Sei sulla pagina 1di 13

Biochimica degli ormoni

L’interazione funzionale dei vari organi è resa possibile dalle informazioni che vengono
diramate per via nervosa, il canale nervoso, o tramite il circolo sanguigno, canale umorale.
Questi due sistemi sono tra loro integrati tramite un meccanismo di controllo che ha sede nel
cervello a livello dell’ IPOTALAMO, e da effettori cellulari.
I messaggeri chimici primari sono gli ormoni, che coordinano l’attività di cellule e tessuti,
sono infatti secreti nel sangue e da questo distribuiti ai diversi tessuti.
Esplicano la loro azione su cellule bersaglio dotate di specifici recettori. Le cellule bersaglio
sono dotate di dispositivi atti a tradurre lo stimolo ormonale e adeguare la risposta.
Gli ormoni possono essere classificati in:
-Proteici-peptidici= come insulina, glucagone, ormoni ipofisari, paratormone, calcitonina e
timosina.
-Steroidei= corticosurrenali e sessuali
-Derivanti dagli aa= adrenalina, noradrenalina , tiroxina(T4) e triiodotironina(T3).
-Derivanti dagli acidi grassi=prostanoidi
[-Derivanti dalla vitamina D3]
Recettori ormonali
I recettori ormonali sono proteine (spesso glicoproteine) capaci di riconoscere e legare
l'ormone, tale interazione ha elevata affinità poiché gli ormoni sono rilasciati in bassissima
quantità dalle ghiandole endocrine. I recettori,in base alla loro localizzazione, possono
essere:
R di membrana: situati sulle membrane plasmatiche delle cellule bersaglio
R citoplasmatiche/mitocondriali:situati nel citoplasma
R nucleari: nel nucleo.
Inoltre possono essere classificati in:
R a 7 segmenti di membrana:Proteine integrali di membrana che posseggono segmenti α-
elicizzati con un sito di riconoscimento dell’ormone (ligando)localizzato nello spazio
extracellulare, e un sito di riconoscimento della proteina G legante i nucleotidi guaninici nella
porzione citosolica.
Recettori ad attività catalitica:un segmento α-elicizzato trans-membrana; presentano due
domini globulari esposti uno esternamente e uno internamente rispettivamente sito di
riconoscimento con l’ormone(attività tirosino-chinasica)l’altro sito catalitico.
Recettori a struttura oligomerica operanti come canali ionici:Più segmenti oligomerici
trans-membrana.
I ligandi più comuni sono i neurotrasmettitori.
Una cellula diventa bersaglio di un ormone se sulla sua membrana sono presenti i suoi
recettori specifici o lo specifico carrier che consente all’ormone di penetrare all’interno della
cellula (trasporto facilitato).
Uno dei meccanismi con cui una cellula può modificare l’attività di un ormone, è la
variazione del numero dei recettori.
Meccanismo d'azione
La cellula reagisce allo stimolo prodotto dall'interazione tra l’ormone e lo specifico recettore
in 3 modi:
-Incentivando la produzione di determinate proteine: meccanismo che implica risposte
lente ma durature
-Modificando la permeabilità delle membrane cellulari a sostanze specifiche:
meccanismo che implica risposte rapide ma fugaci
-Modulando[stimolando o inibendo] l'attività degli enzimi: meccanismo che implica
risposte rapide ma fugaci
Alcuni ormoni possono reagire in più di un modo.
Azione sulla sintesi proteica:
-Stimolazione della trascrizione
-Stimolazione della traduzione
Azione sulla permeabilità delle membrane cellulari.
Messaggeri secondari
I messaggeri secondari sono molecole che vengono rilasciate o attivate a seguito del
legame del ligando con il proprio recettore. Di solito, il legame del ligando con il recettore ne
causa una variazione conformazionale che innesca una reazione a catena che attiva il
messaggero secondario. Tra questi abbiamo:
cAMP(Adenosina monofosfato ciclica): questo si forma dall'ATP per azione dell’enzima
adenilato ciclasi,la cui attività è dipendente dalla formazione del complesso ormone-
recettore.
Oltre a adrenalina e glucagone anche alcuni farmaci β-adrenergici stimolano la
formazione dell’cAMP.L’inattivazione dell’cAMP avviene per rottura idrolitica del legame
ciclico fosfodiestereocatalizzato dalla fosfodiesterasi.
I recettori degli ormoni che agiscono tramite cAMP, non hanno contatti diretti con l’adenilato
ciclasi.
Il recettore dell’adenilato ciclasi legato all’ormone invia il segnale di attivazione mediante la
proteina G, eterotrimeri costituiti da unità α, β, γ. La subunità α può avere effetto stimolatorio
o inibitorio.
A riposo il recettore stimolatorio e inibitorio è associato alla proteina trimerica, in cui la
subunità α è tenacemente legata al GDP; a seguito del legame con il ligando ormonale , il
recettore subisce una modificazione sterica che coinvolge la porzione a contato con la
proteina G; la subunità α acquisisce maggiore affinità per il GTP vi si lega si dissocia dal
complesso trimerico e prende contatto con l’adenilato ciclasi. La subunità αs si lega al
corrispondente sito, l’enzima si attiva e produce cAMP, a seguito del legame con il GTP la
subunità αs esercita la propria attività GTP-asica e trasforma il GTP in GDP. Si forma la
subunità αi-GDP che si sgancia interrompendo l’attività catalitica.
