ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA

Enfermedades Ligadas al Sexo

ASIGNATURA :
Genética General

DOCENTE :
PhD. Luis Rodríguez Delfín

ALUMNO :
Rómulo Aycachi Inga

CICLO :
2004 - I

Lambayeque, abril del 2004.

 INTRODUCCIÓN

Algunas enfermedades son genéticas en origen y por lo tanto son

transmitidas en familias. La mayoría de las enfermedades de inmunodeficiencia
son heredadas en algunos de los dos modos de herencia: recesiva ligada al X
o autosómicas recesivas. Los estudios de laboratorio pueden ser de ayuda
para establecer el posible papel de los genes o cromosomas en una
enfermedad de inmunodeficiencia primaria particular y la historia familiar puede
ayudar a identificar un patrón específico de herencia.
Las enfermedades causadas por genes en este cromosoma (cromosoma
X) se denominan ligadas al cromosoma X. este en los humanos es de gran
tamaño, y contiene cerca del 5% del DNA del cromosoma nuclear (aprox. 160
millones de pares de bases o 160 mb). La gran mayoría de las enfermedades
conocidas ligadas al cromosoma X son recesivas, aunque también existen
unas pocas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. En contraste
con el cromosoma X, el cromosoma Y es de pequeño tamaño (70mb) y
contiene muy pocos genes conocidos. No se conocen ninguna enfermedad
genética ligada al cromosoma Y.
En el presente trabajo se explicará que un cierto número de
enfermedades conocidas se deben a genes recesivos ligados al cromosoma X,
en este grupo se incluye a la hemofilia A, la distrofia muscular de Duchenne, el
Síndrome del cromosoma X frágil y la ceguera ante los colores rojo-verde
(daltonismo).

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 ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO

Generalidades
Se sabe que la apariencia de una persona (por ejemplo: estatura, color
del cabello, de la piel y de los ojos) está determinada por los genes y que sus
capacidades mentales y su talento natural también son afectados por la
herencia, al igual que la susceptibilidad a adquirir ciertas enfermedades.
Es posible que un rasgo o "anomalía" hereditaria anormal:
• No acarree consecuencias reales en la salud y en el bienestar de una
persona (por ejemplo, un mechón de cabello blanco o el lóbulo de la
oreja agrandado).
• Tenga consecuencias mínimas (por ejemplo, daltonismo).
• Tenga un efecto significativo en la calidad o expectativa de vida.
Los seres humanos poseen células con 46 cromosomas (2 cromosomas
sexuales y 22 pares autosómicos, es decir, cromosomas no sexuales). Los
hombres tienen 44, XY y la mujeres 44, XX. Estos cromosomas se componen
de 2 moléculas de ADN extremadamente largas en combinación con proteínas
cromosómicas.
Los genes se definen por intervalos a lo largo de una de las moléculas de
ADN y la ubicación del gen se denomina locus. La mayoría de los genes portan
información que es necesaria para sintetizar una proteína.
Los pares de cromosomas autosómicos (uno de la madre y otro del padre)
llevan básicamente la misma información, es decir, cada uno tiene los mismos
genes, pero puede haber ligeras variaciones en la secuencia de las bases
nucleótidas del ADN en cada gen. Estas variaciones ligeras se presentan en
menos del 1% de la secuencia de ADN y producen diferentes variantes de un
gen en particular que se llaman alelos.
La información contenida en la secuencia nucleótida de un gen es transcrita
al ARNm (ácido ribonucleico mensajero) por medio de las enzimas que se
encuentran en el núcleo de la célula y luego es trasladada a una proteína en el
citoplasma. Esta proteína puede ser: el constituyente estructural de un
determinado tejido, una enzima que cataliza una reacción química o quizás una
hormona. Las proteínas tienen también muchas otras funciones potenciales.
Si un gen es anormal, puede codificar para una proteína anormal o para una
cantidad anormal de proteína normal. Debido a que los cromosomas
autosómicos existen en pares, hay 2 copias de cada gen. Si uno de estos
genes es defectuoso, el otro puede codificar para producir suficiente proteína
de tal manera que la anomalía no sea clínicamente aparente, lo cual se conoce
como una enfermedad recesiva y se dice que el gen es heredado en un patrón
recesivo.
En el caso de una enfermedad recesiva, si se hereda un gen anormal, el
niño no manifestará enfermedad clínica, pero sí le trasmitirá el gen anormal al
50% (en promedio) de su descendencia. Si un gen anormal produce la

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enfermedad, se denomina un trastorno hereditario dominante; en este caso, si
un gen anormal se hereda del padre o de la madre, el niño probablemente
manifestará la enfermedad.
A una persona con un gen anormal se la denomina HETEROCIGOTO para
dicho gen. Si un niño recibe un gen patológico recesivo anormal de ambos
padres, manifestará la enfermedad y será un niño HOMOCIGOTO para dicho
gen.
Si los dos padres son cada uno heterocigotos para un gen patológico
recesivo en particular, entonces cada hijo tiene una probabilidad de 25% de ser
homocigoto para dicho gen y, por lo tanto, de manifestar la enfermedad. Si uno
de los padres es homocigoto y el otro es heterocigoto, entonces cada hijo tiene
una posibilidad de 50% de ser homocigoto.
Casi todas las enfermedades tienen un componente genético, pero la
importancia de ese componente varía. Los trastornos en los cuales la genética
juega un papel importante, es decir, los denominados trastornos genéticos, se
pueden clasificar como defectos de un solo gen, enfermedades cromosómicas
o enfermedades multifactoriales.
Solamente hay cinco patrones básicos de herencia de un solo gen:
• Autosómico dominante
• Autosómico recesivo
• Dominante ligado al cromosoma X
• Recesivo ligado al cromosoma X
• Herencia materna (mitocondrial)
El efecto observado de un gen anormal (la aparición de un trastorno) se
denomina fenotipo anormal. Y un fenotipo que se manifiesta de la misma
manera (tanto en los homocigotos como en los heterocigotos) es dominante,
mientras que un fenotipo que se manifiesta sólo en homocigotos (o para rasgos
ligados al cromosoma X, que se manifiesta en los hombres pero no en las
mujeres) es recesivo.
Los heterocigotos para un gen recesivo se llaman portadores y
generalmente no expresan el fenotipo clínicamente, pero éste se puede
identificar con frecuencia por métodos sensibles en el laboratorio.

Herencia Dominante y Recesiva Ligada al Cromosoma X

Las enfermedades ligadas al cromosoma X afectan a las personas de
sexo masculino más severamente que a las personas de sexo femenino. El
motivo es que las personas de sexo femenino tienen dos cromosomas X,
mientras que las personas de sexo masculino sólo tienen uno. Si hay una
mutación en un gene de cromosoma X, la persona de sexo femenino tiene un
segundo cromosoma X "de apoyo" que casi siempre lleva una versión normal
del gene y puede compensar usualmente por el gene con la mutación. Por otra
parte, la persona de sexo masculino no tiene dicho apoyo. Tiene un
cromosoma Y que es el par de su único cromosoma X.

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 En realidad, las personas de sexo femenino a veces presentan síntomas
de enfermedad en enfermedades X-ligadas, a pesar de la presencia de un
cromosoma X de apoyo. En algunas enfermedades X-ligadas, las personas de
sexo femenino muestran rutinariamente síntomas de la enfermedad, aunque
raras veces son tan serias (o mortales) como en las personas de sexo
masculino.
Algunos expertos prefieren el término recesivo ligado a X para el tipo de
enfermedad ligada al cromosoma X en el que las personas de sexo femenino
raras veces presentan síntomas, y dominante ligado a X para el tipo de
enfermedad en la que las personas de sexo femenino muestran rutinariamente,
cuando menos, algunos síntomas de la enfermedad.
Los axiomas genéticos ligados al sexo pueden ser sintetizados en:
• La expresión genotípica es más común en machos
• Los hijos no pueden heredar de sus padres pero si las hijas.
• Los hijos heredan el cromosoma Y de su padre

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X

La herencia recesiva ocurre cuando AMBOS genes del par deben ser
anormales para producir la enfermedad. Si sólo un gen del par es anormal, la
enfermedad no se manifiesta o su manifestación es muy leve; sin embargo, la
predisposición genética a la enfermedad se puede transmitir a los hijos. En
general, el término "recesivo ligado al sexo" se refiere al caso más específico
de recesivo ligado al cromosoma X.
La presencia de un cromosoma X normal enmascara los efectos del
cromosoma X con el gen anormal. De esta manera, casi todas las hijas de un
hombre afectado por la enfermedad parecen normales, pero todas son
portadoras del gen anormal y sus hijos tienen por lo tanto un 50% de
probabilidades de recibir el gen defectuoso.
Las enfermedades ligadas al cromosoma X se presentan usualmente en
los hombres. Éstos sólo tienen un cromosoma X, por lo que un solo gen
recesivo en el cromosoma X causará la enfermedad. Aunque el cromosoma Y
es la otra mitad del par de genes XY del hombre, el cromosoma Y no contiene
la mayoría de los genes del cromosoma X y, por lo tanto, no protege al hombre.
Esto se observa en enfermedades como la hemofilia y la distrofia muscular de
Duchenne.

