PIO D’ADAMO - GENETICA MEDICA

Tutti gli organismi sulla terra si distinguono in due categorie: procarioti ed eucarioti. I primi
sono delle cellule molto semplici e sono probabilmente le prime cellule che si sono formate
sulla terra. Sono delle cellule semplici perché non possiedono una vera compartimentazione
interna, il DNA c’è è un'unica lunga molecola chiusa ad anello e mancano anche la
membrana nucleare, i mitocondri, l’apparato di Golgi e il reticolo endoplasmatico. Sono
invece presenti i ribosomi che sono piccoli e dispersi nel citoplasma e nonostante le
dimensioni di questa cellula siano molto piccole, svolge le funzioni vitali in modo normale.
La cellula eucariote è molto complessa perché possiede una vera e propria
compartimentazione: ci sono delle strutture interne specializzate per determinate funzioni e
infatti il DNA è chiuso nel nucleo e quest’ultimo è delimitato da una membrana sulla quale
ci sono dei pori nucleari in cui passa l’RNA (viene sintetizzato nel nucleo, ma la traduzione
avviene nel citoplasma). Ci sono altre compartimentazioni di vario tipo come l’apparato di
Golgi, il reticolo endoplasmatico, etc. e ci sono anche i mitocondri. Questi organuli sono
strutture particolari con forma a bastoncello simili ai procarioti e infatti si pensa che siano
degli antichi procarioti che sono entrati in simbiosi milioni di anni fa con una cellula che si
stava evolvendo per diventare una cellula eucariote e hanno perso via le varie funzioni
tranne capacità di produrre energia e hanno mantenuto il loro DNA (se muta può portare alla
formazione di patologie genetiche mutative).
Prima di Mendel si pensava che le caratteristiche dei genitori si mescolassero ai figli e per
alcune caratteristiche funzionava (altezza, pigmentazione cutanea), ma per altre non
capitava, come per esempio nel caso dell’albinismo o della fibrosi cistica.
Nel 1839 è stato introdotto il concetto di cellula come un’unità vivente fondamentale.
Successivamente dal ’60 al ’68 si scoprì che la trasmissione ereditaria avviene attraverso gli
spermatozoi e gli oociti e che molto probabilmente l’informazione genetica risiedeva nel
nucleo. La cellula uovo è molto grande che possiede il nucleo, ma anche moltissime altre
strutture e per questo motivo non si sapeva esattamente dove fosse. Lo spermatozoo invece
è una cellula molto più piccola e semplice che ha essenzialmente una testa dove si trova il
nucleo e una coda: all’atto della fecondazione entra infatti solo la testa ed è per questo che si
è pensato che l’informazione genetica fosse contenuta nel nucleo.
Il genoma umano è costituito da 23 cromosomi e
abbiamo un numero diploide di 46 cromosomi. Si
definisce aneuploidia un numero di cromosomi
NON pari a un multiplo esatto di 23. (45,47, ma
non 23x3). Di norma ogni volta che c’è un
cromosoma in più o in meno si genera un
fenotipo patologico e c’è un problema, infatti il
più delle volte è talmente grave che il nascituro
non sopravvive. Il cromosoma non è una struttura
compatta perché il DNA è lungo circa 2 metri,
cioè è un filo sottilissimo e lunghissimo che deve
stare all’interno del nucleo in modo ordinato perché deve essere utilizzato. I cromosomi
formati essenzialmente da DNA e da proteine chiamati istoni che sono fondamentali per il
genoma. Gli istoni sono proteine basiche che costituiscono la componente strutturale della
cromatina. Risultano essere le più abbondanti proteine della cromatina andando a costituirne
l'80-90% circa. Sono tipiche degli organismi eucarioti, nonostante alcuni tipi di cellule
eucariotiche ne siano privi, e sono assenti nei procarioti, con l'eccezione degli Archaea.
Sono proteine basiche cariche positivamente, poiché possiedono un gran numero (circa il
20% di amminoacidi con catena laterale basica, in particolare lisina e arginina).
Questi sono fra le proteine eucariotiche più conservate durante il corso dell'evoluzione: la
maggior parte dei cambiamenti nella sequenza istonica è infatti letale, il che conferma il loro
ruolo fondamentale nel compattamento della cromatina. Tra noi e la zanzara ad esempio la
sequenza di amminoacidi è la stessa, questo vuol dire che appena cambio un amminoacido
l’insulto biologico è talmente tanto grave a livello degli istoni che risulta essere
incompatibile con la vita. Esistono 4 tipi di istoni: H1, H2, H3, H4. Tutti quanti, tranne
l’H1 che si comporta da istone linker, si aggregano a coppie (2 di H2A, 2 di H2B, 2 di H3 e
2 di H4) formando l’ottamero istonico e quindi in una soluzione acquosa come quella della
cellula il DNA si attorciglia attorno agli istoni in un processo spontaneo di attrazione
positivo e negativo. Si passa da un filo a un filo a collana di perle che può essere avvolto su
se stesso ad aspirale che forma un altro filo più corto e più largo che può essere a sua volta
avvolto su se stesso e così via. Alla fine, si andrà a formare il cromosoma. Il complesso
formato da DNA + ottamero istonico è detto nucleosoma che è il tipo auto aggregativo e si
verifica solo se è presente il DNA; in caso contrario le proteine istoniche non si aggregano.
Il processo di formazione di questo aggregato prevede diversi passaggi:
 Formazione di un tetramero composto da H3 e H4 (due per ciascuno);
 Il tetramero lega nel solco minore una zona ricca di AT del genoma eucariotico e lo
ripiega;
 Si forma un dimero H2A-H2B che lega il DNA e il tetramero precedente;
 H1 riconosce il DNA linker e ne causa l'avvicinamento all'ottamero istonico.
Il DNA è compattato nel momento in cui la cellula deve duplicarsi. I cromosomi
variano in grandezza e morfologia. Per la morfologia fa la differenza il centromero e
i sono tre tipologie di cromosomi: i primi sono i metacentrici che hanno la
strozzatura più o meno è a metà; poi ci sono gli acrocentrici che hanno il centromero
molto spostato e quando c’è questo tipo si può trovare un braccio più corto (P) e il
braccio lungo (Q); infine ci sono i telocentrici che hanno il centromero talmente tanto
spostato che il braccio corto non esiste. Il cromosoma presenta due strutture
fondamentali per la sua stabilità: il centromero e il telomero.
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