la  malattia  vascolare  periferica:  queste  malattie  sono  la  conseguenza  di  un  
fenomeno  ischemico  che  trae  origine  dalla  formazione  di  un’ateroma  (placca  aterosclerotica).  
 

 
 
Gli  eventi  iniziali  dell'aterogenesi  vanno  identificati  nel  danno  dell'endotelio  (danno  funzionale  
o  disfunzione  endoteliale)  e  nell'accumulo  e  successiva  modificazione  (aggregazione,  ossidazione  
e/o  glicosilazione)  delle  lipoproteine  a  bassa  densità  (LDL)  nell'intima  delle  arterie,  due  eventi  
che  si  influenzano  a  vicenda.  
L'accumulo  delle  LDL  è  dovuto  non  solo  all'aumento  della  permeabilità  dell'endotelio  
funzionalmente  o  anatomicamente  danneggiato,  ma  anche  al  loro  legarsi  ai  costituenti  della  
matrice  extracellulare  dell'intima;  questo  legame  aumenta  il  tempo  di  residenza  in  loco  delle  
lipoproteine.  Un  fattore  importante  che  causa  un  aumento  della  matrice  connettivale  intimale  
(ispessimento  dell'intima)  è  rappresentato  dall'attrito  della  corrente  sanguigna  sulla  superficie  
vasale  (stress  emodinamico),  che  è  particolarmente  accentuato  in  corrispondenza  delle  
ramificazioni  e  delle  curvature  dei  vasi,  sedi  che  risultano  particolarmente  predisposte  alla  
sviluppo  delle  lesioni  aterosclerotiche.  
La  disfunzione/attivazione  endoteliale,  ad  opera  dei  fattori  di  rischio  cardiovascolare,  è  seguita  
dall'adesione  e  migrazione  di  monociti  e  linfociti  T  nell'intima  in  risposta  all'espressione  sulla  
superficie  endoteliale  di  molecole  adesive  e  ai  segnali  chemiotattici  emessi  dall'endotelio  
danneggiato.  I  macrofagi  fagocitano  le  lipoproteine  infiltrate  ed  ossidate  nell'intima  e  a  causa  
dell'impossibilità  di  metabolizzare  il  colesterolo  contenuto  nelle  LDL  si  trasformano  nelle  
cosiddette  cellule  schiumose  (o  spumose),  che  caratterizzano  le  strie  lipidiche  (fatty  streaks).  La  
secrezione  di  citochine  e  di  fattori  di  crescita,  principalmente  di  derivazione  macrofagica,  induce  
la  migrazione  delle  cellule  muscolari  lisce  dalla  media  nell'intima,  dove  proliferano,  si  
differenziano  nel  fenotipo  “sintetico”  e  sintetizzano  matrice  extracellulare,  determinando  la  
trasformazione  delle  fatty  streak  nelle  lesioni  avanzate.  Alla  crescita  delle  lesioni  può  contribuire  
l'adesione  di  piastrine  all'intima  denudata  e  il  formarsi  di  trombi  intramurali,  conseguenti  alla  
erosione/ulcerazione  delle  placche  aterosclerotiche.  
Quindi,  nella  patogenesi  dell'aterosclerosi  intervengono  l'endotelio,  i  leucociti,  le  cellule  
muscolari  lisce  e  le  piastrine  e  rivestono  un  ruolo  fondamentale  l'infiltrazione  lipidica  della  
parete  arteriosa  e  l'azione  meccanica  del  flusso  sanguigno  sulle  pareti  dell'arteria.  
Le  modalità  con  le  quali  compare  questa  occlusione,  e  le  sue  conseguenze,  dipendono  dalla  
tipologia  della  placca  arteriosclerotica:  esistono  infatti  2  tipi  di  placca,  la  placca  "stabile"  e  la  
placca  "instabile",  entrambe  formate  da  lipidi,  cellule  del  sangue  e  da  uno  strato  di  tessuto  fibroso  
(il  "cappuccio  fibroso").  
Nella  placca  "stabile",  il  cappuccio  fibroso  è  spesso  e  solido,  cosicché  la  placca  continua  a  crescere  
fino  a  diventare  occlusiva  per  sé  o  perché  il  rallentamento  del  flusso  è  tale  che  ad  un  certo  punto  
si  forma  un  piccolo  trombo  che  completa  l'occlusione  dell'arteria.  Questo  tipo  di  placca,  
comunque,  proprio  perché  la  sua  crescita  è  molto  lenta,  da'  il  tempo  alla  circolazione  di  quella  
zona  di  "riorganizzarsi",  con  potenziamento  di  una  circolazione  parallela,  cosiddetta  "collaterale".  
Se  questa  circolazione  è  efficace,  allora  l'occlusione  del  vaso  colpito  dalla  placca  può  addirittura  
passare  asintomatica,  perché  il  flusso  sanguigno  è  comunque  garantito  alla  zona  dalla  
circolazione  collaterale.  L'esercizio  fisico  favorisce  lo  sviluppo  della  circolazione  collaterale,  e  
questo  è  un  fatto  importante  soprattutto  per  il  cuore  e  gli  AAII.  
Le  placche  cosiddette  "instabili",  invece,  sono  delle  placche  relativamente  di  piccole  dimensioni,  
anch'esse  formate  da  un  "core"  lipidico,  ma  hanno  un  sottile  cappuccio  fibroso.  Queste  placche,  
pur  non  compromettendo  grazie  alle  loro  dimensioni  la  circolazione  in  modo  importante,  sono  le  
più  pericolose,  perché  facili  alla  rottura  del  cappuccio  fibroso.  Quando  il  materiale  contenuto  
all'interno  della  placca  (il  "core"  lipidico)  entra  in  comunicazione  con  il  sangue,  si  innesca  
rapidamente  un  processo  che  porta  alla  formazione  di  un  trombo.  Se  il  vaso  è  molto  piccolo  
(come  nei  vasi  del  cuore)  o  il  trombo  è  grosso,  il  vaso  si  occlude  rapidamente.  Poiché  queste  
placche  sono  solitamente  di  piccole  dimensioni,  non  provocano  lo  sviluppo  della  circolazione  
collaterale,  e  l'ostruzione  del  vaso  non  viene  compensata  dagli  altri  vasi  collaterali:  così  il  flusso  
di  sangue  arterioso  in  quella  zona  si  arresta  improvvisamente,  con  conseguente  infarto  della  
zona  colpita,  cioè  la  morte  dei  tessuti  che  non  ricevono  più  ossigeno.  
 
Le  manifestazioni  cliniche  dell'aterosclerosi  compaiono  in  genere  dopo  i  quaranta-­‐cinquanta  anni  
di  età  e  sono  dovute  alla  ischemia  (riduzione  del  flusso  ematico)  nel  letto  vasale  dipendente  
dall'arteria  lesa.  La  riduzione  del  flusso  dipende  sia  dal  restringimento  del  lume  arterioso  in  
corrispondenza  delle  lesioni  aterosclerotiche  sia  dalla  presenza  di  meccanismi  di  compenso  
insufficienti.  Il  principale  meccanismo  di  compenso  è  rappresentato  dall'instaurarsi  di  circoli  
collaterali,  che  consentono  al  sangue  di  raggiungere  i  territori  ipoirrorati  attraverso  i  vasi  
adiacenti.  Le  manifestazioni  croniche  sono  conseguenti  ad  un  restringimento  stabile  dell'arteria  
colpita,  che  rende  il  flusso  ematico  fisso,  cioè  incapace  di  aumentare  quando  le  condizioni  
funzionali  lo  richiedono,  come  ad  esempio  durante  gli  sforzi  fisici.  Di  conseguenza  la  
sintomatologia,  in  particolare  il  dolore,  tende  ad  essere  assente  a  riposo  e  a  presentarsi  in  
occasione  di  esercizio  fisico  più  o  meno  intenso,  a  seconda  della  gravità  dell'ostruzione  arteriosa  
e  dell'efficienza  dei  circoli  collaterali.  Tipiche  sindromi  croniche  sono:  angina  pectoris  
stabile,  angina  abdominis,  claudicatio  intermittens,  nella  quale  il  dolore  insorge  durante  la  
deambulazione  e  scompare  tipicamente  dopo  pochi  minuti  di  riposo.  
Le  manifestazioni  acute  sono  invece  il  risultato  di  una  improvvisa  riduzione  del  lume  arterioso,  
che  provoca  una  brusca  riduzione  del  flusso  ematico  nel  territorio  dipendente.  In  genere  
l'occlusione  arteriosa  è  causata  dalla  rottura  (fissurazione)  di  una  placca  aterosclerotica,  con  
conseguente  trombosi  in  corrispondenza  della  ulcerazione.  Sono  sindromi  ischemiche  acute:  
angina  pectoris  instabile,  infarto  miocardico,  infarto  intestinale,  ictus  ischemico.  
I  fattori  responsabili  della  fissurazione  della  placca  ateromatosa  sono  molteplici  e  complessi,  ma  
due  fenomeni  sembrano  di  particolare  importanza:  l'infiammazione  della  placca  e  la  presenza  di  
un'abbondante  componente  lipidica,  che  renderebbero  la  placca  meno  resistente  all'urto  della  
corrente  ematica.  Le  cellule  infiammatorie  e  soprattutto  i  macrofagi  producono  enzimi  idrolitici  
(metalloproteasi),  capaci  di  lisare  il  collagene  della  cappa  fibrosa,  che  diviene  così  meno  
resistente  agli  stress  emodinamici.  
 
La  sindrome  coronarica  acuta  (infarto  miocardico  e  angina  pectoris  instabile),  e’  potenzialmente  
letale  e  imprevedibile  al  100%.  E’  possibile  pero’  calcolare  la  probabilita’  che  si  sviluppi  mediante  
analisi  anatomiche  o  su  campione  di  sangue.  La  radiografia  e  l’ecografia  non  mi  dicono  niente  
sullo  stato  delle  coronarie.  Nel  ’58  e’  stata  inventata  la  coronarografia  (angiografia):  consiste  
nell’inserire  un  catetere  dalla  femorale  fino  al  bulbo  aortico  dove  si  inietta  materiale  di  contrasto;  
il  bianco  identifica  il  lume  coronarico  e  e’  possibile  identificare  delle  significative  stenosi,  ossia  
“strozzature”  dell’arteria.  Si  parla  di  stenosi  significativa  se  piu’  70%  del  lume  e’  occluso,  
altrimenti  si  parla  di  stenosi  non  significativa.  Questo  esame  tuttavia  non  mi  mostra  la  natura  
della  placca,  ossia  se  essa  e’  stabile  (la  quale  non  conduce  a  sindrome  coronarica  acuta)  o  
instabile.  E’  possibile  monitorare  l’aterosclerosi  anche  mediante  l’utilizzo  di  ultrasuoni:  non  e’  
possibile  condurre  la  misurazione  a  livello  delle  coronarie  dato  che  il  cuore  e’  racchiuso  dalle  
ossa,  tuttavia  e’  possibile  fare  l’ultrasonografia  della  carotide,  in  quanto  vi  e’  una  correlazione  tra  
lo  stato  della  carotide  e  quello  delle  coronarie  (cioe’  se  e’  presente  un  ateroma  a  livello  della  
carotide  e’  molto  probabile  che  vi  sia  anche  a  livello  coronarico).  Dal  colore  dell’ateroma  e’  anche  
possibile  distinguere  tra  placca  stabile  e  placca  instabile.  Questo  tipo  di  diagnosi  e’  utilizzato  non  
solo  in  diagnostica,  ma  anche  nei  trial  per  verificare  l’efficacia  di  un  farmaco.  E’  disponibile  anche  
l’ultrasonografia  intravascolare  (IVUS).  Tramite  programmi  computerizzati  e’  possibile  
rappresentare  in  3D  quella  che  e’  la  struttura  tridimensionale  della  coronaria.    
 
Uno  dei  fattori  che  ha  permesso  il  declino  delle  malattie  CV  e’  stata  la  definizione  dei  fattori  di  
rischio  che  predispongono  allo  sviluppo  di  un  evento  CV  su  base  ischemica.  Un  fattore  di  rischio  è  
una  specifica  condizione  che  risulta  statisticamente  associata  ad  una  malattia  e  che  pertanto  si  
ritiene  possa  concorrere  alla  sua  patogenesi,  favorirne  lo  sviluppo  o  accelerarne  il  decorso.  
Un  fattore  di  rischio  non  è  pertanto  un  agente  causale,  ma  un  indicatore  di  probabilità  che  lo  
stesso  possa  associarsi  ad  una  determinata  condizione  clinica;  la  sua  assenza  non  esclude  la  
comparsa  della  malattia,  ma  la  sua  presenza,  o  la  compresenza  di  più  fattori  di  rischio,  aumenta  
notevolmente  il  rischio  di  malattia.  I  criteri  che  permettono  di  definire  un  fattore  di  rischio  sono:  
forza  dell’associazione,  effetto  dose-­‐risposta,  temporalita’  (ossia  presenza  del  fattore  di  rischio  
prima  della  malattia),  consistenza  dell’evidenza  (tanto  maggiore  e’  il  numero  di  pazienti  che  
mostrano  l’associazione  fattore  di  rischio-­‐malattia  e  tanto  piu’  la  popolazione  e’  eterogenea,  tanto  
maggiore  sara’  l’evidenza),  spiegazione  biologica,  sperimentazione.  
Il  punto  di  partenza  per  definire  un  fattore  di  rischio  e’  solitamente  su  base  epidemiologica,  
mentre  la  spiegazione  biologica  avviene  successivamente.    

I  fattori  di  rischio  CV  (cardiovascolari)  sono  classificabili  come:  


-­‐non  modificabili:  storia  personale  di  CVD,  storia  familiare  di  CVD,  eta’,  sesso;  
-­‐modificabili:  dislipidemia,  obesita’,  diabete  mellito,  ipertensione,  fumo,  fattori  trombogenici.  
La  terapia  cronica  consiste  nella  prevenzione  (primaria  e  secondaria)  attraverso  la  correzione  
dei  fattori  di  rischio  che  predispongono  allo  sviluppo  di  un  evento  cardiovascolare  su  base  
ischemica.  La  prevenzione  primaria  riguarda  tutta  la  popolazione  eccetto  quelli  che  hanno  gia’  
avuto  un  evento  CV,  mentre  quella  secondaria  riguarda  coloro  che  hanno  gia’  avuto  un  evento.  
La  terapia  acuta  consiste  nella  riperfusione  (con  farmaci  o  chirurgia)  e  la  protezione  d’organo.  
 
 
 
 
 
 
 
 
Terapia  delle  dislipidemie    
 
Per  dislipidemia  si  intende  un  aumento  del  colesterolo  LDL  o  LDL-­‐C  (trasporto  aterogeno,  
mediato  da  LDL  e  VLDL,  del  colesterolo  dal  sangue  alla  parete  arteriosa)  e/o  una  diminuzione  del  
colesterolo  HDL  o  HDL-­‐C  (trasporto  antiaterogeno,  mediato  dalle  HDL,  del  colesterolo  dalla  
parete  arteriosa  al  sangue).  
 

 
Trattamento  basato  sulle  concentrazioni  di  LDL-­‐C  (linee  guida  basate  sulla  percentuale  di  rischio  
di  sviluppare  una  malattia  CV  in  10  anni):  
-­‐rischio  alto  (>20%)  per  pazienti  che  hanno  gia’  avuto  un  evento  o  hanno  il  diabete:  la  terapia  
inizia  quando  la  concentrazione  di  LDL-­‐C  e’    >100  mg/dL    e  l’obiettivo  della  terapia  e’  una  
concentrazione  <100  mg/dL;  
-­‐rischio  moderatamente  alto  (10-­‐20%)  per  pazienti  che  presentano  due  o  piu  fattori  di  rischio:  la  
terapia  inizia  quando  la  concentrazione  di  LDL-­‐C  e’  >130  mg/dL  e  l’obiettivo  della  terapia  e’  una  
concentrazione  <130  mg/dL;  
-­‐rischio  moderato  (<10%)  per  pazienti  che  presentano  zero  o  un  fattore  di  rischio:  la  terapia  
inizia  quando  la  concentrazione  di  LDL-­‐C  e’  >160  mg/dL  e  l’obiettivo  della  terapia  e’  una  
concentrazione  <130  mg/dL.  
 
Terapia  farmacologica  delle  dislipidemie  
 
1)  Statine  
 
a)  Intro  
 
Sono  farmaci  inibitori  del  HMG-­‐CoA  riduttasi  che  catalizza  una  tappa  precoce  e  limitante  nella  
sintesi  del  colesterolo.    
La  prima  statina  fu  la  compactina  (nota  come  mevastatina)  che  non  entro’  pero’  in  commercio;  le  
sette  statine  oggi  in  commercio  sono  lovastatina,  simvastatina,  pravastatina,  fluvastatina,  
atorvastatina,  rosuvastatina.        
Le  statine  possiedono  una  catena  laterale  che  e’  strutturalmente  simile  all’HMG-­‐CoA:  sono  
inibitori  reversibili  competitivi  del  substrato  naturale  dell’enzima.  Lovastatina  e  simvastatina  
sono  profarmaci  nella  forma  lattonica  che  viene  trasformata  dal  fegato  nell’idrossiacido  attivo.  La  
pravastatina,  fluvastatina,  atorvastatina  e  rosuvastatina  sono  invece  somministrate  nella  forma  
attiva  con  l’anello  aperto.  Per  quanto  riguarda  la  polarita’  la  pravastatina  e’  idrofila,  la  
rosuvastatina  e’  una  via  di  mezzo  tra  l’essere  idrofila  e  lipofila,  mentre  tutte  le  altre  sono  lipofile.  
 
 
b)  Farmacodinamica  
 
Le  statine  esercitano  il  loro  effetto  principale,  la  riduzione  dei  livelli  di  LDL,  attraverso  la  
porzione  della  molecola  strutturalmente  simile  all’acido  mevalonico  che  inibisce  
competitivamente  l’HMG-­‐CoA  riduttasi:  riducendo  la  conversione  di  HMG-­‐CoA  a  mevalonato,  le  
statine  inibiscono  un  passaggio  precoce  e  limitante  della  sintesi  del  colesterolo.  La  costante  di  
affinita’  dell’HMG-­‐CoA  per  l’enzima  e’  4μM,  mentre  la  IC50  (concentrazione  che  inibisce  il  50%  
dell’enzima)  delle  statine  e’  nell’ordine  dei  nM  dunque  le  statine  sono  inibitori  molto  potenti  
(quelle  con  IC50  piu’  bassa  sono  le  piu’  potenti,  rosuvastatina  su  tutte).  
 

 
 
 
 
Le  statine  regolano  i  livelli  plasmatici  di  colesterolo  inibendo  la  sintesi  di  colesterolo  nel  fegato,  
cio’  determina  un  aumento  dell’espressione  del  gene  del  recettore  per  le  LDL.  L’aumentato  
numero  di  recettori  LDL  sulla  superficie  degli  epatociti  determina  una  maggior  rimozione  di  LDL  
dal  sangue,  abbassando  cosi  i  livelli  di  LDL-­‐C.  
 
-­‐Effetto  delle  statine  sui  livelli  di  LDL-­‐C:  le  statine  sono  in  grado  di  abbassare  i  livelli  di  LDL-­‐C  dal  
20%  al  55%  a  seconda  del  dosaggio  e  della  statina  utilizzata;  le  diverse  statine  sono  infatti  
differenti  in  termini  di  potenza,  ossia  di  riduzione  percentuale  di  LDL  plasmatiche,  in  funzione  
della  dose  giornaliera  che  varia  tra  i  5-­‐80  mg  al  giorno.  In  vivo  si  parla  di  efficacia  e  non  di  
potenza.  L’analisi  delle  relazioni  dose-­‐risposta  per  tutte  le  statine  mostra  che  l’efficacia  nel  
ridurre  il  LDL-­‐C  e’  lineare  e  logaritmica  e  l’effetto  massimo  sui  livelli  di  colesterolo  e’  raggiunto  in  
7-­‐10  giorni.  
Le  statine  sono  efficaci  in  quasi  tutti  i  pazienti  con  elevati  livelli  di  LDL-­‐C;  fanno  eccezione  i  
pazienti  affetti  da  ipercolesterolemia  familiare  omozigote  poiche’  entrambi  gli  alleli  del  gene  del  
recettore  per  le  LDL  codificano  per  LDL-­‐R  inattivi,  pertanto  la  risposta  parziale  che  si  osserva  e’  
dovuta  ad  una  riduzione  della  sintesi  epatica  di  VLDL  associata  all’inibizione  della  sintesi  di  
colesterolo  mediata  dall’HMG-­‐CoA  riduttasi.  
-­‐Effetto  delle  statine  sui  livelli  di  trigliceridi:  la  ridotta  produzione  di  colesterolo  riduce  anche  la  
sintesi  di  VLDL  (il  colesterolo  e’  una  componente  fondamentale  delle  VLDL)  da  parte  del  fegato  e  
questo  meccanismo  rende  conto  probabilmente  dell’effetto  ipotrigliceridemizzante  delle  statine  
(riduzione  consistente  e  in  percentuale  simile  a  quella  di  LDL-­‐C  per  livelli  di  trigliceridi  superiori  
a  250  mg/dL).  
-­‐Effetto  delle  statine  sui  livelli  di  HDL-­‐C:  in  studi  condotti  su  pazienti  con  livelli  normali  di  HDL-­‐C  
e’  stato  osservato  un  aumento  del  5-­‐10%  indipendentemente  dal  dosaggio  o  dalla  statina  
somministrata;  tuttavia  in  pazienti  con  livelli  bassi  di  HDL-­‐C  (<35  mg/dL)  le  statine  possono  
differire  nel  loro  effetto  sui  livelli  di  HDL-­‐C  e  sono  pertanto  necessari  altri  studi  per  verificare  la  
significativita’  di  tali  cambiamenti.    
 
Potenziali  effetti  cardioprotettivi  delle  statine:    
-­‐Miglioramento  della  funzione  endoteliale:  viene  aumentata  la  produzione  di  NO,  vasodilatatore,  
da  parte  dell’endotelio  e  cio’  ne  migliora  la  funzionalita’.  
-­‐Aumento  della  stabilita’  della  placca:  le  statine  sono  in  grado  di  inibire  l’infiltrazione  di  monociti  
nella  parete  arteriosa  e  la  secrezione  di  metalloproteasi  da  parte  dei  macrofagi  (le  
metalloproteasi  degradano  tutti  i  componenti  della  matrice  extracellulare  e  di  conseguenza  
indeboliscono  il  cappuccio  fibroso  delle  placche  aterosclerotiche).  Inoltre  sembra  che  le  statine  
possano  modulare  la  cellularita’  della  parete  arteriosa  inibendo  la  proliferazione  delle  cellule  
muscolari  lisce  e  stimolando  la  morte  cellulare  per  apoptosi.  
-­‐Effetto  antiinfiammatorio:  riduzione  del  livello  di  proteina  C-­‐reattiva  (resta  da  determinare  se  la  
proteina  C-­‐reattiva  sia  solo  un  marker  dell’infiammazione  o  contribuisca  alla  patogenesi  
dell’aterosclerosi).  
-­‐Riduzione  dell’ossidazione  delle  LDL:  la  modificazione  ossidativa  delle  LDL  sembra  svolgere  un  
ruolo  chiave  nella  mediazione  della  captazione  del  colesterolo  delle  lipoproteine  da  parte  dei  
macrofagi  e  in  altri  processi,  compresa  la  citotossicita’  all’interno  della  lesione.  
-­‐Riduzione  dei  processi  di  trombosi:  le  statine  riducono  l’aggregazione  piastrinica  e  la  
deposizione  di  trombi  piastrinici;  inoltre  hanno  effetti  variabili  sui  livelli  di  fibrinogeno  (alti  
livelli  di  fibrinogeno  sono  associati  a  un  aumento  dell’incidenza  di  CHD).  
 
Blocco  della  produzione  di  geranil-­‐geraniolo-­‐PP  sempre  attraverso  il  blocco  dell’HMG-­‐CoA  
riduttasi  (GG-­‐PP):  il  GG-­‐PP  deriva  dalla  condensazione  del  farnesil-­‐PP  con  l’isopentenil-­‐PP  ed  e’  
importante  per  la  prenilazione  delle  proteine;  la  prenilazione  fa  si  che  la  proteina  abbia  
un’ancora  lipidica  che  la  renda  in  grado  di  ancorarsi  alla  membrana  plasmatica.  Un  esempio  di  
proteina  che  deve  essere  prenilata  e’  la  proteina  Rho,  una  proteina  G:  la  mancata  prenilazione  ne  
previene  l’ancoraggio  sulla  membrana  e  percio’  vi  e’  un  aumento  o  diminuizione  dei  processi  
mediati  da  Rho  (diminuzione  dell’espressione  di  NOS,  aumento  dell’espressione  di  molecole  di  
adesione,  aumento  dell’espressione  dei  recettori  per  l’angiotensina,  diminuzione  dell’espressione  
del  tPA  (attivatore  tissutale  del  plasminogeno),  aumento  dell’espressione  del  PAI  (inibitore  
dell’attivazione  del  plasminogeno).  
 
 
c)  Farmacocinetica  
 
Le  statine  sono  somministrate  per  OS  con  una  dose  che  varia  tra  i  5-­‐80  mg:  l’assorbimento  
intestinale  varia  tra  il  30-­‐85%  e,  ad  eccezione  di  lovastatina  e  simvastatina  che  sono  
somministrate  come  profarmaci  ed  attivati  nel  fegato,  sono  tutte  somministrate  nella  forma  di  
beta-­‐idrossiacido  attivo.  Sono  assorbite  a  livello  intestinale  o  per  diffusione  passiva  o  tramite  
trasportatori  (OATP1);  vi  sono  inoltre,  sempre  a  livello  intestinale,  anche  pompe  di  efflusso  
(MDR1)  e  citocromi  P450  in  grado  di  “buttar”  fuori  o  metabolizzare  il  farmaco  (ad  eccezione  di  
fluvastatina  e  rosuvastatina  che  non  sono  substrato  di  questi  trasportatori).  Attraverso  la  vena  
porta  le  statine  giungono  al  fegato  e  dunque  agli  epatociti:  tutte  le  statine  presentano  un  
importante  effetto  epatico  di  primo  passaggio  mediato  principalmente  dal  trasportatore  1  degli  
anioni  organici  B1  (organic  anionic  transporter  1,  OATP1B1).  A  causa  dell’esteso  effetto  di  primo  
passaggio  epatico  la  biodisponibilita’  sistemica  di  tutte  le  statine  e  dei  loro  metaboliti  epatici  
varia  tra  il  5  e  il  30%  delle  dosi  somministrate.  Il  fegato  metabolizza  tutte  le  statine  e  piu’  del  
70%  dei  metaboliti  delle  statine  sono  escreti  dal  fegato  tramite  la  bile  con  conseguente  
eliminazione  fecale;  ad  eccezione  della  pravastatina,  tutte  le  statine  sono  metabolizzate  dai  
citocromi,  in  particolare  CYP3A4  e  CYP2C9.  Dopo  una  dose  per  via  orale,  le  concentrazioni  
plasmatiche  di  statine  presentano  un  picco  tra  1  e  4  ore;  le  emivite  delle  forme  originarie  sono  di  
circa  1-­‐4  ore,  ad  eccezione  di  atorvastatina  e  rosuvastatina  che  presentano  emivite  di  circa  20  ore  
e  della  simvastatina  con  emivita  di  circa  12  ore.  E’  da  tenere  in  considerazione  il  fatto  che  la  
biosintesi  epatica  di  colesterolo  e’  massima  tra  le  24  e  le  2  del  mattino  pertanto  tutte  le  statine  
con  emivita  inferiore  a  4  ore  dovrebbero  esser  assunte  la  sera  durante  il  pasto  serale  o  prima  di  
coricarsi,  mentre  quelle  con  emivita  maggiore  possono  esser  assunte  in  qualsiasi  momento  della  
giornata.  Inoltre,  essendo  la  terapia  con  statine  una  terapia  cronica,  l’inibizione  dell’enzima  
induce  una  risposta  compensatoria  da  parte  dell’organismo  che  produrra’  ancor  piu’  enzima  
pertanto  e’  fondamentale  non  scordarsi  di  assumere  il  farmaco  altrimenti  la  produzione  di  
colesterolo  sara’  ancor  piu’  elevata.    
   
d)  Effetti  collaterali  e  interazione  tra  farmaci  
 
Le  statine  non  presentano  una  vera  e  propria  tossicita’,  ma  vi  sono  dei  limiti:  
1)  fino  al  10%  dei  pazienti  non  rispondono  in  maniera  ottimale  al  trattamento:  o  non  rispondono  
gia’  dall’inizio  della  terapia  oppure  rispondono  solo  inizialmente.  I  motivi  sono  da  ricercare  nella  
presenza  di  polimorfismi  sia  a  livello  dei  trasportatori  di  membrana  OATP1  (pertanto  la  presenza  
di  forme  meno  funzionali  implicano  una  minor  attivita’  della  statina  che  raggiunge  in  minor  
quantita’  l’epatocita)  sia  a  livello  dell’enzima  HMG-­‐CoA  riduttasi  stesso  (esistono  due  forme  
dell’enzima,  l’enzima  lungo  e  l’enzima  corto,  che  si  differenziano  per  l’assenza  nell’enzima  corto  
del  sito  di  legame  per  la  statina;  pertanto  maggiore  e’  la  quantita’  di  enzima  corto,  minore  sara’  la  
risposta  al  farmaco),  sia  a  livello  dei  CYP450  adibiti  al  metabolismo  delle  statine.    
Nella  percentuale  di  pazienti  che  non  rispondono  ottimamente  al  trattamento  sono  inclusi  anche  
i  pazienti  affetti  da  ipercolesterolemia  familiare,  una  patologia  genetica  derivata  dalla  mutazione  
a  livello  del  gene  che  codifica  per  il  recettore  delle  LDL  presente  a  livello  del  fegato  e  degli  organi  
steroidogenici  (surrene,  gonadi):  il  colesterolo  quindi  non  puo’  esser  ricaptato  dagli  organi  in  
grado  di  utilizzarlo  e  finisce  tutto  a  livello  della  parete  arteriosa.  Questa  patologia  puo’  
presentarsi  in  forma  omozigote  (entrambi  gli  alleli  sono  mutati,  presente  in  1  individuo  su  1  
milione)  o  in  forma  eterozigote  (1/500).  La  terapia  con  statina  non  e’  funzionale  poiche’  
verranno  sí  prodotti  piu’  recettori  LDL-­‐R,  ma  non  funzionali.  
2)  Le  statine  mostrano  una  rara  tossicita’  epatica  e  muscolare.  Per  quanto  riguarda  l’epatossicita’,  
essa  non  deve  sorprendere  dato  che  essendo  il  bersaglio  delle  statine  proprio  gli  epatociti,  il  
fegato  puo’  andar  incontro  a  “sofferenza”  dopo  il  trattamento:  un  parametro  utile  per  verificare  la  
tossicita’  epatica  e’  il  livello  di  transaminasi  epatiche  e  nel  caso  del  trattamento  con  statine  si  e’  
osservato  che  l’incidenza  di  aumento  delle  transaminasi  epatiche  a  valori  3  volte  maggiori  
rispetto  al  valore  normale  superiore  e’  stata  tra  l’1  e  il  3%  contro  l’1,1%  dei  pazienti  trattati  con  
placebo.  L’effetto  collaterale  di  maggior  significato  clinico  e’  la  miopatia.  Sono  stati  riportati  
decessi  per  rabdomiolisi  in  percentuale  di  un  caso  su  un  milione  di  prescrizione  (la  cerivastatina  
e’  stata  tolta  dal  mercato  per  l’alto  numero  di  decessi  provocati  proprio  dalla  rabdomiolisi);  per  
rabdomiolisi  si  intende  una  patologia  muscolare  tale  che  le  cellule  muscolari  vanno  in  necrosi  
liberando  in  circolo  tutto  il  materiale  cellulare  che  finisce  a  livello  renale,  ostruendo  il  glomerulo,  
e  causando  quindi  morte  per  insufficienza  renale.  Il  rischio  di  miopatie  e  rabdomiolisi    aumenta  
proporzionalmente  con  le  dosi  e  concentrazioni  plasmatiche  delle  statine;  pertanto  qualsiasi  
fattore  che  inibisce  il  catabolismo  delle  statine  e’  associato  ad  un  aumento  del  rischio  di  miopatia,  
tra  cui  l’eta’  avanzata,  disfunzioni  epatiche  o  renali,  periodi  perioperatori,  patologie  
multisistemiche  (come  il  diabete  mellito),  ridotta  taglia  corporea  e  ipotiroidismo  non  trattato.  
L’uso  concomitante  di  farmaci  che  diminuiscano  il  catabolismo  delle  statine  e’  associato  a  
miopatie  e  rabdomiolisi  nel  50-­‐60%  dei  casi.  Anche  la  presenza  di  polimorfismi  nei  trasportatori  
OATP1,  tali  per  cui  il  trasportatore  e’  presente  nella  forma  meno  attiva,  tendendo  ad  aumentare  
la  concentrazione  plasmatica  di  statine,  induce  un  aumento  del  rischio  di  miopatie  e  
rabdomiolisi.  Le  spiegazioni  biologiche  causanti  questa  miotossicita’  sono  varie  e  tuttora  da  
verificare.  La  prima  ipotesi  suggerisce  che  la  statina,  finendo  a  livello  muscolare,  inibisce  la  
produzione  di  colesterolo  alterando  la  fluidita’  delle  membrane.  La  seconda  ipotesi  e’  che  l’effetto  
miotossico  sia  causato  dalla  non  prenilazione  di  Rho.  Ultima  spiegazione  e’  che  inibendo  l’enzima  
HMG-­‐CoA  si  inibisce  anche  la  produzione  di  mevalonato  che  e’  precursore  non  solo  del  
colesterolo,  ma  anche  dell’ubichinone  o  Co-­‐Q,  trasportatore  degli  elettroni  a  livello  della  catena  di  
trasporto  degli  elettroni  nel  mitocondrio.  Un  parametro  per  verificare  la  tossicita’  muscolare  e’  il  
livello  di  creatinchinasi  (CK)  e  si  e’  visto  che  dopo  trattamento  con  statine  l’incidenza  di  aumento  
delle  CK    a  valori  10  volte  superiori  al  valore  massimo  normale  e’  stata  dello  0,17%  circa  contro  
lo  0,13%  del  gruppo  placebo;  nonostante  la  rarita’  di  questi  aumenti  dei  livelli  di  CK,  si  e’  
osservato  che  almeno  un  terzo  dei  pazienti  nel  corso  di  5  anni  di  trattamento  o  con  statina  o  con  
placebo  lamentano  dolori  muscolari  (mialgie)  almeno  una  volta.  
3)  Altro  limite  delle  statine  e’  rappresentato  dalle  frequenti  interazioni  con  altri  farmaci:  queste  
interazioni  avvengono  sia  livello  dell’assorbimento  (competizione  per  gli  stessi  trasportatori  o  
pompe  di  efflusso),  sia  a  livello  del  metabolismo  (competizione  per  gli  stessi  sistemi  di  
biotrasformazione;  inoltre  alcuni  farmaci  agiscono  da  induttori  o  inibitori  dei  citocromi,  
soprattutto  del  CYP3A4),  sia  a  livello  dell’eliminazione  (competizione  per  le  stesse  pompe  di  
efflusso,  MDR-­‐1,  presenti  non  solo  a  livello  intestinale  ma  anche  a  livello  del  fegato  dove  sono  
adibite  all’eliminazione  del  farmaco  metabolizzato  tramite  la  bile).  Alcuni  dei  farmaci  che  
mostrano  interazioni  con  le  statine  sono:  il  gemfibrozil,  un  fibrato  che  inibisce  la  captazione  
epatica  da  parte  di  OATP1  e  interferisce  anche  con  il  metabolismo  a  livello  dei  citocromi  CYP2C8  
(la  cosomministrazione  di  gemfibrozil  raddoppia  quasi  le  concentrazioni  plasmatiche  di  statine,  
aumentando  pertanto  il  rischio  di  miopatie;  gli  altri  fibrati  come  il  fenofibrato  non  interferiscono  
con  il  metabolismo  delle  statine  e  pertanto  presentano  un  minor  rischio  di  miopatie);  gli  
antibiotici  macrolidici,  gli  antifungini  azolici,  la  ciclosporina  (che  compete  anche  per  i  
trasportatori  OATP1  e  le  pompe  di  efflusso  MDR1),  l’antidepressivo  nefazodone,  gli  inibitori  delle  
proteasi  per  il  trattamento  dell’HIV,  il  warfarin  e  la  digossina  sono  alcuni  dei  farmaci  che  
interferiscono  con  il  metabolismo  a  livello  del  CYP3A4  e  CYP2C9  (queste  interazioni  
farmacocinetiche  sono  associate  ad  un  aumento  delle  concentrazioni  plasmatiche  delle  statine  e  
dei  loro  metaboliti);  il  verapamil,  il  succo  di  pompelmo  e  altri  farmaci  che  inibiscono  i  CYP450  
(soprattutto  CYP3A4)  inducono  una  riduzione  del  metabolismo  delle  statine  e  pertanto  ne  
aumentano  l’effetto  potenzialmente  tossico,  mentre  farmaci  come  la  rifampicina  che  agiscono  da  
induttori  dei  citocromi  aumentano  il  metabolismo  delle  statine  e  quindi  ne  riducono  l’effetto  
terapeutico.      
 
