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Alberto Bosi

Professore Ordinario di Ematologia, Università degli Studi di Firenze


AOU Gareggi, Firenze

Valeria De Stefano
Professore Ordinario di Ematologia, Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico A. Gemelli, Roma

Francesco Di Raimondo
Professore Straordinario di Ematologia, Università degli Studi di Catania
AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania

Giorgio La Nasa
Professore Associato di Ematologia, Università degli Studi di Cagliari
Ospedale R. Binaghi, Cagliari

Manuale di malattie
del sangue

mlllllllllllllllll~

ELSEVIER
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ISBN 978-88-214-3262-0

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riferimenti citati.

La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l'esperienza clinica ampliano costantemente le no-
stre conoscenze, soprattutto in relazione alle modalità terapeutiche e alla farmacologia. Qualora il testo faccia rife-
rimento al dosaggio o alla posologia di farmaci, il lettore può essere certo che autori , curatori ed editore hanno fatto
il possibile per garantire che tali riferimenti siano conformi allo stato delle conoscenze al momento della pubblica-
zione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere attentamente i foglietti illustrativi dei farmaci per verificare per-
sonalmente se i dosaggi raccomandati o le controindicazioni specificate differiscano da quanto indicato nel testo.
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Finito di stampare nel mese di agosto 2012 presso Printer Trento" S.r.l. , Trento
Autori

Al berto Bosi Valerio De Stefano


Professore Ordinario di Ematologia Professore Ordinario di Ematologia
Di rettore Unità Funzionale di Ematologia Università Cattolica del Sacro Cuore,
Università degli Studi di Firenze Policlinico A. Gemelli, Roma

Fra ncesco Di Raimondo Giorgio La Nasa


Professore Straordinario di Ematologia Professore Associato di Ematologia
Università degli Studi di Catania Università degli Studi di Cagliari
.-\OU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania Ospedale R. Binaghi, Cagliari

Silvana Aristodemo Angela Ciminello


Comitato Ordinatore Master II livello Dottorando di Ricerca in Applicazioni Tecnologiche
_ ledicina Trasfusionale in Oncoematologia
Università degli Studi di Firenze Istituto di Ematologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Sim one Baldini Policlinico A. Gemelli, Roma
:\ segnista di Ricerca
Unità Funzionale di Ematologia Erita Donnini
Università degli Studi di Firenze Comitato Ordinatore Master II livello
Medicina Trasfusionale
Silvia Betti Università degli Studi di Firenze
Dottorando di Ricerca in Applicazioni Tecnologiche
Rosa Fanci
in Oncoematologia
Professore Aggregato
I tituto di Ematologia
Unità Funzionale di Ematologia
L'niversità Cattolica del Sacro Cuore
Università degli Studi di Firenze
Policlinico A. Gemelli, Roma
Paola Guglielmelli
Gi ovanni Caocci Ricercatore a T.D.
Ricercatore di Ematologia Unità Funzionale di Ematologia
Università degli Studi di Cagliari Università degli Studi di Firenze
Ospedale R. Binaghi, Cagliari
Stefano Guidi
An nalisa Chiarenza Dirigente Medico I Livello
Dirigente Medico I livello SODe Ematologia
Divisione di Ematologia Centro Trapianti di Midollo Osseo
:\OU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania AOU Careggi, Firenze
VI Autori

Francesco Mannelli Fabio Stagno


Ricercatore a T.D. Dirigente Medico I livello
Unità Funzionaledi Ematologia Divisione di Ematologia
Università degli Studi di Firenze AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania

Giuseppe Palumbo Alessandro M . Vannucchi


Dirigente Medico I livello Professore Associato
Divisione di Ematologia Unità Funzionale di Ematologia
AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania Università degli Studi di Firenze
Luigi Rigacci
Dirigente Medico I Livello Calogero Vetro
SODe Ematologia Specializzando in Ematologia
AOU Careggi, Firenze Cattedra di Ematologia
Università degli Studi di Catania
Alessandra Romano
Dottore di Ricerca Paolo Vigneri
Cattedra di Ematologia Assegnista di Ricerca
Università degli Studi di Catania Dipartimento di Biomedicina Clinica
e Molecolare
Elena Rossi
Università degli Studi di Catania
Ricercatore Confermato di Ematologia
Istituto di Ematologia
Università Cattolica del Sacro Cuore Tommaso Za
Policlinico A. Gemelli, Roma Dirigente Medico I livello
Istituto di Ematologia
Valeria Santini Università Cattolica del Sacro Cuore
Professore Associato Policlinico A. Gemelli, Roma
Unità Funzionale di Ematologia
Università degli Studi di Firenze
Presentazione

Questo manuale è stato ideato e redatto per gli studenti del Corso di
Laurea in Medicina e Chirurgia e del Corso di Laurea in Biotecnologie,
per i discenti delle Scuole di Specializzazione in Ematologia e dei Master
Universitari di II livello (Emostasi e Trombosz; Medicina Tras/usionale,
Trapianti di Cellule Staminali Emopoietiche e Terapia Cellulare) al fine
di diffondere la cultura ematologica.

L'Ematologia è una branca della Medicina Interna estremamente affa-


scinante, in continua e rapida evoluzione, dove la diagnostica di labora-
torio e quella strumentale si interconnettono strettamente alla pratica
clinica e dove le conoscenze tipiche di questa specialità non possono pre-
scindere da ampie e pro/onde conoscenze in altri settori della Medicina.
Ciò è richiesto sia dalla complessità della patologia ematologica sia dalla
varietà, difficoltà e gravità delle complicanze a essa associate. Nella ste-
sura del manuale, tuttavia, gli Autori hanno sempre tenuto ben presen-
te il target a cui esso è rivolto, cercando di assicurare un percorso di
apprendimento chiaro e comprensibile nel rispetto della completezza di
informazione.

Partendo dalla fisiopatologia, il testo descrive le diverse patologie in


maniera sistematica, per poi dedicare ampio spazio all'approccio al pa-
ziente per quadri sintomatologici e alla trattazione delle urgenze in
Ematologia. Il testo comprende inoltre un'appendice dedicata alle bio-
tecnologie.

Ciascun capitolo è completato da box riassuntivz; in modo da rendere


immediatamente identificabili le conoscenze fondamentali da acquisire
e ricordare per il futuro. Tutti gli argomenti sono trattati con l'ausilio
di figure, tabelle e flow chart al fine di facilitare la comprensione e l' ap-
prendimento della materia.

Il percorso didattico presentato è inoltre completato dal sito web collegato al


volume dove sono state raccolte tutte le immagini del libro, la bibliografia e
una serie di domande di autovalutazione con risposta a scelta multipla.

I Curatori
Indice

Capitolo 1 Capitolo 3
Fisiopatologia e morfologia del sangue Leucemie acute ... ... .47
e degli organi emopoietici .. ... . .............. 1 F Mannelli~ A. Bosi
A. M. Vannucchi, R. Fan ci, A. Basi
Definizione ........... ...... .... ........ ..... ....... .. ... . .... 47
Fisiopatologia.... ............... . ..... ........... . .. ... 1 Fisiopatologia ........................ . . ....... .47
Regolazione esogena della cellula Semeiotica fisica e strumentale .... 47
staminale emopoietica .. .... ... .... ... ... .. . ... .. 4 Aspetti biologici e classificazione .. 49
Regolazione endogena della cellula Classificazione FAB .. 50
staminale emopoietica ....................... .. ........ ..... . ..... 6 Classificazione EGIL ............ . . .... ..... ...... 51
Morfologia.. .. . ... .. .. .. ... .. .. ... ... .. ........ 7 Classificazione WHO... ..... ....... . . .... ........... 52
Citomorfologia del sangue periferico Leucemia promielocitica.... .. .. .. ...... ..... ... .53
e midollare al microscopio ottico ............... . ........ 7 Prognosi ... .............. . ................... . .. 54
Caratteristiche del paziente ......... .. .. .. .. .. . . ..54
Caratteristiche della malattia .............. 54
Capitolo 2 Terapia .. ..55
Anemie ...... . . ........... 15
G. Caom~ G. La Nasa
Capitolo 4
Definizione ...... 15 Sindromi mielodisplastiche. .. 57
Epidemiologia . .. ... .. .. ... ....... .. ..... ....... 15 V Santim~ A. Bosi
Eziologia e classificazione . .. .. ... .. ... .. ... ... .. .. . ..... 15
Approccio generale al paziente con anemia: Definizione . ....... .. ... ..... .... ..... .... ..... .. .................. 57
manifestazioni cliniche......................... .. 18 Epidemiologia....................... ... ............... 57
Approccio generale al paziente con anemia: Eziologia ......................... .................. .. ..... ..... .. ... .. ..... 57
semeiotica fisica e strumentale . ......................... 18 Manifestazioni cliniche. .. .. .. ... ... . ... 58
Anemie da eritropoiesi insufficiente o inefficace Diagnosi ... .. .. .. .. .... .. .. ... .. ... . .. ... .... ............ .. .. ... ...... 58
(iporigenerative)..... .. .. .. .... .. ... .. .. .. .. ..................... 21 Esame istologico/biopsia .... ... ...... ................... 60
Anemie da occupazione dello spazio midollare Citogenetica .............. .... ....... ...... ......... 60
(mieloftisiche) ...... 21 Prognosi ................... ...... .......... . ..61
Anemie da alterata o ridotta proliferazione Alterazioni molecolari. ...... ..... ..... ... .. ..... 62
della cellula staminale. .. ... .. .. .. .. .. .. .... ... .. .. .. ...... 21 Terapia.. ......... 63
Anemie da alterata o ridotta differenziazione
della cellula staminale ........................................ 24
Anemie da alterata sintesi di DNA ........................... 25 Capitolo 5
Anemie da alterata sintesi dell'emoglobina ............. 28 Aplasia midolla re ............. ...... ....... .. ..... 65
Anemie da alterata distruzione (emolitiche) .... 38 S. Baldini, A. Basi
Anemie emolitiche da difetti intrinseci .... 39
Anemie emolitiche da difetti estrinseci Definizione ..... 65
non immuni ............. . ...... .41 Epidemiologia .... .... .. . .... ...... ....... .. ..... .. ... .. . .65
Anemie emolitiche da difetti estrinseci Eziologia ... .65
immuni ................ . . ............. ... .... .. .......... 41 Manifestazioni cliniche .. .. .... .... ... .. .. .. ... ............... 67
X Indice

Semeiotica fisica e strumentale ..... ...... ..... ......... ..... .. .. 67 Linfomi non Hodgkin ... . . . . . . .. ... . ..... ..... ... 109
Terapia ... ....... ......... ... .... 69 Biolog ia ... ..... ....... .... ....... .. .......... 109
Terapia di supporto .. ............ ..... . . ... ..... ..... .... ... 69 Classificazione ... .... ... .. ...... .. ... ..... ....... .. .... 111
Trattamenti specifici ... . ... .... ... .. .. .....71 Manifestazioni cliniche .... ..... ..... ..... .... .... .... ..... .. . . 113
Follow-up ... . . .... . ..... ... .. 72 Cenni di valutazione della risposta
alla chemioterapia ..... ... .... ... .. ... . .. 122
Effetti medici e psicosocia li nei pazienti
Capitolo 6 lungosopravviventi da linfoma ... ......... ..... ..... .. .... ... 123
Leucemia mieloide cronica ...... ..... .. .. .... ...... 73
F Stagno, P Vigneri, F Di Raimondo
Capitolo 9
Defin izione .......... ....... .. ... ..... ... .... ... ... ....... ... .. ..... ........ 73 Leucemia linfatica cronica ...... ....... ..... . . ... 125
Epidemiolog ia .. .... ..... . .. ....... ..... ...... ....... .... 73 A. Chiarenza, F Di Raimondo
Patogenesi ... .... ... ... .. .. ........ ... .... ..... .. .. ... ... ..... .. .. .... . ... 73
Diagnosi . . . . .. .. . . .. . . .. ... .. .. . . .. . . ... ..... 73 Defini zione ..... ... .... ...... .... . ... ... 125
Decorso e prognosi ... ... ... ....... .......... ..... ....... ... ... .. .. ..... 74 Eziologia .. 125
Terapia. ........ . ... 75 Manifestazion i cliniche . ....... ... .. ... ...... ... .. 126
lnibitori delle tirosino chinasi e loro Semeiotica fisica e strumentale .......... .. ..... ... ..... ..... 126
meccanismo d'azione . .. .. ... ...... .. .. .... . ... .... 75 Diagnosi, stadiazione clinica e prognosi ...... .. ... .. 129
Risposta del la LMC agli in ibitori delle Terap ia ................ ...... ..... ........ .. .. .... ... ....... ..... .... . 132
ti rosi no ch inasi e monitoraggio molecolare ..... ...... ... 76 Complicanze del la LLC .. ... .. ... .. ... . ... . . .. ...... 133
Meccan ismi di resistenza al la terapia ............. ..... .... .. 78 Tricoleucemia o leucemia a cellule capel lute. .... 134
Defin izione .. ... ...... ..... .... .... 134
Manifestazioni cliniche e aspetti
Capitolo 7 laboratori stici . .. . . ....... .... ... ..... ... ................. 134
Neoplasie mieloproliferative Semeiotica fi sica e st rumentale. . .. ... .. ....... 135
croniche Ph negative .. ........ .. ... .. .. ... 81 lmmunofenotipizzazione . ... .. ... . ... . . ..... 135
A.M. Vannucchi, P Guglie/mel/i, A. Basi Decorso e prognosi. ...... ... .. ...... ... .. ..... 135
Terapia .. .. .. ... ... .. . .. ... .. .. .. ... .. . .. ... .. .... .. .......... 136
Definizione e classifica zione ...... ........ . . .. 81 Variante della tricoleucemia .............. ... .. .. ............ 136
Neoplasie mieloproliferative croniche " classiche" .......... 81
Epidem iologia ed eziopatogenesi ... .... . 81
Patogenesi molecolare .. ... .... ... .. .... . .... . 82 Capitolo 10
Criteri diagnostici ............. ... . ...... 84 Gammopatie monoclonali ..... ..... .. .. ..... ... 139
Manifestazioni cliniche ..... ..... .. .... . ...... 89 A. Romano, F Di Raimondo
Terapia. .. .... ..... ........ .. ... ...... ...... ... . . .. .93
Eosinofilie e mastocitosi ... ....95 MGUS e mieloma multiplo ... ..... ....... .. ........ .. 139
Definizioni ...... 139
Eziologia .... . .. .. . .... .. .... ... ... ..... ... 140
Capitolo 8 Patogenesi.. .. .. .. ..... . .. .. ... .. ... .. ... .. . .. ... 141
Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi Manifestazioni cliniche .......... ...... . . ... .. 141
non-Hodgkin) ... ...... . ..... .... .................... ..... .. .... ....... 99 Stadiazione e prognosi ...... ........ . ....... ... .......... .. 144
C. Vetro, G. Palumbo, F Di Raimondo Semeiotica fi sica e strumentale ..... . 146
Terapia ... ... ... ... ... .. ..... ..... .... . .148
Definizione .... .. .. ..... ... .. .. ..... 99 Linfoma linfoplasmocitico
Ep idemiologia ...... ... .. .. ....... ...... .. ..99 e macrog lobulinemia di Waldestròm .... ...... ............. ... . 151
Eziolog ia ....... . ....... ..99 Definizione. ....... ..... ..... ... .. 151
Segni e sintomi ... ... ..... .... .. .... .. .. .... ... .. .. ...... 101 M anifesta zioni cliniche . .. . . ... ... .. ... ........ .. ...... .... 151
Stadiazione, indagini Semeiotica fisica e strumentale .. ....... ... ....... .. . .. 1 51
di laboratorio e imaging .... 102 Terapia .. ........ ..... ..... ... ... ...... .. .... .. ... . 1 51
Linfoma di Hodgkin ... ... .. 104 Malattia de lle catene pesanti .... .... ..... .... ................... 152
Anatom ia patologica .... . .. 104 Definizione. ...... ..... .. ... .. .. .. .. .. ....... ... . ... 152
Patogenesi ..... .............. .. ... ..... . ... ... ...... ... ... 105 M anifestazioni cliniche ... .. . ... ........ .. ........ 1 52
Man ifestazioni clin iche .... ..... ...... .. ... .... .. . .. 105 Semeiotica fis ica e strumenta le .. ... .... ....... ... .... ... .... 152
Diagnosi e stadiazione . ... 105 Terapia . .. .. ... .... .. . .. ... .. ................................. 153
Fattori prognostici ............ ............. .. ...... .... ..... .... . 106 Ami loidosi ...... ...... ...... ... ... .... .. ... ..... .. ..... ..... ... .. .......... 153
Terapia .. ..... . 108 Definizione . .. . .. ..... .. . .. ......... ... ...... 153
Follow -up ... ...... .. . .. ........ .... ........ . ........ ...... 108 Patogenesi ..... .... ...... .... .... .... .. ... ... .. ....... ... .. .... ........ 153
Indice Xl

Manifestazioni cl iniche .. . ...... .. .. 153 Visione storica della fase coagulativa


Diagnosi.. . . . .. ..... ... .. .... ... ..... ..... ... . 153 (cascata coag ulativa) ... .. .. ... ... .. ... .. . .. 190
Terapia .... .. ... .. .. .. ... .. ... ... .. ...... 154 Visione attua le della fase coagu lativa ... ... ..... 191
Crioglobulinemie ......... .... ..... . .... ....... 154 Meccanismi di controllo del la coagulazione .... 194
Definizione.... ...... 154 lnibitori fis iolog ici della coagulazione....... . ... ... . 195
Patogenesi...... . . 154 Componen ti de l sistema fibr inolitico.... .. .. . .... .. . 197
Man ifestazioni cliniche .. . ... 155 Meccanismo d'azione de l sistema fibrino litico ..... .. 199
Semeiotica fisica e strumenta le .. .... .. ..... ... ... .... 155 lnibitori della f ibrinolisi. ..... . ............ 199
Terapia .. ... .. .. .... ... . ... .. ... .. ............ .... .. . 155 Esami di laboratorio per lo studio dell'emostasi ......... 200
Test del l'emostasi di primo livel lo .. ....... .... .............. 200
Test del l'emostasi di secondo livello .................... .. 201
Capitolo 11
Cellule staminali emopoietiche (CSE)
e principi trapiantologici ...... 157
Capitolo 14
S. Guid1; A. Basi
Coagulazione intravascolare disseminata ........... 203
Definizione e caratteristiche ..... ............. ..... .... . .157 E. Rossi, T Za, V De Stefano
Trapianto di CS E . . ........................ . .158
Tipologie di trapianto ................................ .. .... 159 Definizione ......... ...... ..... .... . ................... . ... .... ..... 203
lmmunogenetica nel trapianto di CSE .. .. 159 Meccanismi di attivazione della
Sorgenti di cellule staminali ... ... ... .... . ..1 60 Coagulazione in corso di CID .. . .. ...... .. ..... ...... 203
Trapianto di CS E da donatori alternativi .. ..... .. .... ... 161 Fisiopatologia della generazione
Bone Marrow Donors Worlwide (BMDW) di trombina in corso di CID . .............. .. ..... 204
e Italia n Bo ne Marrow Don or Registry (IBMDR) ...... 162 Fisiopatologia della fibrinolisi in corso di CID ......... 207
Regime di condizionamento, chimerismo Fisiopatologia dei sist emi anticoagulanti
ed effetto Gvl .. .. .. .. .... .. .. ... . .. .. ... .. .. ... . .. 162 f isiologici in corso di CID .... .... ...... .. 207
Graft versus Host Disease ..... ....... ... ... 163 Diagnosi di laboratorio .. 208
Tossicità del trapianto e Non Re lapse Manifestazioni cl iniche ... ........... ..209
Diagnosi differenziale.. . .. .. .... ............ ......... 2 11
Morta lity (NRM) . .. . . .. .. ... .. .. ... .. .. . ...... 165
Terapia. . ...... ................... ..2 11
Indicazioni al trapianto di CS E.............. .. ..... .. ..... .. 165
Risultati del trapianto di CSE... .. . .. ..... .... .. . 166

Capitolo 15
Capitolo 12 Diatesi emorragiche ...... . ...... ... ..... .... .. .. 2 13
Principi di medicina trasfusionale ...... ..... ... ......... 169 E. Rossi, T Za, S. Betti, V De Stefano
E. Donnini

Da vena a vena .. .. ............................. ........ .. . 169 Coagulopatie e malattie emorragiche


Il donatore... . .......... ... ... ....... .... .. . ... 169 vascolari congenite e acquisite .......... . . ..... 213
Il ricevente... .... 171 T Za, E. Rossi, V De Stefano
Salassoterapia e aferesi terapeutica ...................... 180 Diatesi emorragiche da coagulopatie .. . .213
Problematiche immunoemato logiche .. . ......... . 181 Coagulopatie congenite .. .... .......... .. . ... ... 2 13
Coagulopatie acquisite .... .... ..... .... . .. ....... ... .... 226
Ma lattie emorragiche vasco lari ............... . .... 228
Capitolo 13
Fisiologia dell'emostasi e della coagulazione . .... 185
V De Stefano, 5. Betti, T Za, E. Rossi
Piastrinopenie e piastrinopatie .. ....... 23 1
Definizione. .. ...... ... ..... .... ... ... .... 185 E. Rossi, T Za, S. Betti, V De Stefano
Il processo emostatico ... .. .... ..... ... ... ... . 185 Piastri nopen ie .... ... .. .. ... .. ... .. ... . .2 3 1
Proprietà dell 'endotel io. ..... ..... ... ....... .... 186 Piastrinopen ie da alteraz ione
Fase vascolare de ll 'emostasi ........ ...... .. ... .. ........ .. .... 187 dell a produzione midollare ...................... ..... .... . .. 232
Fase piastrinica del l'emostasi ........................ ..... ... ... 187 Piastrinopenie da aumentata distruzione
Adesione del le piastrine ............ ....... ....... .. 188 periferica. ...................... .. ............ 237
Cambiamento di forma delle piastrine . 188 Piastrinopenie da alterata distribuzione ................. 244
Attivazione delle piastrine .. ............. ... ....... ....... .. . 189 Piastrinopatie ......................................................... 244
Aggregazione del le piast rine . 189 Piastrinopatie congenite ... .......... ..... ....... ............ .. 244
Fase plasmatica o coagu lativa ...... 189 Piastrinopatie acquisite ... .. ... 246
Componenti del la f ase plasmatica .. . ...... 189 Generalità su lla terapia delle piastrinopatie .... ....... 247
Xli Indice

Capitolo 16 Capitolo 18
Diatesi trombotiche e principi di terapia Approccio per problemi .......................... .... .... .....279
antitrombotica .. ... . ... .. ........ ... ........... ..... ....... ... 251 G. Caocci, G. La Nasa, C Vetro, F Di Raimondo,
V De Stefano, T Za, A. Ciminello, S. Betti, E. Rossi G.A. Palumbo, E. Rossi, T Za, V De Stefano

