Mod - II 04 - Texto - Respuesta Inmune Frente Al VIH 1 - Esther 2020 PDF

RESPUESTA INMUNE FRENTE AL VIH-1
Acrónimos
1. Introducción
2. Conceptos básicos
3. Respuesta inmune innata
3.1. Células dendríticas plasmacitoides (pDC) e inducción de IFN de tipo I
3.2. Factores de restricción
3.3. Células asesinas naturales (NK)
4. Respuesta inmune adaptativa
4.1. Respuesta humoral
4.2. Respuesta celular
Linfocitos T CD4+
Linfocitos T CD8+
Activación de los linfocitos T
5. Conclusiones
6. Referencias
7. Bibliografía recomendada
Respuesta inmune frente al VIH-1 Página 1 de 35

Laura Capa
Acrónimos
ADCC: Citotoxicidad mediada por Células Dependiente de Anticuerpos
CTL: Linfocitos T Citotóxicos
DC: Células Dendríticas
Fab: Fragmento del anticuerpo de unión al antígeno (Fragment antigen binding)
Fc: Fragmento cristalizable del anticuerpo
HLA: Antígenos de Leucocitos Humanos (denominación de las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad, MHC, en humanos)
IFN: Interferón
IL: Interleuquina
KIR: Receptor de las células NK (Killer Immunoglobulin-like Receptor)
LTNP: No progresor a largo plazo
NK: Células asesinas naturales (Natural Killer)
NKT: Células T con actividad NK
PD-1: Molécula inmunosupresora (Programmed Death 1)
pDC: Células Dendríticas Plasmacitoides
ssRNA: RNA de cadena sencilla
TCR: Receptores de antígeno de Células T
TFH: Linfocitos T CD4+ Helper Foliculares
Th: Linfocitos T CD4+ helper
TLR: Receptor Toll-like
TNF-Factor de Necrosis Tumoral-
Treg: Células T reguladoras

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1. Introducción
La diana principal del VIH son los linfocitos CD4+, pero la infección por este virus no solo
causa la destrucción de estas células, sino que desencadena toda una serie de procesos
inmunopatológicos. Por ello, la mayoría de las personas infectadas por el VIH-1 no son capaces
de controlar la infección en ausencia de terapia y al cabo de unos años acaban desarrollando
sida. A estos pacientes se les denomina progresores.
Frente a los progresores, algunos individuos infectados por VIH-1 parece que son
capaces de controlar la infección de manera natural, estos pacientes son, sin embargo, un
conjunto muy heterogéneo. Desde el punto de vista inmunológico, se ha definido un grupo de
pacientes denominados no progresores a largo plazo (LTNPs) que son capaces de controlar la
infección durante largos periodos de tiempo en ausencia de tratamiento, manteniendo unos
niveles de linfocitos CD4+ elevados, aunque sus niveles de carga viral son variables. Estos
pacientes representan aproximadamente entre el 2 y el 15% de los pacientes infectados por el
VIH. Desde el punto de vista virológico, existe un grupo de pacientes capaces de controlar la
infección con cargas virales por debajo de 50 copias/ml en ausencia de tratamiento, son los
denominados controladores de élite. Los controladores de élite suelen tener niveles de CD4+
elevados y su proporción es de aproximadamente 1 de cada 300 infectados. Sin embargo, los
controladores de élite también puede perder el control virológico y/o experimentar una
disminución del nivel de CD4+ en el curso de la infección.
Algunos estudios sobre LTNPs y controladores de élite indican que los pacientes están
infectados por virus defectivos (Deacon NJ et al. 1995; Alexander L et al. 2000). Entre estos
trabajos, algunos caracterizan mutaciones en algunos genes del VIH: vpr (Lum JJ et al. 2003), vif
(Kikuchi T et al. 2015; Hassaine G el al. 2000), nef y vif (Cruz NV et al. 2013) y nef (Kirchhoff F et
al. 1995; Huang Y et al. 1995), entre otros estudios. Otros datos basados en la secuenciación de
los genomas virales completos en controladores de élite, no sugieren una asociación entre el
control de la replicación viral y la presencia de virus atenuados. Por otro lado, se ha demostrado
que virus aislados a partir de controladores de élite son capaces de replicarse (Blankson JN et al.
2007; Miura T et al. 2008). Por último, se ha documentado la transmisión del VIH-1 de un

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individuo que desarrolló sida a su pareja que se convirtió en controlador de élite (Bailey JR et al.
2008). Estos datos sugieren que el aumento del control de la replicación viral en los controladores
de élite debe ser debido, al menos en parte, a factores intrínsecos del hospedador, que una vez
dilucidados, podrían ser potencialmente utilizados para el diseño de una vacuna.
En este capítulo vamos a exponer en qué consiste la respuesta inmune frente a virus, y en
concreto frente a la infección por el VIH-1. La respuesta inmune frente a cualquier patógeno
comprende diversos elementos: la primera barrera frente a estos organismos es la respuesta
inmune innata y posteriormente se desarrolla la respuesta adaptativa, más específica. En el caso
del VIH-1, los estudios realizados en controladores sugieren que ambos tipos de respuesta
inmune, la innata y la adaptativa, son importantes para el control de la infección en etapas muy
tempranas de la infección.
2. Conceptos básicos
- Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son proteínas capaces de unirse
específicamente a antígenos, y son sintetizados por las células plasmáticas (linfocitos B
en su estadio terminal de diferenciación) en respuesta a una infección o inmunización.
Estructuralmente los anticuerpos tienen forma de “Y”. Cada molécula está formada por
dos cadenas pesadas idénticas y por dos cadenas ligeras también idénticas, y ambos
tipos de cadenas se caracterizan por tener regiones constantes y regiones variables
(Figura 1). Los sitios de unión al antígeno están formados por las regiones o dominios
variables de ambos tipos de cadenas que le confieren su especificidad única de unión,
mientras que las regiones o dominios constantes son las que determinan la unión a las
células efectoras y determinadas moléculas (moléculas efectoras).

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Cadenas ligeras
Región
Variable
Fab
S S
S S
S S
S S
Región
constante
Fc
Cadenas pesadas
Figura 1. Estructura de una molécula de anticuerpo. Cada molécula está formada por dos cadenas
pesadas representadas en color azul y por dos cadenas ligeras en marrón. Dentro de cada tipo de
cadena, las regiones constantes están representadas con tonos más claros mientras que las regiones
variables lo están en tonos más oscuros. Las cadenas están unidas entre sí por puentes disulfuro. Los
fragmentos denominados Fab (Fragment antigen binding o fragmento de unión al antígeno)
corresponden a los dos brazos idénticos de la molécula de anticuerpo implicados en la unión al
antígeno, y el fragmento Fc (Fragmento Cristalizable) es la parte del anticuerpo que interacciona con
células y moléculas efectoras. Figura cedida por Elena Jiménez Navarro.
- Un antígeno es aquella molécula capaz de producir una respuesta inmune.
- Las moléculas de HLA son glucoproteínas que presentan péptidos derivados de proteínas
virales en la superficie celular de las células infectadas. Moléculas de HLA, es la
denominación en humanos que reciben las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC), por lo que ambas terminologías son equivalentes. Existen dos
tipos de moléculas de HLA, las de clase I y las de clase II, las primeras presentan los
péptidos antigénicos a los linfocitos T CD8+ y las segundas a los T CD4+. Los linfocitos
reconocen estos complejos HLA-péptido antigénico a través de los denominados
receptores de antígeno de células T (TCRs), lo que produce la activación antígeno-

