Capitolo 23

FISIOPATOLOGIA DELL’ISCHEMIA MIOCARDICA

Filippo Crea, Gaetano A. Lanza
Parte I – Fisiologia del circolo coronarico
23.1.1 METABOLISMO DELLE CELLULE MIOCARDICHE
Per svolgere la loro funzione contrattile, le cellule miocardiche necessitano di un apporto continuo di ossigeno. Il loro
metabolismo, infatti, è prettamente aerobico e già di base comporta l’estrazione di circa il 70% dell'ossigeno dal sangue
durante il suo passaggio nel circolo coronarico. Ne deriva che un aumento significativo della richiesta di ossigeno può
essere soddisfatto solo da un adeguato incremento del flusso coronarico (Figura 1).
Poiché la maggior parte dell’energia richiesta dalle cellule miocardiche è impiegata nel processo di contrazione, la
frequenza cardiaca (FC) costituisce il fattore principale del consumo miocardico di ossigeno. Di fatto, un raddoppio della
sola FC (ad esempio, durante pacing atriale) comporta un raddoppio del consumo miocardico di ossigeno.
Altri fattori che influenzano in modo significativo il consumo miocardico di ossigeno sono la pressione arteriosa (PA,
postcarico), la pressione e il volume ventricolare in diastole (precarico) e l’inotropismo cardiaco.
Durante esercizio, l’incremento della FC, della PA, dell’inotropismo cardiaco e del ritorno venoso (precarico)
contribuiscono tutti ad aumentare il consumo miocardico di ossigeno, e quindi la richiesta di un aumento del flusso
coronarico (Figura 2). Mentre la misurazione precisa del consumo miocardico di ossigeno richiederebbe metodi invasivi,
una valutazione non invasiva approssimata, ma attendibile, è data dal prodotto FC x PA sistolica (doppio prodotto),
largamente utilizzato nella pratica clinica per stimare il consumo miocardico di ossigeno, in particolare il suo incremento
durante sforzo.

23.1.2 LA CIRCOLAZIONE ARTERIOSA CORONARICA

Dal punto di vista fisiologico, la circolazione arteriosa coronarica può essere distinta in tre principali compartimenti,
collegati in serie (Figura 3).
Il compartimento prossimale è costituto dalle arterie di capacitanza epicardiche, che hanno funzione conduttiva e non
oppongono resistenza significativa al flusso, per cui la pressione rimane sostanzialmente costante lungo il loro decorso.
Durante la contrazione miocardica il sangue viene spinto in senso retrogrado dai vasi intramiocardici verso i vasi
epicardici, il cui contenuto aumenta quindi di circa il 25%. L'energia elastica accumulata durante la sistole si trasforma
in energia cinetica durante la diastole, contribuendo a garantire un adeguato flusso coronarico in questa fase. Le arterie
coronarie di conduttanza modificano il loro tono in risposta a variazioni di flusso, il cui aumento causa una dilatazione
endotelio-dipendente dei vasi, e per effetto di sostanze vasoattive locali o circolanti e di stimoli neurogeni.
I vasi distali sono vasi di resistenza ed hanno dimensioni inferiori a 0.5 mm. Per le loro dimensioni, questi vasi non sono
visibili all’angiografia coronarica e costituiscono la vasta area del microcircolo coronarico. Dal punto di vista funzionale,
le piccole arterie cardiache possono essere divise in due distretti, uno prossimale, rappresentato dalle prearteriole, ed uno
distale, rappresentato dalle arteriole.
Le prearteriole hanno dimensioni di 100-500 µm e contribuiscono per il 25-30% alla resistenza coronarica totale. La loro
funzione principale è di mantenere la pressione di perfusione all'origine delle arteriole a livelli ottimali. A tale scopo
vanno incontro a vasocostrizione miogena in presenza di un aumento, e a vasodilatazione in caso di riduzione, della
pressione arteriosa sistemica.
Le arteriole hanno dimensioni <100 µm di diametro e contribuiscono per il 40% circa alla resistenza coronarica. Esse
sono la sede della regolazione metabolica del flusso coronarico. Per la loro posizione, infatti, esse risentono dell’attività
metabolica delle cellule miocardiche, modificando il loro tono vasale in modo da adattare il flusso coronarico alle richieste
energetiche. Così, le arteriole si dilatano in caso di un aumento del metabolismo cardiaco, che comporta un’aumentata
richiesta di ossigeno, consentendo un adeguato aumento di flusso. Nei casi di maggiore richiesta di ossigeno miocardico,
la riduzione massimale della resistenza coronarica consente un aumento anche di 4-5 volte del flusso coronarico, e quindi
dell’apporto di ossigeno, come nel caso di sforzi intensi. La capacità di aumento massimale del flusso coronarico rispetto
al basale costituisce la cosiddetta riserva coronarica (che è espressa matematicamente come rapporto tra flusso durante
vasodilatazione massimale e flusso basale). Oltre che dallo stato metabolico delle cellule miocardiche, comunque, il tono
delle arteriole è anch’esso modulato da fattori autacoidi locali, da sostanze vasoattive circolanti e da stimoli neurogeni.