Escenarios Típicos
Para un nacimiento dado, si la madre es portadora del gen (sólo un cromosoma
X anormal) y el padre es normal:
• 25% de posibilidades de 1 varón normal

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 • 25% de posibilidades de 1
varón con la enfermedad
• 25% de posibilidades de 1
mujer normal
• 25% de posibilidades de 1
mujer portadora sin sufrir la
enfermedad
Si el padre tiene la enfermedad y la
madre es normal:
• 50% de posibilidades de un
varón normal
• 50% de posibilidades de una
mujer portadora sin sufrir la
enfermedad

Trastornos Recesivos Ligados al Cromosoma X en las Mujeres

Las mujeres pueden adquirir un trastorno recesivo ligado al cromosoma
X, aunque sería muy raro. Se requeriría un gen anormal en el cromosoma X de
cada uno de los padres, ya que una mujer tiene dos cromosomas X. Esto
podría ocurrir en los siguientes dos escenarios:
Para un nacimiento dado, si la madre es portadora del gen y el padre tiene
la enfermedad:
• 25% de posibilidades de 1 varón normal
• 25% de posibilidades de 1 varón con la enfermedad
• 25% de posibilidades de 1 mujer portadora
• 25% de posibilidades de 1 mujer con la enfermedad
Si tanto el padre como la madre tienen la enfermedad:
• 100% de posibilidades de que el hijo o la hija tenga la enfermedad

Las posibilidades de cualquiera de estos dos escenarios son tan bajas que,
algunas veces, a las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X se les
llama "enfermedades solamente del
hombre", aunque esto no es correcto
desde el punto de vista técnico.

Defectos genéticos recesivos

ligados al X - Cómo se ven
afectados los niños
La mujer tiene dos cromosomas X,
uno heredado de su madre y otro del
padre. El hombre posee un
cromosoma X procedente de su

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madre y un cromosoma Y heredado del padre. Si un niño recibe el cromosoma
X de su madre, la herencia de la anomalía relacionada con esa copia del
cromosoma X será la causa del defecto.

Defectos genéticos recesivos ligados al X - Cómo se ven afectadas las

niñas
La mujer tiene dos cromosomas X, uno heredado de su madre y otro del
padre. El hombre posee un cromosoma X procedente de su madre y un
cromosoma Y heredado del padre. Las mujeres pueden recibir el gen
defectuoso por un cromosoma X defectuoso ya sea de su madre o de su padre,
si éste presenta la enfermedad. En cualquier caso, la niña será portadora y
probablemente le transmitirá el defecto a su hija. Una niña no exhibe el
trastorno de la misma forma en que un niño lo haría porque ella tiene dos
cromosomas X y el dominante compensa el defecto en el X recesivo. Sólo si
ambos padres de una mujer tienen el defecto en sus cromosomas X, ella
presentará una forma más leve de la enfermedad.

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X

Hay unas pocas enfermedades con características dominante ligada al
X, tales como el raquitismo resistente a la vitamina D; en este caso hay
mujeres y varones afectados con un tipo de transmisión característico (el padre
nunca transmite el rasgo a un hijo varón).
En la herencia dominante ligada al cromosoma X, la presencia del gen
defectuoso se manifiesta en las mujeres, aún en la presencia de un cromosoma
X normal. Debido a que los hombres pasan el cromosoma Y a sus hijos
varones, los hombres afectados no tendrán hijos varones afectados, pero sí
tendrán todas las hijas mujeres afectadas. Los hijos o las hijas de las mujeres
afectadas tendrán un 50% de probabilidad de adquirir la enfermedad.

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Probabilidades Estadísticas De Heredar Un Rasgo
Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: Si el padre es
portador del gen X anormal todas sus hijas heredarán la enfermedad, pero
ninguno de los hijos varones la tendrá. Si la madre es portadora del gen X
anormal, la mitad de los hijos (mujeres y varones) heredarán la tendencia a la
enfermedad.
En otras palabras, si se supone que nacerán 4 hijos (2 varones y 2
mujeres), la madre es portadora (un X anormal y tiene la enfermedad) y el
padre es normal, los resultados ESTADÍSTICOS esperados son:
• 2 hijos (1 mujer y 1 varón) con la enfermedad
• 2 hijos (1 mujer y 1 varón) normales
Si se supone que nacerán 4 hijos (2 mujeres y 2 varones), el padre es
portador (un X anormal y tiene la enfermedad) y la madres es normal, los
resultados ESTADÍSTICOS esperados son:
• 2 mujeres con la enfermedad
• 2 varones normales
Esto no significa que los hijos necesariamente tendrán que verse afectados.

Ejemplos De Enfermedades Con Herencia Recesiva Ligada Al

Cromosoma X

• Hemofilia A y B.
• Daltonismo.
• Agammaglobulinemia ligada al X.
• Distrofia muscular de Duchenne-Becker.
• Síndrome de Lesch-Nyhan.
• Síndrome de Hunter.
• Síndrome del cromosoma X frágil
• Inmunodeficiencia Severa Combinada
• Enfermedad Granulomatosa Crónica

HEMOFILIA
Trastorno hereditario de la coagulación, ligado al sexo, que afecta
principalmente a varones, en el cual se aumenta el tiempo necesario para la
formación del coágulo sanguíneo y se presentan sangrados anormales
secundarios.

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 Estos defectos génicos (Hemofilia A y B) están ligados al cromosoma X
en lugares (Loci) bastantes distantes entre si pero ambos en el brazo largo del
cromosoma (F9:Xq26 y F8:Xq28)
Dentro de esta categoría se incluyen las siguientes enfermedades:
• Hemofilia A
• Hemofilia B
• Enfermedad de Von Willebrand

Hemofilia A
Es un trastorno hereditario de la coagulación de la sangre, causado por
la actividad deficiente de una proteína en el plasma denominada factor VIII, que
afecta la propiedad de coagulación de la sangre.
El gen del factor VIII es un gen muy grande que abarca 186 Kb, con 26
exones que comprenden en total sólo 7.05 Kb, de modo que la mayor parte del
gen esta ocupada por los largos intrones. figura
Se han descrito enfermos de Hemofilia A en los que se constato la
inserción de un elemento Ll o retroposon en la region del gen aunque la mayor
parte de los casos corresponde a mutaciones puntuales que afectan al
dinucleotido CpG.
El producto del gen (factor 8) es una proteina de 2351 aminoacidos que
presenta una estructura particular con tre tipos de dominio A,B y C, de los
cuales solo B es unico ; la estructura del factor VIII es : A1-A2-B-A3-C1-C2. el
dominio B corresponde al gran exon 14 con 925 aa y la remocion de este
dominio se asocia con la activacion de la proteina. La tasa de mutación del gen
del factor VIII es relativamente elevada (4x10-5) lo cual estaria de acuerdo con
su tamaño. También influyen ciertas secuencias homologas en un intron que
provocan frecuentemente en la meiosis paterna un mal apareamiento y
finalmente una inversión del gen con pérdida de su actividad; por este
mecanismo se origina alrededor de casos graves. La mayor parte de las
mutaciones son “de novo”, de modo que pueden usarse PLFR para la
deteccion de portadoras.