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específica de los linfocitos T. Además, los cambios de expresión de las moléculas de HLA
de clase I son reconocidos por las células asesinas naturales (NK) a través de sus
receptores.
Los genes de las moléculas de HLA son los más polimórficos de nuestro genoma, lo que
asegura la presentación de una enorme variedad de péptidos de agentes patógenos.
- La apoptosis o muerte celular programada, es un proceso natural en el que la célula,
ante la presencia de determinados estímulos, activa un proceso de suicidio. En el
contexto de la respuesta inmune es un proceso muy habitual por ejemplo para eliminar la
mayoría de las células T específicas una vez eliminado el antígeno que originó su
expansión. En el caso de los linfocitos activados, la apoptosis comienza con la interacción
de los receptores Fas o TNFR-1 con sus ligandos. Esta interacción inicia una cascada de
señalización intracelular en la que se activan una serie de proteasas denominadas
caspasas y en la que finalmente una DNasa activada entra en el núcleo y digiere el DNA.
- Las citoquinas son proteínas producidas por determinados tipos celulares que producen
crecimiento y diferenciación de distintos tipos de células.
- La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) consiste
en la lisis de las células diana recubiertas por anticuerpos. Las células que causan la lisis
poseen receptores Fc que reconocen la región Fc de los anticuerpos unidos a las células
diana. Una de las líneas celulares que pueden llevar a cabo este mecanismo de
citotoxicidad son las NK.
- El sistema del complemento está compuesto por una serie de proteínas plasmáticas que
actúan conjuntamente para eliminar patógenos extracelulares. Las proteínas del
complemento recubren el agente patógeno (opsonización) y pueden actuar directamente
sobre el mismo o facilitar su eliminación por células fagocíticas.
- Un epítopo o determinante antigénico es aquella región situada en la superficie de un
antígeno que es reconocida por un anticuerpo o receptor de antígeno.
- Las células NK y los linfocitos T CD8+ se caracterizan por su actividad citolítica (lisis
celular). Uno de los mecanismos por el que llevan a cabo esta actividad es a través de la

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liberación de gránulos citotóxicos que contienen al menos dos clases de proteínas
efectoras: las granzimas y la perforina. La perforina es una proteína capaz de formar
poros en las membranas de las células diana por los que las granzimas pasan al
citoplasma de dichas células. Las granzimas son serinproteasas que inducen la muerte
celular por apoptosis.
- La inmunidad innata es la primera respuesta del sistema inmune frente al agente
patogénico y no requiere de un contacto previo con sus antígenos, comprende por tanto,
todos aquellos aspectos de la inmunidad no mediados por los linfocitos. La inmunidad
adaptativa, o adquirida, está mediada por los linfocitos y se caracteriza por la
especificidad antigénica y la memoria.
- Los interferones (IFNs) son citoquinas proinflamatorias e inmunomoduladoras que
pertenecen a tres familias: tipo I, tipo II y tipo III. En el primer grupo se encuentra el IFN-
y elIFN- junto a otras moléculas con las que comparte receptor y una alta homología
estructural.
Muchos tipos celulares poseen sistemas de detección de “peligro” que conducen a la
síntesis de IFN- tras la infección vírica. Los IFN- constituyen la primera línea de
defensa frente a estas infecciones. Una vez sintetizadas, estas moléculas se unen a sus
receptores de la membrana plasmática, en la misma célula o en células vecinas,
iniciándose una cascada de señalización que culmina con la inducción de centenares de
los denominados genes estimulados por IFN (ISGs) que generan el “estado antiviral”.
Los IFN- son moléculas con actividad antiviral e inmunomoduladora. Estas moléculas
frenan la replicación viral por una variedad de mecanismos que incluyen la paralización de
la síntesis de proteínas en las células diana y la degradación de ácidos nucleicos
“extraños”. Entre sus funciones inmunomoduladoras están el reclutamiento de células
inflamatorias al lugar de la infección y su activación, el aumento de la expresión de las
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), denominadas en humanos
HLA como ya se mencionó anteriormente, y la promoción del procesamiento y transporte
de péptidos virales a la superficie celular.

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- Las interleuquinas son citoquinas producidas por los leucocitos. Se denominan
abreviadamente con las letras IL seguidas de un número.
- Las quimioquinas son proteínas que estimulan la migración y activación de células,
especialmente las células fagocíticas y los linfocitos.
3. Respuesta inmune innata
La respuesta inmune innata la llevan a cabo las propias células infectadas y células del
sistema inmune. Las células del sistema inmune implicadas en la respuesta inmune innata son
los granulocitos, las células asesinas naturales (NK), las NKT (células T con actividad NK), los
macrófagos y las células dendríticas (DC).
Las infecciones virales se caracterizan por una fuerte activación del sistema inmune
innato. Las células infectadas, dependiendo de la naturaleza de la infección, pueden producir
IFN- en las primeras horas post-infección y/o pueden sufrir apoptosis. El papel de los
granulocitos y de las células NKT en la respuesta inmune frente a infecciones virales no está
claro. Los granulocitos comprenden varios tipos celulares, los neutrófilos, los basófilos y los
eosinófilos, y son células fagocíticas de vida corta. Las células NKT son un tipo de células T que
expresan marcadores de células NK y tienen un repertorio de receptores de células T (TCR) muy
limitado, presentan actividad citotóxica y producen altos niveles de IFN-, molécula con efectos
antivirales e inmunomoduladores. Los macrófagos son células fagocíticas de vida larga, que
además de su función fagocítica son capaces de presentar antígenos muy eficientemente a los
linfocitos T, de secretar citoquinas con funciones antivirales o inmunomoduladoras y
quimioquinas (que no sólo reclutan células inflamatorias en el lugar de la infección sino que
también tienen funciones antivirales), y de secretar óxido nítrico que inhibe la replicación de un
alto número de virus. Las DC son las mediadoras entre la respuesta inmune innata y la
adaptativa. Son células presentadoras de antígenos especializadas, que capturan dichos
antígenos en el lugar de la infección y migran a los órganos linfoides secundarios donde los
presentan a los linfocitos responsables de la respuesta inmune adaptativa, que migrarán al foco
de infección. Aunque no se ha demostrado que las DC tengan también funciones antivirales

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directas, secretan una amplia variedad de citoquinas con actividad antiviral e inmunomoduladora.
Con respecto a las NK, dado que parecen tener una gran importancia en la infección por el VIH-1,
se hablará más extensamente más adelante.
En la infección por el VIH-1, los controladores de élite generalmente no alcanzan niveles
muy altos de viremia durante la infección aguda y logran tener carga viral indetectable en pocos
meses. Dado que el pico de viremia precede al desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, la
inmunidad innata puede tener un importante papel en el control de la infección.
3.1. Células dendríticas plasmacitoides (pDC) e inducción de IFN de tipo I
Las células del sistema inmune reconocen a los patógenos a través de receptores entre
los que se incluyen los Toll-like (TLR). Los receptores endosomales TLR7/8 reconocen moléculas
de RNA de cadena sencilla (ssRNA) y los TLR9 oligonucleótidos con motivos CpG y virus DNA, y
parecen tener un papel en la regulación de la progresión de la infección por VIH. En este sentido,
se ha observado que el ssRNA del VIH-1 codifica múltiples ligandos de los receptores TLR7/8. La
estimulación de TLR7/8 induce la producción de varias citoquinas con propiedades antivirales e
inmunomoduladoras, y se ha observado una elevación de IFN- tras la estimulación de TLR
durante la fase aguda de la infección por el VIH-1.
Los IFN de tipo I inhiben la replicación del VIH-1, disminuyen la infección por el VIH-1 en
varios tipos celulares, estimulan la producción de anticuerpos, interfieren en la transmisión del
VIH-1 de las células dendríticas (DC) a los linfocitos T CD4+ y regulan la supervivencia de los
linfocitos T CD4+ y CD8+ inhibiendo su apoptosis. La administración sistémica de IFN-reduce
la viremia plasmática del VIH-1 y mejora la producción de anticuerpos.
Las células dendríticas plasmacitoides o pDCs (una de las dos subpoblaciones de DC en
sangre periférica) son las principales productoras de IFN-in vivo y expresan TLR7 y TLR 9. Se
ha observado que la frecuencia y la funcionalidad de las pDCs en relación con su capacidad de
control del VIH, se encuentra preservada en los controladores de élite (Machmach K et al. 2012).
En este estudio se demuestra que las pDCs llevan a cabo su función antiviral no solo a través del
IFN- sino induciendo la apoptosis de las células T. El número de pDCs está, por el contrario,