Aterosclerosi e tromboembo lismo venosa .. 251 Citopenie .. 279


Manifestazioni cl iniche ...... .... ....... 252 G. Caocci, G. La Nasa
Diagnosi ....... ....... ..... . ..... 252 Definizione ..... ... ... ........ ..... ..... .. ... ........... 279
Patogenesi .... ....... ................................ ............... 253 Eziolog ia e classificazione ............ .... .279
Fattori di rischio ed epidemiologia Ma nifestazioni clin iche ......... ... 281
del tromboembolismo venosa......... ...... 253 Semeiotica fisica e strumenta le ..... 28 1
Trombofilia ered itaria..... ............ ... ... ... 256 Terapia..... ... ........ ....... ........ .... . .... ...... ....282
Epidemiologia della trombofilia ereditaria ....... ...... 256
Rischio di tromboembolismo venosa lpercitemie ........ .... .. .......... .. .. ............. . ... ....282
associato a trombofilia ereditaria ........... ...... ........ .. 257 G. Caocci, G. La Nasa
Rischio di tromboembolismo venosa
Definizione ... .282
ricorrente associato a trombofil ia ereditaria... .260
Eziologia e classificazione ....................... .... ... ..... ..... 282
Rischio di complicanze ostetriche associato ..284
Manifestazioni clin iche ................ .
a trombofil ia ered itaria .............. .... 260
Semeioti ca fis ica e strumenta le ...... ....... ...... .285
Candidati all'indag ine di laboratorio
Terapia ... . ......... ... .................... 285
per trombofilia ereditaria ..... 260
Pannello diagnostico per l' indagine
Adenomegalie .. 28 5
di laboratorio per trombofi lia ereditaria .... 26 1
C Vetro, F Di Raimondo
Tempi e modal ità del lo screening
per trombofilia .. .. . ... ... .. ... .. . .... 261 Definizione ....... ...... .. . ... . ..... ................ ..... ...285
Trombofi lia acquisit a in corso Semeiotica fisica .. .. ... ..... ........... .. ..... .......286
di ma lattia neop lastica .... . .......... ... .. ........ .. ......... .. .. 262 Semeiotica strumentale ...... .... ....... . .. ..286
Sind rome da antico rpi antifosfolipidi ..... ....... .. .. . ..262 Esam i di laboratorio ....................... .......... ..... .......... 287
Princip i di terapia antitrombotica .. .......... ..... ... .. ....... 264 Localizzazione anatom ica .288
Epa rina.. . .. .. ...... .. .. ... .. .. ... . ... ... .. .. .. ... 264 Biopsia linfonodale .. ······· ·· ···· ······· ··· ···· ·· ··· ··· .... 288
Farmaci anti-vitami na K ....... .. ..... .. ...... ....... .. ....... .. .265
Antiagg reganti ............. ......... .. .266 Splenomegalia ... .......... .............. ....288
lnibitori di retti della coagulazione .. ..... .... .... .. ... .... . 267 G.A. Palumbo, F Di Raimondo
Cenni di strateg ia antitrombotica Definizione ... 288
profilattica e terapeutica .......... .... .. ...... .... . 268 Manifestazioni cl iniche .288
Eziologia e classificazione ..... 288
Terapia.................... .............. . ....... ....... ......291
Capitolo 17
Microangiopatie trombotiche ..... ... 27 1
Diatesi emorragica e alterazioni
T Za, E. Rossi, V De Stefano
di laboratorio correlate ... ............. . . ...... ...... ..... .. .29 1
E. Ross1; T Za, V De Stefano
Porpora tromboti ca trombocitopen ica ...... ..... ..... . ..... 27 1
General ità... .. .... ................................. 27 1 Anamnesi ed esame obietti vo ................................ 291
Fisiopat olog ia ..... ............... .... .... ....... ... .... ....... . .. ... 273 Diagnosi di laboratorio e correlazioni cliniche ............ 293
Classificazione.. . .. .. ... ... .. .. .. . ........ 27 3 Pazienti con storia di man ifestazioni
Diagnosi e manifestazioni cliniche .. .. ... ....... .... ...... ..274 emorragiche........... ..................... . ........ 293
Terapia ... .. .... ............. .274 Pazienti asintomatici per diatesi emorragica
Altre microangiopatie trombotiche... . ..... 27 5 con riscontro occasiona le di esami anoma li ... ........296
Sindrome emolit ico-uremica . ... 275 Protocoll o da adottare nei confronti del soggetto
M icroangiopatie trombotiche che deve affrontare un intervento chirurgico ......... 297
da farmaci ................................. ..... ..... ..... ...276
Compli canze ostetriche da microangiopatia Alterazioni del profilo elettroforetico ..... .......... ........ 297
trombotica (preeclampsia, eclampsia, F Di Raimondo, A. Romano
sind rome HELLP). .. ... .. .. .... ... .... .. .. .... .277 Studio delle proteine del siero ... .... .... ........ ...... ...... .. .297
Microang iopatia trombotica postallotrapianto Classificazione ................................ . ..................... 298
di cellu le st amina li emopoietiche .. ..... .. ..... . ..277 lpoprotidemia. . .... 298
Altre microang iopatie trombotiche ..... .................. 278 lperprotidem ia ................ ..... ................... . ....298
Indice Xlii

Capitolo 19 Tromboembolismo venoso ....................................... 317


Urgenze ed emergenze in ematologia ...... 301 V. De Stefano, T Za, S. Betti, E. Rossi
T Za, E. Rossi, V. De Stefano, G. Caocci, Manifestazioni cliniche .. .... ..... . . .. .. ... 317
G. La Nasa, L. Rigacci, A. Bosi, F Di Raimondo, Diagnosi... ...... .. .. ... .. ... . .. ... .. ....... ... 318
A. Romano, S. Betti, S. Aristodemo Terapia...... .. .. . .... ............ ... ...320
Trombosi venosa splancnica ....................... ...321
Urgenze ed emergenze emorragiche ......... ..... .......... 301 Manifestazioni cliniche.......... .. .............. .321
T Za, E. Rossi, V. De Stefano Diagnosi. .. ................. ................ ... 321
Diagnostica d'urgenza ............... ....... 301 Terapia ............................. ............................ 322
Paziente con coagu lopatia o piastrinopenia/ Trombosi venosa cerebrale .......................... .. ... .. ...... 322
piastrinopatia su base congenita..... .. .. 302 Manifestazioni cliniche ........... ..... .. ............ 322
Urgenze emorragiche da piastrinopenie/ Diagnosi.............. .......................... .. .323
piastrinopatie su base congenita nota .................... 302 Terapia ................. .. ........ ... ............... 323
Urgenze emorragiche da difetti coagulativi
su base congenita nota ......................................... 302 Reazioni trasfusionali .......... .. ... ..... .. ...... .. ... 324
Urgenze emorragiche da difetti coagulativi S. Aristodemo, A. Basi
acquisiti .............................................................. 303 Reazione emo litica acuta .............. .... ... .... ......... .. .. .... 325
Reazione emolitica ritardata..... .. .. ................. 326
Porpora trombotica trombocitopenica ...................... 307 Reazione anafilattica.................................... ...3 26
T Za, E. Rossi, V. De Stefano Reazione allergica orticarioide ................... ... .. ..... 327
Diagnostica d'urgenza ............... .. .......... .................. 307 Reazione febbrile non emolitica ...... . .... 327
Terapia d'urgenza ........... ............. .. .... 307 Sepsi da contaminazione batterica ........ .. .. . .. ..... 327
Transfusion associated-graft versus
..308 host disease (TA-G vH D) .... . ..... .... .. .. ...... 327
Crisi vaso-occlusive da anemia falciforme ...
Transfusion Related Acute Lung lnjury
G. Caocci, G. La Nasa
(TRALI) ....... . ................. .. .................. ... 328
Manifestazioni cliniche dell'anemia falciforme Porpora post-trasfusionale ......... ..... 329
e delle crisi vaso-occlusive ........................... . .... 308
Terapia e gestione delle crisi vaso-occlusive ........ 309
Appendice
Sindrome mediastinica e da compressione ............... 31 O Biotecnologie (schede tecniche) ......... ..... ............. 333
L. Rigacci, A. Bosi Principi di citometria a flusso
Sindrome mediastinica ............................... .. ........... 310 e app licazione nei contaglobuli automatici .... .. .. ....... 334
Sindrome della vena cava superiore ........... ............ 311 Citometria a flusso................. .............. .. ... 337
Sindrome da compressione trachea le .............. ...... 312 Citogenetica convenzionale ...... ....................... .. ....... 339
Sindrome disfagica .. .... .. .. ..... . .. .... .. ......... 312 FISH .. .. .................................. .. ........... 341
Sindromi neurologiche.... ..312 PCR ............... ... ............................... ......... 343
Sindrome da compressione .................. . ... .. .. ......... 312 Real Time PCR ...... . ................. ... ... ..... ....... ......... 345
Sindrome da compressione Deep Sequencing ........... .................... ...347
del midollo spinale ... ....... .... .... 312 Profili di espressione gen ica (microarray) ....... .. .......... 349
Sindrome ostruttiva delle vie urinarie .... . .. ........ 313 Reverse Phase MicroArray (RPMA).. .351
Sindrome ostruttiva del le vie bi liari .... . ..313 SNP array .............. .......................... .. ...... 353
Sindrome da versamento pericardico Tecniche elettroforetiche per lo studio
o tamponamento cardiaco ... 313 dell'emoglobina..... .... ......... . ..... ......... .... 355
Conclusioni ........ .... .. . ................................... 313 Colture cellu lari emopoietiche .............. .. ............. 357
Coagulometri automatici (test coagulativi,
cromogenici e immunometrici) ...................... ......... .. 360
Emergenze metaboliche (sindrome da iperviscosità,
Funzionalità piastrinica .......................... .. .... .. ......... .363
ipercalcemia, sindrome da lisi tu morale) ... 314
Test all'antiglobulina o test di Coombs ...................... 365
F Di Raimondo, A. Romano
Determinazione dei gruppi sanguigni
Sindrome da iperviscosità ............. .. ..... . .. ...... 314 ABO/Rh(D) ............................. . .................... 367
lpercalcemia .. ....................... 315 Trasfusioni, prova di compatibilità .................. 371
Sindrome da lisi tumorale .. .. .................... 316
Terapia ...... ... ......... .. ... 317 Indice analitico .. ............. .. ..... ...... ... ...... .......... 373
Fisiopatologia e morfologia
del sangue
l
e degli organi emopoietici

FISIOPATOLOGIA cursori di tutte le cellule mature del sangue periferico, del


sistema immunitario e almeno alcuni tipi di cellule endo-
Con il termine emopoiesi si intende un processo com- teliali. Nonostante illimitato numero di HSC nel midol-
plesso e dinamico che include la proliferazione, il diffe- lo osseo (si stima una frequenza di l cellula staminale per
renziamento e la maturazione degli elementi figurati del 104.10 5 cellule midollari), ogni individuo è in grado di
sangue (Fig. 1.1) la cui finalità è quella di assicurare la produrre più di 100 milioni di eritrociti e di leucociti ogni
costante produzione giornaliera di cellule mature del ora per tutta la durata della vita.
sangue periferico sia in condizione di omeostasi sia in Le HSC possono rimanere in una condizione di quie-
risposta a particolari situazioni di aumento della richiesta, scenza funzionale, verosimilmente per la maggior parte
come in presenza di infezioni o di perdite ematiche. del tempo, oppure andare incontro a una divisione simme-
Durante lo sviluppo fetale l'emopoiesi interessa differen- trica che genera due nuove HSC , al fine di mantenere
ti aree del feto e può essere distinta topograficamente e costante il pool delle cellule staminali, o in alternativa a
cronologicamente in tre fasi : mesoblastica, epatica e mi- una divisione asimmetrica (in cui le due cellule risultanti
dollare. La fase mesoblastica (o del sacco vitellino) ha hanno l'una le caratteristiche della HSC, l'altra di un
inizio dopo circa 2 settimane dal concepimento nel me- progenitore commissionato); o infine, più raramente, ge-
oderma del sacco vitellino, in sede intravascolare. Dopo nerare due cellule progenitrici che non hanno più le ca-
-1 -5 settimane di gestazione inizia la fase epatica, che ha ratteristiche della cellula staminale o andare incontro ad
le caratteristiche di un'emopoiesi extravascolare che si apoptosi (Fig. 1.2A). Le prime dimostrazioni dell'esi-
mantiene per tutta la gestazione, fino a circa 2 settimane stenza della cellula staminale emopoietica furono fornite
dopo la nascita; durante questa fase , dalla quinta-sesta da Till e McCulloch nel1961; essi dimostrarono l'esi-
settimana di gestazione, anche la milza contribuisce al stenza di precursori in grado di formare colonie spleniche
processo emopoietico. Alla nascita nessuno di questi or- (colony-/orming-units spleen assay) iniettando per via en-
;ani mantiene una significativa funzione emopoietica, dovenosa una sospensione di cellule midollari di topi
:ebbene possa essere ripresa nel corso di alcune malattie singenici in riceventi subletalmente irradiati. Da questa
ematologiche come nelle neoplasie mieloproliferative prima dimostrazione sono stati compiuti molti progressi
:uniche (mielofibrosi) o in alcune forme di emoglobino- nello sviluppo di metodiche che consentono di caratteriz-
~:mie (talassemie) . Infine, dal quinto mese di gestazione zare meglio le cellule staminali, di tipo sia immunologico
_e cellule emopoietiche migrano nelle cavità del midollo sia funzionale, in vitro (''test clonogenici") o in vivo (mo-
:-eo dando origine alla fase midollare dell'emopoiesi. delli di trapianto murino). Nell'uomo la maggior parte
-el oggetto adulto sano, l'emopoiesi si svolge esclusiva- delle HSC~ delle HPC si caratterizza per l'espressione
- - ente nel midollo osseo, particolarmente a livello di al- dell'antigene di membrana!CD3.J1 una proteina monome-
= -~-li egmenti ossei quali lo sterno, le coste, il bacino, le rica di 115-120 KDa, altamente glicosilata, appartenente
- .i?Ole il cranio, l'omero e il femore . alla famiglia delle sialomucine. Recentemente è stata iden-
- o:__.a :10rmaleemopoiesi è sostenuta da un piccolo numero tificata una sottoclasse di HSC , sia nel topo sia nell'uomo,
- ellule emopoietiche staminali (HSC) , caratterizzate che non esgrime la proteina.CD34 e si ipotizza che tali
~ =a capacità di !!!.lf=.p:newipg (autorin~ovamento ovve- cellule rappresentino una riserva di cellule staminali quie-
capacità di generare cellule identiche a se stesse, e scenti dal punto di vista funzionale e cinetico, dalle quali
cempo stesso di differenziamento dando origine a cel- trarrebbero origine le cellule CD34 +, dotate di elevato
--= emo_poietiche progenitrici (HPC) con potenzialità potenziale di ricostituzione emopoietica. Fino a oggi sono
rive progressivamente ristrette ma con un 'elevata state identificate tre principali sorgenti di cellule stamina-
cità proliferativa, dalle quali traggono origine i pre- li emopoietiche, dalle quali la frazione CD34-positiva può
2 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

Linfocita
natural killer

--+ Linfocita T

._){,t Pre-T

~\ Cellula dendritica

Linfocita B

MPP P<n-B -==========


o< ~ " ~ ~Monocita

\
B/Mcj> Macrofago

G"oolocitl

/ ~ (j) Basofilo Jl.


( ·~ CFU-G ® Eosinofilo

CMP~ ~ ~\ Cellula dend~itic~ Neutrofilo

~ ~ __. Eritrociti

MEP < BFU-E

tf
CFU-Meg
CFU-E

--- Oooo
Q Piastrine

FIGURA 1.1 - Organizzazione gerarchica ("piramidale") dell'emopoiesi. Le cellule del compartimento staminale possono essere
distinte in cellule long-terme short term repopulating. Queste ultime si differenziano nei progenitori multigotenti orientati
in senso mieloide o linfoide (progenitori committed). BFU: Burst Forming Unit; CFU: Colony Forming Unitr Cì:2bCommon
Lymphoid Progenitor; · ommon 1\(lyeiQid Progenitor; GMP: Granulocyte/Monocyte Progenitor; HSC: irmòpoietic Stem Celi;
LT-HSC: Long-Term Repopulating HSC; M0: macrofago; Meg: megacariocita; MEP: Megakaryocyte/Erythrocyte Progenitor; MPP:
Multipotent Progenitor; ST-HSC: Short-Term Repopulating HSC.

essere isolata con successo anche a fini di terapia: il midol- umorali è limitata al controllo del ciclo cellulare e/ o del-
lo osseo, il sangue periferico e il sangue di cordone ombe- la sopravvivenza, dall'altra si sostiene che il destino delle
licale, che ne è particolarmente ricco. HSC è determinato principalmente dall'effetto induttivo
I meccanismi alla base della regolazione del sistema emo- del microambiente midollare nella sua complessità.
poietico sono ancora oggi oggetto di dibattito e vedono I processi di autorinnovamento e differenziamento delle
opporsi due principali scuole di pensiero: una a favore di HSC richiedono uno specifìco microambiente formato da
un modello di regolazione stocastica, l'altra basata su una elementi cellulari e molecole solubili o legate a membrane
visione più deterministica del processo che porta alla cellulari, noto come "nicchia" emopoietica (fig. 1.2B). Le
generazione delle diverse @iere emopoietiche. HSC sono localizzate in prossimità della superficie inter-
Il modello stocastico si basa sull'ipotesi che i processi di na dell'osso e sono relativamente quie cemi; man mano
proliferazione, autorinnovamento e differenziamento che si differenziano e maturano. abbandonano la nicchia
della popolazione staminale siano guidati da fenomeni migrando verso i sinusoidi della regione centrale della
stocastici e probabilistici. Nel modello deterministìto si cavità midollare. Recenti o en·azioni -uggeri cono quin-
suggerisce invece che il destino della cellula staminale sia di che la nicchia emopoietica non :\·olga oltanto una
regolato prevalentemente da meccanismi esogeni (cito- funzione di supporto. ma ab ia anche il potenziale in-
chine, interazioni intercellulari con cellule della nicchia trinseco di guidare il destino e ~ ule che la occupano.
emopoietica, segnalazioni originate da molecole di ade- La componente cellulare d :i bieme midollare è
sione) ed endogeni (fattori trascrizionali). Se, quindi, da - ~-~o c -tituita da cellule
una parte si ipotizza che il destino cui una cellula stami- e e adipose, e dagli
nale andrà incontro una volta abbandonata la "nicchia" ~·.-ibui cono a genera-
midollare è predeterminato e quindi l'azione di fattori re una struttura di : anche in grado di
Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici 3

DIFFERENZIAMENTO DIFFERENZIAMENTO/
SELF-RENEWAL

APOPTOSI QUIESCENZA

A ESPANSIONE

Sinusoid i midollari

Citochine
Citochine
prodotte
prodotte
in loco
/
Stimolatorie
o o distai mente

0 0 o o o
()
Inibenti O 0 o
-------.. o () o

B SC F/cKit Notch/jagged recettori

1.2 - (a) Proprietà funzionali della cellula staminale emopoietica (HSC). Vengono rappresentati i diversi destini delle HSC.
chia emopoietica". Sono raffigurate la componente stromale e osteoblastica con, al centro, la cellula staminale (HSC) fino al rilascio
:= _ e mature nel lume dei sinusoidi midollari. Sono inoltre raffigurati alcuni possibili regolatori esogeni deii'HSC, quali citochine, con
::--:=:::: s·a stimolante sia inibitorio, e i più significativi sistemi di regolazione associati a membrana (cKit/SCF e Notch/Jagged).

;-re ci tochine e chemochine fondamentali per il rappresentata da una sottopopolazione specializzata di


:e:::::nemo d el compartimento emopoietico . osteoblasti, svolge un ruolo primario nel mantenere la
- : ~o stati identificati due diversi tipi di nicchia: la quiescenza delle HSC. Sebbene i meccanismi di regolazio-
_,_._., -reo blastica" e la' nicchia vascolare'' . La nicchia ne dell'espansione delle cellule staminali a livello della
~ - 'ca . la cui componente essenziale sembra essere nicchia emopoietica non siano stati ancora completamente
4 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

chiariti, recenti osservazioni indicano che l'aumento della Regolazione esogena


frequenza locale di osteoblasti si accompagna a un incre- della cellula staminale emopoietica
mento significativo del numero delle HSC. Si ipotizza un
ruolo "di nicchia " anche per le cellule endoteliali dei si- I fattori di crescita emopoietici sono un gruppo di speci-
nusoidi midollari (''nicchia perivascolare/ endoteliale"). Si fiche glicoproteine a basso peso molecolare che regolano
tratterebbe di un microambiente più dinamico rispetto la proliferazione, il differenziamento e la maturazione
alla nicchia osteoblastica, in quanto presiede principal- delle cellule staminali e dei progenitori fino agli elementi
mente alla regolazione di funzioni come la migrazione in differenziamento terminale. Nella maggior parte dei
transendoteliale da e verso il sangue circolante, attraverso casi sono prodotte dalle diverse cellule del microambien-
la mediazione di molecole di adesione, quali VCAM-1 e te midollare, a eccezione della trombopoietina, prodotta
VLA-4 , alcune chemochine come il Fibroblast Growth prevalentemente a livello epatico, e dell'eritropoietina ,
Factor-4 (FGF-4) e lo Stromal-Derived Factor-1 (SDF-1). prodotta dal rene. Un elenco delle principali citochine
La nicchia vascolare riveste un ruolo fondamentale nella dotate di attività emopoietica e delle rispettive cellule
megacariocitopoiesi. bersaglio è contenuto nella Tabella 1.1.