a) Causas, Incidencia Y Factores De Riesgo

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de factores
específicos de la coagulación de la sangre y se clasifica en diferentes tipos,
incluyendo hemofilia A y B. La hemofilia A es el más común de estos trastornos
y es el resultado de la deficiencia del factor VIII de la coagulación.
El trastorno es causado por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X
con el gen defectuoso localizado en dicho cromosoma. De esta manera, el
trastorno se presenta principalmente en las mujeres. Éstas portan dos copias
del cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor VIII en un cromosoma
está defectuoso, el gen en el otro cromosoma puede compensar. Los hombres,
sin embargo, portan sólo un cromosoma X, de tal manera que si el gen del

9
factor VIII en ese cromosoma está defectuoso, el niño desarrollará la
enfermedad.
Las mujeres con un gen defectuoso del factor VIII son portadoras de
este rasgo. El 50% de la descendencia masculina de mujeres portadoras
presenta la enfermedad y el 50% de la descendencia femenina es portadora.
Asimismo, todas las hijas de un varón hemofílico son portadoras del rasgo.
La gravedad de los síntomas puede variar en esta enfermedad y las
formas más graves se manifiestan desde muy temprano. El sangrado es la
característica más importante de este trastorno y ocurre algunas veces, aunque
no siempre, si el niño es circuncidado. Otras manifestaciones hemorrágicas
aparecen cuando el niño comienza a movilizarse.
Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior,
cuando se presenta un sangrado en respuesta a una cirugía o un trauma. La
hemorragia interna se puede presentar en cualquier sitio y es común el
sangrado al interior de las articulaciones.
Los factores de riesgo son los antecedentes familiares de sangrados y el
ser del sexo masculino. La incidencia de la hemofilia A es de 1 caso por cada
5.000 hombres.
b) Síntomas
• Magulladuras
• sangrado espontáneo
• Sangrado al interior de las articulaciones asociado con dolor y edema
• Hemorragias del tracto gastrointestinal y urinario
• sangre en la orina o en las heces
• Sangrado prolongado producido por heridas, extracciones dentarias y
cirugía
c) Tratamiento
El tratamiento rutinario es la infusión de concentrados del factor VIII para
reemplazar el factor defectuoso de coagulación. La cantidad de dicha infusión
depende de la gravedad y del lugar del sangrado y del tamaño del paciente.
La hemofilia leve se puede tratar con la infusión de crioprecipitado o
desmopresina (DDAVP), los cuales provocan la liberación del factor VIII que se
almacena en el revestimiento interior de los vasos sanguíneos del cuerpo.
Para prevenir una crisis hemorrágica, a las personas con hemofilia y a
sus familias se les puede enseñar la forma de administrar concentrados del
factor VIII en sus hogares, ante los primeros signos de sangrado. Las personas
con formas severas de la enfermedad pueden requerir transfusiones
profilácticas de forma regular.
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se puede administrar
concentrado de factor VIII o desmopresina (DDAVP) antes de practicarles una
extracción dental o una cirugía con el fin de prevenir el sangrado.

10
 Es necesaria la vacunación contra la hepatitis B, dado que hay un
aumento en el riesgo de exposición al virus de la hepatitis, debido a las
frecuentes infusiones de productos sanguíneos.
Los pacientes que desarrollan un inhibidor para el factor VIII pueden
requerir tratamiento con otros factores de la coagulación, tales como el factor
VIIa, que pueden ayudar a la coagulación incluso en ausencia del factor VIII.

d) Coágulos sanguíneos

Los coágulos sanguíneos (coágulos de fibrina) son las masas que se

forman cuando la sangre se coagula.

Hemofilia B
Es un trastorno de la coagulación sanguínea hereditario, causado por la
deficiencia de una proteína en el plasma denominada factor IX, que afecta la
propiedad de coagulación de la sangre.

a) Causas, incidencia y factores de riesgo

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de factores
específicos de la coagulación que se clasifica en varios tipos, incluyendo
hemofilia A y B, la primera es 7 veces más común que la segunda. La hemofilia
B es causada por la deficiencia del factor IX de la coagulación.
Este trastorno es causado por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X,
donde se localiza el gen defectuoso. De esta manera, el trastorno se presenta
principalmente en las mujeres. Éstas son portadoras de dos copias del
cromosoma X, de modo que si el gen del factor IX en uno de los cromosomas
es defectuoso, el otro puede compensar. Los hombres, sin embargo, portan
únicamente un cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor IX en ese
cromosoma es defectuoso, el niño desarrollará la enfermedad.

11
 Las mujeres con un gen defectuoso del factor IX son portadoras de este
rasgo. El 50% de la descendencia masculina de las mujeres portadoras tendrá
la enfermedad y el 50% de la descendencia femenina será portadora.
Asimismo, todas las hijas de un varón hemofílico son portadoras del rasgo.
La gravedad de los síntomas puede variar en esta enfermedad y las
formas graves se manifiestan en forma temprana. El sangrado es la
característica más importante de este trastorno y ocurre algunas veces, aunque
no siempre, si el niño es circuncidado. Otras manifestaciones hemorrágicas
adicionales aparecen cuando el niño comienza a movilizarse.
Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior,
cuando se presente un sangrado en respuesta a una cirugía o a un trauma. La
hemorragia interna se puede presentar en cualquier sitio y es común el
sangrado en el interior de las articulaciones.
Los factores de riesgo son los antecedentes familiares de sangrado y el
ser del sexo masculino. La incidencia de la hemofilia B es aproximadamente de
1 caso por cada 32.000 hombres.
b) Síntomas
• Sangrado nasal
• Hematomas
• Sangrado espontáneo
• Sangrado dentro de las articulaciones asociado con dolor y edema
• Hemorragia del tracto gastrointestinal y urinario
• Sangre en la orina o en las heces
• Sangrado prolongado producido por heridas, extracciones dentales y
cirugía
• Sangrado excesivo después de la circuncisión

c) Tratamiento
El tratamiento rutinario es la infusión de concentrados del factor IX para
reemplazar el factor defectuoso de coagulación. La cantidad de la infusión
depende de la gravedad y del lugar del sangrado y del tamaño del paciente.
Se recomienda la vacunación contra la hepatitis B para individuos con
hemofilia B dado el aumento del riesgo de contraer la hepatitis por la frecuente
exposición a productos sanguíneos.
Para prevenir una crisis hemorrágica, a las personas con hemofilia y a
sus familias se les puede enseñar la forma de administrar concentrados del
factor IX en sus hogares, ante los primeros signos de sangrado. Las personas
con formas severas de la enfermedad pueden requerir infusiones profilácticas
de concentrado del factor IX de forma regular.

12
 Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se pueden administrar
concentrados del factor IX a las personas antes de practicarles una extracción
dental o una cirugía para prevenir el sangrado.

DALTONISMO
Es la incapacidad para percibir colores de una forma normal, los
defectos de la visión de los colores ligados sexo se encuentran en un 8 % de
varones de raza blanca “Protanopes” (de protos: primero, por considerar al rojo
el primer color de longitud de onda mayor) cuando la percepción del color rojo
esta disminuido; protanómalos cuando la anomalía para el rojo es menor, y
deuteranopes (segundo color),cuando la sensibiidad al verde es defectuosa
(5% de la población); o deuteranómalos si el defecto es menor.
El defecto en los protanopes reside en la opsina para el ojo, y en los
deuteranopes en la opsina para el verde mientras que la visión normal para los
colores es tricromática. Figura
Durante un tiempo se supuso que como los genes de las opsinas “roja”
y “verde” están seguidos uno del otro y poseen un alto grado de homología,
podría existir un mal apareamiento en la meiosis y un entrecruzamiento en
esas condiciones podría llevar a la perdida de uno de los genes con la
consiguiente ceguera para un color. Recientemente se observo en un grupo de
27 hombres con visión normal de los colores que el numero y el tipo de genes
de opsina en el cromosoma X es variable entre dos y nueve genes, colocados
uno tras otro figura.16; El numero de genes para la opsina “rojo” varia entre 1
(50% de los casos) y 4; y el numero de genes para la opsina ”verde” oscila
entre 1 (raro) y 7, siendo lo mas frecuente poseer dos genes para la “verde”.
Además se comprobó la presencia de genes híbridos entre PCR y PCV
producido por entrecruzamiento intragénico.