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reducido en sangre periférica en los pacientes virémicos. Este estudio muestra que las pDCs de
los pacientes virémicos son funcionales pero no son estimuladas eficientemente por el VIH, el
nivel de producción de IFN- por las pDCs es muy bajo y apenas inducen la apoptosis de células
T. El deterioro temprano de la respuesta inmune asociada a las pDCs podría contribuir
significativamente a la diseminación del virus en los progresores.
Es importante señalar que la producción crónica de IFN puede ser perjudicial a largo plazo
para la persona infectada porque induce receptores de muerte, aumenta la expresión del
correceptor para la entrada del virus CCR5 (Stoddart CA et al. 2010) y contribuye a una
activación inmune anormal. Por tanto, la cinética de la respuesta inmune innata puede ser un
factor clave en el control de la progresión. Una respuesta rápida en la fase aguda de la infección
y una disminución de esta respuesta en la fase crónica podría ayudar a controlar la expansión
viral y evitaría, al menos en parte, los problemas relacionados con una activación inmune
anormal. En este sentido es interesante que la respuesta inmune debida al IFN sea rápidamente
suprimida en los controladores.
3.2. Factores de restricción
Los factores de restricción son proteínas celulares que pueden restringir o bloquear la
replicación viral. Son parte de la respuesta inmune innata y normalmente responden a la
estimulación por IFN. En el caso del VIH-1, generalmente no son suficientes para bloquear su
replicación, puesto que el virus ha desarrollado estrategias de contraataque mediante las propias
proteínas virales, que impiden la actividad de estos factores de restricción.
Entre los factores de restricción retrovirales más importantes están la familia de proteínas
APOBEC3, Tetherina, TRIM5y SAMHD1. A continuación vamos a ver algunos de ellos.
Familia de proteínas APOBEC3: Se trata de citidín deaminasas, es decir, convierten la
citidina en uridina, ambos componentes esenciales del material genético. A3G y A3F son
potentes citidín deaminasas de DNA de banda sencilla (ssDNA), por lo que son capaces de
inhibir la replicación de retrovirus, entre los que se incluye el VIH. El VIH escapa de la acción de
estas proteínas gracias al factor de infectividad viral (Vif). La proteína viral Vif elimina

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específicamente A3G y A3F induciendo su degradación en el proteasoma, reduce la expresión de
A3G, compite (o directamente bloquea) la incorporación de A3G en los nuevos viriones e incluso
bloquea su actividad catalítica. La sobreexpresión de A3G puede evitar la acción de Vif.
Se ha establecido una relación entre el control de la infección por VIH-1 en controladores
de élite y la expresión y actividad de A3G y A3F (Kourteva Y et al. 2012).
Tetherina: Se trata de una proteína transmembrana que se expresa constitutivamente en
una serie de líneas celulares, entre las que se encuentran las pDC. Su expresión también se
puede inducir en varias líneas celulares por interferones u otros estímulos pro-inflamatorios. Se le
han atribuido varias funciones, pero probablemente la más estudiada sea su actividad antiviral
frente a distintas familias de virus. En el caso del VIH-1, previene la liberación de viriones de las
células infectadas. El VIH-1 virus escapa a su acción a través de la proteína Vpu, puesto que se
trata de un antagonista de la tetherina. Dado que el IFN estimula la expresión de tetherina, esta
molécula puede estar implicada en el control de la infección en la fase aguda.
SAMHD1: Actúa reduciendo los niveles intracelulares de dNTPs, las unidades que forman
el DNA, inhibiendo con ello la transcripción inversa del VIH-1y bloqueando así la replicación viral.
Sus niveles de expresión son altos en monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos
CD4+ no activados. Estos linfocitos son muy resistentes a la infección por VIH-1, lo que apoya el
papel de SAMHD1 como factor de restricción celular. Recientemente se han identificado otras
funciones de esta proteína que podrían estar implicadas en su actividad como factor de
restricción.
El VIH-2 tiene una proteína que revierte la acción de SAMHD1, se trata de la proteína viral
x (Vpx). En la célula diana, Vpx es transportada al núcleo donde forma un complejo con una
proteína celular, complejo que provoca la degradación de SAMHD1 en el proteasoma.
3.3. Células asesinas naturales (NK)
Las células NK tienen origen linfoide, pero no poseen receptores específicos de antígeno
por lo que forman parte del sistema inmune innato. Las NK son capaces de eliminar células
infectadas por virus, producir citoquinas y de interaccionar con el sistema inmune adaptativo. Su

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actividad citolítica la llevan a cabo bien liberando gránulos de perforina y granzimas, bien a través
de la unión a receptores que inducen apoptosis en las células diana, bien vía ADCC (citotoxicidad
mediada por células dependiente de anticuerpos). Además, las NK son capaces de secretar
citoquinas como IFN- y el factor de necrosis tumoral- (TNF-.
La activación de las células NK está regulada por complejas interacciones entre sus
receptores activadores e inhibidores y los ligandos de estos receptores. Sus principales
receptores son los KIRs, y sus ligandos son las moléculas de HLA de clase I, en la superficie
celular. Los cambios de expresión de las moléculas de HLA de clase I son reconocidos por las
células NK a través de estos receptores activadores e inhibidores. Los primeros desencadenan
las funciones citolíticas de las NK, mientras que los segundos inhiben su activación, impidiendo
que lleven a cabo la lisis celular. Las células NK constituyen una población celular altamente
heterogénea en un individuo dado, esta población está constituida por múltiples clones diferentes
de células NK que se caracterizan por distintos perfiles de expresión de receptores, incluyendo
los KIRs. La combinación de estos receptores, junto con las moléculas de HLA de clase I, es la
que determina la funcionalidad de las NK.
Durante la fase aguda de la infección por el VIH-1 se produce la activación y expansión de
las células NK. Esta activación podría ser debida en parte a los altos niveles de citoquinas
proinflamatorias secretadas por las DC y los monocitos, incluyendo IL-15 e IFN-Después de la
expansión inicial se observan células NK dañadas, lo que se asocia con células NK incapaces de
responder a la estimulación.
Grandes estudios de cohortes han mostrado que ciertos alelos de HLA de clase I se
correlacionan con el control de la replicación del VIH. En concreto, el alelo HLA-B*57 (Migueles
SA et al. 2000; Kiepiela P et al. 2004) y, en menor proporción, el HLA-B*27 (Magierowska M et al.
1999) están sobrerrepresentados en los controladores de élite. En el caso del alelo HLA-B*57,
parece estar presente casi en el 50% de los controladores de élite, mientras que en el caso de
HLA-B*27 se encuentra aproximadamente en el 20% de los mismos (Walker BD 2007). No se
conoce el mecanismo por el que el alelo HLA-B*57 podría intervenir en el control de la carga viral,
aunque existen datos que relacionan este alelo con la expresión de determinados receptores de

