Actualidad científica Medicamentos de vanguardia

MARIÁN CARRETERO COLOMER

VOCAL DEL COF DE BARCELONA.

Drotrecogina alfa activada

Reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis grave

ANSFLJJLRH SSLJRCIJJ ICDFJJAKJI FQNVDDTLAF

Drotrecogina alfa es la proteína C activa- WSKHVDGDQC LVLPLEHPCA SLCCGHGTCI BGIGSFSCDC
da humana recombinante aprobada
RSGWEGRFCQ REVSFLNCSL DNGGCTHYCL EEVGWRRCSC
para el tratamiento de pacientes adultos
APGYKLGDDL LQCHPAVKFP CGRPWKRMEK KRSHL
con sepsis grave con fallo multiorgánico
DTE
cuando se añade a los mejores cuidados
DQEDQVDPRL IDGKMTRRGD SPWQVVLLDS KKKLACGAVL
estándar. En un ensayo clínico en fase III
IHPSWVLTAA HCMDESKKLL VRLGEYDLRR WEKWELDLDI
en el que pacientes con sepsis grave fue-
KEVFVHPNYS KSTTDNDIAL LHLAQPATLS QTIVPICLPD
ron aleatorizados para recibir drotrecogi-
SGLAERELNQ AGQETLVTGW GYHSSREKEA KRNRTFVLNF
na alfa activada o placebo, drotrecogina
IKIPVVPHNE CSEVMSNMVS ENMLCAGILG DRQDACEGDS
alfa activada mostró reducir la mortali- GGPMVASFHG TWFLVGLVSW GEGCGLLHNY GVYTKVSRYL
dad por cualquier causa a los 28 días en DWIHGHIRDK EAPQKSWAP HO2C
un 19,4% con relación a placebo. CO2H CO2H
HO H H

B= N J= N
H H
O O

*Posiciones de glicosilación

a sepsis se asocia a una tasa de mortalidad elevada (30-50%). La preva- Mecanismo de acción
L lencia en países occidentales observada en las cuatro últimas décadas se
ha multiplicado por diez.
La sepsis grave se caracteriza por un estado de coagulación desinhibida, La proteína C (PC) es una proteína
inflamación y alteración de la fibrinólisis que suele causar la muerte por fa- de serina endógena sintetizada en el
llo orgánico progresivo. En respuesta a una infección, los monocitos liberan hígado como cimógeno, y que tie-
mediadores proinflamatorios, entre otros, interleucina-1 y el factor alfa de ne un papel importante en la regu-
necrosis tumoral. Estas citocinas proinflamatorias dañan el revestimiento en- lación de la hemostasia. La proteína
dotelial de los vasos sanguíneos y motivan la expresión de factor tisular y la C es convertida a su forma activa,
activación de la vía extrínseca de la coagulación. El resultado es que la proteína C activada (PCA) por el
trombina activa la conversión del fibrinógeno en fibrina, que se deposita en complejo formado por la trombina
los pequeños vasos y que conduce a la disfunción orgánica. con una proteína de la superficie de
La sepsis se asocia a niveles de proteína C muy bajos, lo que hace que no las células endoteliales: la trombo-
se produzcan cantidades suficientes de su forma activada y, como resultado, modulina. La regulación de la he-
sobreviene un desequilibrio de los mediadores de la inflamación y de los mostasia atribuida a la PCA es la
factores de coagulación que deriva en fallo multiorgánico y en la muerte. derivada de su actividad antitrom-
La vía anticoagulante de la proteína C actúa como principal regulador bótica y profibrinolítica. La activi-
de la hemostasia. En la sepsis grave, el cimógeno proteína C se activa por dad funcional antitrombótica es
el complejo de trombina-trombomodulina, con el objetivo de restablecer consecuencia de su capacidad de
el desequilibrio entre los sistemas hemostáticos. La proteína C endógena inactivación selectiva de los factores
activada posee una vida media corta y la reserva de proteína C circulante Va y VIIIa, bloqueando de esta for-
se agota enseguida en la sepsis grave. Como los enfermos sépticos consu- ma la generación de trombina. Su
men proteína C, el estado de hipercoagulación se halla desinhibido y efecto profibrinolítico tiene lugar
puede ocasionar trombosis microvascular, fallo multiorgánico y la muerte. por neutralización del inhibidor
Existen muchos estudios publicados que demuestran que los niveles bajos circulante del activador del plasmi-
de proteína C son predictores de mortalidad en los enfermos con sepsis nógeno tipo I (PAL-1) mediante la
grave. formación de un complejo de la
PCA con el PAL-1. La formación