13
a) Causas, incidencia y factores de riesgo
El daltonismo generalmente es una afección hereditaria recesiva ligada
al sexo. Como resultado, muy pocas mujeres son daltónicas, mientras que
aproximadamente 1 de cada 10 hombres sufren algún grado de daltonismo.
Hay igualmente algunas formas de daltonismo que se pueden adquirir
en el momento de nacer; la más común de estas formas es causada por un
medicamento para la artritis reumatoidea llamado hidroxicloroquina (Plaquenil).
El tipo más común del daltonismo es rojo-verde y tiene un amplio rango
de variabilidad dentro de este grupo, que va de muy leve a extremo. La
segunda forma más común es azul-amarillo, con un déficit rojo-verde asociado
casi siempre con esta forma.
La forma más seria de daltonismo es la acromatopsia o incapacidad de
ver color alguno, que suele estar asociada con otros problemas como la
ambliopía (ojo perezoso), el nistagmo (pequeños movimientos espasmódicos
del ojo), la fotosensibilidad grave y la mala visión extrema.
b) Síntomas
Las personas daltónicas son incapaces de ver los colores con la misma
intensidad que la mayoría de las otras personas. Los pacientes generalmente
pueden ver los diferentes colores de un semáforo, pero no pueden distinguir
entre sombras de colores similares. A menudo, los síntomas pueden ser tan
leves que algunos pacientes no son conscientes de su daltonismo, a menos
que se sometan a exámenes específicos.
La mayoría de las veces, las personas tienen dificultad para distinguir las
sombras de un color en particular. Los padres pueden notar el daltonismo en
un niño afectado seriamente en el momento en que éste normalmente
aprendería los colores. En casos graves, se pueden presentar otros síntomas
como movimiento involuntario de los ojos (nistagmo) o movimientos oculares
errantes.
c) Prueba Para La Detección Del DALTONISMO

Los carteles de Ishihara forman parte de las pruebas habituales para la

ceguera a los colores. Las personas con visión normal de los colores ven todos
los carteles con facilidad, mientras que aquellas con alteraciones para el rojo y
el verde presentarán dificultades en, por lo menos, una de las imágenes.
A continuación presentamos los carteles de Ishihara, que permiten
descartar Daltonismo.

14
 Veinticinco Veintinueve

Cuarenticinco Cincuentiseis

Seis Ocho

LA AGAMMAGLOBULINEMIA
Ligada al X se utiliza como ejemplo específico. Los padres, pueden tener
4 tipos diferentes de hijos, con respecto a la agammaglobulinemia ligada al X.
El cromosoma X se grafica como una “X”. Un cromosoma X que contiene el
gen para la agammaglobulinemia se representan por un “AX”. Un cromosoma X
normal se representa como “XN”. Un cromosoma Y se representa por un “YO”.
La madre, quien es portadora, puede producir dos tipos de óvulos – uno
que contenga un cromosoma X que lleve el gen de agammaglobulinemia (AX) y
uno que contenga un cromosoma X normal “XN). El padre, que no se
encuentra afectado, puede producir dos tipos de esperma – uno que contenga
un cromosoma X normal “XN” y uno que contenga un cromosoma normal YO.
Si el óvulo que contiene el cromosoma X de agammaglobulinemia (AX)
se combina con (o es fertilizado por) esperma que contese produce la hija que
es portadora (AX/XN); el gen para la agammaglobulinemia es contrarrestado
por el gen normal en el otro cromosoma X.
Si el óvulo que contiene cromosoma X de agammaglobulinemia (AX) se
combina con el esperma que contiene el cromosoma Y (YO), entonces se
produce el hombre que será afectado por la agammaglobulinemia (AX/YO). En

15
este caso no existe un gen en el cromosoma Y que corresponda al gen de la
agammaglobulinemia y únicamente el gen de la agammaglobulinemia está
activo en el niño.
Si el óvulo que contiene el cromosoma normal X (XN) se combina con
esperma que contiene el cromosoma normal X (XN) entonces se produce una
mujer normal; en este caso la niña no es portadora del gen de la
agammaglobulinemia.
Finalmente, si el óvulo que contiene el cromosoma normal X (XN) se
combina con esperma que contiene al cromosoma Y (YO), entonces resulta un
hombre normal (XN/YO).
Las probabilidades de que un óvulo dado se combine con un esperma dado
son completamente aleatorias. De acuerdo con las leyes de probabilidad, la
probabilidad de que cualquier embarazo de una mujer portadora resulte en
cada uno de estos resultados es como sigue:
• Mujer Portadora – probabilidad de 1 en cuatro o 25%
• Hombre con agammaglobulinemia – probabilidad de 1 en 4 o 25%
• Mujer normal – probabilidad de 1 en 4 o 25%
• Hombre normal – probabilidad de 1 en 4 o 25%

Se debe saber que el resultado de un embarazo no está influenciado por el

resultado de embarazos anteriores. Tal como al lanzar una moneda, el hecho
de que salga “cara” en el primer volado no quiere decir que el siguiente volado
saldrá “cruz”. De la misma manera si se tiene un hijo con agammaglobulinemia
del primer embarazo no se puede garantizar que en el siguiente embarazo se
tendrá un niño que no esté afectado; las probabilidades de tener en hijo con
agammaglobulinemia siguen siendo de 1 en 4 (25%) en cada embarazo.
En algunas de las enfermedades de inmunodeficiencia primarias ligadas al
X, las mujeres portadoras pueden ser identificadas por análisis clínicos; en
otras enfermedades de inmunodeficiencia primarias ligadas al X, las mujeres
portadoras solo pueden ser identificadas por el hecho de tener hijos que se
encuentran afectados. Para saber si la detección del portador es posible en una
situación específica se debe consultar con el médico o consejero genético.
Con el diagnóstico temprano y la terapia mejorada muchos hombres
jóvenes con trastornos ligados al X, tales como la agammaglobulinemia, han
alcanzado la vida adulta y han tenido hijos propios.

SINDROME DE LESCH-NYHAN
Es un trastorno hereditario que afecta el metabolismo de las purinas.
Esto afecta la manera en que el organismo maneja la producción y
descomposición de las purinas (uno de los químicos que conforman las
moléculas de ARN y el ADN).
La herencia de esta enfermedad viene ligada al cromosoma X, por lo
que las mujeres no son afectadas. El gen que expresa la enzima hipoxantina-

16
guanina fósfóril transferasa se encuentra en el brazo largo del cromosoma X,
(Xq26-q27).

a) Descripción
Este síndrome está caracterizado por tres síntomas mayores: disfunción
neurológica, trastornos cognitivos y de conducta y aumento o sobreproducción
de ácido úrico. Algunos pacientes pueden verse afectados por anemia
(macrocítica). Todos los pacientes son varones que pueden sufrir retraso en el
crecimeinto y pubertad, y muchos de ellos atrofica testicular. La mujeres
portadoras tienen riesgo aumentado de padecer gota, pero casi nunca están
afectadas por la enfermedad

b) Causas, incidencia y factores de riesgo

El síndrome de Lesch-Nyhan se hereda como un rasgo ligado al
cromosoma X, por lo que la enfermedad sólo se observa en los hombres y se
caracteriza por un incremento en los niveles de ácido úrico en la orina y en la
sangre y por la ausencia de la enzima hipoxantina guanina
fosforiboxiltransferasa (HGP).
Los hombres afectados presentan un retraso en el desarrollo motor
seguido de extraños movimientos sinuosos y un incremento en los reflejos de
los tendones profundos. Una característica alarmante de este síndrome es el
comportamiento autodestructivo que se manifiesta al morderse las puntas de
los dedos y los labios si no se frena a la persona.
Los niveles excesivos de ácido úrico provocan en los niños una
inflamación similar a la gota en algunas de las articulaciones. En algunos
casos, se desarrolla una disfunción renal debido a este mismo exceso.

c) Síntomas
• Antecedentes familiares del síndrome de Lesch-Nyhan
• Niño con retrasos en el desarrollo motor
• Trastorno del movimiento
• Mordidas destructivas de dedos y labios (comportamiento
autodestructivo)

d) Tratamiento
No existe un tratamiento específico para el síndrome de Lesh-Nyhan. Se
han hecho intentos con alopurinol y, aunque disminuye las concentraciones de
ácido úrico, no produce mejorías en los resultados neurológicos.
Algunos síntomas pueden ser aliviados con los medicamentos carbidopa
o levodopa, diazepan, fenobarbitol o haloperidol.