L’insieme funzionale di ormone/recettore, proteina G e adenilato ciclasi è un esempio di
unità di trasduzione del segnale attraverso la membrana plasmatica con produzione di un
messaggero secondario
L’azione principale del cAMP consiste nell’attivazione di un gruppo di PROTEINE CHINASI.
Un ulteriore azione consiste nell’interazione e conseguente apertura del canale per il Ca2+
con innalzamento della concentrazione citosolica del Ca2+
SPECIFICITÀ DEL SISTEMA DI TRASDUZIONE DI SEGNALI ADENILATOCICLASI
DIPENDENTE:Nonostante alcuni segnali siano mediati dall’cAMP che è pressoché
ubiquitario, la specificità dell’azione ormonale permane poiché la cellula esprime sulla sua
superficie i recettori specifici. Inoltre l’ambiente cellulare in cui si forma l’cAMP è diverso da
cellula a cellula.
GMP ciclico (cGMP) e ossido nitrico:Si forma dal GDP per azione dell’guanidilato
ciclasi, si trova nelle cellule dei mammiferi in concentrazione decisamente inferiore rispetto
a quella dell’cAMP; in genere aumenta quando quella dell’cAMP si abbassa.
E’ presente nelle cellule in forma diversa, con differenti sedi sub-cellulari. la guanidilato
ciclasi plasmatica è un recettore a segmento unico α-elicizzato stimolato da alcuni peptidi,
questi legandosi alla porzione extracellulare della guanidilato-ciclasi attivano una
modificazione conformazionale che attiva la porzione intracellulare sede della funzione
catalitica.
La guanidilato ciclasi citosolubile: funge da recettore dell’ossido nitrico, radicale libero
estremamente attivo, con attività di neurotrasmettitore oltre che messaggero secondario.
Contiene un gruppo prostetico eme il cui Fe++ lega l’ossido che attiva l’enzima. E’ coinvolta in
numerose chinasi
Inositolo
Metabolismo: per azione della fosfolipasi C il fosfatidilinositolo4,5bifosfato viene idrolizzato in
digliceraldeide e inositolo trifosfato; il primo rimane ancorato al foglietto della membrana il
secondo viene liberato nel citosol e può essere fosforilato o defosforilato. l’IP3 opera sui
canali del Ca localizzati sulla faccia citosolica del reticolo endoplasmatico, provocandone
l’apertura, la concentrazione del Ca aumenta innescando i processi Ca dipendenti, tra cui la
proteina chinasi C. La chiusura dei canali del Ca l’estrusione degli stessi ioni nel citosol per
mezzo delle relative pompe ripristinano le condizioni per il ritorno dello stato inattivo della
proteina chinasi.
Ca2+ ioni:Molte proteine intracellulari sono Ca dipendenti, esercitano la loro azione previo
legame con il Ca. Condizione essenziale per l’efficacia funzionale di queste proteine è che il
loro stato di attività e quindi il loro legame con il Ca sia di rapido innesco ma transitorio; ciò è
reso possibile dalle costanti fluttuazioni della concentrazione del Ca ad opera dei tre sistemi
di regolazione :
Pompa dei Ca e antiporto di H:Membrana citoplasmatica
Pompa del Ca;Membrana del reticolo endoplasmatico
Antiporto Ca/H: membrana mitocondriale interna
Questi sistemi operano in modo continuo, stabilendo un gradiente di concentrazione elevato
tra citosol, ambiente extra e intracellulare.
Apertura dei canali del Ca:L’apertura dei canali del Ca della membrana del reticolo
endoplasmatico è mediata dall’azione del IP3 prodotto dall’ idrolisi dei fosfoinositidi. L’IP3 si
lega al proprio recettore inducendone la modificazione che viene trasmessa al canale
adiacente: il canale si apre facendo fluire il Ca, l’IP3 vien successivamente fosforilato a IP4
che si lega ai canali della membrana plasmatica provocandone l’apertura. I canali della
membrana plasmatica possono anche essere aperti per azione dell’cAMP e dell’acido
fosfatidico. Nelle cellule provviste di membrane eccitabili l’apertura può avvenire anche a
seguito di polarizzazione essendo presenti canali per i Ca potenziale dipendenti.
Ormoni polipeptidici
Molti organi e moltissime cellule sono capaci di sintetizzare ormoni di natura proteica,quelli
di natura glicoproteica integrano l’aggiunta della porzione glucidica nell’apparato del Golgi.
Gli ormoni anche quelli più semplici sono sintetizzati in forma di precursori, che vengono
demoliti in peptidi alcuni dei quali dotati di attività ormonale.
Gli ormoni polipeptidici vengono inattivati per idrolisi catalizzata da proteasi specifiche o non
specifiche.
Ormoni del pancreas: Insulina
costituita da due catene polipeptidiche(A e B) fortemente legate da legami salini,a H e di
solfuro che ne determinano una struttura compatta. In soluzione, le molecole dell’ insulina
tendono ad aggregarsi in strutture tri-tetra o esameriche , anche se quest'ultima è la più
diffusa soprattutto in presenza di zinco.
L'insulina è sintetizzato sotto forma di precursore inattivo, la pre-proinsulina che una volta
sintetizzata, indirizzata dal suo segmento leader ricco di aminoacidi idrofobici, penetra nelle
vescicole dell’apparato del reticolo endoplasmatico e viene convertita in proinsulina [,
questa è costituita da una singola catena le cui estremi N e C terminali andranno a costituire
le due catene dell'insulina mentre la parte intermedia(peptido c) verrà distaccato nel
momento della sua interconversione in insulina]. A livello dell’apparato del Golgi e delle
vescicole gemmate la proinsulina viene trasformata in insulina e immagazzinata nelle
vescicole.