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las células NK, sugiriendo que esta rama del sistema inmune podría estar relacionada con el
mecanismo de control de la carga viral del VIH en los controladores de élite. Los alelos HLA-B
pueden ser clasificados en Bw4 o Bw6 dependiendo de su secuencia de aminoácidos entre las
posiciones 77 y 83, que forman parte del bolsillo donde se unen los péptidos virales. La mayoría
de los alelos asociados con los controladores, son miembros de la familia HLA-Bw4 (HLA-B*57 y
27 contienen el motivo Bw4), mientras que aquellos asociados con los progresores, son
miembros de la familia HLA-Bw6. Dado que las moléculas de la familia HLA-Bw4 se pueden unir
al receptor inhibidor KIR3DL1 y al receptor activador KIR3DS1 de las NK, mientras que las de la
familia HLA-Bw6 no pueden, cabe la posibilidad de que los polimorfismos en los receptores de las
células NK influyan en la progresión de la enfermedad (Carrington M et al. 2003). En este sentido,
algunos estudios han visto un efecto protector de la combinación de determinadas moléculas
HLA y KIR, frecuentes en la población de progresores lentos y relacionadas con bajos niveles de
carga viral y protección frente a infecciones oportunistas definitorias de sida (Martin MP et al.
2002; Qi Y et al. 2006), sin embargo algunos resultados en este sentido son controvertidos.
También se ha visto en un estudio que las células NK de individuos que poseen el receptor
activador KIR3DS1, producen más IFN- comparadas con las NK de individuos sin este alelo
(Long BR et al., 2008), y varios estudios han observado que las células NK activadas pueden
estimular la función de los CD4+ y promover la diferenciación de las CD4+ Th1 a través del IFN-.
Por lo tanto, KIR3DS1 podría promover la actividad de las NK y ayudar así al mantenimiento del
número de CD4+.
Por otro lado, en algunos estudios en los que se comparan las células NK de LTNPs y
progresores se ha observado que los LTNPs tienen células NK con una mayor capacidad
citolítica, a pesar de mostrar una expresión similar de receptores inhibidores y activadores.
Por último comentar que las células NK también juegan un importante papel modulando la
función de las DC eliminando estas células cuando son inmaduras. Un estudio ha demostrado
que esta función de las NK está gravemente dañada durante la fase crónica de la infección por el
VIH-1, lo que podría tener consecuencias significativas en la capacidad de las DC de inducir la
respuesta antiviral de los linfocitos T (Mavilio D et al. 2006).

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4. Respuesta inmune adaptativa
La respuesta inmune adaptativa se subdivide en respuesta humoral, cuyos responsables
son los linfocitos B y respuesta celular, mediada por los linfocitos T.
4.1. Respuesta humoral
La respuesta inmune mediada por linfocitos B se caracteriza por la producción de
anticuerpos. Los anticuerpos antivirales contribuyen al aclaramiento viral fundamentalmente
mediante el bloqueo de la entrada de los virus a sus células diana (anticuerpos neutralizantes) y
la eliminación de las partículas virales de la circulación gracias a la ayuda de las células
fagocíticas. Para ello, los anticuerpos se unen específicamente a sus antígenos a través de sus
dominios variables. Sin embargo, la región constante de los anticuerpos (Fc) es capaz de
desencadenar otros mecanismos efectores, como la citolisis mediada por el complemento y la
citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Todas las células del
sistema inmune innato (incluyendo monocitos, células NK, células dendríticas, neutrófilos y otros
granulocitos) poseen receptores Fc, por lo que los anticuerpos son capaces de conferir
especificidad a la actividad antiviral de las células del sistema inmune innato. Por último, los
anticuerpos pueden contribuir a la respuesta inmune frente a virus de una forma más indirecta,
facilitando la recogida de antígenos virales por las células presentadoras de antígenos en los
órganos linfoides secundarios.
La respuesta inmune mediada por anticuerpos juega un importante papel en la prevención
de reinfecciones virales tras la resolución de la primera infección. En algunos casos, además,
esta respuesta puede ser fundamental en la resolución de infecciones agudas y crónicas y en el
control de la reactivación de ciertos virus que establecen infecciones latentes.
La respuesta inicial de anticuerpos frente al VIH-1 está fundamentalmente dirigida frente a
epítopos no neutralizantes de la glicoproteína de la envuelta (Env), mientras que las respuestas
neutralizantes se desarrollan varios meses después de la infección (Tomaras GD et al. 2008) y
van a la zaga de las mutaciones de escape virales en la mayoría de los pacientes. Las
respuestas de anticuerpos ampliamente neutralizantes, aquellos capaces de neutralizar un

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amplio rango de aislados virales, se dan aproximadamente en el 20% de los pacientes después
de 2-3 años de la infección, y generalmente no se asocian con el control de la viremia. La
dificultad para desarrollar anticuerpos ampliamente neutralizantes es debida a varios factores: la
alta variabilidad viral, especialmente en las regiones expuestas de la envuelta viral, y la escasa
inmunogenicidad de los epítopos conservados de la envuelta debido a que están poco
accesibles, expuestos solo transitoriamente u ocultos por un escudo de glicanos. Además, los
epítopos conservados (especialmente en gp41) presentan homología con auto-proteínas lo que
puede inducir mecanismos de tolerancia.
Se ha descrito que los títulos de anticuerpos neutralizantes frente a virus autólogos son
bajos y similares en progresores, controladores de élite y pacientes con carga viral controlada
debido al tratamiento antirretroviral, por lo que estos resultado sugieren que no se requieren
títulos elevados de anticuerpos neutralizantes para mantener la supresión viral en los
controladores de élite (Bailey JR et al. 2006). En otro estudio, se describe que la intensidad y la
amplitud de la respuesta de anticuerpos neutralizantes es heterogénea en controladores, pero
menor que en pacientes virémicos (Lambotte O et al. 2009). Sin embargo, en otro estudio se
observó que la respuesta de anticuerpos neutralizantes frente a virus autólogos se puede
detectar a bajos niveles durante la fase crónica de la infección, siendo esta respuesta mayor
entre los controladores que entre el resto de los pacientes infectados crónicamente (Deeks SG et
al. 2006).
Mientras que hasta hace pocos años solo existían unos cuantos anticuerpos neutralizantes
identificados, y de una potencia y amplitud modestas, actualmente, gracias al uso de nuevas
tecnologías, se ha logrado aislar y caracterizar una nueva generación de anticuerpos
monoclonales con una considerable potencia y amplitud de respuesta, ya que son capaces de
neutralizar más del 80% de las cepas circulantes sin autorreactividad. Uno de estos anticuerpos,
denominado N6, es capaz de neutralizar el 98% de los aislados a una dosis baja, lo que significa
que también tiene una potencia elevada (Huang J et al. 2016). Este anticuerpo, que se une al
virus por el sitio de unión a CD4, es además activo frente a la mayoría de los aislados virales
resistentes a otros anticuerpos que se unen al sitio de unión a CD4. Estos avances son