17
 Los avances recientes en las técnicas de ADN recombinado han
permitido la clonación de los genes responsables de la producción de HGP. En
el futuro se harán intentos para introducir estos genes en el material genético
del paciente para determinar si éstos corrigen el defecto metabólico.

SÍNDROME DE HUNTER
Es una sustancia tipo gel que se encuentra en las células del cuerpo, las
secreciones mucosas y los líquidos sinoviales.
Es una enfermedad hereditaria en la cual se presenta un trastorno en la
degradación de un mucopolisacárido (un químico que se encuentra
ampliamente distribuido en el cuerpo por fuera de las células). La incapacidad
para descomponer este mucopolisacárido lleva a que dicho químico se
acumule y almacene en los tejidos corporales, haciendo que se presente una
apariencia facial característica, funcionamiento anormal de múltiples órganos y,
en casos graves, la muerte.
Cuando hay deficiencia de enzimas necesarias para la descomposición
de los mucopolisacáridos, se da una condición llamada mucopolisacaridosis
(MPS), la cual consiste en un grupo de trastornos genéticos que producen
acumulación excesiva de mucopolisacáridos en los tejidos corporales y
ocasionan muchos trastornos físicos graves. Por lo general, esto provoca
varias deformaciones genéticas, tales como deformaciones esqueléticas
(hueso, cartílago y tejido conectivo), rasgos faciales anormales, retardo mental
y disminución de la expectativa de vida. Algunos ejemplos de estos trastornos
son: el síndrome de Hunter, el síndrome de Hurler, el síndrome de Scheie, el
síndrome de Sanfilippo, el síndrome de Maroteaux-Lamy y la enfermedad de
Morquio.
MPS II, síndrome de Hunter, es causado por la ausencia de la enzima
sulfatasa de iduronato. El síndrome de Hunter tiene dos subtipos clínicos y es
la única de las mucopolisacaridosis en la cual sólo la madre puede transmitir el
gen defectuoso al hijo. La incidencia del síndrome de Hunter se estima en uno
de cada 100 mil a 150 mil nacimientos masculinos.
• Los niños que padecen de MPS II A, la forma más grave del
síndrome de Hunter, comparten muchas de las mismas
características clínicas asociadas al síndrome de Hurler (MPS I H)
pero con síntomas más leves. El inicio de la enfermedad ocurre
generalmente entre las edades de 2 y 4 años. El deterioro en el
desarrollo se nota generalmente entre las edades de 18 y 36 meses,
seguido por la pérdida progresiva de capacidades. Otras
características clínicas incluyen rasgos faciales toscos,
irregularidades esqueléticas, obstrucción y complicaciones de las
vías respiratorias, baja estatura, rigidez generalizada, degeneración
de la retina (sin nublarse las córneas), hidrocefalia comunicante
(favor ver "¿Cuáles son los signos y síntomas?"), diarrea crónica,
recrecimiento del hígado y el bazo y pérdida progresiva de la
audición. Manchas blanquecinas en la piel se pueden presentar en
los antebrazos, la espalda y las piernas. La muerte a causa de

18
 dificultades respiratorias o fallas cardiovasculares por lo general
ocurre a la edad de 15 años.

• Las características físicas de la MPS II B son menos obvias y

progresan a un ritmo mucho más lento. El diagnóstico se realiza a
menudo en la segunda década de vida. El intelecto y el desarrollo
social no se ven afectados. Los problemas esqueléticos pueden ser
menos graves, pero el síndrome del túnel carpiano y la rigidez de las
coyunturas pueden restringir el movimiento y la altura es algo menor
de lo normal. Otros síntomas clínicos incluyen la pérdida de la
audición, visión periférica pobre, diarrea y apnea del sueño, aunque
las complicaciones respiratorias y cardíacas pueden contribuir a la
muerte prematura. Las personas con MPS II B pueden vivir hasta o
más allá de los 50 años.

SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL

Es una afección genética caracterizada por retardo mental que implica
cambios en el brazo largo del cromosoma X.
El Síndrome del cromosoma X frágil, es un trastorno que ocasiona
retraso mental. Es la primera causa de retraso mental hereditario.
Resulta de un defecto en un gen particular llamado FMR1. El defecto en
este gen es una repetición de tres nucleótidos (trinucleótido CGGn) en una
parte del gen que regula su expresión. Cuando este grupo de tres nucleótidos
se expande (se repite) más de 200 veces, se extingue la expresión del gen o,
en otras palabras, se apaga el gen, produciéndose así lo que conocemos como
síndrome del X frágil.
El nombre proviene de la forma en que se ve el cromosoma X en los
pacientes que tienen la enfermedad al estudiar los cromosomas. Cuando se
obtienen células de un paciente con esta alteración y se cultivan bajo
condiciones especiales, la expansión del triplete de nucleótidos produce una
región de los cromosomas que parece muy delgada, muy frágil y se rompe
fácilmente cuando se examina en el microscopio. De hecho, esta parte del
cromosoma no es particularmente frágil en el paciente. El fenómeno de
ruptura del cromosoma X realmente se ve sólo en el laboratorio cuando se
miran los cromosomas en el microscopio.
El desconocimiento de esta enfermedad provoca un diagnóstico que a
veces no es el correcto. El síndrome X frágil es una de las enfermedades
genéticas más comunes en los humanos, con un enorme porcentaje de
personas que no han sido correctamente diagnosticadas.
El síndrome X frágil fue descrito en 1943 por Martin y Bell. Su origen
genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se encontró que individuos
que mostraban ciertas características mentales y físicas, tienen en su
cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991 los científicos descubrieron
el gen FMR1, que causa el X frágil, abriendo las puertas al campo de la
investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido
la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y

19
afectados mediante un análisis de sangre efectuado por un equipo
especializado.
En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las
causas de discapacidad. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas
las formas de deterioro cognitivo, y se cree que 1 de cada 259 mujeres, lleva el
gen en esas condiciones (Sherman,1996).
Aunque normalmente afecta más severamente a los varones, puede
afectar varones y mujeres con una variedad de problemas en el desarrollo y
discapacidades en el aprendizaje, incluido retraso mental severo; también se
manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.
El síndrome de X frágil es identificado por pruebas sanguíneas de ADN,
que es un método muy exacto, y puede identificar los afectados y los
portadores no afectados; puede usarse para el diagnóstico prenatal. No hay
ninguna cura en la actualidad para el síndrome X frágil, pero hay tratamientos e
intervenciones que han demostrado ser muy beneficiosos.

a) Descubrimiento del gen FMR1

El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que
involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en
Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue reportado por Verkerk et al., 1991. Hay
una amplificación de la repetición del trinucleótido, CGGn, el cuál se expande
dramáticamente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la
población general tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de
la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son
generalmente considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones
se incrementa a cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente
afectado por el síndrome de x frágil y el gen FMR1 es metilado de tal modo que
la producción de la proteína no ocurre (Pieretti et al., 1991; Imbert et al., 1998).
Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP)
la que causa el síndrome de X frágil (Oostra 1996). También es posible tener el
síndrome por una supresión del gen FMR1 (deleción) o por una mutación
puntual que produce una FMRP no-funcional (DeBoulle et al., 1993). Los
individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3 pero
son negativos por la expansión de CGG, lo cual está asociado con la mutación
FRAXA, pueden tener una mutación mas distal incluyendo FRAXE o FRAXF
(Flynn et al., 1993). El FMRP es una proteína vinculada al RNA y parece
regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales
(Imbert et al. 1998). Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave
en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración
mediante la estimulación ambiental particularmente en la selección de las
conecciones neuronales (Comery et al. 1997).

