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Prof. Pasquale Troiano


Cheratiti batteriche:
eziopatogenesi e diagnosi
Fondazione Policlinico di Milano IRCCS

La cheratite batterica nelle sue varie forme è una delle più fre- lacrimale o del drenaggio lacrimale sono tra le cause
quenti infezioni oculari e richiede un immediato ed appro- principali di compromissione della superficie oculare.
priato trattamento per limitare i danni alla cornea ed alla Molte proteine del film lacrimale come le immunoglo-
funzione visiva. Per queste ragioni è indispensabile distingue- buline secretorie ed i componenti del complemento,
re la cheratite batterica da altre manifestazioni infettive o così come i vari enzimi incluso il lisozima, la lattoferri-
infiammatorie della cornea e, a questo scopo, è utile avere na, la betalisina, gli orosomucoidi e la ceruloplasmina
chiara la eziopatogenesi e la diagnosi. hanno attività antibatterica.
Il lisozima regola la flora batterica della superficie ocu-
Fattori predisponenti lare rompendo i peptidoglicani della parete cellulare e
La cheratite batterica di solito si verifica in soggetti con promuovendo l’aggregazione batterica. La lattoferrina e
fattori predisponenti in grado di compromettere le nor- la ceruloplasmina legano gli ioni metallo inibendo la
mali difese della superficie oculare. Per questo è molto crescita microbica.
utile un corretto approccio anamnestico. La lattoferrina inoltre ha un effetto battericida diretto
interagendo con i sistemi di produzione di superossido
Le palpebre e le altre strutture annessiali costituisco- nella mucina del film lacrimale.
no una vera e propria barriera fisica per la superficie Le immunoglobuline, incluse le IgA secretorie ed i fattori
oculare e grazie all’ammiccamento contribuiscono ad del complemento, sono normalmente presenti nelle lacri-
allontanare dalla superficie oculare una certa quota di me e sono dirette contro la flora batterica congiuntivale.
patogeni. L’esposizione corneale da imperfetta chiusura La colonizzazione cronica e l’infezione del bordo palpe-
della rima palpebrale e quadri infiammatori cronici del brale o delle vie di deflusso lacrimale predispongono la
bordo palpebrale sono fattori predisponenti alla chera- cornea alle infezioni batteriche quando interviene un
tite batterica. trauma minore.
La produzione basale di lacrime è compresa tra 1 e 2 L’epifora cronica da ostruzione delle vie di deflusso
microlitri al minuto, in presenza di uno stimolo irrita- lacrimale riduce la concentrazione nelle lacrime delle
tivo il volume lacrimale totale può essere ricambiato in sostanze antibatteriche.
meno di 15 secondi; questo sistema di lavaggio della L’occhio secco da deficienza acquosa come la carenza
superficie oculare da parte delle lacrime e dei suoi com- mucinica o lipidica della lacrima sono tutte condizioni
ponenti costituisce un importante sistema di difesa. predisponenti all’infezione batterica soprattutto se c’è
Anomalie della composizione lacrimale, del volume un’alterazione dell’epitelio corneale.

Tabella 1. Principali fattori predisponenti all’insorgenza di cheratite batterica

ESOGENI lenti a contatto, traumi, chirurgia, farmaci contaminati


ANNESSIALI anomalie palpebrali, occhio secco, epifora, dacriocistite, blefarite, congiuntivite
CORNEALI epitelio non integro, esposizione corneale, ipoestesia, cheratopatia bollosa, erosioni corneali ricorrenti,
cheratite erpetica
SISTEMICI diabete, immunodeficienza, insufficienza respiratoria, atopia, collagenopatie
FARMACOLOGICI immusoppressivi, chemioterapici, antibiotici, anestetici

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Tabella 2. Grading dell’ulcera corneale
grado localizzazione area profondità infiammazione
lieve fuori dall’area 2 mm terzo assente
pupillare esterno +
++
moderato centrale 2–6 mm due terzi +++
o essudato
paracentrale fibrinoso
grave centrale >6 mm terzo ipopion
o paracentrale interno

