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3 Il dolore

Il dolore è una modalità della sensibilità somatosensitiva. I termini nocicezione e dolore non sono
sinonimi in quanto la rielaborazione dei segnali nocicettivi può avvenire in modo incosciente senza
dunque provocare una sensazione dolorosa. Il dolore è una sensazione particolare, in quanto in natura
non esiste il dolore ma esistono solamente gli stimoli in grado di provocarlo. Una particolarità di
questa modalità è che il dolore può essere avvertito anche in assenza di stimolazione dei nocicettori,
in condizioni che il più delle volte sono patologiche: si parla dei fenomeni dell’arto fantasma o di
condizioni che seguono eventi traumatici. La risposta agli stimoli nocicettivi è molto più complessa
rispetto alle altre modalità somatosensitive, tanto che si parla di risposta globale al dolore. All’interno
della risposta globale si riconoscono tre componenti fondamentali:
1. Componente discriminativa-sensoriale che localizza la sede e la qualità dello stimolo

2. Componente affettiva-emozionale che crea gli effetti sgradevoli del dolore


3. Componente motoria che crea le risposte motorie dell’organismo, dalla semplice retrazione dell’arto
a strategie molto più complesse quali l’immobilizzazione
In generale dunque il dolore in parte somiglia alle altre sensazioni e in parte se ne discosta profon-
damente. Una caratteristica fondamentale del dolore è la sua plasticità: gli stessi stimoli provocano
sensazioni diverse in soggetti diversi e anche negli stessi soggetti in tempi diversi. Esiste ad esempio
una componente emozionale del dolore: quando si affronta lo stimolo nocivo con determinazione questo
produce sensazioni dolorose meno intense.
I nocicettori sono terminazioni nervose libere con fibre di tipo mielinico A-delta o di tipo amielin-
ico C; esistono tre tipologie di nocicettori: termici, meccanici e polimodali. A prescindere dalla tipolo-
gia del recettore, la mediazione chimica sembra essere il meccanismo prevalente per la segnalazione,
anche se una dimostrazione certa non esiste.

Lo stimolo lesivo genera il rilascio di sostanze quali serotonina, bradichinina, prostaglandine e ioni
potassio che attivano le terminazioni nervose nocicettive e quindi danno il via alla segnalazione verso
il SNC. La microscopia elettronica ha dimostrato che a livello dei nocicettori esistono vescicole simili
a quelle sinaptiche che contengono sostanza P, un polipeptide con funzioni di neurotrasmettitore.
Quando un potenziale sinaptico arriva a livello periferico si ha liberazione di sostanza P e questa
molecola tra i suoi effetti periferici ha l’attivazione dei mastociti con conseguente liberazione di is-
tamina, un potente attivatore dei nocicettori: questa è una prima spiegazione al fatto che il dolore può
durare più a lungo dello stimolo che lo genera. La sostanza P ha inoltre un effetto vasodilatatore e
può dunque spiegare l’edema, che insieme al rossore è un segno tipico di lesione tissutale. Le sostanze
che vengono liberate possono in generale agire in due modi: come attivatori, cioè con azione diretta sui
nocicettori, o come sensibilizzanti, modificando cioè la risposta dei nocicettori agli stimoli seguenti. La
zona circostante a quella cui viene applicato uno stimolo lesivo è più sensibile agli stimoli dolorifici in
quanto le sostanze chimiche liberate generano iperalgesia; in una zona iperalgesica uno stesso stimolo
nocivo provoca sensazioni dolorose più intense, e a volte anche stimoli normalmente ignorati gener-
ano sensazioni sgradevoli. Le prostaglandine agiscono anch’esse sensibilizzando, ma anche attivando
direttamente, le terminazioni nervose. Un enzima cruciale per la produzione delle prostaglandine è la
cicloossigenasi (COX-1, COX-2) che è il bersaglio della categoria farmaceutica dei FANS (acido acetil-
salicilico, ibuprofene, paracetamolo, naprossene, ketoprofene, nimesulide).