b) Fenotipo físico y a quién testear

Las características físicas típicas del síndrome de X frágil incluye cara
larga, orejas prominentes y testículos grandes o macroorquidismo. Sin
embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características. La cara

20
alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la
pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las
características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos
niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como
autismo, Síndrome de Soto , Síndrome de Tourette, Síndrome de Prader Willi o
Secuencia de Pierre Robin. El fenotipo físico de los niños pequeños incluye
usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano. Presentando
usualmente retardo en el lenguaje o trastornos de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD). Todos los niños que presentan retardo mental o autismo de
etiología desconocida deberían ser testeados para el síndrome de X frágil.
También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias
de aprendizaje o ADHD con características físicas o conductuales del síndrome
de X frágil.
El fenotipo conductual del síndrome de X frágil incluye pobre contacto
visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad
social. Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y
aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil.
Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social,
problemas en matemáticas en la escuela, y problemas de atención.
Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos
de agresión o explosiones pueden ser un problema en la adolescencia para
aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatomicos en el cerebro de
individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo
caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más
pequeño que lo normal. El tamaño del cerebelo correlaciona con el nivel
cognitivo, incluyendo la función ejecutiva (Mostofsky et al. 1998). Ciertos
diagnósticos psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos
evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo
selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN. El costo del
test de ADN es aproximadamente de $200-$250. Es menos caro que el test
citogenetico que busca el sitio frágil y que cuesta aproximadamente $700.

c) Causas, incidencia y factores de riesgo

El síndrome del cromosoma X frágil es la forma más común de retardo
mental hereditario en hombres y una causa significativa del problema en
mujeres. La forma de herencia es diferente de los patrones hereditarios
recesivos o dominantes comunes. Un área frágil en el cromosoma X (llamado
FMR1) tiene repeticiones en el código genético y, cuantas más repeticiones
haya, mayor probabilidad habrá de que sea un problema. Tanto los niños como
las niñas pueden resultar afectados, pero debido a que los niños tienen
únicamente un cromosoma X, es más probable que un solo cromosoma X frágil
los afecte con más gravedad.

d) Síntomas
• Antecedentes familiares del síndrome del cromosoma X frágil,
especialmente en un pariente varón.

21
 • Retardo mental
• Testículos grandes (macro-orquidismo) después de la pubertad
• Tamaño corporal grande
• Tendencia a evitar el contacto ocular
• Comportamiento hiperactivo
• Frente u oídos grandes con una mandíbula prominente

e) Tratamiento
No existe un tratamiento específico para el síndrome del cromosoma X
frágil. Los esfuerzos se concentran en la educación y entrenamiento para que
los niños afectados puedan desempeñarse en el nivel más alto posible y, dado
que la afección es común, se han desarrollado y evaluado enfoques educativos
específicos.

f) Correlación Clínica-Molecular
Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las
mujeres con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que
los varones con mutación completa.
Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa
tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retardo mental (deVries
et al. 1996), Mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la
mutación completa son retardados mentales (Hagerman 1999). Los varones
que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados usualmente tienen
una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas células con
premutación y otras con mutación completa) o una falta de metilación de una
mutación completa.
Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede
ser citogenéticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al test
de ADN. Es importante testear a todos los miembros de la familia que estén en
riesgo de ser portadores o levemente afectados por el síndrome de X frágil en
el árbol familiar después que el propósito (afectado) ha sido diagnosticado. Es
en los familiares donde se puede encontrar estas variantes de los patrones
moleculares.
La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se
relaciona con el rango de activación o el porcentaje de células que tienen el X
normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con mutación
completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen
problemas de aprendizaje, particularmente déficit de funciones ejecutivas,
ADHD, labilidad emocional, problemas en matemáticas en el colegio, así como
déficits en el lenguaje. La timidez y ansiedad social pueden además ser un
problema significativo para niñas con mutación completa y estas dificultades
pueden requerir tratamiento.

22
DISTROFIA DE DUCHENNE-BECKER
Esta enfermedad se constituye en una de las enfermedades fatales mas
comunes ligadas al cromosoma X y afectan a 1 de cada 3000 varones nacidos
vivos. Se distinguen dos variedades principales: la distrofia pseudohipertrofica
de Duchenne, que es la mas grave y tipica, cuyo comienzo sintomatologico
ocurre a los 3-4 años de edad ; y la variedad mas tardia de Becker, que
comienza a dar síntomas que comienza a dar síntomas en la segunda o tercera
decada de vida. Los síntomas de la primera variedad son escasos en el
lactante y hasta los 3 años, aunque los niños comienzan a caminar
tardiamente y hay hipotonía; luego se aprecia debilidad en los músculos
pelvianos, glúteos y progresivamente los musculos de los hombros; les resulta
difícil ponerse de pie y no pueden subisr escaleras ni saltar.
Esta enfermedad, en todas sus variedades, se debe a mutaciones de un
gen de gran extencion el gen de la proteina normal “distrofia” que se encuentra
vnormalmente asociada con la membrana celular (sarcolema) de las celulas
musculares estriadas, esqueleticas y cardiacas: en la variedad Duchenne falta
totalmente o esta disminuida y alterada la distrofia, y en la variedad Becker hay
formas anormales (mutantes) de la proteina que son disfuncionales. El gen de
la distrofia ha sido clonado

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

La inmunodeficiencia severa combinada es una enfermedad de
inmunodeficiencia primaria poco común en la que se combinan la ausencia de
funciones de los linfocitos B y linfocitos T. Es causada por diversos defectos
genéticos. Estos defectos llevan a una susceptibilidad extrema a infecciones.
Esta afección por lo general se considera como la más grave de las
enfermedades de inmunodeficiencia primarias.
La Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID por sus siglas en inglés,
pronunciado “skid”) es un síndrome raro de diversas causas genéticas en las
que existe ausencia combinada de funciones de linfocitos T y linfocitos B. En
muchos casos, existe también la ausencia de las funciones del linfocito asesino
natural, o NK (por sus siglas en inglés). En la actualidad se conocen por lo
menos cinco tipos genéticos de SCID.

a) Deficiencia de la cadena gamma común de linfocitos T receptores para

factores del crecimiento:
Esta es la forma más común de SCID, afectando casi al 45% de todos
los casos. Se debe a mutaciones en un gen en el cromosoma X que codifica un
componente (o cadena) compartida por receptores para factores del
crecimiento en la superficie de los linfocitos T y linfocitos-NK. Este componente
(referido como γc por la cadena gamma común) es necesario para el
crecimiento normal y la función de los linfocitos T. Esta forma de SCID se
hereda como un rasgo recesivo ligado al X (véase capítulo de Herencia). Por lo
tanto únicamente los hombres presentan este tipo de SCID. Las mutaciones en
este gen resultan en recuentos muy bajos de linfocitos T y linfocitos-NK, pero el

23
recuento de linfocitos B es normal. Aún cuando la cantidad de linfocitos B es
normal, la función de los linfocitos B es muy pobre.

b) Deficiencia de Cinasa Janus 3:

Este tipo de SCID es provocado por una mutación en un gen del
cromosoma 19 que codifica una enzima llamada Cinasa Janus 3 (Jak3 por sus
siglas en inglés). Esta enzima es necesaria para la función de la arriba
mencionada cadena gamma común γc. Los niños con esta forma de SCID
tienen los mismos tipos de conteo de linfocitos T, B y NK que aquellos con
SCID ligada al X. Sin embargo, esta forma de SCID se hereda como un tracto
autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia). Por lo que, tanto los niños
como las niñas pueden ser afectados. La deficiencia de Jak3 representa menos
del 10% de todos los casos de SCID.

c) Deficiencia de la cadena alfa del receptor IL-7:

Esta forma de SCID se debe a mutaciones en un gen del cromosoma 5
que codifica un componente de otro receptor de factor de crecimiento de
linfocito-T, la cadena alfa del receptor IL-7 (IL-7Rα). Los niños con este tipo de
SCID tienen linfocitos- B y NK pero no tienen linfocitos T; los linfocitos B no
producen efecto debido a la falta de linfocitos T. Esta forma de SCID se hereda
como un rasgo autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia). La
deficiencia de IL-7Rα se observa en menos del 5% de los casos de SCID.