L’epitelio corneale intatto rimane uno dei fattori di cheratite batterica sono certamente gli stafilococchi e i
protezione fondamentali dalle infezioni batteriche anche bacilli gramnegativi.
se alcuni batteri, fortunatamente poco diffusi, - Neisseria In base all’anamnesi ed al quadro clinico possiamo
gonorrhoeae, Corynebacterium diphteriae, Haemophilus aegyp- orientarci verso gli uni o gli altri: un soggetto con ble-
tius, Listeria monocytogenes - possono penetrare anche un epi- farocongiuntivite cronica avrà più probabilmente
telio integro. un’infezione da grampositivi mentre un portatore di
La compromissione dell’integrità epiteliale da lenti a lenti a contatto avrà più facilmente un’infezione da
contatto, da trauma, da chirurgia è il maggiore fattore gramnegativi.
di rischio per cheratite batterica. Una particolare attenzione deve essere riservata a sog-
Le cellule epiteliali corneali sono capaci di fagocitosi e getti ricoverati con quadro di cheratite batterica ed
di trasporto intercellulare delle particelle ingeste for- anche a soggetti che lavorano in ambiente sanitario poi-
nendo un ulteriore livello di protezione eradicando i ché in questi casi l’agente eziologico potrebbe essere uno
microrganismi patogeni. stafilococco resistente alla meticillina di difficile eradi-
La congiuntiva contiene tessuto linfoide associato alla cazione con un antibiotico empirico.
mucosa (Mucosal-associated Lymphoid Tissue – MALT) Tra i potenziali patogeni vanno inclusi anche corinebat-
che fornisce alla superficie oculare specifiche difese teri e propionibatteri che fanno parte della flora indige-
immunomediate. La flora batterica indigena sia quel- na poiché in particolari circostanze possono essere
la planctonica sospesa nelle lacrime che quella sessile responsabili di infezioni opportunistiche soprattutto in
aderente alla superficie oculare previene la crescita di corso di cheratite erpetica poiché gli antierpetici posso-
organismi esogeni. no avere effetto epiteliotossico.
La flora indigena è modulata non solo dai componenti Soprattutto nei portatori di lenti a contatto, ma anche
delle lacrime ma anche dai prodotti del metabolismo in presenza di suture, i batteri costruiscono rapidamen-
batterico come le batteriocine, un gruppo di proteine ad te un biofilm, cioè un sottile strato composto di poli-
alto peso molecolare che interferiscono con la crescita di meri organici prodotti dai batteri che li protegge dall’a-
Pneumococchi e bacilli gramnegativi. zione delle sostanze antibatteriche e rappresenta un nido
L’uso inappropriato di antibiotici può ridurre l’efficien- per l’infezione che deve essere tenuto in debita conside-
za protettiva della flora batterica indigena e predisporre razione nell’approccio terapeutico empirico.
allo sviluppo di infezioni opportunistiche soprattutto in
presenza di alterazioni corneali. La cheratite
Quando pensiamo ad una cheratite batterica pensiamo
L’infezione istintivamente ad un’ulcera batterica (Figura 1) che se
Affinché si verifichi un’infezione i patogeni devono esse- non trattata tempestivamente ed adeguatamente può
re in numero sufficiente a vincere la competizione con la condurre ad un rimaneggiamento cicatriziale della cor-
flora indigena e devono permanere sulla superficie cor- nea con più o meno rilevante perdita di visus.
neale un tempo sufficiente a superare la barriera epite- Alcune forme di cheratite tuttavia si presentano con un
liale. È evidente che se esistono fattori in grado di desta- quadro di infiltrato corneale (Figura 2) ed in questi casi,
bilizzare la barriera epiteliale tutto diventa più sempli- soprattutto se si tratta di portatori di lenti a contatto,
ce per i patogeni. l’orientamento diagnostico è più difficile così come
I patogeni più frequentemente riscontrati in corso di prendere una decisione terapeutica.

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Figura 1. Ulcera corneale batterica centrale Figura 2. Infiltrato corneale periferico

Classificazione Tabella 3. Terreni di coltura standard e supplettivi


Può essere utile avere un riferimento semplice per quan- STANDARD PATOGENI
tificare la gravità della cheratite ed orientarsi sulla even- agar sangue pseudomonas, stafilococchi
tuale necessità di eseguire un esame colturale di fronte agar cioccolato haemophilus, neisseria
ad una cheratite moderata o grave può essere opportuno brodo tioglicolato aerobici e anaerobici facoltativi
fare uno scraping della cornea già in prima battuta. Se SUPPLETTIVI
agar sangue anaerobico propionibatteri, streptococchi
si tratta di portatori di lac possiamo essere aiutati dalla
Lowenstein-Jensen micobatteri, nocardia
possibilità di coltivare sia le lenti che le soluzioni ed i agar Middlebrook micobatteri sp.
contenitori spesso con risultati migliori dello scraping: agar Thayer-Martin neisseria sp.
in 2/3 delle lenti positive lo scraping è negativo; in 1/3 Sabourad miceti
delle soluzioni positive, lo scraping è negativo.
Se comunque non riusciamo ad avere una risposta e la così come può aiutare cambiare terreno di coltura con
terapia empirica non funziona dobbiamo prevedere una terreni adatti (Tabella 3) anche alla crescita di micror-
biopsia corneale. Se l’ascesso corneale è profondo e rico- ganismi atipici.
perto da cornea trasparente, si deve programmare un Il prelievo dello scraping deve essere possibilmente ino-
prelievo lamellare. culato direttamente nel terreno di coltura, se ciò non
La sospensione per 12/24 ore dell’antibiotico prima del fosse possibile si può utilizzare un mezzo di trasporto ed
prelievo può aiutare ad ottenere un risultato positivo incubare immediatamente il materiale prelevato.