2)  Sequestranti  degli  acidi  biliari  
 
a)  Intro    
 
I  sequestranti  degli  acidi  biliari  o  resine  sono  farmaci  ipolipidemizzanti  utilizzati  
prevalentemente  in  associazione  con  statine  qualora  la  monoterapia  con  statine  non  riesca  ad  
abbassare  sufficientemente  i  livelli  di  colesterolo  LDL.    
In  questa  classe  di  farmaci  sono  inclusi  la  colestiramina,  il  colestipolo  e  il  piu’  recente  colesevelam.  
 
b)  Farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
Questi  farmaci  hanno  numerose  cariche  positive  e  sono  in  grado  di  legare  gli  acidi  biliari  carichi  
negativamente;  a  causa  delle  loro  dimensioni  elevate  le  resine  non  vengono  assorbite  e  gli  acidi  
biliari  legati  vengono  escreti  con  le  feci.  Dato  che  piu’  del  95%  degli  acidi  biliari  viene  
normalmente  riassorbito,  l’interruzione  di  questo  processo  depleta  il  pool  di  acidi  biliari  e  
aumenta  la  sintesi  epatica  di  acidi  biliari.  Di  conseguenza  diminuisce  il  contenuto  epatico  di  
colesterolo,  il  che  stimola  la  produzione  di  LDL-­‐R  (effetto  simile  alle  statine).  L’aumento  dei  LDL-­‐
R  epatici  induce  l’eliminazione  delle  LDL  e  abbassa  i  livelli  di  LDL-­‐C,  ma  questo  effetto  e’  
parzialmente  contrastato  dall’induzione  dell’attivita’  dell’HMG-­‐CoA  riduttasi;  l’inibizione  
dell’attivita’  della  riduttasi  tramite  una  statina  aumenta  quindi  l’efficacia  delle  resine.  La  
riduzione  dei  livelli  di  LDL-­‐C  tramite  resine  e’  dose-­‐dipendente:  le  dosi  massime  possono  ridurre  
il  livello  anche  del  25%,  ma  sono  associate  a  fastidiosi  disturbi  a  livello  gastrointestinale,  
pertanto  vengono  somministrate  a  dosi  inferiori  in  particolare  quando  cosomministrate  con  le  
statine  (la  cosomministrazione  di  una  resina  piu’  una  statina  abbassa  i  livelli  di  LDL-­‐C    fino  al  50-­‐
60%,  un  abbassamento  maggiore  del  20-­‐30%  rispetto  alla  monoterapia  con  statina).    
 
c)  Effetti  collaterali  e  interazioni  tra  farmaci  
 
Le  resine  sono  farmaci  abbastanza  sicuri  non  essendo  assorbiti  a  livello  sistemico.  
L’ipertrigliceridemia  grave  e’  una  controindicazione  all’utilizzo  di  questi  farmaci  in  quanto  sono  
aumentati  i  livelli  di  trigliceridi  (aumento  della  sintesi  epatica  di  trigliceridi).  L’assunzione  di  
questi  farmaci  puo’  causare  nausea,  gonfiore  e  dispepsia  (problemi  nella  digestione)  e  in  certi  
casi  stipsi  e  cio’  provoca  una  limitata  adesione  dei  pazienti  al  trattamento.  Inoltre  riducono  
l’assorbimento  delle  vitamine  liposolubili  e  di  molti  farmaci  come  alcune  tiazidi,  la  furosemide,  il  
propanololo,  alcune  statine,  la  digossina  e  il  warfarin;  per  questo  motivo  e’  prudente  
somministrare  questi  farmaci  1  ora  prima  o  3-­‐4  ore  dopo  una  dose  di  queste  resine.  
 
3)  Niacina  (acido  nicotinico)  
 
a)  Intro  
 
La  niacina  e’  una  vitamina  idrosolubile  del  complesso  B  che  funziona  come  vitamina  solo  dopo  
conversione  a  NAD  o  a  NADP,  nel  quale  e’  in  forma  amidica.  Sia  la  niacina  che  la  sua  amide  
possono  essere  somministrate  per  os  per  le  funzioni  vitaminiche,  ma  solo  la  niacina  influenza  i  
parametri  lipidici.  Gli  effetti  ipolipidemici  della  niacina  richiedono  dosi  piu’  elevate  rispetto  a  
quelle  necessarie  per  avere  l’effetto  vitaminico.  
 
b)  Farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
A  livello  del  tessuto  adiposo  la  niacina  inibisce  la  lipolisi  dei  trigliceridi  da  parte  della  lipasi  
ormone-­‐sensibile,  di  conseguenza  viene  ridotto  il  trasporto  di  acidi  grassi  liberi  al  fegato  e  la  
sintesi  epatica  di  trigliceridi.  La  niacina  e  i  composti  a  essa  correlati  esercitano  i  loro  effetti  
lipolitici  inibendo  l’adeniclato  ciclasi  degli  adipociti:  e’  stato  identificato  un  recettore  GPCR  
chiamato  GPR109A  che  lega  Gi,  il  cui  mRNA  e’  altamente  espresso  nel  tessuto  adiposo  e  nella  
milza,  sedi  di  legame  ad  alta  affinita’  per  la  niacina.  La  niacina  stimola  la  via  della  Gi-­‐adenilato  
ciclasi  negli  adipociti  inibendo  la  produzione  di  cAMP  e  diminuendo  l’attivita’  della  lipasi  
ormono-­‐sensibile,  la  lipolisi  dei  trigliceridi  e  il  rilascio  degli  acidi  grassi  liberi.  A  livello  epatico,  la  
niacina  diminuisce  la  sintesi  di  trigliceridi  inibendo  sia  la  sintesi  sia  l’esterificazione  degli  acidi  
grassi,  effetti  che  diminuiscono  la  produzione  epatica  di  VLDL,  con  conseguente  abbassamento  
dei  livelli  di  LDL.  La  niacina  stimola  inoltre  l’attivita’  della  LPL,  che  promuove  la  clearance  dei  
trigliceridi  dei  chilomicroni  e  delle  VLDL.  La  niacina  inoltre  innalza  i  livelli  di  HDL-­‐C,  effetto  
dovuto  a  diminuzione  della  clearance  frazionale  di  apoA-­‐I  nelle  HDL,  piu’  che  ad  un  aumento  
della  sintesi  di  HDL.  Questo  fenomeno  e’  conseguente  a  una  riduzione  della  clearance  epatica  
delle  HDL-­‐apoA-­‐I,  ma  non  degli  esteri  del  colesterolo,  aumentando  cosi  il  contenuto  di  apoA-­‐I  nel  
plasma  e  il  trasporto  inverso  del  colesterolo.  Tra  i  farmaci  disponibili  la  niacina  e’  quello  che  
aumenta  maggiormente  i  livelli  di  HDL-­‐C  (30-­‐40%);  inoltre  diminuisce  i  livelli  di  trigliceridi  del  
35-­‐45%  (con  effetti  pari  ai  fibrati  e  alle  statine  piu’  efficaci)  e  riduce  i  livelli  di  LDL-­‐C  del  20-­‐30%.  
La  niacina  inoltre  e’  l’unico  farmaco  ipolipidemizzante  in  grado  di  abbassare  i  livelli  di  Lp(a)  in  
maniera  significativa.  Le  dosi  farmacologicamente  attive  della  niacina,  usate  per  il  trattamento  
delle  dislipidemie,  sono  quasi  completamente  assorbite  e  il  picco  di  concentrazione  plasmatica  lo  
si  raggiunge  entro  30-­‐60  minuti.  Il  tempo  di  emivita  e’  di  circa  60  minuti,  da  cui  la  necessita’  di  
somministrare  due  o  tre  dosi  al  giorno.  
 
c)  Effetti  collaterali    
 
L’adesione  al  trattamento  e’  limitata  da  due  effetti  collaterali  della  niacina,  le  vampate  e  la  
dispepsia.  Per  ridurre  gli  episodi  di  dispepsia  e  piu’  raramente  di  nausea,  vomito  e  diarrea  e’  
opportuno  assumere  il  farmaco  dopo  i  pasti  (i  pazienti  con  ulcera  peptica  pregressa  non  
dovrebbero  assumere  niacina).  Gli  effetti  a  livello  cutaneo  comprendono  vampate  e  prurito  al  
viso  e  alla  parte  superiore  del  tronco,  eruzioni  cutanee  e  acantosi  nigricans;  le  vampate  ed  il  
prurito  sono  conseguenza  del  fatto  che  la  niacina  legandosi  al  suo  recettore  stimola  una  seconda  
via  di  trasduzione  del  segnale  a  livello  cutaneo  che  porta  all’attivazione  della  fosfolipasi  A2  con  
rilascio  finale  di  prostaglandina  G2  che  agisce  a  livello  vasale  determinando  vasodilatazione.  Studi  
hanno  dimostrato  che  la  cosomministrazione  di  niacina  con  un  FANS  riduce  il  fenomeno  di  
“flushing”,  in  quanto  i  FANS  inibendo  l’azione  delle  COX  riducono  la  produzione  di  
prostaglandine:  la  niacina  viene  dunque  somministrata  in  associazione  al  laropiprant,  un  
antagonista  PGD2.  Un’altra  strategia  possibile  e’  quella  di  sviluppare  un  “biased  ligand”,  ossia  un  
ligando  preferenziale,  in  questo  caso  per  il  recettore  GPR109A:  quando  il  legame  tra  un  ligando  e  
un  recettore  determina  due  risposte,  di  cui  una  e’  voluta  e  l’altra  no,  e’  possibile  “progettare”  un  
ligando  preferenziale  ortosterico  che  produce  una  sola  delle  due  risposte;  se  il  ligando  determina  
due  risposte  significa  che  induce  due  cambi  conformazionali  a  livello  del  recettore,  quindi  si  puo’  
progettare  un  ligando  che  induce  un  solo  cambio  conformazionale.  Un’altra  possibilita’  e’  
l’utilizzo  di  un  “biasing  allosteric  modulator”,  ossia  un  modulatore  allosterico  preferenziale  che  in  
presenza  dell’agonista  fa  si  che  questo  provochi  una  sola  risposta.  Tra  gli  effetti  collaterali  gravi  
piu’  comuni  vi  sono  l’epatotossicita’,  che  si  manifesta  con  aumento  delle  transaminasi  sieriche  e  
iperglicemia  (particolare  attenzione  va  prestata  a  pazienti  con  diabete  mellito  e/o  con  anamnesi  
di  gotta).  
 
NB  “bias”  (da  leggere  <<baies>>)  e’  usato  spesso  in  clinica  per  indicare  un  errore  sistematico  
presente  in  uno  studio  clinico.  Nel  contesto  precedente  si  riferisce  invece  ad  un  farmaco  e  puo’  
essere  tradotto  come  una  “deviazione”  nell’attivita’  del  farmaco  stesso  (deviazione  determinata  
per  esempio,  come  nel  caso  precedente,  da  una  modifica  strutturale).      
 
d)  Uso  terapeutico  
 
La  niacina  e’  indicata  in  caso  di  ipertrigliceridemia  e  di  elevati  livelli  di  LDL-­‐C;  e’  particolarmente  
indicata  in  pazienti  con  ipertrigliceridemia  e  bassi  livelli  di  HDL-­‐C.  Per  minimizzare  vampate  e  
prurito,  oltre  alla  possibilita’  di  coassumere  un  FANS  (laropiprant),  e’  consigliabile  iniziare  la  
terapia  a  basse  dosi,  aumentandole  gradualmente;  e’  importante  anche  tenere  misurati  i  valori  
delle  transaminasi,  dell’albumina  sierica,  della  glicemia  a  digiuno  e  dell’acido  urico  oltre  che  i  
livelli  di  lipidi  plasmatici.  Poiche’  la  somministrazione  concomitante  di  niacina  e  statine  puo’  
provocare  miopatia,  la  dose  di  statina  non  deve  superare  il  25%  della  sua  dose  massima  e  la  
terapia  dovrebbe  essere  sospesa  qualora  fossero  avvertiti  dolori  muscolari  simili  a  quelli  di  tipo  
influenzale.  
 
4)  Fibrati:  attivatori  dei  PPAR  
 
a)  Intro  
 
Sono  molecole  in  parte  idrofile  e  in  parte  lipofile  che  ricordano  la  struttura  degli  acidi  grassi:  il  
capostipite  di  questa  classe  di  farmaci  e’  il  clofibrato,  poi  vi  sono  il  bezafibrato,  il  gemfibrozil  ed  il  
fenofibrato.  Questi  farmaci  sono  agonisti  del  recettore  PPARα,  uno  dei  tre  isotipi  identificati  di  
PPAR  (peroxisome  proliferator-­‐activated  receptor;  ci  sono  PPARα,  PPARβ  e  PPARγ).  I  
meccanismi  attraverso  i  quali  i  fibrati  determinano  la  riduzione  dei  livelli  di  lipoproteine  o  
l’aumento  di  HDL  rimane  tuttora  da  chiarire  con  certezza.  
 
b)  Farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
I  fibrati  si  legano,  come  detto,  a  PPARα,  espresso  principalmente  a  livello  del  fegato  e  del  tessuto  
adiposo  ed  in  misura  minore  a  livello  del  rene,  del  cuore  e  della  muscolatura  scheletrica.  I  PPAR  
sono  recettori  nucleari,  dunque  sono  fattori  di  trascrizione  che  stimolano  l’espressione  di  
determinati  geni  target,  ossia  geni  che  possiedono  sequenze  di  DNA  in  grado  di  legarsi  al  fattore  
di  trascrizione.  Come  detto,  esistono  tre  isoforme  di  recettori  PPAR  che  sono  espresse  in  cellule  
differenti.  I  ligandi  endogeni  dei  recettori  PPARα  sono  molecole  differenti  tra  cui  alcuni  acidi  
grassi  e  alcune  prostaglandine;  questi  ligandi  si  legano  al  recettore  che  si  attiva  e  agisce  da  
fattore  di  trascrizione  che  media  l’espressione  di  geni  coinvolti  nella  differenziazione,  
proliferazione,  metabolismo  lipidico  e  risposta  immune/infiammatoria.  A  differenza  di  quanto  
avviene  nel  topo,  nell’uomo  il  legame  con  il  fibrato  non  determina  una  proliferazione  
perossisomiale  (i  perossisomi  sono  organelli  citoplasmatici  deputati  a  diverse  funzioni  tra  cui  
l’ossidazione  degli  acidi  grassi;  nell’uomo,  pero’,  l’ossidazione  avviene  prevalentemente  a  livello  
mitocondriale).  Nell’uomo  il  legame  del  fibrato  con  il  recettore  PPARα,  localizzato  a  livello  degli  
epatociti  e  delle  cellule  muscolari  lisce,  determina,  tra  i  vari  effetti,  una  modulazione  dei  geni  
coinvolti  nell’ossidazione  degli  acidi  grassi:  se  si  ha  un  accumulo  di  acidi  grassi  a  livello  
dell’epatocita,  questi  si  legano  a  PPARα  e  determinano  un  aumento  dei  processi  che  ne  
permettono  la  degradazione.  Aumentando  l’ossidazione  di  acidi  grassi,  diminuisce  la  
concentrazione  degli  stessi  e  quindi  si  ha  una  minor  produzione  di  VLDL  e  percio’  di  LDL  
(riduzione  tra  il  10-­‐20%,  minima  se  paragonata  a  quella  provocata  dalle  statine;  in  certi  pazienti  
addirittura  il  LDL-­‐C  aumenta).  I  fibrati  inoltre  aumentano  la  sintesi  di  LPL  (che  stimola  la  
clearance  delle  lipoproteine  ricche  di  trigliceridi)  e  riducono  l’espressione  dell’apoC-­‐III  (il  che  
stimola  la  clearance  delle  VLDL).  Ultimo  ma  non  meno  importante,  i  fibrati  aumentano  il  
colesterolo  HDL  poiche’  inducono  un’aumentata  espressione  di  apoA-­‐I  e  apoA-­‐II  che  aumenta  i  
livelli  di  HDL  (del  10-­‐15%).  Gli  effetti  dei  fibrati  sui  livelli  plasmatici  di  lipoproteine  differiscono  
ampiamente  a  seconda  del  quadro  lipoproteico  di  partenza,  della  presenza  o  assenza  di  
iperlipoproteinemia  genetica,  dei  fattori  ambientali  associati  e  del  fibrato  usato  nel  caso  
specifico.  I  fibrati  sono  in  genere  i  farmaci  di  prima  scelta  per  il  trattamento  
dell’ipertrigliceridemia  grave  e  della  chilomicronemia  dato  che  riescono  ad  abbassare  il  livello  di  
trigliceridi  fino  al  50%  e  si  sono  dimostrati  inoltre  validi  nei  pazienti  con  bassi  livelli  di  HDL-­‐C.  
Nonostante  questo  non  e’  ancora  chiaro  se  i  fibrati  hanno  un  effetto  positivo  sulla  riduzione  
dell’incidenza  delle  malattie  cardiovascolari.  Bisogna  tenere  in  considerazione  il  fatto  che  i  fattori  
di  trascrizione  non  sono  buoni  target  per  i  farmaci  in  quanto  mediano  un  gran  numero  di  
processi  che  possono  essere  differenti  anche  a  seconda  del  tipo  di  cellula  su  cui  agiscono  (in  
generale  agiscono  su  tutte  le  cellule  poiche’  sono  molecole  lipofile  in  grado  di  attraversare  tutte  
le  membrane).  L’assorbimento  dei  fibrati  e’  rapido  ed  efficiente  (>90%),  soprattutto  se  assunti  
durante  i  pasti;  l’emivita  varia  tra  1  ora  (gemfibrozil)  e  20  ore  (fenofibrato)  e  l’escrezione  e’  per  il  
60-­‐90%  a  carica  dei  reni.  
 
c)  Effetti  collaterali  e  interazioni  tra  farmaci  
 
I  fibrati  in  generale  sono  farmaci  ben  tollerati,  si  possono  verificare  effetti  collaterali  nel  5-­‐10%  
dei  pazienti,  ma  il  piu’  delle  volte  questi  non  sono  tali  da  determinare  un’interruzione  della  
somministrazione.  Come  gia’  detto  nel  paragrafo  sulle  statine,  nel  caso  di  una  
cosomministrazione  di  una  statina  e  di  un  fibrato  bisogna  prestare  attenzione  al  rischio  di  
miopatie;  per  diminuire  il  rischio,  il  dosaggio  delle  statine  dovrebbe  essere  ridotto.  Le  
controindicazioni  all’uso  di  fibrati  sono  l’insufficienza  renale,  cosi  come  la  disfunzione  epatica.  
 
5)  Ezetimibe  
   
a)  Intro  
 
L’ezetimibe  e’  il  primo  composto  in  grado  di  inibire  l’assorbimento  del  colesterolo  da  parte  degli  
enterociti  dell’intestino  tenue,  approvato  per  l’abbassamento  del  colesterolo  plasmatico  sia  totale  
che  legato  alle  LDL.  Esso  diminuisce  i  livelli  di  LDL-­‐C  di  circa  il  20%  ed  e’  principalmente  usato  
come  terapia  adiuvante  delle  statine.    
 
b)  Farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
L’ezetimibe  inibisce  uno  specifico  processo  di  trasporto  negli  enterociti,  inibendo  la  proteina  di  
trasporto  NPC1L1.  Questa  proteina  e’  responsabile  del  trasporto  di  colesterolo  dal  lume  
intestinale  all’interno  degli  enterociti,  dove  il  colesterolo  viene  esterificato  dall’enzima  ACAT  
(acilcoenzima  A-­‐colesterolo  aciltransferasi),  assemblato  nei  chilomicroni,  finisce  nel  circolo  
linfatico  e  in  un  secondo  momento  nel  circolo  sanguineo.  Riducendo  l’assorbimento  di  
colesterolo  esogeno  (mediamente  si  tratta  di  300  mg/die)  si  riduce  il  contenuto  di  colesterolo  nei  
chilomicroni  e  pertanto  diminuisce  l’apporto  di  colesterolo  al  fegato  tramite  i  remnant  dei  
chilomicroni.  La  diminuizione  del  colesterolo  contenuto  nei  remnant  puo’  diminuire  l’aterogenesi  
direttamente,  dato  che  queste  particelle  sono  altamente  aterogene.  Il  ridotto  apporto  epatico  di  
colesterolo  intestinale  da  parte  dei  remnant  riduce  la  produzione  di  VLDL,  e  quindi  di  LDL,  e  
stimola  l’espressione  dei  geni  epatici  che  regolano  l’espressione  dei  LDL-­‐R  e  la  biosintesi  del  
colesterolo  (quest’ultimo  effetto  compensatorio  e’  evitabile  tramite  assunzione  di  una  statina).  
L’aumentata  espressione  dei  LDL-­‐R  epatici  aumenta  la  clearance  del  LDL-­‐C  dal  plasma.  Poiche’  la  
riduzione  massima  di  LDL-­‐C  e’  del  20%  (riduzione  equivalente  o  minore  rispetto  a  quella  
ottenibile  con  10-­‐20  mg  della  maggior  parte  delle  statine),  la  monoterapia  con  ezetimibe  sembra  
limitata  al  piccolo  gruppo  di  pazienti  intolleranti  alle  statine.  La  doppia  terapia  con  queste  due  
classi  di  farmaci  riduce  da  una  parte  l’assorbimento  intestinale  di  colesterolo  e  dall’altra  la  
biosintesi  endogena  di  colesterolo;  agiscono  quindi  in  maniera  complementare,  l’uno  annullando  
gli  effetti  compensatori  causati  dall’altro  farmaco.  Tale  combinazione  determina  ulteriori  
riduzioni  del  LDL-­‐C,  indipendentemente  dal  tipo  di  statina  utilizzata.  A  questo  scopo  e’  stato  
approvato  il  vytorin  (una  compressa  di  ezetimibe  e  simvastatina):  nonostante  i  trial  clinici  per  i  
“surrogate  endpoints”  (riduzione  LDL-­‐C)  avessero  dato  esito  positivo,  i  trial  per  gli  “hard  
endpoints”  (riduzione  eventi  cardiovascolari  e  della  mortalita’)  effettuati  successivamente  
dimostrarono  che  la  placca  anziche’  diminuire  aumentava;  per  questo  motivo,  nonostante  il  
vytorin  sia  ancora  in  commercio  per  il  trattamento  delle  dislipidemie,  viene  riportato  il  fatto  che  
non  e’  ancora  stata  dimostrata  la  sua  efficacia  sulla  riduzione  degli  eventi  cardiovascolari.  Da  
questo  episodio  FDA  e  EMEA  richiedono  sempre  hard  trial  e  non  surrogate  trial  prima  della  
messa  in  commercio  di  un  farmaco.  L’ezetimibe  e’  altamente  insolubile  in  solventi  acquosi,  
limitando  gli  studi  di  biodisponibilita’;  viene  assorbito  dall’epitelio  intestinale,  entrando  nel  
circolo  enteroepatico.  L’eliminazione  e’  prevalentemente  per  via  fecale  (circa  70%)  e  solo  il  10%  
per  via  urinaria.  
 
c)  Effetti  collaterali  e  interazioni  tra  farmaci  
 
Non  sono  stati  registrati  altri  effetti  collaterali  specifici  al  di  la’  di  rare  reazioni  allergiche.  
L’ezetimibe  puo’  essere  assunto  con  qualsiasi  altro  farmaco  tranne  i  sequestranti  degli  acidi  
biliari,  che  ne  inibiscono  l’assorbimento.  
 
6)  Riassunto  clinico  
 
Pazienti  con  ogni  tipo  di  dislipidemia  sono  a  rischio  di  sviluppare  danni  vascolari  indotti  
dall’aterosclerosi.  Il  mantenimento  di  un  peso  corporeo  ideale,  l’osservanza  di  una  dieta  a  basso  
contenuto  di  acidi  grassi  saturi  e  di  colesterolo,  oltre  ad  un’attivita’  fisica  regolare,  sono  le  pietre  
miliari  della  correzione  delle  dislipidemie.  I  pazienti  dovrebbero  essere  trattati  per  raggiungere  
valori  lipidici  ottimali,  dopo  aver  valutato  il  loro  rischio  futuro  per  un  evento  cardiovascolare.  E’  
stato  dimostrato  tramite  varie  meta-­‐analisi  (uno  studio  che  prende  dati  da  vari  altri  studi  e  li  
unisce)  come  le  statine  possano  ridurre  il  rischio  di  successivi  eventi  coronarici  maggiori  
(sindromi  coronariche  acute  e  angina  stabile)  del  27%,  il  rischio  di  ictus  non  emorragico  del  18%  
e  la  mortalita’  totale  del  15%  in  tutti  i  tipi  di  pazienti  dislipidemici,  pertanto  le  statine  sono  i  
farmaci  di  prima  scelta  tra  le  varie  classi  di  ipolipidemizzanti.  Sempre  tramite  meta-­‐analisi  si  e’  
scoperto  che  vi  e’  una  correlazione  lineare  tra  la  percentuale  di  eventi  e  la  concentrazione  di  LDL,  
percio’  tanto  maggiore  e’  la  riduzione  delle  LDL  tanto  minore  e’  l’incidenza  di  eventi;  i  valori  
registrati  nei  pazienti  arrivavano  fino  a  concentrazioni  di  LDL-­‐C  di  90  mg/dL,  ma  la  curva  e’  stata  
estrapolata  fino  a  30  mg/dL  dove  il  rischio  e’  vicino  a  zero  (30  mg/dL  e’  la  concentrazione  di  
colesterolo  nel  sangue  alla  nascita  e  la  concentrazione  di  LDL-­‐C  nel  topo,  animale  nel  quale  
questa  concentrazione  non  varia  mai).  Al  fine  di  diminuire  il  piu’  possibile  la  concentrazione  di  
LDL-­‐C  e’  possibile:  1)  aumentare  la  dose  di  statina  (tuttavia  tutti  i  farmaci  ad  alte  dosi  hanno  un  
piu’  alto  rischio  di  tossicita’),  2)  sviluppare  una  statina  piu’  potente  o  3)  utilizzare  una  terapia  
combinata  (per  esempio  statina  piu’  ezetimibe  o  un  sequestrante  degli  acidi  biliari).  Per  quanto  
riguarda  invece  le  strategie  disponibili  al  fine  di  aumentare  i  livelli  di  HDL-­‐C  oltre  alla  
somministrazione  delle  molecole  di  sintesi  gia’  descritte  in  precedenza  (fibrati  e  niacina),  e’  
possibile  somministrare  HDL  sintetiche:  in  questo  modo  si  va  ad  agire  direttamente  sulla  placca  e  
si  ha  una  stabilizzazione  della  stessa.  In  questo  caso  la  somministrazione  non  e’  piu’  per  via  orale  
e  cronica,  ma  e’  parenterale  ed  acuta/subacuta.  
 
7)  Trattamento  dell’ipercolesterolemia  familiare  
 
Questa  patologia  genetica,  gia’  descritta  in  precedenza,  prevede  la  somministrazione  di  statina  
nonostante  non  si  abbia  un  effetto  marcato,  dato  che  i  LDL-­‐R  non  sono  completamente  funzionali  
(soprattutto  in  individui  omozigoti),  perche’  si  ha  comunque  una  riduzione  delle  VLDL  prodotte  e  
quindi  delle  LDL.  
 
Per  il  trattamento  dell’ipercolesterolemia  familiare  e’  possibile  ricorrere  a  varie  strategie.  
 
a)  LDL  aferesi  
 
Il  sangue  viene  estratto,  centrifugato  e  filtrato  in  modo  da  eliminare  le  LDL  presenti;  una  volta  
filtrato,  il  sangue  viene  ripompato  in  circolo.  La  concentrazione  passa  istantaneamente  da  circa  
400  mg/dL  a  100  mg/dL,  tuttavia  nel  corso  di  un  paio  di  settimane  i  livelli  tornano  quelli  di  
partenza.  Ad  oggi  l’LDL  aferesi  rimane  la  terapia  obbligatoria  per  i  soggetti  con  
ipercolesterolemia  familiare  (specialmente  per  quelli  che  presentano  la  patologia  in  forma  
omozigote).    
 
b)  Inibizione  dell’assemblaggio  e  della  secrezione  di  VLDL  
 
Per  ridurre  la  produzione  e  secrezione  di  VLDL,  che  si  traduce  in  una  riduzione  delle  LDL,  sono  
disponibili  due  tipi  di  farmaci:  apoB  antisenso  e  e  MTP  inibitore.  
Le  lipoproteine  sono  costituite  da  lipidi  e  proteine  che  vengono  sintetizzati  in  compartimenti  
differenti  nell’epatocita:  a  livello  del  RER  sono  prodotte  le  proteine,  mentre  a  livello  del  REL  sono  
sintetizzati  i  lipidi.  E’  possibile  quindi  agire  andando  ad  inibire  la  sintesi  di  lipidi  (difficile  in  
quanto  vi  sono  lipidi  molto  diversi)  o  di  proteine,  oppure  agire  sulle  proteine  MTP  (microsomal  
transferase  protein)  che  promuovono  l’assemblaggio  delle  lipoproteine.  I  due  possibili  target  
sono  quindi  la  proteina  ApoB100  e  MTP.  Un  problema  comune  a  queste  due  classi  di  farmaci  e’  
l’accumulo  di  lipidi  a  livello  degli  epatociti  e  quindi  la  possibilita’  di  sviluppare  steatosi  epatica;  e’  
stato  pero’  osservato  che  questo  accumulo  di  lipidi  sembra  regredire  spontaneamente.        
 
b1)  Mipomersen  (vs  ApoB100)    
 
Il  mipomersen  e’  un  farmaco  antisenso  (ASO,  AntiSense  Oligonucleotides).  La  sua  sequenza  
nucleotidica  e’  complementare  all’mRNA  della  proteina  ApoB100  e  determina  una  riduzione  del  
30%  sia  della  produzione  di  ApoB100  sia  della  concentrazione  di  LDL.  La  sequenza  e’  composta  
da  20  nucleotidi:  la  parte  centrale  e’  formata  da  nucleotidi  ai  quali  l’OH  in  2’  e’  stato  sostituito  da  
un  H  e  il  gruppo  fosforico  da  un  gruppo  fosforotionato;  i  nucleotidi  alle  estremita’  invece  hanno  
un  gruppo  etereo  a  livello  dell’OH  in  2’.  Queste  modifiche  conferiscono  al  farmaco  resistenza  alla  
degradazione  da  parte  delle  nucleasi,  consentendo  al  mipomersen  di  essere  somministrato  una  
volta  alla  settimana,  per  via  sottocutanea.    
 
b2)  Lomitapide  (vs  MTP)  
 
La  proteina  MTP  e’  espressa  a  livello  intestinale  dove  promuove  l’assemblaggio  dei  chilomicroni  
e  a  livello  epatico  dove  promuove  l’assemblaggio  delle  VLDL.  Il  lomitapide  inibisce  questa  
proteina  e  cio’  comporta  una  riduzione  significativa  della  produzione  di  VLDL  e  
conseguentemente  della  concentrazione  di  LDL  in  circolo.    
 
 
 
c)  Inibizione  della  degradazione  dei  LDL-­‐R  da  parte  di  PCSK9  
 
PCSK9  e’  una  proteina  prodotta  dall’epatocita  a  livello  del  RER:  ha  due  destini  differenti,  o  rimane  
all’interno  dell’epatocita  o  viene  escreta.  Quella  escreta  va  a  legarsi  ai  LDL-­‐R  formando  un  
complesso  che  viene  internalizzato  e  degradato  dai  lisosomi.  Tanto  piu’  la  proteina  e’  espressa  
tanto  piu’  i  recettori  per  le  LDL  sono  degradati  e  pertanto  tanto  maggiori  saranno  i  livelli  di  LDL  
in  circolo.  La  PCSK9  che  rimane  all’interno  dell’epatocita  va  a  legarsi  ai  LDL-­‐R  in  formazione  e  ne  
determina  la  degradazione  impedendo  la  loro  espressione  in  membrana.  Se  la  proteina  PCSK9  e’  
mutata  e  non  funzionale  saranno  espressi  piu’  LDL-­‐R  e  quindi  la  concentrazione  di  LDL  sara’  
inferiore.  PCSK9  e’  quindi  diventato  un  target;  le  possibilita’  sono  l’utilizzo  di  un  ASO  per  il  gene  
che  codifica  per  PCSK9,  di  un  peptide  interferente  (un  peptide  in  grado  di  legarsi  a  PCSK9  a  
livello  del  sito  di  legame  per  i  LDL-­‐R    in  modo  da  impedire  il  legame  PCSK9-­‐LDL-­‐R)  o  di  un  
anticorpo  monoclonale.      
Un  buon  numero  di  anticorpi  monoclonali,  che  lega  PCSK9  a  livello  del  dominio  catalitico  che  
interagisce  con  i  LDL-­‐R  e  che  quindi  inibisce  la  funzione  della  PCSK9,  e’  gia’  in  avanzata  fase  di  
sviluppo  clinico:  tra  essi  vi  sono  evolocumab,  bococizumab  e  alirocumab.  
 
ASO  e  anticorpi  monoclonali  (in  generale)  
 
a)  Oligonucleotidi  antisenso  (ASO)  
 
Gli  oligonucleotidi  antisenso  (ASO)  sono  brevi  molecole  a  singolo  filamento  di  DNA  (in  alcuni  casi  
di  RNA)  complementari  ad  una  determinata  sequenza.  La  sequenza  a  cui  si  legano  solitamente  e’  
una  molecola  di  mRNA  che,  legata  da  un  ASO  specifico,  non  e’  piu’  in  grado  di  essere  tradotta.  
L’ASO  e’  selettivo  e  non  interferisce  con  altri  mRNA  (una  sequenza  di  15/20  nucleotidi  e’  stato  
calcolato  che  compare  una  sola  volta  a  livello  del  genoma  umano).  I  meccanismi  attraverso  cui  
puo’  avvenire  il  blocco  della  traduzione  sono  essenzialmente  due:  l’attivazione  di  RNAsi  che  
degradano  l’mRNA  prima  della  sua  traduzione  sul  ribosoma  o  il  blocco  meccanico  del  ribosoma  
attraverso  la  formazione  di  un  doppio  filamento  sull’mRNA  in  via  di  traduzione.  I  nucleotidi  che  
costituiscono  l’ASO  vengono  modificati  in  modo  da  garantire  una  maggior  penetrazione  
attraverso  le  membrane  di  cellule  specifiche,  una  maggior  resistenza  alle  nucleasi  e  una  minor  
tossicita’;  queste  modifiche  possono  interessare  lo  zucchero  e/o  il  gruppo  fosforico  che  formano  
il  nucleotide.    
 
b)  Anticorpo  monoclonale  (mAb)  
 
Gli  anticorpi  monoclonali  (mAb)  costituiscono  un  insieme  di  anticorpi  identici  fra  loro  in  quanto  
sono  prodotti  da  linee  cellulari  provenienti  da  un  solo  tipo  di  cellula  immunitaria  (quindi  un  
clone  cellulare).    
L’anticorpo  e’  una  immunoglobulina  (Ig)  prodotta  dalle  plasmacellule  derivanti  dai  linfociti  B.  E’  
costituito  da  due  catene  pesanti  e  due  catene  leggere;  le  estremita’  di  queste  catene  costituiscono  
le  porzioni  variabili  che  conferiscono  specificita’  alla  Ig,  mentre  le  restanti  porzioni  sono  quelle  
costanti  che  determinano  la  funzione  della  Ig.  Le  porzioni  variabili  sono  in  grado  di  riconoscere  
l’epitopo,  ossia  una  regione  specifica  presente  sull’antigene;  le  porzioni  costanti  hanno  il  compito  
di  interagire  con  il  recettore  Fc  espresso  sulle  cellule  fagocitarie  in  modo  che  il  complesso  Ab/Ag  
venga  internalizzato  e  degradato  e  di  attivare  il  complemento,  ossia  un  sistema  costituito  da  una  
serie  di  enzimi  proteolitici  che  attaccano  il  complesso  Ab/Ag.    
Esistono  diversi  isotipi  di  Ig  che  si  differenziano  per  forma,  dimensione,  emivita  e  funzione  
principale  in  cui  sono  coinvolte  (IgG,  IgM,  IgA,  IgD,  IgE).  L’organismo  umano  possiede  un  sistema  
immunitario  che  e’  specifico  per  determinati  antigeni  non-­‐self.  Nel  caso  di  una  reazione  
immunitaria  l’antigene  va  a  legarsi  ad  un  linfocita  B  specifico  che  esprime  sulla  sua  superficie  una  
Ig  specifica  per  un  epitopo  presente  su  quel  determinato  antigene.  Si  verifica  quindi  una  
selezione  clonale,  cioe’  il  linfocita  legante  l’antigene  va  incontro  a  maturazione  e  proliferazione.  Il  
linfocita  si  differenzia  in  plasmacellule  e  in  cellule  della  memoria;  le  plasmacellule  saranno  in  
grado  di  produrre  anticorpi  mentre  le  cellule  della  memoria  rimangono  in  circolo  in  modo  da  
intervenire  piu’  rapidamente  nel  caso  di  una  seconda  esposizione  all’antigene.    
L’epitopo  e’  una  porzione  dell’antigene  di  circa  7-­‐10  aa,  dunque  all’interno  di  un  antigene  e’  
possibile  trovare  diversi  epitopi  e  per  ciascuno  di  essi  e’  possibile  produrre  un  anticorpo  
specifico.  L’epitopo  puo’  essere  di  due  tipi,  lineare  o  conformazionale:  l’epitopo  lineare  e’  una  
sequenza  primaria  di  aa,  mentre  un  epitopo  conformazionale  e’  una  sequenza  di  aa  che  assume  
una  conformazione  terziaria,  ossia  tridimensionale.  L’epitopo  lineare  e’  piu’  specifico  in  quanto  
non  e’  detto  che  una  determinata  proteina  assuma  la  stessa  conformazione  in  ambienti  differenti.  
 