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Le fibre A-delta terminano nella lamina I, o strato marginale, del midollo spinale: da qui partono
assoni a proiezione ascendente ma anche fibre dirette alle lamine profonde IV, V e VI. Le fibre C
amieliniche terminano nella lamina II, o sostanza gelatinosa, dove sono presenti quasi esclusiva-
mente interneuroni che prendono contatto con le altre lamine, ad esempio la I e la V. Le fibre di grande
diametro non-nocicettive passano nelle colonne dorsali e prima di dividersi emettono un ramo collat-
erale che penetra nel corno dorsale e si dirige fino anche al corno ventrale: i neuroni del V strato
ricevono dunque informazioni sia di natura dolorifica che di natura non dolorifica. In base a questo
schema proiettivo si hanno dunque neuroni nocicettivi specifici, cioè attivati da stimoli esclusiva-
mente nocivi, e neuroni aspecifici chiamati neuroni ad ampio spettro dinamico, che vengono attivati
da stimoli lesivi e non. L’esistenza dei neuroni ad ampio spettro dinamico ha posto le basi per una
spiegazione scientifica al fenomeno del dolore riferito. Viene ad oggi ipotizzata l’esistenza di neuroni
che ricevono afferenze sia cutanee che viscerali e che questi non siano in grado di discriminare l’origine
dello stimolo nocivo e che questa venga riferita alla cute anzichè al viscere perchè è semplicemente più
probabile che sia la cute a soffrire.

A partire dal corno dorsale partino le vie del sistema anterolaterale che trasmettono le informazioni
dolorifiche (ma anche termiche e tattili grossolane). I neuroni di proiezione emettono assoni ascendenti
che si dividono in tre formazioni distinte:

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1. Via spinotalamica
2. Via spinoreticolare
3. Via spinomesencefalica
La prima via a comparire nell’evoluzione è la via spino-reticolo-talamica che raggiunge il talamo pas-
sando prima però dalla formazione reticolare nel bulbo e nel ponte. Le informazioni in arrivo alla
formazione reticolare vengono utilizzate per le funzioni di questa struttura, cioè per il mantenimento
dello stato di vigilanza, la regolazione del ciclo sonno-veglia, alcune funzioni motorie e alcune funzioni
cardiorespiratorie. A partire dalla formazione si hanno proiezioni verso il talamo soprattutto ai nuclei
mediali, cioè il nucleo centrolaterale ed i nuclei intralaminari. La via spinotalamica viene dunque
ad essere divisa in due porzioni:
• Via paleo-spinotalamica, cioè la via che passa per la formazione reticolare (quindi sinonimo di
via spino reticolo talamica). Questa è composta soprattutto da neuroni ad ampio spettro dinamico
con campi recettivi grandi e inadatti a localizzare con precisione la sede di stimolazione.
• Via neo-spinotalamica, una via altamente specifica dotata di neuroni specializzati sia per il tipo
di stimolo che per la sua localizzazione. Questa via è fondamentale per gli aspetti discriminativi
del dolore
Il grande capo ha dimenticato la via spinoreticolare, o forse la spaccia per la via paleospinotalamica ma
il Kandel lo smentisce senza troppi giri di parole.
La via spinomesencefalica raggiunge il tetto del mesencefalo portando informazioni utili per lo stato di
vigilanza e il controllo motorio, ma il suo ruolo principale è raggiungere la sostanza grigia periacque-
duttale che circonda il canale centrale nel mesencefalo e nel diencefalo.
Esistono altre vie minori tra le quali la via spino-cervico-talamica che raggiunge il nucleo cervicale
laterale dal quale partono poi assoni proiettivi che si uniscono al lemnisco mediale. In generale il
quadro che emerge è un’ampia distribuzione delle informazioni dolorifiche lungo parecchie vie separate.
A livello del talamo le proiezioni finiscono tutte nel nucleo ventrale postero laterale (VPL), nei
nuclei posteriori o nei nuclei della linea mediana. La componente discriminativa del dolore sembra
essere processata a livello del nucleo VPL, lo stesso che riceve informazioni propriocettive e tatto-
pressorie; la componente emotiva sembra invece coinvolgere soprattutto i nuclei intralaminari e quelli
del gurppo mediale. La stimolazione diretta dei nuclei intralaminari evoca le risposte sgradevoli del
dolore, ad esempio la tachicardia o l’alterazione del ritmo respiratorio: questo è una delle tante prove
che i vari aspetti del dolore sono processati in parallelo e in sedi diverse. In sede sperimentale si è evi-
denziato che nel nucleo VPL esiste una segregazione modale: la porzione centrale riceve informazioni
di tatto pressione, mentre quella periferica di propriocezione. La ricerva di neuroni nocicettivi specifici
non ha dato risultati degni di nota (a volte se ne trovavano troppi, a volte nessuno) ed esistono varie
ipotesi per spiegare questo. Un primo modello assimila il nucleo VPL ad un arancia, in cui la regione
della buccia sarebbe preposta a processare gli stimoli nocicettivi: i neuroni specifici per il dolore sareb-
bero dunque superficiali. Un’altra ipotesi è che gli aspetti discriminativi della sede dello stimolo e gli
aspetti della qualità siano separati e mediati da neuroni diversi; ad esempio i nuclei del gruppo posteri-
ore del talamo sono attivati molto dagli stimoli nocivi ma hanno campi recettivi enormi e sono dunque
poco discriminativi. L’ipotesi sarebbe dunque che il nucleo VPL sia impiegato nella localizzazione dello
stimolo grazie ai nocicettori specifici o grazie alle informazioni dai meccanocettori. Un punto impor-
tante è che lesioni localizzate del talamo o della corteccia producono deficit sensoriali di tatto pressione
localizzati ma non deficit dolorifici (diffusi o localizzati); in certi casi si ottiene invece un fenomeno para-
dosso, cioè la lesione produce un dolore spontaneo o un’ipersensibilità al dolore. Quando si è provato
a ricercare a livello corticale una mappa corporea per la nocicezione non si è mai trovato nulla, quindi
i centri ultimi del dolore sono ancora da identificare; una evidenza è però l’elaborazione in parallelo del
dolore: alcuni nuclei elaborano la componente emozionale, altri la discriminativa, altri la motoria.
Un argomento fondamentale è la plasticità del dolore, cioè la differente reazione di diversi soggetti
agli stessi stimoli. Nella seconda metà del 1900 venne studiato il problema partendo da una consid-
erazione: stimoli in grado di attivare recettori non nocivi hanno un effetto analgesico. In sostanza si è
partiti dal dato di fatto che se ci si scotta un dito lo si scuote e il dolore si attenua. L’ipotesi per spiegare
questa forma di analgesia prevedeva un meccanismo a livello spinale: sostanzialmente si pensava che
se la via nervosa veniva aperta si sentiva dolore, se veniva chiusa gli stimoli venivano a mancare e si