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SOI Subspecialty dayS

Le cheratiti batteriche: Dott. Augusto Pocobelli


Dr.ssa Rossella Colabelli Gisoldi
il trattamento
UOC Oftalmologia 1
Az. Ospedaliera San Giovanni Addolorata, Roma

Le cheratiti batteriche sono una realtà in continuo


aumento; Wilhelmus1 riporta 500,000 nuovi casi nel
mondo all’anno (Figura 1). Il processo infettivo rispon-
de quasi sempre (80% dei casi) al trattamento aspecifi-
co con un antibiotico ad ampio spettro, con esiti cor-
neali a volte di scarso rilievo ai fini della prognosi visi-
va. In presenza però di un quadro clinico severo con
rapida tendenza evolutiva e scarsa risposta alla terapia
solo un tempestivo e specifico intervento terapeutico
può domare il processo infettivo e prevenire le eventua-
li complicanze corneali.
La terapia antibiotica topica rappresenta il cardine della Figura 1. Cheratite batterica da Staphylococcus Aureus.
terapia delle cheratiti batteriche. Non sempre però la Colorazione con fluoresceina
scelta dell’antibiotico o la via di somministrazione dello
stesso è quella più indicata e, seppur raramente, la pro- da inviare al laboratorio di microbiologia di riferimen-
gressione della lesione corneale può essere rapida e to. Il tampone verrà messo in coltura dapprima su ter-
ingravescente. Per evitare di trovarsi di fronte a un reni aspecifici (cuore-cervello o tioglicollato) per osser-
mare di possibilità terapeutiche là dove in realtà il trat- vare entro le 24 ore la eventuale crescita di un agente
tamento corretto è uno solo, prima di avviare una tera- patogeno che verrà successivamente tipizzato mediante
pia antibiotica con un farmaco “ad ampio spettro”, semina su terreni specifici. L’esecuzione di un tampone
occorre mettere in atto una corretta procedura diagno- è utile anche per monitorare, durante il trattamento,
stica al fine di isolare l’agente patogeno responsabile l’insorgenza di eventuali resistenze indotte nei casi
della patologia corneale e di avviare così un trattamen- caratterizzati da un decorso clinico sfavorevole.
to farmacologico specifico e, di conseguenza, efficace. Per microrganismi aerobi e anaerobi l’osservazione del
mezzo di coltura va prolungata per 7 e per 7-14 giorni
Esami di laboratorio rispettivamente, prima di considerare il tampone nega-
In presenza di un coinvolgimento corneale di sospetta tivo. Se si vuole escludere la presenza di Mycobatteri o
natura infettiva il primo passo nel trattamento consiste di funghi la coltura va controllata per un periodo molto
nella esecuzione di un tampone congiuntivale e di uno più lungo che va dalle 4 alle 6 settimane.
scraping dal fondo e dai margini della ulcera, entrambi Il materiale ottenuto con lo scraping in laboratorio

Tabella 1. Colorazioni vitali per la diagnosi eziologica delle cheratiti batteriche

Colorazione Microrganismi isolati Caratteristiche


GRAM Batteri Distingue GRAM+ da GRAM-. Rapida (5min)
GIEMSA Batteri, Funghi, Clamidia e Acanthamoeba Rapida (2 min)
ACID FAST Micobatteri e Nocardia Richiede 1 ora
PAS e GMS Funghi ---
EMATOSSILINA e EOSINA Acanthamoeba ---