Principali citochine coinvolte nella regolazione dell'emopoiesi

Citochine Sorgente cellulare Bersaglio cellulare Funzione

IL-1a[3 Macrofagi, cellule Progenitori emopoietici, Partecipa al reclutamento e all'attivazione di cellule coinvolte
somatiche fibroblasti, cellule nella risposta infiammatoria, immunitaria e nell 'emopoiesi
endoteliali, linfociti T, precoce; induce la proliferazione dei linfociti T preattivati
monociti, neutrofili
IL-2 Linfociti T Linfociti T e B Promuove la proliferazione dei linfociti T, in modo minore
dei B, e la funzione citotossica delle NK
IL-3 Linfociti T Progenitori emopoietici Fattore di crescita multipotente che stimola la crescita
precoci dei progenitori emopoietici precoci e induce l'espressione
di M-CSF dai macrofagi
IL-4 Linfociti T. mastociti Linfociti T e B, progenitori Stimola la proliferazione dei linfociti B, lo sviluppo di cellule
emopoietici precoci T"2, lo switch isotipico verso la classe lgE e promuove
la crescita dei mastociti
IL-5 Linfociti T, mastociti Eosinofili Stimola la proliferazione e l'attivazione degli eosinofili
IL-6 Fibroblasti, linfociti T. Linfociti T, megacariociti Stimola la sintesi delle proteine di fase acuta negli epatociti;
macrofagi, epatociti, induce il differenziamento del linfocita B verso la plasmacellula;
cellule somatiche stimola la megacariocitopoiesi; ha un'azione sinergica con IL-3,
IL-4, IL-1 e IL-2
IL-7 Cellule stromali Progenitori linfoidi precoci Stimola la proliferazione dei precursori linfoidi
IL-8 Ubiquitario Neutrofili, linfociti Fattore chemiotattico per neutrofili, linfociti T endoteliociti;
T. cellule endoteliali stimola l'angiogenesi
IL-9 Progenitori eritroidi Interviene nelle fasi tardive dell'eritropoiesi e della
e linfoidi granulocitopoiesi; stimola la proliferazione e l'attivazione
dei linfociti T circolanti
IL-10 Linfociti T" e B, Linfociti T e B, Induce la proliferazione di mastociti e linfociti B; regola
cheratinociti, monociti-macrofagi la produzione di lg; inibisce la produzione di citochine
macrofagi da parte di monociti e linfociti T"
IL-11 Fibroblasti, cellule Megacariociti, progenitori Interviene durante la megacariocitopoiesi e nelle fasi terminali
stromali eritroidi, linfociti B dell'eritropoiesi
IL-12 Macrofagi, linfociti B Linfociti T. cellule NK Indice l'immunità mediata daii'IFN-"Y e quella cel lulare
IL-13 Linfociti T"2, basofili, Monociti, linfociti B Mima alcuni effetti biologici deii'IL-4; stimola la proliferazione
cellule stromali e l'espressione di Ag di membrana dei linfociti B; partecipa
allo switch isotipico per le lgE; induce l'espressione di molecole
di adesione sulle cellule endoteliali
IL-14 Linfociti T, alcuni Linfociti B Inibisce la sintesi di lg
linfociti B

Segue
Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici 5

Principali citochine coinvolte nella regolazione dell'emopoiesi -Seguito

Citochine Sorgente cellulare Bersaglio cellulare Funzione

IL-15 Monociti, granulociti, Linfociti T Stimola la crescita e la proliferazione dei linfociti T


fibroblasti
IL-16 Mastociti, linfociti T Eosinofili, monociti, Fattore chemiotattico dei linfociti TH, dei monociti
citotossici, eosinofili li nfociti TH e degli eosinofili
IL-17 Macrofagi, linfociti B, Cellule stromali Induce la produzione di citochine (per es. IL-6, IL-8, G-CSF,
cellule NK GM-CSF) da parte delle cellule stromali
IL-18 Cheratinociti, cellule Linfociti l linfociti B, Induce la produzione di IFN--y
di Kupffer, macrofagi, cellule NK
osteoblasti

IFN-cx[3 Leucociti, fibroblasti Macrofagi, cellule NK Inibisce la replicazione virale; possiede un'attività
antiapoptotica verso i linfociti 8; iT1odula l'espressione
di molecole MHC
IFN--y Linfociti l cellule NK Linfociti T e B In ibisce la replicazione virale; possiede un'attività
antiproliferativa; modula l'espressione di molecole MHC
TN F-cx Linfociti T e B, Ubiquitario Induce l'espressione di numerose citochine e fattori di crescita;
macrofagi, cellule inibisce la proliferazione dei progenitori emopoietici; inibisce
somatiche la replicazione vira le; mediatore nella risposta infiammatoria
~ N F-[3 Linfociti T Ubiquitario Induce l'espressione di numerose citochine e fattori di crescita;
inibisce la proliferazione dei progenitori emopoietici; inibisce
la replicazione virale; mediatore nella risposta infiammatoria
Piastrine, linfociti T, Fibroblasti e altre cellule Modula in senso inibitorio la risposta immunitaria; favorisce i
cellule stromali processi di riparazione dei tessuti; partecipa al rimodellamento
della matrice extracellulare
~= kit ligand) Cellule stromali, Mastociti, progenitori Fattore di crescita delle cellule staminali pluripotenti; interviene
fibroblasti, epatociti pluripotenti, progenitori sinergicamente con IL-3, GM-CSF ed Epo nelle fasi terminal i
mieloidi, eritroidi e linfoid i dell'emopoiesi; stimola la proliferazione, il differenziamento
e la chemiotassi dei mastociti

::=- i Fegato Progenitori eritroidi Induce la formazione di CFU-E; possiede un effetto


antiapoptotico

Fibroblasti stromal i Cellule staminali Fattore di crescita delle cellule staminali e dei progenitori
e progenitori emopoietici emopoietici
Cellule stromali Progenitori emopoietici Riduce la capacità proliferativa; induce il differenziamento
multi potenti dei progenitori emopoietici; stimola la piastrinopoiesi

Cellule stromali linfociti Progenitori emopoietici, Stimola l'emopoiesi precoce, la proliferazione e l'attività
l mastociti precursori della linea di monociti, granulociti e mastociti
granulocitaria
e monocitaria
Cellule stromali, Progenitori granulocitari, Stimola l'emopoiesi precoce, la proliferazione e l'attività
macrofagi, monociti granulociti maturi dei granulociti

Cellule stromali, Progenitori monocitari, Stimola la proliferazione e l'attività dei monociti


macrofagi, monociti monociti
- : ;;~'la Reni, fegato Progenitori e precursori Fattore di regolazione dell'eritropoiesi
eritroidi
eitna Fegato, reni Cellula staminale, Fattore di regolazione della megacariocitopoiesi; attivo sulle
megacariociti, progenitori cellule staminali; interviene in alcune fasi dell'eritropoiesi;
eritroidi stimola l'adesione dei progenitori emopoietici alla fibronectina

_ _== na: FL: FLT3-Iigando; G-CSF. Granulocyte-Colony Stimulating Factor; GM-CSF: Granulocyte!Macrophage-Colony Stimulating Factor;
-=- :- -e 'vf-CSF. Macrophage-Colony Stimulating Factor; SCF: Stem Celi Factor; SDF-1: Stromal ce/1-Derived Factor-1; TNF-o.: Tumor Necrosis
6 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

Poiché questi "fattori" stimolanti sono stati inizialmente In condizioni normali, i livelli circolanti delle citochine
identificati in base alla loro capacità di indurre la forma- sono molto bassi, ma possono aumentare di oltre 100
zione di colonie emopoietiche in sistemi di coltura semi- volte in situazioni patologiche, quali l'ipossia (eritropoie-
solida (agar, metilcellulosa) , dapprima è stata utilizzata la tina), la piastrinopenia da distruzione (trombopoietina) ,
definizione Colony-Stimulating Factor (CSF) preceduta le infezioni (G-CSF) , condizioni cosiddette "di fase acu-
da una sigla indicante il tipo di colonia prodotta (per es. ta" (IL-6) o in corso di infezioni parassitarie o reazioni
G-CSF per il fattore che induce la formazione di colonie allergiche (IL-5).
granulocitarie); successivamente si è preferito il termine
"interleuchina" per indicare la loro sintesi da parte (ma
non esclusivamente) dei linfociti, mentre una terminolo- Regolazione endogena
gia più generica è quella di "citochine". Se, da una parte, della cellula staminale emopoietica
più di una citochina può essere attiva sul medesimo target
cellulare, dall'altra cellule appartenenti a differenti linee In aggiunta ai fattori esogeni, la regolazione dell'emopo-
di differenziamento e con diverso grado di maturazione iesi è strettamente dipendente da molecole di regolazione
possono essere regolate dallo stesso fattore di crescita. intracellulare rappresentate dai fattori trascrizionali (FT);
Per esempio, il G-CSF regola la proliferazione e la matu- si tratta di proteine a localizzazione nucleare in grado di
razione dei progenitori granulocitari neutrofili, ma colla- legarsi a specifiche regioni consensus nei promoterlenhan-
bora con altri fattori nel sostenere la proliferazione dei cer di geni bersaglio, regolandone l'espressione.
progenitori emopoietici immaturi. L' eritropoietina, dal È tuttora dibattuto come si esplichi l'attività regolatoria dei
canto suo, promuove la proliferazione e il differenziamen- FT nel commissionamento e nella maturazione dei proge-
to dei progenitori commissionati in senso eritroide, ma nitori e dei precursori emopoietici in relazione al modello
interviene anche nella megacariocitopoiesi. stocastico dell'emopoiesi, e quali siano i rapporti tra l'atti-

Linfocita
natural killer

GATA-3, Notch1, Aiolos


Linfocita T

Rei-B ~
---------+- ~\ Cellula dendritica

E2A, PU .1, EBF, PaxS


Linfocita B
SCL, AML 1, MLL, LM02,
.....
Note h 1, GATA-2, C/EBPa, ,:, . c5'
PU .1, GATA-1, GATA-3, Aiolos ~ .§
MPP ~

r- ~ -
.._. 'Y 0
Y - ~.1
\J GATA-2, Notch 1
lkaros, HoxB4
LT-HSC ST-HSC

SCL, GATA-2
NF-E2, GATA-1
Pu .1, C/EBPa

SCL, GATA-2
NF-E2, Fog-1, GATA-1
GATA-1, EKLF, c-Myb, NF-E2 • •
- Eritrociti

GATA-1, Fog1, Fli-1, , <JIQO . .


NF-E2, CBFA2, AML 1 O o 0 P1astnne

FIGURA 1.3 - Principali fattori di trascrizione coinvolti nell'emopoiesi. Sono illustrati i principali fattori d i trascrizione espressi
nelle cellule emopo ietiche a diverso stadio evolutivo.
Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici 7

vazione dei recettori dei fattori di crescita e i livelli cellu-


Caratteristiche citomorfologiche
lari dei FT. li modello funzionale meglio definito è quello
dei precursori eritroidi
del differenziamento eritroide, nel quale è stato dimo-
strato che la segnalazione indotta dal recettore dell'eri- Proeritroblasto Forma rotonda o leggermente ovale, diametro
tropoietina (EPO-R) nelle cellule bersaglio induce la tra- 20-25 ,.,.,.
scrizione del gene GATA -1, che a sua volta stabilisce un Nucleo grande con cromatina finemente
circuito funzionale inducendo ulteriormente a cascata la punteggiata a zolle e uno o più nucleoli.
trascrizione dei geni GATA-1 e EPO-R stesso. Del tutto Citoplasma scarso, intensamente basofilo
recentemente, però, accanto a questo meccanismo di re- e spesso lievemente ombreggiato. Nella
gelazione positiva se ne sta delineando un altro, non ne- maggior parte di queste cellule una zona
cessariamente alternativo ma piuttosto complementare, che chiara paranucleare corrisponde all'apparato
prevede l'esistenza di effetti inibitori. Questi ultimi posso- di Golgi (arcoplasma)
no originare sia dall'inibizione della trascrizione di un gene
di un fattore trascrizionale da parte di un altro, sia dall'an- Eritroblasto Forma rotonda, diametro 16-18 ,.,.,.
tagonismo reciproco tra fattori trascrizionali diversi per una basofilo Nucleo con cromatina grossolana, disposta a zolle.
stessa linea cellulare. Ne deriva che il differenziamento di Nucleoli scarsamente evidenti o assenti.
uno specifico progenitore emopoietico richiede non solo Citoplasma intensamente basofilo per la grande
l'effetto di induzione su un set di geni linea-specifici, ma ricchezza in ribosomi. Arcoplasma evidente
anche l'inibizione del programma genetico di differenzia- Eritroblasto Forma rotonda, diametro 10-12 fl- ·
mento verso una linea emopoietica alternativa attraverso il policromatofilo Nucleo con cromatina a grosse zolle compatte.
blocco funzionale (o la repressione trascrizionale) di un Nucleoli assenti.
:attore di trascrizione alternativo. Un esempio classico è Citoplasma con colorazione policromatofila
-appresentato dall'antagonismo funzionale reciproco tra a causa dell'iniziale emog lobinizzazione.
G.-\TA-1 e PU.1 durante la progressione del progenitore Ultima cellula della serie eritroblastica capace
comune mieloide (CMP) verso il progenitore eritro-mega- di attività mitotica
CM:iocitario (MEP), indotta da GATA-1 o di quello granu-
- -monocitario (GMP) con progressione indotta da PU.l. Eritroblasto Forma rotonda, diametro 7-1 o,.,.,.
_.., Figura 1.3 descrive l 'espressione dei principali fattori ortocromatico Non è più in grado di dividersi.
:rascrizione linea-specifici nell'emopoiesi. Nucleo piccolo con cromatina fortemente
addensata, talora picnotico, intensamente
colorato, spesso situato eccentricamente
prima della sua espulsione.
O RFOLOGIA
Citoplasma acidofilo per il progressivo
incremento dell'emoglobinizzazione, colore
::: omorfologia del sangue periferico
identico a quello degli eritrociti
: 'ìli dollare al microscopio ottico
Reticolociti Precursori degli eritrociti
:ùnente l'iniziale approccio diagnostico dei disordini Diametro 1O ,.,.,. Nei reticolociti rimane
;:ologici prevede l'esame citomorfologico degli strisci una piccola quota di sostanza basofila
·;1gue periferico e di sangue midollare , e l'esame (RNA ribosomiale) che si colora vitalmente
rologico midollare. con il blu di cresile o blu di metilene
--..; ci di sangue periferico e midollare possono esse- (sostanza granulo-filamentosa)
oerYati al microscopio ottico con la colorazione pa-
,; di Pappenheim, basata sulla combinazione della
-J.Zione di May-Griinwald / Giemsa, oppure con la cellule vanno incontro a ulteriori divisioni dando origine
azione di Wright. a generazioni di cellule figlie, che sono classificate come
- ·.:a p rincipale delle cellule del midollo osseo è co- eritroblasti basofili, policromatofìli, ortocromatici e re-
- dagli stadi iniziali degli eritrociti e dei leucociti. ticolociti (Fig. 1.4).
-: a essi si trova un numero variabile di cellule del La maggior parte degli stadi che si incontrano nel diffe-
_ di \·ario tipo, di monociti, di cellule giganti (osteo- renziamento e maturazione delle cellule eritroidi si ri-
:teoclasti, megacarioblasti e megacariociti) e di flette in modificazioni biochimiche sia dei componenti
.--~ ~focitari e plasmacellulari. citoplasmatici sia di quelli nucleari. Per esempio, diminu-
ellulari responsabili del rinnovamento cellulare zione progressiva dell'RNA a partire dal proeritroblasto
;:::-.::ociti, dei granulociti neutrofìli e delle piastrine sono e comparsa di emoglobina negli elementi basofili, con
• · i, la granulopoiesi e la megacariocitopoiesi. incremento parallelo al grado di maturazione cellulare,
come pure modificazioni strutturali della cromatina nu-
----...E DELL' ERITROPOIESI cleare e degli organelli specializzati (ribosomi, mitocondri,
- elemento riconoscibile negli strisci di midollo apparato di Golgi), che possono essere documentati da
-:: _ proeritroblasto (Tab. 1.2) . NormaLnente queste studi ultrastrutturali.
8 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

FIGURA 1.4 - Eritropoiesi.


(a) Eritroblasti basofili, policromatici
e due eritroblasti picnotici.
(b,c) Altri esempi di eritroblasti
basofili, policromatici e picnotici
(da: Hoffbrand AV, Pettit JE, Vyas P.
Color atlas of clinica! hematology.
4th ed. Philadelphia: Mosby Elsevier;
2009.)

Nell'adulto e in condizioni fisiologiche gli eritroblasti si CELLULE DELLA GRANULOPOIESI


trovano solo nel midollo osseo e costituiscono il 25 % La cellula staminale orientata in senso mieloide si diffe-
della popolazione cellulare. Mentre gli elementi che van- renzia in tre tipi di cellule granulocitarie: neutrofìli, eosi·
no dal proeritroblasto ali ' eritroblasto policromatofilo nofìli e basofili.
sono cellule proliferanti, l'eritroblasto ortocromatico è una I leucociti polimorfonucleati si sviluppano secondo una
cellula che non si divide e che, dopo l'espulsione del nu- progressione ordinata di stadi , sebbene mediante am-
cleo, che probabilmente è una variante eritroide-specifica plificazione, lungo una serie di precursori identificabili
di apoptosi, e dopo il superamento della barriera sinusoi- nel midollo, sino alla formazione di cellule mature che
dale del midollo osseo si trasforma in reticolocito, capace passano nel torrente circolatorio (Tab. 1.4).
di sintetizzare emoglobina. I neutro fili maturi hanno un'emivita di circa 8-1Oore. Molti
I reticolociti rimangono 1-2 giorni nel midollo prima di neutrofili rimangono adesi all'endotelio vasale (comparti-
essere rilasciati in circolo. n giovane eritrocito è sottoposto mento marginato) , altri si localizzano nei tessuti attraverso il
a una serie di rimodellamenti della membrana dovuti alle processo di diapedesi (pool tissutale) e svolgono attività
numerose cause lesive durante la permanenza in circolo. fagocitica e antinfiammatoria. Infine, una piccola quota ri-
Negli adulti, in condizioni di normale steady-state, solo i mane nel midollo a costituire il pool di deposito midollare.
reticolociti e gli eritrociti sono presenti nel sangue peri- Tali granulociti (con nucleo a bastoncello e polinucleati)
ferico. Importante per la normale eritropoiesi è l'abilità sono pronti a essere immessi in circolo attraverso le pareti
di incorporare ferro (che è possibile determinare attra- dei sinusoidi midollari. Solo gli elementi più immaturi
verso la reazione di Perls). (mieloblasti, promielociti e mielociti) hanno capacità pro-
Gli eritrociti maturi hanno un 'emivita in circolo di circa liferanti o mitotiche, mentre dal metamielocita in poi la
120 giorni. Il differenziamento eritroide nel midollo ri- mitosi non è più possibile. Il compartimento mieloide co-
chiede circa 5-7 giorni. stituisce i140-80% della cellularità midollare (Fig. 1.5).
Gli eritrociti circolanti, privi di nucleo , presentano la
caratteristica forma di un disco biconcavo delle dimensio- Granulociti neutrofili
ni di 7 X 2,5 fL in numero variabile da 4 a 5 ,5 milioni/mm 3 Presentano importanti caratteristiche morfologiche che
di sangue. In condizioni di anemia si possono verificare consentono loro di migrare nei tessuti, sia per la defor-
variazioni di dimensioni (anisocitosi) o di forma (poi- mabilità del nucleo polilobato, sia per la contrattilità cito-
chilocitosi) o di entrambe. plasmatica, legata alla presenza di actomiosina.
I.: osservazione al microscopio ottico di tali alterazioni può Il granulocita neutrofilo è una cellula fagocitica, la cui
risultare utile nell'orientamento diagnostico (Tab . 1.3). attività si estrinseca in particolare nei confronti di batteri
Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici 9

Alterazioni caratteristiche degli eritrociti Stadi maturativi della linea


granulopoietica
Eritrociti ipocromici Nell'anemia sideropenica. Diametro
microcitici 4-7 IJ., scarso contenuto Mieloblasti Diametro 20-25 1-L· Nucleo rotondo o
di emoglobina, presenza di anulociti ovale con stroma cromatinico delicato,
compatto, con diversi nucleoli. Citoplasma
Poichilociti Eritrociti mal conformati di vario
debolmente o intensamente basofilo (reticolo
aspetto, a volte derivanti anche dalla
endoplasmatico ben svil uppato). Il citoplasma
rottura di altri eritrociti (schistociti,
appare privo di granuli con la colorazione
presenti in condizioni di esaltata
panottica, ma negli esemplari meno giovani
emolisi, patognomonici nei casi
è già presente un'iniziale granulazione
di anemia emolitica microangiopatica)
(evoluzione verso lo stadio di promielocita)
M icrosferociti Eritrociti particolarmente piccoli,
Promielociti Si sviluppano direttamente dai mieloblasti,
stipati di emoglobina, con spessore
attraverso la deposizione nel citoplasma
maggiore, di forma sferica. Tipici
di granuli azzurrofili.
dell'ittero emolitico congenito
Diametro 14-18 1-L· Nucleo di forma ovalare
(anemia sferocitica). Compaiono anche
o con leggere insenature, con cromatina
nelle anemie emolitiche acquisite
finemente dispersa e diversi nucleoli.
Ellissociti (ovalociti) Anomalia morfologica, costituzionale Prominente apparato paranucleare di Golgi
ed ereditaria, per lo più innocua, che Citoplasma debolmente basofilo che
tuttavia può associarsi all'anemia successivamente si rischiara, fino ad assumere
emolitica (anemia ellissocitica) la tipica colorazione del mielocita
Presenza di granulazioni azzurrofile (primarie)
Eritrociti con Indice di rigenerazione esaltata ma e granuli specifici secondari. Cellule
punteggiatura basofila alterata. Prevalenti nelle intossicazioni perossidasi positive. Presenza di particelle
da piombo (anemia saturnina) di glicogeno (cellule PAS positive). Positivi
Eritrociti pol1cromatici Presentano spiccata colorabilità anche Sudan B ed esterasi

per i coloranti basici (anisocromia). Si Mielociti D1ametro 14-20 1-L· Forma rotonda o ovalare.
osservano nelle anemie da carenza Nucleo con cromatina grossolana, a zolle,
di pigmento, ma anche nelle anemie e nucleoli raramente visibili. Citoplasma
emolitiche secondarie acidofilo. Abbondanti le granulazioni

=ntrociti con residui Corpi di Jolly (nell'atrofia splen ica specifiche, ra re le granulazioni primarie

ucleari e dopo splenectomia) e anelli di Cabot Metamielociti D1ametro 12-18 1-L· Forma reniforme
(corrugamenti della membrana, senza Nucleo con cromatina addensata. Nucleoli
un preciso significato diagnostico) non presenti.
:::acriociti Emazie a lacrima (tear drop). Si Citoplasma con caratteristiche intermed ie
osservano nell'osteomielosclerosi, tra mielocita e granulocita.
mielofibrosi, anemia aplastica Occasionalmente si ritrovano anche
nel sangue periferico. Queste cellule non sono
::;o Jle a bersaglio Target cells o cellule a coccarda. Si più in grado di dividersi
distinguono dagli anulociti per il fatto
che, al pari della zona marginale, il loro Neutrofili Diametro 12-20 1-L
centro si colora più intensamente. Sono con nucleo Si distingue dal metamielocita per il nucleo più
tipiche della 13-talassemia a bastoncello sottile e la struttura più grossolana. Citoplasma
e granulazioni simili a quelle del metamielocita.
Burr cells (cellule spinose). Presentano
Comparsa di iniziali restringimenti del nucleo
una superficie dentellata. Si ritrovano
nella A-13-lipoprote inemia, nell'uremia Neutrofili Presenza di 2-5 segmenti nucleari, collegati
e nel coma epatico polinucleati da ponti sottili di cromatina più chiara
(ossicromatina) Trama cromatinica
:: ;:c:a1ociti Cel lule falciformi, indice di
grossolana in ammassi. Assenza
emoglobinopatia (malattia da HbS
di nucleoli. Citoplasma acidofilo. Numerose
e da HbC)
e fini granulazioni specifiche, rarissime
o-::: ooti o macrociti Eritrociti molto grandi (diametro granulazioni azzurrofile. Presenti particel le
>8 iJ.), stipati di emoglobina. di glicogeno (cellule PAS positive). Positività
Si osservano prevalentemente per la fosfatasi alcalina leucocitaria (FAL),
nelle anemie megaloblastiche perossidasi , Sudan B ed esterasi
10 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

FIGURA 1.5 - Gran u lopoiesi.