d) Deficiencia de Adenosina Deaminasa:

Este tipo de SCID es provocado por mutaciones en un gen del
cromosoma 20 que codifica una enzima llamada adenosina deaminasa (ADA)
que es esencial para la función metabólica de una variedad de células del
cuerpo, pero especialmente de los linfocitos T. La ausencia de esta enzima
lleva a una acumulación de productos tóxicos metabólicos dentro de los
linfocitos lo que ocasiona su muerte. La deficiencia de ADA representa
aproximadamente el 15% de todos los casos de SCID. Los bebés con este tipo
de SCID tienen el menor recuento total de linfocitos, siendo los recuentos de
linfocitos T, B y NK muy bajos. Esta forma de SCID se hereda como un rasgo
autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia).

e) Deficiencia de Genes Activadores de Recombinasa:

Este tipo de SCID se debe a mutaciones en genes en el cromosoma 11
que codifica enzimas necesarias para el desarrollo de los receptores que
reconocen antígeno de los linfocitos T y B. Estos genes son llamados genes
activadores de recombinasa 1 y 2 (RAG1 y RAG2). Los niños con este tipo de
SCID carecen de linfocitos T y linfocitos B pero tienen linfocitos-NK. Esta forma
de SCID se hereda como rasgo autosómico recesivo (véase capítulo de
Herencia).
Por último, hay otros tipos de SCID para los que no se han identificado
aún los defectos moleculares.

24
f) Síntomas de la SCID
El síntoma más común en los niños con SCID es una cantidad excesiva
de infecciones. El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general en
los primeros meses de vida. Sin embargo, las infecciones no son generalmente
el mismo tipo de infecciones que tienen los niños normales, e.g., resfriados
comunes. Las infecciones en pacientes con SCID pueden ser mucho más
graves e incluso amenazar la vida. Estas pueden incluir neumonía, meningitis o
infecciones del torrente sanguíneo.
Las infecciones en niños con SCID pueden ser provocadas por
organismos que causan infecciones en los niños normales, o pueden ser
provocadas por organismo que por lo general no son dañinos para niños con
inmunidad normal. Entre los más peligrosos se encuentra un organismo
llamado Pneumocystis carinii que puede provocar rápidamente una neumonía
mortal (PCP por sus siglas en inglés) si no es diagnosticada y tratada
rápidamente. Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela. Aunque
la varicela es incómoda y provoca mucho malestar en los niños sanos,
generalmente se limita a la piel y las membranas mucosas y se resuelve en
cuestión de días. En los niños con SCID, puede ser mortal porque no se
resuelve y puede entonces infectar órganos internos tales como el pulmón, el
hígado y muy seguido el cerebro. El Cytomegalovirus (CMV), otro virus común,
puede provocar neumonía mortal en niños con SCID. Otros virus peligrosos
para los niños con SCID son los virus de mononucleósis infecciosa (Virus de
Ebstein-Barr), el virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae, el
virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el virus de rubéola,
adenovirus y rotavirus.
Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo para varicela, polio y
rubéola, los niños con SCID pueden contraer infecciones crónicas de los virus
presentes en estas vacunas.
Las infecciones por hongos pueden también ocurrir en niños con SCID y
pueden ser muy difíciles de tratar. Como ejemplo el muguet (infección por
cándida en la boca) es común en la mayoría de los bebés pero desaparece
usualmente de forma espontánea o con medicamentos orales simples. En
contraste, para los niños con SCID, el muguet persiste a pesar de los
medicamentos. La piel y el área del pañal pueden infectarse de forma crónica
con el mismo hongo (cándida) que infecta la boca y causa el muguet.
Ocasionalmente, se pueden desarrollar la neumonía por cándida, infección
esofágica e incluso meningitis en los niños con SCID.
La diarrea persistente es también un problema común en niños con
SCID. Puede llevar a una pérdida severa de peso y desnutrición. La diarrea
puede ser causada por la misma bacteria, virus o parásitos que afectan a los
niños normales. Sin embargo, en el caso de SCID, es muy difícil deshacerse de
los organismos una vez que se han establecido.
Por último, algunos niños con SCID pueden tener una complicación
provocada por los linfocitos T de la madre que entraron a la circulación del niño
a través de la placenta antes del nacimiento. Esta reacción, llamada
enfermedad (GVHD por sus siglas en inglés) de injerto (los linfocitos T de la

25
madre)- contra- huésped (el bebé con SCID) toma una variedad de formas pero
de forma más común provoca una erupción que puede ser confundido con un
eccema.

g) Herencia:
Todos los tipos de SCID son debidos a defectos genéticos. Estos
defectos pueden ser heredados de los padres o pueden ser debido a nuevas
mutaciones que aparecen en el niño afectado. Tal como se ha dicho, el defecto
puede ser heredado, ya sea como un defecto ligado al X (ligado al sexo),
donde el gen es heredado de la madre, o como uno de varios tipos de defectos
autosómicos recesivos (véase la sección anterior en las causas del SCID) en
donde ambos padres son portadores de un gen defectuoso (véase capítulo de
Herencia). El lector debe leer el capítulo de Herencia para poder entender
mejor cómo se heredan las enfermedades ligadas al X y autosómicas
recesivas, los riesgos de tener otro hijo con la enfermedad y cómo estos
patrones de herencia afectan a otros miembros de la familia. Los padres deben
buscar consejo genético para estar siempre conscientes de los riesgos de los
futuros embarazos.
Se debe enfatizar que no existe una decisión buena o mala respecto a
tener más hijos. La decisión de tener hijos debe ser tomada a la luz de factores
especiales involucrados en la familia, la filosofía básica de los padres, sus
creencias religiosas y sus antecedentes, su concepto de impacto de la
enfermedad en sus vidas y en las vidas de los miembros de la familia. Todos
estos factores serán distintos para cada familia.

EL SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH

El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS por sus siglas en inglés) es una
enfermedad de inmunodeficiencia primaria que involucra tanto a linfocitos B
como T. Por otra parte, otro tipo de células sanguíneas llamadas plaquetas, que
ayuda a controlar el sangrado, se encuentra también afectado. En su forma
clásica, el WAS tiene un patrón característico de descubrimientos que incluye:

1) un aumento en la tendencia a sangrar causada por una menor cantidad de

plaquetas
2) infecciones recurrentes por bacterias, virus y hongos, y
3) eccema de la piel

a) Definición
En 1937, el Dr. Wiskott describió a tres hermanos con recuento bajo de
plaquetas (trombocitopenia), diarrea con sangre, eccema e infecciones
recurrentes de oído.
Diecisiete años después, en 1954, el Dr. Aldrich demostró que este
síndrome era heredado como un rasgo recesivo ligado al X (véase capítulo de

26
Herencia). En la década de los 60, las características de la inmunodeficiencia
subyacente fueron identificadas y el síndrome de
Wiskott-Aldrich se agregó a la lista de las Enfermedades de
Inmunodeficiencia Primarias.
El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es una enfermedad de
inmunodeficiencia primaria que involucra tanto a linfocitos B como T. Además,
otro tipo de células sanguíneas llamadas plaquetas, que ayuda a controlar el
sangrado, se encuentra también afectado. En su forma clásica, el WAS tiene
un patrón característico de descubrimientos que incluye:

1) un aumento en la tendencia a sangrar causada por una menor cantidad de

plaquetas
2) infecciones recurrentes por bacterias, virus y hongos, y
3) eccema de la piel

Además, la observación a largo plazo de pacientes con WAS ha

revelado un aumento en la incidencia de malignidad, incluyendo linfoma y
leucemia, y un aumento en la incidencia de enfermedades autoinmunes en
algunos pacientes.
El WAS es causado por mutaciones (o errores) en el gen que produce
una proteína llamada, en honor del trastorno, Proteína del Síndrome Wiskott-
Aldrich (WASP). El gen WASP se localiza en el brazo corto del cromosoma X.
La mayoría de estas mutaciones son “únicas”. Esto significa que casi cualquier
familia tiene su propia mutación característica del gen WASP. Si la mutación es
severa e interfiere casi completamente con la habilidad del gen de producir la
proteína WAS, el paciente tiene la clásica forma más severa de WAS. En
contraste, si existe alguna producción de la proteína con mutación WAS, puede
resultar una forma más leve del trastorno.

b) Cuadros Clínicos
El cuadro clínico del Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) varía de
paciente a paciente. Algunos pacientes presentan las tres manifestaciones
clásicas, incluyendo menos plaquetas y sangrado, inmunodeficiencia e
infección y eccema. Otros pacientes presentan únicamente recuento bajo de
plaquetas (trombocitopenia) y sangrado.
De hecho, en años pasados se pensó que los pacientes que
presentaban sólo un recuento bajo de plaquetas tenían un tipo diferente de
enfermedad llamada Trombocitopenia ligada al X (XLT). Sin embargo, después
de la identificación del gen WAS, se dieron cuenta que tanto el WAS como la
trombocitopenia ligada al X se debían a mutaciones del mismo gen, y por lo
tanto eran formas clínicas distintas del mismo trastorno.
Las manifestaciones clínicas iniciales del WAS se pueden presentar
poco tiempo después del nacimiento o desarrollarse en el primer año de vida.