Le  IgG  sono  le  immunoglobuline  piu’  semplici,  ossia  sono  monomeriche  con  due  catene  pesanti  e  
due  catene  leggere;  gli  anticorpi  monoclonali  utilizzati  in  clinica  sono  tutti  IgG  in  quanto  sono  gli  
anticorpi  piu’  facili  da  produrre  e  da  somministrare.  La  somministrazione  avviene  per  via  
parenterale,  sottocute  o  per  via  endovenosa.      
La  tecnologia  per  la  produzione  di  mAb  fu  messa  a  punto  nel  1975  e  fu  chiamata  tecnica  
dell’ibridoma.  Iniettando  un  antigene  che  possiede  un  n  numero  di  epitopi,  l’animale  produce  un  
n  numero  di  anticorpi  specifici  per  i  diversi  epitopi,  ossia  anticorpi  policlonali  che  saranno  
presenti  nel  siero;  purificare  tali  anticorpi  e’  possibile  ma  e’  un  metodo  svantaggioso  per  la  
produzione  di  farmaci.  La  tecnica  dell’ibridoma  consiste  nell’isolare  i  linfociti  relativi  ai  diversi  
epitopi  e,  poiche’  tali  cellule  hanno  una  vita  molta  ridotta  e  non  sono  in  grado  di  proliferare,  
vengono  fuse  con  cellule  immortali,  in  particolare  con  cellule  di  mieloma,  in  modo  da  renderle  
immortali  e  capaci  di  proliferare.  Si  formano  cosi’  degli  ibridi  che  mantengono  la  capacita’  dei  
linfociti  B  di  produrre  anticorpi  e  al  tempo  stesso  sono  immortali  e  possono  proliferare.  I  diversi  
ibridi  vengono  separati  e  posti  in  fermentatori;  qui  i  linfociti  B  si  differenziano  in  plasmacellule  e  
producono  anticorpi  monoclonali  ossia  prodotti  da  un  unico  clone  linfocitario  e  specifici  per  un  
singolo  epitopo.  Questi  anticorpi  sono  esclusivamente  di  origine  murina  e  pertanto  presentano  
alcune  limitazioni:  immunogenicita’  (essendo  una  proteina  estranea  e  non  endogena  essa  e’  
potenzialmente  immunogena),  scarsa  interazione  con  il  recettore  Fc  (la  porzione  costante  
essendo  anch’essa  di  origine  murina  sara’  meno  facilmente  riconosciuta  dai  recettori  Fc  sulle  
cellule  fagocitarie  o  dal  complemento),  bassa  emivita.  
Per  ovviare  a  questi  problemi  sono  state  proposte  ed  attuate  due  modifiche,  ossia  la  
chimerizzazione  e  l’umanizzazione.  L’mAb  chimerico  possiede  le  regioni  costanti  di  origine  
umana,  mentre  le  regioni  variabili  sono  di  origine  murina  (34%  della  proteina  totale):  dal  topo  
vengono  estratti  i  geni  che  codificano  per  le  regioni  variabili  e  questi  geni  sono  espressi  e  la  
proteina  prodotta  e’  fusa  con  la  porzione  costante  di  origine  umana.  Nei  mAb  umanizzati  solo  le  
CDR,  cioe’  le  regioni  ipervariabili  (che  conferiscono  la  piu’  alta  specificita’),  sono  di  origine  
murina  (quindi  solo  il  5-­‐10%  dell’intera  proteina  e’  di  origine  murina).    
L’evoluzione  ulteriore  e’  stata  la  produzione  di  mAb  completamente  umani  e  le  tecniche  oggi  
usate  sono  due.  
Non  si  puo’  immunizzare  l’uomo  contro  un  target  umano,  tuttavia  esistono  individui  che  sono  
venuti  a  contatto  con  un  target  umano  e  hanno  sviluppato  anticorpi  contro  di  esso.  Si  prende  una  
popolazione  eterogenea  e  da  ogni  individuo  immunizzato  naturalmente  vengono  estratti  i  
linfociti  B  presenti;  a  questo  punto  si  estraggono  da  questi  i  geni  che  codificano  per  le  regioni  
variabili  e  si  crea  una  libreria  (cioe’  una  raccolta  di  tutti  i  geni  che  codificano  per  le  regioni  
variabili).  A  questo  punto  e’  pero  necessario  individuare  il  gene  specifico  che  codifica  per  la  
porzione  variabile  in  grado  di  riconoscere  il  mio  target:  si  procede  quindi  con  il  phage  display  (da  
phage,  ossia  fago,  un  virus  che  infetta  i  batteri).  Si  prendono  vari  fagi  e  si  iniettano  i  diversi  geni  
che  codificano  per  le  regioni  variabili;  il  fago  sintetizzera’  la  proteina  associata  al  gene  che  sara’  
quindi  espressa  in  superficie.  Ne  deriva  una  libreria  di  fagi  che  contengono  al  loro  interno  il  gene  
specifico  e  sulla  loro  superficie  la  proteina  espressa.  Si  prende  quindi  una  piastra  Petri  e  in  
ciascun  pozzetto  viene  inserito  l’epitopo  che  mi  interessa  e  in  ogni  pozzetto  e’  quindi  inserito  un  
fago  differente.  Alcuni  fagi  reagiranno  con  l’epitopo  e  quindi  verra’  selezionato  il  gene  che  
codifica  per  le  porzioni  variabili  in  grado  di  reagire  con  il  mio  target  prefissato.  A  questo  punto  si  
infetta  il  batterio  con  il  fago  in  modo  che  esso  esprima  la  proteina  desiderata  rivolta  contro  il  
target  prefissato.  
La  seconda  tecnica  consiste  nell’utilizzo  di  topi  transgenici,  ossia  topi  in  grado  di  sintetizzare  
anticorpi  umani  e  non  murini.  Vengono  distrutti  tutti  i  geni  che  codificano  per  le  Ig  murine  
(knock  out  del  gene)  e  vengono  inseriti  e  fatti  esprimere  tutti  i  geni  che  codificano  per  le  Ig  
umane.  A  questo  punto  si  inserisce  l’epitopo  e  si  ha  immunizzazione  con  produzione  di  anticorpi;  
si  sfrutta  quindi  la  tecnica  dell’ibridoma  e  si  ottengono  mAb  completamente  umani.  
A  seconda  del  tipo  di  mAb  si  usa  un  suffisso  specifico:  
-­‐omab  per  mAb  murini;  
-­‐ximab  per  mAb  chimerici;  
-­‐zumab  per  mAb  umanizzati;  
-­‐umab  per  mAb  umani.  
 
Per  quanto  riguarda  il  meccanismo  d’azione  dei  mAb  esso  dipende  sia  dalle  caratteristiche  del  
mAb  stesso  sia  dal  target.  Il  target  e’  una  proteina  e  quindi  puo’  essere:  1)  solubile  (es.  PCSK9)  
oppure  2)  una  proteina  di  membrana  (non  e’  possibile  avere  una  proteina  citoplasmatica  come  
target  poiche’  il  mAb  non  e’  in  grado  di  penetrare  la  membrana).  
Se  la  proteina  e’  solubile  e  quindi  presente  in  circolo,  si  inietta  il  mAb  per  via  parenterale  e  
questo  riconosce  l’epitopo  formando  un  complesso  che  viene  eliminato  per  proteolisi  o  
fagocitosi;  e’  necessario  avere  una  porzione  costante  che  sia  in  grado  di  interagire  con  il  recettore  
Fc  al  fine  di  attivare  i  macrofagi  o  il  complemento.      
Nel  caso  di  una  proteina  presente  sulla  membrana  essa  puo’  essere  espressa  su  un  solo  tipo  di  
cellula  o  su  piu’  tipi  di  cellule;  il  mAb  e’  iniettato  per  via  parenterale,  andando  ad  interagire  con  
l’epitopo  presente  nella  proteina  di  membrana.  A  questo  punto  il  mAb  legandosi  al  target  provoca  
o  la  fagocitosi  della  cellula  stessa  o  attiva  il  complemento  oppure,  se  il  target  e’  un  recettore  di  
membrana,  provoca  l’apoptosi  della  cellula  (in  quest’ultimo  caso  non  e’  importante  la  porzione  
costante  Fc  poiche’  non  devono  essere  attivati  ne’  i  macrofagi  ne’  il  complemento).  
Esiste  un’ultima  classe  di  farmaci  in  via  di  sviluppo,  i  Fabs,  ossia  frammenti  di  mAb  costituiti  
solamente  dalle  regioni  variabili.  
 
Per  quanto  riguarda  la  farmacocinetica  dei  mAb  essi  sono  somministrati  per  via  parenterale,  
principalmente  EV  (in  futuro  si  passera’  alla  via  sottocutanea);  l’assorbimento  non  esiste  nel  caso  
di  somministrazione  EV,  mentre  nel  caso  di  somministrazione  cutanea  sara’  del  50-­‐100%  e  il  
mAb  arrivera’  in  circolo  tramite  il  sistema  linfatico.  I  mAb  si  distribuiscono  nel  sangue  e  nei  fluidi  
extracellulari  quindi  il  volume  di  distribuzione  sara’  di  3L+12L=15L  (VD).  Essendo  proteine,  il  
metabolismo  avviene  per  via  proteolitica;  dato  che  sono  IgG  (con  un  peso  medio  di  150kD)  non  
vengono  filtrate  a  livello  del  glomerulo  (il  limite  di  filtrazione  e’  di  20kD)  pertanto  saranno  
escrete  per  via  renale  solo  in  caso  di  danno  epatico.  La  clearance  puo’  essere  lineare  o  complessa:  
nel  caso  di  clearance  lineare  il  mAb  scompare  dal  sangue  in  modo  lineare  e  cio’  deriva  
dall’interazione  tra  Fc  e  FcR;  se  la  clearance  e’  complessa  l’eliminazione  e’  sia  cellulare  che  
extracellulare,  cioe’  viene  eliminato  il  complesso  mAb/target  cellulare  (in  questo  caso  la  
clearance  dipende  esclusivamente  dalla  regione  variabile  e  non  dalla  regione  costante  Fc).    
L’emivita  e’  lunga,  nell’ordine  delle  settimane,  e  dipende  dalla  via  fisiologica  a  cui  prendono  parte  
i  mAb.  Tale  via,  nota  come  via  di  salvataggio,  prevede  che  cellule  macrofagiche,  epatociti  e  cellule  
epiteliari  esprimono  un  recettore  Fc  neonatale  (FcRn)  e  pertanto  se  il  mAb  si  lega  ad  esso  viene  
internalizzato  e  riciclato  dalla  cellula  e  dunque  escreto  dalla  cellula  e  riimmesso  in  circolo  mentre  
se  il  mAb  non  si  lega  a  FcRn  viene  degradato  per  proteolisi  a  livello  lisosomiale.    
La  farmacocinetica  dipendera’  anche  dalle  regioni  costanti  (efficienza  con  cui  vengono  
riconosciute  dai  FcR  o  FcRn),  proprieta’  dell’antigene  (solubilita’,  concentrazione;  ricorda  che  i  
processi  di  degradazione  sono  saturabili),  fattori  dell’ospite  (es.  efficienza  del  sistema  
degradativo),  interazioni  con  altri  farmaci  (per  i  mAb  il  modo  con  cui  avvengono  le  interazioni  
differisce  rispetto  ai  farmaci  di  sintesi;  vi  sono  alcuni  farmaci  che  per  esempio  riducono  
l’espressione  di  FcRn  e  dunque  riducono  l’emivita  del  mAb).  L’emivita  dipende  anche  dall’origine  
del  mAb  che  viene  somministrato:  nel  caso  di  mAb  murino  l’emivita  e’  di  4-­‐6  giorni,  mentre  nel  
caso  di  mAb  umano  di  21  giorni;  questo  perche’  tanto  piu’  il  mAb  e’  umano  tanto  piu’  sara’  
efficiente  la  via  di  salvataggio.  
I  possibili  effetti  tossici  associati  all’utilizzo  dei  mAb  sono:  
-­‐immunogenicita’,  ossia  possono  scatenare  una  risposta  immune;  
-­‐interazione  del  mAb  con  un  antigene  espresso  su  cellule  non-­‐target;  
-­‐reazioni  nel  sito  di  iniezione  (reazione  infiammatoria  con  produzione  di  citochine  e  necrosi  
tissutale);  
-­‐tossicita’  degli  immunoconiugati:  in  questo  caso  il  mAb  non  e’  usato  come  farmaco,  ma  come  
veicolo  per  farmaci  ad  esempio  citotossici;  la  coniugazione  di  questi  con  un  anticorpo  garantisce  
che  l’azione  di  questi  e’  confinata  solo  alla  cellula  target  dell’anticorpo.    
 
 
Terapia  dell’obesita’  
 
Un  altro  importante  fattore  di  rischio  cardiovascolare  e’  l’obesita’  che  puo’  esser  classificata  in  
base  al  BMI,  ossia  all’indice  di  massa  corporea,  espresso  in  kg/m2;  il  BMI  viene  calcolato  
dividendo  il  peso  corporeo  per  l’altezza  elevata  alla  seconda.  Sulla  base  di  questo  calcolo  un  
individuo  puo’  esser  classificato  come  normale  (18,5-­‐24,9),  pre-­‐obeso  (25-­‐29,9)  e  obeso  (>30;  
suddivisione  in  vari  livelli  di  obesita’).  Nonostante  il  BMI  venga  sempre  calcolato,  esso  non  e’  un  
indice  idoneo  in  quanto  non  mi  da’  informazioni  su  quale  sia  la  componente  corporea  che  
determina  un  aumento  di  peso  (un  aumento  di  massa  muscolare  non  determina  un  aumento  del  
rischio  di  malattie  CV).  Inoltre  la  massa  grassa  non  e’  sempre  uguale:  si  distingue  tra  obesita’  
androide,  tipica  dell’uomo  e  che  si  accumula  a  livello  della  pancia,  e  obesita’  ginoide,  tipica  della  
donna  e  che  si  accumula  a  livello  di  fianchi  e  sedere.  Uno  studio  prospettico  mostra  come  varia  la  
mortalita’  per  diverse  cause  in  funzione  del  BMI;  si  evidenzia  una  curva  ad  U,  ossia  la  mortalita’  
aumenta  sia  all’eccessivo  aumento  di  BMI  sia  alla  sua  eccessiva  diminuzione  (es.  anoressia).  Studi  
epidemiologici  dimostrano  che  la  prima  causa  di  morte  in  caso  di  obesita’  e’  la  morte  per  malattie  
CV.  E’  necessario  trovare  la  spiegazione  biologica  a  questa  evidenza:  obesita’  e  aterosclerosi  
coinvolgono  lipidi  differenti  in  zone  differenti,  percio’  ci  si  chiede  perche’  un  soggetto  che  
accumula  trigliceridi  a  livello  del  tessuto  adiposo  tenda  a  formare  placche  a  livello  arterioso  
costituite  principalmente  da  esteri  del  colesterolo.  La  spiegazione  biologica  e’  da  ricercare  nel  
fatto  che  l’obesita’  causa:  1)  insulino-­‐resistenza,  intolleranza  al  glucosio,  diabete  mellito  di  tipo  2  
(associazione  tra  diabete  e  obesita’  prende  il  nome  di  diabesity),  2)  ipertrigliceridemia,  3)  
ipoalfalipoproteinemia  (riduzione  HDL),  4)  iperlipidemia  post-­‐prandiale,  5)  ipertensione,  6)  
fibrinolisi  compromessa  e  aumentata  suscettibilita’  alla  trombosi,  7)  disfunzioni  endoteliali  
(placca  instabile).  L’obesita’  quindi  predispone  all’evento  CV  poiche’  un  aumento  del  BMI  
determina  un  aumento  dei  fattori  di  rischio  come  dislipidemia,  diabete  e  ipertensione;  trattando  
l’obesita’  e’  possibile  prevenire  l’insorgenza  di  questi  fattori  di  rischio  successivi  ad  essa.  
L’obesita’  e’  una  malattia,  ma  e’  anche  correlata  a  fattori  psicologici,  percio’  sarebbe  opportuno  
intervenire  anche  su  questi  fattori.  L’organismo  umano  e’  in  grado  di  mantenere  un  corretto  
bilancio  energetico  tra  calorie  assunte  con  la  dieta  e  calorie  consumate;  se  il  BMI  e’  in  difetto  si  ha  
che  l’apporto  energetico  e’  inferiore  alla  spesa  energetica,  viceversa  se  il  BMI  e’  aumentato  
l’apporto  energetico  supera  la  spesa  energetica.    Per  riportare  il  BMI  a  valori  normali  e’  possibile  
o  aumentare  la  spesa  energetica  (metabolismo  basale,  termogenesi,  attivita’  fisica;  i  primi  due  
sono  scarsamente  modificabili,  mentre  l’attivita’  fisica  e’  modificabile)  oppure  ridurre  l’intake  
energetico  riducendo  la  quantita’  di  cibo  assunta  quotidianamente.  Vi  sono  quindi  tre  possibilita’:  
cambio  dello  stile  di  vita  (piu’  attivita’  fisica  e  minor  assunzione  di  cibo),  interventi  chirurgici  
(riduzione  dello  stomaco),  terapia  farmacologica.  
 
Terapia  farmacologica  dell’obesita’  
 
L’intake  di  cibo  e’  regolato  da  due  nuclei  ipotalamici,  il  nucleo  dell’appetito  ed  il  nucleo  della  
sazieta’;  la  decisione  e’  pero’  presa  a  livello  della  corteccia  e  qui  le  vie  ipotalamiche  si  associano  a  
quelle  edonistiche,  percio’  l’assunzione  di  cibo  e’  regolata  sia  da  stimoli  biologici  sia  da  stimoli  
psicologici.  I  due  nuclei  ipotalamici  sono  pertanto  due  possibili  target;  a  questi  si  aggiungono  vari  
altri  fattori  periferici  che  sono  in  grado  di  agire  sui  due  nuclei  (pancreas,  fegato,  intestino,  
stomaco,  tessuto  adiposo).  Per  esempio  vi  sono  la  leptina,  ormone  peptidico  prodotto  dal  tessuto  
adiposo,  l’insulina  prodotta  a  livello  pancreatico,  cosi’  come  la  contrazione/dilatazione  dello  
stomaco  o  altri  stimoli  provenienti  da  fegato  e  intestino.  Vi  sono  quindi  numerosi  target,  il  che  
rappresenta  un  vantaggio  dal  punto  di  vista  farmacologico,  ma  uno  svantaggio  dal  punto  di  vista  
della  farmacoterapia  poiche’  agendo  su  un  target  ve  ne  sono  comunque  tanti  altri  in  grado  di  
esercitare  lo  stesso  effetto.  Le  strategie  farmacologiche  per  il  trattamento  dell’obesita’  possono  
essere:  1)  la  riduzione  dell’assunzione  di  cibo  attivando  il  nucleo  ipotalamico  della  sazieta’  e  
inibendo  quello  dell’appetito,  2)  la  riduzione  dell’assorbimento  di  cibo  a  livello  del  tratto  GI,  3)  la  
riduzione  del  grasso  corporeo  andando  a  stimolare  la  spesa  energetica  o  inibendo  il  supplemento  
energetico  da  parte  del  tessuto  adiposo.  
 
 
 
Farmaci  ad  azione  centrale  
 
1)  Farmaci  noradrenergici  e  serotoninergici  
 
A  livello  ipotalamico  esistono  neurotrasmettitori,  come  noradrenalina  e  serotonina,  che  agiscono  
potenziando  il  senso  di  sazieta’  e  riducendo  l’apporto  di  cibo.  Erano  stati  introdotti  in  commercio,  
ma  poi  ritirati  negli  anni  ’90,  farmaci  in  grado  di  aumentare  i  livelli  di  noradrenalina  (fentermina)  
e  serotonina  (fenfluramina  e  dexfenfluramina)  nell’ipotalamo  a  livello  presinaptico  (pertanto  vi  
era  un  maggior  rilascio  di  neurotrasmettitore  a  livello  sinaptico;  i  picchi  di  neurotrasmettitore  
erano  di  breve  durata);  questi  farmaci  sono  stati  ritirati  per  i  loro  numerosi  effetti  collaterali  tra  
cui  la  tossicita’  cardiaca.      
 
2)  Farmaci  sia  adrenergici  sia  serotoninergici  
 
Nel  ’97  fu  approvato  un  nuovo  farmaco,  la  sibutramina,  in  grado  di  aumentare  
contemporaneamente  il  livello  di  noradrenalina  e  serotonina  a  livello  sinaptico  andando  a  inibire  
il  reuptake  di  neurotrasmettitore  (effetti  di  maggior  durata  rispetto  ai  tre  farmaci  descritti  in  
precedenza).  Nel  2010  il  farmaco  venne  pero’  ritirato  in  quanto  era  stato  dimostrato  che  
l’incidenza  di  eventi  CV  aumentava  anziche’  diminuire.  
 
3)  Farmaci  antagonisti  dei  recettori  degli  endocannabinoidi  
 
Gli  endocannabinoidi,  come  l’anandamide,  sono  molecole  simili  ad  acidi  grassi  modificati;  
vengono  prodotti  su  richiesta  e  rilasciati  dopo  depolarizzazione  delle  membrane  e  influsso  di  
calcio  e  in  seguito  inattivati  tramite  reuptake  o  idrolisi.  Vi  sono  anche  cannabinoidi  esogeni  come  
il  THC,  contenuto  nelle  foglie  della  Cannabis,  che  si  legano  agli  stessi  recettori  degli  
endocannabinoidi.  Gli  effetti  di  questa  classe  di  molecole  sono:  1)  relax  (riduzione  del  dolore  e  
dell’ansia,  modulazione  della  temperatura  corporea,  della  produzione  di  ormoni,  del  tono  della  
muscolatura  liscia  e  della  pressione  sanguinea),  2)  riposo  (sedazione  e  inibizione  del  
comportamento  motorio),  3)  memoria  (eliminazione  dei  ricordi  avversi),  4)  fame  (inducono  
l’appetito  e  determinano  una  sensazione  di  rinforzo).  I  recettori  per  i  cannabinoidi  sono  definiti  
CB  e  ve  ne  sono  di  due  tipi,  CB1  e  CB2.  Sono  recettori  a  sette  domini  transmembrana:  i  CB1  sono  
espressi  soprattutto  nell’encefalo  a  livello  ipotalamico,  della  corteccia,  dell’ippocampo,  del  tratto  
GI,  mentre  i  CB2  soprattutto  a  livello  del  sistema  immunitario.  A  livello  dei  nuclei  ipotalamici  il  
legame  tra  il  recettore  CB1  ed  il  ligando  andra’  da  una  parte  ad  inibire  il  nucleo  della  sazieta’  e  
dall’altra  ad  attivare  il  nucleo  dell’appetito.  E’  stato  quindi  sviluppato  un  antagonista  del  
recettore  CB1,  il  rimonabant.  La  perdita  di  peso  tuttavia  era  pressoche’  irrilevante  (circa  5  kg)  ed  
inoltre  l’incidenza  di  eventi  CV  era  uguale  sia  a  seguito  del  trattamento  con  il  farmaco  sia  con  il  
placebo.  Altro  grande  problema  era  l’aumento  del  numero  di  suicidi  nei  pazienti  trattati  in  
quanto  il  farmaco  induceva  ansia  e  depressione;  cio’  ha  portato  al  ritiro  dal  commercio  del  
rimonabant.  E’  ora  in  via  di  sviluppo  un  farmaco  antagonista  dei  CB1  che  agisca  solo  a  livello  
periferico  e  non  a  livello  centrale.    
 
4)  Riassunto  clinico  
 
Tutti  i  farmaci  descritti  in  precedenza  e  agenti  a  livello  centrale  sono  stati  quindi  ritirati  dal  
commercio.  Nel  2012  l’FDA  ha  approvato  altri  due  farmaci  per  il  trattamento  dell’obesita’  che  
agiscono  a  livello  centrale:  fentermina-­‐topiramato  (una  combinazione  tra  la  fentermina  ad  azione  
noradrenergica  descritta  in  precedenza  e  il  topiramato,  farmaco  usato  nel  trattamento  
dell’epilessia;  effetti  avversi  sono  convulsioni,  gusto  alterato,  insonnia,  costipazione,  bocca  secca)  
e  lorcaserina  (agisce  da  agonista  dei  recettori  serotoninergici  5-­‐HT  presenti  a  livello  ipotalamico;  
effetti  collaterali  sono  nausea  e  mal  di  testa).  Entrambi  i  farmaci  si  sono  dimostrati  efficaci  nella  
riduzione  del  peso,  ma  non  vi  sono  trial  che  dimostrino  la  loro  efficacia  sulla  riduzione  degli  
eventi  CV.  Ad  oggi  l’FDA  approva  farmaci  per  il  trattamento  dell’obesita’  se  almeno  il  35%  dei  
pazienti  perde  piu’  del  5%  del  peso  e  se  la  meta’  di  essi  perde  piu’  del  5%  del  peso  rispetto  al  
placebo.  
 
Farmaci  ad  azione  periferica  
 
Orlistat  
 
a)  Intro    
 
L’orlistat  e’  un  inibitore  della  lipasi  pancreatica  umana:  e’  un  acido  grasso  modificato  che  viene  
assunto  per  os  e  che  lega  irreversibilmente  le  lipasi  pancreatiche  presenti  a  livello  intestinale  
inibendole.  
 
b)  Farmacodinamica  ed  effetti  collaterali  
 
L’inibizione  delle  lipasi  blocca  l’idrolisi  dei  trigliceridi  in  acidi  grassi  e  glicerolo  ed  in  questo  
modo  non  sono  assorbiti  e  vengono  escreti  con  le  feci  (solo  un  terzo  viene  assorbito).  La  
riduzione  dell’assorbimento  dei  lipidi  determina  anche  un  ridotto  assorbimento  di  colesterolo  e  
vitamine  liposolubili.  La  perdita  di  peso  tuttavia  non  e’  soddisfacente  (circa  3  kg)  e  sono  
numerosi  gli  effetti  collaterali  come  l’incontinenza,  l’aumento  della  defecazione,  feci  grasse  e  
molli  e  la  flatulenza.  Le  controindicazioni  sono  gravidanza,  colestasi  (compromissione  del  flusso  
della  bile  dal  fegato  al  duodeno)  e  sindrome  da  malassorbimento  cronica.    
 
 Altri  target  
 
Leptina  
 
Un  ormone  che  regola  i  nuclei  ipotalamici  coinvolti  nell’appetito  e  nella  sazieta’  e’  la  leptina,  un  
ormone  proteico  prodotto  dal  tessuto  adiposo.  Dopo  aver  individuato  una  popolazione  di  topi  
naturalmente  obesi,  definiti  ob/ob,  e’  stato  osservato  che  questi  topi  non  producevano  leptina:  e’  
quindi  stato  isolato  il  gene  codificante  la  leptina  e  si  e’  visto  che  somministrando  leptina  
ricombinante  questi  topo  perdevano  peso.  Cio’  e’  stato  osservato  anche  in  una  famiglia  di  obesi  
che  non  producevano  leptina.  Si  e’  quindi  pensato  che  somministrando  leptina  ai  pazienti  obesi  
essi  potessero  perdere  peso,  ma,  proprio  per  il  fatto  di  avere  molto  tessuto  adiposo,  la  
produzione  di  leptina  e’  gia  aumentata  e  quindi  la  perdita  di  peso  e’  relativa  (circa  6-­‐7  kg).  
 
Terapia  del  diabete  mellito  
 
Con  il  termine  di  diabete  mellito  si  identifica  una  serie  di  disordini  metabolici  comuni,  che  
derivano  da  molteplici  meccanismi  patogenetici  e  danno  come  risultato  l’iperglicemia  (diverso  
dal  diabete  insipido,  caratterizzato  da  assenza  di  ormone  antidiuretico  o  vasopressina,  curato  
somministrando  l’ormone).  Sia  fattori  genetici  sia  fattori  ambientali  concorrono  alla  patogenesi  
del  diabete,  che  comprende  un’insufficiente  secrezione  di  insulina,  una  ridotta  risposta  
all’insulina  sia  endogena  sia  esogena,  aumento  della  produzione  di  glucosio  e/o  alterazioni  del  
metabolismo  lipidico  e  proteico.  L’iperglicemia  che  ne  risulta  puo’  indurre  sia  sintomi  acuti  sia  
anomalie  metaboliche.  Tuttavia,  la  causa  principale  di  morbilita’  (la  morbilita’  e’  il  numero  di  casi  
di  una  determinata  patologia,  registrati  in  un  dato  periodo,  dato  in  rapporto  al  numero  
complessivo  delle  persone  prese  in  esame)  nel  diabete  e’  rappresentata  dalle  complicanze  
croniche  che  derivano  da  una  prolungata  iperglicemia:  tra  queste  si  annoverano  la  retinopatia,  la  
neuropatia,  la  nefropatia  e  le  patologie  cardiovascolari.  In  particolare  il  diabete  mellito  e’,  come  
gia’  detto,  un  fattore  di  rischio  molto  rilevante  di  eventi  CV,  al  punto  che  un  soggetto  diabetico  e’  
paragonato  in  termini  di  rischio  come  un  soggetto  che  ha  gia’  avuto  un  evento  CV  nel  corso  della  
vita.  In  soggetti  sani  la  glicemia  viene  strettamente  controllata  nonostante  le  ampie  fluttuazioni  
del  consumo,  dell’utilizzo  e  della  produzione  di  glucosio.  Il  mantenimento  dell’omeostasi  
glucidica  e’  un  processo  sistemico  altamente  sviluppato  che  comprende  l’integrazione  di  
numerosi  organi:  sebbene  il  controllo  endocrino  della  glicemia,  prevalentemente  attraverso  
l’azione  dell’insulina,  rivesta  un  ruolo  di  fondamentale  importanza,  giocano  un  ruolo  chiave  una  
miriade  di  altri  livelli  di  comunicazione  inter-­‐organo  che  si  avvalgono  di  altri  ormoni,  di  
specifiche  reti  nervose,  di  fattori  e  substrati  locali.  La  cellula  β-­‐pancreatica  e’  il  fulcro  di  questo  
processo  omeostatico,  modulando  i  livelli  di  insulina  secreta  molto  precisamente  al  fine  di  
promuovere  la  captazione  di  glucosio  dopo  un  pasto  e  di  regolare  la  secrezione  di  glucosio  dal  
fegato  durante  il  digiuno.    
 
In  stato  di  digiuno  la  glicemia  viene  mantenuta  nell’intervallo  4,4-­‐5  mM  e  gli  acidi  grassi  intorno  a  
400  μM.  In  assenza  dell’assorbimento  di  nutrienti  nel  tratto  GI,  il  glucosio  viene  principalmente  
fornito  dal  fegato  e  dagli  acidi  grassi  del  tessuto  adiposo.  Durante  il  digiuno  i  livelli  plasmatici  di  
insulina  sono  bassi,  mentre  il  glucagone  plasmatico  (ormone  secreto  dalle  cellule-­‐α  pancreatiche)  
e’  elevato,  contribuendo  cosi’  all’aumento  della  glicogenolisi  epatica  e  della  gluconeogenesi;  bassi  
livelli  di  insulina  inducono  anche  il  recupero  dell’inibizione  degli  adipociti,  permettendo  un  
aumento  della  lipolisi.  Molti  tessuti  usano  in  prevalenza  acidi  grassi  durante  il  digiuno,  
risparmiando  l’uso  di  glucosio  in  favore  del  SNC.  
Nello  stato  post-­‐prandiale,  l’assorbimento  di  nutrienti  determina  un  aumento  della  glicemia,  che  
determina  un  aumento  delle  incretine  a  livello  gastrointestinale  e  uno  stimolo  nervoso  che  
stimola  il  rilascio  di  insulina.  Le  incretine  sono  ormoni  peptidici  insulinotropi  prodotti  da  cellule  
endocrine  specializzate  localizzate  nella  mucosa  intestinale:  sono  il  polipeptide  insulinotropo  
glucosio-­‐dipendente  (GIP)  e  il  peptide  simile  al  glucagone  di  tipo  I  (GLP-­‐1);  entrambi  sono  secreti  
in  proporzione  al  carico  di  sostanze  alimentari  ingerite  e  trasmettono  questa  informazione  
all’interno  dell’isolotto  pancreatico  come  parte  di  un  meccanismo  di  feed-­‐forward  volto  a  indurre  
una  risposta  insulinica  appropriata  per  l’entita’  del  pasto  consumato.  Sotto  il  controllo  
dell’insulina  fegato,  muscolo  scheletrico  e  tessuto  adiposo  assumono  attivamente  glucosio.  La  
produzione  epatica  di  glucosio  e  la  lipolisi  sono  inibite,  mentre  aumenta  l’ossidazione  del  
glucosio  circolante.  Il  cervello  “sente”  le  concentrazioni  plasmatiche  di  glucosio  e  fornisce  input  
regolatori  contribuendo  all’omeostasi  energetica.    
 