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de este complejo, aunque inactiva la
PCA, protege de su inactivación al
activador del plasminógeno tisular
que promueve la conversión de
plasminógeno en plasmina, facili-
tando así la fibrinólisis endógena.
Además, al inhibir la generación
de trombina, la PCA también tiene
un efecto profibrinolítico indirecto
al evitar la formación del inhibidor
de la fibrinólisis activado por
trombina.
Las alteraciones hemostáticas
evidenciadas por aumento en los
indicadores derivados de la genera-
ción de trombina y de la conver-
sión de fibrinógeno en fibrina o
por disminuciones del recuento
plaquetario por debajo de los lími-
tes normales son extremadamente
frecuentes en la sepsis grave. La
disfunción del sistema de la proteí-
na C parece tener especial relevan-
cia en las alteraciones de la coagu-
lación que tienen lugar en la sep-
sis, siendo la deficiencia de PC un
hallazgo frecuente en los pacientes
con sepsis grave, que ocurre con
independencia del microorganismo
infeccioso causante, aparece con
anterioridad a la aparición de evi-
dencias clínicas de sepsis o shock
Cascada de episodios en la sepsis
Mediadores
proinflamatorios
Mediadores
antiinflamatorios
Infección
Inhibe
Estimula
Activa
T Trombina
TF Factortisular
TM Trombomodulina
PAL-1 Inhibidor 1 del activador del plasminógeno
t-PA Activador del plasminógeno tisular
TAFI Inhibidor de la fibrinólisis actrivado portrombina
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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Nombre comercial Laboratorio
Xigris Lilly
Xigris Lilly
séptico, y parece guardar una rela-
ción estrecha con la evolución de
los pacientes, pues se ha comuni-
cado una relación inversa entre los
niveles de PC y la presencia de
shock y mortalidad.
La PC derivada del plasma, el ci-
mógeno, ha sido utilizada como
tratamiento de sustitución o de re-
emplazo de la PC endógena en se-
ries de pacientes con púrpura ful-
minante como complicación de
sepsis meningocócica, con resulta-
dos que sugieren que la administra-
ción de PC podría revertir la coa-
gulopatía y mejorar la disfunción
orgánica. La PC tiene que ser con-
vertida a su forma activa una vez
administrada; para ello, es necesario
que los pacientes con sepsis graves
mantengan la integridad de la vas-
culatura y de la funcionalidad de
células endoteliales necesarias para
la conversión de PC en PCA.
Inflamación
Proteína C
activada
T TM
Proteína C
activada
Coagulación
TAFI t-PA
Fibrinólisis
CN Presentación
819169 20 mg en 1 vial de solución perfusión
819151 5 mg en 1 vial de solución perfusión
Farmacocinética
Drotrecogina alfa activada se admi-
nistra exclusivamente por perfusión
intravenosa.
Drotrecogina alfa activada y la
proteína C activada humana endó-
gena son inactivadas en plasma por
inhibidores endógenos de la protea-
sa aunque el mecanismo por el que
se aclaran del plasma es desconoci-
do. Las concentraciones plasmáticas
de proteína C activada endógena en
individuos sanos y pacientes con
sepsis grave están normalmente por
debajo de los límites de detección y
no influyen significativamente en las
propiedades farmacocinéticas de la
drotrecogina alfa activada.
En individuos sanos, más del 90%
de las condiciones del estado de
equilibrio se alcanzan en las 2 horas
siguientes al comienzo de la perfu-
Proteína C
Daño
endotelial
TF
PAI-1
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Propiedades varias de la proteína C activada en la sepsis
Endotelio
a de
c ad
as
C
Factor tisular
Infección/
endotoxina Monocito
bacteriana,
viral, Inhibición
fúngica o
Proteína C
parasitaria activada
Inhibición
Factor tisular
Respuesta
inflamatoria
a la infección
sión intravenosa continua. El des-
censo en plasma de las concentra-
ciones del fármaco es bifásico y se
compone de una fase rápida inicial
y una segunda fase más lenta. La
corta vida media de 13 minutos re-
presenta aproximadamente el 80%
del área bajo la curva de la concen-