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otteneva un’analgesia. Lo schema concettuale di questa ipotesi, conosciuta con il nome di gate control
theory, è nella figura sotto:

Secondo questa teoria nel midollo spinale esistono neuroni di proiezione che inviano informazioni alle
vie del sistema anterolaterale deputate al trasporto di dati di tipo dolorifico e non dolorifico, cioè cor-
rispondenti ai neuroni ad ampio spettro dinamico. Questi neuroni sarebbero sotto controllo continuo di
(inter)neuroni inibitori tonicamente attivati da altre fonti. In questa condizione di inibizione continua
i neuroni di proiezione trasmettono pochissimo segnale. I neuroni di proiezione sarebbero attivati
sia dalle fibre della nocicezione (A-delta e C) che da quelle della meccanocezione (A-alfa e A-beta); la
differenza starebbe nel controllo degli interneuroni, che verrebbero inibiti dalle fibre nocicettive e sti-
molati da quelle meccanocettive. L’inibizione degli interneuroni inibitori da parte delle fibre A-delta e C
aprirebbe il circuito e darebbe luogo al dolore, mentre la loro stimolazione da parte delle fibre dai mec-
canocettori lo chiuderebbe. Questa ipotesi spiegherebbe perchè soffiando sulla cute scottata il dolore
si attenua: verrebbero attivati i meccanocettori le cui fibre si porterebbero a stimolare gli interneuroni
inibitori. Tutta questa ipotesi venne ricercata in pratica ma non venne mai scoperta: esiste la prova
che i meccanocettori influenzano gli altri meccanocettori e che lo stesso accada per i nocicettori, ma il
“cancello” non è mai stato rinvenuto.
A seguito del fallimento della gate control theory vennero cercati meccanismi analgesici centrali
alternativi e, con esperimenti di stimolazione diretta, venne fuori che le strutture in grado di produrre
una marcata analgesia sono il grigio periacqueduttale ed il grigio periventricolare. Un interesse
particolare è dovuto al fatto che l’analgesia ottenuta è incredibilmente specifica: non si ottiene infatti
un’anestesia, cioè una generale mancanza di tutte le sensazioni, ma solamente una forte attenuazione
del dolore, tanto forte da permettere una laparotomia.