23.1.3 CONTROLLO DEL FLUSSO CORONARICO

Diversi fattori contribuiscono alla complessa regolazione del flusso coronarico.
Forze meccaniche extravascolari
Una caratteristica esclusiva del cuore è che esso stesso genera la pressione di perfusione del suo sistema arterioso. Durante
la sistole le forze extravascolari intramiocardiche superano quella intravascolari: i vasi intramiocardici vengono, quindi,
occlusi e il sangue in parte addirittura espulso verso i vasi epicardici. Il flusso anterogrado è quindi praticamente abolito
durante la sistole, soprattutto negli strati subendocardici, che ricevono quindi sangue esclusivamente in diastole.

Regolazione del tono vascolare coronarico

I fattori che contribuiscono a regolare il tono vascolare coronarico, e quindi il flusso coronarico, sono numerosi e possono
variare nei diversi compartimenti arteriosi.
a) La regolazione miogenica fa sì che il tono vasale arterioso aumenti quando la pressione arteriosa aumenta, mentre si
riduce quando la pressione decresce, ed ha, quindi, lo scopo di mantenere costante il flusso in proporzione alle variazioni
della pressione di distensione del vaso. Essa sembra esplicarsi soprattutto nelle prearteriole.
b) La regolazione metabolica del tono vascolare avviene a livello delle arteriole. L’aumento della domanda di ossigeno
causa il rilascio, da parte dei miocardiociti, di sostanze vasodilatatrici che determinano dilatazione arteriolare,
consentendo così l’aumento del flusso. Tra le sostanze implicate nella regolazione del flusso coronarico, un ruolo rilevante
sembra essere svolto dall'adenosina, che, con l'aumento del metabolismo energetico, viene prodotta in maggiori quantità
dai miocardiociti, in seguito alla maggiore scissione delle molecole di adenosin trifosfato (ATP). L’adenosina agisce sui
recettori adenosinici A2 delle cellule muscolari lisce vascolari, attivando l'adenilato-ciclasi intracellulare, che determina
la produzione di AMP ciclico. Altri fattori, tuttavia, possono contribuire alla vasodilatazione metabolica (pressione
tissutale di ossigeno, pH, concentrazione di potassio, pressione osmotica, attivazione dei canali ATP-sensibili del
potassio, bradichinina). L'aumento del flusso conseguente alla vasodilatazione arteriolare può continuare ad essere
garantito grazie anche alla vasodilatazione flusso-mediata, in larga parte endotelio-dipendente, che si determina nei vasi
prossimali, in particolare nelle pre-arteriole, come conseguenza dell’aumento della velocità di flusso.
c) La regolazione neurogenica del tono vasale è dovuta agli effetti esplicati sui vasi dal sistema nervoso autonomo
simpatico e parasimpatico.
La stimolazione simpatica causa un aumento del tono vasomotore e della resistenza coronarica tramite stimolazione dei
recettori 1 2 da parte della noradrenalina. Un -tono sembra presente già in condizioni di riposo, in quanto la
somministrazione di -bloccanti causa un aumento di circa il 10% del flusso coronarico basale. D’altro canto, la
stimolazione dei recettori ß1 e ß2 determina una vasodilatazione, con riduzione del 20-30% della resistenza coronarica.
L’effetto complessivo della stimolazione adrenergica in vivo (ad esempio, durante uno sforzo) è comunque quello di un
aumento del flusso coronarico. Ciò è soprattutto secondario all'aumento del consumo miocardico di ossigeno che essa
determina, con conseguente vasodilatazione metabolica.
Il ruolo del sistema nervoso parasimpatico nella regolazione del circolo coronarico non è completamente chiaro: in vivo