L’insulina  viene  inizialmente  sintetizzata  dalle  cellule  β-­‐pancreatiche  come  polipeptide  a  singola  
catena,  la  preproinsulina  (110  aa)  che  viene  dapprima  processata  a  proinsulina  e  poi  ad  insulina  
e  peptide  C.  Questo  processo  richiede  la  partecipazione  del  complesso  di  Golgi,  del  reticolo  
endoplasmatico  e  dei  diversi  granuli  secretori  della  cellula  β.  I  granuli  secretori  sono  
fondamentali  non  solo  nel  trasportare  l’insulina  a  livello  della  superfice  cellulare  per  l’esocitosi,  
ma  anche  nel  controllare  i  tagli  proteolitici  e  il  processamento  del  pro-­‐ormone  fino  ad  ottenere  i  
prodotti  di  secrezione  finali,  insulina  e  peptide  C.  La  preproinsulina  prodotta  inizialmente  
contiene  una  sequenza  segnale  che  viene  rimossa  per  via  proteolitica  formando  la  proinsulina  la  
quale  viene  immagazzinata  nei  granuli;  la  proinsulina  e’  formata  dalla  catena  A  e  dalla  catena  B  
connesse  da  due  ponti  disolfuro  e  dal  peptide  C  frapposto  tra  le  due  catene.  Una  volta  rimosso  il  
peptide  C  (all’interno  dei  granuli),  la  proinsulina  diventa  insulina  costituita  dalla  catena  A  (21  aa)  
e  dalla  catena  B  (30  aa).  All’interno  dei  granuli  l’insulina  dimerizza  spontaneamente  mediante  
interazioni  elettrostatiche  tra  le  catene  B;  in  presenza  di  ioni  zinco  tre  dimeri  si  associano  a  
formare  un  esamero  (avente  struttura  cristallina).  L’insulina  e  il  peptide  C  vengono  cosecreti  in  
rapporto  equimolare:  per  questo  motivo  il  peptide  C,  del  quale  non  e’  nota  la  funzione  fisiologica  
e  avente  un’emivita  di  circa  30  minuti,  raggiungendo  la  circolazione  periferica  dove  e’  possibile  
misurarne  la  concentrazione,  e’  usato  come  parametro  per  determinare  l’entita’  della  secrezione  
della  cellula  β  e  per  distinguere  da  un’iperinsulinemia  endogena  da  una  esogena.  La  secrezione  di  
insulina  e’  un  processo  altamente  regolato  e  questa  regolazione  e’  ottenuta  mediante  l’azione  di  
vari  nutrienti,  ormoni  del  tratto  GI,  ormoni  pancreatici  e  neurotrasmettitori  del  sistema  
autonomo.  Alcuni  amminoacidi,  acidi  grassi,  corpi  chetonici  e  soprattutto  il  glucosio  promuovono  
tutti  la  secrezione  di  insulina.  Il  glucosio  e’  il  principale  secretagogo  dell’insulina  e  la  secrezione  
di  insulina  e’  strettamente  connessa  con  la  concentrazione  extracellulare  di  glucosio  (la  
secrezione  di  insulina  e’  molto  maggiore  quando  la  stessa  dose  di  glucosio  e’  assunta  per  via  orale  
piuttosto  che  per  via  endovenosa  e  cio’  e’  dovuto  all’effetto  incretinico).  Le  isole  sono  
ampiamente  innervate  da  terminazioni  nervose  sia  adrenergiche  sia  colinergiche:  la  stimolazione  
di  recettori  adrenergici  α2  inibisce  la  secrezione  di  insulina,  mentre  gli  agonisti  dei  recettori  β2  e  
la  stimolazione  vagale  ne  aumentano  il  rilascio.  In  generale  ogni  condizione  che  attiva  il  ramo  
simpatico  del  sistema  nervoso  autonomo  (come  ipossia,  ipoglicemia,  esercizio  fisico,  ipotermia)  
sopprime  la  secrezione  stimolando  i  recettori  α2  adrenergici;  si  deduce  quindi  che  gli  antagonisti  
dei  recettori  α2  aumentano  i  livelli  basali  di  insulina  in  circolo,  mentre  gli  antagonisti  dei  recettori  
β2  li  diminuiscono.  Ultimi,  ma  non  meno  importanti,  glucagone  e  somatostatina  inibiscono  la  
secrezione  di  insulina.      
 
Gli  eventi  molecolari  che  sono  alla  base  della  secrezione  di  insulina  stimolata  da  glucosio,  hanno  
inizio  con  il  trasporto  del  glucosio  nella  cellula  β  attraverso  un  trasporto  facilitato  mediato  da  un  
trasportatore  del  glucosio  appartenente  alla  famiglia  dei  trasportatori  GLUT.  Mentre  nel  roditore  
questo  trasportatore  e’  il  GLUT2,  nell’uomo  viene  espresso  soprattutto  GLUT1  e  in  minor  misura  
GLUT2.  Dopo  esser  entrato  nella  cellula  il  glucosio  viene  rapidamente  fosforilato  dalla  
glucochinasi  (GK)  e  tale  passaggio  costituisce  la  tappa  limitante  del  metabolismo  glucidico  
all’interno  della  cellula.  Il  glucosio  fosforilato  entra  nella  via  glicolitica,  inducendo  cambiamenti  
nei  livelli  di  NADPH  e  nel  rapporto  ADP/ATP.  Livelli  elevati  di  ATP  determinano  un’inibizione  dei  
canali  del  K+  ATP-­‐sensibili  (canali  KATP)  inducendo  una  depolarizzazione  della  membrana  
cellulare.  La  depolarizzazione  di  membrana  conduce  quindi  all’apertura  di  un  canale  del  Ca2+  
voltaggio-­‐dipendente  che  determina  un  aumento  del  Ca2+  intracellulare,  con  il  risultato  di  un  
rilascio  per  esocitosi  di  insulina  dai  granuli  di  deposito.  Questi  eventi  intracellulari  sono  modulati  
da  molteplici  processi,  quali  cambiamenti  della  produzione  di  cAMP,  del  metabolismo  degli  aa  e  
del  livello  di  alcuni  fattori  di  trascrizione.    
 
Il  recettore  per  l’insulina  e’  espresso  pressoche’  in  tutti  i  tipi  cellulari  dei  mammiferi,  ma  i  tessuti  
ritenuti  critici  per  la  regolazione  della  glicemia  sono  il  fegato,  il  muscolo  scheletrico  e  il  tessuto  
adiposo.  Da  un  punto  di  vista  sistemico  le  azioni  dell’insulina  sono  di  tipo  anabolizzante  e  
l’attivazione  delle  vie  di  segnale  dell’insulina  sono  fondamentali  per  promuovere  la  captazione,  
l’utilizzo  ed  il  deposito  dei  piu’  importanti  nutrienti:  glucosio,  lipidi  e  amminoacidi.  E’  importante  
sottolineare  che  l’insulina  non  solo  stimola  la  glicogenesi,  la  lipogenesi  e  la  sintesi  proteica,  ma  
inibisce  il  catabolismo  di  questi  composti.  Da  un  punto  di  vista  cellulare  l’insulina  stimola  il  
trasporto  di  substrati  e  ioni  all’interno  delle  cellule,  promuove  la  traslocazione  di  proteine  
all’interno  dei  diversi  comparti  cellulari,  regola  l’azione  di  specifici  enzimi  e  controlla  la  
trascrizione  e  la  traduzione  dell’RNA  messaggero.  Alcuni  effetti  dell’insulina  si  verificano  dopo  
alcuni  secondi  o  minuti  (attivazione  del  glucosio  e  dei  sistemi  di  trasporto  degli  ioni;  
fosforilazione  e  defosforilazione  di  specifici  enzimi).  Altri  effetti,  come  la  promozione  della  sintesi  
proteica  e  la  regolazione  della  trascrizione  genica,  richiedono  da  alcuni  minuti  a  ore  per  
manifestarsi.  Addirittura  gli  effetti  sulla  proliferazione  e  differenziazione  cellulare  richiedono  
alcuni  giorni.  Gli  effetti  metabolici  come  l’inibizione  della  lipolisi  o  la  produzione  di  glucosio  
epatico  si  verificano  rapidamente  nell’arco  dei  primi  minuti  in  cui  si  assiste  a  un  rialzo  delle  
concentrazione  plasmatiche  di  insulina;  un’eliminazione  consistente  del  glucosio  dal  sangue  puo’  
richiedere  circa  un’ora.  L’azione  dell’insulina  si  esplica  attraverso  un  recettore  tirosinchinasico  
composto  da  dimeri  di  subunita’  α/β  legati  tra  loro  tramite  ponti  disolfuro:  si  forma  quindi  una  
glicoproteina  eterotetramerica  transmembrana  composta  di  due  subunita’  α  extracellulari  e  da  
due  subunita’  β  che  attraversano  la  membrana.  Le  subunita’  α  inibiscono  l’attivita’  
tirosinchinasica  endogena  delle  subunita’  β;  il  legame  dell’insulina  con  le  subunita’  α  rimuove  
tale  inibizione  e  permette  la  transfosforilazione  di  una  subunita’  β  da  parte  dell’altra  e  
l’autofosforilazione  su  siti  specifici  dalla  regione  transmembrana  fino  alla  coda  intracellulare  del  
recettore.  La  regione  dell’insulina  che  si  lega  al  recettore  e’  presente  sulla  catena  A  pertanto  
l’insulina  in  forma  di  monomero  o  di  dimero  puo’  legarsi  al  recettore  mentre  l’insulina  in  forma  
di  esamero  no,  in  quanto  la  porzione  che  interagisce  con  il  recettore  non  e’  esposta.  Pertanto  lo  
ione  zinco,  per  via  non  enzimatica,  deve  dissociarsi  in  modo  da  liberare  i  tre  dimeri.  L’attivazione  
del  recettore  insulinico  da’  inizio  alla  trasmissione  del  segnale  fosforilando  un  set  di  proteine  
intracellulari  tra  cui,  da  ricordare,  i  substrati  del  recettore  dell’insulina  (proteine  IRS  1-­‐4).  Questi  
substrati  interagiscono  con  effettori  che  amplificano  ed  estendono  la  cascata  della  via  di  segnale.  
Nei  tessuti  bersaglio  quali  il  muscolo  scheletrico  e  il  tessuto  adiposo,  l’evento  piu’  importante  e’  
la  traslocazione  del  trasportatore  GLUT4  del  glucosio  dalle  vescicole  intracellulari  sulla  
membrana  plasmatica.  GLUT4  e’  uno  dei  piu’  importanti  trasportatori  appartenenti  alla  famiglia  
dei  GLUT  essendo  quello  che  dipende  maggiormente  dagli  stimoli  specifici  dell’insulina  e  di  altri  
effettori:  allo  stato  basale  infatti  la  maggior  parte  dei  GLUT4  non  e’  esposta  sulla  membrana,  ma  
in  seguito  all’attivazione  del  recettore  insulinico  avviene  una  rapida  ed  elevata  traslocazione  in  
superficie  dei  GLUT4,  il  che  facilita  l’internalizzazione  di  glucosio  dal  circolo.    
 
I  criteri  per  la  diagnosi  di  diabete  sono:  
-­‐sintomi  di  diabete  (come  poliuria,  polidipsia  e/o  perdita  inspiegabile  di  peso)  piu’  valutazione  
casuale  (senza  tener  conto  del  tempo  trascorso  dall’ultimo  pasto)  della  glicemia  ≥11,1  mM  (200  
mg/dL)  
-­‐glicemia  a  digiuno  (nessun  apporto  calorico  per  almeno  8  ore)  ≥7,0  mM  (126  mg/dL)    
-­‐glicemia  a  due  ore  ≥11,1  mM  (200  mg/dL)  durante  un  test  di  tolleranza  al  glucosio  
somministrato  per  via  orale,  detto  OGTT  (test  effettuato  somministrando  un  carico  di  glucosio  
contenente  l’equivalente  di  75  g  di  glucosio  anidro  sciolto  in  acqua)  
-­‐HbA1c  ≥6,5%:  l’esposizione  di  proteine  ad  elevati  livelli  di  glucosio  determina  una  glicazione  non  
enzimatica  di  alcune  proteine  tra  cui  l’emoglobina  A1c  pertanto  i  livelli  di  HbA1c  rappresentano  
una  misura  della  concentrazione  media  di  glucosio  alla  quale  l’Hb  e’  esposta  (si  e’  visto  che  la  
curva  che  mostra  come  varia  la  mortalita’  in  funzione  della  quantita’  di  emoglobina  glicata  e’  una  
curva  ad  U,  quindi  la  mortalita’  aumenta  sia  a  livelli  troppo  alti  sia  a  livelli  troppo  bassi  di  HbA1c).  
L’alterata  glicemia  a  digiuno  (IFG,  impaired  fasting  glucose)  e  l’alterata  tolleranza  al  glucosio  
(IGT,  impaired  glucose  tolerance)  costituiscono  gli  stati  prediabetici  e  rappresentano  un  
importante  aumento  del  rischio  di  sviluppare  il  diabete  mellito:  il  primo  stato  e’  definito  per  
concentrazioni  di  glucosio  comprese  tra  5,6-­‐6,9  mmol/L  (100-­‐125  mg/dL)  mentre  il  secondo  per  
concentrazioni  comprese  tra  7,8-­‐11,1  mmol/L  (140-­‐199  mg/dL).    
Gli  obiettivi  della  terapia  del  diabete  prevedono  di  alleviare  i  sintomi  correlati  all’iperglicemia  e  
prevenire  o  ridurre  le  complicanze  acute  e  croniche  del  diabete.    
I  valori  da  raggiungere  sono:  1)  HbA1c  <7%,  2)  glicemia  pre-­‐prandiale  (FPG)  tra  70-­‐130  mg/dL,  
picco  massimo  di  glicemia  post-­‐prandiale  (PPG)  <180  mg/dL.  Oltre  alla  terapia  farmacologica,  i  
pazienti  diabetici  dovrebbero  essere  educati  in  merito  alla  nutrizione,  all’attivita’  fisica  e  
all’approccio  terapeutico,  necessari  per  abbassare  i  livelli  di  glicemia.  
 
Le  quattro  principali  categorie  di  diabete,  nonostante  abbiano  in  comune  uno  stato  
d’iperglicemia,  si  differenziano  per  i  meccanismi  patogenetici  alla  base  delle  singole  patologie:  
-­‐  diabete  di  tipo  1  (derivante  da  una  distruzione  delle  cellule  β  del  pancreas  e  che  conduce  
solitamente  ad  una  assoluta  deficienza  di  insulina);  
-­‐  diabete  di  tipo  2  (derivante  da  un  difetto  progressivo  nella  secrezione  di  insulina  sullo  sfondo  di  
una  insulino-­‐resistenza);  
-­‐  diabete  mellito  gestazionale  (GDM);  
-­‐  altri  tipi  di  diabete  associati  a  cause  differenti  (difetti  genetici  delle  cellule  β,  difetti  genetici  
nell’azione  dell’insulina,  malattie  del  pancreas  esocrino,  come  la  fibrosi  cistica,  e  indotto  da  
farmaci,  per  esempio  da  farmaci  usati  nel  trattamento  dell’AIDS).  
 
Il  diabete  puo’  causare  disordini  metabolici  o  complicanze  acute  quali  la  chetoacidosi  diabetica  e  
lo  stato  iperosmolare  iperglicemico.  Le  complicanze  croniche  del  diabete  sono  suddivise  in  
complicanze  micro-­‐  e  macrovascolari.  Le  complicanze  microvascolari  si  verificano  solo  in  
individui  con  diabete,  mentre  quelle  macrovascolari  si  verificano  piu’  frequentemente  negli  
individui  diabetici  ma  non  sono  diabete-­‐specifiche.  Le  piu’  comuni  complicanze  microvascolari  
sono  la  retinopatia  (il  50%  dei  pazienti  che  sviluppano  cecita’  sono  diabetici  e  cio’  e’  dovuto  a  
malformazioni  a  livello  dei  capillari  che  irrorano  la  retina),  la  nefropatia  (vi  e’  una  progressiva  
perdita  di  funzionalita’  renale  con  atrofia  renale  e  iperfiltrazione  che  a  sua  volta  causa  
proteinuria  e  ipoalbuminemia)e  la  neuropatia.  Tra  le  complicanze  macrovascolari  si  annovera  
l’aumento  di  eventi  associati  all’aterosclerosi  come  l’infarto  del  miocardio  e  l’ictus;  non  e’  ancora  
nota  la  spiegazione  biologica  alla  base  di  queste  complicanze  macrovascolari,  comunque  molto  
spesso  un  paziente  iperglicemico  e’  anche  iperteso  e  dislipidemico  pertanto  presenta  due  fattori  
di  rischio  CV.  Dallo  studio  di  Framingham  emerge  che  non  solo  i  pazienti  diabetici,  ma  anche  
quelli  prediabetici  hanno  una  probabilita’  di  sopravvivenza  minore  rispetto  ai  soggetti  normali,  
quindi  e’  necessaria  una  terapia  anche  per  i  soggetti  prediabetici.  
 
Terapia  farmacologica  del  diabete  di  tipo  1  
 
Il  diabete  di  tipo  1  rende  conto  di  circa  il  5-­‐10%  dei  casi  di  diabete  e  deriva  dalla  distruzione  con  
meccanismo  autoimmune  delle  cellule  β  delle  isole  pancreatiche  determinando  cosi’  un  deficit  
insulinico  totale  o  quasi  totale.  Solitamente  compare  al  di  sotto  dei  40  anni,  soprattutto  durante  
l’infanzia  o  l’adolescenza.  E’  causata  da  una  combinazione  di  fattori  ambientali  e  genetici;  non  e’  
ancora  ben  noto  quale  sia  lo  stimolo  scatenante  il  processo  autoimmune,  ma  molti  ritengono  che  
sia  un’esposizione  a  virus  o  ad  altri  agenti  ambientali  pressoche’  ubiquitari.  Non  esistono  fattori  
di  rischio  maggiori  se  non  la  storia  familiare.  I  sintomi  principali  sono  sete,  urinazione  frequente  
e  perdita  di  peso  e  questi  sintomi  si  aggravano  rapidamente  nel  corso  di  giorni/settimane.  
Solitamente  e’  necessaria  piu’  di  una  somministrazione  al  giorno  di  insulina  ed  e’  difficile  definire  
un  range  specifico  di  corretta  glicemia  in  quanto  quest’ultima  viene  influenzata  da  vari  fattori  
come  la  dieta  e  l’esercizio  fisico;  la  terapia  insulinica  non  e’  semplice  anche  perche’  le  
concentrazioni  di  insulina  sono  estremamente  variabili  nel  tempo  e  finemente  regolare  
dall’organismo.  Il  risultato  di  una  mancata  secrezione  di  insulina  e’  un  aumento  della  
concentrazione  di  glucosio  nel  sangue  e  quindi  uno  stato  di  iperglicemia.    
 
Terapia  insulinica  
 
a)  Intro  
 
L’insulina  e’  stato  il  primo  farmaco  ricombinante,  ossia  creato  con  la  tecnologia  del  DNA  
ricombinante,  e  cio’  permise  di  abbassare  drasticamente  i  problemi  connessi  con  le  insuline  di  
origine  estrattiva  (suina  o  bovina)  quali  le  reazioni  allergiche;  l’insulina  umana,  cosi’  come  viene  
somministrata,  e’  immunogena  anche  se  questo  non  altera  la  sua  farmacocinetica  o  la  sua  azione.  
L’insulina  rimane  il  caposaldo  del  trattamento  di  praticamente  tutti  i  pazienti  con  il  diabete  di  
tipo  1  e  di  molti  con  diabete  di  tipo  2.  L’insulina  puo’  essere  somministrata  per  via  endovenosa,  
intramuscolare  o  sottocutanea.  I  trattamenti  a  lungo  termine  utilizzano  preferenzialmente  la  via  
sottocutanea.  Essa  differisce  dalla  secrezione  endogena  di  insulina  essenzialmente  per  due  
motivi:  primo,  la  cinetica  di  assorbimento  non  riproduce  i  rapidi  rialzi  e  le  veloci  riduzioni  
dell’insulina  endogena  in  risposta  al  glucosio  dopo  somministrazione  endovena  o  per  via  orale;  
secondo,  l’insulina  iniettata  viene  riversata  nella  circolazione  periferica  anziche’  essere  rilasciata  
all’interno  del  circolo  portale  (pertanto  la  concentrazione  di  insulina  portale/periferica  non  e’  
fisiologica  e  cio’  puo  alterare  l’influenza  dell’insulina  sui  processi  metabolici  a  livello  epatico).  
Nonostante  questi  motivi  l’insulina  rilasciata  nella  circolazione  periferica  puo’  portare  a  valori  di  
glicemia  normali  o  molto  vicini  alla  normalita’.    
L’insulina  umana  e’  solubile  in  soluzioni  acquose  e  la  maggior  parte  delle  preparazioni  e’  fornita  a  
pH  neutro,  che  ne  migliora  la  stabilita’  e  permette  la  conservazione  a  breve  termine  a  
temperatura  ambiente.  Come  gia’  detto  per  piu’  70  anni  i  pazienti  diabetici  sono  stati  trattati  con  
insuline  di  origine  estrattiva,  ma  ora  con  l’avvento  dell’insulina  umana,  quelle  estrattive  non  sono  
piu’  usate;  anche  diverse  preparazioni  di  insulina  (lenta,  ultralenta,  protamina  zinco)  oggi  non  
sono  piu’  disponibili.  I  dosaggi  e  le  concentrazione  di  insulina  sono  espresse  in  Unita’  
Internazionali.  Una  unita’  di  insulina  e’  definita  come  il  quantitativo  richiesto,  in  un  coniglio,  in  
condizione  di  digiuno,  per  ridurre  la  concentrazione  di  glucosio  nel  sangue  fino  a  45  mg/dL;  le  
preparazioni  commerciali  di  insulina  sono  fornite  in  soluzione  o  sospensione  alla  concentrazione  
di  100  unita’/mL  (U-­‐100)  pari  a  3,6  mg  di  insulina,  ma  e’  disponibile  anche  insulina  in  soluzioni  
piu’  concentrate  (U-­‐500).  
 
b)  Formulazioni  di  insulina  
   
Le  preparazioni  di  insulina  sono  classificate  secondo  la  loro  durata  d’azione  in  a  breve  e  a  lunga  
durata.  Nel  gruppo  delle  insuline  a  breve  durata  d’azione,  alcuni  fanno  una  ulteriore  distinzione  
tra  le  insuline  ad  azione  molto  rapida  (aspart,  glulisina,  lispro)  e  quelle  regolari.  Allo  stesso  modo  
qualcuno  distingue  le  formulazioni  a  maggior  durata  d’azione  (detemir,  glargina)  dall’insulina  
NPH.  Per  modificare  l’assorbimento  e  il  profilo  farmacocinetico  dell’insulina  sono  stati  utilizzati  
due  approcci.  Il  primo,  usato  per  piu’  di  70  anni  per  alterare  il  profilo  dell’assorbimento  
dell’insulina  nativa,  e’  basato  su  formulazioni  che  rallentano  l’assorbimento  dopo  
somministrazione  cutanea.  L’altro  approccio  prevede  di  alterare  la  sequenza  amminoacidica  o  la  
struttura  proteica  dell’insulina  umana  in  modo  che  essa  mantenga  la  capacita’  di  legare  il  
recettore  insulinico,  ma  il  suo  comportamento  in  soluzione  o  in  seguito  a  iniezione  sia  accelerato  
o  prolungato  rispetto  all’insulina  nativa  o  regolare.  E’  necessario  sottolineare  la  grande  
variabilita’  della  cinetica  dell’insulina  non  solo  tra  individuo  e  individuo,  ma  anche  nello  stesso  
individuo.  Il  tempo  richiesto  per  avere  il  massimo  degli  effetti  ipoglicemizzanti  e  dei  livelli  di  
insulina  puo’  variare  anche  del  50%;  questa  variabilita’  e’  causata,  almeno  in  parte,  dalla  grande  
variabilita’  dell’entita’  dell’assorbimento  sottocutaneo.    
 
 
 
 
b1)  Insulina  regolare  a  rapida  azione  
 
Le  molecole  di  insulina  regolare  (o  normale),  rhI,  si  associano  a  formare  esameri  in  soluzione  
acquosa  a  pH  neutro  e  questa  aggregazione  rallenta  l’assorbimento  dopo  iniezione  sottocute;  
deve  essere  somministrata  30-­‐45  minuti  prima  di  un  pasto.  L’insorgenza  dell’effetto  avviene  tra  i  
30-­‐60  minuti,  il  picco  massimo  si  ha  in  2-­‐3  ore  e  la  durata  effettiva  e’  di  4-­‐6  ore.  
 
b2)  Analoghi  dell’insulina  a  rapida  azione  
 
Lo  sviluppo  di  analoghi  dell’insulina  a  rapida  azione  che  presentino  configurazioni  monomeriche  
o  dimeriche  e’  uno  dei  maggiori  vantaggi  nella  terapia  con  insulina:  questi  analoghi  differiscono  
dall’insulina  normale  nella  porzione  C-­‐terminale  della  catena  B  e  cio’  ne  evita  o  ne  riduce  
l’aggregazione.  L’insulina  lispro  e’  identica  all’insulina  umana  fatta  eccezione  per  due  aa  adiacenti,  
lisina  e  prolina,  che  sono  stati  invertiti  di  posizione.  L’insulina  aspart  deriva  dalla  sostituzione,  
sempre  sulla  catena  B,  di  una  prolina  con  acido  aspartico.  L’insulina  glulisina  si  forma  per  
sostituzione  sulla  catena  B  di  una  lisina  con  acido  glutammico  e  di  una  asparagina  con  lisina.  
Questi  analoghi,  nelle  formulazioni  commercialmente  disponibili,  sono  presenti  sottoforma  di  
esameri,  i  quali  pero’  si  dissociano  in  monomeri  praticamente  subito  dopo  l’iniezione:  vengono  
assorbiti  meglio  dai  siti  di  iniezione  sottocutanea  rispetto  all’insulina  regolare  e  cio’  determina  
un  piu’  rapido  aumento  delle  concentrazioni  plasmatiche  di  insulina  e  una  piu’  rapida  risposta;  
avendo  un’insorgenza  piu’  rapida,  si  assiste  a  un  picco  maggiore  e  ad  una  durata  minore  
dell’effetto.  Sono  emersi  due  vantaggi  terapeutici:  primo,  con  l’utilizzo  di  questi  analoghi  la  
prevalenza  dell’ipoglicemia,  soprattutto  notturna,  e’  ridotta;  secondo,  il  controllo  della  glicemia  
e’,  anche  se  moderatamente,  significativamente  migliorato.    
E’  stato  dimostrato  che  queste  modifiche  a  livello  farmacocinetico  non  hanno  modificato  
l’attivita’  biologica  di  questi  analoghi:  per  verificarlo  in  vitro  e’  stata  valutata  l’affinita’  per  il  
recettore,  mentre  in  vivo  si  misura  la  GDR  (glucose  disposal  rate).  In  vitro  si  e’  visto  che  le  
insuline  rapide  e  ultrarapide  hanno  una  minor  affinita’  per  il  recettore  e  quindi  una  ridotta  
attivita’  biologica,  tuttavia  queste  modifiche  sono  piccole  e  poco  importanti  perche’  in  vivo  e’  
possibile  modificare  la  posologia  e  gli  intervalli  di  somministrazione.  La  GDR  viene  calcolata  
inducendo  sperimentalmente  in  vivo  una  condizione  di  iperinsulinemia;  l’individuo  andrebbe  in  
ipoglicemia,  dunque  e’  necessario  somministrare  glucosio  per  mantenere  la  euglicemia,  ossia  la  
normale  concentrazione  di  glucosio  nel  sangue.  La  GDR  e’  la  velocita’  con  cui  somministro  
glucosio  affinche’  si  mantenga  la  condizione  di  euglicemia;  questa  e’  quindi  una  misura  della  
capacita’  dell’individuo  di  rispondere  all’insulina.  Se  l’individuo  risponde  bene  all’insulina  la  GDR  
aumenta  poiche’  devo  somministrare  glucosio  in  continuazione,  mentre  se  risponde  meno  la  GDR  
sara’  inferiore.  Misurando  la  AUC  in  un  grafico  di  farmacodinamica  (in  ascissa  il  tempo,  in  
ordinata  la  GDR)  si  vede  come  le  AUC  (che  in  questo  caso  sono  indice  di  attivita’  e  non  di  
concentrazione  come  nel  caso  delle  curve  di  farmacocinetica)  sono  simili  per  l’insulina  regolare  e  
i  relativi  analoghi.  La  somministrazione  avviene  fino  a  15  minuti  prima  di  un  pasto,  l’insorgenza  
dell’effetto  si  ha  infatti  entro  15  minuti  dall’iniezione.  Il  picco  massimo  e’  entro  i  30-­‐90  minuti  e  la  
durata  effettiva  e’  di  3-­‐4  ore.          
 
b3)  Insuline  a  lunga  durata  d’azione  
 
Oltre  alle  insuline  rapide  ed  ultrarapide,  sono  state  create  insuline  ultralente:  l’insulina  NPH  
(neutral  protamine  hagedorn),  l’insulina  glargina  e  l’insulina  detemir.  La  NPH  e’  una  sospensione  
di  insulina  umana  nativa  complessata  con  zinco  e  protamina  in  un  tampone  fosfato  e  a  causa  di  
questa  formulazione  l’insulina  si  dissolve  piu’  gradualmente  quando  iniettata  sottocute  e  la  sua  
durata  d’azione  viene  pertanto  prolungata.  L’insulina  NPH  mostra  un’insorgenza  dell’effetto  tra  
1-­‐4  ore,  con  un  picco  massimo  tra  6-­‐10  ore  e  una  durata  effettiva  di  10-­‐16  ore.  Viene  
somministrata  o  una  volta  al  giorno  (prima  di  coricarsi)  o  due  volte  al  giorno  in  combinazione  
con  l’insulina  a  rapida  azione.  L’insulina  glargina  e  l’insulina  detemir  sono  analoghi  a  lunga  
durata  dell’insulina  umana  ai  quali,  tramite  le  tecnologia  del  DNA  ricombinante,  sono  state  
introdotte  modifiche  a  livello  dell’estremita’  C-­‐terminale  della  catena  B  in  modo  che  esse  si  
iperaggreghino.  Alla  glargina  sono  stati  aggiunti  due  residui  di  arginina  e  una  asparagina  e’  stata  
sostituita  da  una  glicina.  La  glargina  e’  disponibile  con  un  pH  di  circa  4  che  stabilizza  l’esamero;  
quando  viene  iniettata  nello  spazio  sottocutaneo,  avente  pH  neutro,  si  verifica  un’aggregazione  
che  rallenta  l’assorbimento.  A  causa  di  questo  pH  acido  la  glargina  non  puo’  essere  somministrata  
insieme  alle  preparazioni  di  insulina  rapida  (regolare,  aspart  o  lispro),  in  quanto  le  loro  
formulazioni  hanno  un  pH  neutro.  L’insulina  detemir  e’  un  analogo  dell’insulina  modificato  
dall’aggiunta  di  un  acido  grasso  saturo  su  di  una  lisina;  quando  la  detemir  viene  somministrata  
sottocute,  essa  si  lega  per  mezzo  del  residuo  di  acido  grasso  all’albumina.  Glargina  e  detemir  
presentano  un  assorbimento  costante  e  mantenuto  nel  tempo,  con  un’insorgenza  dell’effetto  tra  
1-­‐4  ore  e  senza  l’evidenza  di  un  picco  fornendo  cosi’  una  copertura  nelle  24  ore,  con  una  sola  
somministrazione  giornaliera,  migliore  rispetto  all’insulina  NPH.  E’  emerso  inoltre  che  a  glargina  
e  detemir  si  associa  un  minor  rischio  di  ipoglicemia,  soprattutto  durante  la  notte.  Possono  essere  
somministrate  in  qualsiasi  momento  della  giornata  con  la  stessa  efficienza  e  non  si  accumulano  
dopo  iniezioni  ripetute;  solitamente  pero’,  mentre  la  glargina  richiede  una  sola  somministrazione  
giornaliera,  la  detemir  ne  richiede  due.  A  differenza  delle  formulazioni  tradizionali  di  insulina,  il  
profilo  della  loro  lunga  durata  d’azione  non  e’  influenzato  dal  sito  di  somministrazione  (es.  
braccio  piuttosto  che  addome)  e  allo  stesso  modo  la  cinetica  di  assorbimento  non  e’  influenzata  
dall’attivita’  fisica.  Deve  esser  sottolineato  che  l’uso  di  insuline  a  lunga  durata  d’azione  da  sole  
non  e’  in  grado  di  controllare  l’aumento  della  glicemia  post-­‐prandiale  in  pazienti  diabetici  di  tipo  
1  o  di  tipo  2  con  deficit  di  insulina,  aumento  per  il  quale  e’  necessario  l’uso  o  di  insulina  regolare  
o  di  un  analogo  a  breve  durata  d’azione;  vengono,  quindi,  primariamente  usate  per  la  
normalizzazione  dei  valori  di  glicemia  a  digiuno,  garantendo  un  livello  basale  di  insulina  per  tutto  
l’arco  della  giornata.  
 
b4)  Forme  alternative  di  insulina    
 
Forme  alternative  sono  l’insulina  inalabile  e  l’insulina  orale.  L’insulina  inalabile  e’  in  termini  di  
farmacocinetica  e  farmacodinamica  equivalente  a  quella  iniettabile,  tuttavia  per  avere  questi  
effetti  la  dose  da  somministrare  e’  maggiore  e  inoltre  i  costi  per  l’insulina  inalabile  sono  molto  
piu’  elevati.  E’  in  atto  anche  la  sperimentazione  dell’insulina  per  via  orale  che  potrebbe  arrivare  
per  la  fine  del  decennio.      
 
c)  Regimi  terapeutici  a  base  di  insulina  comunemente  utilizzati  
 
Un  metodo  efficace,  chiamato  basale/bolo,  e’  basato  su  molteplici  iniezioni  giornaliere  che  
consistono  di  una  somministrazione  basale  di  insulina  lenta  (glargina  o  detemir)  o  prima  della  
colazione  o  al  momento  di  coricarsi  associata  a  iniezioni  pre-­‐prandiali  di  insulina  rapida.  Un  altro  
regime  utilizzato  e’  lo  split-­‐mixed  che  comprende  iniezioni  pre-­‐colazione  e  pre-­‐cena  di  una  
miscela  di  insulina  rapida  (regolare  o  un  analogo  a  rapida  azione)  e  lenta  (NPH).  I  soggetti  
diabetici  a  volte  possono  consumare  quantitativi  di  cibo  minore  di  quelli  programmati:  cio’  puo  
portare  a  ipoglicemia  post-­‐prandiale  pertanto,  con  pazienti  con  gastroparesi  o  perdita  
dell’appetito,  l’iniezione  post-­‐prandiale  di  un  analogo  a  rapida  azione,  sulla  base  del  cibo  
realmente  consumato,  garantisce  un  migliore  controllo  glicemico.  
E’  possibile  utilizzare  anche  delle  pompe  per  infusione  sottocutanea  per  la  somministrazione  
costante  di  insulina  rapida:  le  pompe  per  insulina  forniscono  un’infusione  basale  costante  di  
insulina  e  presentano  l’opzione  di  scelta  tra  diverse  entita’  di  infusione  nell’arco  della  giornata  e  
della  notte  in  modo  che  sia  piu’  facile  evitare  il  fenomeno  dell’alba  (aumento  della  glicemia  che  si  
verifica  appena  prima  ci  si  sveglia  dal  sonno)  e  permettono  iniezioni  di  boli  di  insulina  che  
possono  essere  programmati  in  funzione  della  natura  e  della  quantita’  di  un  pasto.  Sono  
disponibili  sensori  del  glucosio  capaci  di  misurare  il  glucosio  interstiziale  e  software  capaci  di  
calcolare  la  quantita’  corretta  di  insulina  da  somministrare  in  funzione  della  concentrazione  di  
glucosio.  Questo  tipo  di  trattamento  non  e’  applicabile  a  tutti  i  pazienti  poiche’  richiede  
particolare  attenzione  e  presenta  alcune  problematiche;  tuttavia  questo  metodo  e’  quello  in  
grado  di  produrre  un  profilo  piu’  fisiologico  di  insulina  durante  l’attivita’  fisica  e  una  minore  
ipoglicemia  rispetto  alle  tradizionali  iniezioni  sottocutanee.  
 
d)  Effetti  collaterali  
 
Il  piu’  comune  effetto  collaterale  e’  l’ipoglicemia  e  questo  e’  il  principale  rischio  da  valutare  in  
rapporto  ai  benefici  dei  tentativi  di  normalizzare  il  controllo  glicemico.  Altri  fattori  che  possono  
causare  uno  stato  ipoglicemico  sono  l’attivita’  fisica,  la  gravidanza,  l’allattamento  e  alcuni  farmaci  
(come  i  β-­‐bloccanti).  L’insulina  e’  un  ormone  anabolizzante  e  il  trattamento  con  insulina  del  
diabete  di  tipo  1  e  di  tipo  2  e’  associato  a  un  aumento  di  peso.  Con  l’avvento  dell’insulina  
ricombinante  umana  si  e’  assistito  ad  una  drastica  riduzione  dell’incidenza  di  reazioni  allergiche  
all’insulina  stessa.  L’insulina  umana  somministrata  e’  comunque  immunogena,  ma  questo  non  
altera  la  sua  farmacocinetica  o  la  sua  azione.  
 
e)  Alternativa  alla  terapia  farmacologica  
 
L’alternativa  alla  terapia  farmacologica  e’  di  tipo  chirurgico  e  consiste  nel  trapianto  delle  isole  di  
Langerhans  (non  di  pancreas  essendo  un  organo  molto  delicato):  le  isole  vengono  purificate  e  
iniettate  nella  vena  porta  dalla  quale  raggiungono  il  fegato  dove  formano  una  sorta  di  
neopancreas.  Lo  svantaggio  e’  che  a  questo  intervento  deve  essere  associata  una  terapia  
immunosoppressiva.  
 