27
Usualmente se deben al recuento bajo de plaquetas o la subyacente
inmunodeficiencia.

Tendencia al Sangrado: La menor cantidad de plaquetas es un sello

característico de todos los pacientes con WAS. Además, las plaquetas son más
pequeñas de lo normal. El mecanismo preciso para la trombocitopenia
(recuento bajo de plaquetas) es desconocido, pero puede incluir producción
ineficaz de plaquetas por la médula ósea o una remoción aumentada de
plaquetas por el bazo. La hemorragia después de la circuncisión puede ser una
clave temprana de la presencia de la enfermedad. El sangrado dentro de la piel
provocado por la trombocitopenia puede causar puntos rojos del tamaño de
una cabeza de alfiler, llamado petequia, o pueden ser mayores y parecer
moretones. Los niños afectados pueden también tener evacuaciones con
sangre (especialmente durante la infancia), sangrado de encías, sangrados
prolongados de nariz, y sangrado dentro de las articulaciones. La hemorragia
en cerebro es una complicación peligrosa; los niños pueden beneficiarse al
usar un casco para prevenir golpes en la cabeza hasta que el tratamiento
pueda elevar el recuento de plaquetas.

Infecciones: Dada la profunda deficiencia de linfocitosT y B, las infecciones

son comunes en el WAS clásico. Estas infecciones pueden incluir infecciones
de las vías respiratorias inferiores y superiores tales como otitis media, sinusitis
y neumonía. Infecciones más graves tales como la sepsis (infección del
torrente sanguíneo o envenenamiento sanguíneo), meningitis e infecciones
virales graves son menos frecuentes. Algunos pacientes con WAS clásico
desarrollan infecciones de Herpes Simplex recurrentes (herpes labial) y
algunos pueden tener Neumonía Pneumocistis Carinii.

Eccema: El eccema se encuentra de manera común en pacientes con WAS

clásico. En los infantes, el eccema puede parecer “crusta lactea”, una erupción
de pañal de importancia, o ser generalizada. En niños mayores, el eccema se
limita usualmente a los pliegues formados en el frente del codo, alrededor de la
muñeca y cuello y detrás de las rodillas.
Dado que el eccema causa comezón o prurito excesivo, los niños
afectados algunas veces se rascan hasta sangrar, aún cuando estén dormidos.
El eccema puede ser leve o no presentarse en algunos pacientes.

Manifestaciones Autoinmunes: Un problema frecuentemente observado en

niños mayores y adultos con WAS es una alta incidencia de síntomas del “tipo-
autoinmune”. La palabra “autoinmune” describe trastornos que parecen ser el
resultado de un sistema inmune no regulado reaccionando contra parte del
propio cuerpo del paciente. La manifestación autoinmune más comúnmente
observada en pacientes con WAS es una forma de anemia causada por
anticuerpos que destruyen los glóbulos rojos. Algunos pacientes presentan un
trastorno más generalizado en el que puede aparecer fiebre, en ausencia de
infecciones, asociada con articulaciones inflamadas, inflamación de riñón y

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síntomas gastrointestinales, tales como la diarrea. Ocasionalmente, se
manifiesta inflamación de arterias (vasculitis) en la piel, corazón, cerebro u
otros órganos internos y causa una gran variedad de síntomas.
Estos episodios autoinmunes pueden durar tan solo unos pocos días o
pueden ocurrir en ondas durante un período de varios años.

Malignidad: Estas pueden ocurrir en niños pequeños con WAS, pero son más
frecuentes en adolescentes y adultos jóvenes. La mayoría de estas involucran
a los linfocitos, tales como el linfoma y la leucemia.

c) Herencia
El Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) se hereda como un trastorno
recesivo ligado al X. Por lo tanto, sólo los varones son afectados por esta
enfermedad.
Dado que esta es una enfermedad heredada transmitida como un rasgo
recesivo ligado al X, podría haber hermanos o tíos maternos (el hermano de la
madre del paciente) con hallazgos similares. Sin embargo, la historia familiar
puede ser totalmente negativa debido al tamaño reducido de la familia o debido
a que ha ocurrido una nueva mutación. Si la mutación más precisa del WASP
es conocida en determinada familia, es posible efectuar diagnóstico prenatal.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

La enfermedad granulomatosa crónica es una anomalía hereditaria de
ciertas células del sistema inmunológico que normalmente destruyen bacterias
(células fagocíticas), lo que lleva a la presencia de infecciones recurrentes
causadas por diversos tipos de bacterias.

a) Causas, incidencia y factores de riesgo

La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es transmitida de un 50 a
60% de las veces como un rasgo recesivo ligado al sexo. Esto significa que hay
la probabilidad de que la condición afecte más a los hombres que a las
mujeres, ya que el cromosoma X porta el gen defectuoso. Dado que las
mujeres tienen dos cromosomas X, si uno de ellos tiene el gen defectuoso, el
segundo cromosoma X tendrá una copia del gen trabajando para compensar;
pero si una mujer hereda el gen defectuoso de ambos padres, ella también
puede resultar afectada.
En esta enfermedad, la incapacidad de los fagocitos para destruir ciertas
bacterias y hongos conduce a infecciones prolongadas (crónicas) y repetitivas
(recurrentes). Esta enfermedad a menudo se descubre durante los primeros
años de vida, sin embargo, pueden aparecer manifestaciones más leves de la
enfermedad en la adolescencia e incluso en la vida adulta.

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 El impétigo, los abscesos, los furúnculos cutáneos y los abscesos
perianales y rectales son muy comunes. La neumonía recurrente es un
problema significativo que puede ser causado por bacterias que no suelen
encontrarse en la mayoría de las neumonías. Es común que se presente la
inflamación crónica de los ganglios linfáticos del cuello con formación de
abscesos.
Los factores de riesgo de esta enfermedad incluyen antecedentes
familiares de infecciones crónicas o recurrentes y su incidencia es
aproximadamente de 1 en un millón de personas.

b) Síntomas
• Inflamación de los ganglios linfáticos en el cuello que se desarrolla de
manera temprana en la vida de la persona y que persisten o aparecen
con frecuencia.
• Formación de abscesos en los ganglios linfáticos del cuello que
requieren drenaje quirúrgico.
• Infecciones cutáneas frecuentes o difíciles de curar como:
o infección crónica dentro de la nariz
o impétigo
o abscesos
o furúnculos
o eccema impetiginizado (eccema complicado con una infección)
o absceso perianal
• Neumonía
o frecuente
o difícil de curar
• Diarrea persistente
• Infecciones en los huesos
• Infecciones en las articulaciones

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Referencias

1. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001239.htm

2. http://www.primaryimmune.org/pubs/book_pats/esp_ch07.pdf+inmunodef
iciencia+severa+combinada&hl=es

3. http://www.primaryimmune.org/pubs/book_pats/esp_ch05.pdf

4. B. JORDE, Lynn y otros. 1999. Genética Médica. Madrid. Edit. Mosby.

Pp. 277.

5. E. Tamarin, 2001. Principios de Genética. Madrid. Edit. Mc Graw Hill.

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 ÍNDICE

ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA...................................................................1

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