la stimolazione vagale tende a determinare un aumento del tono vasomotore, soprattutto come effetto secondario alla
bradicardia ed alla conseguente riduzione del consumo miocardico di ossigeno.
d) Un ruolo molto importante è svolto dalla regolazione endotelio-mediata del circolo coronarico, diventata evidente in
anni recenti. Molti studi hanno infatti dimostrato che l'endotelio può essere considerato come un vero e proprio organo
endocrino, in grado di produrre numerose sostanze, alcune delle quali svolgono un ruolo cruciale nella regolazione del
flusso sanguigno (vedi Capitolo 47).
Le principali sostanze prodotte dall’endotelio hanno anzitutto attività vasodilatatrice, e comprendono l'endothelium-
derived relaxing factor (EDRF), la prostaciclina (PGI2) e l'endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) (Figura
5, Figura 6).
L'EDRF ha emivita breve (5 secondi) ed è stato identificato con l'ossido nitrico (NO). Esso agisce attivando la guanilato-
ciclasi delle cellule muscolari lisce, che risulta nella fomazione di guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). L’EDRF
sembra avere un ruolo nel determinare il tono vascolare basale; la somministrazione dell’inibitore NG-monometil-L-
arginina, infatti, riduce il flusso ematico a vari livelli. Molte sostanze vasoattive (ad esempio, acetilcolina, serotonina,
bradichinina) esercitano il loro effetto vasodilatatore determinando il rilascio di EDRF da parte delle cellule endoteliali
(vasodilatazione endotelio-mediata). L'EDRF, inoltre, sembra essere la sostanza principalmente responsabile della
vasodilatazione che si ottiene in risposta all'aumento del flusso coronarico (vasodilatazione flusso-mediata).
La PGI2 è una prostaglandina, derivata dall'acido arachidonico. Ha anch’essa emivita breve (10 secondi) ed è rilasciata
in risposta alla pressione pulsatile e a diverse sostanze (ad esempio., bradichinina, trombina, serotonina). Sembra
contribuire anch'essa al tono vasale basale e alla vasodilatazione flusso mediata.
L'EDHF non è stato ancora ben identificato chimicamente; probabilmente deriva anch'esso dall'acido arachidonico ed ha
emivita breve. Dati sperimentali suggeriscono che esso causi vasodilatazione mediante apertura dei canali del potassio e
conseguente iperpolarizzazione delle cellule muscolari lisce. Sembra venire anch'esso rilasciato in risposta allo shear
stress ed al flusso pulsatile, oltre che a diverse sostanze (ad es., acetilcolina, sostanza P, bradichinina, CGRP).
Le cellule endoteliali, tuttavia, sintetizzano anche sostanze vasocostrittrici, in particolare l'endotelina-1 (ET-1),
l'angiotensina II, l'endothelium-derived contracting factor (EDCF) e la prostaglandina H2, oltre ai radicali liberi
dell'ossigeno (Figura 5, Figura 6). Se queste sostanze abbiano un qualche ruolo nella regolazione fisiologica del circolo
coronarico non è chiaro. Viceversa, l’attività vasocostrittrice dell’endotelio (attivazione dell’endotelio) può aumentare in
alcune condizioni patologiche (per esempio, ipertensione arteriosa, diabete, aterosclerosi, ischemia miocardia, scompenso
cardiaco), contribuendo ai loro effetti negativi.
L’ET-1, in particolare, è il più potente vasocostrittore conosciuto nell'uomo, agisce su due tipi di recettori principali, ETA
ed ETB. L’azione vasocostrittrice è svolta mediante stimolazione dei recettori ETA sulle cellule muscolari lisce. La
stimolazione di recettori ETB sulle cellule endoteliali, d’altro canto, induce rilascio di NO ed inibisce quello di ET-1,
tendendo a contrastare così gli effetti vasocostrittori dell’ET-1.

