I Mezzi di Contrasto

in
Risonanza Magnetica
Maurizio Palumbo
Bracco Imaging Italia

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Chelati di Gadolino: GBCA

Sono molecole complesse formate da:

Uno ione metallico (Gd 3+)

che conferisce alla molecola l’attività diagnostica

Un “Ligando” (Lig 3-)

molecola organica in grado di chelare lo ione metallico.

La chelazione annulla la tossicità dello ione metallico

Rendendolo bio-utilizzabile

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GBCA

Classificazione

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GBCA: Classificazione

Lineare Macrociclico
Ionico

Magnevist ® Dotarem ®
Non Ionico

Omniscan ® ProHance ®

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GBCA: Caratteristiche Chimico-Fisiche

Mdc Ligando Conc.ne Osmolalità Viscosità

(mOsm/Kg) (mPa x S)
Magnevist ® Lineare - Ionico 0,5 M 1960 2,9

MultiHance ® Lineare - Ionico 0,5 M 1970 5,3

Primovist ® Lineare - Ionico 0,25 M 688 1,2

Omniscan ® Lineare - Non Ionico 0,5 M 789 1,4

Dotarem ® Macrociclico - Ionico 0,5 M 1350 2,4

ProHance ® Macrociclico - Non Ionico 0,5 M 630 1,3

Gadovist ® Macrociclico - Non Ionico 1,0 M 1603 5,0

Osmolalità: dipende dal numero di particelle in soluzione (Concentrazione e Ionicità)

Viscosità: dipende dal numero di particelle in soluzione e dalle loro dimensioni.

Dopo iniezione entrambi i parametri diminuiscono per effetto della diluizione plasmatica.

Osmolalità plasmatica: 280 mOsm/Kg Viscosità plasmatica: 4,0 mPa x S

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GBCA: dopo provvedimento EMA

Mdc Ligando Conc.ne Osmolalità Viscosità

(mOsm/Kg) (mPa x S)
Utilizzo Organo-Specifico - FEGATO

MultiHance ® Lineare – Ionico 0,5 M 1970 5,3

Primovist ® Lineare - Ionico 0,25 M 688 1,2

Body – Neuro - Angio

Dotarem ® Macrociclico - Ionico 0,5 M 1350 2,4

ProHance ® Macrociclico - Non Ionico 0,5 M 630 1,3

Gadovist ® Macrociclico - Non Ionico 1,0 M 1603 5,0

….

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GBCA: Macrociclici

Gd-DOTA1- Gd-HP-DO3A Gd-BT-DO3A

Dotarem ® ProHance ® Gadovist ®

Carica Ionico Non Ionico Non Ionico

Concentrazione 0,5 M 0,5 M 1M

Osmolarità 1,3 Osm/Kg 0,6 Osm/Kg 1,6 Osm/Kg

Viscosità 2,4 mPa x S 1,3 mPa x S 5,0 mPa x S

Dose media 0,1 mmoli/Kg 0,1 mmoli/Kg 0,1 mmoli/Kg

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GBCA

Classificazione

Stabilità

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 GBCA: Stabilità

Kd
[Gd Lig] (n-3)- Gd 3++ Lig n-
Kf
Solo in presenza di uno ione competitivo con Gd 3+ può avvenire la:

TRANSMETALLAZIONE
Ktm1
[Gd Lig] (n-3)-+ X e+ [X Lig] (n-e)-+ Gd 3+
Ktm2
La stabilità del chelato dipende da quanto maggiore sia Ktm2 rispetto a Ktm1

n > 3 : compesso ionico n = 3 : complesso NON ionico

X e+ = Ione metallico in competizione con Gd 3+ (Ca 2+ , Fe 3+, Mg 2+, Hg 2+ … )

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GBCA: Stabilità

Rilascio di ione Gadolinio Gd3+

dei diversi M.d.C. nel corso di 15
giorni di incubazione in plasma
umano.

da: Giornale Italiano di Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione 2012; 4 (4): 60-69

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GBCA: Stabilità

Gadobutrolo somministrato solo 5 giorni prima del decesso. †Valore nel ND non misurato in 2 dei 5 soggetti che hanno ricevuto ProHance e nel soggetto che
ha ricevuto gadoxetato. ‡Calcolato retrospettivamente da McDonald et al. 2015.
§Da Kanda et al. 2015, i soggetti hanno ricevuto solo gadopentetato, la dose di Gd non è stata riportata e non è stata effettuata normalizzazione.

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GBCA

Classificazione

Stabilità

Efficacia

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GBCA: Efficacia contrastografica

L’efficacia contrastografica in RM dipende da:

Concentrazione locale del M.d.C.

Relassività (Caratteristeca intrinseca della molecola)

1 1
───── = ───── + R1 x [Gd](*)
T1 (mdc) T1 (0)

(*) Concentrazione locale di Gadolinio

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GBCA: Relassività

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GBCA: Efficacia contrastografica

Supponiamo di avere a disposizione un ipotetico

M.d.C.
confezionato alla concentrazione di:
0,5 M e 1 M.