(a) M ielobl asti , promielocit i maturi
e mielocit i. (b) Pro mi elociti , mi elociti
e met ami elociti (da: Hoffbrand AV,
Pettit JE, Vyas P. Color atlas of cli nica!
hematology. 4th ed. Ph ila delphi a:
M os by Elsevier; 2009).

e funghi. Sono capaci di diapedesi e chemiotassi, che è Granulociti basofili


stimolata dal complemento (C5) e da prodotti batterici Anche i granulociti baso@i seguono un ciclo evolutivo si·
I miet·organismi sono awolti nel fagosoma (particella fago- mile a quello dei neutro@i, ma possono esserne differen-
citata awolta dalla membrana citoplasmatica), vengono a ziati già a partire dallo stadio di mielocita. Tipici di queste
contatto con i granuli dei neutro@i e successivamente uc- cellule sono i grossi granuli basofili che ricoprono intera-
cisi, degradati e digeriti. Fagocitano più facilmente se rico- mente il citoplasma e non risparmiano neanche il nucleo.
perti da IgG e/o C3b Alcuni microrganismi possono esse- Nei basofili segmentati il nucleo è di varia forma, in genere
re fagocitati senza IgG e/o C3b (pneumococchi non cap- a trifoglio. In generale le cellule sono più piccole dei neu-
sulari, Staphylococcus epidermidis, bacilli Gram negativi). trofili e degli eosinofili e risultano perossidasi positive.
I granuli primari azzurrofili contengono proteine microbi-
cide, quali mieloperossidasi (Iv1P0), lisozima e serin p rotea- Basofili dei tessuti (mastociti tissutali)
si: serprocidina, catepsina G, proteinasi 3, azurocidina/CAP A seconda della grandezza e della forma, si distinguono
37 e defensina (che presenta un ampio spettro di azione nei due tipi di mastociti:
confronti di batteri, funghi, virus e cellule neoplastiche). In • mastoblasti o promastociti: nucleo grande, struttura
particolare, la 13-defensina l (DEFBl) forma una sorta di relativamente indistinta e scarse granulazioni;
prima barriera che impedisce l'ingresso dei microbi all'in- • mastociti o mastcellule: sono grosse cellule
terno dell'organismo. I geni che codificano le defensine (15-30 fL) con nucleo rotondo compatto, la cui
presentano polimorfìsmi genetici noti per avere un effetto struttura presenta analogie con quella del nucleo
sulla regolazione della produzione di altri peptidi antimi- dei linfociti o delle plasmacellule. La tipica
crobici (Boniotto et al., 2006; Cederlund et al., 2010). metacromasia delle granulazioni è dovuta alla
Tuttavia i batteri sono uccisi prevalentemente dal danno presenza di mucopolisaccaridi acidi che si possono
ossidativo originato dal metabolismo glicidico. I granuli evidenziare con il blu di toluidina.
secondari o specifici contengono lattoferrina, collagenasi
e gelatinasi. Altri organuli sono rappresentati dalla fo- Di regola non si trovano nel midollo osseo normale, men-
sfatasi alcalina e dalla tetranectina. tre sono più frequenti nei linfonodi e nella milza. Nel
La fosfatasi alcalina costituisce un importante test cito- midollo appaiono in maggiore quantità nel corso di gravi
enzimatico, la cui positività aumenta nei processi infiam- processi infiammatori, nelle allergie e nelle parassitosi.
matori, in gravidanza, nella policitemia vera e in alcuni Mastcellule e basofili rilasciano mediatori farmacologici
casi di mielofibrosi, mentre risulta fortemente ridotta come istamina, SRS-A (Slow-Reacting Substance of Ana-
nella leucemia mieloide cronica. phylaxis) ed eparina, responsabili in parte di sintomi
awersi nelle risposte allergiche. Gli eosinofili rilasciano
Granulociti eosinofil i istaminasi e aril solfatasi, che inattivano rispettivamente
Attraversano gli stessi stadi di sviluppo dei neutrofili e istamina e SRS-A.
possono essere distinti da questi a partire dallo stadio di
n
mielocita. citoplasma è quasi completamente maschera- Alterazioni citomorfologiche
to dai granuli eosino@i, che si colorano in rosa-arancione dei granulociti neutrofili
con la colorazione panottica. Tuttavia, le tipiche granula- Anomalie nucleari La maggior parte delle anomalie
zioni possono trovarsi già allo stadio di promielocita. nucleari è correlata alle condizioni di immaturità del
Nei polinucleati eosinofili si trovano per lo più solo due nucleo che si verificano in corso di proliferazioni neopla-
segmenti nucleari. Nel midollo osseo si trovano occasio- stiche o iperplastiche del sistema mieloide.
nalmente anche mitosi di granulociti eosino@i. Tutti gli lposegmentazione nucleare o anomalia di Pelger-Huet
eosino@i sono perossidasi positivi. Anomalia ereditaria dei neutrofili che nell'uomo è nota
Hanno un ruolo in1portante nelle reazioni allergiche e nel quasi esclusivamente nella forma eterozigote. I nuclei
combattere i parassiti tissutali e i virus. presentano una caratteristica conformazione a manubrio.
Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici 11

L'organizzazione cromatinica è grossolana e i neutro fili tono il grande numero di granulazioni primarie azzurro-
svolgono funzioni normali. file , mentre i corpi di Dohle sono inclusioni basofile
Pseudo Pelger-Huet Forma acquisita che può essere os- costituite da ribosomi e aggregati di lamelle del reticolo
servata nelle leucemie acute e nelle sindromi mielodispla- endoplasmatico rugoso.
stiche, in cui i neutrofili possono anche risultare privi di
granuli secondari. MEGACARIOCITOPOIESI
Anomalia delle granulazioni di Alder I granulociti pre- I progenitori dei megacariociti sono difficilmente distin-
sentano grossolane granulazioni azzurrofìle, simili a quel- guibili dai mieloblasti e possono essere identificati attra-
le dei promielociti. Le granulazioni degli eosinofili appa- verso la microscopia elettronica o tecniche immunologi-
iono basofile. I linfociti presentano granulazioni azzurro- che. Sono le forme più piccole diploidi.
file particolarmente grossolane. I portatori di tali Dalle forme diploidi derivano quelle poliploidi, che pre-
anomalie mostrano spesso deformità ossee e articolari sentano 2-4 nuclei oppure solo un grosso nucleo.
gargoilismo). La prima cellula morfologicamente riconoscibile al micro-
Anomalia delle granulazioni di Steinbrink-Chediak-Hi- scopio è il megacariocita I, che è una cellula poliploide
gashi (granulogigantismo dei leucociti) I neutrofili con un solo nucleo. Tale cellula ha perduto la propria
~ontengono nel ~itoplasma da l a 5 inclusi irregolari, di capacità di dividersi, anche se, per un processo di endo-
colore blu cupo; granuli anomali possono trovarsi anche reduplicazione nucleare, può aumentare il proprio con-
:1 livello degli eosinofili, linfociti e monociti. L' alterazio- tenuto in DNA (ploidia, corrispondente al numero di set
ne morbosa che biochimicamente si esplica prevalente- cromosomici) fino a 16-32 o anche 64 N, Si tratta di cel-
mente a carico dei glicolipidi coinvolge anche altri orga- lule grandi con nucleo piccolo, ricco di insenature, cito-
ni. I soggetti colpiti muoiono per lo più nella prima plasma chiaro e trasparente, di colore rosso violetto. Man
giovinezza. mano che aumenta la ploidia, il megacariocita accresce
persegmentazione nucleare Può essere raramente osser- anche la propria massa citoplasmatica e può giungere a
ata come manifestazione ereditaria o più frequentemen- un diametro di 160 f.L·
:e come forma acquisita nell'anemia megaloblastica da Il megacariocita II è una cellula alquanto più matura,
~c!Ienz a di vitamina B 12 e folati. Una tale ipersegmenta- con citoplasma con policromasia, nella quale, accanto
z::ane può anche vedersi in corso di gravidanza o come alla sostanza basofila, si riscontrano componenti acido-
;:: nseguenza del trattamento con antimetaboliti, specie file.
_Jelli che inibiscono la sintesi del DNA. L'ipersegmenta- Il megacariocita III o megacariocita maturo presenta in
- ne nucleare è generalmente associata alla presenza di genere una ploidia di 16 N, mentre il resto è 8 N. Il me-
e:amielociti giganti nel sangue midollare (Fig. 1.6). gacariocita maturo presenta alcuni lobi nucleari ed evi-
denti granulazioni; è strutturalmente pronto a liberare
.:. omalie citoplasmatiche Sono molto più comuni di fino a 2.000-4 .000 piastrine, frammentando il proprio
_~elle nucleari. Nella grande maggioranza dei casi sono citoplasma lungo le linee di demarcazione rappresentate
_-:sitorie e consistono in una varietà di inclusi, associati dalla membrana delle piastrine stesse.
eucocitosi reattiva, che si osserva frequentemente in La liberazione delle piastrine da parte dei megacariociti
:-::o di processi flogistici. maturi avviene a livello midollare e, in piccola parte,
: rpi di Dohle e granulazioni tossiche Sono espressione anche a livello polmonare. Le piastrine dismesse in cir-
::..:: unmaturità citoplasmatica che consegue a un nume- colo hanno un'emivita di 8-10 giorni; la piastrinopoiesi
~dot to di divisioni cellulari, prima che i neutrofili midollare richiede, in condizioni fisiologiche, 8-10 giorni
-o immessi in circolo. Le granulazioni tossiche riflet- (Fig. 1.7).

__ 1.6 - Anemia megaloblastica. (a) Neutrofili ipersegmentati. (b) Neutrofili iperdiplodi o macropoliciti. (Da: Hoffbrand AV,
-, - , ::, Vyas P. Color atlas of clinica! hematology. 4th ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2009.)
12 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

mente affine al monocita. Il diametro è di 15-25 f.!.- , il


citoplasma di colore blu, spesso disseminato di fini gra·
nulazioni rossastre. Il nucleo è irregolare, la struttura
nucleare compatta, a grosse zolle. In genere sono ricono-
scibili uno o più nucleoli di colore blu intenso. La cel-
lula è ricca di esterasi aspecifica . Gli istiociti svolgono
un ruolo molto importante nelle risposte immunitarie
naturali e specifiche. La loro fun zione principale è la
fagocitosi.
Occasionalmente a livello midollare è possibile osser-
vare osteoblasti (responsabili della formazione della
matrice ossea) e osteoclasti (responsabili della disgre-
gazione della matrice ossea), che derivano dalla linea
monocitaria . Quando presenti in numero significativo,
possono essere confusi con le cellule maligne metastati-
a che.

LINFOCITI E PLASMACELLULE
Linfociti
Differenti forme di linfociti si possono trovare nel sangue
periferico e midollare in condizioni normali e negli stati
irritativi del sistema linfatico.
La maggior parte delle cellule linfoidi circolanti è prodot-
ta negli organi linfoidi periferici (linfonodi, milza, timo).
In condizioni normali costituiscono circa il lO % della
popolazione linfoide midollare.
Nel sangue periferico si trovano linfociti T (60-80 %) ,
linfociti B (5-10%) e una terza classe autonoma costitui-
ta da grandi linfociti granulari (LGL, Large Granular
Lymphocytes ) che rappresentano il5-20 % dei linfociti
circolanti, con attività Natura! Killer (NK). I linfociti T,
c dipendenti dal timo per la loro maturazione e specializ-
FIGURA 1.7 - Megacariocitopoiesi. (a, b) Megacarioblasti zazione, costituiscono la parte principale della risposta
con nucleo li. (c) Megacariocita bilobato senza evidenti immunitaria cellula-mediata e sono attivi nei confronti di
granulazioni citoplasmatiche. (d) Megacariociti di dimensioni patogeni intracellulari come virus e alcuni batteri. Sono
maggiori con evidenti granulazioni citoplasmatiche.
(Da: Hoffbrand AV, Pettit JE, Vyas P. Color atlas of clinica! costituiti da quattro sottopopolazioni linfocitarie (linfa-
hematology. 4th ed . Philadelphia : Mosby Elsevier; 2009.) citi T citotossici, linfociti T helper, linfociti T suppressor
e linfociti T DHT: Delayed-Type Hypersensitivity) , cia-
scuna con azione specifica. Riconoscono ed espongono
CELLULE DEL SISTEMA RETICOLOENDOTELIALE numerosi marker di superficie, che svolgono un ruolo
Monociti importante nel riconoscimento e nella cooperazione cel-
Il monocita è una cellula ematica polimorfa, con gran- lulare.
dezza variabile dai 12 ai 20 f.!.-· Il citoplasma, dai contor- Intervengono a vari livelli stimolando e coordinando la
ni irregolari, mostra un colore grigio-azzurro. Il nucleo · risposta immunitaria; con alcune loro sottopopolazioni
solo raramente è rotondo, solitamente presenta molte partecipano direttamente all'eliminazione dell'antigene
insenature ed è molto lobato. La struttura del nucleo è intracellulare.
poco compatta e povera di cromatina; in genere manca- I linfociti B, che devono il nome a un organo specializza-
no i nucleoli. I monoblasti e i promonociti sono difficil- to negli uccelli detto borsa di Fabrizio, sono responsabi-
mente distinguibili dai monociti e in alcuni casi dai li dell'immunità umorale anticorpale (attiva contro gli
mieloblasti. antigeni extracellulari).
I monociti sono fagociti che aderiscono alle IgG e al com- I linfociti Natural Killer intervengono nella risposta
plemento (C3 b) e sono in grado di ingerire i microrgani- immunitaria precoce e secernono citochine antivirali
smi I lisosomi monocitari contengono idrolasi e perossi- che inducono le cellule non ancora infettate ad attua-
dasi, che sono importanti fattori microbicidi. re meccanismi in grado di inibire la replicazione dei
virus.
lstiociti Il luogo di maturazione dei linfociti risulta appunto di-
L'istiocita è una cellula relativamente grande e a volte verso a seconda delle caratteristiche che questi hanno; il
difficile da differenziare morfologicamente , probabil- linfocita T, infatti, matura pienamente nel timo, mentre i
Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici 13

FIGURA 1.8 - (a,b) Normali


linfociti di piccole dimen sioni che
presentano un diametro di 7 ~12 JL,
citoplasm a debolment e basofil o,
nucleo central e con cromatina
amorfa addensata. (c,d) Alcuni
linfociti con diametro maggiore
(fin o a 20 JL), spesso espressio ne
di st imol o virate o infetti vo. (Da:
Hoffbrand AV, Pettit JE, Vyas P.
Color atlas of clinica! hematology.
4th ed. Philadelphia : Mosby
El sevier; 2009.)

c d

linfociti B e NK hanno piena maturazione nel midollo anche vacuoli citoplasmatici, piccoli o di media grandez~
o seo, ovvero dove nascono. za (Fig. 1.9).
~\l microscopio ottico i linfociti T e B presentano morfo~ Nelle forme immature (proplasmociti) il colore del cito~
:ogia uniforme, piccole dimensioni (8~ lO f.L), nucleo cen~ plasma varia dall'azz urro chiaro al grigio ardesia, mentre
-~a ie , rapporto nucleo~citoplasma elevato, cromatina i plasmoblasti presentano un citoplasma intensamente
_ddensata, nucleoli non visibili e citoplasma basofilo, in basofìlo di colore violetto scuro.
~enere privo di granulazioni. I linfociti LGL presentano Nel mieloma le plasm acellule sono superiori al 10% e
ti..!IIletro maggiore, nucleo rotondo o reniforme e ampio mostrano evidenti atipie: possono essere binucleate o
~:oplasma debolmente basofilo, in cui si apprezza un polinucleate, fiammeggianti (cioè con la colorazione pa-
- ~'Tie ro variabile di granuli azzurrofìli che, da un p unto nottica assumono una colorazione rossastra per l'accu~
· · ta ultrastrutturale, corrispondono a lisosomi. mulo di Ig ricche in carboidrati e sono tipiche del mielo~
::o timolo antigenico, i linfociti cambiano aspetto e ma IgA) o moriformi (cellule di Mott, caratterizzate da
emano grandi cellule iperbasofìle, ricche di RNA, di inclusioni citoplasmatiche PAS positive denominate corpi
;x:~o immunoblastico, con intensa attività proliferativa di Russe l[).
-~ 1.8).
Esempi di patologie con alterazioni
:.sma cellule citomorfologiche peculiari dei linfociti
::-~ ·macellule derivano dai linfociti B e sono cellule Leucemia linfatica cronica (LLC) La morfologia dellinfo-
- ~ .i:izzate , capaci di sintetizzare grandi q uantità di cita dell'LLC è facilmente riconoscibile; si tratta di p ic-
~ rpi se vengono stimolate da un an tigene. coli linfociti a cromatina nucleare addensata, con sottile
dizioni normali le plasma cellule si trovano solo nel rima citoplasmatica. Molti linfociti si rompono al momen~
· o seo e rappresentano meno del5 % delle cellu- to dell'esecuzione dello striscio e appaiono come omb re,
llari. definite ombre di Gumprecht.
Lrno un citoplasma basofilo e un nucleo dislocato Leucemia prolinfocitica I linfociti h anno le caratteristi~
~•ricamente. La loro grandezza varia da 10 a 20 f.L· che morfologiche del p rolinfocita: sono di grandi dimen~
- _- rme mature il citoplasma è intensamente b asofi~ sioni, presentano un citoplasma abbondante e tenue-
_- . .l ricchezza in ergastoplasma), in parte ombrato mente basofilo, cromatina poco addensata e nucleolo
·-~ .... re p rivo di granulazioni. Spesso si osservano evidente.
14 Capitolo 1 • Fisiopatologia e morfologia del sangue e degli organi emopoietici

a b
FIGURA 1.9 - Plasmacellule. Queste cellule si osservano nel midollo osseo e in altri tessuti del sistema reticoloendoteliale, incluso
l'intestino. Non si ritrovano nel sangue periferico normale. Appaiono usualmente ovali e mostrano un citoplasma intensamente
basofilo con alone perinucleare e un nucleo eccentrico con cromatina addensata (da: Hoffbrand AV, Pettit JE, Vyas P. Color atlas
of clinica l hematology. 4th ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2009).

Hairy Celi Leukemia (HCL) Le cellule capellute sono più Bibliografia


grandi di quelle della LLC , presentano un diametro di
10-15 f.L e hanno un citoplasma pallido debolmente baso- La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it
filo , con irregolari estroflessioni a capelli. Il nucleo è ec-
centrico , di forma ovale, più raramente bilobato. La
cromatina è fine e lassa, i nucleoli poco evidenti. Un im-
portante parametro diagnostico è la positività alla colo- Da ricordare
razione specifica per la fosfatasi acida, che non si lascia
inibire dal tartrato per la presenza dell'isoenzima 5 Caratteristiche dei granulociti neutrofili
(TRAP). Si sviluppano secondo una progressione ord inata di stadi
(mieloblasti, promielociti, mielociti, metamielociti, neutrofili
Linfomi leucemizzati con nucleo a bastoncell o, neutrofili polinucleati).
Linfoma splenico a linfociti villosi (linfociti B) Quando si Sono i più importanti fagociti professionali.
trovano nel sangue periferico, i linfociti presentano ab- • Granuli di diverso tipo:
bondante citoplasma, cromatina nucleare compatta ed • primari azzurrofi li: MPO, lisozima, serin proteasi
estroflessioni citoplasmatiche brevi e sottili (la diagnosi (serprocidina, catepsina G, proteinasi 3, azurocid ina/
differenziale con l'HCL si basa sulle caratteristiche della CAP 37, defensina);
cromatina nucleare). • secondari: lattoferrina, collagenasi, gelatinasi.
Sindrome di Sézary (linfociti T) Compaiono nelle fasi più • Aderenza all'endotelio aumentata da: C5, traumi,
avanzate della malattia e presentano il caratteristi co aspet- infezioni.
to cerebriforme. Si tratta di cellule più grandi dei linfa- • Capacità di diapedesi e chemiotassi.
citi. Il nucleo è voluminoso, rotondo o ovoidale, con • Chemiotassi stimolata da C5 e prodotti batterici.
insenature e incisure a volte profonde. La cromatina è • Fagocitano batteri più facilmente se ricoperti da lgG
avvolta a gomitolo e nello striscio appare attraversata da e/o C3b.
sottili solchi. I nucleoli sono piccoli o appena riconosci- • Alcuni microrganismi possono essere fagocitati senza
bili. Il citoplasma è scarso, privo di granulazioni; occa- lgG e/o C3b (pneumococchi non capsu lati, stafilococchi
sionalmente si osservano vacuoli. Le cellule sono PAS coagulasi negativi, bacilli Gram negativi).
positive, perossidasi negative.
G. Caocci, G. La Nasa OL!
- :._ .,~~ - ......;;.-.;:,;~.._,.,._~-- ~ ·;c- -.....=. • '

Anemie 2

Definizione nemente, si considera severa un'anemia quando i valori


di emoglobina scendono sotto il valore di 8 g/dL; mo-
Per anemia si intende una condizione caratterizzata derata se i livelli sono compresi tra 8 e 10 g/dL; lieve
dalla diminuzione del contenuto di emoglobina (Hb, per riduzioni non inferiori a lO g/dL (Fig. 2.1).
proteilla tetramerica a struttura complessa aeputata al
trasporto dell'ossigeno) circolante al di sotto dei valori
di normalità previsti per gli individui della stessa età, Epidemiologia
sesso e razza. Ogni laboratorio si riferisce a un range di
normalità, basato sulla particolare strumentazione, sul L'anemia è una condizione di comune riscontro che inte-
metodo di misurazione e sulle caratteristiche demo- ressa, a livello mondiale, una popolazione pari a circa 2
grafiche e ambientali della popolazione in esame. Seb- miliardi di individui; in pratica, è presente in circa il35%
bene siano stati proposti diversi valori di riferimento, degli abitanti del pianeta (Tab. 2.1). Tale enorme diffu-
nella pratica clinica si considera una condizione anemi- sione è condizionata dal fatto che, piuttosto che una pa-
ca quando si riscontrano valori di emoglobina < 11 ,5 g/ tologia nosologicamente distinta , essa rappresenta un
dL per il sesso femminile e 13 g/dL per quello maschile. quadro clinico comune a diverse condizioni patologiche.
I soggetti anziani di età > 70 anni possono presentare La sua prevalenza (cioè il rapporto fra il numero di casi
valori modicamente ridotti rispetto a tali estremi, anche rilevati in una popolazione in un breve arco temporale e
in assenza di cause evidenti di anemia, così come, in età il numero degli individui della popolazione osservati
pediatrica, il limite inferiore di normalità tende a ridur- nello stesso periodo) varia dal 10% in Europa, fino al
si dalla nascita al primo anno di vita, per poi risalire 46% registrato nel continente africano.
progressivamente fino all'adolescenza. Occorre precisa- Per quanto riguarda la prevalenza all'interno delle diver-
re che il numero degli eritrociti non concorre a definire se fasce di età, essa si presenta particolarmente elevata
la presenza o l'entità dell'anemia. Vi sono infatti alcune nell'età prescolare e in condizioni parafisiologiche quali
condizioni anemiche, come nel caso di soggetti portato- la gravidanza (Tab. 2.2). In generale, la presenza diane-
ri sani di f) -talassemia, in cui questo valore è addirittura mia è assai più frequente nel sesso femminile rispetto a
incrementato. Sul pianoff~nzionale, con il termine ane- quello maschile. I dati finora esposti fanno comprendere
mia si intende una ridotta capacità di trasporto di ossi- l'elevata diffusione di questa condizione clinica e come,
geno nel sangue, s~condaria a ridotti livelli di nella pratica comune di ogni ambulatorio di ematologia,
emoglobina (causa di gran lunga più frequente) oppure oltre il 40% dei nuovi pazienti afferenti presenti una
alla presenza di tipi di emoglobina con ridotta affinità richiesta di accertamenti per il riscontro di anemia.
·~ per l'ossigeno. L'ipossia tissutale rappresenta lo stimolo
.~ più importante di compenso adattativo da parte del
·.:: comparto midollare, che può incrementare notevolmen- Eziologia e classificazione
'B te la produzione di eritrociti. Pertanto, lPanemia finale
rappresenterà l'espressione di uno scompenso funzio- In una situazione di normalità, la vita media dell'eri-

-.: nale risultante, da un lato, da un 'eritropoiesi ridotta o trocita è di circa 120 giorni. Quotidianamente, in condi-
~ inefficace, oppure da una distruzione periferica delle zioni di eritropoiesi efficace, circa l'l% della massa
·~ emazie e dall'altro, dall'incapacità da parte del midollo eritrocitaria periferica viene distrutta per senescenza e
w osseo di contrastare efficacemente tale situazione. La rimpiazzata dalla produzione continua del comparto
~ maggiore severità dell'anemia dipenderà conseguente- ~ritroide midollare. L'efficacia produttiva del midollo
@ mente dal grado di tale scompenso funzionale. Comu- osseo può ulteriormente migliorare quantitativameme
16 Capitolo 2 • Anemie

(fino a 6-7 volte la capacità basale) grazie allo stimolo


8 g/dl 1o g/dl
costituito dall'eritropoietina (EPO), un ormone secreto
a livello renale, la cui sintesi è finemen te modulata dalle
condizioni di ipossia tissutale.
Anche la gittata cardiaca e la frequenza respiratoria posso-
no rappresentare meccanismi di compenso dello stato
FIGURA 2.1 - Valori di emogl obina ed entità dell' an emi a nella anemico. Inoltre, condizioni di anemia possono portare
co mune pratica clini ca. all'aumentata produzione di 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
all'interno delle emazie, determinando una riduzione di
affinità dell'emoglobina per l'ossigeno e favorendone il
rilascio ai tessuti.
11 Su piano funzionale , è possibile dunque classificare le