Integrità della parete vasale

Lo svolgimento di un normale flusso coronarico comporta l’integrità della parete vasale. Ancora una volta, è soprattutto
l'endotelio a garantire questa integrità. Esso, infatti, previene la diffusione di sostanze aterogene nella parete arteriosa,
produce costituenti della lamina basale e della matrice extracellulare dell'intima (che possono riparare danni vasali), ed
inibisce la crescita e la migrazione cellulare mediante la sintesi di eparan-solfato ed NO (Figura 6). L'endotelio ha inoltre
un ruolo chiave nel preservare la fluidità del sangue, in quanto il suo rivestimento interno con proteoglicani forma una
barriera elettronegativa che previene l'adesione delle piastrine e delle altre cellule circolanti. La sintesi di NO e PGI2,
inoltre, ostacola l'adesione e l'aggregazione piastrinica. Infine, le cellule endoteliali secernono diverse sostanze con attività
anticoagulante, come l'eparan-solfato, che catalizza l'inattivazione della trombina da parte dell'antitrombina III, e la
trombomodulina, che si lega a trombina e proteina C, e sostanze in grado di attivare il plasminogeno, e quindi la fibrinolisi,
come lo urokinase type plasminogen activator (u-PA) ed il tissue type plasminogen activator (t-PA).

Parte II – Meccanismi dell’ischemia miocardica

23.2.1 DEFINIZIONE
L’ischemia miocardica si verifica quando il flusso coronarico risulta inadeguato a soddisfare le richieste di ossigeno e
sostanze metaboliche necessarie alle cellule miocardiche per svolgere le proprie funzioni. Quando sufficientemente grave
e prolungata, l’ischemia determina la necrosi delle cellule stesse. Questa, in caso di occlusione acuta di un vaso
coronarico, interessa progressivamente prima gli strati subendocardici, più sensibili al danno ischemico (vedi più avanti)
e solo più tardivamente quelli subepicardici.
L’ischemia miocardica può essere causata da due principali meccanismi, che possono, tuttavia, combinarsi tra loro nel
determinare gli episodi ischemici: (1) impossibilità di aumentare in modo adeguato il flusso coronarico per soddisfare un
aumento della domanda miocardica di ossigeno, in genere a causa della presenza di una stenosi coronarica, e (2) riduzione
primaria del flusso coronarico, dovuta a vasocostrizione, spasmo o trombosi coronarica.