Terapia  farmacologica  del  diabete  di  tipo  2  
 
Il  diabete  di  tipo  2  determina  un  difetto  progressivo  nella  secrezione  di  insulina  in  seguito  
all’instaurarsi  di  una  insulino-­‐resistenza.  Il  trattamento  deve  cominciare  quindi  prima  che  la  
situazione  si  evolva  in  una  fase  di  insulino-­‐dipendenza.  La  malattia  ricorre  maggiormente  negli  
adulti  sopra  i  40  anni  di  eta’  e  molti  individui  con  diabete  di  tipo  2  sono  asintomatici  al  momento  
della  diagnosi;  tra  i  sintomi  che  possono  svilupparsi  in  maniera  piu’  o  meno  evidente  nel  corso  
del  tempo  vi  sono  la  polidipsia,  la  poliuria  e  la  perdita  di  peso.  Una  fase  asintomatica  di  lunga  
durata  (circa  un  decennio)  e’  probabilmente  responsabile  del  fatto  che  circa  il  50%  dei  soggetti  
arriva  alla  diagnosi  con  una  complicanza  correlata  al  diabete  stesso.  La  diagnosi  e  il  trattamento  
precoce  sembrano  ritardare  l’insorgenza  di  complicanze  e  ridurre  la  severita’  della  malattia.  Il  
trattamento  solitamente  comincia  con  il  cambio  dello  stile  di  vita  (piu’  attivita’  fisica  e  dieta  
migliore)  passando  poi  al  trattamento  farmacologico  e  solo  alla  fine  all’insulina.  La  patogenesi  del  
diabete  di  tipo  2  e’  piuttosto  complessa.  L’obesita’  e’  una  caratteristica  comunemente  correlata  
con  il  diabete  di  tipo  2  e  si  verifica  nell’80%  circa  degli  individui  affetti  e  questo  e’  uno  dei  motivi  
per  cui  si  parla  spesso  di  diabesity.  Per  la  gran  maggioranza  delle  persone  che  sviluppano  diabete  
di  tipo  2  non  e’  possibile  individuare  alcun  evento  scatenante,  piuttosto  la  condizione  clinica  
sembra  svilupparsi  gradualmente  negli  anni  con  il  passaggio  attraverso  stadi  prediabetici  ben  
riconoscibili.  In  poche  parole  il  diabete  di  tipo  2  insorge  quando  l’azione  dell’insulina  e’  
insufficiente  per  mantenere  i  livelli  plasmatici  di  glucosio  all’intervallo  di  normalita’.  L’azione  
dell’insulina  e’  il  risultato  dell’effetto  combinato  delle  concentrazioni  plasmatiche  di  insulina  
(determinate  dalla  funzionalita’  delle  cellule  β)  e  della  sensibilita’  all’insulina  dei  principali  
tessuti  bersaglio  (fegato,  muscolo  scheletrico  e  tessuto  adiposo).  Questi  siti  di  regolazione  sono  
tutti  alterati  in  varia  misura  in  pazienti  con  diabete  di  tipo  2.  L’eziologia  del  diabete  di  tipo  2  ha  
una  forte  componente  genetica  e  si  tratta  quindi  di  una  condizione  ereditabile:  il  diabete  di  tipo  2  
sembra  infatti  essere  una  complessa  condizione  multigenica  in  cui  numerosi  loci  di  suscettibilita’  
contribuiscono  a  estrinsecare  il  fenotipo  definitivo.    
 
Esistono  4  famiglie  di  farmaci  che  possono  essere  usati  per  il  trattamento  del  diabete  di  tipo  2  
(sono  possibili  terapie  combinate):  1)  PPHG  reducers,  ossia  farmaci  che  riducono  l’iperglicemia  
post-­‐prandiale,  2)  insulin  sensitizers,  ossia  farmaci  che  aumentano  la  sensibilita’  all’insulina,  3)  
insulin  enhancers,  ossia  farmaci  che  aumentano  il  rilascio  di  insulina  da  parte  del  pancreas  (usati  
solo  nella  fase  in  cui  il  pancreas  funziona  poco  e  non  quando  si  e’  nella  fase  di  iperinsulinemia  o  
di  diabete  gia’  conclamato),  4)  insulina  (l’obiettivo  delle  terapie  precedenti  e’  quello  di  non  
arrivare  all’insulino-­‐dipendenza).  
 
Diabesity  
 
Si  e’  parlato  precedentemente  del  fatto  che  l’80%  circa  degli  individui  obesi  sviluppa  il  diabete  di  
tipo  2.  Esiste  una  teoria  sull’eziopatogenesi  del  diabete  in  questi  pazienti:  l’aumento  della  massa  
adiposa  determina  un  aumento  nella  produzione  di  molecole  dell’infiammazione,  acidi  grassi,  
adinopectine  (citochine  proinfiammatorie  specifiche  del  tessuto  adiposo)  e  ROS;  queste  sostanze  
vanno  ad  agire  sulle  cellule  e  ne  modificano  la  loro  capacita’  di  rispondere  all’insulina,  pertanto  si  
instaura  un’insulino-­‐resistenza.  La  glicemia  di  conseguenza  aumenta  e  per  compensare  cio’  le  
cellule  β  del  pancreas  tendono  a  produrre  piu’  insulina;  in  questo  stadio  si  ha  una  condizione  di  
iperinsulinemia,  ma  la  glicemia  a  digiuno  e’  normale  (e’  alterata  solo  nel  caso  di  OGTT  o  glicemia  
post-­‐prandiale).  Il  pancreas  producendo  piu’  insulina  va  incontro  a  stress  e  si  danneggia  
perdendo  progressivamente  la  capacita’  di  produrre  insulina  portando  quindi  a  una  situazione  di  
ipoinsulinemia  e  iperglicemia.  Vi  sono  evidenze  che  dimostrano  come  l’obesita’  sia  in  grado  di  
alterare  il  metabolismo  glucidico  (si  osserva  variazione  della  glicemia  e  dell’emoglobina  glicata)  
ed  inoltre  si  e’  visto  che  i  soggetti  obesi,  sottoposti  ad  interventi  chirurgici  come  la  rimozione  di  
parte  dello  stomaco,  abbiano  un’incidenza  di  diabete  di  tipo  2  inferiore  ai  pazienti  non  trattati.  
Pertanto  la  terapia  dell’obesita’  dovrebbe  essere  la  prima  cosa  da  fare  per  prevenire  la  comparsa  
di  diabete  di  tipo  2:  ad  oggi  i  farmaci  per  l’obesita’  pero’  sono  pochi  e  comunque  poco  efficaci  (es.  
orlistat).  
     
PPHG  reducers  (PPHG  sta  per  post-­‐prandial  hyperglycemia)    
 
1)  Inibitori  dell’α-­‐glucosidasi  
 
a)  Farmacodinamica  e  usi  terapeutici  
 
Gli  inibitori  dell’α-­‐glucosidasi  riducono  l’assorbimento  intestinale  di  amido,  destrina  e  disaccaridi  
inibendo  l’azione  dell’α-­‐glucosidasi  a  livello  dell’orletto  a  spazzola  della  mucosa  intestinale.  Sono  
oligosaccaridi  e  si  comportano  da  inibitori  suicidi  (si  legano  irreversibilmente  all’enzima);  
l’inibizione  dell’α-­‐glucosidasi,  determinando  un  minor  assorbimento  di  carboidrati  dal  tratto  GI,  
smorza  i  picchi  di  glicemia  post-­‐prandiale.  Questi  farmaci  sono  inoltre  in  grado  di  aumentare  il  
rilascio  in  circolo  dell’ormone  regolatorio  della  glicemia  GLP-­‐1,  contribuendo  anche  con  questo  
meccanismo  all’abbassamento  della  glicemia.  Gli  inibitori  dell’α-­‐glucosidasi  attualmente  
disponibili  sono  acarbosio,  miglitolo  e  voglibosio  (pronuncia  “gl”  allo  stesso  modo  in  cui  dici  
glucosio)  e  sono  indicati,  in  associazione  con  dieta  ed  esercizio  fisico,  in  pazienti  con  diabete  di  
tipo  2  che  non  raggiungono  un  adeguato  controllo  glicemico;  sono  inoltre  indicati  anche  per  il  
trattamento  del  diabete  di  tipo  1.  Possono  venir  utilizzati  anche  in  combinazione  con  altri  
antidiabetici  orali  e/o  con  insulina.  Questi  agenti  inoltre  non  causano  aumento  di  peso  e  non  
hanno  alcun  effetto  sui  livelli  di  lipidi  plasmatici.  E’  stato  dimostrato  che  questi  farmaci  riducono  
la  progressione  dall’intolleranza  al  glucosio  (stadio  prediabetico)  al  diabete  di  tipo  2  conclamato.    
 
b)  Effetti  collaterali    
 
I  piu’  importanti  effetti  collaterali  successivi  al  trattamento  con  questi  farmaci  sono  
malassorbimento,  flatulenza,  diarrea  e  gonfiore  addominale.  Sono  tutti  effetti  dose-­‐dipendenti  e  
correlati  al  meccanismo  d’azione  del  farmaco  che  determina  la  presenza  di  un  maggior  
quantitativo  di  carboidrati  nel  piccolo  intestino  disponibile  alla  metabolizzazione  da  parte  dei  
batteri.    
 
2)  Pramlintide  
 
a)  Intro,  farmacodinamica,  farmacocinetica  e  usi  terapeutici  
 
La  pramlintide  e’  un  analogo  sintetico  dell’amilina,  un  polipeptide  amiloide  di  37  amminoacidi  
prodotto  nelle  cellule  β  pancreatiche  e  rilasciato  insieme  all’insulina  (e  al  peptide  C),  pertanto  
anche  la  secrezione  di  amilina  e’  regolata  dalla  glicemia.  L’amilina  va  ad  agire  sulle  cellule  α  del  
pancreas  e  inibisce  la  liberazione  di  glucagone,  ormone  iperglicemizzante;  inoltre  ritarda  lo  
svuotamento  gastrico,  quindi  il  cibo  rimane  piu’  tempo  nello  stomaco  e  viene  rallentato  
l’assorbimento  di  glucosio  a  livello  dell’intestino  (cambia  la  cinetica,  quindi  la  quantita’  assorbita  
e’  uguale  ma  e’  diverso  il  picco  dell’AUC).  Dato  che  l’amilina  ha  un’emivita  molto  breve  ed  inoltre  
tende  ad  aggregare,  e  quindi  a  precipitare,  e’  stato  sintetizzato  un  peptide  analogo,  la  pramlintide,  
che  differisce  per  la  sostituzione  di  tre  aa  con  tre  proline  che  ne  prevengono  l’aggregazione  e  
quindi  ne  allungano  l’emivita  (50  minuti  circa).  La  somministrazione  di  pramlintide  avviene  
prima  dei  pasti  e  per  via  sottocutanea;  per  quest’ultimo  motivo  viene  somministrata  ai  pazienti  
che  gia’  assumono  insulina,  mentre  i  prediabetici  assumono  gli  inibitori  delle  saccaridasi  assunti  
per  via  orale.  E’  bene  sottolineare  che  a  causa  del  diverso  pH  delle  soluzioni,  la  pramlintide  non  
puo’  essere  somministrata  nella  stessa  siringa  con  cui  e’  iniettata  l’insulina.  La  pramlintide  e’  
quindi  approvata  per  il  trattamento  del  diabete  di  tipo  1  e  2  come  adiuvante  in  pazienti  che  
assumono  insulina  ai  pasti.  Dato  che  l’assunzione  di  questo  farmaco  fa  perdere  peso,  e’  oggi  allo  
studio  come  farmaco  utile  per  la  perdita  di  peso  in  soggetti  non  necessariamente  diabetici.  
 
b)  Effetti  collaterali  
 
I  piu’  comuni  effetti  collaterali  sono  nausea  e  ipoglicemia.  Sebbene  la  pramlintide  da  sola  non  
abbassi  la  glicemia,  l’aggiunta  di  insulina  al  momento  del  pasto  causa  aumentata  incidenza  di  
ipoglicemia,  pertanto  e’  necessario  ridurre  inizialmente  la  dose  di  insulina  prandiale  anche  del  
30-­‐50%  e  successivamente  titolare  tali  dosi.  A  causa  dei  suoi  effetti  sulla  motilita’  del  GI,  questo  
farmaco  e’  controindicato  in  pazienti  con  gastroparesi  o  con  altri  disordini  della  motilita’  e  si  
raccomanda  cautela  qualora  vengano  assunti  altri  farmaci  in  grado  di  influenzare  anch’essi  la  
motilita’  GI.  
 
Insulin  sensitizers  
 
1)  Metformina  
 
a)  Intro  
 
La  metformina  e’  l’unico  composto  della  classe  delle  biguanidi  disponibile  oggi  come  
ipoglicemizzante  orale.  Altri  composti  di  questa  famiglia  sono  stati  ritirati  per  tossicita’  
(fenformina)  o  non  sono  stati  neppure  immessi  in  commercio  (butformina).  
 
b)  Farmacodinamica  
 
La  metformina  aumenta  l’attivita’  della  proteinchinasi  AMP-­‐dipendente  (AMPK);  questa  chinasi  e’  
attivata  per  mezzo  di  una  fosforilazione  quando  le  riserve  energetiche  della  cellula  sono  ridotte  
(cioe’  piu’  basse  concentrazioni  di  ATP  e  fosfocreatina).  La  AMPK  attivata  stimola  l’ossidazione  
degli  acidi  grassi,  la  captazione  del  glucosio  e  il  metabolismo  non  ossidativo,  mentre  riduce  la  
lipogenesi  e  la  gluconeogenesi.  Il  risultato  netto  di  tutte  queste  azioni  e’  l’aumento  del  deposito  di  
glicogeno  nel  muscolo  scheletrico,  una  minor  produzione  di  glucosio  da  parte  del  fegato,  
l’aumento  della  sensibilita’  all’insulina  e  piu’  bassi  livelli  di  glucosio  ematico.  Per  quanto  concerne  
la  captazione  del  glucosio  da  parte  delle  cellule,  essa  non  e’  regolata  solo  dall’insulina,  infatti  ad  
esempio  nel  muscolo  scheletrico  anche  l’esercizio  fisico  stimola,  con  meccanismi  differenti  
dall’insulina,  la  traslocazione  dei  GLUT-­‐4;  quindi  insulina  e  attivita’  fisica  agiscono  sullo  stesso  
bersaglio,  ma  con  meccanismi  differenti.  La  proteina  AS160  si  e’  visto  che  contrasta  la  
traslocazione  dei  trasportatori  GLUT-­‐4  in  membrana.  Tramite  secondi  messaggeri  l’insulina  oltre  
che  promuovere  la  traslocazione  dei  trasportatori  inibisce  la  AS160.  Nel  caso  di  esercizio  fisico  si  
ha  un  aumento  della  produzione  di  AMP  e  calcio,  i  quali  determinano  un’attivazione  dei  fattori  
che  promuovono  la  traslocazione;  l’AMP  inoltre  attiva  AMPK  che  oltre  ad  essere  un  effettore  va  
ad  inibire  AS160.  Gli  effetti  della  metformina  hanno  un  profilo  simile  e  dipendono  dall’attivazione  
di  AMPK.  Sebbene  non  sia  noto  il  meccanismo  molecolare  con  cui  la  metformina  attiva  la  AMPK,  
si  pensa  che  sia  indiretto,  probabilmente  mediante  la  riduzione  dei  depositi  di  energia  
intracellulari.  In  accordo  con  questo  e’  stato  dimostrato  che  la  metformina  inibisce  la  
respirazione  cellulare  con  un’azione  specifica  sul  complesso  mitocondriale  di  tipo  I.  La  
metformina  presenta  solo  effetti  modesti  sui  livelli  glicemici  nei  soggetti  normoglicemici,  non  
influisce  sul  rilascio  di  insulina  e  raramente  causa  ipoglicemia.  Comunque,  anche  in  soggetti  con  
iperglicemia  solo  modesta,  questo  farmaco  abbassa  la  glicemia  riducendo  la  produzione  epatica  
di  glucosio  e  aumentandone  la  captazione  periferica.  Questo  effetto  e’  mediato,  almeno  
parzialmente,  dalla  riduzione  dell’insulino-­‐resistenza  a  livello  dei  tessuti  bersaglio.  L’effetto  
epatico  e’  probabilmente  il  principale  meccanismo  d’azione  e  coinvolge  prevalentemente  la  
soppressione  della  gluconeogenesi.  
 
c)  Farmacocinetica  
 
La  metformina  e’  assorbita  principalmente  a  livello  del  piccolo  intestino;  non  si  lega  alle  proteine  
plasmatiche  e  l’eliminazione  e’  prevalentemente  per  via  urinaria.  Ha  un’emivita  in  circolo  di  circa  
due  ore.  Il  trasporto  della  metformina  all’interno  delle  cellule  e’  mediato  in  parte  da  trasportatori  
di  cationi  organici:  si  ritiene  che  l’OCT1  trasporti  il  farmaco  dentro  cellule  quali  epatociti  e  
miociti  dove  e’  farmacologicamente  attivo  mentre  l’OCT2  ne  medierebbe  l’escrezione  a  livello  dei  
tubuli  renali.  Recenti  studi  suggeriscono  che  polimorfismi  a  livello  dei  trasportatori  OCT1  
possano  essere  responsabili  delle  differenze  di  risposta  alla  metformina.  
 
d)  Effetti  collaterali  e  interazioni  tra  farmaci  
 
I  piu’  comuni  effetti  collaterali  sono  gastrointestinali:  circa  il  10-­‐25%  che  inizia  tale  trattamento  
lamenta  nausea,  indigestione,  crampi  o  gonfiore  addominale,  diarrea  o  svariate  combinazioni.  
Molti  di  questi  effetti  scompaiono  col  proseguire  della  terapia  e  possono  essere  minimizzati  
partendo  da  basse  dosi,  aumentandole  gradualmente,  e  assumendo  il  farmaco  durante  i  pasti.    
La  metformina  e’  stata  associata  ad  acidosi  lattica,  ascrivibile  probabilmente  al  fatto  che  
l’induzione  di  un  maggior  consumo  di  glucosio  nelle  cellule  muscolari  determina  una  
iperproduzione  di  lattato  (la  fenformina  e’  stata  ritirata  per  questo  motivo).  L’evidenza  piu’  
concreta  appare  nei  casi  di  sovradosaggio  di  metformina,  tuttavia  l’incidenza  stimata  di  acidosi  
lattica  attribuibile  a  questo  farmaco  e’  del  tutto  paragonabile  a  quella  riscontrabile  in  pazienti  
con  diabete  di  tipo  2  che  non  assumono  metformina.  Inoltre  molte  analisi  recenti  di  questa  
associazione  hanno  sollevato  dubbi  in  merito  all’esistenza  di  una  relazione  causale  tra  
metformina  e  acidosi  lattica.    
La  metformina  non  dovrebbe  essere  utilizzata  in  gravi  malattie  polmonari,  nell’insufficienza  
cardiaca  scompensata,  nelle  malattie  epatiche  gravi  o  nell’abuso  cronico  di  alcol.  
E’  necessario  prestare  attenzione  qualora  vengano  somministrati  farmaci  cationici,  che  vengono  
eliminati  per  mezzo  della  secrezione  a  livello  dei  tubuli  renali,  poiche’  possono  interagire  con  la  
metformina  competendo  per  gli  stessi  sistemi  di  trasporto.    
 
e)  Usi  terapeutici  
 
Ad  oggi  la  metformina  e’  il  farmaco  di  prima  scelta  per  la  terapia  del  diabete  di  tipo  2.  Viene  
somministrato  due  volte  al  giorno  e  solitamente  le  dosi  vengono  aumentate  gradualmente  per  
evitare  i  disturbi  GI.  La  metformina  e’  efficace  sia  in  monoterapia  sia  in  combinazione  con  quasi  
tutti  gli  altri  tipo  di  terapia  per  il  diabete  di  tipo  2.  Nella  riduzione  della  glicemia  si  e’  dimostrata  
efficace  in  maniera  equivalente  o  superiore  agli  altri  agenti  da  somministrarsi  per  via  orale  nei  
pazienti  con  diabete  di  tipo  2.  A  differenza  di  molti  altri  agenti  attivi  per  via  orale,  la  metformina  
generalmente  non  causa  un  aumento  di  peso,  anzi  in  alcuni  casi  lo  riduce  (l’AMPK  e’  anche  un  
inibitore  della  lipogenesi).  La  metformina  non  e’  efficace  ne  trattamento  del  diabete  di  tipo  1.  
Diversi  studi  di  tipo  osservazionale  mostrano  come  la  metformina  riduca  l’incidenza  delle  
malattie  cardiovascolari  e  la  mortalita’  ad  esse  correlata,  oltre  che  delle  varie  altre  complicanze  
conseguenti  il  diabete  di  tipo  2.    
Altri  studi  condotti  su  soggetti  con  alterata  tolleranza  al  glucosio  (stadio  prediabetico)  hanno  
dimostrato  come  la  metformina  possa  ritardare  la  progressione  verso  il  diabete  conclamato  
(ciononostante  non  viene  arrestato  completamente  il  processo).    
 
2)  Tiazolidinedioni  
 
a)  Intro  
 
I  tiazolidinedioni  sono  ligandi  dei  recettori  attivatori  della  proliferazione  perossisomiale  di  tipo  γ  
(PPARγ),  un  gruppo  di  recettori  nucleari  degli  ormoni  coinvolti  nella  regolazione  di  geni  correlati  
al  metabolismo  glucidico  e  lipidico.  Ad  oggi  sono  disponibili  due  farmaci  di  questa  classe  il  
pioglitazone  e  il  rosiglitazone  (non  in  Europa)  e  sebbene  siano  molto  simili  tra  loro,  in  realta’  
presentano  alcune  differenze  importanti.  Altri  due  nuovi  farmaci  sono  ancora  in  fase  di  studio,  il  
rivoglitazone  e  il  ciglitazone,  mentre  il  primo  tiazolidinedione  utilizzato,  il  troglitazone,  e’  stato  
ritirato  (vedi  dopo).  
 
b)  Farmacodinamica,  farmacocinetica  e  usi  terapeutici  
 
PPARγ  e’  espresso  soprattutto  nel  tessuto  adiposo  e  in  misura  minore  nelle  cellule  cardiache,  nel  
tessuto  muscolare,  nelle  cellule  β  pancreatiche,  nei  macrofagi  e  nell’endotelio  vascolare.  Il  
rosiglitazone  e  il  pioglitazone  sono  ligandi  sintetici  di  questo  recettore.  La  principale  risposta  
all’attivazione  di  PPARγ  e’  la  differenziazione  degli  adipociti;  a  cio’  si  aggiunge  un  aumento  nella  
captazione  degli  acidi  grassi  circolanti  nelle  cellule  del  tessuto  adiposo  e  il  trasferimento  dei  
depositi  di  grasso  da  tessuti  extra-­‐adiposi  al  tessuto  adiposo.  Una  conseguenza  della  risposta  
globale  all’attivazione  dei  PPARγ  e’  un’aumentata  sensibilita’  tissutale  all’insulina,  e  questo  
rappresenta  la  base  per  l’applicazione  farmacologica  dei  tiazolidinedioni.  Il  pioglitazone  e  il  
rosiglitazone  sono  agenti  sensibilizzanti  dell’azione  dell’insulina  e  aumentano  del  30-­‐50%  la  
captazione  del  glucosio  insulino-­‐mediata  in  pazienti  con  diabete  di  tipo  2.  Anche  se  il  tessuto  
adiposo  sembra  essere  il  principale  bersaglio  degli  agonisti  PPARγ,  modelli  sia  clinici  che  
preclinici  supportano  un  importante  ruolo  del  tessuto  scheletrico,  la  sede  principale  del  deposito  
di  glucosio  insulino-­‐mediato,  nella  risposta  ai  tiazolidinedioni.  Non  e’  ancora  chiaro  se  il  
miglioramento  della  resistenza  insulinica  indotto  dai  tiazolidinedioni  sia  dovuto  a  effetti  diretti  
sui  tessuti  bersaglio  (muscolo  scheletrico  e  fegato),  a  effetti  indiretti  mediati  dai  prodotti  secreti  
dagli  adipociti  (adinopectina),  o  da  combinazioni  di  tutto  questo.  
Oltre  agli  effetti  sulla  sensibilita’  all’insulina,  i  tiazolidinedioni  influenzano  anche  il  metabolismo  
lipidico.  Si  assiste  ad  una  diminuzione  dei  livelli  plasmatici  di  acidi  grassi  aumentandone  la  
clearance  e  riducendo  la  lipolisi.  Inoltre  causano  anche  il  trasferimento  dei  depositi  di  trigliceridi  
da  tessuti  non  adiposi  ad  adiposi  e  dai  depositi  viscerali  di  grasso  a  quelli  sottocutanei.  Si  e’  visto  
che  sono  in  grado  di  ridurre  i  trigliceridi  plasmatici  del  10-­‐15%  e  aumentare  i  livelli  di  HDL;  
questi  effetti  sono  stati  attribuiti  alla  duplice  interazione  con  PPARα  e  PPARγ,  sebbene  siano  
quasi  irrilevanti  per  quanto  riguarda  il  rosiglitazone  che  non  interferisce  con  PPARα.  Nonostante  
questi  effetti  positivi  anche  sul  metabolismo  lipidico,  si  e’  visto  che  il  pioglitazone  ha  un  effetto  
discutibile  sui  principali  eventi  correlati  all’aterosclerosi,  mentre  il  rosiglitazione  non  ha  effetto  o  
addirittura  aumenta  il  rischio  di  eventi  cardiovascolari  (motivo  per  il  quale  in  Europa  non  e’  in  
commercio).  E’  oggi  in  fase  di  studio  un  nuovo  tiazolidinedione,  l’aleglitazar,  che  si  comporta  da  
double-­‐agonist,  attivando  sia  i  PPARα  (come  i  fibrati)  che  i  PPARγ.  
Rosiglitazone  e  pioglitazone  sono  somministrati  una  sola  volta  al  giorno  e  sono  assorbiti  nell’arco  
di  2-­‐3  ore  e  la  metabolizzazione  avviene  a  livello  epatico  da  parte  dei  CYP  (bisogna  prestare  
attenzione  se  si  co-­‐somministrano  farmaci  che  vanno  ad  indurre  o  inibire  i  CYP;  soprattutto  
quelli  che  inibiscono  i  CYP,  come  gemfibrozil,  poiche’  aumentano  i  livelli  circolanti  di  
tiazolidinedoni);  possono  quindi  essere  utilizzati  in  pazienti  con  insufficienza  renale,  ma  non  con  
una  patologia  epatica  in  fase  attiva.    
L’aumento  dell’azione  dell’insulina  a  livello  epatico,  nel  tessuto  adiposo  e  nel  muscolo  scheletrico  
e’  un  effetto  ormai  del  tutto  dimostrato,  per  questo  i  tiazolidinedioni  sono  usati  nel  trattamento  
dei  pazienti  con  diabete  di  tipo  2,  conferendo  un  miglioramento  del  controllo  glicemico  e  
provocando  una  riduzione  dell’emoglobina  glicata;  questi  farmaci  richiedono  la  presenza  di  
insulina  per  svolgere  la  loro  azione  farmacologica  e  non  sono  quindi  indicati  nel  trattamento  del  
diabete  di  tipo  1.  Entrambi  sono  efficaci  in  monoterapia,  ma  possono  essere  anche  co-­‐
somministrati  insieme  ad  altri  farmaci  come  metformina,  sulfaniluree  e  insulina.  Si  e’  visto  
inoltre  che  il  trattamento  con  tiazolidinedioni  riduce  anche  la  progressione  da  stadi  prediabetici  
a  diabete  di  tipo  2  conclamato.  
 
c)  Effetti  collaterali    
 
Gli  effetti  collaterali  piu’  comuni  sono  l’aumento  di  peso  e  l’edema.  L’edema  si  verifica  in  circa  il  
10%  dei  pazienti,  in  ugual  misura  sia  usando  il  pioglitazone  che  il  rosiglitazone.  L’aumento  di  
peso  e’  l’altro  effetto  collaterale  piu’  comune  (e  prevedibile  considerando  l’azione  di  questi  
farmaci  sul  tessuto  adiposo):  vi  e’  un  incremento  generalizzato  dell’adiposita’  e  un  incremento  di  
peso  medio  di  2-­‐4  kg  nel  primo  anno  di  trattamento.  Un  altro  effetto  collaterale  e’  l’aumentata  
incidenza  di  insufficienza  cardiaca  congestizia;  una  controindicazione  all’uso  di  questi  farmaci  e’  
la  presenza  di  un’insufficienza  cardiaca  da  modesta  a  severa.  Il  trattamento  con  tiazolidinedioni  
puo’  aumentare  il  rischio  di  fratture  ossee  nella  donna  ed  e’  stato  inoltre  associato  a  piccola  ma  
consistenti  riduzioni  dell’ematocrito.  Il  primo  farmaco  di  questa  classe  utilizzato  per  il  
trattamento  dei  pazienti  diabetici,  il  troglitazone,  e’  stato  ritirato  dal  commercio  a  causa  degli  
episodi  di  insufficienza  epatica,  rari  ma  gravi  e  alcune  volte  fatali;  i  tiazolidinedioni  disponibili  
oggi  sono  invece  piu’  “sicuri”  sotto  questo  punto  di  vista.  
   
 
 
Insulin  enhancers  
 
1)  Sulfaniluree  
 
a)  Intro  
 
Tutti  i  composti  di  questa  classe  di  farmaci  sono  arilsulfaniluree  sostituite  che  differiscono  tra  
loro  per  le  sostituzioni  in  posizione  para  dell’anello  benzenico  e  su  di  un  residuo  di  azoto  della  
molecola  di  urea.  Le  sulfaniluree  sono  suddivise  in  due  gruppi  o  generazioni  di  molecole.  Le  
sulfaniluree  di  prima  generazione,  tolbutamide,  tolazamide  e  clorpropamide,  sono  raramente  
usate  oggi  per  il  trattamento  del  diabete  di  tipo  2.  La  seconda  e  piu’  potente  generazione  di  
sulfaniluree  ipoglicemizzanti  comprende  la  gliburide  (glibenclamide),  glipizide  e  la  glimepiride.  
 
b)  Farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
Le  sulfaniluree  stimolano  il  rilascio  dell’insulina  legandosi  a  uno  specifico  sito  sul  complesso  di  
canali  KATP  della  cellula  β  (sulfonylurea  receptor,  SUR)  inibendone  l’attivita’.  Questo  complesso  di  
canali  e’  costituito  da  4  subunita’  Kir6.1  o  Kir6.2,  che  formano  il  poro  del  canale,  e  da  quattro  
subunita’  SUR,  ciascuna  costituita  da  tre  domini  transmembrana,  che  rappresentano  le  subunita’  
regolatorie.  L’ATP  agisce  sulla  porzione  intracellulare  della  subunita’  Kir,  mentre  le  sulfaniluree  si  
legano  alla  porzione  intracellulare  della  proteina  SUR  in  due  posizioni  (le  sulfaniluree  devono  
quindi  penetrare  la  membrana  plasmatica).  Le  sulfalniluree  di  prima  generazione  si  legano  solo  a  
uno  dei  due  siti  di  affinita’  per  il  farmaco,  pertanto  il  legame  risulta  facilmente  reversibile,  quelle  
di  seconda  generazione  invece  si  legano  a  entrambi  i  siti  di  affinita’  e  l’attivita’  risulta  
irreversibile.  L’inibizione  di  questi  canali  causa  una  depolarizzazione  di  membrana  e  la  cascata  di  
eventi  che  porta  alla  secrezione  di  insulina.  La  somministrazione  acuta  di  sulfaniluree  a  pazienti  
diabetici  di  tipo  2  aumenta  il  rilascio  di  insulina  dal  pancreas.  Le  sulfaniluree  riducono  anche  la  
clearance  epatica  di  insulina,  aumentando  ulteriormente  le  concentrazioni  ematiche  di  insulina.  
Nei  primi  mesi  di  trattamento  i  livelli  di  insulina  plasmatica  a  digiuno  e  la  risposta  insulinica  al  
carico  di  glucosio  per  via  orale  vengono  aumentati.  In  seguito  a  somministrazione  cronica,  i  livelli  
di  insulina  in  circolo  ritornano  ai  livelli  di  pretrattamento,  ma  nonostante  questo  la  riduzione  
della  glicemia  viene  mantenuta  nel  tempo.  Non  vi  e’  una  spiegazione  chiara  a  questo  fenomeno,  
ma  sembra  che  un’iperglicemia  cronica,  gia’  da  sola,  altera  la  secrezione  di  insulina;  con  la  
correzione  delle  concentrazioni  di  glucosio  circolante,  l’insulina  migliora  gli  effetti  sui  tessuti  
bersaglio.    
Anche  se  l’entita’  dell’assorbimento  varia  tra  le  diverse  sulfaniluree,  sono  tutte  efficacemente  
assorbite  dal  tratto  GI.  L’emivita  e’  di  circa  3-­‐5  ore,  ma  i  loro  effetti  ipoglicemizzanti  sono  evidenti  
per  12-­‐24  ore  e  possono  essere  quindi  somministrate  solo  una  volta  al  giorno.  La  
metabolizzazione  avviene  a  livello  epatico  e  l’escrezione  a  livello  renale  (pertanto  attenzione  in  
pazienti  con  insufficienza  epatica  e/o  renale).  
 
c)  Effetti  collaterali,  interazioni  tra  farmaci  e  usi  terapeutici  
 
Le  sulfaniluree  possono  causare  reazioni  ipoglicemiche  fino  al  coma  e  cio’  rappresenta  un  
particolare  pericolo  per  i  pazienti  anziani  con  una  funzione  epatica  e/o  renale  compromessa.  Un  
effetto  collaterale  comune  e’  l’aumento  di  peso  di  1-­‐3  kg.  Tra  gli  effetti  collaterali  meno  frequenti  
vi  sono  nausea  e  vomito,  ittero  colestatico,  anemie  aplastiche  ed  emolitiche,  reazioni  di  
ipersensibilita’  generalizzate.  Raramente  i  pazienti  sviluppano  un  flush  indotto  da  alcol.  L’effetto  
ipoglicemizzante  delle  sulfaniluree  puo’  essere  aumentato  tramite  vari  meccanismi  (ridotto  
metabolismo  epatico,  ridotta  secrezione  renale  e/o  lo  spiazzamento,  per  esempio  da  parte  di  altri  
farmaci,  dai  siti  di  legame  sulle  proteine  plasmatiche).  Di  contro  altri  farmaci  possono  ridurre  
l’effetto  ipoglicemizzante  delle  sulfaniluree  per  aumento  del  metabolismo  epatico,  per  aumento  
dell’escrezione  renale  o  per  inibizione  della  secrezione  di  insulina.  
Il  trattamento  con  le  sulfaniluree  sembra  essere  associato  ad  un  aumento  della  mortalita’  per  
problemi  cardiovascolari.  Cio’  e’  probabilmente  correlato  all’espressione  del  recettore  delle  
sulfaniluree  sulle  cellule  della  muscolatura  liscia  vascolare  e  sui  miociti  cardiaci,  dove  
l’attivazione  da  parte  delle  sulfaniluree  previene  i  benefici  effetti  del  precondizionamento  
ischemico.    
Nonostante  questo  le  sulfaniluree  vengono  usate  nel  trattamento  dell’iperglicemia  nei  soggetti  
con  diabete  di  tipo  2.  Tra  il  50-­‐80%  di  pazienti  che  sembrano  adeguati  per  tale  trattamento,  di  
fatto,  rispondono  bene  a  questa  classe  di  farmaci.  Un  numero  significativo  di  pazienti  che  
rispondono  piu’  lentamente  all’inizio  del  trattamento,  poi  smettono  di  rispondere  alle  
sulfaniluree  e  sviluppano  una  iperglicemia  inaccettabile  (insuccesso  secondario).  E’  stato  
dimostrato  che  l’iniziale  miglioramento  del  controllo  glicemia  e’  meno  durevole  con  la  
monoterapia  di  questi  farmaci  se  paragonato  alla  terapia  con  metformina  o  rosiglitazone.  Tra  le  
controindicazioni  vi  sono  il  diabete  di  tipo  1,  la  gravidanza,  l’allattamento  e  per  la  prima  
generazione  di  molecole  una  significativa  insufficienza  epatica  o  renale.  
 