Stima percentuale della prevalenza anemie in base ai principali meccanismi eziopatogenetici


di anemia (1990-1995) nelle diverse che ne determinano l'insorgenza. Una prima generale
macroaree geografiche WHO basata distinzione riconoscerà due gruppi di anemie: da eritro-
sulla concentrazione di Hb poiesi insufficiente o inefficace (iporigenerative) e da
esaltata distruzione delle emazie (emolitiche) (Tab. 2.3).
Macroaree Popolazione Popolazione affetta A tale riguardo, un 'indagine molto importante per evi-
WHO (in milioni) da anemia denziare il comportamento compensatorio del compaì:to
eritroide è rappresentata dalla conta reticolocitaria, cioè
Milioni Preva lenza (% )
dalla valutazione quamitativa del numero degli eritrociti
Africa 535 244 46 più giovani, che costituiscono una misura indiretta del-
l'attività eritropoietica midollare. In generale, essa risul-
America 751 141 19 terà ridotta nelle anemie iporigenerative, mentre
aumenterà in quelle emolitiche.
Sud-Est asiatico 1364 779 57 L All'interno delle anemie iporigenerative, un'ulteriore
classificazione distingue: anemie secondarie a mieloftisi,
Europa 860 84 10
cioè a occupazione del microambiente midollare da par-
Medioriente 408 184 45 te di processi proliferativi neoplastici; anemie da ridotta
proliferazione degli eritroblasti; anemie secondarie a eri-
Pacifico 1574 598 38 tropoiesi inefficace, cioè a una difficoltosa maturazione
occidentale dell'eritrone che porta all'impossibilità di produrre ele-
menti cellulari maturi; anemie secondarie ad alterata
Totale 5491 2030 37 sintesi del D J A; anemie da alterata sintesi dell'emoglo-
bina (vedi Tab. 2.3 ).
Da: WHO, 2008.
Nel secondo gruppo, dove il meccanismo patogenetico
principale è rappresentato dall 'eccessiva distruzione
delle emazie in periferia, non compensato dall'aumento
della produzione eritroide midollare ,.generalmente è
possibile distinguere anemie da difetti intrinseci o estrin-
seci. Nel primo caso il difetto si riscontra all'interno
Stima percentuale della prevalenza dell'eritrocita e può localizzarsi sulla superficie di mem-
di anemia nelle diverse fasce di età brana (come accade nella sferocitosi ereditaria o nell'emo-
globinuria parossistica notturna, EP ) o riguardare il
Gruppi di popolazione Prevalenza metabolismo enzimatico dell'eritrocita (per es. nella ca-
di anemia (% ) renza di glucosio-6-fosfaro deidrogenasi, G6PD), portan-
Età prescolare 47,4
do a un incremento della distruzione eritrocitaria intra- o
extravasale. Nel secondo caso, varie cause immunologiche
Età scolare 25,4 (auto o alloanticorpi), meccaniche, chimiche o infettive
possono comportare ugualmente un incremento dell'emo-
Donne in gravidanza 41,8 lisi periferica intra- o extravasale. Sempre nell'ambito del
gruppo di anemie da esaltata distruzione dell'eritrocita,
Donne 30,2 si possono annoverare le forme secondarie a eventi emor-
ragici acuti. In questo caso il midollo osseo non avrà il
Uomini 12,7
tempo di mettere in atto meccanismi di compenso secon-
Anziani 23,9 dari alla perdita acuta di sangue.
Si stima che circa 1'803-'o di tutte le forme anemiche sia di
Da: WHO, 2008. tipo iporigenerativo e che la maggior parte di esse dipen-
Capitolo 2 • Anemie 17

Classificazione delle anemie sul piano eziologico e morfologico

Meccanismo eziopatogenetico Tipo di anemia MCV

,o Anemie da eritropoiesi insufficiente o inefficace (iporigenerative)

Occupazione dello spazio midolla re Metastasi di neoplasie


(mieloftisi)

Alterata o ridotta proliferazione Anemia aplastica


della cellula staminale
Aplasia eritrocitaria pura

Alterata o ridotta differenziazione Sindromi mielodisplastiche


della cellula staminale
,A.nemia da infiammazione cronica

Anemia nell'insufficienza renale cronica

Anemie diseritropoietiche congenite

lterata sintesi di DNA Anemia da carenza di vitamina 8 12

Anemia da carenza di folati

Anemie macrocitiche non carenziali

lterata sintesi dell'emoglobina Anemia sideropenica

Talassemie

Emoglobinopatie

Anemie sideroblastiche da alterata sintesi di eme o porfirine , T

"' Anemie da esaltata distruzione (emolitiche)

Difetti intrinseci Sferocitosi ed el lissocitosi ereditaria


di membrana
Emoglobinuria parossistica notturna

Difetti intrinseci enzimatici Deficit di G6PD e di PK

Difetti estrinseci meccanici Anemia microangiopatica

Anemia da protesi valvolare cardiaca

______________________________________________
Anemia da farmaci, piombo, rame o arsenico
,, Difetti estrinseci chimici _
Difetti estrinseci infettivi ./ Malaria

t~fetti estrinseci immuni Anemie immunoemolitiche

T : MCV ridotto; f.-+ : MCV normale; À : MCV aumentato.

da da una carenza di ferro . Le forme da malattia cronica, l'alterata sintesi di emoglobina il fattore eziologico fon-
invece, prevalgono nettamente nella popolazione anzia- damentale, contribuiscono al quadro clinico anche una
na. Alcune tipologie di anemia come le talassemie o le certa quota di eritropoiesi inefficace e un aumento del-
emoglobinopatie sono fortemente collegate al territorio l'emolisi periferica. Inoltre, in talune condizioni parafi-
geografico di provenienza (si calcola che ne siano affetti siologiche come la gravidanza, il grado di anemia è
circa 400 milioni di individui in tutto il mondo). determinato non solo dall'eventuale riduzione del pa-
Occorre sottolineare che una classificazione eziopato- trimonio emoglobinico, ma soprattutto dall'aumento
genetica come quella proposta non può definire esau- relativo del volume plasmatico.
stivamente tutti i diversi meccanismi patologici che - Infine, alcuni autori propongono una pratica classifica-
caratterizzano alcune forme di anemie. In alcuni casi, zione delle anemie in relazione al v_olume corpuscolare
come per esempio nelle talassemie, pur rimanendo medio (MCV) del globulo rosso. Tale approccio ha il
18 Capitolo 2 • Anemie

antaggio di semplificare l'operato del clinico quando è daria a danno tossico alcolico e a carenza di vitamina B 12
chiamato a inquadrare in breve tempo il tipo di anemia e folati.
che si presenta in un paziente. Si distingueranno così Nell'approccio clinico-anamnestico al paziente anemico
~ernie microcitiche (con valori di MCV <80 fL), a cui può essere utile seguire il seguente schema metodologico.
appartengono tu tte le forme da alterata sintesi emoglobi-
f}ica, nonché ctuelle emolitiche da cause estrinseche su Anamnesi personale e familiare Esplorare la condizione
base chimica· anemie normocitiJiè,{con MCV compreso lavorativa e le abitudini di vita del soggetto per valutare
tra :Ue 95 fL) , che comprendono quasi tutte le forme da un'eventuale esposizione a fattori tossici (solventi, ver-
alterata proliferazione o differenziazione della cellula nici, diserbanti, concimi, radiazioni, fumo); indagare la
staminale e le anemie immunoemolitiche; anemie ma- presenza di eventuali patologie a incidenza familiare
crocitiche (èon MCV >95 fL) o megalocitiche (se MCV (endocrinopatie, neoplasie oncoematologiche, collage-
> 110 fL), tipiche delle forme da carenza di vitamina B 12 nopatie) o ereditarie (coagulopatie, emoglobinopatie,
o folati, oppure connotanti alcuni tipi di mielodisplasia talassemie).
come la sindrome del5q-, o secondarie ad assunzione di
alcuni farmaci, come l'idrossiurea. Anamnesi fisiologica Indagare con accuratezza le abitu-
dini alimentari del soggetto, al fine di evidenziare la
ridotta assunzione di alimenti contenenti ferro o com -
Approccio generale al paziente con anemia: posti vitaminici, oppure l'abuso voluttuario di sostanze
manifestazioni cliniche stupefacenti o alcoliche; valutare eventuali alterazioni
dell'alvo ; la presenza di malassorbimento o di in tolle-
Al fine di meglio orientarsi sulle possibili cause patoge- ranze alimentari, le caratteristiche delle feci; considerare
netiche, un approccio generale al paziente con anemia le caratteristiche della diuresi ed eventuali modifiche
mirerà a focalizzare innanzitutto, attraverso una raccolta cromatiche delle urine; nel sesso femminile indagare la
anamnestica accurata e l'esame obiettivo, quegli indizi regolarità del flusso mestruale e l'eventuale presenza di
che permettano di distinguere un'anemia insorta recen- menometrorragie, nonché il numero di pregresse gravi-
temente o acutamente da una forma ad andamento danze; verificare se il soggetto è donatore abituale di
cronico e subdolo. Nel primo caso, il corteo sintomato- sangue.
logico sarà caratterizzato dal tentativo di un rapido
adattamento del sistema cardiocircolatorio e respiratorio Anamnesi patologica e farmacologica Riscontrare la
al repentino decremento dei valori di emoglobina. Quin- presenza, nella storia clinica, di quelle patologie di inte-
di potranno essere presenti tachicardia e dispnea anche resse sistemico che possono accompagnarsi ad anemia;
per sforzi di lieve entità, oltre a profonda astenia, verti- valutare la presenza di eventuali disturbi neurologici;
gini e lipotimie. Nel secondo caso, invece, i sintomi ap- accertare se il soggetto è G6PD-carente; valutare nel
pariranno piuttosto sfumati, grazie alla capacità di dettaglio i farmaci assunti dal soggetto che possono inter-
adattamento dell'organismo anche a valori particolar- ferire con l'eritropoiesi, come antibiotici, anticonvulsi-
mente bassi di emoglobina, purché l'anemizzazione sia vanti, antidepressivi, antidiabetici, antinfiammatori,
awenuta in un tempo prolungato. Pertanto si potranno antiprotozoari, antitiroidei. A tal fine , nella Tabella 2.4
avere modica affaticabilità, tachicardia, cefalea, difficol- sono elencati alcuni principi farmacologici che possono
tà di concentrazione. Può capitare nella pratica clinica, determinare anemia attraverso un meccanismo dose-
di imbattersi in pazienti che affermano di sentirsi relati- dipendente o indipendente.
vamente bene, pur presentando valori di emoglobina
<7 g/dL.
La seconda considerazione che occorre tenere presente Approccio generale al paziente
quando si valuta un paziente anemico è che tale condi- con anemia: semeiotica fisica e strumentale
zione possa non essere necessariamente l'espressione di
una problematica ematologica primitiva, ma la conse- L'esame obiettivo del paziente anemico potrà evidenziare
guenza di una patologia sistemica che esercita un 'in- segni generali di anemia , come il pallore della cute e
fluenza sull'eritropoiesi con diversi meccanismi d'azione. delle mucose, e segni specifici che possono indirizzare
In caso di pazienti con neoplasie, per esempio, concorre- verso una possibile eziologia. Si potrà avere, a livello
ranno all'anemizzazione diverse cause: la perdita ematica cutaneo, ittero o subittero delle sclere, nel caso, per esem-
cronica, la cachessia e malnutrizione, una certa quota di pio, di anemia emolitica o esaltata eritropoiesi inefficace;
emolisi, una risposta meno efficace all 'eritropoietina. alterazioni degli annessi cutanei, come fragilità ungueale
Nelle collagenopatie croniche l'anemia potrà essere se- e caduta dei capelli, possono associarsi a stati di sidero-
condaria a una ridotta soprawivenza eritrocitaria dovuta penia. L'esame del cavo orofaringeo può evidenziare
a produzione di autoanticorpi o alla ridotta biodisponi- glossite o che ili te nelle disvitaminosi o nell'anemia side-
bilità del ferro circolante. Nelle epatopatie croniche è ropenica. Il riscontro di splenomegalia e epatomegalia
spesso presente un'anemizzazione da aumentato seque- potrà orientare verso stati di esaltata emocateresi o pato-
stro splenico, da sanguinamento cronico, oppure secon- logie linfo- e mieloproliferative croniche.
Capitolo 2 • - s

Alcuni farmaci potenzialmente anemizzanti (sono esclusi gli agenti antiblastici)

Categoria Principio attivo

Antiacidi Esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo

Antibiotici Amoxicillina, ampicillina, azitromicina, cefepime, cefoxitina, ceftizoxima, ceftriaxone,


cloramfenicolo, isoniazide levofloxacina, linezolid, meropenem, norfloxacina, pen icillami na,
piperacillina, sulfamidici

Anticoagulanti Enoxaparina, eparina,wartarin

Anticonvulsivanti e neurolettici Aloperidolo, carbamazepina, fenobarbital, fenotiazina, gabapentin, idantoina

Antidiabetici Carbutamide, tolbutamide

Antimalarici Chinidina, clorochina, idrossiclorochina, quinacrina

Antinfiammatori Acido acetilsalicilico, celecoxib, cetuximab, diclofenac, ibuprofene, ketorolac, naprossene,


piroxicam, sali d'oro, sulindac, valdecoxib

Antimicotici Caspofungin, fluconazolo

Antipertensivi e antiaritmici Amiodarone, acetazolamide, ramipril, valsartan

Antivirali Aciclovir, foscarnet, ganciclovir, valganciclovir

Diuretici Furosemide, idroclorotiazide, metformina

lmmunoregolatori lnterferone, tacrolimus

Vitaminici Colecalciferolo, ergocalciferolo

Per quanto riguarda la semeiotica strumentale, è impre- toria midollare. Altro indice di riferimento è rappresentato
scindibile, per un corretto inquadramento dell'anemia, dal contenuto emoglobinico medio (MCH), che misura
un'attenta valutazione dei seguenti esami diagnostici e di in picogrammi (pg) quanta emoglobina è presente all'in-
laboratorio. terno di un eritrocita. Il range di normalità varia tra 26 e
32. Una riduzione può rappresentare una condizione di
Esame emocromocitometrico completo con formula ipocromia, che si riscontra nelle anemie sideropeniche o
leucocitaria e conta reticolocitaria Questo esame, oltre a nelle talassemie; un aumento è più probabile nelle anemie
evidenziare il valore di emoglobina e dunque fornire macrocitiche, per l'incremento di dimensioni delle emazie.
indicazioni sulla severità del quadro anemico, consente di La concentrazione media corpuscolare dell'emoglobina
ottenere importanti informazioni aggiuntive grazie allo (MCHC) è direttamente collegata all'MCH e riveste
studio di alcuni parametri (Fig. 2.2) . Il valore di MCV, un'importanza analoga. Infine, l'indice RDW \ampiezza
espresso in femtolitri (fL), permette una rapida classifica- della distribuzione del volume delle emazie attorno al suo
zione dell'anemia in micro-, normo- e macrocitica e con- valore medio) varia tra 11,5 e 14,5%, e può risultare
sente di indirizzarsi sulle possibili cause patogenetiche incrementato in tutte quelle condizioni in cui vi è aniso-
(Tab. 2.5). La conta reticolocitaria, espressione dell'attività citosi, cioè presenza nel sangue di eritrociti di diverse
eritropoietica midollare, misura la quantità di eritrociti dimensioni, come accade per esempio nelle talassemie.
giovani circolanti (ancora contenenti a livello citopla-
smatico residui di acido ribonucleico) nel comparto Esame dello striscio periferico L'esecuzione di uno stri-
ematico periferico: i valori di normalità oscillano tra 0,5 scio di sangue periferico costituisce un passaggio impor-
e l ,5%, espressi come percentuale relativa rispetto al tante nella diagnostica delle anemie e in genere di tutte le
numero di eritrociti, oppure tra 25 e 75 X 106/fLL, espressi patologie ematologiche, anche se spesso, per motivi di
come valore assoluto. Tuttavia, specialmente in condizioni ridotta disponibilità di tempo, esso viene purtroppo trala-
di anemia, è più indicato correggere la conta reticolocita- sciato. Per una corretta lettura della morfologia e delle
ria moltiplicando il valore percentuale per l'ematocrito caratteristiche degli eritrociti lo striscio dovrà essere
(HCT) effettivo del paziente e dividendo il risultato per sufficientemente sottile. Dopo la colorazione con metodo
45 (valore di HCT fisiologico). L'entità della conta retico- May-Gri.inwald Giemsa si potranno apprezzare sia le
locitaria potrà orientare per un'anemia iporigenerativa in dimensioni delle emazie (oscillanti in genere tra 6 e 8 fLm),
caso di riduzione, oppure per un'anemia emolitica in caso sia le alterazioni nella forma o la presenza di inclusioni
di incremento secondario all'esaltata attività compensa- eritrocitarie che possono orientare verso differenti cause
20 Capitolo 2 • Anemie

FIGURA 2.2 - Referto di emocromo. Il


LABORATORIO ANALISI CHIMlCO-CLINICHE E MICROBIOLOGICHE paziente presenta anemia normocitica
Data di stampa 3!101 /2012 Ore 15:50 Pag ipocromica da flogosi cronica.

Richiesta: 01319259 Pag: l di l Provenienza: C.T.M.O.DH (BI)

31101/20 12 Ore: 08:00 Richiedente: ........... ..... ...... ... .... .. ... .... ..

Sig ...........................................
Data Nascita: .../.../. .. .. Sesso M Routine

Analisi Risultato U.M. Valori di riferimento

EMATOLOGIA
EMOCROMO

Leucociti 7.54 x10" 3/1JL 4.8-10.8


Eritrociti 4.09< x10" 6 /1JL 4 .7-6.1
Emoglobina 10.9< g/dl 14-18
Ematocrito 34.1< % 42-52
MCV 83.2 fL 80-94
MCH 26.6< pg 27-31
MCHC 32.0< g/dl 33-37
RDW 15.5> % 11.5-14.5
Piastrine 327 x1 0" 3/iJL 130-400
MPV 7.8 fl 7.2-11.1
Neutrofili% 65.1 % 40-74
Linfociti % 22 .9 % 19-48
Monociti % 7.6 % 3.4-9
Eosinofili % 2.4 % 0-7
Basofili% 0.1 % 0-1 .5
LUC% 1.8 % 0-4
Neutrofili # 4.91 x1 0" 3/iJL 1.9-8
Linfociti # 1.73 x1 0" 3/iJL 0.9-5.2
Monociti # 0.57 x1 0" 3/iJL 0.16-1
Eosinofili # 0 .18 x10" 3/1JL 0-0.8
Basofili# 0.01 x1 0" 3/iJL 0-0.2
LUC# 0.1 x10" 3/1JL 0-0.4
Indice lobularità 2 1.9-3
Indice mieloperossidasi 2

di anemia (Fig. 2.3). Lo striscio periferico permetterà a carico della cellula staminale o di mieloftisi, esso diventa
anche di apprezzare le caratteristiche della serie piastri- imprescindibile. Se indicato, l'aspirato midollare dovrà
nica e leucocitaria, fornendo un ulteriore supporto all'in- essere accompagnato anche dalla richiesta di colorazioni
quadramento diagnostico. aggiuntive (come la colorazione di Perls per i depositi di
ferro negli eritroblasti), dalla valutazione dell'immunofe-
Agobiopsia midollare ed esame dello striscio di midollo notipo in citofluorimetria, dall'esame citogenetica e da
osseo Nella maggior parte dei casi non è necessario, poi- quello di biologia molecolare.
ché la patogenesi dell'anemia può essere determinata Seguendo l'algoritmo proposto nella Figura 2.4, si po-
prescindendo dalla valutazione dei precursori eritroidi. tranno richiedere ulteriori esami di laboratorio e strumen-
Tuttavia, in alcuni casi in cui vi è un sospetto di alterazioni tali a seconda della tipologia dell'anemia. Per esempio, in
Capitolo 2 • - r.::~ e 21

Valori e indici eritrocitari normali


ria all'occupazione midolla re da parte di meta-tas: èi
carcinomi mammari, prostatici, polmonari o di fibrobla-
Uomini Donne Unità sti e cellule infiammatorie come nella tubercolosi milia-
di misura re . Il quadro può presentarsi anche all'esordio della
malattia tumorale, oppure rappresentarne una fase ter-
Eritrociti 4,5-6 4-5,5 x 10 6/f.LL
minale. L'insufficiente eritropoiesi si instaura a causa di
Emoglobina 13- 17,5 11,5-15 g/dl un'infiltrazione della componente neoplastica che sot-
trae lo spazio alle normali linee cellulari midollari, ma
Ematocrito 40-50 37-47 % anche per l'interazione di meccanismi immunologici
MCV 80-95 fl mediati dalle citochine espresse dalle cellule tumorali .
Nel sangue periferico sarà presente anemia prevalente-
MC H 26-32 pg mente normocitica, associata a reticolocitopenia, aniso-
poichilocitosi, dacriociti e leucoeritroblastosi. L'esame
MCHC 32-36 g/dl
diagnostico più importante è rappresentato dall'agoa-
RDW 11,5-14,5 % spirato midollare e dalla biopsia osteomidollare, che
consentono, attraverso opportune colorazioni immunoi-
Conta 0,5-1,5 % stochimiche, di evidenziare la presenza della neoplasia
reticolocitaria
occupante il comparto midollare. La terapia è esclusi-
relativa
vamente sintomatica (trasfusioni di emazie concentrate,
Conta 25-75 EPO) e, soprattutto, si basa sul trattamento della neo-
reticolocitaria plasia primitiva.
assoluta
Anemie da alterata o ridotta proliferazione
della cellula staminale
presenza di citopenie multiple o nel sospetto di una pa-
tologia linfoproliferativa, oltre alla valutazione morfolo- ANEMIA APLASTICA (APLASIA MIDOLLARE)
gica midollare sarà opportuno ricorrere a esami Questo argomento sarà affrontato estesamente nel Capi-
strumentali quali ecografia, Rx e moderne tecniche di tolo5.
imaging (TC, RM, PET). In caso si sospetti un'anemia su
base emolitica, sarà utile richiedere LDH, aptoglobina, APLASIA ERITROCITARIA PURA
bilirubina totale e diretta, test di Coombs diretto e indi- Si tratta di una rara condizione clinica caratterizzata da
retto, crioagglutinine, G6PD quantitativa e un esame una severa riduzione dei precursori eritroidi in un conte-
delle urine. Esami più specifici riguarderanno, per esem- sto midollare normale. Si distinguono una forma conge-
pio, la valutazione in citofluorimetria dell'assenza degli nita e una acquisita.
antigeni CD55 e CD59 sulle popolazioni linfocitarie o
granulocitarie (sospetto clone EPN) . Nelle forme ipori- Aplasia eritrocitaria pura congenita
generative microcitiche si valuteranno, tra gli altri, la fa- (Diamond-Biackfan)
resi dell'emoglobina, la sideremia, la transferrina e la La forma congenita, a trasmissione prevalentemente au-
ferritina, l'esame delle feci per sangue occulto, gli indici tosomica dominante, è nota come anemia tipo Diamond-
tumorali, oltre che eventuali esami strumentali aggiuntivi Blackfan. Nella maggior parte dei casi insorge come
(esofagogastroduodenoscopia, colonscopia). Nelle anemie anemia normo-macrocitica nel primo anno di vita e può
normocitiche potrà risultare necessario ampliare ulterior- essere associata ad altre anomalie congenite come di-
mente gli esami descritti con gli indici di flogosi: VES, smorfismo cranio-facciale, bassa statura, altre malforma-
PCR, foresi sieroproteica e f32-microglobulina. Nelle zioni scheletriche o ritardo mentale. el25 % circa dei
forme macrocitiche sarà indispensabile la valutazione del casi si riscontrano anomalie nei geni che codificano per
livello plasmatico di vitamina B 12 e folati e di eventuali proteine strutturali ribosomiali , in particolare RPS19, ma
test per lo studio del malassorbimento (celiachia o ga- non è ancora noto il meccanismo che porta alla compar-
strite atrofica). sa della sintomatologia. A livello del sangue periferico la
conta piastrinica e leucocitaria risulta normale. I pazien-
ti necessitano di supporto trasfusionale e possono be-
ANEMIE DA ERITROPOIESI INSUFFICIENTE neficiare della terapia steroidea. La sopravvivenza
O INEFFICACE (IPORIGENERATIVE) complessiva è del 75 % a 40 anni di età. L'unica terapia
capace di correggere il quadro ematologico è il trapianto
Anemie da occupazione dello spazio allogenico di cellule staminali emopoietiche (CSE).
midollare (mieloftisiche}
Aplasia eritrocit aria pura acquisita
Sono caratterizzate dallo sviluppo di anemia spesso Può presentarsi in forma acuta oppure cronica. La for-
accompagnata da leucopenia e piastrinopenia, seconda- ma acuta colpisce prevalentemente la giovane età ed è
22 Capitolo 2 • Ane m ie

e ee
Normale • Sferociti Echinociti

Ce ll ule bersag li o
• Ovalociti

' EIlissociti

l
Ce ll ule fa lciformi Cristalli Hb C
" Cristalli Hb SC

Acantoc iti Schistociti Dacriociti

Stomatociti Corpi di Howe ii-J oll y Punteggiatura basofila

FIGURA 2.3 - Varie forme e inclusioni eritrocitarie (da: Rodak BF et al. Hematology. Clinica! principles and applicati ons. 5th ed, vol.
2, p. 247; modificata).
Capitolo 2 • Anemie 23

FIGURA 2.4 - Algoritmo diagnostico


delle anemie.