Nelle vescicole β sono depositati insulina e peptide C; la secrezione di insulina preformata
è l’evento responsivo alla stimolazione delle cellule β. La secrezione di insulina e peptide
avviene in quantità stechiometricamente identiche. Il rilascio dell’insulina è preceduto da un
aumento degli ioni Ca a livello citoplasmatico condizione necessaria per consentire la
fusione delle vescicole con la membrana plasmatica, tale aumento è dovuto all’interazione
degli agonisti dell’ insulina (glucagone e glucosio) con specifici recettori delle cellule β.
L’insulina viene secreta nella vena pancreatica, e si riversa nel sistema portale.
La vita media dell’insulina è 7-15 minuti, la sua inattivazione avviene ad opera di enzimi
proteolitici contenuti nei lisosomi dei tessuti che la utilizzano. Anche il fegato può degradare
l’insulina. Una volta separate le due catene vengono degradate ad opera delle insulinasi.
Regolazione:La quantità secreta pro die è di circa 1unità per Kg di peso. La quantità
immagazzinata nel pancreas, sia sotto forma di insulina e proinsulina, è di 350-400 unità.
La regolazione agisce sui meccanismi di secrezione in ragione della concentrazione del
glucosio e del glucagone.
La variazione dell’insulina nel sangue è parallela a quella della glicemia.
Lo stimolo del glucosio implica: legame col suo recettore specifico, e formazione di un
intermedio della glicolisi, si innesca così un aumento della concentrazione degli ioni Ca nelle
cellule β e una ridistribuzione intracellulare di questo catione, con una risposta secretoria di
insulina tipicamente bifasica, un primo picco meno accentuato e più breve e un secondo
picco più accentuato e di più lunga durata.
Il glucagone agisce invece mediato dall’cAMP.
Recettori:I tessuti bersaglio dell’insulina sono Muscolo e Tessuto Adiposo. L’insulina si lega
ai recettori di natura glicoproteica, costituiti da un’unica porzione α-elicizzata intramembrana
in forma di dimeri legati da ponti disolfuro.Il numero di recettori di superficie può variare o
per aumentata sintesi o per aumentata demolizione o internalizzazione. La variazione dei
recettori costituisce il più importante fattore di controllo della sensibilità delle cellule
all’insulina. L’insulino resistenza è infatti molto spesso legata a una diminuzione del numero
di recettori di membrana; anche l’iperinsulinemia può indurre una riduzione del numero di
recettori: down regulation.
La cinetica dell’interazione insulina recettore indica una cooperatività negativa, la capacità
dei recettori liberi di legare insulina diminuisce quanti più recettori si sono già legati.
Azione: Non appena l'insulina si lega ai suoi recettori di membrana modifica i processi di
permeabilità della membrana come il trasporto di glucosio,aa e ioni , l'attività enzimatica
ad esempio la glicogeno sintetasi,la piruvato deidrogenasi e l'acetil-CoA carbossilasi e
promuovendo la sintesi proteica come ad esempio la glucochinasi.
Alcune azioni derivano dall’attività tirosino chinasica del recettore attivato, altre specie
quelle metaboliche sono conseguenti alla attivazione delle fosfatasi e sono mediate da un
messaggero secondario.
L’insulina stimola la fase sintetica del metabolismo promuovendo l’assunzione di glucosio e
di aminoacidi da parte delle cellule di numerosi tessuti e stimolando la sintesi del glicogeno
degli acidi grassi e delle proteine.
Azione sul metabolismo glucidico:L’insulina stimola in tutti i tessuti l’utilizzazione del
glucosio.
Nel muscolo e nel tessuto adiposo la sua utilizzazione è fondamentalmente dovuta ad un
aumento della permeabilità di membrana, diffusione facilitata, con aumento della glicolisi e
specie nel fegato aumento della glicogeno-sintesi. L’incremento della glicogeno sintesi e la
simultanea restrizione della glicogenolisi sono dovuti alla stimolazione della glicogeno
fosforilasi da parte dell’insulina. In più l’insulina inibisce la gluconeogenesi bloccando la
biosintesi degli enzimi preposti.
Stimolando l’utilizzazione del glucosio e inibendo la biosintesi di metaboliti non-glucidici
previene l’accumulo di glucosio nel sangue, inducendo ipoglicemia.
L’insulina segnala accumulo di glucosio nel sangue per contro i due ormoni antagonisti
glucagone e adrenalina segnalano una scarsità di glucosio.
Azione sul metabolismo lipidico: L’insulina stimola la sintesi degli acidi grassi,
liponeogenesi e la loro esterificazione in trigliceridi, a seguito della aumentata utilizzazione
del glucosio che viene trasformato in piruvato e quindi in acetil-CoA. L’aumento collaterale
del glicerolo-3-fosfato prodotto della glicolisi spiega l’aumentata esterificazione degli acidi
grassi a trigliceridi; a questa azione concorre inoltre il blocco della lipolisi operato
dall’insulina.
L’effetto antilipolitico dell’insulina si manifesta con concentrazioni di insulina molto più basse
di quelle richieste per altri effetti metabolici dell’ormone.
Azione sulla sintesi proteica:L’insulina stimola in quasi tutti i tessuti l’incorporazione degli
aminoacidi nelle proteine. E’ per questa stimolazione oltre che per l’azione
antigluconeogenica, glicogenosintetica e lipogenica che l’insulina viene considerata un
ormone anabolico.