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prometedores para el diseño de candidatos a vacunas, además, actualmente se están realizando
distintos ensayos clínicos en los que se valora la seguridad y eficacia de suministrar directamente
estos anticuerpos (inmunización pasiva). En esta línea, y tras resultados modestos de
inmunizaciones pasivas con un solo anticuerpo, un estudio de fase Ib con dos anticuerpos
ampliamente neutralizantes, denominados 3BNC117 y 10-1074, que se unen a dos regiones
diferentes del virus, ha logrado que personas con carga viral indetectable, la mantengan hasta 30
semanas sin antirretrovirales y con solo 3 infusiones de los anticuerpos separadas entre ellas 3
semanas (Mendoza P et al. 2018). Otro estudio, usando una estrategia similar, habría logrado
reducciones de la carga viral de hasta 2 log copias/mL durante 3 meses en personas que no
estaban tomando tratamiento antirretroviral y tenían carga viral detectable (Bar-On Y et al. 2018).
Como ya se ha mencionado previamente, además de bloquear la entrada en la célula
diana, los anticuerpos tienen otros mecanismos de acción. En la citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos (ADCC), el anticuerpo forma un puente entre la célula diana
que expresa los antígenos del VIH en su superficie y la célula efectora que posee receptores Fc.
Se ha documentado la presencia de anticuerpos ADCC durante la infección por VIH. Estos
anticuerpos están dirigidos mayoritariamente frente a Env, puesto que en este tipo de respuesta
se requiere que los antígenos virales se expresen en la superficie celular. Algunos estudios han
observado una relación inversa entre el nivel de anticuerpos ADCC y la progresión de la
enfermedad. También se ha visto que los controladores de élite tienen mayores niveles de
anticuerpos ADCC que los pacientes virémicos, mientras que los niveles de anticuerpos
neutralizantes son similares o incluso inferiores. Por lo tanto, las respuestas inmunes
dependientes de anticuerpos, distintas de la respuesta de anticuerpos neutralizantes podrían
tener un papel en una respuesta inmune eficaz frente al VIH.
Por último señalar que los anticuerpos de los controladores de élite son capaces de
desencadenar la desgranulación de las NK más eficientemente, contribuyendo potencialmente al
control de la infección.

Laura Capa
4.2. Respuesta celular
Dentro de la respuesta celular encontramos dos linajes celulares, los linfocitos T CD4+ o
linfocitos T helper (Th), y los linfocitos T CD8+ o linfocitos T citotóxicos (Tc o CTL). Las células T
se caracterizan por reconocer péptidos derivados de proteínas virales presentados por moléculas
de HLA en la superficie de las células diana.
En la infección por el VIH, los linfocitos T CD4+ son la principal diana del virus. Mientras
que la activación de las células T puede originar una mayor susceptibilidad a la infección y está
asociada con una mayor progresión de la enfermedad, numerosas líneas de evidencia sugieren
que la respuesta inmune celular es crítica para el control permanente de la infección. Durante la
fase aguda de la infección se alcanza un elevado pico de viremia que posteriormente se reduce
hasta llegar a un nivel que se ha denominado set point, y que es altamente predictivo de la
progresión de la enfermedad. La resolución de los síntomas clínicos de la infección aguda y el
subsiguiente descenso en la viremia se ha asociado con la emergencia de las respuestas
inmunes CD4+ y CD8+, lo que apoyaría la importancia de la respuesta inmune celular en el
control de la infección. Sin embargo, no se detecta respuesta CD4+ y CD8+ VIH-específica en
todos los controladores (Emu B et al. 2005; Sáez-Cirión A et al. 2009; Pereyra F et al. 2008).
Linfocitos T CD4+
Los linfocitos T CD4+ reconocen los antígenos virales en el contexto de las moléculas de
HLA de clase II en la superficie de las células presentadoras de antígenos a través de sus
receptores TCR y los correceptores CD4, lo que produce una activación antígeno-específica. Los
péptidos antigénicos que reconocen suelen derivar de proteínas extracelulares procesadas en el
interior celular.
Los linfocitos T CD4+ pueden jugar un papel fundamental en el control de las infecciones
virales persistentes. Estos linfocitos llevan a cabo su función frente a una infección vírica por
distintas vías. Los linfocitos Th1 promueven la respuesta celular activando a macrófagos y
linfocitos T CD8+, y secretan citoquinas como el IL-2, TNF- e IFN- con actividades antivirales e
inmunomoduladoras. Los denominados linfocitos T helper foliculares (TFH) estimulan la

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proliferación de linfocitos B, el cambio de isotipo y su diferenciación. Los linfocitos Th2,
considerados tradicionalmente los linfocitos que ejercían estas funciones helper atribuidas
actualmente a los TFH, contribuyen a estas funciones junto con otros linajes celulares como las
células T y las NKT. Los linfocitos TFH producen cantidades significativamente mayores de IL-21
con respecto a las poblaciones Th1 o Th2. La IL-21 podría ser un mediador clave en las
funciones de los linfocitos T CD8+ específicos de VIH, ya que se ha observado que la adición de
IL-21 aumenta la capacidad de estos linfocitos de inhibir la replicación viral in vitro. Es de
destacar que tanto la producción, como los niveles circulantes de IL-21 están disminuidos en los
progresores en comparación con los controladores (Iannello A et al. 2010).
En la infección por el VIH, los linfocitos T CD4+ constituyen la diana principal del virus, por
lo que durante el curso natural de la infección se produce una disminución progresiva del número
de estos linfocitos, y la población de CD4+ que no es eliminada sufre un deterioro en su
funcionalidad. La preservación de la respuesta de estos linfocitos parece fundamental para
controlar la replicación viral. Los controladores muestran una población de linfocitos CD4+ intacta
o prácticamente intacta, y niveles de DNA proviral muy bajos, sin embargo, tienen niveles más
altos de DNA viral no integrado, lo que sugiere un bloqueo en su integración tras su entrada en el
núcleo (Graf EH et al. 2011). También se ha observado que los CD4+ de los controladores de
élite producen menos partículas virales que los no controladores (O'Connell KA et al. 2011).
Los linfocitos T CD4+ de los controladores se caracterizan por ser más polifuncionales,
por la secreción de IL-2 y por un potencial proliferativo particularmente elevado tras la
estimulación por el VIH (Younes SA et al. 2003; Potter SJ et al. 2007). Esta última característica
se ha atribuido a la resistencia de la población de linfocitos CD4+ de memoria central a la
apoptosis, a través de la inactivación de la vía FOXO3a que regula la apoptosis mediada por Fas
(van Grevenynghe J et al. 2008). Pero además hay que destacar que otros estudios muestran
que los controladores se caracterizan por una población de linfocitos CD4+ de memoria con una
alta avidez hacia antígenos Gag, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes tratados (Vingert
B et al. 2010), lo que les confiere a estos CD4+ un alto potencial proliferativo y la consiguiente
inmunodominancia. La capacidad de detección de cantidades mínimas de virus podría jugar un