Mielodisplasie
Mieloftisi
Patologie oncoematologiche
Carenza B12 e folati

• Difetti di membrana
• Difetti enzimatici
• Emoglobinopatie
• Cause autoimmuni
• Cause di emolisi
non immuni

• Anemia aplastica Anemia aplastica • Anemia sideropenica


• Epatopatie Insufficienza renale • Anemie sideroblastiche
• Alcolismo Infiammazioni croniche • Infiammazioni croniche
• Mielodisplasie Infezioni • Talassemia
• Farm aci
• Deficit e folati

generalmente preceduta da una storia di infezioni vira- CSE (Fig. 2.5). Dal punto di vista eziopatogenetico, il
li a carico delle vie respiratorie oppure da una gastroen- meccanismo d 'azione è prevalentemente autoimmune,
terite o da una malattia esantematica. In molti casi può con la produzione di anticorpi inibenti le colonie BFUE
essere documentabile un'infezione da parvovirus B19, e CFUE, o anti-recettori eritropoietinici, specialmente
che infetta i progenitori eritroblastici (riconoscibili allo nei pazienti trattati a lungo con EPO. L'agoaspirato
striscio midollare per le grandi dimensioni). Negli adul- midollare e la biopsia osteomidollare evidenziano deficit
ti, la causa prevalente è quella tossico-farmacologica, selettivo della serie eritroide e dei suoi precursori, in un
più raramente una gravidanza. Questa condizione clini- contesto midollare generalmente normale.
ca è generalmente autolimitante e si risolve spontanea- La terapia consiste nel trattamento della condizione
mente dopo alcune settimane. La forma cronica, rara, primitiva, nel supporto trasfusionale e nella terapia im-
interessa prevalentemente adulti in una fascia di età più munosoppressiva. Tra gli agenti immunosoppressori
avanzata. Può associarsi, nel 10% dei casi , a timoma maggiormente utilizzati vi sono gli steroidi, la ciclospori-
oppure a malattie autoimmuni, leucemia linfatica cro- na, l' ATG (globuline an ti-T linfocitarie) e l'anticorpo
nica, tumori solidi, epatite cronica attiva, trattamento monoclonale anti-CD20 (rituximab ). Alcune forme posso-
con EPO o incompatibilità ABO in corso di trapianto di no trarre giovamento da ripetute sedute di plasmaferesi.

FIGURA 2.5 - Caso clinico di aplasia eritrocitaria pura da incompatibi lità ABO maggiore successiva a trapianto di cellule staminali
ematopoietiche (CSE). Paziente di 56 anni (emogruppo O Rh positivo) affetto da leucemia acuta mieloide e trattato con cicli
polichemioterapici di induzione e consolidamento, giunge all'attenzione degli autori per essere sottoposto a trapianto di CSE da
donatore familiare (emogruppo A Rh positivo). Dopo circa 90 giorni dal trapianto sviluppa aplasia eritrocitaria pura : la biopsia
osteomidollare a piccolo ingrandimento (a) e a ingrandimento maggiore (b) mostra la totale assenza della serie eritroide, con
netto incremento della componente adiposa midollare. Il paziente diventa trasfusione-dipendente non responsivo a terapia
steroidea e neppure a 15 trattamenti di plasmaferesi . Viene sottoposto con beneficio a terapia con anticorpo monoclonale
anti-CD20 (rituximab), ottenendo la normalizzazione dell'eritropoiesi midollare.
24 Capitolo 2 • Anemie

Anemie da alterata o ridotta somministrazione di EPO. L'utilità dell'integrazione te-


differenziazione della cellula staminale rapeutica con ferro orale o endovenoso è discutibile.

SINDROME MIELODISPLASTICA ANEMIA NELL'INSUFFICIENZA RENALE CRONICA


Questo argomento sarà affrontato estesamente nel Capi- Si tratta di una condizione che caratterizza la maggior
tolo 4. parte dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC),
causata da una produzione inadeguata di EPO da parte
ANEMIA DA INFIAMMAZIONE CRONICA dei reni. Questo ormone viene secreto dalle cellule inter-
Si tratta del riscontro di anemia in pazienti che presenta- stiziali peritubulari e in minima parte dagli epatociti, in
no manifestazioni flogistiche croniche di durata > 3 mesi, seguito a stimoli provenienti dai sensori della tensione di
quali patologie infettive di varia natura, collagenopatie o 0 2 localizzati a livello della corticale renale. Il livello di
neoplasie. Di fatto è la forma più frequente di anemia ossigeno nel sangue dipende da diversi fattori , quali la
riscontrabile nella popolazione anziana. La caratteristica tensione atmosferica di 0 2 , la curva di dissociazione
distintiva è rappresentata dalla sideropenia a fronte di un dall'emoglobina, la funzionalità cardiopolmonare, la
notevole incremento del ferro di deposito. concentrazione di emoglobina nel sangue ed eventuali
Dal punto di vista eziologico, rivestono un ruolo partico- alterazioni nella vascolarizzazione renale. In presenza di
larmente importante tre proteine di fase acuta: l' epcidina, ipossia , l'incremento della secrezione di eritropoietina
la lattoferrina e la ferritina. L'epcidina è un ormone pro- promuove la proliferazione delle BFUE e CFUE, t;onché
dotto dagli epatociti in grado di regolare l'assorbimento dei proeritroblasti ed eritroblasti che esprimono un nu -
di ferro da parte degli enterociti e il rilascio dello stesso mero maggiore di recettori per EPO a livello di mem-
da parte dei macrofagi. L'epcidina riduce l'espressione brana (Fig. 2.6 ). Inoltre l'EPO riduce la quota di
sulla membrana degli enterociti della proteina ferropor- eritroblasti che vanno incontro alla apoptosi fisiologica
tina, che consente il passaggio di ferro dal lume intesti- durante il processo maturativo. Nell'IRC la produzione
nale al plasma. In condizioni di sideropenia, la secrezione di EPO è inadeguata rispetto a quella necessaria; inoltre,
di epcidina viene normalmente inibita. Negli stati infiam- la presenza di cataboliti uremici circolanti può contribui-
matori cronici essa invece aumenta, riducendo l'esporta- re ad accorciare la vita media degli eritrociti. I pazienti
zione di ferro dagli enterociti al plasma e incrementando dializzati possono presentare microperdite emorragiche
il ferro di deposito nei macrofagi e negli epatociti. Questo a livello intestinale e conseguente deplezione di ferro.
sembrerebbe rappresentare un meccanismo finalistico, I dati di laboratorio evidenziano generalmente un'anemia
nel tentativo di sottrarre ferro disponibile anche agli normocromica-normocitica con riduzione della conta
agenti batterici. La lattoferrina è una proteina contenuta reticolocitaria . Lo striscio periferico può evidenziare
nei granuli dei neutrofili, ad alta affinità per il ferro. Essa la presenza di echinociti, schistociti o acantociti, special-
aumenta nell'infiammazione cronica e sottrae atomi di mente in presenza di cataboliti uremici. La sideremia può
ferro alla transferrina , contribuendo a incrementare il presentarsi ridotta con riduzione della saturazione della
ferro dei depositi, in forma non disponibile per l'eritro- transferrina sotto il 20 % . Il dosaggio dell'EPO sieri ca
poiesi. La ferritina sierica si riscontra generalmente ele- mostra livelli inferiori a quelli attesi per lo stato anemico .
vata, anche perché si comporta come proteina di fase La terapia si basa sulla somministrazione di EPO ricom-
acuta. A questo principale meccanismo di "sottrazione" binante e sull'eventuale supplementazione con ferro,
del ferro biodisponibile, si affianca la produzione di cito- somministrato oralmente o endovena e mira a mantenere
chine infiammatorie quali interferone--y (IFN --y ), interleu- un valore di emoglobina compreso tra 12 e 13 g/ dL.
china (IL)-1 e -6 , Tumor Necrosis Factor (TNF) , che
determinano ridotta produzione di EPO o ridotta espres- ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE
sione dei recettori per questo ormone. La clinica mostra Le anemie diseritropoietiche congenite (CDA) rappresen-
una sintomatologia sfumata da anemizzazione cronica ed tano un gruppo eterogeneo di rari disordini genetici carat-
è condizionata dalla patologia di base. I dati di laborato - terizzati da eritropoiesi inefficace e displasia a carico degli
rio evidenziano moderata anemia normocitica-normo- eritroblasti. Si presentano prevalentemente nell'infanzia o
cromica, oppure microcitica e ipocromica. La sideremia nell'adolescenza , ma possono insorgere anche nell'età
e la transferrina risultano generalmente ridotte, mentre la adulta. La clinica è caratterizzata dai sintomi dell'anemia
ferritina è solitamente aumentata. Utile la valutazione associati talora a deficit di accrescimento, da alterazioni
della concentrazione plasmatica del recettore solubile scheletriche secondarie all'espansione eritroide e da emo-
della transferrina, che risulta normale o ridotta , a diffe- siderosi. I dati di laboratorio mostrano un 'anemia varia-
renza delle forme sideropeniche classiche, nelle quali è bile in severità, prevalentemente normocitica , talora
aumentata. L'esame dello striscio di sangue periferico non macrocitica senza deficit di vitamina B 12 o folati. Coesi-
è particolarmente informativo, mentre quello del midollo stono riduzione della conta reticolocitaria, iperferritinemia
osseo, attraverso la colorazione di Perls, può mostrare anche in assenza di una storia trasfusionale, talvolta sple-
accumulo di ferro all'interno dei macrofagi e non negli nomegalia e ittero; può essere presente alterazione degli
eritroblasti. La terapia si basa, oltre che sul trattamento indici di emolisi. Lo striscio midollare mostra eritroblasti
della patologia di base, sul supporto trasfusionale o sulla displasici con accumulo di ferro alla colorazione di Perls.
Capitolo 2 • Anem e 25

Midollo osseo

Staminale BFUE precoci BFUE tardive Eritroblasti

Eritropoietina

Emazie

0 2 atmosferico e
curva di dissociazione
Funzional ità cardiopolmonare
Rene Concentrazione Hb
Vascolarizzazione renale

FIGURA 2.6 - Meccanismi di controllo dell'eritropoiesi da parte dell'eritropoietina.

i riconoscono essenzialmente tre forme, distinte sul pia- determina l'insorgenza di un quadro di eritropoiesi inef-
no morfologico. La CDA di tipo I è autosomica recessiva, ficace a livello midollar.e, con lo sviluppo di una macra-
e prevalgono essenzialmente megaloblasti e fenomeni di citasi secondaria alla riduzione del numero di divisioni
eritrofagocitosi. La CDA di tipo II, autosomica recessiva, mitotiche cellulari.
è la più diffusa. In genere si accompagna ad anemia seve-
ra e si distingue per la presenza di eritroblasti multinu- Funzione fisiologica della vitamina 8 12 e dei folati
cleati con doppia membrana citoplasmatica. Viene detta La vitamina B 12 (cobalamina è una molecola com-
anche HEMPAS (Hereditary Erytroblast Multinuclearity plessa legata a un atomo di cobalto. L'organismo uma-
with Positive Acidified Serum Test) perché si caratterizza no non è in grado di sintetizzarla e deve introdurla da
per la positività al test del siero acidificato (lisi). Infine, la fonti alimentari esterne, come le roteine animali_,con-
CDA di tipo III, autosomica dominante, presenta giganto- tenute nella carne, nel pesce, nei latticini e nelle uova.
blasti multinucleati a livello dello striscio midollare. Gli alimenti contengono due forme coenzimaticne: la
La terapia si basa su supporto trasfusionale, ferrochela- metilcobalamina e la deossiadenosilcobalamina. Nel
zione e splenectomia. Esistono report aneddotici di gua- pH acido dello stomaco avviene il legame della coba-
rigione dopo trapianto di CSE. lamina con la glicoproteina R secreta con la saliva,
dalla quale viene distaccata in ambiente duodenale. Le
cellule .12arietali dello stomaco producono un 'altra
Anemie da alterata sintesi di DNA glicoproteina, il fattore intrinseco (FI) che a sua volta
lega la cobalam!na fino all'intestino tenue. Gli entero-
- E lA DA CARENZA DI VITAMINA B12 E/0 FOLATI ci i ileah presentano recettori per il FI che permettono
_-:ernie megaloblastiche da carenza di vitamina B12 e/o l'endoci tosi del complesso FI-cobalamina e il rilascio
: no caratterizzate dall'alterata sintesi di DNA che endocellulare della cobalamina. Le proteine di tra-
26 Capitolo 2 • Anemie

sporto dal sangue ai tessuti sono le transcobalamine , sferimento di un gruppo metilico dall'acido 5-metil-te-
sintetizzate dal sistema reticoloistiocitario (transcoba- traidrofolico all' omocisteina , generando metionina.
lamina Il) oppure dai neutrofili (transcobalamina I). Il Quest'ultima reazione rappresenta il punto di intersezio-
fabbisogno giornaliero di cobalamina è di 2,5 JJ..g, men- ne con il metabolismo dei folati. La funzione dei folati,
tre la capacità di immagazzinamento dell'organismo è infatti, è quella di trasferire gruppi metilici a molecole
pari a circa 2-5 mg, per cui sono necessari diversi anni riceventi, che poi vengono utilizzate nella sintesi del
prima che si manifesti clinicamente una carenza di vi- DNA. L'acido folico si trova nel plasma come acido
tamina B 12 . 5-metil-tetraidrofolico; in questa forma non è però uti-
Con il termine folati si definiscono molecole complesse lizzabile dalla cellula: ' è necessario infatti che ceda un
derivanti dall'acido folico, presenti diffusamente in natu- gruppo N5-metilico e diventi tetraidrofolato, attraverso
ra nel. vegetali. L'organismo umano è incapace di sintetiz- una reazione che deve necessariamente essere catalizza-
zarli e necessita pertanto di introdurli con gli alimenti ta dalla vitamina B12 . Questa è la ragione per cui la ca-
(vegetali crudi, poiché la cottura inattiva i fola ti, carni, renza di vitamina B 12 genera un "intrappolamento" dei
interiora). L'assorbimento avviene a livello del digiuno folati all'interno della cellula, che si accumulano in una
prossimale. Il fabbisogno fisiologico giornaliero è di circa forma non biodisponibile. L'acido tetraidrofolico, dopo
110 JJ..g, ma aumenta notevolmente in condizioni quali una metilazione e demetilazione , attraverso l'azione
l'allattamento o la gravidanza (fino a 500 JJ..g/die). La della timidilato sintetasi, determina la formazione di ti-
capacità di immagazzinamento dell'organismo è pari a midina a partire dall'uridina, trasformandosi in diidro-
._'?-20 mg, per cui bastano pochi mesi di assente apporto folato. L'enzima diidrofolato reduttasi conse'n te il
per manifestare una carenza. ripristino della forma originale tetraidrofolica, ma può
Sul piano biochimico (Fig. 2.7), !a vitamina B 1~ è utiliz- essere inibito dall'attività di alcuni farmaci, tra cui il più
zata ip due importanti reazioni. Nella prima, è implicata noto è il metotrexato.
come coenzima nella trasformazione di metilmalonil La carenza di vitamina B12 e folati genera dunque un'al-
coenzima A (CoA) in succinil CoA, importante cofatto- terazione della sintesi di DNA che si manifesta in modo
re nella sintesi della mielina; in caso di carenza di vita- particolare nei tessuti rapidamente proliferanti, come il
mina B 12 aumenta notevolmente la secrezione urinaria comparto midollare e l'epitelio dell'apparato digerente.
dell'acido metilmalonico, che può essere utilizzato come La carenza di vitamina B12 genera inoltre una difettosa
test diagnostico. La seconda reazione consente il tra- sintesi della mielina, con possibili disturbi neurologici

Uridina -----+ Timidina ----'~ . .

SitO
d1 1ntrappolamento
de1 folat1

Citoplasma

Plasma

FIGURA 2.7 - Ruolo della vitamina B12


e dei folati.
Capitolo 2 • Anemie 27

Principali cause di carenza di vitamina 8 12 e folati

Vitamina B12 Folati

Apporto inadeguato Vegetariani stretti Diete squilibrate


Eccessiva cottura dei cibi
- Alcolismo

Fabbisogno aumentato Allattamento Allattamento


Gravidanza Gravidanza
Accrescimento Accrescimento
Eritropoiesi inefficace
Neoplasie
lpertiroidismo
Dermatiti esfoliative

Assorbimento alterato Anemia perniciosa Cel iac hi a


Gastroresezion i Sprue
Gastrite atrofica Resezioni del tenue
lpocloridria Malattia di Crohn
Trattamento prolungato con inibitori
della pompa protonica
Bypass o resezioni ileali
Sprue
lleite terminale
Malattia di Crohn

Eccessivo consumo Diverticolosi del tenue


Ansa cieca
Intestazioni da botriocefalo

Farmaci interferenti Protossido di azoto Metotrexato, pirimetamina, pentamidina,


trimetoprim, fenitoina, 5-fluorouracile, idrossiurea

as ociati. La conoscenza del funzionamento biochimico lule parietali, che impediscono la formazione del com-
spiega come mai, in condizioni di carenza di entrambi i • plesso FI-cobalamina. Sebbene il riscontro di tali
i.mori , la somministrazione di acido folico consenta il anticorpi sia frequente, non sono tuttavia sicuramente
~ecupero della funzionalità midollare, ma non attenui il indicativi di una patologia su base autoimmune . Nel
d mno neurologico in atto. tempo, questa condizione porta a gastrite atrofica con
perdita completa delle cellule parietali.
Eziologia
Le cause di carenza di vitamina B12 e folati sono riassun- Manifestazioni cliniche
:e nella Tabella 2.6. In generale, esse sono rappresentate La clinica si manifesta con i sintomi legati all' anemizza-
ca inadeguati apporti alimentari, aumento del fabbisogno zione, ai disturbi gastrointestinali ed eventualmente a
\-:tarninico , alterato assorbimento intestinale (per malattie quelli neurologici. Il paziente, a causa dei valori partico-
n.Oammatorie o resezioni chirurgiche), eccessivo consumo larmente bassi di emoglobina, presenta generalmente un
6 parte di microrganismi o parassiti intestinali e interfe- pallore accentuato e un colorito ceruleo della cute, con
:enza nei processi enzimatici da parte di alcuni farmaci. subittero sclerale. Possono presentarsi glossite con bru-
: ~cifìca menzione merita l'anemia perniciosa, patologia ciori e parestesie linguali con scomparsa delle papille
__ roimmune caratterizzata da alterato assorbimento di linguali (glossite atrofica di Hunter), ragadi e vescicole
~ b alam ina secondario a deficit di FI, maggiormente nella rima labiale, striature ungueali, epigastralgia, nau·
:.equente nella quinta e sesta decade di vita. Attraverso sea, costipazione o diarrea (Fig. 2.8 ). Nella carenza di
~a citotossicità linfocitomediata anti cellule parietali si vitamina B 12 si possono inoltre manifestare lesioni neu-
"'-ilupp a un infiltrato infiammatorio nella mucosa ga- rologiche secondarie alla demielinizzazione assonale, da
.:-rica che riduce drasticamente la secrezione di FI. Inol- semplici parestesie, alterazioni del tono dell'umore e
·-e. nel 60-90% dei casi possono essere rilevati nel siero, perdita di memoria, fino a psicosi e alterazioni dell'an-
~-i. succo gastrico o nelle plasmacellule che infiltrano la datura e della sensibilità (atassia e pallestesia), anche
ucosa gastrica, anticorpi anti-FI e diretti contro le cel- irreversibili.
28 Capitolo 2 • Anemie

Esami di laboratorio e strumentali clinico, ma non il danno mielinico, che può raggiungere
G li esami di laboratorio e strumentali evidenziano ge- livelli di irreversibilità. L'approccio terapeutico dovrà
neralmente marcata anemia macro -megalocitica (con prevedere, se possibile, anche il trattamento della condi-
MCV > 120 fL e MCH/MCHC aumentato) , con valori zione primitiva originante la carenza vitaminica.
di emoglobina che possono ridursi fino a 4 g/dL e re-
ANEMIE MACROCITICHE NON CARENZIALI
ticolociti fortemente ridotti. Il numero di piastrine e di
leucociti è quasi sempre al di sotto della norma, espres- Si tratta di forme in cui si manifesta macrocitosi senza
sione della difettosa sintesi midollare. Il valore della carenza vitaminica. Tra le possibili condizioni, vi sono le
1lattato deidrogenasi (L D H), espressione di aumentato sindromi mielodisplastiche, l'eritroleucemia acuta, le
turnover midollare e di eritropoiesi inefficace, è sempre anemie diseritropoietiche congenite e le anemie macroci-
elevato. Lo striscio periferico evidenzia emazie aumen- tiche da farmaci.
tate di volume e ipercromiche, con caratteristica ovalo-
citosi e ipersegmentazione nucleare dei granulociti
neutrofili. Il midollo osseo si presenta ricchissimo di Anemie da alterata sintesi dell'emoglobina
eritroblasti di dimensioni aumentate (megaloblastosi),
con citoplasma intensamente basofilo , spesso ricco in ANEMIA SIDEROPENICA
protrusioni, e talvolta può porre problemi di diagnosi Si tratta della forma più frequente di anemia, secondaria
differenziale con la leucemia eritroblastica. Gli indici alla riduzione della disponibilità di ferro, necessario alla
di emolisi sono sovente alterati. L'esame gastroscopico sintesi dell'eme globinico. '
può evidenziare atrofia gastrica e in filtrato infiammato-
rio della mucosa parietale. Ovviamente, i valori di vita- Funzione fisiologica del ferro
nina B 12 (200-850 pg/ mL) e di folati sierici (2-10 ng/ Il ferro è fondamentale per la respirazione, partecipando
~nL) sono costantemente diminuiti. Nell'anemia perni- alla formazione dell'eme globinico e di alcuni coenzimi
ciosa risulta positiva la ricerca di anticorpi anti-cellule indispensabili ai mitocondri, come i citocromi, le cito-
parietali e anti-FI. È ormai praticamente in disuso il test cromo ossidasi e le catalasi. Il ferro viene introdotto
di Schilling, mentre può avere una qualche utilità il nell'organismo principalmente con gli alimenti (Fig. 2.9).
riscontro di aumentata secrezione urinaria di acido Tra questi, i più ricchi in contenuto sono la carne, i mol-
metilmalonico nella carenza di cobalamina. luschi e i legumi; il contenuto è minore nei salumi, nel
pesce, nelle uova, negli spinaci e nei piselli. Il ferro con-
Cenni di terapia tenuto nella carne si trova legato a emoglobina e mio-
Nei casi d' deficit di vitamina B12 la terapia si basa sulla globina in forma eminica, cioè ferrosa (Fe 2 +), e viene
somministrazione di vitamina B12 intramuscolo, con dosi assorbito direttamente a livello intestinale in una quota
di attacco sino a 5000 ~J-g una volta alla settimana, per poi pari a circa il20% di quella introdotta; il ferro contenu-
proseguire con somministrazioni di 1000 ~J-g mensili, an- to nei vegetali si trova invece legato a emosiderina e
che per tutta la vita. La risposta alla terapia sarà caratte- ferritina in forma non eminica, cioè ferrica (Fe3 +) e ne-
rizzata, fin dai primi giorni, da una crisi reticolocitaria. Il cessita di essere ridotto a livello duodenale in forma
reintegro della carenza di folati si basa sulla sommini- ferrosa per essere assorbito in una quota pari al5% di
strazione di acido folico quotidiano per via orale (ne esi- quella introdotta. Alcuni alimenti determinano la preci-
stono varie formulazioni in commercio per un periodo pitazione del ferro in forma ferrica (tè, ossalati e fosfati) ,
congruo. Da ricordare che la somministrazione di soli ostacolandone l'assorbimento; altri, invece, favoriscono
fola ti, in presenza di concomitante carenza di cobalamina, la forma ferrosa e il suo assorbimento (acido ascorbico
corregge l'anemia con apparente miglioramento del quadro e citrati).