Diabete mellito
Una deficienza di insulina, o un difetto della sua azione produce il diabete pancreatico o
mellito, che si manifesta con alterazione metaboliche dovute ad una diminuita capacità dei
vari tessuti di utilizzare glucosio e conseguente iperglicemia. Quando la glicemia supera i
valori soglia di 160-180 mg/ml il glucosio viene eliminato dai reni e viene eliminato con le
urine glicosuria. Non utilizzando il glucosio i tessuti cominciano a trarre energia dagli altri
metabolismi: lipidi e aa, aumenta la mobilizzazione degli acidi grassi con aumento dei NEFA
circolanti, l’aumentata captazione da parte del fegato di acidi grassi induce aumento della
produzione di lipoproteine a bassa densità nel sangue, aumenta inoltre la produzione di
corpi chetonici epatica a seguito dell aumentato catabolismo degli acidi grassi, che però non
è controbilanciata da un’adeguata utilizzazione ossidativa con conseguente accumulo nel
sangue chetonemia e eliminazione con le urine chetonuria, l’eccesso di corpi chetonici può
alterare l’equilibrio acido base e idrico salino e portare alla chetosi o acidosi diabetica
primo passo verso il coma diabetico.
L'insulino deficienza produce il diabete di tipo I o insulino dipendente(10% dei diabetici).
L'insulina resistenza produce il diabete di tipo II, o insulino indipendente (a cui
appartengono il 90% dei diabetici), questi sono spesso obesi e hanno elevati tassi ematici di
insulina e recettori superficiali scarsi per down regolation.
Resistenza all’ insulina: Per insulino-resistenza si intende ogni condizione in cui la risposta
insulinica è minore rispetto alla quantità di ormone. L'attività dell’insulina può diminuire
anche a seguito di mutazioni nella sequenza aminoacidica. La diminuita sensibilità
all'insulina può essere anche dovuta a un diminuito numero di recettori.
Glucagone
Polipeptide sintetizzato dalle cellule α (o A) del pancreas in forma di pre-ormone e
accumulato in vescicole di escrezione. La secrezione dell’ormone avviene per esocitosi, ed
è stimolata da una bassa concentrazione di glucosio ematico. Viene prodotto anche dalle
cellule L intestinali a seguito dell’introduzione del bolo alimentare in forma di
enteroglucagone, la cui principale funzione è quella di produrre un anticipato stato di
iperglicemia cui segue la stimolazione dell’insulina.
I tessuti bersaglio sono: FEGATO E TESSUTO ADIPOSO.
A livello di questi tessuti il glucagone si lega ai recettori di membrana attivando l’adenilato
ciclasi che induce un aumento dell’cAMP così da stimolare la glicogenolisi nel fegato e la
lipolisi nel tessuto adiposo. All’effetto iperglicemizzante del glucagone concorre anche
l’aumentata gluconeogenesi epatica dovuta all’aumento degli aminoacidi liberi(proteolisi) ma
soprattutto dovuta ad un’induzione della gluconeogenesi.
Stimolando il catabolismo, il glucagone contrasta l’azione anabolica dell’insulina.
Il glucagone stimolando l’immissione di glucosio in circolo ha un’azione di salvaguardia
dell’attività cerebrale.
Somatostatina
E’ un ormone peptidico presente in due forme [somatostatina 14 e 28] derivante entrambe
dalla frammentazione di un polipeptide.Secreta dalle cellule D delle isole pancreatiche, la
sua azione è dovuta a una diminuita formazione di cAMP e riduzione della liberazione di ioni
Ca nel citosol con consequenziale diminuzione delle secrezioni del tratto gastrointestinale.
Inibisce anche la secrezione di insulina e glucagone.
Ormoni che regolano l'omeostasi del calcio e del fosfato:
Paratormone, calcitonina e calcitriolo
Dall’omeostasi del calcio e fosfato dipende il mantenimento della calcemia (concentrazione
di calcio nel sangue) i cui valori 10 mg/100 ml di sangue e a quello della fosfatemia 5
mg/100 ml di sangue. L'ipocalcemia può portare a tetania mentre l'ipercalcemia può
indurre bradicardia, aritmia e fibrillazione ventricolare.
Paratormone
Polipetptide dalle paratiroidi in forma di proparatormone attivato mediante idrolisi a livello
dell’apparato del golgi.
La secrezione viene stimolata da una diminuzione della calcemia, la concentrazione ematica
del Ca modula l’azione dell’cAMP, e tende a mantenere la calcemia costante.
L'azione del paratormone si esplica direttamente sui tuboli renali e sulle ossa
indirettamente sulle cellule intestinali.
-A livello dei tuboli renali previene il riassorbimento degli ioni fosfato, inducendone una
maggiore eliminazione con le urine, portando in condizioni patologiche alla formazione dei
calcoli e stimolando invece il riassorbimento del calcio.
-A livello delle ossa stimola in sintonia con il calcitriolo la mobilizzazione del calcio
incrementando l'attività degli osteociti e degli osteociti.
-A livello intestinale stimola l'assorbimento del calcio [in un'azione mediata dal calcitriolo la
cui formazione è stimolata dal paratormone].
All’aumento della calcemia provocato dal paratormone concorrono:
1) Aumentato riassorbimento renale dei calcio
2)Il rilascio del calcio dalle ossa come conseguenza della ipofosfatemia
3) Aumentato assorbimento intestinale di calcio
Iper e ipoparatiroidismo: Una iperattività paratiroidea causa ipercalcemia causata
soprattutto da un aumento del riassortimenti renale e intestinale di calcio. L'ipoparatiroidismo
si manifesta con ipocalcemia e in rari casi con tetania e disturbi psichici.
