IL RENE NEL MIELOMA E GAMMOPATIE MONOCLONALI (Esposito)

Le gammopatie monoclonali sono condizioni cliniche dovute alla proliferazione di un clone di linfociti b
(derivanti da una mutazione di una singola cellula) sintetizzanti Ig identiche (stessa classe, stesso sito di
legame con l’ag nella regione variabile), complete o incomplete e rilevabili nel siero e/o nelle urine.

Tali Ig prendono il nome di componente monoclonale.

Le patologie legate alla presenza di questa componente monoclonale sono dette gammopatie monoclonali.

Classificazione delle gammopatie monoclonali:

A- Gammopatie monoclonali neoplastiche: Mieloma Multiplo (!), Plasmacitoma localizzato, Leucemia

plasmacellulare, Macroglobulinemia di Waldenstrom

B-Gammopatie monoclonali non neoplastiche: MGUS (gammopatia monoclonale di incerto significato

clinico), Gammopatie monoclonali con interessamento d’organo (tra quest’ultime esiste una forma quelle
con interessamento renale).

(La MGUS è una lesione precancerosa

La più importante tra queste forme è il mieloma multiplo:

il MM è una neoplasia molto frequente (1% di tutte le neoplasie,10% delle neoplasie ematologiche nei
caucasici), l’incidenza aumenta con l’età (ma sta aumentando nella popolazione generale). Predominanza
sesso maschile. Può essere associato ad esposizione a tossici (radiazioni ionizzanti, pesticidi, benzene, altri
chimici). Rischio incrementato in soggetti con MGUS (a 10 anni rischio più alto del 16% rispetto alla
popolazione generale)

Per avere la definizione di mieloma, andando a fare un aspirato midollare più del 10% delle cells deve
essere costituito dalla componente monoclonale plasmacellulare.

Soprattutto nelle fasi iniziali la malattia è indolente, per cui nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è
occasionale sulla base di esami di routine.

I quadri clinici più frequenti sono: patologia scheletrica (x invasione del midollo osseo e x la produzione
citochine), coinvolgimento renale (molto comune, con diversi quadri), morbilità infettiva (x
immunodepressione dovuta alla presenza della componente monoclonale).

Coinvolgimento renale:

è presente in circa il 50% dei pz con mm. È il sintomo di esordio nel 10/20% dei casi, negli altri compare in
fase di progressione. (ad esempio pz con insuff renale -> diagnosi di mieloma) .

Il danno renale può dipendere da vari fattori:

-la presenza della componente monoclonale

-l’ipercalcemia

-l’uso di sostanze nefrotossiche (Fans, antibiotici, mdc iodati)

-infezioni e disidratazione
Riconosciamo in corso di mieloma diversi quadri di coinvolgimento renale:

-rene da mieloma (myeloma cast nephropathy, cioè caratterizzato dalla formazione dei cast tubulari) : è il
quadro più importante

-ipercalcemia

- disfunzione tubulare (soprattutto delle cells del tubulo prossimale)

- malattia da deposizione di catene leggere

-amiloidosi

Le diverse tipologie di patologia dipendono dalle caratteristiche chimico/fisiche delle componenti

monoclonali.

Patogenesi del danno renale nel mieloma

Le catene leggere (k e lambda) hanno peso di 22000 dalton, sono filtrate e riassorbite dai tubuli prossimali
e vengono degradate dagli enzimi lisosomiali.

Nel soggetto sano sono prodotte circa 1g di catene leggere, il rene è capace di metabolizzare fino a 30g di
catene. Essendo proteine piccole passano liberamente il filtro glomerulare.

Una minima quota fisiologicamente nelle urine c’è (30 mg/die).

Nel mieloma si ha un’iperproduzione di catene leggere che superano la capacità di riassorbimento e

degradazione del rene, le catene in eccesso restano nei tubuli e compaiono nelle urine (Proteinuria di
Bence-Jones).

La proteinuria di bence jones è una proteinuria da iperafflusso, diversa ad esempio da quella della sd
nefrosica (dove è danneggiata la barriera glomerulare)

Le catene libere in eccesso possono determinare:

-ostruzione tubulare (formando i cosiddetti cast)

-possono depositarsi a lv delle pareti tubulari e anche a lv glomerulare

Un altro meccanismo del danno renale in mm è la tossicità diretta delle catene leggere sulle cellule tubulari
(la cellula tubulare riassorbe grazie al sistema cubulina-megalina la catena l, che viene degradata dai
lisosomi; se le catene sono in eccesso danneggiano i lisosomi portando a danno cellulare, produzione
citochine e attivazione di cascata infiammatoria che porta a necrosi tubulare).

Myeloma Cast Nephropathy:

più frequente lesione in pz con mieloma e più frequente causa di IR.

È caratterizzata dalla presenza di cilindri tubulari, associata ad alterazioni dell’epitelio tubulare.