FIGURA 2.8 - Caso clinico di carenza di vitamina 8 12 . Paziente di 27 anni, proveniente dal Senegal, residente da alcuni anni in
Italia, conduce da tempo un'alimentazione incongrua caratterizzata dall'introito quasi esclusivo di riso bollito e verdure cotte.
Si presenta all'attenzione degli autori marcatamente astenico, co n subittero, glossite, striature ungueali, diarrea. L'emocromo
evidenzia: drastico calo dei valori di emoglobina (5 g/dL); aumento di MCV (125 fL); aumento dei valori della lattato deidrogenasi
(LDH 3400 U/L, v.n. 313-618); vitamina 812 e folati marcatamente ridotti. Dopo adeguata terapia integrativa, i valori di
emoglobina risalgono a 14 g/dl.
Capitolo 2 •

FIGURA 2.9 - Meta bo ismo ce


ferro nell'organ ismo umano.
Perdita giornaliera 1 mg
urine, feci,
unghie, capelli, pelle

Assorbimento
Fegato, a ltre
giornaliero
cellule parenchimali
1 mg
e tessuti, specialmente
mioglobina
dei muscoli

transferrina

@
plasma

Midollo osseo
.o
..
pronormoblasti
o

-
(
Eritropoiesi inefficace

Macrofagi
(0,5-1,5 g)

Emoglobina circolante
(1 ,7-2,4 g)

Perdita mestruale (emorragia)

La proteina più importante che regola l'assorbimento epatico, che viene saturata da due atomi di ferro. La sua
intestinale del ferro è l'epcidina.-Essa è sintetizzata dagli sintesi è in feedback negativo con la quantità di ferro
epatociti e riduce l'assorbimento di ferro da parte degli circolante presente nel sangue, per cui aumenta con
enterociti, determinando sulla loro membrana la minore l'iposideremia. La quota di transferrina satura in ferro si
~pressione di una glicoproteina chiamata ferroportina, chiama sideremia, quella complessiva Total Iron Binding
che costituisce un canale per il passaggio del ferro dalla Capacity (TIBC). La transferrina satura si lega con i re-
cellula al plasma. Con lo stesso meccanismo, tepcidina cettori presenti a livello cellulare (TfR) e il complesso
riduce anche la cessione di ferro di deposito da parte dei recettori-transferrina viene endocitato all'interno della
macrofagi. In situazioni di anemia la sintesi epatocitaria cellula. Grazie al p H acido dell' endosoma avviene il di-
di epcidina viene ridotta, mentre in corso di flogosi cro- stacco degli atomi di ferro e la transferrina è libera di
nica aumenta, per stimolazione conseguente al rilascio tornare in circolo. Anche i recettori della transferrina
della citochina IL-6. sono espressi in funzione del contenuto di ferro circo-
Una volta assorbito a livello duodenale e nella metà lante. Il ferro viene utilizzato per le funzioni principali
prossimale del digiuno, il ferro viene veicolato ai tessuti dei tessuti proliferativi: sintesi di emoglobina e sintesi
grazie allegarne con la transferrina, sintetizzata a livello enzimatica. Quello non utilizzato viene immagazzinato
30 Capitolo 2 • Anemie

sotto forma di ferritina ed emosiderina, soprattutto nel lite ulcerosa, malattia diverticolare); ovviamente, non
tessuto epatico e nel midollo osseo. La ferritina è una deve essere trascurata in entrambi i sessi una possibile
proteina citoplasmatica a struttura multimerica costitui- causa neo plastica intestinale. Anche l'attività sportiva
ta da 24 subunità che circondano un nucleo con miglia- intensa (maratona, ciclismo) può incrementare le perdite
ia di atomi di ferro . A seconda delle necessità, il ferro di ferro attraverso l'intensa sudorazione e i ripetuti mi-
può fuoriuscire attraverso dei pori e riversarsi all'esterno crotraumi emolizzanti. Infine, la donazione volontaria e
della molecola: in questo modo rappresenta un pool di abituale di sangue può determinare anemia sideropenica
deposito pronto per le necessità organiche. Circa l'l% in alcuni individui.
della ferritina circola liberamente nel sangue e il suo
dosaggio riflette in modo proporzionale il contenuto di Manifestazion i clin iche
ferritina nei depositi (valori normali: 15-400 ng/ mL). Per comprendere meglio le manifestazioni cliniche
L'emosiderina è costituita dall'aggregazione di più mo- dell 'anemia sideropenica occorre prendere in conside-
lecole di ferritina e costituisce una forma di ferro di razione la patogenesi della deplezione di ferro nell'or-
deposito meno disponibile. In caso di sovraccarico mar- ganismo umano (Fig. 2.10). Infatti, in una prima fase
ziale si formano depositi intracitoplasmatici di emoside- caratterizzata dalla sola deplezione del ferro di deposi-
rina che possono essere evidenziati a livello dello striscio to, l'individuo non presenterà alcun sintomo di rilievo
_roidollare con la colorazione di Perls. e gli esami ematochimici mostreranno esclusivamente
La dotazione complessiva di ferro di deposito nell'organi- una riduzione della ferritina , per lo più evidenzi~ta da
smo varia da 2 a 4 g ed è costituita soprattutto dal metal- controlli occasionali. In una seconda fase, con la ridu-
lo contenuto nell'emoglobina circolante (1,7-2,4 g) , nella zione del comparto del ferro circolante (sideremia) e il
mioglobina (130 mg) , nella ferritina e nell'emosiderina conseguente incremento della TIBC , non si manifesterà
(nei macrofagi si trovano circa 0,5-1,5 g sotto forma di ancora l ' anemia con il suo corredo sintomatologico
ferro di deposito) . La quota di ferro circolante nel plasma classico, tuttavia potranno iniziare a comparire sintomi
è irrisoria. Il fabbisogno quotidiano di ferro ammonta a non specifici legati al deficit dell' utilizzo del ferro ne-
circa l mg, ma può aumentare nell'accrescimento e so- cessario per la sintesi di alcuni coen zimi intracellulari
prattutto nella gravidanza, arrivando a circa 6-8 mg/ die come i citocromi , le citocromo ossidasi e le catalasi:
nell'ultimo trimestre; complessivamente, una gravidanza modica affaticabilità, disturbi del tono dell'umore, irri-
implica la perdita di circa 700 mg di ferro. Anche l'allat- tabilità , insonnia. Solo in una terza fase , con una franca
tamento costituisce una causa parafisiologica di perdita diminuzione del ferro funzionale , cioè quello legato
di ferro . Fisiologicamente, ogni giorno viene perso circa all'emoglobina e alla mioglobina , comparirà l'anemia
l mg di ferro , attraverso l'esfoliazione cutanea, ungueale, con pallore, astenia, dispnea da sforzo e cardiopalmo.
epiteliale intestinale e renale e attraverso il sudore. Nella È importante sottolineare che una lenta anemizzazione
donna il ciclo mestruale può determinare una perdita comporta la possibilità di un adattamento funzionale,
complessiva di 20-40 mg di metallo. per cui non è raro imbattersi in pazienti sideropenici con
valori molto bassi di emoglobina ( < 6-7 g/ dL), spesso
Eziologia anziani , che non presentano una sintomatologia parti-
Le cause di anemia sideropenica sono rappresentate da colarmente eclatante e sostengono di essere relativamen-
un inadeguato introito di ferro alimentare, da un alterato te in buona salute. Tipici segni saranno il pallore della
assorbimento, da un aumentato fabbisogno e dalle per- cute e delle mucose, con la cute ch e appare secca e
dite ematiche croniche. sottile; gli annessi mostreranno fragilità dei capelli e
Una dieta vegetariana o stati di malnutrizione possono coilonichia (unghie con superficie concava e fissurata) ;
condurre a una carenza di ferro. Cause di malassorbimen- a livello del tratto digerente si potranno presentare
to possono essere rappresentate dalla celiachia, da pato- glossite , disfagia (che , con l'anemia sideropenica ,
logie che portano a ipocloridria gastrica o dall'assunzione costituiscono la triade di Plummer-Vinson ) e cheilite
prolungata di antiacidi, che riducono la trasformazione angolare ; a livello neurologico si potranno registrare
dello ione ferrico in ferroso , da resezioni chirurgiche ga- irritabilità, cefalea, difficoltà alla concentrazione e pa-
striche o digiuno-ileali. Un incremento del fabbisogno di gofagia (tendenza a mangiare ghiaccio).
ferro avviene fisiologicamente nell'infanzia e nell' adole-
scenza con l'accrescimento , ma è soprattutto la gravidan- Esami di laboratorio e strumentali
za la causa più importante di aumentata necessità . L'esame emocromocitometrico, oltre alla riduzione del-
Tuttavia, le cause più frequenti di sideropenia sono rap- l'emoglobina, evidenzia una microcitosi (MCV ridotto),
presentate in assoluto dalle perdite ematiche croniche. Le con ipocromia (MCH/ MCHC ridotto ), anisocitosi (in-
alterazioni del ciclo mestruale (menometrorragie) costitui- cremento di RDW); quest'ultimo parametro può prece-
scono le cause più comuni nel sesso femminile , mentre le dere la comparsa dei primi due. Il nwnero degli eritrociti
P.erdite gastrointestinali (emorroidi, gastrite emorragica, è generalmente ridotto. La conta reticolocitaria si mo-
ulcere) quelle più comuni nel sesso maschile. Altre cause strerà diminuita. La formula leucocitaria è generalmente
possono essere identificate in patologie infiammatorie normale, mentre può essere presente una moderata trom-
croniche del tubo intestinale (malattia di Crohn, rettoco- bocitosi. I parametri fondamentali per la valutazione
Capitolo 2 • Anern e 3

FIGURA 2. 10 - Patogenesi del la


deplezione di ferro.

Test di laboratorio

Hb normale normale normale


Sideremia normale normale ridotta
TIBC normale normale aument ata aumentata
Ferritina normale ridotta ridotta ridotta

dell'assetto marziale e per un corretto inquadramento diagnosticare l'anemia sideropenica ed eventualmente


differenziale con le altre forme ipocromiche microcitiche limitarsi a correggerla, ma deve soprattutto risalire alla
ono sideremia, TIBC, saturazione della transferrina \che causa che l'ha determinata. Esami complementari po-
i ottiene moltiplicando la sideremia X 100 e dividendo tranno quindi essere, tra gli altri, la ricerca di sangue
per la TIBC) e ferritina (Tab. 2.7). occulto nelle feci, la gastroscopia e col~nscopia, la con-
Lo striscio di sangue periferico evidenzia ipocromia, sulenza ginecologica e la diagnostica ecografica.
microci tosi e anisocitosi. Lo striscio di midollo osseo non
è indicato, anche se può essere utile nella diagnosi diffe- Cenni di terapia
renziale con le altre forme microcitiche (per es. la colo- La terapia prevede la supplementazione con prodotti
razione di Perls può evidenziare gli eritroblasti ad anello ferrosi (sali ferrosi) al dosaggio di 100-200 mg/die, pos-
nelle anemie sideroblastiche). È molto importante sot- sibilmente lontano dai pasti. Effetti collaterali frequenti
~olineare che il medico non dovrebbe accontentarsi di sono rappresentati dalle turbe dispeptiche, con epiga-

Diagnosi differenziale nelle anemie ipocromiche microcitiche

Anemia Talassemie Anemia da Anemia


sideropenica infiammazione sideroblastica

Sideremia Ridotta Aumentata Ridotta Aumentata


50-160 f.l-9/dl) Normale

TIBC Aumentata Normale Ridotta Ridotta


250-400 f.l-9/dl) Normale

Saturazione transferrina Ridotta Aumentata Ridotta Aumentata


20-55%) Normale Normale

Ferritina Ridotta Aumentata Aumentata Aumentata


15-400 n9/ml) Normale Normale
32 Capitolo 2 • Anemie

stralgia e diarrea, che possono essere contrastate con eritropoiesi inefficace. In base al tipo di catena globinica
farmaci sintomatici oppure riducendo la dose di ferro. La che non viene codificata si possono distinguere la a-ta-
terapia va continuata per un periodo congruo a ripristi- lassemia e la (3-talassemia; la riduzione della sintesi delle
nare anche i normali valori di ferritina senza accontentar- catene f3 e 8 configura il quadro della 8-(3-talassemia. Vi
si della sola normalizzazione del ferro circolante o è inoltre un gruppo di disordini caratterizzato dalla
dell'emoglobina: in alcuni casi va protratta oltre i norma- persistenza di emoglobina fetale (emoglobina prodotta
li 6 mesi. La somministrazione endovenosa, poiché po- dal feto nel periodo di gestazione), denominato "persi-
tenzialmente foriera di complicanze quali flebiti o crisi stenza ereditaria di emoglobina fetale". Un riassunto
anafilattiche, va riservata ai casi di effettiva necessità schematico della fisiologica produzione di catene emo-
(resezioni chirurgiche, documentate intolleranze ai sali globiniche nei periodi iniziali della vita è riportato nella
ferrosi orali). Il ruolo degli alimenti ai fìni di un recupero Figura 2.11.
marziale è irrilevante.
Epidemiologia
ANEMIE SIDEROBLASTICHE La talassemia rappresenta uno dei più comuni disordini
Si tratta di anemie microcitiche da alterata sintesi dell'eme genetici diffusi nel mondo. Circa il5% della popolazione
che includono diverse condizioni, ereditarie (porfirie con mondiale è portatrice di varianti globiniche: la percen-
varietà autosomiche o legate al cromosoma X) o acquisi- tuale di nascite di individui omozigoti o doppi eterozigo-
te (anemia sideroblastica refrattaria primitiva, secondaria ti per malattie globiniche sintomatiche è circa 2,2.Qgni
a farmaci o intossicazione da piombo o alcol). A livello 1000 nati, dei quali lo 0,4% presenta una sindrome' talas-
midollare, la colorazione di Perls evidenzia la presenza di semica. La talassemia ha dunque un impatto elevato
sideroblasti ad anello, cioè eritroblasti con granuli azzur- sulla salute pubblica a livello mondiale e condiziona
rofili che circondano il nucleo cellulare, espressione l'evoluzione socioeconomica e sanitaria dei Paesi in cui è
dell'accumulo di ferro mitocondriale. particolarmente diffusa. Infatti, i pazienti talassemici ri-
chiedono complesse e costose terapie di supporto per
SINDROMI TALASSEMICHE tutta la vita, che necessitano di adeguati investiménti
Con il nome di sindromi talassemiche viene descritto un economici. Le talassemie sono diffuse lungo una fascia
gruppo di disordini ereditari, nei quali alterazioni gene- subtropicale estesa dal bacino del Mediterraneo al Sud-
tiche eterogenee determinano l'abolizione o la riduzione ~ e all'Estremo Ot:.iente, con una chiara ~o­
della sintesi di una o più catene globiniche. Ne consegue vrapposizione delle aree ad alta incidenza talassemica con
la diminuzione della sintesi dell'emoglobina; a ciò si as- le zone endemiche per la malaria. Quest'ultima ha fun-
sociano i danni determinati dall'eccesso di catene globi- zionato come agente selettivo per vari difetti dell'eritro-
niche libere che precipitano nel citoplasma degli cita (talassemie, emoglobinopatie, HbS, GSPD carenza)
eritroblasti, non potendosi legare alle catene corrispon- che costituivano uno svantaggio per lo sviluppo e la re-
denti non sintetizzate. Si manifesta quindi , complessiva- plicazione del Plasmodium, agente eziologico della mala-
mente, un grave stato di anemia cronica associato a ria. In Italia le zone maggiormente interessate sono la

Sintesi
globinica%

FIGURA 2.11 - Sintesi delle catene


globiniche nei diversi tessuti
emopoietici, in età embrionale, fetale
e adulta. In successione, vengono
sintetizzate Hb Gower l (~ 2 e 2 ) ed
Hb Gower Il (a E) nel perioao
embrionale; HM (a,:v) nel periodo
fetale; HbA (a; f3 2} e HOAl (a 25 ) a
Età prenatale (sett.) Nascita Età postnatale (sett.) partire dalla f 1ne del penodo letale e
per tutta l'età adulta.
Capitolo 2 • ..., e 33

Sardegna, la Sicilia, il delta Padano, la Calabria, la Puglia • mutazioni nella regione del promoter che
e la Campania. determinano una riduzione della sintesi globinica.

~-talassemia In un programma di screening e prevenzione è essenziale


La [3-talassemia è causata dalla riduzione della produ- valutare nella popolazione la presenza o meno del tratto
zione di catene globiniche ~·Presenta notevole morbi- talassemico. Nell'eventualità che un portatore procrei con
lità e mortalità: i pazienti non trattati muoiono entro i una persona non portatrice non si avranno in alcun caso
primi 5 anni di vita. La sopravvivenza dei pazienti ta- fìgli talassemici; vi è invece un 50% di probabilità che
lassemici che ricevono un regolare supporto trasfusio- questi risultino portatori sani.
nale in associazione alla terapia ferrochelante è invece
in continuo aumento, in particolare nei Paesi occiden-
tali, nei quali esistono condizioni sociosanitarie ed
economiche più favorevoli. Un importante studio ita-
liano su circa l 000 talassemici nati dopo il 1960 ha Tipi più comuni di varianti genetiche
mostrato che il 68% di essi sono ancora vivi all'età di di jhta!ass.emia, con distribuzioni etniche
35 anni, con una sopravvivenza nettamente superiore e severità del fenotipo clinico
per i nati nelle decadi più recenti (Fig. 2.12).
Mutazione
Fisiopatologia molecolare e cellulare della [3-talassemia Popolazione del gene p Severità
La [3-talassemia è una sindrome clinica eterogenea causata Indiana -619 del 130
da oltre 200 mutazioni genetiche puntiformi o, più rara-
mente, da delezioni a carico dei geni globinici localizzati Mediterranea -101 13++
sul cromosoma 11 (Tab. 2.8). Tale variabilità genotipica è 13++
Nera -88
tuttavia insufficiente a spiegare i differenti fenotipi clinici
che si possono riscontrare anche in individui portatori Mediterranea, africana -87 13++
dello stesso genotipo, soprattutto nei pazienti con talasse-
mia intermedia. I meccanismi genetici coinvolti sono: Giapponese -31 13++
• mutazioni puntiformi tipo non senso con arresto della Africana -29 13++
trascrizione del gene o che determinano l'inserzione
di una singola base con conseguente lettura sfalsata Sud-Est asiatica -28 13 ++
del gene (jrame shz/t); 13++
Nera -26
• mutazioni di sequenze introniche con conseguente
alterata processazione intranucleare (splicing) Mediterranea, asiatica IVS1-nt1 130
dell'RNA messaggero;
Mediterranea, asiatica IVS1-nt5 130
Mediterranea IOS1-nt6 13+fW +
Mediterranea IVS1-nt110 13+
Cinese IVS2-nt654 w
Mediterranea IVS2-nt745 w
1,00 Mediterranea, sarda Codone 39 130
"'c:
N
Q)
> Mediterranea Codone 5 130
·:;; 0,75
>
"'0.. Mediterranea, africana Codone 6 130
~ 0,50
'5 Sud-Est asiatica Codoni 41/42 130
~ Africana, americana Da AATAAA 13++
:.0 0,25
"'e
..Q P<0,00005 a AACAAA
Cl.
0,00 Mediterranea Da AATAAA 13++
o 5 10 15 20 25 30 a AATGAA
Età
Mediterranea Hb Knossos 13++
FIGURA 2.12 - Curve di sopravvivenza di 977 pazienti 13++
talassemici nati dopo i11960 in Italia, suddivisi in base Sud-Est asiatica HbE
all'anno di nascita (da: Borgna Pignatti et al. Haematologica
2004;89: 1187-93. Obtained from Haematologica/the 13°· assenza di sintesi di catene 13; j3+ : sintesi di catene 13= 70%; 13++:
Hematology Journal website http://www.haematologica.org). sintesi di catene 13 > 10%.
34 Capitolo 2 • Anemie

Nel caso che entrambi i genitori siano portatori, i figli Manifestazioni cliniche Dal punto di vista clinico, si
potranno essere: distinguono forme di diversa gravità:
• del tutto sani, se ereditano dai genitori entrambi i • la talassemia major, o morbo di Cooley, nella quale la
geni sani (probabilità del25 %); malattia si manifesta nel pieno della sintomatologia
• portatori sani, se ereditano un gene normale da un clinica, con grave anemia trasfusione-dipendente
genitore e un gene alterato dall'altro (probabilità del sostenuta da un'omozigosi per il gene deficitario;
50%); • le forme di talassemia intermedia, caratterizzate
• talassemici, se entrambi i geni che essi ereditano sono da doppia eterozigosi con patologia molecolare
alterati (probabilità del25%) . complessa, espressione clinica meno grave, esordio
più tardivo e assenza di fabbisogno trasfusionale
L'emolisi e l'eritropoiesi inefficace concorrono nel deter- almeno per un lungo periodo della vita;
minare il grave quadro anemico che sta alla base della • la talassemia eterozigote, associata ad alcune
talassemia. L'eccesso di catene cr, non in grado di legarsi alterazioni di parametri di laboratorio con o senza
alle catene globiniche 13 , determina la formazione dei anemia (stato di "portatore sano" o talassemia
cosiddetti emicromi. Questo processo si verifica in uno minor).
stadio maturativo tardivo dell'eritroblasto. Gli emicromi
si legano a vari componenti della membrana degli eri- La sintomatologia si manifesta dopo i primi 6 mesi di
trociti come le proteine integrali della banda 3 e le pro- vita, quando si riduce la sintesi di emoglobina fetale. La
teine del citoscheletro quali la proteina 4.1, l' anchirina e severità del quadro clinico nella 13-talassemia è stretta-
la spectrina. Con la precipitazione degli emicromi si ha mente correlata all'entità dello sbilanciamento delle
la disgregazione dei gruppi prostetici eme con liberazio- catene globiniche all'interno dell'eritroblasto e dell'eri-
ne di molecole di ferro libero, non coniugato alla tran- trocita (Tab. 2.9). Da esso dipenderanno il grado di
sferrina. Il ferro libero concorre alla formazione di eritropoiesi inefficace e l'espansione midollare della
radicali ossidanti, i quali determinano l'ossidazione delle componente eritroide, l'entità della anemia e l'aumenta-
proteine di membrana, e inoltre porta alla formazione di to assorbimento di ferro. L'eccesso di deposito di ferro
antigeni di "senescenza " sulla membrana dell'eritrocita, si verifica principalmente in organi quali il cuore, il fega-
come la /os/atidilserina. Quest'ultima, a sua volta, con- to e le ghiandole endocrine, causando un danno tissuta-
corre ad alterare la deformabilità degli eritrociti, renden- le e conseguentemente insufficienza d'organo. Gli
doli meno elastici e tendenti ad aggregarsi fra loro , eventi cardiaci dovuti a sovraccarico marziale rappresen-
favorendo in ultima analisi un più rapido processo emo- tano ancora la principale causa di morte. Nella fase con-
cateretico. n midollo osseo dei pazienti con 13-talassemia clamata, il paziente presenta i segni e i sintomi di una
contiene da 5 a 6 volte il numero dei precursori eritroidi grave anemia cronica, epatosplenomegalia, ittero, cardio-
rispetto ai soggetti normali, e circa 15 volte il numero di megalia, alterazioni e deformità scheletriche (zigomi
cellule apoptotiche nello stadio policromatofilo o orto- sporgenti, naso infossato, espansione del cranio con ca-
cromatico. ratteristico quadro radiologico "a spazzola") (Fig. 2.13).