Trattandosi della stessa molecola la relassività sarà:

IDENTICA

Cosa cambierà?

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GBCA: Efficacia contrastografica
Un concetto semplice ma fuorviante
0,5 M 1M
Concentrazione Standard

Concentrazione Doppia
15 ml

Stessa quantità di molecole in Stessa quantità di molecole in

un volume doppio metà volume

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GBCA: Applicazioni

• Steady state (fase di equilibrio)

– Studio SNC o Parenchimi

• First Pass (primo passaggio del MdC)

– Angio RM

– Perfusione RM

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GBCA: Steady State
In RM il MdC agisce in modo indiretto, ovvero non vediamo il suo segnale
ma la risposta dei protoni che risentono della sua influenza.
La quantità iniettata è talmente esigua rispetto al volume ematico (5 l ca.)
e/o ai liquidi corporei (30 l ca.) del paziente, che la concentrazione di
Gadolinio a livello tissutale dipenderà solo dalle mmoli di prodotto
iniettato e non dalla concentrazione presente nel flacone.

16 ml di M.d.C. 0,5 M

Equivalgono a

8 ml di M.d.C. 1,0 M

In entrambi i casi vengono utilizzati 8 mmoli di Gd.

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GBCA: Steady State

0,5 M 1M

Concentrazione standard alta concentrazione

volume di distribuzione volume di distribuzione

– Diversi volumi di somministrazione

– Uguale volume di distribuzione (vascolare + spazi interstiziali)

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GBCA: Steady State

0,5 M 1M

8 mmoli 8 mmoli

– Stessa quantità di Gd nel medesimo volume di distribuzione

– Stessa concentrazione locale

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GBCA: Steady State

Nella zona di interesse avremo la stessa situazione e concentrazione molecolare

0,5 M 1M

Concentrazione locale Concentrazione locale

e quindi ………stessa risposta diagnostica

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GBCA: Angio RM (First Pass)

– Ottimizzazione del ritardo di acquisizione

– Ottimizzazione della concentrazione ematica di Gd
– Ottimizzazione della forma del bolo di iniezione

Caratteristiche del bolo di iniezione:

• deve essere sufficientemente omogeneo

• deve avere una durata di transito in grado di coprire l’acquisizione del K spazio

• la dose somministrata dipende dalla durata della scansione

• la dose iniettata NON dipende dal peso del paziente

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GBCA: Angio RM (First Pass)

S S

t
Arterial phase / first pass
Injection t

Dopo l‘iniezione:
- Il bolo cambia la sua morfologia e concentrazione
- si allunga e si diluisce durante il transito vascolare
- La [Gd] che raggiunge il cuore dipende dal flusso di iniezione
(ml/sec) e dalla [Gd] iniettata (mmoli/ml)
- Il cuore infine spingerà il bolo verso la zona di interesse.

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GBCA: Angio RM (First Pass)

Sequenza RM
K spazio
acquisizione t
[c]
Concentrazione
vasale MdC
t

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GBCA: Angio RM (First Pass)

MRA-sequence
K spazio
data acquisition
t
[c]
CM-Concentration
in the vessel
t

Iniezione
(8 sec.)
16ml@ 0,5 M
2ml/s
t

Iniezione 1M
8ml@
(8 sec.) 1ml/s
t

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 GBCA: Angio RM (First Pass)

8 ml 16 ml
1M 0,5 M

[Flusso] [Flusso] [c]

2 ml/s
1 ml/s
t
t t
Gd- DR Gd DR
[c] [c]

1 mmole/s 1 mmole/s

8s t 8s t

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GBCA: Angio RM (First Pass)

0,5
0,5 M
M

11MM

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GBCA: Relassività
La maggiore CONCENTRAZIONE di un MdC nel flacone
NON è una caratteristica di EFFICACIA
L’efficacia di un MdC dipende esclusivamente dalla
RELASSIVITÀ
Mdc Ligando Conc.ne Relassività
a 1,5 T
Primovist ® Lineare – Ionico 0,25 M 8,6

MultiHance ® Lineare - Ionico 0,5 M 7,9

Gadovist ® Macrociclico – Non Ionico 1,0 M 4,7

Omniscan ® Lineare - Non Ionico 0,5 M 4,3

ProHance ® Macrociclico – Non Ionico 0,5 M 4,4

Magnevist ® Lineare - Ionico 0,5 M 4,1

Dotarem ® Macrociclico - Ionico 0,5 M 3,9

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GBCA: Relassività
Dopo provvedimento EMA

Mdc Ligando Conc.ne Relassività

a 1,5 T
Primovist ® Lineare – Ionico 0,5 M 8,6

MultiHance ® Lineare - Ionico 0,5 M 7,9

Gadovist ® Macrociclico – Non Ionico 1,0 M 4,7

ProHance ® Macrociclico – Non Ionico 0,5 M 4,4

Dotarem ® Macrociclico - Ionico 0,5 M 3,9

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GBCA: Conversione tra i M.d.C.
Per esami body, neuro e angio