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Figura 2a. Cheratoipopion da Staphylococcus Aureus in soggetto sottopo- Figura 2b. Esiti di Cheratoipopion da Staphylococcus Aureus dopo terapia
sto a PK antibiotica specifica topica e sistemica

verrà sottoposto a colorazione con coloranti vitali, alcuni norfloxacina possono essere responsabili della comparsa
dei quali specifici per determinati patogeni (Tabella 1). di depositi cristallini corneali che sono semplicemente
L’osservazione diretta al microscopio del materiale pre- accumuli di farmaco secondari alla scarsa solubilità che
levato mediante scraping e opportunamente strisciato su le molecole presentano a ph fisiologico. Tali depositi
vetrino, consentirà di verificare direttamente la presen- non vanno assolutamente confusi con una riesacerbazio-
za di eventuali ife fungine e di visualizzare cisti da ne del processo infettivo corneale.
Acanthamoeba. In questo modo la diagnosi eziologica Nel tempo l’eccessivo ricorso a monoterapia con chino-
potrà davvero essere precoce e di conseguenza la terapia lonici ha selezionato ceppi di microrganismi resistenti
specifica avviata tempestivamente. soprattutto Staphylococco aureus e Pseudomonas aeru-
In presenza di un andamento clinico non favorevole con ginosa2. Attualmente i chinolonici di IV generazione
negatività della coltura precedentemente effettuata, è (gatifloxacina e moxifloxacina) si sono imposti nel trat-
indicato il ricorso ad una biopsia corneale da inviare tamento delle infezioni corneali da ceppi resistenti, gra-
previo fissaggio in microbiologia. La biopsia in questi zie al loro duplice meccanismo d’azione che consiste
casi è utile anche per detergere il fondo dell’ulcera nella inibizione sia della topoisomerasi IV che della
asportando il materiale necrotico. DNA girasi del microrganismo responsabile del proces-
so infettivo corneale. Perché si possa verificare una resi-
Trattamento stenza a tale molecola, deve manifestarsi una duplice
Terapia Farmacologica mutazione in grado di neutralizzare il complesso mec-
In attesa dei risultati (per la tipizzazione con relativo canismo d’azione. In letteratura già sono riportati isola-
antibiogramma occorrono almeno 48 ore), il paziente va ti casi di resistenza anche a fluorochinolonici di IV
comunque trattato. generazione, come ad esempio il caso di Staphylococco
Non tutti gli agenti antimicrobici sono utilizzabili per coagulasi-negativo che già mostra una resistenza alla
via topica in oftalmologia. I fluorochinolonici, per spet- moxifloxacina3.
tro d’azione (efficacia sui gram+ e sui gram-) e assenza Purtroppo non tutti gli agenti antimicrobici esistono in
di tossicità locale, sono gli antibiotici di gran lunga più commercio in formulazioni ad uso topico oftalmico; ciò
prescritti, in particolare ciprofloxacina, ofloxacina e accade perché, per le proprietà intrinseche di farmacoci-
levofloxacina (II e III generazione). Ciprofloxacina e netica di alcuni antibiotici e per le caratteristiche strut-

Tabella 2. Soluzioni antibiotiche fortificate

VANCOMICINA Soluzione 15 mg/ml 33 ml di NaCl 0,9% m.d. n vancomicina 500mg iniettabile


Soluzione 25 mg/ml 20 ml di NaCl 0,9% m.d in vancomicina 500mg iniettabile
Soluzione 50 mg/ml 10 ml di NaCl 0,9% m.d. in vancomicina 500mg iniettabile

CEFTAZIDIME Soluzione 50 mg/ml 9,2 ml di lacrime artificiali m.d. in una fiala di ceftazidime 1g polvere
iniettabile; diluire 1:1