I cilindri sono grandi e numerosi, soprattutto sono presenti nei tubuli distali e hanno aspetto rigido e
fratturato, circondati da cells infiammatorie.

Le catene filtrate in eccesso formano a livello dei tubuli distali aggregati con la proteina di Tamm-Horsfall
(uromodulina); questi aggregati precipitano formando i cilindri. I diuretici dell’ansa (furosemide) possono
aumentare la formazione di cilindri. L’aggregazione viene aumentata dal calcio, dal ph acido, dalla
disidratazione.

L’ipercalcemia facilita la formazione dei cilindri perché causa ridotta capacità di concentrare le urine, che
porta a un aumento della diuresi e conseguente ipovolemia. In risposta all’ipovolemia -> vasocostrizione e
insufficienza pre-renale -> aumento concentrazione delle urine e diminuzione del flusso -> aumento
formazione aggregati di catene l.

Istologicamente si vedono i cilindri frammentati che ostruiscono il lume tubulare, circondati da reazione
cellulare; all’immunofluorescenza si vedono le catene (di solito k) e la proteina di tamm-horsfall).

La presentazione clinica tipica della cast nephropathy è l’insufficienza renale acuta (la patogenesi è
ostruttiva, tossica oppure dovuta all’ipovolemia). L’insufficienza renale acuta può essere la prima
presentazione di mm.

DIAGNOSI di mm (esami ematochimici e urine -> mostrano presenza componente monoclonale, proteinuria
di bence-jones; Biopsia midollare ossea; coinvolgimento osseo; biopsia renale)

TERAPIA: due principali obiettivi:

-evitare la precipitazione intratubulare di catene l (prevenire i fattori che la favoriscono)

-ridurre la produzione di catene (trattamento specifico -> chemiotp)

Bisogna evitare farmaci potenzialmente nefrotossici (aminoglicosidi, fans, mdc , diuretici dell’ansa)

Alcalinizzare e diluire le urine

Correggere ipercalcemia e iperuricemia che aumentano la formazione di cilindri

Terapia specifica (chemiotp)

Disfunzione tubulare: è la cosiddetta sindrome di Fanconi (può essere primitiva o secondaria a danno
cellule tubulari prossimali renali)

A lv tubulare prossimale avvengono i maggiori riassorbimenti; il quadro clinico derivante dal danno
tubulare prossimale è quindi glicosuria, aminoaciduria, ipofosfatemia, acidosi, ipouricemia, ipokaliemia

Alla biopsia ci sono cristalli nel citoplasma delle cellule tubulari prossimali. Il lume del tubulo non presenta
cast.

Malattia da deposizione di catene leggere (LCDD)

È caratterizzata dalla deposizione di catene leggere a lv glomerulare e tubulare.

A lv glomerulare queste catene attivano le cellule mesangiali e stimolare la produzione di molecole che
stimolano proliferazione cellulare e infiammazione (causando glomerulonefrite).

Le catene leggere si aggregano in depositi non strutturati e viene stimolata la produzione di matrice
mesangiale -> quadro di glomerulosclerosi nodulare

Le catene leggere si depositano anche a lv della membrana delle cellule tubulari, non causano ostruzione
ma la deposizione è esterna.
Presentazione clinica LCDD:

-proteinuria (fino alla sd nefrosica)

-insufficienza renale acuta

-coinvolgimento extrarenale (es cardiaco)

AMILOIDOSI

È una famiglia di patologie che indica una serie di condizioni cliniche caratterizzate dalla deposizione
extracellulare di fibrille, composte da una sub-unità a basso peso molecolare (5-25 kD), che costituiscono la
sostanza amiloide.

Tali fibrille possono essere di varia natura e composizione, ma condividono la struttura. Si colorano con la
colorazione Rosso-Congo.

Le proteine più frequenti che costituiscono la sostanza amiloide sono:

-Catene leggere delle Ig (amiloidosi AL)

-Proteina amiloide sierica (amiloidosi AA): aumenta in patologie infiammatorie croniche

-Beta 2 microglobulina: tipica dei pazienti in dialisi

Amiloidosi AL:

è la forma più comune di amiloidosi, dovuta a deposizione di catene l delle ig.

La produzione di catene lc può essere isolata o nel contesto di un mm.

Nel 75% dei casi si deposita nel cuore, 65% nei reni, nel 20% fegato e nervi. Può avere un coinvolgimento
multiorgano.

Nel corso di mieloma ci può essere l’amiloidosi al, quando la sostanza amiloide si deposita nei glomeruli
sovvertendone l’organizzazione (può depositarsi anche a lv tubulare)

La presentazione clinica dell’amiloidosi al tipicamente è la sd nefrosica (x coinvolgimento glomerulare) ,

spesso con proteinuria molto elevata (10/20 g die) .

Può presentarsi anche come IRA/IRC con quadro severo.

Può esserci coinvolgimento extra-renale, soprattutto cardiaco.

Diagnosi: c’è bisogno di dimostrazione istologica di deposito di amiloide (->biopsia renale)