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papel fundamental en el control de la infección, manteniendo al sistema inmune en constante
alerta y permitiéndole detectar y generar una respuesta rápidamente frente a un rebrote
transitorio de la carga viral (blip).
También es importante señalar que los linfocitos T CD4+ de los controladores expresan
bajos niveles de moléculas inmunosupresoras como CTLA-4 y PD-1 (como se explicará más
adelante) lo que parece compatible con unas funciones efectoras preservadas en estos linfocitos,
y por otro lado, pueden desempeñar actividades citolíticas además de sus clásicas funciones
como linfocitos helper, probablemente vía perforinas (Norris PJ et al. 2004).
La profundización en las características que diferencian la respuesta de los linfocitos T
CD4+ de los controladores con respecto a los progresores y con respecto a los pacientes con
carga viral controlada gracias al tratamiento antirretroviral, están ayudando a comprender qué
características de esta respuesta ayudan a controlar la carga viral en los controladores y qué
características son consecuencia de dicho control. En este sentido, además del estudio
mencionado anteriormente sobre la avidez hacia antígenos Gag de los linfocitos CD4+ de los
controladores, hay otro trabajo que demuestra que los linfocitos T CD4+ específicos de Gag en
los controladores mantienen un perfil Th1 efector con producción de IFN- y capacidad de
desgranulación que no existe en el largo plazo en los pacientes tratados (Vingert B et al 2012).
Por último, un estudio publicado en 2016 centrado en el estudio de clones de linfocitos CD4+ con
TCR específicos llamados clonotipos, concluye que algunos de estos clonotipos encontrados en
los controladores (los dirigidos frente al epítopo más inmunoprevalente de la cápsida del VIH-1)
tienen mayor capacidad funcional y no se encuentran en los pacientes tratados (Benati D et al
2016).
Linfocitos T CD8+
Los linfocitos T CD8+ reconocen los antígenos virales en el contexto de las moléculas de
HLA de clase I en la superficie de las células infectadas a través de sus receptores TCR y los
correceptores CD8, lo que produce una activación antígeno-específica. Los péptidos antigénicos
que reconocen suelen derivar de proteínas sintetizadas en el interior celular. El plegamiento y

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ensamblaje de las moléculas de HLA de clase I depende de la asociación con el péptido, y solo
cuando dicho péptido está unido las moléculas de HLA de clase I se liberan del retículo
endoplásmico y alcanzan la superficie celular.
Los linfocitos T CD8+ llevan a cabo su función efectora por dos vías distintas, la citolítica y
la antiviral. La lisis de las células infectadas se efectúa a través de dos mecanismos distintos,
comunes a los linfocitos T CD8+ y las NK, la vía de las perforinas/ granzimas, y la de Fas/ Fas
ligando (FasL). La función antiviral no citopática la llevan a cabo secretando citoquinas como IFN-
 y TNF-  en el lugar de la infección. Estas citoquinas son capaces de controlar las infecciones
virales indirectamente, modulando la inducción, amplificación, reclutamiento y funciones efectoras
de la respuesta inmune, y promoviendo el procesamiento y la presentación de antígenos en la
superficie celular, así como la expresión de moléculas de HLA.
En el caso de la infección por el VIH, numerosas líneas de evidencia sugieren que la
respuesta de los linfocitos T citotóxicos es crítica para el control de la replicación del VIH. Se
sabe que los CD8+ pueden reconocer y eliminar las células infectadas (Walker BD et al. 1987) y
que la aparición de la respuesta CTL coincide temporalmente con la reducción de la viremia y la
resolución de los síntomas de la infección aguda (Koup RA et al. 1994; Borrow P et al. 1994).
Como ya se ha descrito en el apartado de las células NK, ciertos alelos de HLA de clase I se
correlacionan con el control de la replicación del VIH, y se ha observado que estos alelos
protectores contribuyen de una manera importante a la respuesta CTL total durante la fase aguda
de la infección, lo que apoya el papel de los linfocitos T CD8+ en el establecimiento temprano del
control viral. Varios estudios han mostrado también que la homocigosis en uno o más alelos HLA
se asocia con una mayor progresión de la enfermedad, lo que parece indicar que la heterozigosis
proporciona ventaja a los individuos que la presentan dado que serían capaces de presentar una
mayor variedad de epítopos virales, produciendo una respuesta CTL más amplia (Carrington M et
al. 2003; Carrington M et al. 1999). Por otro lado, la propensión de mutar del VIH para evadir la
respuesta CTL, añade más evidencias a la importancia de este tipo de respuesta inmune en el
control de la infección por VIH (Allen TM et al. 2005; Schneidewind A et al. 2007).

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El papel exacto que los linfocitos T CD8+ desempeñan en los controladores de élite aún
no está claro. Curiosamente, al contrario de lo que se pudiera esperar, se ha observado que los
linfocitos T CD8+ presentan una magnitud y una amplitud de respuesta menor en los
controladores de élite que en los progresores (Pereyra F et al. 2008). Por ello, los estudios se
están centrando en la calidad y la especificidad de la respuesta CTL.
Se entiende por calidad de la respuesta CTL, la presencia de respuestas multi o
polifuncionales, o la ausencia de moléculas inmunorreguladoras negativas como PD-1. Los
linfocitos T CD8+ se denominan polifuncionales si son capaces de producir múltiples citoquinas.
Las citoquinas más frecuentemente estudiadas son IFN-, MIP-1, IL-2, TNF-, y el marcador de
desgranulación CD107. Varios grupos han demostrado una correlación inversa entre la calidad
de la respuesta CTL y la progresión de la infección (Peretz Y et al. 2007; Betts MR et al. 2006;
Emu B et al. 2005). Otro estudio ha sugerido que la polifuncionalidad y la capacidad de supresión
del VIH de los clones de linfocitos T CD8+ VIH-específicos se correlacionan con una alta avidez
por el antígeno (Almeida JR et al. 2009). También se ha observado en otro estudio que los
linfocitos T CD8+ polifuncionales se caracterizan por una rápida proliferación y por una expresión
de perforina aumentada (Migueles SA et al. 2002), y en otro trabajo los linfocitos T CD8+ de los
controladores se distinguen por inducir altos niveles de granzima b y liberarla eficientemente a los
linfocitos CD4+ diana, lo que se correlaciona con una alta actividad citotóxica por célula efectora
(Migueles SA et al. 2008). Por último mencionar que también se ha observado una mayor
proporción de CTL efectores circulantes terminalmente diferenciados en los controladores
(CD45RA+/CCR7-) con respecto a los progresores.
Con respecto a la especificidad de los linfocitos T CD8+ se ha observado en varios
estudios realizados con distintos subtipos del VIH-1, que una mayor amplitud de la respuesta CTL
dirigida a la proteína Gag se correlaciona con niveles de carga viral menores, mientras que los
individuos con mayores cargas virales centran sus respuestas CTL en la proteína Env (Kiepiela P
et al. 2007). Es de resaltar que los pacientes que portan el alelo protector HLA-B*27 desarrollan
con frecuencia respuestas de alta avidez frente a un epítopo inmunodominante de la proteína
Gag y que esta respuesta se correlaciona inversamente con la carga viral (Almeida JR et al.