2)  Repaglinide  e  nateglinide  
 
 a)  Intro,  farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
Sulla  base  della  gliburide  sono  stati  sviluppati  i  glinidi:  nateglinide  e  repaglinide.  Si  tratta  di  
ligandi  della  proteina  SUR  che  si  legano,  come  la  gliburide,  ad  entrambi  i  siti  di  legame;  non  sono  
sulfaniluree  in  quanto  la  struttura  chimica  e’  differente,  ma  il  meccanismo  d’azione  e’  identico.  
Chiudendo  i  canali  KATP  della  cellula  β  viene  stimolato  il  rilascio  di  insulina.  Questi  farmaci  sono  
stati  sviluppati  per  esser  piu’  potenti  delle  sulfaniluree,  ossia  devono  arrivare  prima  al  bersaglio  
(ton  inferiore)  e  staccarsi  dopo  (toff    superiore).  Queste  caratteristiche  ne  consentono  una  
somministrazione  multipla  nel  periodo  preprandiale  (rispetto  alla  somministrazione  di  una  o  due  
volte  al  giorno  delle  sulfaniluree);  nonostante  siano  associate  come  le  sulfaniluree  ad  una  
progressiva  riduzione  dell’efficacia  (insuccesso  secondario)  dopo  un  iniziale  miglioramento  del  
controllo  glicemico,  entrambi  i  farmaci  sono  indicati  per  l’uso  in  pazienti  con  diabete  di  tipo  2.    La  
metabolizzazione  avviene  principalmente  a  livello  epatico  da  parte  dei  CYP  pertanto  bisogna  
prestare  attenzione  ai  pazienti  con  insufficienza  epatica.    
 
b)  Effetti  collaterali  e  interazioni  tra  farmaci  
 
Il  principale  effetto  collaterale  e’  l’ipoglicemia  (la  nateglinide  mostra  un’incidenza  minore  dei  casi  
di  ipoglicemia  rispetto  alla  repaglinide  o  a  altri  secretagoghi  dell’insulina).  Alcuni  farmaci  
possono  potenziare  l’azione  di  questi  farmaci,  spiazzandoli  dal  loro  legame  con  le  proteine  
plasmatiche  o  alterandone  il  metabolismo,  altri  invece  possono  ridurne  l’effetto  ipoglicemizzante.      
 
3)  Agenti  GLP-­‐1  mimetici  
 
Le  incretine  sono  ormoni  GI  rilasciati  dopo  un  pasto  e  capaci  di  stimolare  il  rilascio  di  insulina:  si  
e’  visto  infatti  che  a  seconda  della  via  di  somministrazione  di  glucosio,  i  livelli  di  insulina  in  
circolo  sono  differenti;  in  particolare  si  e’  visto  che  la  somministrazione  di  glucosio  per  via  orale  
determina  un  maggior  rilascio  di  insulina  e  tale  effetto  viene  chiamato  effetto  incretinico.  Le  due  
incretine  meglio  conosciute  sono  GLP-­‐1  e  GIP:  sebbene  questi  due  peptidi  presentino  alcune  
somiglianze,  essi  differiscono  in  quanto  il  GIP  non  e’  in  grado  di  stimolare  efficacemente  il  rilascio  
di  insulina  e  la  riduzione  della  glicemia  in  pazienti  con  diabete  di  tipo  2;  GLP-­‐1  e’  invece  efficace  e  
di  conseguenza  la  via  di  segnale  di  GLP-­‐1  ha  rappresentato  un  buon  bersaglio  per  lo  sviluppo  di  
nuovi  farmaci.  GLP-­‐1  e  glucagone  derivano  entrambi  dal  proglucagone,  un  precursore  proteico  
con  cinque  domini  processati  separatamente  e  sintetizzato  dalle  cellule  α  pancreatiche,  dalle  
cellule  enteroendocrine  intestinali  e  in  un  sottogruppo  di  neuroni  nel  romboencefalo.  Accanto  a  
un  peptide  segnale  N-­‐terminale,  si  riconoscono  il  peptide  pancreatico  correlato  alla  glicentina,  il  
glucagone,  GLP-­‐1  e  il  peptide  simile  al  glucagone  di  tipo  2  (GLP-­‐2).  Il  processamento  della  
proteina  e’  sequenziale  e  avviene  in  modo  tessuto-­‐specifico.  Le  cellule  α  pancreatiche  tagliano  il  
proglucagone  in  glucagone  e  in  un  peptide  C-­‐terminale  di  grandi  dimensioni  che  comprende  
entrambi  i  GLP.  Le  cellule  intestinali  e  gli  specifici  neuroni  processano  il  glucagone  generando  un  
peptide  C-­‐terminale  di  grandi  dimensioni  e  i  piu’  piccoli  GLP-­‐1  e  GLP-­‐2.    
La  somministrazione  di  GLP-­‐1  stimola  la  secrezione  di  insulina,  inibisce  il  rilascio  di  glucagone,  
ritarda  lo  svuotamento  gastrico,  riduce  l’assunzione  di  cibo  e  normalizza  la  secrezione  di  insulina  
a  digiuno  e  post-­‐prandiale.  L’effetto  insulinotropo  di  GLP-­‐1  e’  glucosio-­‐dipendente  dato  che  la  
secrezione  di  insulina  alle  concentrazioni  di  glucosio  in  periodo  di  digiuno  e’  minima,  anche  a  
fronte  di  elevati  livelli  di  GLP-­‐1  circolanti.  Gli  effetti  di  promozione  di  GLP-­‐1  sull’omeostasi  
glucidica  e  la  dipendenza  di  questi  effetti  dal  glucosio  sono  aspetti  benefici  di  questo  sistema  di  
segnale  utili  per  trattare  il  diabete  di  tipo  2.  GLP-­‐1  viene  rapidamente  inattivato  dall’enzima  
dipeptidil  peptidasi  IV  (DPP-­‐4),  con  un’emivita  plasmatica  di  1-­‐2  minuti;  pertanto  il  peptide  
naturale  non  e’  un  buon  agente  terapeutico.    
Due  sono  le  strategie  intraprese  per  usare  GLP-­‐1  in  terapia,  lo  sviluppo  di  agonisti  peptidici  del  
recettore  GLP-­‐1,  iniettabili,  DPP-­‐4  resistenti  e  la  creazione  di  piccole  molecole  dotate  di  capacita’  
inibitoria  nei  confronti  di  DPP-­‐4.  
 
3a)  Agonisti  del  recettore  di  GLP-­‐1  
 
a)  Intro  
 
Ad  oggi  sono  due  gli  agonisti  del  recettore  di  GLP-­‐1  disponibili  in  commercio:  l’exenatide  e  la  
liraglutide.    
L’exenatide  e’  usato  in  monoterapia  o  come  terapia  aggiuntiva  nei  pazienti  con  diabete  di  tipo  2  
che  non  raggiungono  il  controllo  glicemico  desiderato  con  gli  altri  ipogliglicemizzanti;  si  tratta  di  
un  peptide  di  39  aa  (il  GLP-­‐1  ne  ha  30)  prodotto  naturalmente  da  una  lucertola  e  che  ha  
un’omologia  del  50%  con  GLP-­‐1.  E’  in  grado  di  interagire  col  recettore  di  GLP-­‐1  e  non  viene  
inattivato  dalla  DPP-­‐4  (quindi  emivita  maggiore).      
La  liraglutide  strutturalmente  e’  praticamente  identica  al  GLP-­‐1  endogeno:  differisce  per  la  
sostituzione  di  un  aa  e  per  l’aggiunta  di  uno  spaziatore  accoppiato  a  un  residio  di  acido  grasso  in  
C16.  La  catena  laterale  dell’acido  grasso  permette  il  legame  all’albumina  e  rende  conto  
dell’allungamento  dell’emivita.  E’  indicata  come  terapia  aggiuntiva  in  pazienti  che  non  
raggiungono  il  corretto  controllo  glicemico  con  gli  altri  farmaci  ipoglicemizzanti.  
Il  profilo  farmacodinamico  di  exenatide  e  liraglutide  mima  quello  di  GLP-­‐1,  si  assiste  ad  un  
miglioramento  del  controllo  glicemico  e  anche  perdita  di  peso  (sono  in  corso  studi,  in  particolare  
la  liraglutide  potrebbe  divenire  un  farmaco  anche  contro  l’obesita’).    
Vi  sono  in  fase  di  avanzata  sperimentazione  altri  agonisti  del  recettore  di  GLP-­‐1  come  
l’albiglutide,  una  proteina  ricombinante  ottenuta  per  fusione  di  GLP-­‐1  e  albumina,  e  la  
taspoglutide,  un  GLP-­‐1  modificato.  Le  caratteristiche  distintive  di  questi  nuovi  farmaci  rispetto  a  
quelli  oggi  presenti  in  commercio  sono  le  proprieta’  farmacocinetiche  e  il  tempo  di  esposizione  al  
farmaco  del  recettore  di  GLP-­‐1.  
 
b)  Farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
Tutti  gli  agonisti  del  recettore  di  GLP-­‐1  hanno  un  meccanismo  d’azione  comune,  l’attivazione  del  
recettore  di  GLP-­‐1.  I  recettori  del  GLP-­‐1  sono  espressi  nelle  cellule  β,  nelle  cellule  del  sistema  
nervoso  centrale  e  periferico,  nel  cuore  e  nei  vasi,  nel  rene,  nel  polmone  e  nella  mucosa  GI.  Il  
legame  degli  agonisti  con  questo  recettore  determina  l’attivazione  della  via  del  cAMP-­‐PKA  e  
anche  la  trasmissione  di  segnali  via  PKC  e  PI3K,  alterando  cosi’  l’attivita’  di  molti  canali  ionici.  
Nelle  cellule  β  il  risultato  finale  e’  l’aumento  della  biosintesi  e  dell’esocitosi  dell’insulina  in  modo  
glucosio-­‐dipendente.  Nei  topi  si  e’  anche  osservato  che  l’exenatide  aumenta  l’area  occupata  dalle  
isole  di  Langerhans  e  il  numero  di  cellule  β  in  esse  presenti  quindi  potrebbe  avere  anche  un  
effetto  positivo  di  protezione  a  livello  pancreatico.  
L’exenatide  viene  somministrato  due  volte  al  giorno  per  via  sottocutanea  e  viene  rapidamente  
assorbita,  raggiungendo  picchi  di  concentrazione  plasmatica  in  circa  due  ore  ed  avendo  
un’emivita  di  circa  60-­‐90  minuti.  E’  stato  sviluppata  una  forma  a  rilascio  prolungato  
dell’exenatide  (exenatide  LAR)  per  una  somministrazione  di  una  sola  volta  alla  settimana  e  studi  
hanno  dimostrato  che  possiede  le  stesse  proprieta’  farmacodinamiche  dell’exenatide,  ma  e’  piu’  
potente.  La  liraglutide  viene  somministrata  per  via  sottocutanea  una  volta  al  giorno;  non  si  
osservano  picchi  di  concentrazione  a  livello  plasmatico  e  l’emivita  e’  di  circa  12-­‐14  ore.    
 
c)  Effetti  collaterali  e  interazioni  tra  farmaci  
 
L’effetto  collaterale  degli  agonisti  del  recettore  di  GLP-­‐1  mima  la  farmacologia  del  GLP-­‐1  
endogeno.  Nel  40-­‐50%  dei  pazienti  la  somministrazione  di  questi  farmaci  puo’  causare  nausea  e  
vomito  in  modo  dose-­‐dipendente,  ma  questi  effetti  tendono  a  svanire  nel  tempo.  Inoltre  si  assiste  
ad  un  ritardo  nello  svuotamento  gastrico  (percio’  attenzione  se  si  cosomministrano  altri  farmaci  
che  interferiscono  anch’essi  con  lo  svuotamento  gastrico)  e  vi  puo’  essere  un’alterazione  della  
farmacocinetica  di  alcuni  farmaci  che  richiedono  un  rapido  assorbimento  GI.  In  assenza  di  altri  
farmaci  antidiabetici  che  possono  provocare  un  marcato  abbassamento  della  glicemia,  la  
comparsa  di  ipoglicemia  e’  piuttosto  rara.  Nel  caso  dell’exenatide  (non  della  liraglutide)  si  puo’  
osservare  la  comparsa  in  circolo  di  anticorpi  e  possono  verificarsi  reazioni  nel  sito  di  iniezione.  
Sembra  esistere  una  possibile  associazione  tra  il  trattamento  con  questi  farmaci  e  l’insorgenza  di  
pancreatiti,  fatali  o  non  fatali,  sia  di  tipo  emorragico  sia  di  tipo  necrotizzante:  non  si  sa  molto  sul  
motivo,  forse  e’  legato  al  fatto  che  aumentano  il  numero  di  cellule  β  bloccandone  la  necrosi  e  
quindi  forse  bloccano  l’apoptosi  anche  di  altre  cellule.  
 
3b)  Inibitori  di  DPP-­‐4  
 
a)  Intro,  farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
DPP-­‐4  e’  una  serino-­‐proteasi  largamente  distribuita  in  tutto  l’organismo,  ma  sebbene  i  potenziali  
substrati  di  questo  enzima  siano  parecchi,  essa  sembra  avere  un  ruolo  specifico  nell’inattivazione  
di  GLP-­‐1  e  GIP.  Gli  inibitori  di  DPP-­‐4  aumentano  l’AUC  (area  sotto  la  curva)  di  GLP-­‐1  e  GIP  
quando  la  loro  secrezione  e’  stimolata  da  un  pasto.  Sono  disponibili  5  farmaci  ora:  sitagliptina,  
vildagliptina,  saxagliptina,  linagliptina,  alogliptina.  Si  sono  tutti  dimostrati  capaci  di  ridurre  la  
piu’  bassa  attivita’  dosabile  di  DPP-­‐4  di  piu’  del  95%  per  12  ore.  Cio’  causa  un  aumento  di  piu’  del  
doppio  delle  concentrazioni  plasmatiche  di  GIP  e  GLP-­‐1  attivi  ed  e’  associato  a  un  aumento  della  
secrezione  d’insulina,  ridotti  livelli  di  glucagone  e  miglioramento  dell’iperglicemia  sia  post-­‐
prandiale  sia  a  digiuno.  Non  sembrano  mostrare  effetti  diretti  sulla  sensibilita’  all’insulina,  sulla  
motilita’  gastrica  o  sul  senso  di  sazieta’;  un  trattamento  cronico  non  interferisce  sul  peso  
corporeo.  Gli  inibitori  di  DPP-­‐4  possono  essere  usati  in  monoterapia  o  in  combinazione  con  altri  
ipoglicemizzanti  e  vengono  somministrati  una  volta  al  giorno.  Sono  assorbiti  a  livello  intestinale  
e  circolano  prevalentemente  in  forma  non  legata  e  vengono  eliminati  immodificati  dalle  urine.    
 
b)  Effetti  collaterali  
 
Non  sono  stati  osservati  particolari  effetti  collaterali,  a  parte  la  possibile  associazione  a  
un’insorgenza  di  pancreatiti,  per  lo  stesso  motivo  gia’  enunciato  per  gli  agonisti  del  recettore  di  
GLP-­‐1.  
 
4)  Inibitori  del  cotrasportatore  2  sodio  glucosio  (SGLT2)  
 
a)  Intro  
 
SGLT2  e’  espresso  nei  tubuli  prossimali  renali  e  la  sua  funzione  e’  quella  di  riassorbire  glucosio  
dal  lume  del  tubulo  nelle  cellule  epiteliali;  il  glucosio  viene  poi  rimandato  in  circolo  dai  
trasportatori  del  glucosio  1  e  2  (GLUT1  e  GLUT2).  SGLT2  e’  un  cotrasportatore  a  bassa  affinita’  
ma  elevata  capacita’  che  trasporta  sodio  e  glucosio  in  rapporto  1:1  e  che  rende  contro  della  
maggior  parte  del  recupero  nel  nefrone  del  glucosio  filtrato.  SGLT1,  localizzato  nel  tubulo  distale,  
ha  un  ruolo  molto  meno  importante.  Ci  sono  parecchi  inibitori  del  SGLT2  disponibili  per  via  
orale,  alcuni  nella  fase  di  sviluppo  clinico:  dapaglifozin,  canaglifozin,  ipraglifozin,  tofoglifozin,  
empaglifozin.    
 
b)  Farmacodinamica,  usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
Questi  composti  aumentano  l’escrezione  di  glucosio  tramite  le  urine  andandone  ad  inibire  il  
riassorbimento  a  livello  dei  SGLT2.  Viene  ridotta  la  glicemia  e  la  A1C  (livello  di  emoglobina  
glicata)  e  si  e’  osservato  un  moderato  aumento  della  perdita  di  peso.  Ad  oggi  vengono  indicati  per  
il  trattamento  del  diabete  di  tipo  2,  ma  il  meccanismo  d’azione  suggerisce  che  potrebbero  essere  
efficaci  anche  per  quello  di  tipo  1  o  per  altre  condizioni  che  conducono  a  uno  stato  iperglicemico  
e  pertanto  sono  in  corso  studi  per  dimostrarne  l’efficacia.  
I  dati  degli  studi  clinici  suggeriscono  che  sono  farmaci  generalmente  ben  tollerati:  e’  descritto  un  
moderato  effetto  diuretico,  rare  avvisaglie  di  ipoglicemia  e  un  minimo  aumento  delle  infezioni  
del  tratto  urinario.    
 
Riassunto  clinico  per  il  trattamento  del  diabete  di  tipo  2  
 
Ci  sono  diversi  utili  algoritmi  o  diagrammi  a  flusso  per  il  trattamento  del  diabete  di  tipo  2;  sono  
possibili  numerose  vie  o  combinazioni  di  farmaci  qualora  non  si    raggiunga  un  adeguato  controllo  
della  glicemia.    
 

 
 

 
 
Terapia  dell’ipertensione  
 
La  pressione  generata  dalla  contrazione  ventricolare  e’  la  forza  propulsiva  che  spinge  il  sangue  
attraverso  il  sistema  CV.  Sostenendo  la  pressione  propulsiva  del  flusso  sanguigno  durante  il  
rilasciamento  ventricolare  le  arterie  sono  responsabili  di  mantenere  un  flusso  continuo  
attraverso  i  vasi  sanguigni.  La  pressione  sanguigna  piu’  elevata  e’  quella  presente  nelle  arterie;  
essa  decresce  mano  a  mano  che  il  sangue  fluisce  attraverso  il  sistema  circolatorio  
conseguentemente  alla  resistenza  al  flusso  offerta  dai  vasi.  Nella  circolazione  sistemica,  l’elevata  
pressione  dell’aorta  e’  dovuta  alla  pressione  generata  dal  ventricolo  sinistro.  La  pressione  aortica  
raggiunge  in  media  un  valore  massimo  di  120  mmHg  durante  la  sistole  ventricolare  (pressione  
sistolica),  poi  scende  costantemente  a  un  minimo  di  80  mmHg  durante  la  diastole  ventricolare  
(pressione  diastolica).  E’  importante  precisare  che  la  pressione  nel  ventricolo  scende  a  0  mmHg  
quando  esso  si  rilascia,  mentre  la  pressione  diastolica  nelle  grandi  arterie  rimane  relativamente  
alta;  cio’  riflette  la  capacita’  delle  grandi  arterie  di  immagazzinare  energia  tramite  distensione  
delle  loro  pareti  elastiche.  In  diastole  il  cuore  contiene  100-­‐120  mL  di  sangue  (volume  
telediastolico)  e  in  sistole  emette  circa  60  mL  di  sangue  quindi  la  frazione  di  eiezione  e’  pari  al  
50%.  La  pressione  sanguigna  arteriosa  riflette  l’andamento  della  pressione  creata  dall’azione  di  
pompa  del  cuore.  Dal  momento  che  la  pressione  arteriosa  e’  pulsatile  si  usa  un  singolo  valore,  la  
pressione  arteriosa  media  (PAM),  per  rappresentare  l’andamento  della  pressione:  
PAM=Pdiastolica+1/3(Psistolica-­‐Pdiastolica).  
La  PAM  e’  piu’  vicina  alla  pressione  diastolica  che  alla  sistolica,  perche’  la  diastole  dura  un  tempo  
circa  doppio  della  sistole.  La  pressione  arteriosa  e’  un  equilibrio  tra  il  flusso  sanguigno  che  entra  
nelle  arterie  e  quello  che  ne  esce:  se  il  flusso  in  entrata  supera  quello  in  uscita  il  sangue  si  
accumula  nelle  arterie  e  la  PAM  aumenta,  viceversa  se  il  flusso  in  uscita  supera  quello  in  entrata.  
Il  sangue  che  fluisce  nell’aorta  corrisponde  alla  gittata  cardiaca  del  ventricolo  sinistro.  Il  flusso  
sanguigno  che  esce  dalle  arterie  e’  influenzato  prima  di  tutto  dalla  resistenza  periferica,  definita  
come  resistenza  al  flusso  offerta  dalle  arteriole.  La  PAM  e’  quindi  proporzionale  alla  gittata  
cardiaca  (GC)  moltiplicata  per  la  resistenza  (R)  delle  arteriole.  Altri  due  fattori  possono  
influenzare  la  PAM:  il  volume  totale  del  sangue  e  la  distribuzione  del  sangue  nella  circolazione  
sistemica.  Sebbene  il  volume  di  sangue  all’interno  del  sistema  cardiocircolatorio  sia  solitamente  
relativamente  costante,  le  sue  modifiche  possono  influenzare  la  pressione  arteriosa.  Allo  stesso  
modo  anche  la  distribuzione  relativa  del  sangue  fra  i  compartimenti  arterioso  e  venoso  della  
circolazione  gioca  un  ruolo  importante  nel  mantenimento  della  pressione  arteriosa;  le  vene  
infatti  agiscono  come  riserva  di  volume,  contenendo  il  sangue  che  puo’  essere  ridistribuito  alle  
arterie  quando  se  ne  verifichi  la  necessita’.      

 
Si  definisce  gittata  cardiaca  (GC)  il  volume  di  sangue  che  il  ventricolo  destro  e  il  ventricolo  
sinistro  riescono  ad  espellere  in  un  minuto  attraverso  l’arteria  polmonare  e  l’aorta,  
rispettivamente:  la  GC  e’  determinata  dal  prodotto  tra  frequenza  cardiaca  (la  frequenza  cardiaca  
normale  a  riposo  e’  di  circa  72-­‐75  battiti  al  minuto)  e  gittata  sistolica  (circa  70mL).  
La  gittata  sistolica  e’  la  quantita’  di  sangue  pompato  da  un  ventricolo  ad  ogni  sistole  ventricolare  
(si  puo’  applicare  ad  entrambi  i  ventricoli  anche  se  solitamente  e’  riferito  al  ventricolo  sinistro).  
La  gittata  sistolica,  o  volume  sistolico,  è  intrinsecamente  controllato  dal  precarico  (il  grado  di  
distensione  dei  ventricoli  prima  della  sistole).  Un  aumento  del  volume  o  della  velocità  del  
ritorno  venoso  incrementa  il  precarico  e,  aumenterà  il  volume  sistolico.  Una  riduzione  del  ritorno  
venoso  avrà  effetti  opposti,  causando  una  riduzione  del  volume  sistolico.  Un  aumento  
del  postcarico  (che  corrisponde  alla  pressione  aortica  durante  la  sistole)  riduce  il  volume  
sistolico.  Sebbene  esso  non  influenzi  il  volume  sistolico  nei  soggetti  sani,  un  postcarico  
aumentato  ostacola  l'eiezione  del  sangue  da  parte  dei  ventricoli,  determinando  una  riduzione  del  
volume  sistolico.  Un  aumento  del  postcarico  è  presente,  ad  esempio,  nella  stenosi  aortica  e  
nell'ipertensione  arteriosa.  

 
 
Il  controllo  della  pressione  arteriosa  comprende  risposte  rapide  provenienti  dal  sistema  nervoso  
simpatico  e  risposte  piu’  lente  dai  reni.  
 
L’ipertensione  e’  la  piu’  comune  malattia  cardiovascolare;  la  prevalenza  dell’ipertensione  
aumenta  con  l’eta’  ed  a  parita’  di  eta’  un  aumento  del  SBP  e  della  DBP  determina  un  aumento  del  
rischio  CV  (vi  e’  una  relazione  lineare  tra  mortalita’  e  pressione  arteriosa  e  nei  giovani  le  rette  
hanno  una  pendenza  maggiore,  quindi  una  piccola  variazione  di  pressione  si  traduce  in  un  alto  
aumento  del  rischio).  Gli  elevati  valori  pressori  determinano  modificazioni  patologiche  a  livello  
vascolare  e  ipertrofia  del  ventricolo  sinistro  (poiche’  l’aumento  della  PA  e’  associato  ad  un  
aumento  del  postcarico  e  per  garantire  questo  la  parete  del  cuore  si  ispessisce).  Come  
conseguenza  l’ipertensione  e’  la  causa  principale  di  ictus  (stroke  ischemico  ossia  dovuto  alla  
rottura  di  una  placca  aterosclerotica  a  livello  di  un  vaso  cerebrale  e  stroke  emorragico  ossia  la  
rottura  di  capillari  a  livello  dell’encefalo);  e’  uno  dei  principali  fattori  di  rischio  per  la  
coronaropatia  e  per  le  sue  complicanze  e  cioe’  infarto  miocardico  e  morte  cardiaca  improvvisa  (il  
fluido  ad  alta  pressione  determina  una  maggior  erosione  della  parete  arteriosa  e  quindi  
dell’ateroma);  inoltre  e’  uno  dei  principali  fattori  che  contribuiscono  all’insorgenza  di  scompenso  
cardiaco  (associato  all’ipertrofia  ventricolare  poiche’  il  collagene  depositato  dai  miociti  per  far  
fronte  all’aumentato  postcarico  non  e’  in  grado  di  contrarsi),  di  insufficienza  renale  (si  altera  la  
differenza  di  pressione  a  livello  del  glomerulo  e  si  ha  iperfiltrazione  a  livello  renale  con  
proteinuria  e  ipoalbuminemia)  e  alla  dissecazione  di  aneurismi  dell’aorta.  
L’ipertensione  e’  convenzionalmente  definita  come  la  persistenza  di  valori  di  pressione  arteriosa  
(PA)  ≥140/90mmHg,  un  criterio,  questo,  che  caratterizza  un  gruppo  di  pazienti  il  cui  rischio  di  
malattie  CV  correlate  all’ipertensione  e’  abbastanza  elevato  da  meritare  un  trattamento  medico.  Il  
rischio  aumenta  progressivamente  con  valori  pressori  sisto-­‐diastolici  maggiori.  I  criteri  per  la  
classificazione  dell’ipertensione  negli  adulti  sono  (nota  bene  se  la  SBP  e  la  DBP  ricadono  in  
categorie  diverse,  si  assegna  la  categoria  di  livello  piu’  alto):    
1)  normale:  SBP  <120  e  DBP  <80  
2)  preipertensione:  SBP  120-­‐139  o  DBP  80-­‐89  
3)  ipertensione,  stadio  1:  SBP  140-­‐159  o  DBP  90-­‐99  
4)  ipertensione,  stadio  2:  SBP  ≥160  o  DBP  ≥100  
Sebbene  molti  studi  clinici  classifichino  la  gravita’  dell’ipertensione  in  base  alla  DBP,  il  
progressivo  aumento  dei  valori  sistolici  e’  ugualmente  predittivo  di  eventi  CV  avversi.  Superati  i  
50  anni  di  eta’  i  valori  di  SBP  sono  meglio  correlati  al  rischio  CV  rispetto  ai  valori  di  DBP.  La  SBP  
tende  ad  aumentare  in  maniera  sproporzionatamente  maggiore  negli  anziani  a  causa  della  
ridotta  compliance  vascolare  associata  all’eta’  e  all’aterosclerosi.        
Vi  sono  due  tipi  di  ipertensione:  
1)  Ipertensione  primaria  (essenziale):  rappresenta  il  92-­‐94%  dei  casi  ed  e’  sostanzialmente  
idiopatica.  Vi  e’  una  predisposizione  genetica  e  i  fattori  di  rischio  sono  rappresentati  da  eta’,  
sesso  (maggiore  nell’uomo  e  nella  donna  post-­‐menopausa),  obesita’,  vita  sedentaria  e  
alimentazione  (sale,  grassi,  alcol).  
2)  Ipertensione  secondaria:  e’  presente  nel  5%  dei  casi  ed  e’  determinata  dalla  presenza  di  una  
ulteriore  patologia,  quindi  e’  secondaria  all’insorgenza  di  questa.  Puo’  essere  renale  (vascolare,  
ossia  associata  ad  una  stenosi  dell’arteria  renale  con  conseguente  variazione  della  pressione  
sentita  dai  barocettori,  o  parenchimale,  ossia  associata  ad  ipersecrezione  di  renina),  endocrina  
(surrenale,  associata  a  iperaldosteronismo  o  feocromocitoma,  ossia  aumentata  secrezione  di  
noradrenalina  da  parte  del  surrene;  iperparatiroidismo,  associata  a  ipercalcemia)  o  associata  alla  
coartazione  dell’aorta  (condizione  congenita  in  cui  l’aorta  si  restringe).  
 
Principi  di  terapia  antipertensiva  
 
La  terapia  non  farmacologica  costituisce  un’importante  componente  del  trattamento  di  tutti  i  
pazienti  ipertesi:  in  molti  pazienti  ipertesi  in  stadio  1  la  pressione  arteriosa  puo’  essere  
adeguatamente  controllata  dall’associazione  di  calo  ponderale  (nei  soggetti  sovrappeso),  
restrizione  dell’introito  di  sodio,  incremento  dell’attivita’  fisica  aerobica  e  ridotto  consumo  di  
alcol.  Queste  modifiche  dello  stile  di  vita,  sebbene  difficili  da  realizzare  in  molti  soggetti,  possono  
facilitare  il  controllo  farmacologico  della  pressione  arteriosa.  
Come  spiegato  precedentemente  la  pressione  arteriosa  e’  il  prodotto  della  gittata  cardiaca  e  delle  
resistenze  vascolari  periferiche  pertanto  i  farmaci  andranno  ad  agire  su  uno  o  entrambi  questi  
fattori.  E’  possibile  andare  a  ridurre  la  gittata  cardiaca  mediante  inibizione  della  contrattilita’  
cardiaca  o  per  riduzione  della  pressione  di  riempimento  ventricolare;  quest’ultima  puo’  essere  
ottenuta  per  azione  sul  tono  venoso  o,  per  effetto  sui  reni,  sul  volume  ematico.  Per  quanto  
riguarda  le  resistenze  periferiche  e’  possibile  agire  sulla  muscolatura  liscia  determinando  il  
rilassamento  dei  vasi  di  resistenza  o  interferendo  con  l’attivita’  di  sistemi  che  producono  
contrazione  dei  vasi  di  resistenza  (es.  sistema  nervoso  simpatico  o  il  sistema  RAS).    
I  farmaci  antipertensivi  possono  essere  classificati  in  base  al  loro  sito  e  meccanismo  d’azione.  
Le  conseguenze  emodinamiche  di  un  trattamento  cronico  sono  di  seguito  illustrate  e  viene  
fornito  anche  un  quadro  dei  possibili  effetti  complementari  di  una  terapia  di  associazione  con  
due  o  piu’  farmaci.  L’impiego  simultaneo  di  farmaci  con  meccanismi  d’azione  ed  effetti  
emodinamici  simili  produce  spesso  un  modesto  beneficio  aggiuntivo.  Peraltro,  l’associazione  di  
farmaci  che  appartengono  a  classi  diverse  rappresenta  una  strategia  comunemente  utilizzata  per  
ottenere  un  controllo  efficace  della  pressione  arteriosa  riducendo  al  minimo  gli  effetti  collaterali  
correlati  al  dosaggio.    
 

 
Terapia  farmacologica  dell’ipertensione  
 
1)  Diuretici  
 
L’unita’  funzionale  deputata  alla  formazione  dell’urina  nel  rene  e’  il  nefrone,  costituito  da  un  
apparato  filtrante,  il  glomerulo,  collegato  a  una  lunga  porzione  tubulare  che  riassorbe  e  influenza  
le  caratteristiche  dell’ultrafiltrato  glomerulare.  Il  rene  e’  deputato  alla  filtrazione  di  quantita’  
elevate  di  plasma,  al  riassorbimento  delle  sostanze  che  l’organismo  deve  conservare  e  
all’eliminazione  e/o  secrezione  di  quelle  che  devono  essere  espulse.  Nell’uomo  i  due  reni  
producono  circa  120  mL/min  di  filtrato,  ma  soltanto  1  mL/min  viene  escreto  come  urina;  quindi  
piu’  del  99%  dell’ultrafiltrato  glomerulare  viene  riassorbito.  Nei  capillari  glomerulari  una  parte  
dell’acqua  contenuta  nel  plasma  e’  costretta  a  passare  attraverso  un  filtro  costituito  
principalmente  da  tre  strati:  le  cellule  fenestrate  dei  capillari,  la  lamina  basale  sottostante  a  esse  
e  i  diaframmi  filtranti  a  fessura  formati  dalle  cellule  epiteliali  che  ricoprono  la  lamina  basale  
verso  il  suo  lato  urinario.  Le  sostanze  disciolte  di  piccole  dimensioni  fluiscono  con  l’acqua  filtrata  
(trascinamento  da  solvente)  nello  spazio  urinario  (di  Bowman),  mentre  gli  elementi  figurati  e  le  
macromolecole  sono  trattenuti  da  questa  barriera.  Per  ogni  singolo  nefrone  la  velocita’  di  
filtrazione  glomerulare  e’  funzione  della  pressione  idrostatica  nei  capillari  glomerulari,  della  
pressione  idrostatica  nello  spazio  di  Bowman,  della  pressione  osmotica  colloidale  media  nei  
capillari  glomerulari  e  nel  tubulo  prossimale,  del  coefficiente  di  ultrafiltrazione.  Questo  
coefficiente  e’  determinato  dalle  proprieta’  chimico-­‐fisiche  della  membrana  filtrante  e  dall’area  
superficiale  disponibile  per  la  filtrazione;  la  differenza  di  pressione  idrostatica  dipende  
principalmente  dalla  pressione  arteriosa  e  dalla  proporzione  con  cui  questa  pressione  e’  
trasmessa  ai  capillari  glomerulari.  Cio’  e’  regolato  dalle  resistenze  relative  pre-­‐  e  postglomerulari.  
La  pressione  osmotica  colloidale  nel  tubulo  prossimale  e’  trascurabile  (la  quota  di  proteine  
filtrate  di  norma  e’  bassissima),  mentre  quella  nei  capillari  glomerulari  dipenda  dalla  
concentrazione  proteica  nel  sangue  arterioso  che  entra  nel  glomerulo  e  dal  flusso  ematico  di  ogni  
nefrone.  
Il  tubulo  prossimale  e’  contiguo  alla  capsula  di  Bowman  e  segue  un  decorso  tortuoso  fino  a  una  
porzione  piu’  rettilinea  che  si  spinge  nella  zona  midollare.  Il  tubulo  contorto  prossimale  in  
condizioni  normali  e’  il  responsabile  del  65%  di  Na+  filtrato  e  poiche’  la  permeabilita’  all’acqua  e’  
elevata,  il  riassorbimento  e’  essenzialmente  isotonico.  Proseguendo  verso  la  zona  midollare  il  
tubulo  forma  un  ansa  ad  U,  l’ansa  di  Henle,  che  poi  ritorna  nella  zona  corticale.  Nel  tratto  
discendente  dell’ansa  la  permeabilita’  all’acqua  e’  molto  elevata,  mentre  quella  per  NaCl  e  urea  e’  
limitata.  Nel  tratto  ascendente  avviene  un  riassorbimento  attivo  di  NaCl,  ma  non  di  acqua  e  urea,  
e  circa  il  25%  del  Na+  filtrato  e’  riassorbito  a  questo  livello.  Il  tratto  ascendente  decorre  poi  tra  le  
arteriole  afferenti  ed  efferenti  ed  e’  in  contatto  con  l’arteriola  afferente  grazie  a  un  gruppo  di  
cellule  specifiche  noto  come  macula  densa.  La  macula  densa  ha  il  compito  di  tenere  controllata  la  
concentrazione  di  NaCl  in  uscita  dall’ansa:  se  la  concentrazione  e’  troppo  alta,  la  macula  densa  
invia  un  segnale  all’arteriola  afferente  del  nefrone,  causandone  la  costrizione.  Cio’  permette  una  
riduzione  della  velocita  di  filtrazione  glomerulare,  consentendo  all’organismo  di  proteggersi  
dalla  perdita  di  sali  ed  acqua.  Inoltre  la  macula  densa  regola  il  rilascio  di  renina  dalle  cellule  
iuxtaglomerulari  adiacenti  nella  parete  dell’arteriola  afferente.  Dopo  la  macula  densa  il  tubulo  
cambia  morfologia  diventando  tubulo  contorto  distale  il  quale,  analogamente  al  tratto  
ascendente  dell’ansa,  puo’  trasportare  attivamente  NaCl  e  risulta  impermeabile  all’acqua.  Queste  
caratteristiche  permettono  di  avere  un’urina  diluita  e  il  fluido  nel  tubulo  a  livello  del  tubulo  
contorto  distale  risulta  ipotonico  indipendentemente  dallo  stato  di  idratazione.  Il  sistema  dei  
dotti  collettori  e’  un’area  di  controllo  fine  della  composizione  e  del  volume  dell’ultrafiltrato:  a  
questo  livello  avvengono  le  ultime  modifiche  nella  composizione  di  elettroliti  in  un  processo  
mediato  dall’aldosterone.  L’ormone  antidiuretico  (ADH),  inoltre,  regola  la  permeabilita’  all’acqua  
di  questo  tratto  del  nefrone.  I  tratti  piu’  distali  del  dotto  collettore  attraversano  la  zona  midollare,  
dove  il  fluido  interstiziale  e’  notevolemente  ipertonico.  In  assenza  di  ADH  il  sistema  dei  dotti  
collettori  e’  impermeabile  all’acqua  e  l’urina  risulta  pertanto  diluita.  In  presenza  di  acqua    il  tratto  
e’  invece  permeabile  permettendo  cosi’  all’acqua  di  esser  riassorbita  grazie  all’elevato  gradiente  
di  concentrazione  esistente  tra  il  liquido  tubulare  e  l’interstizio  midollare  (producendo  quindi  
urina  piu’  concentrata).    
 