Mdc Conversione Conversione

mmoli ml

Gadovist ® 1,0 M 8 mmoli 8 ml

ProHance ® 0,5 M 8,5 mmoli 17 ml

Dotarem ® 0,5 M 9,5 mmoli 19 ml

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GBCA: Conclusioni

ProHance ® ha caratteristiche:
Chimico-fisiche migliori rispetto agli altri MdC Macrociclici

ProHance ® ha una stabilità analoga se non superiore agli

altri MdC Macrociclici

ProHance ® ha una efficacia paragonabile a Gadovist ®

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ProHance ® vs Gadovist ®
TRUTH Study
Maravilla K et al. AJNR Am J Neuroradiol.
2014 Oct 9. [Epub ahead of print]

• Imaging tumori cerebrali:

– Confronto Multicentrico
Intraindividuale Cross-over
intrapaziente tra
Gadobutrolo e Gadoteridolo

Oltre 200 pazienti

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 Confronto Multicentrico Intraindividuale
Cross-over Intrapaziente
• Protocollo di Imaging
– Le stesse sequenze di acquisizione
• Pre contrasto: T1-SE, T2 fast SE e T2w FLAIR
• Post Gadolinio: T1 SE e 3D T1w High Resolution GRE 3’-10’
– La stessa dose iniettata: 0,1 mmol/Kg
– 2 MRI @ 1,5T
– 229 pazienti
• 98M
GBCA 2 GBCA 1
• 131F

GBCA 1 GBCA 2 3 Lettori esterni

ed in cieco
Wash-Out
Randomizzazione controllato
Confidential & Proprietary 33
Studio TRUTH
Pazienti/Lesioni

Confidential & Proprietary

Dose Iniettata di Gadolinio
ProHance Gadovist
(198) (198)
Average Range Average Range
Volume (ml) 16.14 6-27.2 8.08 3-13.6
Dose (mmol/kg) 0.1 (0.09-0.11) 0.1 0.09-0.11
Minore
concentrazione Gd
(0,5M) Alta Concentrazione
(1,0 M)

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A) Preferenza diagnostica globale

A 200

175

150
Numero Pazienti

125

100

75

50

25

0
Lettore 1 Lettore 2 Lettore 3
Prohance No Gadovist
Preferito Preferenza Preferito

Confidential & Proprietary

B) Delineazione bordi

B
200

175

150
Numero Pazienti

125

100

75

50

25

Lettore 1 Lettore 2 Lettore 3

Prohance No Gadovist
Preferito Preferenze Preferito

Confidential & Proprietary

C) Morfologia interna
C 200

175

150
Numero Pazienti

125

100

75

50

25

Reader 1 Reader 2 Reader 3

Prohance No Gadovist
Preferred Preference Preferred

Confidential & Proprietary

D) Cospicuità delle lesione

D 200

175

150
Numero Pazienti

125

100

75

50

25

Lettore 1 Lettore 2 Lettore 3

Prohance No Gadovist
Preferenze Preferenze Preferito

Confidential & Proprietary

E) Contrast-Enhancement qualitativo.

E
200

175

150
Numero Pazienti

125

100

75

50

25

0
Lettore 1 Lettore 2 Lettore 3
Prohance No Gadovist
Preferito Preferenze Preferito

Confidential & Proprietary

Prohance 0.5M vs Gadovist 1.0M:
Nessuna differenza significativa

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M, 61 anni, metastasi da Ca polmonare.

Prohance

Gadovist

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M, 39 anni, oligoastrocitoma (3°grado) Prohance

Gadovist

Confidential & Proprietary

F, 69 anni, meningioma
Prohance

Gadovist

Confidential & Proprietary

ProHance® esperienza clinica in tutto il corpo

F 54-anni infarto subendocardico

DE con Prohance

F 31-anni con glioblastoma

occipitotemporale ProHance®
0.1 mmol/kg @ 3 Tesla

M 83-anni con stenosi dell’ICA

prossimale.

Confidential & Proprietary

Dose Raccomandata

Adults 0,1 mmol/Kg - 0,3 mmol/Kg

Children
0,1 mmol/Kg
(< 6 months)

Confidential & Proprietary

Conclusione
• No differenze tra GBCA con relassività simile
• ProHance® e Gadovist® sono sovrapponibbili
• Usare: flussi, tempi di acquisizione e volumi
appropriati al tipo di esame.

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 Prohance:
Macrociclico ad alta stabilità
• Alta stabilità
• Non ionico
– Nessuna carica molecolare:
• Bassi effetti cardiaci ed elettrochimici

• Non interferisce con

– Tests Colorimetrice (Proctor KAS Am J Clin Pathol
(2004); 121: 282-92)

– No Ipocalcemia spuria
• (Emerson Arch. Patol Lab Med (2004) 128:1151-6)
ProHance
• Basso rischio NSF
• (ESUR Guidelines on Contrast Media vers.9.0 2015)
• (ACR Manual on Contrast Media rel 10.0 2016)

Confidential & Proprietary

 Grazie per l’attenzione

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