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2007). También se ha visto mayor avidez de las CTL específicas de Gag en controladores de
élite en comparación con los no controladores (Berger CT et al. 2011). El hecho de que la
respuesta inmune se dirigida fundamentalmente frente a la proteína Gag, es coherente con una
respuesta inmune eficaz, dado que la proteína Gag es menos flexible que la proteína Env desde
el punto de vista genético. Esto es debido a que las mutaciones de Gag pueden causar una
disminución del fitness o capacidad replicativa viral, mientras que Env es una proteína que
presenta genéticamente una gran heterogeneidad sin que esto suponga una desventaja
replicativa para el virus, proporcionándole, sin embargo, una gran ventaja frente al sistema
inmune.
Por otro lado, incluso dentro de una población de CTL específica para el mismo epítopo,
pueden existir diferencias en cuanto a actividad antiviral debidas a los receptores de antígeno de
células T (TCR) implicados. Se ha observado que los linfocitos CD8+ específicos de HLA-B*27
en los controladores y en los progresores se diferencian en su capacidad de inhibir la replicación
viral cuando se dirigen frente al epítopo inmunodominante de Gag (Chen H et al. 2012). Esta
distinta capacidad de inhibición se asocia con distintos clonotipos que se diferencian en sus TCR.
Los clonotipos de los controladores se caracterizan por un mayor control de la replicación viral in
vitro, mayor reactividad cruzada con variantes epitópicas y mayor liberación de perforina.
También han observado diferencias entre controladores y progresores en la capacidad antiviral
de los distintos clonotipos de linfocitos T CD8+ específicos de los alelos HLA-B*57. Por lo tanto,
la eficacia de los llamados alelos protectores es modulada por clonotipos de células CD8+ con
TCR específicos seleccionados durante la infección.
Es importante destacar que no en todos los controladores se ha comprobado la existencia
de respuestas CTL potentes. Además no podemos asegurar si todas estas observaciones son
causa o efecto. Es posible que la presencia de bajas cargas virales sostenidas sea la causa de la
acumulación de estos linfocitos CD8+ y no la consecuencia de una respuesta CTL eficaz.

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Activación de los linfocitos T
Entre los factores predictores clásicos de progresión de la infección por VIH se encuentra
el nivel de CD4+ y la carga viral. Sin embargo, muchas evidencias indican que otro de los
factores predictivos fundamentales de progresión es el nivel de activación inmune (Deeks SG et
al. 2004), incluso entre los controladores de élite (Hunt PW et al. 2008). Todos estos factores
predictores están generalmente relacionados, las bajas cargas virales, por ejemplo, suelen
correlacionarse con bajos niveles de activación inmune. Sin embargo, un estudio ha descrito
varios no progresores con altos niveles de carga viral y bajos niveles de activación inmune
(Choudhary SK et al. 2007). La falta de progresión en estos individuos, a pesar de las altas
viremias crónicas, sugiere que la activación inmune por sí misma más que el propio virus, puede
ser una causa fundamental de la progresión de la enfermedad.
Existen otros estudios que aportan más evidencias sobre la importancia de la activación
inmune en la progresión. Se ha publicado que determinadas combinaciones de marcadores de
superficie de linfocitos T CD8+ se asocian con diferenciación inmunológica y control de carga
viral. En controladores, se ha observado el fenotipo predominante HLA-DR+/CD38- (HLA-DR es
un marcador de linfocitos T CD8+ efectores y CD38 es un marcador de activación), mientras que
en progresores el más frecuente es el HLA-DR+/CD38+, como consecuencia de la estimulación
crónica. Aquellos controladores de élite que presentan mayores niveles de activación de células T
(HLA-DR+CD38+), se caracterizan por tener un menor nivel de CD4+ (Hunt PW et al. 2008). Por
otro lado, IL-10 es una citoquina que induce inmunosupresión a través de la inactivación de
células T. Se ha observado que una marcada reducción en los niveles de IL-10, se correlaciona
con un aumento de la actividad inmune y una progresión más rápida a sida (Shin HD et al. 2000).
Sin embargo, se han observado marcadores inmunosupresores elevados tanto en
linfocitos CD4+ como CD8+ en progresores (Day CL et al. 2006; Petrovas C et al. 2006;
Trautmann L et al. 2006). La unión de PD-1 (CD279) con sus ligandos, PD-L1 o PD-L2, en los
linfocitos T CD8+, genera una señal de inmunosupresión, probablemente destinada a prevenir
fenómenos de autoinmunidad. La expresión de PD-1 está aumentada en los progresores en la
superficie de los linfocitos T VIH-específicos, lo que sugiere que estas células están siendo de

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algún modo bloqueadas selectivamente y no pueden llevar a cabo sus funciones citolíticas
(Petrovas C et al. 2006). Los controladores expresan niveles significativamente menores de PD-1
que los progresores (Zhang JY et al. 2007). Por tanto, parece que los bajos niveles de PD-1 en
los controladores les permiten mantener linfocitos T VIH-específicos competentes y
polifuncionales, mientras que los progresores presentan elevados niveles de PD-1 y linfocitos T
VIH-específicos exhaustos, incapaces de llevar a cabo sus funciones citolíticas. Existe una fuerte
correlación entre expresión de PD-1 y progresión, pero de nuevo no está claro qué es la causa y
qué es el efecto. En este sentido, hay un estudio que muestra evidencias de que altos niveles de
antígenos circulantes en personas incapaces de controlar la viremia eficientemente pueden
causar este agotamiento de sus células T, más que ser dicho agotamiento la causa de la falta de
control de la viremia (Streeck H et al. 2008).
Igual que PD-1, CTLA-4 (CD152) está a menudo sobreexpresada durante la infección. Se
trata de otra molécula inmunomoduladora expresada fundamentalmente en linfocitos CD4+. Su
expresión se correlaciona inversamente con el nivel de CD4+ en individuos infectados tanto en la
fase aguda como en la crónica, y ha sido implicada en la pérdida de las respuestas CTL
observadas en algunos individuos durante la fase crónica de la infección (Kaufmann DE et al.
2007; Zaunders JJ et al. 2006). La hipótesis más barajada es que los linfocitos T con una elevada
expresión de CTLA-4 disminuyen la expresión de IL -2, evitando el inicio de la respuesta inmune.
Es también interesante que no se observe en los controladores esta sobreexpresión de CTLA-4
en la superficie de los linfocitos CD4+ y que no desarrollen este fenotipo de agotamiento.
Las células T reguladoras, o Treg, son células T que inhiben las funciones efectoras de
otras células T y están probablemente implicadas en la prevención de la autoinmunidad. TregLa
mayoría de las células Treg son CD4+ (constituyen aproximadamente el 5% del total de linfocitos
CD4+). En el caso del VIH, no está claro si las Treg tienen un papel protector o deletéreo, e
incluso es posible que estas células desempeñen distintos papeles dependiendo de la
localización anatómica y/o la fase de la infección (Fazekas de St Groth B et al. 2008). Se ha
especulado que durante la infección aguda las Treg tienen en general un efecto beneficioso
sobre el hospedador (Moreno-Fernandez ME et al. 2011). Sin embargo, durante la fase crónica,