 
 
 
 
 
Vi  sono  vari  meccanismi  di  trasporto  grazie  ai  quali  i  soluti  sono  in  grado  di  attraversare  le  
membrane  delle  cellule  epiteliali  renali:  

 
I  diuretici  sono  farmaci  che  per  definizione  aumentano  la  velocita’  del  flusso  urinario;  tuttavia  
essi  possono  essere  utili  anche  per  la  loro  capacita’  di  aumentare  la  velocita’  di  escrezione  di  Na+  
e  di  un  anione  ad  esso  accoppiato,  generalmente  Cl-­‐.  Nell’organismo  NaCl  e’  il  principale  
responsabile  del  volume  dei  liquidi  extracellulari  e  la  maggior  parte  delle  applicazioni  cliniche  
dei  diuretici  e’  finalizzata  alla  riduzione  del  volume  del  liquido  extracellulare  attraverso  la  
riduzione  del  contenuto  corporeo  totale  di  NaCl.  Una  concentrazione  eccessiva  di  Na+  determina  
un  accumulo  di  liquidi  con  conseguente  edema  polmonare  e,  d’altra  parte  una  concentrazione  
troppo  bassa  di  Na+  provoca  perdita  di  fluidi  e  collasso  cardiovascolare.  Anche  se  la  
somministrazione  cronica  di  un  natriuretico  provoca  una  notevole  carenza  di  Na+  corporeo,  la  
natriuresi  tende  ad  esaurirsi  nel  tempo  tramite  meccanismi  di  compensazione  che  fanno  in  modo  
che  l’escrezione  di  sodio  sia  adeguata  al  suo  apporto.  I  diuretici  non  solo  alterano  l’escrezione  di  
sodio,  ma  possono  modificare  anche  il  comportamento  di  altri  cationi  (es.  K+,  H+,  Ca2+,  Mg2+),  di  
anioni  (es.  Cl-­‐,  HCO3-­‐  e  H2PO4-­‐)  e  dell’acido  urico.  Tieni  a  mente  che  un  natriuretico  e’  sempre  
anche  un  diuretico  perche’  il  movimento  di  acqua  e’  associato  a  quello  di  altri  soluti,  mentre  non  
vale  il  viceversa.  
E’  possibile  effettuare  una  classificazione  in  base  al  meccanismo  d’azione  dei  diuretici:  

 
 
1a)  Inibitori  dell’anidrasi  carbonica  
 
a)  Intro  
 
Le  cellule  epiteliali  del  tubulo  contorto  prossimale  sono  ampiamente  dotate  di  anidrasi  
carbonica,  un  enzima  che  si  trova  sia  nelle  membrane  luminali  e  basolaterali  sia  nel  citoplasma.  
Questo  enzima  svolge  un  ruolo  chiave  nel  riassorbimento  di  NaHCO3  (bicarbonato  di  sodio)  e  
nella  secrezione  degli  acidi.  
I  tre  inibitori  dell’anidrasi  carbonica  sono  l’acetazolamide  (il  piu’  importante),  la  metazolamide  e  
la  clorfenamide.  L’elemento  in  comune  nella  struttura  chimica  e’  la  presenza  di  un  gruppo  
sulfammidico  non  sostituito.  
 
b)  Farmacodinamica  
 
Nel  tubulo  prossimale  l’energia  libera  del  gradiente  di  Na+  determinato  dalla  pompa  basolaterale  
del  Na+  e’  utilizzata  da  un  antiportatore  Na+-­‐H+  della  membrana  luminale  per  trasportare  H+  nel  
lume  tubulare  in  cambio  di  Na+.  Nel  lume  gli  H+  reagiscono  con  il  HCO3-­‐  (ione  idrogenocarbonato)  
filtrato  a  formare    H2CO3  (acido  carbonico)  che  in  presenza  di  anidrasi  carbonica  si  scinde  
rapidamente  in  CO2  e  acqua.  La  CO2  e’  lipofila  e  diffonde  rapidamente  dentro  la  cellula  dove  
reagisce  con  l’acqua  a  dare  H2CO3  (questo  processo  e’  catalizzato  dall’anidrasi  carbonica  
citoplasmatica).  L’attivita’  continua  dell’antiportatore  Na+-­‐H+  mantiene  una  bassa  concentrazione  
di  protoni  all’interno  della  cellula  in  modo  che  H2CO3  si  ionizza  spontaneamente  generando  H+  e  
HCO3-­‐  e  creando  un  gradiente  elettrochimico  per  HCO3-­‐  attraverso  la  membrana  basolaterale.  Il  
gradiente  elettrochimico  per  il  HCO3-­‐  e’  sfruttata  dal  simportatore  Na+-­‐HCO3-­‐  localizzato  nella  
membrana  basolaterale  per  trasportare  NaHCO3  nello  spazio  interstiziale.  L’effetto  complessivo  
e’  il  trasporto  di  NaHCO3  dal  lume  del  tubulo  allo  spazio  interstiziale,  seguito  dal  passaggio  di  
acqua.  La  rimozione  di  acqua  aumenta  la  concentrazione  di  Cl-­‐  nel  lume  del  tubulo  e,  di  
conseguenza,  l’anione  diffonde  secondo  gradiente  di  concentrazione  nello  spazio  interstiziale  per  
via  paracellulare.  
 
L’inibizione  dell’anidrasi  carbonica  e’  associata  ad  un  rapido  aumento  dell’escrezione  urinaria  di  
HCO3-­‐  pari  a  quasi  il  35%  del  carico  filtrato.  Ne  consegue  che  il  pH  urinario  si  innalza  fino  a  circa  
8  e  si  manifesta  acidosi  metabolica;  quest’ultima  condizione  e’  sia  un  effetto  collaterale  sia  una  
controindicazione  all’uso  di  questi  farmaci.  Accanto  all’aumentata  escrezione  di  bicarbonati,  si  
assiste  ad  un  aumento  della  concentrazione  di  Na+  e  Cl-­‐  nell’ultrafiltrato;  tuttavia  entrambi  questi  
elettroliti  vengono  efficacemente  riassorbiti  nei  tratti  di  nefrone  seguenti.  Vi  e’  inoltre  un  
aumento  dell’escrezione  di  K+.  
 

 
 
c)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
L’indicazione  principale  di  questi  farmaci  e’  il  glaucoma  (riducono  la  pressione  intraoculare);  
inoltre  sono  in  grado  di  alleviare  i  sintomi  del  mal  di  montagna.  
Altra  indicazione  e’  la  correzione  di  un’alcalosi  metabolica;  l’acidosi  metabolica  invece,  come  gia’  
detto  sopra,  e’  sia  un  effetto  collaterale  sia  una  controindicazione  all’uso  di  questi  farmaci.  
 
NB  La  condizione  di  acidosi  metabolica  si  verifica  quando  nel  sangue  aumenta  la  quantita’  di  
acidi,  il  che  porta  ad  una  diminuzione  del  valore  di  pH;  l’alcalosi  metabolica  al  contrario  e’  
caratterizzata  da  un  aumento  del  pH  del  sangue.  
 
1b)  I  diureti  osmotici  
 
a)  Intro  
 
I  diuretici  osmotici  sono  filtrati  spontaneamente  nel  glomerulo,  riassorbiti  in  misura  limitata  nel  
tubulo  renale  e  risultano  abbastanza  inerti  farmacologicamente.  A  dosi  sufficientemente  elevate  
innalzano  in  modo  significativo  l’osmolalita’  del  plasma  e  del  liquido  tubulare.  I  diuretici  osmotici  
oggi  disponibili  sono  urea,  glicerina  e  mannitolo.  
 
b)  Farmacodinamica  
 
I  diuretici  osmotici  agiscono  aumentando  l’uscita  di  acqua  a  livello  del  tratto  discendente  
dell’ansa  di  Henle  (viene  ridotto  il  riassorbimento  di  acqua)  ed  esplicano  la  loro  azione  
probabilmente  con  un  meccanismo  osmotico  nei  tubuli  e  riducendo  l’ipertonia  della  midollare.    
 
c)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
Questi  farmaci  sono  indicati  in  caso  di  intossicazioni  (aumentano  la  diuresi)  e  in  caso  di  
ipertensione  endocranica/intraoculare  (diminuiscono  il  volume  intracellulare).  Uno  degli  effetti  
collaterali  e’  l’edema  polmonare:  questo  perche’  i  diuretici  osmotici  si  distribuiscono  nei  fluidi  
extracellulari,  contribuendo  cosi’  a  determinarne  l’osmolalita’;  l’acqua  e’  percio’  richiamata  dai  
compartimenti  intracellulari  e  il  volume  extracellulare  aumenta.  La  perdita  di  acqua,  in  presenza  
di  un  eccesso  di  elettroliti,  inoltre  puo’  provocare  ipernatriemia  e  disidratazione.  Questa  classe  di  
farmaci  e’  controindicata  nei  pazienti  affetti  da  insufficienza  cardiaca.  
 
1c)  Diuretici  dell’ansa  
 
a)  Intro  
 
I  farmaci  appartenenti  a  questa  classe  di  diuretici  inibiscono  il  simporto  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  a  livello  del  
tratto  ascendente  dell’ansa  di  Henle  e  responsabile  normalmente  del  riassorbimento  del  25%  di  
sodio  filtrato.  Sebbene  il  tubulo  prossimale  riassorba  il  65%  di  Na+  filtrato,  i  farmaci  che  agiscono  
solo  a  questo  livello  hanno  un’efficacia  limitata  poiche’  il  tratto  ascendente  ha  una  grande  
capacita’  di  riassorbimento;  anche  i  farmaci  che  agiscono  a  “valle”  dell’ansa  di  Henle  hanno  
un’efficacia  limitata  poiche’  solo  una  piccola  %  di  sodio  filtrato  raggiunge  i  segmenti  piu’  distali.  
Gli  inibitori  del  simporto  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  a  livello  del  tratto  ascendente  dell’ansa  di  Henle  invece  sono  
molto  efficaci.  Dal  punto  di  vista  della  struttura  chimica  sono  differenti;  sono  oggi  disponibili  vari  
farmaci  tra  cui  da  ricordare  furosemide  e  torasemide.      
 
b)  Farmacodinamica  
 
Il  simporto  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  sfrutta  l’energia  libera  creata  dal  gradiente  elettrochimico  di  Na+,  
determinato  dalla  pompa  basolaterale  del  Na+,  e  trasporta,  contro  gradiente,  K+  e  Cl-­‐  all’interno  
della  cellula.  I  canali  per  il  K+  posti  nella  membrana  luminale  sono  utilizzati  come  via  di  
riciclaggio  apicale  di  questo  catione  e  i  canali  basolaterali  per  il  Cl-­‐  rappresentano  la  via  di  uscita  
basolaterale  per  il  Cl-­‐;  a  livello  del  versante  luminale,  molto  permeabile  al  K+,  la  differenza  di  
potenziale  della  membrana  e’  determinata  dal  potenziale  di  equilibrio  per  il  K+  ed  e’  
iperpolarizzata,  mentre  a  livello  della  membrana  basolaterale,  grazie  alla  sua  permeabilita’  al  Cl-­‐,  
la  differenza  di  potenziale  e’  meno  negativa  e  percio’  la    membrana  basolaterale  e’  depolarizzata.  
Questa  differenza  di  potenziale  transepiteliale  determina  il  riassorbimento  paracellulare  di  Ca2+  e  
Mg2+.    
     

 
 
Bloccando  il  simporto  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  si  assiste  ad  una  riduzione  dell’assorbimento  di  Na+,  Cl-­‐,  Mg2+  e  
Ca2+,  ad  un  aumento  dell’escrezione  di  K+  a  livello  del  dotto  collettore  (arrivando  piu’  Na+  a  livello  
del  dotto  collettore,  viene  escreto  piu’  K+  per  permettere  un  maggior  assorbimento  di  sodio  a  
questo  livello)  che  conduce  quindi  a  una  condizione  di  kaliuresi  e  potenzialmente  ipokaliemia.  
Bloccando  il  riassorbimento  attivo  di  NaCl  nel  tratto  principale  ascendente,  gli  inibitori  del  
simporto  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  interferiscono  con  un  passaggio  critico  della  formazione  di  un  interstizio  
ipertonico  midollare,  impedendo  cosi’  al  rene  di  concentrare  l’urina  se  vi  e’  carenza  idrica.  Questi  
farmaci  inoltre,  andando  ad  agire  sul  tratto  ascendente  facente  parte  del  segmento  diluente,  
alterano  notevolmente  anche  la  capacita’  del  rene  di  espellere  un’urina  diluita  durante  la  diuresi  
da  acqua.    
 
c)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
La  principale  indicazione  all’uso  di  questi  farmaci  e’  il  trattamento  dell’edema  polmonare  perche’  
causano  un  aumento  rapido  della  capacitanza  venosa,  insieme  ad  una  natriuresi  immediata  e  cio’  
comporta  una  riduzione  della  pressione  di  riempimento  del  ventricolo  sinistro  con  conseguente  
miglioramento  dell’edema  polmonare.  Per  via  di  un  meccanismo  simile  sono  indicati  anche  nel  
trattamento  di  edemi  periferici.  Sono  inoltre  usati  nel  trattamento  dello  scompenso  cardiaco  
cronico,  quando  si  desidera  ridurre  il  volume  dei  fluidi  extracellulari  per  rendere  minima  la  
congestione  venosa  e  polmonare.    
Dato  che  aumentano  l’escrezione  renale  di  K+,  sono  indicati  anche  in  una  condizione  di  
iperkaliemia.  Questi  farmaci  possono  essere  usati  anche  in  caso  di  ipertensione,  ma,  soprattutto  
per  la  loro  breve  emivita,  sono  meno  adatti  rispetto  ai  diuretici  tiazidici.    
Gli  effetti  collaterali  di  questi  farmaci  sono  soprattutto  legati  ad  alterazioni  del  bilancio  
idrosalino.  Un  uso  eccessivo  dei  diuretici  dell’ansa  puo’  provocare  una  grave  carenza  di  Na+  totale  
nell’organismo:  cio’  si  puo’  manifestare  come  iponatriemia  e/o  deplezione  del  volume  di  liquidi  
extracellulari  associata  a  ipotensione,  minor  filtrazione  glomerulare,  collasso  circolatorio,  
trombolisi.  Un  maggior  rilascio  di  sodio  provoca  un  aumento  dell’escrezione  urinaria  di  K+  e  H+  e  
quindi  un’alcalosi  ipocloremica.  Se  l’apporto  dietetico  di  potassio  non  e’  sufficiente  si  puo’  
manifestare  ipokaliemia  e  cio’  puo’  indurre  la  comparsa  di  aritmie  cardiache.  L’aumento  
dell’escrezione  urinaria  di  Mg2+  e  Ca2+  puo’  determinare  ipomagnesiemia,  fattore  di  rischio  per  le  
aritmie,  e  ipocalcemia,  che  puo’  portare  in  rari  casi  a  tetania.  I  diuretici  dell’ansa  possono  inoltre  
causare  ototossicita’  che  si  manifesta  con  ronzii,  disturbi  dell’udito,  sordita’,  vertigini.  
 
1d)  Diuretici  tiazidici  
 
a)  Intro  
 
I  diuretici  tiazidici  (e  i  tiazido-­‐simili)  sono  degli  inibitori  del  simporto  Na+-­‐Cl-­‐  a  livello  del  tubulo  
contorto  distale;  ve  ne  sono  molti  oggi  disponibili,  tra  cui  da  ricordare  l’idroclorotiazide  e  il  
clortalidone.    
 
b)  Farmacodinamica  
 
L’energia  libera  del  gradiente  elettrochimico  per  il  Na+  (ottenuta  tramite  la  pompa  basolaterale  
del  Na+)  e’  sfruttata,  a  livello  della  membrana  luminale  del  tubulo  contorto  distale,  da  un  
simporto  Na+-­‐Cl-­‐  che  sposta  il  Cl-­‐  all’interno  della  cellula  contro  gradiente  elettrochimico.  Il  Cl-­‐  
esce  poi  passivamente  attraverso  appositi  canali  posti  nella  membrana  basolaterale.    
 

 
 
I  diuretici  tiazidici  inibiscono  per  l’appunto  il  simporto  Na+-­‐Cl-­‐  e  cio’  determina  quindi  un  
aumento  dell’escrezione  di  Na+  e  Cl-­‐;  tuttavia  questi  farmaci  hanno  solo  un’efficacia  limitata  a  tale  
proposito  in  quanto  circa  il  90%  del  carico  filtrato  e’  riassorbito  prima  di  raggiungere  il  tubulo  
contorto  distale.  Anche  questi,  come  i  diuretici  dell’ansa,  aumentano  l’escrezione  di  K+  e  acidi  
titolabili  tramite  lo  stesso  meccanismo  gia’  discusso  poco  sopra  a  proposito  dei  diuretici  dell’ansa  
per  l’appunto  (la  riduzione  del  riassorbimento  di  sodio  comporta  una  maggior  concentrazione  di  
questo  elettrolita  a  livello  dei  dotti  collettori  e  pertanto,  per  riassorbire  il  sodio,  viene  escreto  a  
livello  luminale  il  K+).  L’aumento  della  kaliuresi  puo’  condurre  ad  una  condizione  di  ipokaliemia.    
Gli  effetti  in  fase  acuta  degli  inibitori  del  simporto  Na+-­‐Cl-­‐  sull’escrezione  di  Ca2+  sono  variabili  
mentre  in  caso  di  terapia  cronica  questi  farmaci  riducono  l’escrezione  di  questo  ione.  Il  
meccanismo  prevede  sia  un  aumento  del  riassorbimento  prossimale  sia  un’azione  diretta  dei  
diuretici  tiazidici  nel  determinare  l’aumento  del  riassorbimento  di  calcio  a  livello  del  tubulo  
contorto  distale.  L’inibizione  del  simporto  Na+-­‐Cl-­‐  determina  una  riduzione  del  sodio  a  livello  
intracellulare  e  di  conseguenza  un  aumento  della  fuoriuscita  di  calcio  dalla  membrana  
basolaterale  per  accelerazione  dello  scambio  Na+/Ca2+.  
 
c)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
I  diuretici  tiazidici  sono  usati  nel  trattamento  dell’edema  associato  a  patologie  cardiache  
(insufficienza  cardiaca  congestizia),  epatiche  (cirrosi  epatica)  e  renali  (sindrome  nefrosica,  
insufficienza  renale  cronica  e  glomerulonefrite  acuta).  I  diuretici  tiazidici  riducono  la  pressione  
arteriosa  negli  ipertesi  e  pertanto  sono  ampiamente  utilizzati  nel  trattamento  dell’ipertensione,  
sia  in  monoterapia  sia  in  combinazione  con  altri  farmaci.  In  quest’ambito  sono  farmaci  poco  
costosi,  hanno  la  stessa  efficacia  di  altri  ipertensivi  e  sono  ben  tollerati;  possono  essere  
somministrati  una  sola  volta  al  giorno,  non  richiedono  la  correzione  della  dose  e  presentano  
poche  controindicazioni.  Inoltre  hanno  effetti  additivi  e  sinergici  quando  associati  ad  altri  
antipertensivi.    
Riducendo  l’escrezione  urinaria  di  calcio,  questi  farmaci  possono  essere  utilizzati  per  trattare  la  
nefrolitiasi  da  calcio  e  possono  essere  utili  nel  trattamento  dell’osteoporosi.  
Gli  effetti  collaterali  di  questa  classe  di  farmaci  sono  correlati  ad  anomalie  nel  bilancio  idrosalino.  
Queste  comprendono  deplezione  del  volume  extracellulare,  ipotensione,  ipokaliemia,  
iponatriemia,  alcalosi  metabolica,  ipomagnesiemia,  ipercalcemia  e  iperuricemia.  I  diuretici  
tiazidici  riducono  inoltre  la  tolleranza  al  glucosio  e  un  diabete  mellito  latente  puo’  manifestarsi  
nel  corso  della  terapia.  L’iperglicemia  puo’  essere  correlata  in  qualche  misura  alla  deplezione  di  
K+;  questa  deplezione  compromette  anche  l’effetto  antipertensivo  e  di  protezione  CV  dei  tiazidici  
nei  pazienti  ipertesi.  Inoltre  questi  farmaci  possono  determinare  un  aumento  dei  livelli  di  LDL-­‐C,  
di  colesterolo  totale  e  di  trigliceridi  totali.  
Le  controindicazioni  all’uso  sono  per  i  pazienti  che  sono  in  una  condizione  di  iponatriemia  e/o  
ipokaliemia.  
 
1e)  Diuretici  risparmiatori  di  K+  
 
a)  Intro  
 
Il  triamterene  e  l’amiloride  sono  gli  unici  farmaci  di  questa  classe  usati  in  clinica.  Entrambi  
provocano  piccoli  aumenti  dell’escrezione  di  NaCl  e  sono  usati  di  norma  per  la  loro  attivita’  
antikaliuretica  per  compensare  gli  effetti  di  altri  diuretici  che  aumentano  l’escrezione  di  potassio.    
 
b)  Farmacodinamica  
 

 
Le  cellule  principali  dell’ultima  porzione  del  tubulo  distale  e  dei  dotti  collettori  hanno,  nelle  loro  
membrane  luminali,  canali  per  il  Na+  che  costituiscono  una  via  d’accesso  alle  cellule  per  il  sodio,  
spinto  dal  gradiente  elettrochimico  creato  dalla  pompa  del  Na+  basolaterale.  La  maggior  
permeabilita’  al  sodio  della  membrana  luminale  provoca  la  depolarizzazione  di  questo  lato,  ma  
non  di  quello  basolaterale,  determinando  cosi’  una  differenza  di  potenziale  transepiteliale  
negativa.  Questo  fornisce  una  forza  trainante  per  la  secrezione  di  K+  nel  lume  mediante  i  canali  
specifici  per  lo  ione  nella  membrana  luminale.  Gli  inibitori  dell’anidrasi  carbonica,  i  diuretici  
dell’ansa  e  i  diuretici  tiazidici  fanno  aumentare  il  rilascio  di  sodio  nell’ultima  porzione  del  tubulo  
distale  e  del  dotto  collettore,  fatto  che  e’  spesso  associato  ad  un  aumento  dell’escrezione  di  H+  e  
K+.  E’  probabile  che  la  maggior  concentrazione  di  sodio  a  livello  del  nefrone  distale  determina  un  
aumento  della  depolarizzazione  della  membrana  luminale,  incrementando  cosi’  l’escrezione  di  
potassio.  Il  dotto  collettore  contiene  anche  pompe  H+-­‐ATPasi  a  livello  della  membrana  luminale  
che  mediano  l’acidificazione  nel  tubulo  tramite  l’escrezione  di  ioni  H+;  queste  pompe  sono  
supportate  dalla  parziale  depolarizzazione  della  membrana  luminale.  L’aumentato  apporto  
distale  di  sodio  non  e’  l’unico  meccanismo  attraverso  il  quale  i  diuretici  aumentano  l’escrezione  
di  potassio  e  protoni:  gioca  un  ruolo  importante  anche  l’attivazione  da  parte  dei  diuretici  del  
sistema  renina-­‐angiotensina-­‐aldosterone.  
I  diuretici  risparmiatori  di  potassio  inibiscono  i  canali  per  il  Na+  e  bloccano,  indirettamente  
l’escrezione  di  potassio.  Non  sono  ne’  diuretici  ne’  natriuretici.  
 
c)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
Le  indicazioni  cliniche  all’uso  di  questi  farmaci  (in  associazione  con  natriuretici!!)  sono  il  
trattamento  degli  edemi  e  l’ipertensione.  L’effetto  collaterale  principale  e’  ovviamente  
l’instaurarsi  di  una  condizione  di  iperkaliemia;  questa  condizione  rappresenta  anche  una  
controindicazione  per  questi  farmaci.  
 
1f)  Riassunto  clinico  
 
I  diuretici  tiazidici  sono  quelli  propriamente  indicati  per  il  trattamento  dell’ipertensione  
arteriosa  e  si  sono  dimostrati  efficaci  sia  da  soli  sia  in  associazione  ad  altri  farmaci  antipertensivi.  
L’esatto  meccanismo  che  produce  una  riduzione  pressoria  rimane  incerto;  inizialmente  il  
farmaco  riduce  a  livello  renale  il  volume  extracellulare  mediante  interazione  con  il  simporto  Na+-­‐
Cl-­‐  espresso  nel  tubulo  contorto  distale  del  rene,  che  aumenta  l’escrezione  di  Na+  determinando  
riduzione  della  gittata  cardiaca.  L’effetto  ipotensivo  tuttavia  si  mantiene  durante  la  terapia  
prolungata  per  via  della  riduzione  delle  resistenze  vascolari;  la  gittata  cardiaca  ritorna  a  valori  
pretrattamento  e  il  volume  extracellulare  ritorna  quasi  normale  per  le  risposte  compensatorie  
come  l’attivazione  del  RAS.  La  spiegazione  della  prolungata  vasodilatazione  a  seguito  dei  diuretici  
non  e’  chiara.  
 
2)  β-­‐bloccanti  
 
a)  Intro    
 
I  recettori  adrenergici  sono  recettori  di  membrana  che  interagiscono  con  l'adrenalina  e  
altre  catecolamine  e  sono  recettori  metabotropici.  Appartengono  ai  recettori  accoppiati  a  
proteine  G.  
A  seconda  dell'accoppiamento,  i  recettori  adrenergici  sono  classificati  α  (alfa)  e  β  (beta),  a  loro  
volta  ripartiti  in  sottotipi:  α¹  e  α²  e  β¹,  β²  e  β³.  
I  recettori  α¹  sono  accoppiati  alla  fosfolipasi  C  e  producono  i  loro  effetti  principalmente  grazie  al  
rilascio  di  Ca2+  intracellulare;  I  recettori  α²  sono  accoppiati  a  una  proteina  Gi  (proteina  G  
inibitrice)  la  quale  inibisce  l'azione  dell'adenilato  ciclasi  riducendo  pertanto  la  formazione  
di  cAMP  così  come  inibiscono  i  canali  del  calcio.  I  recettori  β¹  sono  accoppiati  a  Proteine  G  
stimolatrici  che  innalzano  il  livello  di  cAMP  attivando  delle  proteinchinasi  che  innalzano  il  livello  
di  calcio  intracellulare.  I  recettori  β²  sono  accoppiati  a  una  proteina  G  stimolatrice  e  attivatrice  
della  Proteinchinasi  A  che  ha  come  substrato  la  chinasi  della  catena  leggera  della  miosina  
(MLCK),  generando  così  un  rilassamento  muscolare.  
La  funzione  e  posizione  dei  recettori  α  e  β  ha  importanti  implicazioni,  in  quanto  le  loro  
caratteristiche  sono  molto  importanti  ai  fini  dei  loro  effetti  fisiologici.  
α¹:  è  un  recettore  di  tipo  eccitatorio  postsinaptico  presente  in  prevalenza  sulla  muscolatura  liscia  
dei  piccoli  vasi  (resistenze  periferiche),  la  cui  stimolazione  genera  contrazione  della  muscolatura  
liscia  vasale  generando  un  aumento  della  pressione.  Presente  anche  sulla  muscolatura  del  
sistema  urogenitale  e  degli  sfinteri.  
α²:  è  un  recettore  presinaptico,  presente  sulle  terminazioni  nervose,  è  deputato  alla  regolazione  
della  secrezione  di  neurotrasmettitori  sia  catecolaminergici  che  colinergici:  la  sua  attivazione  
determina  una  diminuzione  della  produzione  di  noradrenalina  (feedback  negativo)  e  acetilcolina.  
Inoltre,  la  sua  attivazione  a  livello  pancreatico  diminuisce  la  secrezione  di  insulina.    
β¹:  è  un  recettore  di  tipo  eccitatorio,  importantissimo  per  l'attività  cardiovascolare,  è  
principalmente  presente  a  livello  cardiaco  e  renale,  la  sua  stimolazione  genera  a  livello  cardiaco  
un  effetto  inotropo  e  cronotropo  positivo  mentre  a  livello  renale  stimola  la  secrezione  di  renina  
da  parte  delle  cellule  juxtaglomerulari.    
β²:  è  un  recettore  di  tipo  inibitorio,  presente  a  livello  della  muscolatura  liscia  di  alcuni  apparati  
(muscolatura  liscia  bronchiale,  muscolatura  liscia  gastrointestinale  ed  è  inoltre  presente  sulla  
muscolatura  liscia  di  coronarie  e  grandi  vasi  che  irrorano  la  muscolatura  scheletrica).  
L'attivazione  di  questo  recettore  genera  il  rilassamento  della  muscolatura  tra  cui  il  rilassamento  
bronchiale,  gastrointestinale  e  dei  grandi  vasi  periferici.  Inoltre  è  importante  per  il  metabolismo  
glucidico  (aumenta  la  secrezione  di  insulina).  Questo  recettore  sembra  essere  il  mediatore  degli  
effetti  di  vasodilatazione  ortosimpatica  che  si  evidenziano  al  livello  del  tessuto  muscolare  
scheletrico.  
β³:  è  un  recettore  di  tipo  eccitatorio,  presente  soprattutto  a  livello  del  tessuto  adiposo.  Qui  attiva  
l'enzima  lipasi  che  libera  acidi  grassi  dai  trigliceridi.  (Eventuali  agonisti  di  questo  recettore  
potrebbero  essere  target  terapeutici  potenziali  per  la  cura  dell'obesità).  
 
b)  Classificazione  e  proprieta’  dei  β-­‐bloccanti  
 
I  β-­‐bloccanti  sono  una  classe  di  farmaci  che  sono  antagonisti  competitivi  per  i  recettori  β-­‐
adrenergici.  Il  propanololo  rimane  il  prototipo  di  questa  classe  di  farmaci,  al  quale  gli  altri  β-­‐
antagonisti  vengono  paragonati.  I  β-­‐antagonisti  possono  essere  classificati  in  base  alle  seguenti  
proprieta’:  1)  affinita’  relativa  per  i  recettori  β1  e  β2,  2)  attivita’  simpatico-­‐mimetica  intrinseca  
(ISA),  3)  lipofilia.  Altre  proprieta’  importanti  sono  il  blocco  dei  recettori  α,  oltre  che  la  capacita’  di  
indurre  vasodilatazione  e  i  parametri  farmacocinetici.  
 
 I  β-­‐bloccanti  sono  suddivisibili  in  tre  generazioni:  
-­‐  quelli  della  prima  generazione  non  sono  selettivi,  cioe’  antagonizzano  sia  i  recettori  β1  che  β2.  A  
questo  gruppo  appartengono  propanololo,  pindololo,  timololo.    
-­‐  quelli  di  seconda  generazione  hanno  una  maggiore  affinita’  per  i  recettori  β1  e  sono  detti  anche  
β1-­‐selettivi;  nonostante  questo  la  selettivita’  non  e’  assoluta.  Appartengono  a  questo  gruppo  
acebutololo,  atenololo,  bisoprololo,  metoprololo.  
-­‐  quelli  di  terza  generazione  sono  rappresentati  dal  carbivololo,  non  selettivo  ma  con  azioni  
aggiuntive,  e  dal  nebivololo,  che  possiede  la  piu’  alta  selettivita’  per  il  recettore  β1.    
 
L’attivita’  simpatico-­‐mimetica  intrinseca  (ISA)  e’  una  proprieta’  di  alcuni  β-­‐bloccanti:  a  seconda  
della  concentrazione  di  agonista  endogeno  possono  infatti  comportarsi  da  antagonisti  o  agonisti  
parziali;  in  quest’ultimo  caso  attivano  quindi  parzialmente  i  recettori  β  in  assenza  di  
catecolamine.  Una  potente  ISA  sarebbe  controproducente  per  la  risposta  attesa  da  un  β-­‐
bloccante,  mentre  una  debole  ISA  puo’  impedire  per  esempio  l’insorgere  di  una  profonda  
bradicardia  o  di  un  effetto  inotropo  negativo  in  condizioni  di  riposo  (gli  effetti  degli  agonisti  
parziali  si  vedono  infatti  soprattutto  durante  il  sonno).  Per  verificare  la  presenza  di  ISA  si  
paragonano  i  β-­‐bloccanti  all’effetto  dell’isoproterenolo,  un  potente  agonista  non  selettivo  dei  
recettori  β.  
 
Altra  proprieta’  molto  importante  e’  il  grado  di  lipofilia  dei  β-­‐bloccanti.  La  lipofilia  influenza  la  
capacita’  del  farmaco  di  attraversare  le  membrane  ed  in  particolare  la  barriera  ematoencefalica.  
Tutti  i  β-­‐bloccanti  hanno  caratteristiche  lipofile  eccetto  l’atenololo  che  invece  e’  idrofilo.  
 
Alcuni  farmaci  mostrano  proprieta’  aggiuntive  oltre  alla  capacita’  di  antagonizzare  i  recettori  β  
(queste  proprieta’  sono  utili  soprattutto  per  contrastare  la  contrazione  dei  vasi  associata  
all’antagonismo  sul  recettore  β2  adrenergico):  1)  carvedilolo  e  labetalolo  sono  antagonisti  sia  dei  
recettori  β  sia  dei  recettori  α1;  2)  nebivololo  e’  antagonista  β1  e  agonista  β2  ed  inoltre  aumenta  la  
produzione  di  NO,  ad  azione  vasodilatante,  da  parte  dell’endotelio;  3)  betaxololo  e  carvedilolo  
bloccano  l’entrata  di  calcio  a  livello  delle  cellule  muscolari  lisce,  quindi  impediscono  la  
contrazione  delle  cellule  vasali;  4)  carvedilolo  e  nebivololo  hanno  attivita’  antiossidante.  
 
c)  Effetti  dei  β-­‐bloccanti  
 
I  β-­‐bloccanti  senza  ISA,  o  con  ISA  in  presenza  di  agonista  endogeno,  in  acuto,  determinano  una  
riduzione  della  frequenza  e  della  contrattilita’  cardiaca,  una  riduzione  della  gittata  cardiaca,  un  
aumento  delle  resistenze  periferiche  (antagonismo  sui  recettori  β2)  e  una  inalterata  pressione  
arteriosa.  
In  caso  di  trattamento  cronico  (dopo  alcuni  giorni  dall’inizio  della  terapia),  si  assiste  ad  una  
riduzione  della  frequenza  e  della  contrattilita’  cardiaca,  una  riduzione  della  gittata  cardiaca,  una  
riduzione  della  produzione  di  renina  (antagonismo  del  recettore  β  presente  sulle  cellule  
iuxtaglomerulari),  riduzione  della  pressione  arteriosa  mentre  in  questo  caso  le  resistenze  
periferiche  rimangono  alterate.  I  β  con  ISA  hanno  un  effetto  sulla  pressione  che  dipende  
dall’attivita’  del  sistema  simpatico.  
 