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Se nonostante la terapia specifica il quadro clinico peg-
giora ancora, allora ripetere la coltura per verificare l’in-
duzione di una resistenza alla terapia stessa.
Il ricorso a terapia sistemica è giustificato solo in presenza
di un coinvolgimento delle tuniche oculari profonde
(Figura 2), di una perforazione o in presenza di Gonococco,
per la sua rapida tendenza alla diffusione sistemica.
L’utilità degli steroidi come agenti antinfiammatori nelle
cheratiti ulcerative è a tutt’oggi controversa e in lettera-
tura non esiste nessun lavoro che abbia dato certezze
assolute sulle modalità di utilizzo di questi agenti4.
Figura 3. Innesto di membrana amniotica a scopo tettonico e antiinfiamma- Se da una parte l’attività antinfiammatoria steroidea è in
torio su ulcera corneale da Staphilococcus Epidermidis grado di ridurre la neovascolarizzazione corneale e l’o-
pacità conseguente, dall’altra l’immunosoppressione
turali della cornea, è impossibile ottenere soluzioni con indotta può promuovere la replicazione batterica peg-
concentrazioni adeguate di principio attivo in grado di giorando così il quadro clinico.
penetrare nel tessuto corneale. L’utilizzo inappropriato di steroidi topici, anche se asso-
Per molti antibiotici è perciò consigliata la preparazio- ciato alla terapia antibiotica, facilita la tendenza ulcera-
ne di soluzioni fortificate, da effettuare rigidamente in tiva della cheratite, aumenta il rischio di fallimento
condizione di sterilità, sotto cappa. Si tratta però sem- della terapia antibiotica e può predisporre ad altre com-
pre di preparati off-label, privi di conservanti, da man- plicanze infettive1. È perciò opportuno ricorrere allo ste-
tenere a temperature adeguate e da rinnovare almeno roide topico solo dopo aver effettuato una diagnosi ezio-
ogni 3 giorni. Se ne raccomanda quindi la preparazione logia certa e avviato una terapia antibiotica specifica da
in farmacia ospedaliera. almeno 24 ore, solo nei casi in cui si evidenzi una note-
Va ricordato, inoltre, che queste soluzioni sono poten- vole componente infiammatoria.
zialmente tossiche per l’epitelio corneale e che un abuso
delle stesse può comportare una modifica del quadro Terapia chirurgica
clinico indipendente dall’agente patogeno responsabile Nelle ulcere con importante assottigliamento è indicata
della cheratite infettiva. la membrana amniotica grazie alla sua attività antin-
Nella Tabella 2 di seguito si riportano alcune tra le solu- fiammatoria, batteriostatica, riepitelizzante (Figura 3).
zioni fortificate più utilizzate, con le relative concentra- Utilizzata precocemente in associazione ad adeguata
zioni di principio attivo. La terapia delle cheratiti bat- terapia antibiotica topica, facilita la riepitelizzazione
teriche è quasi sempre topica. L’istillazione va effettua- corneale e riduce notevolmente la sintomatologia dolo-
ta, nelle ulcere in cui si evidenzi tendenza alla rapida rosa del paziente5.
evoluzione, cominciando con una goccia ogni 15 minu- In presenza di perforazioni fino a 1,5mm di diametro la
ti nelle prime 6 ore in modo tale da ottenere la massi- membrana amniotica è indicata in multistrato al fine di
ma concentrazione del farmaco in cornea, poi una istil- preservare l’integrità bulbare6. La tomografia a coerenza
lazione ogni ora per le successive 12 ore. La terapia va ottica (OCT Visante) del segmento anteriore permette
quindi modulata in relazione alla risposta clinica valu- di constatare la totale integrazione della membrana
tabile solo dopo le prime 48 ore. amniotica innestata in multistrato con il sottostante tes-
Se dopo 48 ore i sintomi oculari regrediscono e l’obiet- suto corneale7.
tività clinica migliora, la terapia va modulata e sospesa Anche se la membrana amniotica non interferisce con
in 7 gg. La sterilizzazione dell’ulcera avviene prima l’assorbimento dei farmaci, se ne raccomanda l’innesto a
della completa guarigione clinica (epitelizzazione del- processo infettivo domato. Nei casi complicati da perfo-
l’ulcera), per cui non bisogna aver paura di sospendere razione con diametro superiore a 1,5 mm è indicato il
la terapia pena l’induzione di una tossicità diretta da ricorso a procedure chirurgiche alternative come la
antibiotico. Se la sintomatologia peggiora, verificare applicazione di colle di cianoacrilatro o di fibrina8, il
dapprima la compliance quindi modificare eventual- ricoprimento congiuntivale o la cheratoplastica tettoni-
mente la terapia in relazione all’esame colturale. ca d’urgenza.

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Va ricordato che la cheratoplastica perforante effettuata BIBLIOGRAFIA
1. Wilhelmus KR. Indecision about corticosteroids for bacterial
“a caldo” è sempre un intervento gravato da un elevato
keratitis: an evidence-based update. Ophthalmol. 2002; 109:
rischio di fallimento per l’infezione in atto e per l’im- 835-842.
portante componente infiammatoria e per questo moti- 2. Kunimoto DY, Sharma S, Garg P, et al. In vitro susceptibility of
bacterial keratitis pathogens to ciprofloxacin. Emerging resi-
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roquinolone-resistant bacterial keratitis. J Cataract Refract
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perforaration after hyperopic photorefractive keratectomy: case
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8. Sharma A, Kaur R, Kumar S, et al. Fibrin glue versus N-butyl-
Figura 4a. Grave ulcera corneale da Serratia Marcescens in immunodepresso: 2-cyanocrylate in corneal perforation. Ophthalmol. 2003; 110:
prima osservazione. 291-298.

Figura 4b. Grave ulcera corneale da Serratia Marcescens in immunode- Figura 4c. Grave ulcera corneale da Serratia Marcescens in innumodepres-
presso dopo 3 giorni di terapia antibiotica specifica con soluzione fortificata so dopo cheratoplastica lamellare tettonica.
di vancomicina (25mg/ml).

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