Calcitonina
Polipeptide secreto dalle cellule C para-follicolari della tiroide in forma di pro-ormone attivato
per proteolisi a livello dell’apparato di Golgi.
La calcitonina abbassa gli ioni Ca e i Pi del sangue diminuendo il rilascio di ioni Ca e Pi dalle
ossa. A ciò si accompagna una diminuita fosfatasi alcalina, aumenta invece l’eliminazione
renale di Ca e Pi.
Non influenza invece l’assorbimento intestinale di questi ioni. Utilizzata nelle forme
patologiche di decalcificazione ossea.
La sua secrezione aumenta in risposta a un aumento della calcemia, in maniera opposta
all’azione del paratormone.
Ormoni ipofisari
L'ipofisi è costituita da 3 porzioni embriologicamente e morfologicamente distinte, che
elaborano corrispondentemente tre classi di ormoni: ormoni dell'ipofisi anteriore , ormoni
dell'ipofisi intermedia e ormoni dell'ipofisi posteriore.
Ormoni dell'ipofisi anteriore
Di natura polipeptidica o glicoproteica tutti ad eccezione della somatotropina hanno come
bersaglio altre ghiandole endocrine di cui regolano il trofismo,[ la produzione e la secrezione
ormonali per questo sono detti ormoni trofici o tropine].
Somatotropina”ormone della crescita (SH o GH)
Polipeptide che nelle diverse specie presenta frequenze differenti [per questo quelle attive
sugli altri animali non sono attive sull'uomo].
Essa stimola la sintesi proteica sia perché agevola l'assorbimento degli aa sia perché facilita
l'incorporazione degli aa nelle proteine. Questa azione anabolica spiega l'azione di stimolo
sull'accrescimento corporeo. Durante lo sviluppo una sua iperproduzione causa
acromegalia una sua ipoproduzione nanismo.
Alcune delle azioni della somatotropina non sono svolte direttamente dall’ormone, ma da
peptidi somatotropina dipendenti[prodotti dal fegato], detti somatostatine. La secrezione
ipofisaria della somatotropina è sotto controllo dell’ipotalamo: viene infatti stimolata dal SRF
(somatotropin releasing factor) e inibita dal SIF (somatotropin inhibiting factor)
Tireotropina e gonadotropine
Ormoni di natura glicoproteica costituiti da due sub-unità α e β, la prima attiva l’adenilato-
ciclasi la seconda è responsabile della specifica interazione con i recettori.
TSH (Thyroid stimulating hormone): stimola lo sviluppo della tiroide e la produzione dei
suoi ormoni e quindi le funzioni correlate; stimola inoltre direttamente la lipolisi. La sua
secrezione è stimolata dal TRF ( thyreotropic releasing factor ) ed è inibita con un
meccanismo “feed back” dagli ormoni tiroidei.
FSH e LH La secrezione è regolata dai fattori di rilascio ipotalamici.
FSH (ormone follicolo stimolante) induce nella donna la maturazione dei follicoli ovarici, e
la secrezione di estrogeni; nell’uomo la spermatogenesi
LH (ormone luteinizzante ) induce nella donna l’ovulazione, la formazione del corpo luteo,
la produzione di progesterone; nell’uomo la produzione di testosterone.
Corticotropina”ormone adreno corticotropo” (ACTH)
Proteina prodotta dall’ipofisi anteriore e intermedia ma anche in altri organi e tessuti. Con
meccanismo cAMP dipendente, stimola la produzione del pregnenolone, il precursore di
tutti gli ormoni corticosteroidi.
Prolattina
Glicoproteina presente nel sangue sia in forma monomerica(più attiva) sia in forme
dimeriche o polimeriche. Stimola lo sviluppo della ghiandola mammaria funzionante,
mediante stimolazione della sintesi di α-lattoalbumina.
Stimola anche l’attività degli enzimi legati alla ossidazione del glucosio adibiti alla sintesi del
NADH(H+) necessario per sostenere la sintesi di lipidi che costituiscono il latte.
Stimola anche la proliferazione dell’apparato del Golgi.
Stimolata e inibita dal fattore ipotalamico [PRF e PIF].
Lipotropine(α e β)
Stimolano il rilascio di acidi grassi dai tessuti.
Ormoni dell’ipofisi intermedia
Produce l'ormone melanotropo (melanocyte stimulating hormone “MSH”). Sono noti un
α-MSH e β-MSH strutturalmente affini all’ ACTH svolgono un ruolo nella pigmentazione della
pelle.
Ormoni dell’ipofisi posteriore
Nell’ipofisi posteriore vengono depositati, per essere secreti nel sangue nel momento più
opportuno, la vasopressina e l'ossitocina, due ormoni polipeptidici sintetizzati
dall’ipotalamo.
La vasopressina o ormone antidiuretico”ADH”, agisce al livello dei tuboli contorti distali e
dei collettori del rene, stimolando il riassorbimento di H2O e del filtrato glomerulare. L’azione
è mediata da recettori collegati con il sistema trasduzionale del cAMP. In deficit di questo
ormone è la causa del diabete insipido che si manifesta con abnorme eliminazione di urine.
L’ossitocina o oxitocina stimola la contrazione della muscolatura liscia dell’ intestino
crasso, dell’utero,della vescica e della cistifellea; inoltre ha azione galattogoga (stimola la
secrezione del latte facendo contrarre i muscoli galattofori).