In  generale  gli  effetti  dei  β-­‐bloccanti  si  evidenziano  in  varie  parti  dell’organismo:  
-­‐  sistema  cardiovascolare:  effetto  inotropo  e  cronotropo  negativo  (β1),  riduzione  della  secrezione  
di  renina  (β1),  vasocostrizione  (β2)  o  vasodilatazione  nel  caso  di  farmaci  di  terza  generazione;  
-­‐  muscolatura  liscia:  contrazione  (broncospasmo,  stipsi,  contrazione  uterina  associati  ad  
antagonismo  sui  β2);  
-­‐  occhio:  riduzione  della  pressione  intraoculare  (β1);  
-­‐  metabolismo:  riduzione  della  lipolisi  a  livello  del  tessuto  adiposo  (β3),  con  aumento  del  peso  
corporeo,  ipertrigliceridemia  e  riduzione  delle  HDL.  A  livello  pancreatico  si  ha  una  riduzione  
nella  secrezione  di  insulina  con  effetti  sul  metabolismo  glucidico.  
 
d)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
Le  indicazioni  cliniche  dei  β-­‐bloccanti  sono  il  trattamento  dell’ipertensione  arteriosa,  dell’angina,  
delle  sindromi  coronariche  acute  (ACS)  e  dell’insufficienza  cardiaca  congestizia;  sono  inoltre  
utilizzati  nel  trattamento  delle  aritmie  sopraventricolari  e  ventricolari  e  del  glaucoma.  
Gli  effetti  collaterali  piu’  comuni  sono  direttamente  legati  al  meccanismo  d’azione  di  questi  
farmaci:  bradicardia,  ipotensione,  broncospasmo,  effetti  sul  SNC  dipendenti  dal  carattere  piu’  o  
meno  lipofilo  del  β-­‐bloccante  usato  (astenia,  depressione,  insonnia,  allucinazioni),  dislipidemia,  
insulino-­‐resistenza/diabete,  aumento  di  peso  e  forse  un  aumento  dell’incidenza  di  impotenza  in  
uomini  ipertesi.  Un  altro  effetto  collaterale  e’  la  sindrome  di  Raynaud  (mani  e  piedi  freddi)  e  
ridotta  capacita’  allo  sforzo  fisico  (meno  sangue  raggiunge  la  periferia).  
Controindicazioni  all’uso  di  questi  farmaci  sono  una  condizione  di  bradicardia,  blocco  atrio-­‐
ventricolare,  asma,  broncopatia  cronica  ostruttiva.  
I  β-­‐bloccanti  con  ISA  vengono  usati  solo  nei  pazienti  ipertesi  e  bradicardici;  se  venisse  usato  un  
farmaco  senza  ISA  il  paziente  a  riposo  andrebbe  incontro  ad  una  drastica  riduzione  della  
frequenza  cardiaca  e  quindi  ad  insufficienza  di  pompa.    
 
Il  recettore  β1  adrenergico  e’  polimorfo:  esiste  un  polimorfismo  comune  ed  uno  raro,  nel  quale  un  
arginina  e’  sostituita  con  una  glicina  (viene  quindi  a  mancare  un  aa  carico  positivamente).  I  
soggetti  con  questo  polimorfismo  raro  non  sono  in  grado  di  rispondere  ai  β-­‐bloccanti.  
 
e)  Riassunto  clinico  
 
Ad  oggi  i  β-­‐bloccanti  di  prima  generazione  non  sono  piu’  usati  per  il  trattamento  
dell’ipertensione,  poiche’  poco  selettivi  e  perche’  attraversano  la  barriera  ematoencefalica.  I  β-­‐
bloccanti  di  seconda  generazione  piu’  “usati”  sono  l’atenololo  (costi  minori  ed  inoltre  non  passa  
la  barriera  ematoencefalica),  per  il  quale  tuttavia  non  esistono  dati  certi  circa  la  riduzione  
dell’incidenza  di  eventi  CV,  e  il  metoprololo.  I  β-­‐bloccanti  di  terza  generazione  sono  quelli  
preferiti  in  quanto  oltre  ad  avere  effetti  benefici  aggiuntivi,  hanno  pochi  effetti  collaterali  e  
riducono  l’incidenza  di  eventi  CV.  
 
3)  Farmaci  che  agiscono  sul  sistema  RAS    
 
Il  sistema  renina-­‐angiotensina,  RAS,  partecipa  significativamente  alla  fisiopatologia  
dell’ipertensione,  dell’infarto  miocardico  e  della  nefropatia  diabetica.    
L’angiotensinogeno  e’  una  macroglobulina  di  452  aa  prodotta  principalmente  dal  fegato  e  
immessa  in  circolo.  E’  bene  precisare  che  la  sua  concentrazione  non  influenza  il  sistema  RAS  
quindi  non  e’  possibile  agire  sulla  produzione  di  angiotensinogeno;  inoltre  non  vi  sono  recettori  
per  l’angiotensinogeno  quindi  di  per  se’  non  ha  effetti.  L’angiotensinogeno  in  circolo  e’  substrato  
della  renina,  una  proteasi  prodotta  dalle  cellule  iuxtaglomerulari  a  livello  renale,  principalmente  
a  livello  dell’arteriola  afferente.  La  renina  e’  una  amminopeptidasi  specifica  che  taglia  
l’angiotensinogeno  a  livello  dell’estremita’  N-­‐terminale  producendo  un  peptide  di  10  aa,  
l’angiotensina  I.  La  secrezione  di  renina  e’  controllata  da  tre  meccanismi  principali,  ossia  dal  
riassorbimento  di  NaCl  a  livello  della  macula  densa,  dalla  pressione  nei  vasi  preglomerulari  e  
dall’attivazione  dei  recettori  β1  adrenergici  delle  cellule  iuxtaglomerulari.  
L’angiotensina  I  e’  substrato  dell’ACE  (enzima  di  conversione  dell’angiotensina),  una  proteasi  
relativamente  aspecifica  che  taglia  unita’  dipeptidiche  da  substrati  con  diverse  sequenze  
amminoacidiche.  Dall’angiotensina  I  si  ottiene  quindi  l’angiotensina  II,  di  8  aa.  Altro  substrato  
dell’ACE  e’  la  bradichinina  la  quale  viene  inattivata;  la  bradichinina  e’  un  peptide  di  9  aa  che  
induce  la  liberazione  di  NO  e  quindi  ha  azione  dilatante.  
Per  quanto  riguarda  l’angiotensina  II  essa  ha  principalmente  attivita’  di  vasocostrizione  e  quindi  
la  produzione  di  angiotensina  II  e  l’inattivazione  della  bradichinina  hanno  come  effetto  finale  una  
vasocostrizione  con  un  aumento  delle  resistenze  periferiche  e  quindi  della  pressione  arteriosa.  
L’angiotensina  II  inoltre  agisce  anche  a  livello  del  surrene  e  stimola  la  produzione  di  aldosterone,  
un  ormone  steroideo  che  appartiene  alla  classe  dei  mineralcorticoidi;  questo  ormone  agisce  a  
livello  renale  e  aumenta  la  ritenzione  di  sodio  e  quindi  di  acqua.  L’effetto  finale  anche  in  questo  
caso  e’  un’aumento  della  pressione  arteriosa.  
 
L’angiotensina  II  si  lega  indistintamente  a  due  tipi  di  recettore  ossia  AT1  e  AT2  (accoppiati  a  
proteina  G)  i  quali  hanno  attivita’  sostanzialmente  opposta.  Questi  recettori  si  trovano  
principalmente  a  livello  delle  cellule  della  muscolatura  liscia  vasale,  a  livello  del  surrene  e  a  
livello  di  monociti/macrofagi.  
Il  legame  con  AT1,  accoppiato  principalmente  a  Gq,  determina:  
-­‐  vasocostrizione  e  ritenzione  di  sodio  e  di  acqua:  vengono  aperti  i  canali  ROCC  (receptor  
operated  calcium  channel)  quindi  si  ha  un  aumento  del  calcio  intracellulare;  
-­‐  sintesi  di  aldosterone:  e’  causata  ancora  dall’aumento  del  calcio  intracellulare;  
-­‐  infiammazione  e  trombosi:  aumenta  il  metabolismo  dell’acido  arachidonico;  
-­‐  proliferazione  cellulare,  inibizione  dell’apoptosi,  produzione  di  matrice;  
-­‐  liberazione  di  NA  dal  surrene.  
Il  legame  con  AT2,  accoppiato  principalmente  a  Gi,  determina:  
-­‐  vasodilatazione  e  natriuresi;  
-­‐  induzione  dell’apoptosi  e  riduzione  della  proliferazione  cellulare;  
-­‐  riduzione  dell’eccitabilita’  per  uscita  di  K+  dalle  cellule.  
 
A  livello  renale  esiste  un  differenziale  pressorio  di  20  mmHg  tra  arteriola  afferente  e  arteriola  
efferente;  questo  differenziale  pressorio  deve  essere  mantenuto  costante  in  quanto  un  aumento  
determinerebbe  una  iperfiltrazione  da  parte  del  glomerulo,  mentre  una  diminuzione  
determinerebbe  ipofiltrazione  da  parte  dello  stesso.  A  livello  dell’arteriola  efferente  sono  
localizzati  i  recettori  per  l’angiotensina  II:  il  legame  con  AT1  o  con  AT2  permette  di  regolare  la  
vasocostrizione/vasodilatazione  dell’arteriola  efferente  e  quindi  di  modulare  il  differenziale  
pressorio.  
 
3a)  Inibitori  della  renina  
 
a)  Intro  e  farmacodinamica  
 
Gli  inibitori  diretti  della  renina  sono  una  classe  di  farmaci  antipertensivi  che  inibiscono  il  RAS  
all’origine.  L’angiotensinogeno  e’  l’unico  substrato  specifico  per  la  renina  e  la  sua  conversione  ad  
angiotensina  I  rappresenta  la  tappa  chiave  che  limita  la  velocita’  di  generazione  dei  componenti  a  
valle  del  RAS.  I  primi  inibitori  della  renina  sono  stati  dei  peptidomimetici  inibitori  come  enalkiren  
e  remikiren  i  quali  pero’  non  hanno  superato  la  fase  clinica  a  causa  della  bassa  potenza,  scarsa  
biodisponibilita’,  breve  emivita,  costi  elevati  e  impossibilita’  di  somministrazione  per  os.  E’  stato  
poi  sviluppato  l’aliskiren,  una  molecola  a  basso  peso  molecolare  ,  di  tipo  non  peptidico,  potente  
inibitore  competitivo  della  renina.  Si  lega  al  sito  attivo  della  renina  e  blocca  la  conversione  
dell’angiotensinogeno  in  angiotensina  I,  riducendo  quindi  la  successiva  produzione  di  
angiotensina  II.      
 
b)  Usi  terapeutici  
 
L’aliskiren  e’  un  efficace  agente  antipertensivo,  ben  tollerato  sia  in  monoterapia  sia  in  
combinazione.  Ha  effetti  cardioprotettivi  e  renoprotettivi,  quando  usato  in  combinazione;  
tuttavia  i  suoi  vantaggi  a  lungo  termine  (riduzione  morbilita’  e  mortalita’  CV  e  renale)  sono  
ancora  incerti.  E’  raccomandato  in  pazienti  intolleranti  verso  altre  terapie  antipertensive,  con  
maggior  cautela  per  l’impiego  in  combinazione  con  altri  antipertensivi.    
 
3b)  ACE  inibitori  
 
a)  Intro  e  farmacodinamica    
 
Gli  ACE  inibitori  sono  una  classe  di  farmaci  che  inibisce  l’attivita’  dell’enzima  ACE  impedendo  la  
conversione  dell’angiotensina  I  in  angiotensina  II  e  la  formazione  di  peptidi  inattivi  a  partire  dalla  
bradichinina.  Questi  farmaci  sono  stati  sviluppati  a  partire  da  peptidi  presenti  nel  veleno  di  una  
famiglia  di  vipere;  il  primo  ACE  inibitore,  oggi  poco  usato,  e’  stato  il  captopril.  Sono  disponibili  in  
commercio  piu’  di  una  decina  di  inibitore  dell’enzima  ACE;  possiedono  tutti  delle  caratteristiche  
comuni,  tali  da  permetter  loro  di  interagire  con  i  tre  siti  attivi  presenti  sull’enzima:  una  prolina  a  
destra,  un  gruppo  idrofobico  a  sinistra  (assente  nel  captopril)  e  un  gruppo  legante  lo  Zn2+  
(presente  nell’enzima).    
Da  ricordare  ci  sono  l’enalapril,  il  lisinopril,  il  fosinopril.  L’enalapril  e  il  fosinopril  sono  profarmaci;  
tramite  il  metabolismo  vengono  convertiti  nel  farmaco  attivo.  L’enalapril,  in  particolare,  possiede  
due  gruppi  –COOH  che  sarebbero  in  forma  ionizzata  una  volta  somministrati  (in  questa  forma  
non  verrebbero  assorbiti),  pertanto  questi  gruppi  sono  trasformati  in  esteri  permettendone  
l’assorbimento;  le  esterasi  presenti  nell’organismo  convertono  poi  questo  profarmaco  nel  
farmaco  attivo,  l’enalaprilato.  
Tutti  gli  ACE  inibitori  sono  equivalenti  dal  punto  di  vista  della  potenza,  della  farmacocinetica  e  
posologia.  
Gli  effetti  di  questa  classe  di  farmaci  sono  una  minor  produzione  di  angiotensina  II,  una  minor  
degradazione  della  bradichinina  e  un  minor  rilascio  di  adrenalina  con  conseguente  effetto  finale  
di  vasodilatazione  arteriosa  con  riduzione  delle  resistenze  (tieni  a  mente  che  se  si  parla  di  
vasodilatazione  venosa  cio’  che  cambia  e’  il  precarico  e  non  le  resistenze  periferiche).  Si  ha  quindi  
una  riduzione  della  pressione  arteriosa.  A  livello  renale  gli  ACE  inibitori  causano  un  aumento  del  
flusso  renale  (riduzione  delle  resistenze  a  livello  dell’arteriola  efferente  che  sono  sotto  il  
controllo  dell’angiotensina  II)  e  un  minor  rilascio  di  aldosterone  con  conseguente  aumento  della  
diuresi  (sono  debolmente  natriuretici  inoltre).  E’  importante  sottolineare  che  l’aumento  del  
flusso  renale  non  e’  accompagnato  da  una  maggiore  filtrazione  glomerulare,  anzi  la  frazione  di  
filtrazione  e’  ridotta  in  quanto  vi  e’  dilatazione  non  solo  dell’arteriola  efferente,  ma  anche  di  
quella  afferente.  In  definitiva  quindi  gli  ACE  inibitori  vanno  a  ridurre  la  pressione  arteriosa  e  
migliorano  la  funzionalita’  renale.    
 
b)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
Gli  ACE  inibitori  sono  indicati  nel  trattamento  dell’ipertensione  arteriosa,  dell’insufficienza  
cardiaca,  nella  fase  acuta  dell’infarto  miocardico.  
Gli  ACE  inibitori  inoltre  prevengono  e/o  ritardano  la  comparsa  e/o  la  progressione  della  
nefropatia  diabetica  (ricorda  che  il  diabete  mellito  e’  la  causa  principale  di  insufficienza  renale;  
l’iperfiltrazione  a  livello  glomerulare  e’  una  condizione  tipica  anche  dei  pazienti  diabetici  
pertanto  gli  ACE  inibitori  risultano  utili  anche  per  questa  patologia)  e  ritardano  la  progressione  
dell’insufficienza  renale  nei  pazienti  con  diversi  tipi  di  nefropatia  non  correlati  al  diabete.    
Tra  gli  effetti  collaterali  di  questa  classe  di  farmaci  da  ricordare  ci  sono  tosse  (tosse  secca  
soprattutto  durante  la  notte  ed  e’  associata  ad  un  accumulo  di  bradichinina  a  livello  polmonare),  
ipotensione,  angioedema  (un  evento  raro  in  cui  vi  e’  un  rigonfiamento  rapido  di  naso,  gola,  bocca,  
glottide,  laringe),  rash  cutanei  (con  o  senza  prurito),  disgeusia  (perdita  del  gusto).  
Le  controindicazioni  all’uso  sono  l’ipoperfusione  renale  (l’angiotensina  II,  inducendo  
vasocostrizione  dell’arteriola  efferente,  contribuisce  a  mantenere  una  filtrazione  glomerulare  
adeguata  in  caso  di  bassa  pressione  di  perfusione  renale  quindi  l’inibizione  dell”ACE  puo’  
provocare  insufficienza  renale  acuta  in  pazienti  con  un  ridotto  differenziale  pressorio  e  quindi  in  
una  condizione  di  ipofiltrazione)  e  la  gravidanza  (effetti  teratogeni).  
 
3c)  Antagonisti  dei  recettori  dell’angiotensina  II  (ARB)  
 
a)  Intro,  farmacodinamica  e  farmacocinetica  
 
Gli  ARB  disponibili  per  uso  clinico  legano  il  recettore  AT1  con  grande  affinita’  e  in  genere  
mostrano  una  notevole  selettivita’  per  questo  recettore  piuttosto  che  per  AT2.  L’inibizione  
potente  e  selettiva  degli  ARB  verso  AT1  determina  l’inibizione  della  contrazione  della  
muscolatura  liscia  vasale,  l’inibizione  delle  risposte  pressorie  rapide  e  lente,  l’inibizione  della  
sete,  l’inibizione  del  rilascio  di  vasopressina  e  della  secrezione  di  aldosterone  oltre  che  delle  
catecolamine  a  livello  del  surrene,  l’inibizione  dell’aumento  della  neurotrasmissione  
noradrenergica  e  dell’aumento  del  tono  simpatico,  l’inibizione  delle  alterazioni  della  funzione  
renale,  l’inibizione  dell’ipertrofia  e  dell’iperplasia  cellulare.    
Vi  sono  vari  ARB,  chiamati  anche  sartani,  disponibili:  losartan,  valsartan,  irbesartan,  candesartan,  
telmisartan,  eprosartan.    
Questi  farmaci  sono  peptidomimetici,  ossia  sono  molecole  in  grado  di  mimare  il  peptide  
endogeno  bloccando  quindi  l’azione  dello  stesso.  Partendo  dalla  struttura  del  ligando  endogeno,  
sono  state  create  queste  molecole  in  grado  di  mimare  la  porzione  C-­‐terminale  dell’angiotensina  II  
che  e’  quella  che  si  lega  al  recettore.  Il  sartano  occupa  quindi  il  sito  attivo  del  recettore  in  modo  
analogo  a  quello  dell’angiotensina  II  e  pertanto  questi  farmaci  sono  antagonisti  competitivi  per  il  
recettore  AT1.    
I  sartani  si  differenziano  in  termini  di  potenza,  biodisponibilita’,  emivita,  dose  e  metabolismo.  Il  
losartan  e’  il  meno  potente,  mentre  il  piu’  potente  e’  il  candesartan.  Ad  eccezione  di  quest’ultimo,  
eliminato  per  via  fecale  tramite  la  bile,  gli  altri  sartani  sono  eliminati  per  via  renale.    
Losartan  e  irbesartan  sono  metabolizzati  dal  CYP2C9  quindi  bisogna  prestare  attenzione  in  caso  
di  politerapia  e/o  in  presenza  di  polimorfismi.    
 
b)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
L’effetto  dei  sartani  e  degli  ACE  inibitori  sulla  riduzione  della  pressione  arteriosa  e  sulla  
riduzione  degli  eventi  CV  e’  sostanzialmente  uguale.  I  sartani  sono  quindi  indicati  nel  trattamento  
dell’ipertensione  arteriosa;  altre  indicazioni  sono  l’insufficienza  cardiaca,  lo  scompenso  cardiaco  
post-­‐infarto  miocardico,  nefropatie  (specie  di  origine  diabetica).    
Gli  effetti  collaterali  sono  ipotensione  angioedema,  rash  cutanei;  da  notare  che  rispetto  agli  ACE  
inibitori  manca  la  tosse  dato  che  gli  ARB  non  agiscono  sulla  bradichinina.  Le  controindicazioni  
sono  l’ipoperfusione  renale  e  la  gravidanza.  
 
Solitamente  prima  si  somministra  l’ACE  inibitore  in  quanto  piu’  economico;  se  il  paziente  
lamenta  effetti  avversi  come  la  tosse  allora  si  passa  al  sartano.  
 
4)  Calcio-­‐antagonisti  
 
a)  Intro  e  farmacodinamica  
 
Il  calcio  e’  uno  ione  molto  importante  per  diverse  funzioni  delle  cellule.  La  quantita’  di  calcio  
presente  all’interno  della  cellula  dipende  sia  dall’entrata/uscita  del  calcio  a  livello  della  
membrana  plasmatica  sia  dal  rilascio  di  calcio  da  parte  del  reticolo  sarcoplasmatico  che  funge  da  
deposito  intracellulare  di  questo  ione.  I  canali  del  Ca2+  sono  di  due  tipi:  ci  sono  quelli  di  tipo  VOC,  
operati  cioe’  dal  voltaggio  (si  aprono  in  seguito  ad  una  depolarizzazione  della  membrana  
cellulare)  e  ci  sono  quelli  di  tipo  ROC,  operati  da  recettore  (si  aprono  in  seguito  ad  interazione  
con  un  ligando).    
A  loro  volta  i  canali  VOC  sono  suddivisibili  in  4  tipi:  ci  sono  i  canali  di  tipo  L  e  T  (localizzati  a  
livello  della  muscolatura  liscia),  di  tipo  N  (localizzati  a  livello  neuronale)  e  di  tipo  P  (localizzati  a  
livello  delle  cellule  di  Purkinje  ed  importanti  per  la  conduzione  del  segnale  a  livello  miocardico).  
 
I  canali  VOC  di  tipo  L  e  T  differiscono  per  la  soglia  di  attivazione,  per  la  velocita’  di  inattivazione  e  
per  la  sensibilita’  alle  DHP  (diidropiridine).    
I  canali  L  si  attivano  ad  un  potenziale  di  -­‐10  mV  (il  potenziale  a  riposo  e’  -­‐90  mV),  mentre  quelli  di  
tipo  T  si  attivano  quando  il  potenziale  raggiunge  un  valore  di  -­‐70  mV:  pertanto  i  primi  canali  ad  
aprirsi  sono  i  canali  di  tipo  T.  Questi  ultimi  pero’  si  inattivano  piu’  velocemente  rispetto  a  quello  
di  tipo  L.  Per  quanto  riguarda  le  DHP  esse  agiscono,  bloccandoli,  sui  canali  di  tipo  L,  ma  non  su  
quelli  di  tipo  T.  
Ci  sono  tre  diverse  classi  di  bloccanti  dei  canali  del  calcio  VOC  di  tipo  L:  
-­‐  le  diidropiridine  (DHP),  come  per  esempio  la  nifepidina  e  la  amlopidina;  
-­‐  le  benzotiazepine,  per  ora  c’e’  solo  il  diltiazem;  
-­‐  le  fenilalchilamine,  per  ora  c’e’  solo  il  verapamil.  
I  canali  del  calcio  VOC  di  tipo  L  sono  formati  da  5  subunita’;  le  due  subunita’  α1  formano  il  canale  
vero  e  proprio  e  poi  vi  sono  altre  subunita’  associate  che  regolano  l’attivita’  del  canale.  
Solitamente  l’attivazione  dei  canali,  con  la  loro  conseguente  apertura,  determina  entrata  di  calcio  
nelle  cellule  e  cio’  a  sua  volta  determina  sia  la  contrazione  cellulare  sia  il  rilascio  di  calcio  dai  
depositi  intracellulari.  Tutti  i  bloccanti  del  canale  del  calcio  agiscono  sul  dominio  transmembrana  
IV    della  subunita’  α1  tuttavia  le  fenilalchilamine  agiscono  all’interno  del  poro  (il  canale  quindi  
deve  essere  aperto  per  poter  permetter  questo  legame)  mentre  le  DHP  e  le  benzotiazepine  
possiedono  un  sito  di  legame  extracellulare.  Il  canale  del  calcio  VOC  di  tipo  L  possiede  due  
cancelli,  uno  di  chiusura  e  uno  di  inattivazione.  Nello  stadio  di  riposo  e’  chiuso  solo  un  cancello,  
ossia  quello  di  chiusura;  la  modifica  del  potenziale  determina  l’apertura  di  questo  cancello  e  il  
passaggio  quindi  da  stadio  di  riposo  a  stadio  attivo.  In  seguito  al  ritorno  al  potenziale  a  riposo  
dallo  stadio  attivo  si  passa  allo  stadio  di  inattivazione,  in  cui  entrambi  i  cancelli  sono  chiusi.  I  
passaggi  da  stadio  di  riposo  a  stadio  attivo  e  da  stadio  attivo  a  stadio  di  inattivazione  sono  
processi  veloci,  mentre  il  passaggio  successivo  da  stadio  di  inattivazione  a  stadio  di  riposo  e’  il  
passaggio  lento.    
 
Le  DHP  legano  il  canale  nella  sua  forma  inattiva  e  prolungano  il  tempo  di  inattivazione  del  canale:  
cio’  determina  vasodilatazione,  attivazione  del  simpatico  (risposta  alla  vasodilatazione)  e  
dilatazione  coronarica.  
Le  DHP  non  agiscono  sui  canali  localizzati  a  livello  del  cardiomiocita  quindi  non  hanno  effetti  sul  
cuore;  cio’  le  differenzia  dalle  fenilalchilamine  e  dalle  benzotiazepine  che  agiscono  
preferenzialmente  sui  canali  del  calcio  presenti  a  livello  dei  cardiomiociti  determinando  una  
riduzione  della  frequenza  e  della  contrattilita’  cardiaca  (gli  effetti  sulla  vasodilatazione  periferica  
sono  molto  meno  marcati).    
L’azione  delle  fenilalchilamine,  che  agiscono,  come  gia’  detto,  legandosi  a  un  sito  presente  
all’interno  del  poro,  dipende  dalla  frequenza  di  apertura/chiusura  del  canale.  Dato  che  le  DHP  e  
le  benzotiazepine  si  legano  allo  stesso  sito  d’azione  ma  hanno  azione  differente,  risulta  chiaro  che  
il  sito  di  legame  non  influenza  l’azione  del  farmaco.  L’azione  differente  e’  associata  al  fatto  che  i  
canali  del  calcio  VOC  di  tipo  L  presenti  a  livello  delle  cellule  muscolari  lisce  e  quelli  presenti  a  
livello  dei  cardiomiociti  sono  differenti,  in  particolare  a  livello  delle  subunita’  α1;  le  DHP  agiscono  
preferenzialmente  sulle  cellule  muscolari  lisce  (farmaci  vasoattivi),  mentre  le  benzotiazepine  
agiscono  preferenzialmente  sui  cardiomiociti  (farmaci  cardioattivi).    
 
b)  Usi  terapeutici  ed  effetti  collaterali  
 
Le  indicazioni  cliniche  dei  calcio-­‐antagonisti  sono  differenti  e  per  ogni  specifica  indicazione  ogni  
sottoclasse  di  calcio-­‐antagonisti  mostra  un’efficacia  diversa  rispetto  alle  altre  sottoclassi  (tra  
parentesi  sono  scritte  le  classi  in  ordine  decrescente  di  efficacia).  Sono  indicati  nel  trattamento  
dell’ipertensione  arteriosa  (DHP>diltiazem=verapamil),  dell’angina  
(diltiazem>verapamil>>DHP),  delle  tachicardie  sopraventricolari  (verapamil>diltiazem).  
Anche  per  quanto  riguarda  gli  effetti  collaterali  essi  dipendono  dalla  sottoclasse  di  calcio-­‐
antagonisti  utilizzata.  Ipotensione,  cefalea  e  vertigini,  edemi  periferici  e  tachicardia  sono  tutti  
effetti  collaterali  correlati  all’uso  di  DHP  poiche’  determinano  vasodilatazione  periferica  e  non  
sono  attive  sul  cuore;  bradicardia  e  blocco  AV  sono  invece  effetti  collaterali  tipici  delle  altre  due  
sottoclassi  dato  che  agiscono  prevalentemente  sul  cuore.  Inoltre  all’uso  del  verapamil  puo’  
conseguire  stipsi  e  all’uso  di  diltiazem  e  DHP  rash  cutanei.  
Le  controindicazioni  sono  l’insufficienza  cardiaca  per  verapamil  e  diltiazem  (se  ho  un  difetto  di  
pompa  e  somministro  farmaci  inotropi  e  cronotropi  negativi  ho  un  peggioramento  della  
patologia),  la  bradicardia  e  blocco  AV  sempre  per  verapamil  e  diltiazem  e  l’angina  per  le  DHP.  
 
5)  Antipertensivi  minori  
 
5a)  Antagonisti  del  recettore  α1  adrenergico  
 
Farmaci:  prazosin,  terazosin,  doxazosin.  
Farmacodinamica:  agiscono  da  antagonisti  selettivi  del  recettore  α1  adrenergico.  Inizialmente  
l’effetto  degli  α1-­‐bloccanti  consiste  nel  ridurre  la  resistenza  arteriolare  e  la  capacitanza  venosa,  
provocando  un  aumento  riflesso  mediato  dal  simpatico  della  frequenza  cardiaca  e  dell’attivita’  
della  renina  plasmatica.  Con  la  terapia  cronica  persiste  l’effetto  di  vasodilatazione,  ma  i  valori  
della  gittata  cardiaca,  della  frequenza  e  dell’attivita’  della  renina  plasmatica  ritornano  nella  
norma  e  il  flusso  renale  rimane  inalterato.    
Usi  terapeutici:  ipertensione  arteriosa  (in  associazione  a  uno  o  piu’  antipertensivi  maggiori).  
Effetti  collaterali:  aumento  del  rischio  di  scompenso  cardiaco  congestizio  e  ipotensione  
ortostatica  (entro  90  minuti  dalla  somministrazione  della  prima  dose  o  dopo  un  incremento  del  
dosaggio;  dopo  le  prime  dosi  questo  effetto  tende  a  scomparire).  
 
5b)  Attivatori  dei  canali  del  K+ATP  
 
Farmaci:  pinacidil,  minoxidil  (e’  un  profarmaco  che  viene  attivato  dal  fegato  nel  metabolita  attivo,  
il  minoxidil  N-­‐O  solfato),  diazossido  (per  via  EV).  
Farmacodinamica:  determinano  l’apertura  dei  canali  del  potassio  ATP-­‐dipendenti.  A  livello  della  
muscolatura  liscia,  l’uscita  di  potassio  dalla  cellula  determina  un’iperpolarizzazione  di  membrana  
con  conseguente  inibizione  dell’entrata  di  calcio  e  rilassamento  della  muscolatura  liscia  stessa  
(vasodilatazione  arteriolare).  Le  sulfaniluree,  agendo  sugli  stessi  canali  del  potassio  e  
determinandone  la  chiusura,  sono  antagonisti  competitivi  di  questi  farmaci.  
Usi  terapeutici:  ipertensione  arteriosa  refrattaria  (ossia  nei  pazienti  che  non  rispondono  agli  
antiipertensivi  maggiori;  minoxidil)  e  crisi  ipertensive  (diazossido  per  via  EV  in  acuto).  
Effetti  collaterali:  tachicardia  e  ritenzione  idrosalina  (dovuti  ad  attivazione  riflessa  del  simpatico  
e  di  RAS;  necessaria  la  cosomministrazione  di  un  diuretico  e  un  agente  simpaticolitico,  di  solito  
un  β-­‐bloccante),  ipertricosi/irsutismo  (minoxidil;  e’  stato  immesso  sul  mercato  un  prodotto  
topico  a  base  di  minoxidil  per  il  trattamento  della  calvizie  maschile),  iperglicemia  (diazossido;  i  
canali  del  potassio  ATP-­‐dipendenti  si  trovano  anche  sulle  cellule  β-­‐pancreatiche  e  l’apertura  dei  
suddetti  canali  determina  un  minor  rilascio  di  insulina).  
Controindicazioni:  feocromocitoma  (tumore  del  surrene  che  determina  una  sovrastimolazione  
del  simpatico;  questa  controindicazione  e’  valida  per  tutti  i  vasodilatanti  che  non  agiscono  sul  
simpatico).  
 
5c)  Donatori  di  ossido  nitrico  (NO)  
 
L’ossido  nitrico  e’  un  gas  lipofilo  prodotto  a  partire  dall’arginina;  tramite  l’enzima  NO  sintasi  
(NOS)  l’arginina  viene  convertita  in  citrullina  con  liberazione  di  una  molecola  di  NO.  
L’NO  sintasi  e’  distribuito  in  maniera  quasi  ubiquitaria  nell’organismo  ed  e’  presente  in  2  tipi  di  
isoforme:  inducibile  (tipica  dei  globuli  bianchi  ed  attivata  durante  l’infiammazione)  e  costitutiva  
(localizzata  principalmente  nell’endotelio  vasale  e  nel  cervello).      
L’NO  prodotto  a  livello  dell’endotelio  diffonde  raggiungendo  le  cellule  muscolari  lisce  vasali:  qui  
stimola  la  guanilato  ciclasi  a  produrre  cGMP  che  a  sua  volta  attiva  la  PKG.  La  proteinchinasi  G  
attivata  agisce,  chiudendoli,  sui  canali  del  calcio  VOC  di  tipo  L  e  la  mancata  entrata  di  calcio  
determina  vasodilatazione;  inoltre,  sempre  a  livello  delle  cellule  muscolari  lisce  vasali,  determina  
una  riduzione  della  proliferazione  ed  un  aumento  dell’apoptosi.      
 
 
 
 
Donatori  diretti  di  NO:  nitroprussiato  sodico.  
Farmacodinamica:  agisce  sulle  arteriole  e,  in  misura  minore,  sulle  venule  determinando  
vasodilatazione  per  cessione  diretta  di  NO;  si  osserva  quindi  riduzione  del  postcarico  e  del  
precarico.    
Usi  terapeutici:  crisi  ipertensive  acute  (somministrazione  per  via  EV).  
Effetti  collaterali:  ipotensione,  cefalea  e  vertigini  (vasodilatazione  cerebrale).  
 
Donatori  indiretti  di  NO:  nitrati,  come  nitroglicerina  o  mononitrato.  
Farmacodinamica:  agiscono  liberando  NO  con  meccanismi  differenti  (processi  mitocondriali  o  
microsomiali  catalizzati  da  CYP450);  si  osserva  vasodilatazione  soprattutto  a  livello  venoso  
quindi  diminuisce  il  precarico,  diminuisce  la  tensione  di  parete  e  si  riduce  il  consumo  di  ossigeno  
a  livello  del  miocardio.  
Usi  terapeutici:  ACS  (angina  instabile  e  infarto  miocardico)  e  angina  stabile;  nel  trattamento  del  
dolore  anginoso  la  somministrazione  puo’  essere  sublinguale  oppure  tramite  cerotti  
transdermici.  
Effetti  collaterali:  tolleranza  (e’  necessario  aumentare  progressivamente  la  dose  in  quanto  
aumentano  gli  enzimi  in  grado  di  metabolizzare  questi  farmaci),  ipotensione,  cefalea  e  vertigini.  
 
5d)  Antagonisti  dell’aldosterone  
 
L’aldosterone  e’  un  ormone  steroideo  prodotto  dalla  regione  corticale  del  surrene  che  agisce  a  
livello  del  dotto  collettore  del  nefrone  determinando  un  maggior  riassorbimento  di  Na+  e,  
conseguentemente,  un  maggior  riassorbimento  di  H2O  e  una  maggior  escrezione  di  K+  e  H+.    
Il  recettore  per  l’aldosterone  e’  un  recettore  intracellulare,  detto  MR,  che  agisce  come  fattore  di  
trascrizione  regolando  l’espressione  di  molti  prodotti  genici  chiamati  proteine  indotte  
dall’aldosterone  (AIP).  L’effetto  finale  delle  AIP  e’  aumentare  il  numero  di  canali  del  Na+  (e  forse  
del  K+)  sulla  membrana  luminale  ed  aumentare  il  numero  di  pompe  Na+/K+  sulla  membrana  
basolaterale.    
 
Farmaci:  spironolattone  e  eplerenone.  
Farmacodinamica:  agiscono  da  antagonisti  del  recettore  MR  bloccando  quindi  l’azione  fisiologica  
dell’aldosterone.  Lo  spironolattone,  a  differenza  dell’eplerenone,  mostra  una  certa  affinita’  anche  
nei  confronti  dei  recettori  del  progesterone  e  degli  androgeni  e  induce,  pertanto,  effetti  collaterali  
come  ginecomastia,  impotenza  e  irregolarita’  mestruali.    
Usi  terapeutici:  ipertensione  arteriosa  ed  edema  (in  associazione,  spesso,  ai  diuretici  tiazidici  o  
dell’ansa;  tali  combinazioni  conducono  ad  una  maggiore  mobilizzazione  di  liquidi  nell’edema  e  
danno  luogo  a  minori  alterazioni  dell’omeostasi  del  K+),  insufficienza  cardiaca  (in  associazione  
con  la  terapia  standard),  iperaldosteronismo  primario  e  secondario  (spironolattone)  e  
ipokaliemia  (spironolattone).  
Effetti  collaterali:  ginecomastia,  impotenza  e  irregolarita’  mestruali  (spironolattone),  rash  
cutanei  (spironolattone)  e  iperkaliemia.  
Controindicazioni:  iperkaliemia.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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