23.2.2 STENOSI CORONARICHE EPICARDICHE

Le stenosi coronariche epicardiche, causate da placche aterosclerotiche, sono il substrato più frequente dell’ischemia
miocardica. Una stenosi coronarica è emodinamicamente significativa quando è in grado di opporre, già a riposo, una
resistenza al flusso ematico, tale da determinare una caduta della pressione a valle. Ciò comincia a verificarsi, in genere,
quando il diametro del lume viene ridotto del 50%. Oltre questa riduzione critica, ogni ulteriore aumento della stenosi
causa una sempre maggiore riduzione della pressione a valle, con una relazione di tipo esponenziale. La relazione tra
caduta pressoria e flusso a livello di una stenosi, tuttavia, non è semplicemente lineare, essendo la riduzione del flusso
superiore a quella predetta dalla riduzione della pressione (Figura 7).
Poiché la pressione di perfusione è il principale determinante del flusso, la sua riduzione a valle di una stenosi tende a
ridurre il flusso. In condizioni basali, tuttavia, in corrispondenza di una stenosi non si osserva riduzione del flusso
coronarico, in quanto la caduta della pressione è compensata dalla riduzione della resistenza coronarica a valle, come
conseguenza della dilatazione delle arteriole coronariche. Questa vasodilatazione compensatoria, tuttavia, riduce la
riserva coronarica, vale a dire la capacità di aumento massimo del flusso in risposta all’aumento del fabbisogno
metabolico del miocardio. Il livello di lavoro cardiaco oltre il quale non è più possibile incrementare il flusso per
soddisfare le richieste metaboliche, per cui si sviluppa ischemia, è definito soglia ischemica.
L'ischemia miocardica da discrepanza che si sviluppa in un paziente è tipicamente limitata agli strati subendocardici, che,
per varie ragioni, presentano una minore riserva coronarica, e sono quindi più suscettibili all’ischemia, rispetto agli strati
subepicardici. Infatti, il consumo di ossigeno delle cellule subendocardiche è di base maggiore di quello delle cellule
subepicardiche, a causa del maggiore stress sistolico parietale cui sono soggette. Come risultato, il flusso subendocardico
è di base del 15-20% superiore a quello subepicardico, nonostante sia sottoposto a maggiori forze compressive
extramurali, con conseguente minore capacità di incremento relativo durante aumento della domanda di ossigeno (Figura
8).
Oltre queste condizioni sfavorevoli, altri fattori, in presenza di una stenosi, possono contribuire a facilitare l'ischemia
subendocardica in caso di aumento del lavoro cardiaco, come l’accorciamento della diastole (durante una tachicardia) e
un aumento ulteriore delle forze extravascolari (per esempio, in caso di aumento della pressione telediastolica ventricolare
sinistra).
Un meccanismo particolare di ischemia miocardica è costituito dal furto coronarico transmurale, che si verifica quando,
in presenza di un vaso con una stenosi, in genere molto critica, il flusso ematico si ridistribuisce dal subendocardio al
subepicardio come conseguenza della vasodilatazione massimale dei vasi di resistenza subepicardici. Infatti, poiché la
riserva coronarica subendocardica e’ inferiore a quella subepicardica, una volta che la riserva subendocardica si esaurisce
(per vasodilatazione massimale dei vasi subendocardici), un’ulteriore vasodilatazione epicardica comporterà un’ulteriore
caduta della pressione post-stenotica, con conseguente riduzione della perfusione subendocardica, che diventera’
insufficiente per le richieste metaboliche del subendocardio (Figura 9).
Nella pratica clinica l’importanza emodinamica di una stenosi è in genere valutata all’angiografia coronarica visivamente
o usando metodi di misurazione quantitativa. La semplice valutazione del grado di una stenosi coronarica all’angiografia,
tuttavia, ha diverse limitazioni. Altri fattori, infatti, possono avere importanza nel determinare le conseguenze
emodinamiche della stenosi, come il diametro del vaso originario, la lunghezza e la concentricità o eccentricità della
stenosi e la presenza di altre stenosi nel vaso. Le conseguenze emodinamiche della stenosi possono ancora essere
influenzate dalla modulazione dinamica del tono vasale a livello della stenosi e di quello del microcircolo distale, dalla
presenza ed estensione di vasi collaterali e dalla resistenza extravascolare.
In particolare, le stenosi coronariche sono spesso dinamiche; presentano, cioè, variazioni vasomotorie del lume in grado
di modificare il grado di stenosi, e quindi la riserva coronarica, dando origine ad un pattern anginoso caratterizzato da
una significativa variabilità della la soglia ischemica, in contrasto con la stabilità e predicibilità della soglia ischemica nei
casi di stenosi coronariche fisse. La dinamicità di una stenosi può essere valutata saggiando la risposta vasomotoria alla
somministrazione intracoronarica di sostanze vasodilatatrici e vasocostrittrici.
Inoltre, un fattore importante in grado di influenzare gli effetti di una stenosi coronarica è lo sviluppo di una circolazione
coronarica collaterale verso il territorio ischemico. I collaterali possono svilupparsi sia da vasi anastomotici preesistenti,
sia, più limitatamente, come piccoli vasi di nuova formazione. Lo sviluppo e l'entità di una circolazione collaterale varia
consistentemente da paziente a paziente, e il flusso nei vasi collaterali è influenzato sia da fattori nervosi e umorali, sia
da sostanze vasoattive autacoidi locali