Regolazione dell’ attività ormonale dell’ ipofisi
La regolazione degli ormoni ipofisari avviene a livello ipotalamico, con 6 fattori di rilascio, per
quanti sono gli ormoni e 3 fattori di inibizione.
La secrezione viene inibita con meccanismo feed-back, dagli ormoni periferici, con due
meccanismi:
-Inibizione diretta della secrezione dell’ormone ipofisario
-Inibizione del corrispondente fattore di rilascio ipotalamico.
Ormoni del tratto gastrointestinale
Sono peptidi spesso con affinità di struttura primaria.
Vengono prodotti da specifiche cellule endocrine dell’epitelio gastrointestinale, e/o da
neuroni del sistema nervoso enterico.
La secrezione è regolata dai nutrienti ingeriti col cibo, e da fattori propri del lume intestinale
nonché da ormoni neurotrasmettitori, come l’acetilcolina e il peptide di rilascio della
gastrina.
La degradazione ad opera di peptidasi avviene a livello epatico e renale. Questi ormoni
controllano le funzioni degli organi preposti all’assorbimento dei nutrienti: secrezione di
acqua, enzimi elettroliti, muco, ormoni, motilità delle pareti, crescita delle cellule della
mucosa afflusso di sangue. A queste azioni si aggiungono quelle su altri organi e
tessuti( apparato respiratorio, circolatorio, genitale), e il cervello( senso della fame e
sazietà).
La gastrina secreta dalle cellule endocrine G dell’antro gastrico e nel duodeno prossimale,
stimola la secrezione di HCl e pepsina.
La secrezione di gastrina è a sua volta promossa dai peptidi e aminoacidi contenuti nel lume
gastrico ed è inibita dall’acidità gastrica.
La colecistochinina (Pancreozimina)presente in varie forme, è prodotta dalle cellule I
dell’intestino e da neuroni enterici ed extraenterici. Azione (in genere mediata dagli ioni Ca) :
contrazione della cistifellea
secrezione del succo pancreatico
induzione del senso di sazietà
La secrezione è stimolata da monogliceridi, acidi grassi, aminoacidi presenti nel lume
duodenale.
La secretina prodotta dalle cellule S della mucosa dell’intestino tenue; stimola la secrezione
di acqua, bicarbonato e di pepsina.
Il polipeptide vaso-attivo intestinale (VIP) prodotto da neuroni enterici ed extraenterici,
dove ha anche funzione di co-neurotrasmettitore.
Esso ha un ampio spettro d'azione: rilascio della muscolatura liscia dei distretti intestinali,
vascolare e respiratorio; stimola la secrezione di acqua ed elettroliti, stimola la secrezione
endocrina di pancreas, ipofisi e corteccia surrenale stimola glicogenolisi e lipolisi nel fegato.
L’ enteroglucagone precursore prodotto dalle cellule L dell’ileo e del colon. Inibitore della
secrezione gastrica e stimolatore della secrezione di insulina e promuovono la glicogenolisi.
La neurotensina polipeptide prodotto dalle cellule endocrine N del tratto distale del digiuno
e dell’ileo. La sua secrezione è stimolata dai trigliceridi presenti nel lume; è un inibitore della
secrezione gastrica, pancreatica, provoca vasodilatazione a livello intestinale.
Il peptide di rilascio della gastrina “GRP”,peptide prodotto a partire dal suo precursore a
livello della mucosa del fondo gastrico e dello strato liscio dell’intestino tenue;
Induce il rilascio di gastrina e di secrezione acida da parte dello stomaco, stimola la
secrezione esocrina pancreatica e modula la motilità del tratto gastro-enterico.
La sostanza P è un peptide prodotto dalle cellule neuronali del tratto enterico. Provoca la
contrazione della muscolatura liscia,
Secrezione salivare pancreatica e intestinale
Vasodilatazione arteriolare.
La Motilina prodotto dall'intestino tenue,la sua azione consiste nell’induzione di un’onda di
contrazione a partire dal duodeno fino a tutto l’intestino tenue. La secrezione è promossa
dall’acidità dell’intestino e dalle secrezioni pancreatiche.
Ormoni tiroidei
La tiroide è costituita da un gran numero di follicoli, ciascuno delimitato da un monostrato di
cellule epiteliali, che racchiudono un lume riempito di colloide, contenente
tireoglobulina, glicoproteina nel cui ambito
si formano e restano depositati gli ormoni.
Gli ormoni tiroidei sono T4 e T3 rispettivamente tiroxina e triiodotironina. Vengono
sintetizzati da residui di tirosina della tireoglobulina preventivamente iodurata. La
iodurazione è catalizzata dalla perossidasi a spese di ioni I- in presenza di H2O2.
Gli ioni I- introdotti con la dieta vengono portati alla tiroide e accumulati contro gradiente di
concentrazione, sostenuto da un processo ATP dipendente accoppiato alla pompa Na/K.
La capacità della tiroide di accoppiare ioni I è alla base dell’uso dello iodio radioattivo come
mezzo diagnostico della funzionalità tiroidea, e come mezzo terapeutico di irradiazione del
tessuto.
La T3 e la T4 neoformate rimangono adese alla tiroglobulina, dalla quale vengono staccate
per stimolo della tirotropina ipofisaria TSH; la tiroide viene indotta a rilasciare gli ormoni, la
tiroglobulina viene riassorbita all’interno delle cellule periacinose e qui viene degradata da
proteasi lisosomiali.
La loro sintesi è adeguata solo se la quantità di iodio introdotta con la dieta è consona, se
ciò non si verifica si instaura una ipertrofia compensatoria, gozzo.