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se ha sugerido que los niveles de Treg se correlacionan con progresión (Andersson J et al. 2005;
Montes M et al. 2006; Nikolova M et al. 2016). Todas estas evidencias subrayan el delicado
equilibrio de la activación y la inmunosupresión de las células T en la infección por el VIH.
Por otro lado, las células Th17 son células Th que se encuentran predominantemente en
los tejidos de las mucosas y juegan un papel esencial en la protección de la integridad de la
barrera de dichas mucosas y en el mantenimiento de su homeostasis inmune. En las etapas
tempranas de la infección por el VIH, las células Th17 del intestino son eliminadas en un alto
porcentaje, y esta eliminación sigue siendo significativa durante la fase crónica. Las células Th17
pueden tener un doble papel en la infección por el VIH. Por un lado, en la fase aguda promueven
la migración de células inflamatorias al intestino, creando un entorno favorable para la replicación
viral. Por otro lado, la eliminación de estas células en el intestino se cree que contribuye a la
translocación bacteriana a la circulación sistémica, una de las causas principales de la activación
inmune y la progresión de la infección. También es interesante destacar que los LTNPs parecen
preservar sus células Th17 (Ciccone EJ et al. 2011).
Por último comentar que durante la infección por el VIH, los números absolutos de Treg y
Th17 disminuyen y la ratio Treg/Th17 se desequilibra. En un estudio con controladores de élite se
ha observado que el mantenimiento de este equilibrio es importante para el control de la infección
(Brandt L et al. 1999).
5. Conclusiones
Los controladores de élite, personas infectadas por el VIH que mantienen controlada la
carga viral por debajo de 50 copias/ml en ausencia de tratamiento, constituyen un modelo natural
de cura funcional, en el que a pesar de que el virus sigue estando presente en los reservorios,
existe un control de la replicación. Aunque en algunos casos existan factores virales que puedan
explicar, al menos en parte, este control, en otros casos son los factores genéticos y la respuesta
inmune los que parecen determinar el control de la infección.
Sin embargo el estudio de este colectivo ha producido resultados complejos de interpretar.
No todos los hallazgos se han observado en todos los controladores de élite, lo que parece

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implicar que no existe un único mecanismo por el que estos individuos a nivel colectivo controlen
la infección, sino que las causas que subyacen a este control son probablemente multifactoriales,
y muy posiblemente todavía no estén descritas todas ellas. Por otro lado, existe la posibilidad de
que al menos algunas de las discrepancias encontradas entre los distintos estudios puedan estar
relacionadas con problemas metodológicos o incluso con diferencias intrínsecas a las cohortes
estudiadas (las definiciones de controladores de élite pueden variar de unas cohortes a otras).
Además, es difícil dilucidar qué elementos distintivos de la respuesta inmune de estos pacientes
son la causa del control de la carga viral y cuáles son la consecuencia de dicho control.
La sobrerrepresentación de algunos alelos HLA de clase I en los controladores,
fundamentalmente HLA-B57 y HLA-B27, es el factor genético más fuertemente asociado con
control de la carga viral y protección frente a progresión. Sin embargo, algunos controladores de
élite no tienen ninguno de estos alelos protectores y, por otro lado, HLA-B57 no protege
completamente de la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, si bien estos alelos parecen
factores clave en la respuesta inmune eficaz frente al VIH, no son ni estrictamente necesarios ni
suficientes para el control de la replicación viral.
Los resultados de los estudios con los controladores sugieren que tanto la respuesta
inmune innata como la adaptativa cooperan en el control de la infección en etapas muy
tempranas de la infección. Los controladores de élite generalmente no alcanzan niveles muy altos
de viremia durante la infección aguda y logran tener carga viral indetectable en pocos meses. El
hecho de que el pico de viremia preceda al desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, sugiere
que la inmunidad innata tiene un papel importante en el control de la infección. Dentro de la
respuesta inmune innata, las pDCs y el IFN- podrían tener un importante papel en las etapas
tempranas de la infección, y con respecto a las NK, tanto los polimorfismos de sus receptores
como su capacidad citolítica, podrían influir en la progresión.
Con respecto a la respuesta inmune adaptativa, mientras que el papel de los anticuerpos
neutralizantes en el control de la infección por VIH no está claro, sí parece que la repuesta
inmune celular desempeña un papel crítico en el control permanente de la infección. Sin
embargo, un porcentaje importante de controladores de élite no presentan una respuesta inmune

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celular intensa frente al VIH, respuesta que en algunos casos puede ser casi indetectable, lo que
nos lleva de nuevo a la conclusión de que los mecanismos implicados en el control de la viremia
en los controladores de élite deben ser multifactoriales. Por otro lado, la activación de las células
T también origina una mayor susceptibilidad a la infección y está asociada con una mayor
progresión de la enfermedad, por lo que parece existir un delicado equilibrio entre activación
inmune e inmunosupresión en el control de la infección por el VIH-1.

Laura Capa
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RESPUESTA INMUNE FRENTE AL VIH-1

3. Respuesta inmune innata

3.1. Células dendríticas plasmacitoides (pDC) e inducción de IFN de tipo I

3.2. Factores de restricción

3.3. Células asesinas naturales (NK)

4. Respuesta inmune adaptativa

4.1. Respuesta humoral

4.2. Respuesta celular

Activación de los linfocitos T

Respuesta inmune frente al VIH-1 Página 1 de 35

ADCC: Citotoxicidad mediada por Células Dependiente de Anticuerpos

CTL: Linfocitos T Citotóxicos

DC: Células Dendríticas

Fab: Fragmento del anticuerpo de unión al antígeno (Fragment antigen binding)

Fc: Fragmento cristalizable del anticuerpo

histocompatibilidad, MHC, en humanos)

KIR: Receptor de las células NK (Killer Immunoglobulin-like Receptor)

LTNP: No progresor a largo plazo

NK: Células asesinas naturales (Natural Killer)

NKT: Células T con actividad NK

PD-1: Molécula inmunosupresora (Programmed Death 1)

pDC: Células Dendríticas Plasmacitoides

ssRNA: RNA de cadena sencilla

TCR: Receptores de antígeno de Células T

TFH: Linfocitos T CD4+ Helper Foliculares

Th: Linfocitos T CD4+ helper

TLR: Receptor Toll-like

TNF-Factor de Necrosis Tumoral-

Treg: Células T reguladoras

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de controlar la infección en ausencia de terapia y al cabo de unos años acaban desarrollando

sida. A estos pacientes se les denomina progresores.

conjunto muy heterogéneo. Desde el punto de vista inmunológico, se ha definido un grupo de

infección durante largos periodos de tiempo en ausencia de tratamiento, manteniendo unos

pacientes representan aproximadamente entre el 2 y el 15% de los pacientes infectados por el

elevados y su proporción es de aproximadamente 1 de cada 300 infectados. Sin embargo, los

disminución del nivel de CD4+ en el curso de la infección.

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dilucidados, podrían ser potencialmente utilizados para el diseño de una vacuna.

comprende diversos elementos: la primera barrera frente a estos organismos es la respuesta

inmune innata y posteriormente se desarrolla la respuesta adaptativa, más específica. En el caso

- Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son proteínas capaces de unirse

específicamente a antígenos, y son sintetizados por las células plasmáticas (linfocitos B

en su estadio terminal de diferenciación) en respuesta a una infección o inmunización.

tipos de cadenas se caracterizan por tener regiones constantes y regiones variables

variables de ambos tipos de cadenas que le confieren su especificidad única de unión,

células efectoras y determinadas moléculas (moléculas efectoras).

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- Un antígeno es aquella molécula capaz de producir una respuesta inmune.

virales en la superficie celular de las células infectadas. Moléculas de HLA, es la

denominación en humanos que reciben las moléculas del complejo mayor de

reconocen estos complejos HLA-péptido antigénico a través de los denominados

receptores de antígeno de células T (TCRs), lo que produce la activación antígeno-

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asegura la presentación de una enorme variedad de péptidos de agentes patógenos.

- La apoptosis o muerte celular programada, es un proceso natural en el que la célula,

ante la presencia de determinados estímulos, activa un proceso de suicidio. En el

expansión. En el caso de los linfocitos activados, la apoptosis comienza con la interacción

señalización intracelular en la que se activan una serie de proteasas denominadas

crecimiento y diferenciación de distintos tipos de células.

- La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) consiste

citotoxicidad son las NK.

actúan conjuntamente para eliminar patógenos extracelulares. Las proteínas del