23.2.3 TROMBOSI CORONARICA

I fenomeni trombotici costituiscono il meccanismo fisiopatologico principale dell’ischemia miocardica nelle sindromi
coronariche acute (Figura 10). Quando transitoria, la trombosi causa solo un’ischemia temporanea; se prolungata o
persistente, tuttavia, essa determina la necrosi di una parte più o meno estesa di tessuto miocardico.
I meccanismi responsabili della trombosi coronarica sono complessi e ancora non del tutto chiariti. I trombi, tuttavia, si
formano in genere a livello di placche aterosclerotiche complicate (ad esempio, da rottura, fissurazione o emorragia), che
espongono al sangue una superficie vasale non più in grado di contrastare efficacemente, come avviene normalmente,
l’attivazione di processi proaggreganti e procoagulanti, e, quindi, trombotica (vedi Capitolo 45).
In almeno il 30% circa dei casi, tuttavia, trombi coronarici sono riscontrati a livello di placche non fissurate ed esenti da
stenosi di rilievo e da apparenti danni della parete vasale. In questi casi, la formazione di un trombo è probabilmente
facilitata da lesioni microscopiche (erosioni) e/o da alterazioni funzionali dell'endotelio, secondarie a stimoli di varia
natura (meccanici, anossici, chimici, infettivi, immunologici), in grado di compromettere in modo rilevante le funzioni
antitrombotiche e vasodilatatrici delle cellule endoteliali, che sono anzi stimolate a produrre potenti sostanze
vasocostrittrici ed esporre recettori di adesione leucocitaria e piastrinica (attivazione dell’endotelio).
Le alterazioni dell’endotelio sono più frequenti in vasi con flusso turbolento (ad es., a livello di stenosi), e possono essere
causate da molteplici fattori, meccanici (alterato shear stress), chimici (LDL ossidate), infettivi (virus, batteri), e
immunologici (anticorpi contro antigeni di superficie, linfociti sensibilizzati). In anni recenti, inoltre, è stata accumulata
evidenza che un'importante componente patogenetica della formazione di trombi intracoronarici, e quindi delle sindromi
coronariche acute, è costituita da processi infiammatori delle placche aterosclerotiche, che ne favoriscono le complicanze
e stimolano localmente sia meccanismi trombotici che vasocostrittori.
Indipendentemente dai meccanismi, la prima fase della formazione di un trombo è costituita dall’adesione di piastrine
alla parete vascolare danneggiata, seguita da una serie di meccanismi che portano alla formazione di un trombo piastrinico,
che, in presenza di stenosi critiche, può di per sé causare subocclusione o occlusione del vaso (e quindi, rispettivamente,
ischemia subendocardica o transmurale). Più frequentemente, soprattutto in presenza di stenosi meno gravi, il trombo
murale piastrinico viene seguito dalla formazione di un trombo più stabile, per l’attivazione del sistema emostatico, che
porta a deposizione anche di rilevanti quantità di fibrina, globuli rossi e leucociti, insieme alle piastrine, con finale
occlusione del vaso.
Gli effetti fisiopatologici e clinici di un trombo coronarico dipendono, oltre che da quanto esso riduce il lume, dalla sua
evoluzione. Il suo destino naturale è, infatti, variabile. Esso può lisarsi spontaneamente in poco tempo, per cui causa solo
un'ischemia più o meno prolungata. Altre volte esso si risolve solo parzialmente, rimanendo in parte adeso alla parete,
per cui si organizza e causa la progressione della preesistente stenosi con successiva riduzione della soglia ischemica.
Altre volte, infine, subisce una rapida crescita che causa l'occlusione totale del vaso, con grave ischemia e necrosi
miocardica. Il destino finale del trombo è il frutto di una complessa interazione tra fattori protrombotici e antitrombotici,
che coinvolge anche fattori emodinamici, vasomotori e fibrinolitici.
Va osservato come trombi, sia ostruttivi sia non ostruttivi, possono dare origine a microembolie distali che causano aree
di ischemia o necrosi miocardica circoscritta. Va infine ricordato come una trombosi può localmente complicare uno
spasmo coronarico, facilitando l'occlusione e l'infarto miocardico in pazienti con angina vasospastica.