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La sostanza grigia periacqueduttale riceve informazioni tramite la via spinomesencefalica e, quando at-
tivata, proietta soprattutto a regioni bulbari e ad alcuni nuclei importanti quale il nucleo rafe magno.
Il nucleo rafe magno, attivato dal PAG, emette una via rafespinale di tipo serotoninergico: la stimo-
lazione diretta di questo nucleo produce l’analgesia. Gli altri nuclei che ricevono le afferenze dal grigio
periacqueduttale e periventricolare sono il locus coeruleus (noradrenergico) e i nuclei del complesso
sub-coeruleus. In generale esistono vie serotoninergiche, noradrenergiche, dopaminergiche e proba-
bilmente altre ancora da scoprire che si portano dal grigio al bulbo e da qui al midollo spinale per
generare una condizione di analgesia. Il controllo endogeno del dolore utilizza vie discendenti multiple
che utilizzano a loro volta neurotrasmettitori diversi. Queste vie discendenti sfruttano il funicolo dor-
solaterale, e a prova di questo c’è il fatto che una lesione localizzata a questo livello causa la scomparsa
dell’analgesia. In pratica esiste si un’inibizione dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale, come
prevedeva la gate control theory, ma l’origine di questa inibizione è nel PAG e non nel midollo stesso.
Questo nuovo approccio ha permesso di spiegare gli effetti analgesici della morfina, sostanza che viene
iniettata a livello periferico ma agisce a livello centrale. Negli anni si è scoperto che tutti i siti la cui
stimolazione elettrica diretta produce analgesia sono caratterizzati dal fatto che la stessa analgesia
è ottenibile iniettando morfina: l’analgesia può essere dunque ottenuta per via elettrica o chimica.
La morfina è un alcaloide vegetale strutturalmente simile a sostanze endogene dette oppioidi, le
quali si legano ai recettori degli oppioidi. Gli oppioidi endogeni agiscono come neuromodulatori o
neurotrasmettitori. In base a queste osservazioni si è dunque capito che nel PAG, nel nucleo rafe
magno, nel nucleo magnocellulare e nel midollo spinale sono presenti neuroni in grado di secernere
oppioidi che promuovono l’analgesia. Gli oppioidi, come molte delle molecole che hanno bisogno di
un recettore, hanno un’antagonista utile in clinica: il naroxone; questa molecola riduce gli effetti
analgesici sia della morfina somministrata sia degli oppioidi sintetizzati naturalmente.

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Nella figura sopra si vede come è organizzato lo schema proiettivo delle informazioni dolorifiche. I
neuroni proiettivi vengono attivati da fibre afferenti nocicettive che liberano due sostanze: glutammato
e sostanza P. Questo è un evento insolito, in quanto ci si ritrova di fronte a un neurone in grado
di liberare due trasmettitori, con la conseguenza che vengono generati EPSP di ampiezza e durata
diversa; questa particolarità permette di ottenere diverse reazioni e può anche spiegare il prolungarsi
dell’evento doloroso nel tempo. Le vie discendenti, qualunque sia il loro neurotrasmettitore, possono
agire a livello spinale eccitando dei neuroni encefalinergici che liberano encefalina, una molecola con
azione inibitoria presinaptica e postsinaptica sui neuroni di proiezione.
La farmacologia newgli anni ha dimostrato l’esistenza di tre tipologie di oppioidi e di tre tipologie di
recettori; il recettore µ è molto presente nelle strutture deputate al controllo del dolore, ma ne esistono
altri che non hanno ruolo analgesico, ad esempio nei nuclei della base. Il senso di questa scoperta
è che gli oppioidi e i loro recettori non hanno solamente funzione analgesica e hanno dunque altri
ruoli ancora non scoperti. Il PAG ha inoltre proiezioni ascendenti che si portano a regioni coinvolte
nell’elaborazione delle emozioni: il senso di queste è che per un animale a rischio le normali reazioni al
dolore sarebbero un handicap e vengono quindi controllate.
Esistono altre forme di analgesia oltre a quella finora discussa: in particolare viene studiata molto
l’analgesia da stress. In condizioni stressanti vengono naturalmente liberati degli oppioidi che vanno
ad attivare meccanismi analgesici. Lo stress comporta infatti una variazione della soglia del dolore in
modo tale da rendere più sopportabili le condizioni in cui è posto l’organismo.
Quando le fibre di piccolo diametro entrano nel midollo, queste non si dirigono subito al corno
dorsale ma decorrono in senso ascendente e discendente per alcuni segmenti nel tratto di Lissauer;
l’omologo del tratto per la sensibilità trigeminale è il tratto discendente del trigemino, le cui fibre
terminano in contatto con il nucleo spinale trigeminale. Per curare le nevralgie trigeminali farma-
coresistensi si è pensato di interrompere questa via discendente (trattotomia trigeminale) in modo
da bloccare le afferenze nocicettive ma non quelle meccanocettive. In realtà questo tipo di intervento
dopo alcuni mesi portava alla ricomparsa di nervralgie più intense in quanto veniva a mancare il con-
trollo inibitorio dei neuroni rimossi sui neuroni nocicettivi centrali. Un altra informazione empirica
è data dall’asportazione del lobo limbico, il cui risultato è una notevole riduzione della componente
affettivo-emozionale senza intaccamento di quella discriminativa; con questo tipo di intervento dunque
è possibile tollerare meglio il dolore, ma l’importanza del lobo limbico sconfina in altri campi e infatti i
soggetti sottoposti a questa cura cambiano completamente personalità diventando anaffettivi.

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