tración de plasma y es responsable
de la rápida acumulación inicial de
las concentraciones de drotrecogina
alfa activada plasmáticas hacia el es-
tado de equilibrio.
La farmacocinética de drotrecogi-
na alfa activada se caracterizó por
alcanzar una concentración plasmá-
tica de estado de equilibrio en las 2
horas siguientes al comienzo de la
perfusión. En la mayoría de los pa-
cientes, las determinaciones de pro-
teína C activada estaban por debajo
del límite de detección, más allá de
las 2 horas siguientes a la finaliza-
ción de la perfusión, siguiendo la
rápida eliminación de la drotrecogi-
na alfa activada de la circulación sis-
témica. El aclarado plasmático de la
drotrecogina alfa activada fue apro-
ximadamente de 41,8 l/hora en pa-
cientes con sepsis, en comparación
con 28,1 l/hora en personas sanas.
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mientos adversos con una frecuen-
cia aproximada del 5%, que con-
sistieron en dolor de cabeza
c o a g ula ci ó
(30,9%), equimosis (23%) y dolor
n
Proteína C
(5,8%).
activada
Proteína C
activada
En pacientes con sepsis grave, la
Factor VIIIa formación de anticuerpos antipro-
IL-6 Inactivación PAI-1
Inactivación teína C activada fue poco frecuente
IL-1 tras un ciclo único de tratamiento.
Factor Va Proteína C
TNF-α activada
Estos anticuerpos no fueron capaces
de neutralizar el efectos de la proteí-
Fibrinólisis
eliminada na C activada, pero no puede ser
Trombina
excluida del todo la posibilidad de
TAFI
reacciones alérgicas a componentes
Neutrófilo del preparado en ciertos pacientes.
IL-6 Fibrina
Fibrina En caso de reacciones anafilácticas o
IL-1 Límites Proteína C alérgicas, debe suspenderse inme-
TNF-α activada
diatamente el tratamiento e instau-
rar una terapia adecuada. También
Respuesta Respuesta debe observarse precaución si se re-
trombótica fibrinolítica administra drotrecogina alfa activada
a la infección a la infección
a los pacientes, ya que puede haber
tenido lugar la formación de anti-
cuerpos antiproteína C activada in-
cluso tras administrarla en repetidas
ocasiones.
Reacciones adversas
Drotrecogina alfa activada tiene la Conclusión
capacidad de aumentar el riesgo
de sangrado. El porcentaje de pa- Drotrecogina alfa activada está indi-
cientes que experimentaron al cada en el tratamiento de sepsis gra-
menos un episodio de sangrado en ve en pacientes adultos con fallo
el ensayo clínico en fase III, en el multiorgánico cuando se añade a los
que participaron 850 pacientes mejores cuidados estándar.
tratados con drotrecogina alfa acti- Las alternativas terapéuticas para
vada y 840 pacientes tratados con la sepsis grave son: moduladores
placebo, fue del 24,9% para los bacterianos, anticitocinas, antiin-
tratados con drotrecogina alfa y flamatorios, inhibidores del óxido
del 17,7% para los tratados con nítrico, antitrombina III y hepari-
placebo. En ambos grupos de tra- na. Ninguno de ellos redujo de
tamiento, la mayor parte de los forma estadísticamente significati-
episodios de sangrado correspon- va la mortalidad a los 28 días. Por
dieron a equimosis o sangrado del el contrario, la drotrecogina alfa
tracto gastrointestinal. activada ha mostrado reducir sig-
En el ensayo clínico en fase III se nificativamente la mortalidad con
produjeron episodios graves de san- un perfil de seguridad aceptable.
grado en el 3,5% de los pacientes En el estudio PROWESS (ensayo
tratados con drotrecogina alfa y en clínico en fase III), en el que pa-
el 2% de los pacientes tratados con cientes con sepsis grave fueron
placebo. aleatorizados para recibir drotre-
En ensayos clínicos abiertos, la cogina alfa activada o placebo, la
incidencia de todos los aconteci- primera mostró reducir la morta-
mientos de sangrado fue del 6,6%. lidad por cualquier causa a los 28
Por su parte, en los estudios en fa- días, en un 19,4% con relación a
se I se comunicaron aconteci- placebo. ■
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