23.2.4 SPASMO CORONARICO

Lo spasmo coronarico consiste in un’improvvisa, intensa contrazione delle cellule muscolari lisce di un segmento di
un’arteria coronaria epicardica, che occlude o riduce in modo critico il lume del vaso, con conseguente ischemia
miocardica, in genere transmurale. Esso può verificarsi sia in vasi stenotici sia in vasi completamente normali e, dal punto
di vista clinico, è anzitutto il meccanismo responsabile dell’angina variante di Prinzmetal (Figura 11).
Il substrato che rende un vaso coronarico suscettibile allo spasmo non è noto. E’ probabile, tuttavia, che esso risieda in
una o più alterazioni delle vie intracellulari post-recettoriali di trasmissione e modulazione dei segnali che regolano la
contrazione delle cellule muscolari lisce vasali, determinando una loro iperreattività agli stimoli vasocostrittori. Ciò è
suggerito dal fatto che lo spasmo può essere indotto, in genere, da vari stimoli vasocostrittori (catecolamine, acetilcolina,
alcalosi, ergonovina, serotonina, istamina) che agiscono su recettori differenti.

23.2.5 DISFUNZIONE DEL MICROCIRCOLO CORONARICO

Diversi dati, in anni recenti, hanno suggerito come alterazioni del flusso coronarico a livello dei piccoli vasi coronarici di
resistenza (prearteriole e arteriole), che non sono visibili all’angiografia coronarica, possano essere responsabili di
un’ischemia miocardica. Ad esempio, è stato osservato che l'infusione intracoronarica di neuropeptide Y o di alte dosi di
acetilcolina in soggetti con arterie coronarie epicardiche normali può indurre ischemia miocardica in assenza di variazioni
significative delle arterie epicardiche, ma in presenza di una diffusa vasocostrizione dei rami distali e di un lento run off
del mezzo di contrasto, indicativo di un’intensa vasocostrizione microvascolare.
Una disfunzione microvascolare sembra implicata nei meccanismi che causano ischemia miocardica in alcune condizioni
cliniche. In pazienti con occlusione totale isolata di un vaso epicardico la somministrazione di ergonovina può causare
riduzione del flusso collaterale in assenza di modificazioni dei vasi epicardici, suggerendo che variazioni rilevanti della
soglia ischemica siano conseguenti a variazioni del tono dei vasi di resistenza. In pazienti con stenosi isolata di un vaso
coronarico, trattata con intervento di rivascolarizzazione percutaneo, la persistenza di sintomi anginosi e di alterazioni
ischemiche dell’ECG durante sforzo, a dispetto del successo della procedura, suggerisce una causa microvascolare, come
indicato da anomalie nell’incremento del flusso coronarico in risposta a stimoli vasodilatatori (Figura 13). Alterazioni
della resistenze coronariche sono state, inoltre, dimostrate distalmente a stenosi coronariche in pazienti con cardiopatia
ischemica stabile o instabile, in vasi non stenotici di pazienti con stenosi ostruttive in altri rami coronarici epicardici, e in
pazienti con fattori di rischio per malattia coronarica ma con arterie epicardiche angiograficamente normali. Infine, una
disfunzione microvascolare è ritenuta essere responsabile della sindrome X cardiaca, una condizione clinica caratterizzata
da episodi anginosi, indotti prevalentemente dallo sforzo, in presenza di arterie coronarie angiograficamente normali.
I meccanismi della disfunzione dei piccoli vasi arteriosi coronarici sono al momento poco noti, ma sono verosimilmente
molteplici e differenti non solo nelle diverse condizioni cliniche, ma anche all’interno di uno stesso gruppo di pazienti.
In pazienti con evidenza di malattia coronarica, la disfunzione microvascolare è in genere attribuita all'aterosclerosi ed
alle alterazioni neuroumorali e vasali (ad es., fibrosi perivascolare, ipertrofia della media) associate ad eventuali malattie
sistemiche concomitanti (ad es., ipertensione, diabete). Di contro, nei pazienti con sindrome X cardiaca, in cui non sono
presenti ostruzioni epicardiche, sono state riportate alterazioni strutturali dei piccoli vasi coronarici solo in alcuni casi,
mentre sono state descritte diverse alterazioni in grado di determinare disfunzione del microcircolo ed ischemia
miocardica. Uno schema dei meccanismi potenzialmente coinvolti nella sindrome X è riportato nella Figura 14.