Il trasporto ematico degli ormoni avviene grazie al legame con una globulina denominata
TBG(Thyroxine binding globulin), questa presenta un’elevata affinità per la T4 più che per
la T3 già di per sé secreta in misura minore.
T3 è la forma attiva dell’ormone, la T4 si converte in T3, a livello dei tessuti periferici ad
opera di una deiodinasi associata al reticolo endoplasmatico. L’attività di questo enzima è
fondamentale per la regolazione degli ormoni tiroidei e delle loro funzioni. Un’altra deiodinasi
è responsabile dell’inattivazione della T3 secondo un meccanismo di coordinazione
reciproca. E’ un meccanismo di compensazione per limitare la proteolisi stimolata dal
digiuno e dalla T3
Gli ormoni tiroidei vengono rimossi dal circolo principalmente a livello epatico, ed escreti
nella bile coniugati con l’acido glucuronico. Una quota minore viene deiodurata ad opera di
deionidasi periferiche, un’altra parte viene deaminata e decarbossilata producendo TETRAC
e TRIAC(acido tetraiodotireoacetico e triiodotireoacetico), metaboliti che si ritrovano
anche nelle urine e che conservano la loro attività ormonale.
Azione degli ormoni tiroidei: Gli ormoni tiroidei esplicano sia una funzione
anabolica(aumento della sintesi proteica) e catabolica (aumento del consumo di
ossigeno e della produzione di calore). La prima consiste nell’ innesco del processo di
trascrizione per l’incremento dell’ mRNA polimerasi DNa dipendente,la seconda consiste
nell’aumentato metabolismo basale più l'energia prodotta a riposo e a digiuno.
Regolazione: gli ormoni vengono prodotti e secreti in risposta all’azione del TSH che
attivando il sistema dell’cAMP dipendente delle cellule tiroidee stimola le varie tappe della
sintesi e della secrezione degli ormoni. La concentrazione ematica di T3 e T4 agisce
sull’ipofisi inibendo la secrezione del TSH.
La secrezione di TSH è stimolata da TRF
Ipotalamico, e la secrezione del TRF
è stimolata da basse concentrazioni
Ematiche di T3 e T4, pertanto è il
livello ematico di T3 e T4 che tramite
regolazione del TRF e di THS regola
la secrezione tiroidea.
Ipotiroidismo e ipertiroidismo
IPOTIROIDISMO: La gravità di questa patologia è proporzionale all’entità del danno
tiroideo.Ne sono manifestazioni arresto dello sviluppo psico-fisico (cretinismo),
mixedema,infiltrazione mucoide della cute che appare ispessita e fredda .
Questa patologia può essere causata da diverse anomalie :
-Insufficiente capacità della tiroide di concentrare ioduri
-Insufficiente formazione delle iodotirosine
-Insufficiente formazione di iodotironine
-Difetto della sintesi della tiroglobina
IPERTIROIDISMO o morbo di Graves, caratterizzato da ingrossamento della tiroide,
esoftalmo, dimagrimento, instabilità nervosa ed emotiva. Elevato metabolismo basale ed
eccessiva captazione dello iodio.
Ormoni della midollare del surrene
Gli ormoni prodotti dalla midollare dei surreni sono adrenalina o epinefrina e la
noradrenalina o norepinefrina. Questi sono prodotti in seguito a stimoli generati dal
sistema nervoso simpatico in rapporto 5:1(a e n). Entrambe insieme al precursore della
noradrenalina, la dopamina, vengono chiamate catecolamine per la struttura
ortodiidrossibenzenica(catecolo).
Derivano dalla DOPA, prodotto di idrossilazione della tirosina, decarbossilata in dopamina
dalla specifica decarbossilasi, e successivamente idrossilata in noradrenalina per azione di
una idrossilasi a rame. Per formare la adrenalina la noradrenalina viene metilata da un
aspecifica transmetilasi.
L’inattivazione delle catecolamine avviene ad opera di processi di O-metilazione, la met-
adrenalina viene deaminata ossidata ed eliminata con le urine; o può essere coniugata con
l’acido glucuronico ed escreta.
L'adrenalina induce iperglicemia per stimolazione della glicogenolisi epatica
( il glucagone aveva lo stesso effetto ma agendo sulla fosforilasi muscolare)
Aumento della lipolisi del tessuto adiposo e dei NEFA
Aumento della gittata cardiaca e della pressione
COMBATTI O SCAPPA. Effetti dovuti all’interazione con i recettori β-adrenergici che usano
l’cAMP come mediatore secondario, sono inattivati per fosforilazione ad opera di specifiche
chinasi.
Bloccanti di questo recettore sono molto usati in farmacologia
L’azione sugli α-adrenergici manifesta azione ipertensiva, vasocostrizione, contrazione
dell’utero, dilatazione della pupilla. Questi recettori usano l’IP3 e gli ioni Ca.
La noradrenalina ha gli stessi effetti ma in misura minore.
Iperplasia surrenale: feocromocitoma (iperglicemia, glicosuria, aumento dei NEFA).
Ormoni steroidei
Questi sono gli ormoni prodotti dalla corteccia del surrene e dalle ghiandole sessuali,
derivanti dal collesterolo comprendenti progestogeni, estrogeni, androgeni,
mineralcorticoidi, glucocorticoidi
Ormoni corticosteroidei
La corteccia surrenale elabora tre tipi di ormoni steroidei: i mineralcorticoidi, i
glucocorticoidi e gli androgeni escluso il testosterone.
Mineralcorticoidi
Nell’ uomo il principale mineralcorticoide è l’ aldosterone, che stimola il riassorbimento di
Na e Cl per simporto nei tuboli renali, accompagnato da riassorbimento di H2O, inoltre
induce una più intensa trascrizione di mRNA.
Glucocorticoidi
Cortisolo e cortisterone chiamati glucocorticoidi poiché inducono un aumento della
glicemia per stimolazione della gluconeogenesi epatica. La loro sintesi è stimolata dall’
ACTH.
MALATTIE DA DIFETTO DI CORTICOSTEROIDI
Morbo di Addison: ipofunzione della corteccia surrenale con alterato bilancio idrico-salino,
perdita di Na e Cl e ritenzione di K. Ipoglicemia, i pazienti sono soggetti alle infezioni e allo
stress.
Morbo di Cushing: ipersecrezione di tutti gli ormoni corticosteroidei per iperplasia o
neoplasia della corteccia.
Si manifesta con alterazioni dell’intero metabolismo, decalcificazione delle ossa, deposizione
di adipe sul viso; quasi sempre accompagnato da diabete e da insulino resistenza per
eccesso di glucocorticoidi.
Ormoni sessuali
Gli androgeni sono l’ androstenedione,che si forma anche nella corteccia surrenale e il
testosterone che si forma solo nelle gonadi maschili e femminili e che è anche il precursore
degli estrogeni. Il testosterone è prodotto per la maggior parte nei testicoli nelle cellule
interstiziali di laydit dall’ androstenidione, inoltre il testosterone nel n agisce come tale ma
dopo riduzione a diidrotestosterone nel reticolo endoplasmatico degli organi
bersaglio(prostata, vescicole seminali, organi secondari maschili). Il testosterone inoltre
esplica un'azione di controllo feed back sull’ipofisi anteriore inibendo la secrezione di LH. Il
testosterone svolge una funzione anabolica poiché stimola la sintesi proteica, induce il
normale sviluppo degli organi sessuali maschili addetti alla riproduzione e dei caratteri
sessuali secondari. Il principale catabolita è l’androsterone, anch’esso dotato di attività
androgena che si forma nel fegato e viene eliminato con la bile e con le urine.
Gli estrogeni differiscono per la struttura aromatica benzenoide, e per la mancanza di un
metile rispetto agli altri steroidi.
Il principale 3,17β-estradiolo, si forma nelle ovaie e in piccola quantità anche nei testicoli,
dal testosterone. L’estrone invece si forma nella ghiandola cortico-surrenale, nella placenta
e nei testicoli oltre che nelle ovaie.
Estrone e estradiolo sono interconvertibili; vengono sintetizzati nei follicoli ovarici(FSH-
ipofisario)e inducono i caratteri sessuali femminili.
Progesterone
Il progesterone a livello della corteccia surrenale è intermedio nella sintesi dei corticosteroidi,
ma viene invece sintetizzato in grande quantità a livello del corpo luteo ovarico, a seguito di
stimolo da parte dell’LH-ipofisario. E’ l’ormone predominante nella seconda fase del ciclo
mestruale, agendo essenzialmente a livello dell’utero per preparare l’impianto dell’uovo e la
gestazione. In caso di gravidanza la sintesi del progesterone continua fino al parto.
La somministrazione durante precise fasi del ciclo inibisce la normale ovulazione.
Sintesi degli ormoni steroidei
Tutti gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo tramite pregnenolone.
La reazione predominante è la idrossilazione dei C del ciclopentanoperidrofenantrene o
della catena laterale. Gli enzimi responsabili sono le monoossigenasi NADPH(H+) e O2. Dei
due atomi di ossigeno uno va a costituire l’ossidrile l’altro acqua. Gli elettroni vengono
ceduti dal NADPH(H+),a una flavoproteina contenente centri Fe S e da questa al citocromo
P450. Prostanoidi/eicosanoidi
Con eicosanoidi si intendono gli ormoni derivati dagli acidi grassi a 20 C,a loro volta
provenienti dall’ acido arachidonico e all’ acido eicosapentanoico. Essi comprendono le
prostaglandine, le prostacicline, i trombossani, i leucotrieni.
Le due serie principali sono la PGE e la PGF,
Prostaglandine e prostacicline sono derivati dell’acido prostanoico, acido carbossilico a
20 atomi di C, ma possono anche derivare dell’acido γ-linoleico che è un intermedio della
sintesi dell’acido arachidonico, questo è presente nei tessuti in forma libera in concentrazioni
minime, mentre è molto rappresentato nei fosfolipidi da cui viene liberato per azione della
Fosfolipasi A2, ne consegue che il ritmo di sintesi dei prostanoidi sia direttamente legato alla
Fosfolipasi A2 e alla concentrazione degli ioni Ca.
FUNZIONE
Prostaglandine: sulla muscolatura liscia (stimolando o inibendo) vasodilatazione e
broncodilatazione, inibiscono la motilità della parete dell’utero non gravido; in molti tessuti
modulano l’azione di alcuni ormoni sull’adenilato ciclasi. A livello centrale possono
modificare l’azione di alcuni ormoni.
agiscono anche a concentrazioni molto basse.
Trombossani e Prostacicline: agiscono in modo antagonistico su alcune funzioni: es
TrombossanoA : vasocostrittore aggregante piastrinico ad azione ipertensiva
ProstaciclinaA2 : vasodilatante antiaggregante ard azione Ipotensiva
Leucotrieni : abbondanti nei globuli bianchi, l’azione più evidente è la costrizione
bronchiale.