Principali quadri clinici della ~-talassemia in relazione alle basi genetiche

Caratteristiche Portatore di trait Talassemia intermedia Talassemia major

Genetica Un gene ~ globinico portatore Due geni ~ globinici portatori Due geni 13 globinici portatori di una
della mutazione talassemica di una mutazione talassemica, mutazione talassemica grave
almeno una delle quali lieve

Manifestazioni Anemia assente o lieve Anemia da lieve a moderata; relativa Anemia severa che necessita di trasfusioni
cliniche con microcitosi variabile; indipendenza dalle trasfusioni; regolari sin dall'infanzia; splenomegal ia
splenomegalia e alterazioni splenomegalia e deformità ossee; e deformità ossee, variabili in relazione
midollari assenti grado variab ile di sovraccarico all'efficacia del regime trasfusionale;
marziale secondario al fabbisogno endocrinopatie; sovraccarico marziale
trasfusionale severo

Severità Asintomatica Da asintomatica a gravemente Richiede terapia di supporto per tutta


sintomatica la vita

Fattori genetici Presenza di u-talassemia Presenza di contemporanea Presenza di contemporanea


migliorativi u-talassemia; valori elevati di HbF u -talassemia; valori elevati di HbF

Fattori genetici Eccesso di geni u globinici Eccesso di geni a globinici Non noti
peggiorativi
Capitolo 2 • Anemie 35

Le alterazioni della crescita e le endocrinopatie, in parti- Esami di laboratorio e strumentali È presente anemia
colare l'ipogonadismo, sono complicanze comuni. L'ipo- microcitica severa, con anisopoichilocitosi ed emazie ipo-
gonadismo ipogonadotropico può compromettere la cromiche. Lo striscio di sangue periferico evidenzia
fertilità . Nei pazienti adulti e man mano che si va avanti caratteristiche alterazioni quali leptociti , schistociti,
con l'età, vi è una considerevole morbilità secondaria a dacriociti , emazie a bersaglio, corpi di Howell-Jolly e
patologie ossee e osteoporosi, che spesso si accompagna punteggiatura basofila (vedi Fig. 2.3). È presente una
a una sintomatologia dolorosa fortemente disabilitante e, certa quota di eritroblastosi periferica. I reticolocitLsono
in taluni casi, a fratture. I fenomeni tromboembolici modicamente aumentati. L'esame del ~nidollo os~ evi-
sono relativamente comuni nei pazienti affetti da talas- denzia marcatissima iperplasia eritroblastica con emosi-
semia, soprattutto in quelli sottoposti a splenectomia. derosi. Possono essere alterati gli indici di emolisi

COMPLICANZE

~--------------Trasfusione

TERAPIA SUPPORTIVA ~trasmissione infezioni


Trasfusione Espansione ossea
Leucoriduzione
Filtrazione
Ferrochelazione

Deferoxamina
...,-,...----,-'----- Eccesso di melanina
Deferiprone Pigmentazione
Diabete bronzino
Deferasirox

Endocrinopatie
Ci(------- lpotiroidismo
Terapia ormonale ~------ lpoparatiroidismo
Osteoporosi
/
Vitamina D

TERAPIA CURATIVA
Trapianto di Cellule
Staminali Ematopoietiche ::.-......-----+-- Emosiderosi
(CSE) Ci rrosi epatica
CSE Midollo osseo .,....• --+--- Ematopoiesi extramid.
CSE da cordone ombelicale ~-ii'---4-~1--- Splenomegalia

--+-- Diabete mellito


Terapia sperimentale
lnduttori sintesi di HbF
l'

TERAPIA FUTURA - - - -- - - --:-'---+-- Artropatia


Terapia genica
Pubertà ritardata

' - - - - - - - - Insufficienza gonadica


\
' - - - -- - -- - Osteoporosi

' - - - - - - - - - - Statura ridotta

FIGURA 2.13 - Principali manif est azioni cliniche e approcci terapeutici nel paziente con talassem ia.
36 Capitolo 2 • Anemie

intra-extravasale. Sono sempre presenti iperferritinemia a gravidanza, sia in modo spontaneo, sia con l'ausilio di
e aumentata saturazione della transferrina, secondaria a tecniche riproduttive.
eritropoiesi inefficace e alle trasfusioni continue di emazie In caso di un eccessivo sequestro eritrocitario splenico,
concentrate. alcuni pazienti possono beneficiare della ~plenectomia.
La misurazione accurata dei depositi di ferro è un fattore Il trapianto allogenico di CSE rappresenta a~alm~"fite
cruciale per una corretta impostazione della terapia ferro- l'unico approccio terapeutico capace di determinare la
chelante. La determinazione della concentrazione di n
\ ~arigione definitiva. limite principale di questa proce-
ferro nel parenchima epatico prelevato attraverso ago- dura è legato alla possibilità di disporre di un donatore
biopsia, sebbene sia una metodica invasiva e non scevra HLA compatibile. Nei pazienti definiti a basso rischio
da rischi, consente di rilevare l'effettivo sovraccarico trapiantologico (generalmente pazienti pediatrici ben tra-
marziale intraepatico. Metodiche non invasive, quali la sfusi e regolarmente ferrochelati) è possibile ottenere eccel-
SQUID (Superconducting Quantum Interference Devi- lenti risultati con probabilità di guarigione > 90%.
ce), la RM Tr (risonanza magnetica Tr) e il Fibroscan, Viceversa, nei pazienti appartenenti alla classe ad alto ri-
consentono attualmente di ottenere informazioni precise schio (generalmente pazienti adulti con grave sovraccarico
circa il sovraccarico di ferro e il grado di fibrosi epatica. marziale) si hanno risultati meno soddisfacenti. Un aumen-
La RM Tr si è rivelata anche particolarmente utile nella to dei possibili candidati al trapianto di CSE è stato otte-
misurazione del sovraccarico marziale cardiaco. nuto utilizzando donatori non familiari HLA compatibili,
La diagnosi definitiva di talassemia è confermata dall'ana- appartenenti al Registro Internazionale dei donatori volon-
lisi della foresi dell'emoglobina, che caratteristicamente tari di CSE. Molteplici sforzi si stanno compiendo, moltre,
rivela un incremento dell'HbF e dell'HbA2 (fino al7%); nel campo della terapia genica, che si basa sulla possibilità
l'HbA può essere riscontrata solo nei talassemici f3°/ f3+. di trasferire una copia funzionante di gene globinico nel
Tecniche di estrazione e purificazione del DNA genomi- DNA di CSE del paziente, in grado poi di garantire un'emo-
co e successiva amplificazione con PCR (Polymerase poiesi normale e in quantità sufficiente. Gli ultimi 10 anni
Chain Reaction) consentono l'analisi delle sequenze ge- hanno visto notevoli progressi in questo settore, e fanno
netiche con sonde costruite per lo screening delle muta- ben sperare per una possibile applicazione clinica di questa
zioni note, in particolare nella diagnosi prenatale. metodologia sperimentale in tempi relativamente brevi.
Per quanto riguarda le forme di talassemia intermedia, la
Cenni di terapia Nei pazienti talassemici è necessario terapia si basa sul supporto trasfusionale, sulla ferroche-
impostare un regime trasfusionale per mantenere livelli lazione e/o sulla splenectomia. La talassemia minor non
stabili di emoglobina di almeno 9-1 O g/ d L, al fine di necessita di terapia (eventuale supplementazione perio-
garantire lo sviluppo somatico del paziente, ridurre l' epa- dica con fola ti).
tosplenomegalia ed evitare le deformità scheletriche che
sono conseguenza dell'iperplasia eritroide. Un corretto a-talassemia
regime trasfusionale sopprime in modo efficace l'iperat- Le a-talassemie presentano un'incidenza maggiore in alcu-
tività del midollo osseo e consente un normale sviluppo ne regioni geografiche, quali Asia, Africa e bacino del
psicofisico nonché un'attività fisica adeguata. Il sovracca- Mediterraneo. Poiché i geni codificanti per le catene glo-
rico marziale è la causa maggiore di mortalità e morbilità biniche a sono complessivamente quattro, una coppia per
associate alla talassemia. La terapia ferrochelante si è ogni cromosoma 16, più raramente si avranno fenotipi
dimostrata in grado di incrementare notevolmente l' aspet- clinicamente severi o addirittura incompatibili con la vita.
tativa di vita dei pazienti talassemici. La deferoxamina è Si distinguono clinicamente:
l'agente ferrochelante più comunemente utilizzato, ma • stato di portatore silente: condizione più frequente
presenta diverse limitazioni, prevalentemente legate alla caratterizzata dalla delezione di un solo gene a, senza
breve emivita del farmaco e alla modalità di sommini- alcun segno ematologico o clinico;
strazione (per via endovenosa e sottocutanea) e per i • a-talassemia minor: delezione di due geni globinici,
frequenti effetti collaterali. Sono attualmente disponibili clinicamente silente, che può presentare lieve microcitosi
nuove molecole ferrochelanti somministrabili per via con emoglobina normale o modicamente ridotta;
orale. Il deferiprone, utilizzato in terapia combinata o • malattia da emoglobina H: delezione di tre geni
monoterapia, si è dimostrato un farmaco importante ed a-globinici che comporta la formazione di catene f3 in
efficace, soprattutto nel ridurre il sovraccarico marziale eccesso, riunite in tetrameri (HbH). n quadro clinico è
cardiaco. Il deferasirox, più recente, ha una capacità di quello di una talassemia intermedia con associata emolisi
ferrochelazione non inferiore alla deferoxamina, viene cronica. L'aspettativa di vita è comunque normale, anche
somministrato una volta al giorno per via orale e si è dimo- se può essere necessario effettuare periodiche trasfusioni;
strato accettabile sul piano degli effetti collaterali. L' av- • idrope fetale: totale assenza dei geni a-globinici,
vento dei nuovi ferrochelanti orali ha migliorato per cui si sviluppano grave anemia, idrope ed
nettamente la compliance del paziente, in particolare di epatosplenomegalia con conseguente morte
quello pediatrico. Le disendocrinopatie possono essere intrauterina o entro pochi giorni dalla nascita. Prevale
corrette con la terapia sostitutiva ormonale. Un piccolo la formazione di emoglobina di Bart, costituita da
numero di pazienti di sesso femminile è andato incontro tetrameri di catene globiniche "Y·
Capito lo 2 •

EMOGLOBINOPATIE uno strato esterno di lO molecole di emoglobina "


Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie caratteriz- ro HbS o cristallo tactoide). il processo di polimer..zzano-
zate da alterazioni qualitative nella sintesi dell'emoglobi- ne si sviluppa in condizioni di omozigosi quando l
na, secondarie a varie mutazioni geniche. Sono state tensione di 0 2 scende sotto 1'85 % . Anche la riduzione
descritte oltre 400 varianti diffuse in tutto il mondo. Tra pH e la riduzione di 2,3 -DPG possono favorire quesro
le emogl~binopatie più rilevanti dal punto di vista clinico processo. L'eritrocita in cui l'emoglobina va incontro a
si riconoscono l'BbS (sickle cell disease o anemia falcifor- polimerizzazione presenta danni al citoscheletro di mem-
me), l'HbC (afroamericana) e l'HbE (Sud-Est asiatica). brana e disidratazione per meccanismi di alterazione a
La diagnosi si basa su metodiche elettroforetiche e di carico delle pompe protoniche. Le emazie falciformi per-
sequenziamento genico. Omozigosi o doppia eterozigosi dono la caratteristica deformabilità di struttura e aumen-
con la 13-talassemia determinano manifestazioni cliniche tano la viscosità ematica, con possibili fenomeni ostruttivi
variabili. Condizioni di eterozigosi possono essere com- per occlusione delle arteriole e dei capillari e infarto dei
pletamente asintomatiche. tessuti a valle. Il processo di falcizzazione può essere re-
versibile in taluni casi, con il ripristino di una tensione di
AN EMIA A CELLULE FALCIFORMI O , àdeguata, oppuré irreversibile, con conseguente emo-
Con la definizione di malattia a cellule falcz/ormi (Sickle lisi ext;avasà le -ed eliminazione delle emazie danneggiate
Celi Disease, SCD) o anemia drepanocitica viene descrit- nel sistema reticoloistiocitario. Si ritiene che la crisi vaso-
ta una emoglobinopatia sintomatica a eredità autosomica occlusiva sia scatenata soprattutto da emazie non alterate
recessiva, caratterizzata dalla tipica formazione di emazie irreversibilmente, ma in grado di raggiungere il microcir-
falciformi per la presenza di un'emoglobina anomala colo nella forma classica a disco biconcavo, e che solo
HbS), con associate crisi vaso-occlusive ed emolisi cro- successivamente vadano incontro alla distorsione morfo-
nica. I pazienti possono presentare una condizione di logica in presenza di una tensione di 0 2 ridotta. Infatti, le
omozigosi per HbS (emoglobina Sickle) oppure di doppia emazie irreversibilmente falciformi già presenti nel sangue
eterozigosi esprimente HbS in combinazione con altre periferico difficilmente riescono a raggiungere il microcir-
mutazioni della catena 13-globinica (HbC, 13°-talassemia, colo e comunque vengono solitamente eliminate dal si-
s--talassemia). L'SJmozigosi HbSS è la forma più severa, stema reticoloistiocitario. In ogni caso, la patogenesi della
con una vita media dei pazienti di circa 45-50 anni; le crisi veno-occlusiva non è chiarita completamente, poiché
.litre forme, come l'HbSC, Sl3° ed Sl3 +, presentano seve- intervengono probabilmente anche altri meccanismi me-
::ità variabile, con vita media intorno a 60-65 anni. I diati dall'aderenza endoteliale delle emazie falciformi ,
soggetti eterozigoti sono generalmente asintomatici. dall'attivazione leucocitaria e piastrinica, dall'attivazione
emostatica e, infine, dal tono vascolare.
Epidem iologia
:..a maggiore incidenza del trait SCD si registra nel con- Esami di laboratorio e strumentali
-~en te africano dove, in alcuneaf"ee, può interessare All'emocromo saranno presenti anemia normocitica e
il 30% dell'intera popolazione. Negli Stati Uniti, circa il normocromica di entità variabile, con incremento di RDW,
~ 0/o della popolazione afroamericana presenta la varian- leucocitosi neutrofila e trombocitosi. Saranno inoltre al-
·e emoglobinica. L'anomalia genetica è inoltre diffusa terati gli indici di emolisi extravasale, con incremento
:::elle regioni mediorientali, in India, nel Sud-Est asiatico, della reticolocitosi. L'esame dello striscio periferico in
:-el ud America e nell'area mediterranea (Italia, Grecia, corso di crisi falcemica consente di evidenziare marcata-
.::pagna). Anche in questo caso la diffusione del Plasmo- anisopoichilocitosi e le emazie falciformi, oltre a schisto-
i:;an, agente eziologico della malaria, ha funzionato come citi, cellule a bersaglio, corpi di Howell-J olly, eritrobla-
:attore di selezione per questo difetto dell'eritrocita, che stosi e trombocitosi (vedi Fig. 2.3) . L'esame del midollo
etermina condizioni meno adatte alla replicazione intra- osseo evidenzia iperplasia eritroide, come accade negli
zlobulare del parassita. stati di emolisi cronica. L'esame elettroforetico, praticato
su diversi substrati come agar citrato o cellulosa acetato,
Ezio logia e patogenesi consentirà di evidenziare le caratteristiche bande di mi-
: difetto genetico che caratterizza l'HbS è rappresentato grazione dell'BbS. I pazienti con omozigosi HbSS risul-
da una mutazione puntiforme sulla catena 13-globinica con teranno deficitari di HbA e presenteranno un incremento
.::onseguente codifica in posizione 6 di una molecola di di HbF. A differenza della talassemia o delle anemie falci-
··alina al posto dell'acido glutammico. L'acido glutammico, formi a doppia eterozigosi, solitamente l'HbA2 non è in-
idrosolubile, favorisce nella conformazione tetramerica crementata. Attualmente si utilizza anche un test di
dell'emoglobina una maggiore solubilità citosolica. La solubilità emoglobinica che prevede il contatto del cam-
··alina, in condizioni di ipossia, determina invece la forma- pione ematico con un agente riducente e un agente lirico
zione di una tasca idrofobica che riduce la solubilità del- detergente: la soluzione assumerà un aspetto torbido in
~ emoglobina e favorisce la polimerizzazione di più presenza di HbS, mentre rimarrà chiara in condizioni fi-
:etrameri emoglobinici. In condizioni di ipossia, si viene siologiche. La diagnosi si avvale anche di tecniche di se-
._ -ì a costituire una struttura elicoidale allungata, forma- quenziamento genico , che permettono di differenziare i
:... da un core di 4 molecole di emoglobina circondate da diversi composti genici.
38 Capitolo 2 • Anemie

Manifestazioni cliniche e cenni di terapia Manifestazioni cliniche


La sintomatologia è caratterizzata dalla comparsa, dopo La clinica del paziente con emolisi dipenderà soprattutto
i 6 mesi di età, delle crisi vaso-occlusive in diversi di- dalla capacità di compenso messa in atto dal midollo
stretti corporei, associate a emolisi cronica, alterazioni osseo. Qualora si manifestasse uno scompenso funziona-
cardiologiche ed ematologiche, infezioni polmonari ricor- le acuto, saranno presenti i sintomi generali di marcata
renti. astenia, tachicardia~ dispnea e vertigini. L'incremento
La pro@assi si basa su terapia antibiotica, adeguata idra- della bilirubina determinerà colorazione subitterica o it-
tazione, somministrazione quotidiana di idrossiurea, non- terica, a seconda dell'intensità, a livello sclerale e cutaneo.
ché sull'evitare l'esposizione a condizioni di potenziale Nelle forme acute potrà presentarsi anche malessere ge-
lpOSSla. nerale associato talvolta a dolori e vomito. Alcuni segni
La terapia delle crisi dolorose prevede l'utilizzo di FANS possono differenziare un'emolisi acuta da una cronica: la
o oppioidi. L'unica terapia risolutiva è il trapianto di CSE. ._splenomegalia, per esempio, è più tipica di un'emolisi
Una trattazione più diffusa della clinica e della terapia cronica extravasale; anche la colelitiasi può conseguire
sarà effettuata nel Capitolo 19. all'iperbilirubinemia costante che si riscontra nelle forme
croniche, con precipitazione di sali di bilirubinato di
calcio. L'eccessiva espansione del tessuto emopoietico
presente in alcune emolisi croniche (emoglobinopatie e
ANEMIE DA ALTERATA DISTRUZIONE talassemie) può determinare deformità scheletriche.
(EMOLITICHE) L'emissione di urine di colore marsala (emoglobihuria)
può orientare verso un processo di emolisi intravasale.
Il termine emolisi si riferisce all'incrementata distruzione
dell'eritrocita che porta a un accorciamento della sua Esami di laboratorio e strumentali
• vita media. Se tale distruzione supera la capacità compen- Un paziente con sospetta anemia emolitica deve essere
satoria del midollo osseo, in grado di incrementare la studiato con esami che evidenzino sia l'accelerata distruzio-
reticolocitosi fino a 6-8 volte, si manifesterà l'anemia. ne degli eritrociti in periferia, sia l'incrementata eritropoie-
La Tabella 2.3 mostra una prima classificazione delle anemie si a livello centrale. La valutazione degli indici catabolici
emolitiche in base al difetto intrinseco o estrinseco dell'eri- dell'emoglobina consente generalmente di discriminare
trocita. La Tabella 2.10 consente di classificare le emolisi un'emolisi intravasale da una extravasale. Fisiologicamente,
anche sulla base di ulteriori parametri; quali l'esordio acuto solo il lO % degli eritrociti va incontro a un'emolisi intra-
o cronico, l'eziologia congenita o acquisita, l'emolisi vasale, cioè a lisi nel torrente ematico: in questo caso il
intravasale o extravasale. processo di recupero dell'emoglobina e del ferro è mediato
Vengono qui inserite anche le anemie emolitiche da anoma- dal legame con l'aptoglobina. La quota maggioritaria di
lie della globina, sebbene il loro meccanismo patogenetico emazie, conseguentemente alla senescenza e alle alterazioni
principale sia rappresentato dall'alterata sintesi di emoglobi- morfologiche e funzionali, va incontro a emolisi extravasa-
na e dunque siano state trattate nell'ambito delle anemie le, sostenuta dai macrofagi del sistema reticoloendoteliale
iporigenerative. (emocateresi). Il processo emocateretico si svolge princi-

Classificazione delle anemie emolitiche in base alla causa primaria e al tipo di emolisi; in corsivo
le forme ad andamento prevalentemente cronico

Emolisi intravasale Emolisi extravasale

lmmun oemolisi da anticorpi freddi lmmunoemol isi da an iCO'Pi caldi

·;:; Microangiopatica, farmaci Farmaci


...
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.....
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Agenti infettivi (malaria)
i:S ... :~
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u Agenti chimici (piombo, rame, arsenico)
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Protesi valvolari cardiache

Em oglobinuria parossistica notturna


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.....QJ ·;:"'1::
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·;: Carenze enzimatiche Difetti ereditar ae a -'=~::;rana
i:S ...
1::
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"O
(G6PD e PK) (sferocitosi)
~
UJ Anomalie globiniche (talassemie, anemia falciforme)
palmente nella milza e in parte nel fegato, ~ove le cellule eritroide. Gli esami diagnostici specifici delle di\·erse io
del sistema reticoloendoteliale fagocitano le emazie sene- verranno brevemente richiamati nei rispettivi paragran.
scenti e degradano l'emoglobina. Una volta privato
del ferro (che verrà riciclato), l'eme viene trasformato
in biliverdina e poi in bilirubina non coniugata, di colore Anemie emolitiche da difetti intrinseci
giallo. Questa, a livello epatico, subirà un processo di co-
niugazione con due molecole di acido glucuronico e potrà SFEROCITOSI EREDITARIA
essere finalmente secreta nella bile in una forma idrosolu- Si tratta di un'anemia emolitica congenita ad andamen-
bile. A livello intestinale, i batteri ne determineranno l'ul- to cronico, ul::iiquitaria in tutto il mondo. A seguito di
teriore degradazione in urobilinogeno e stercobilinogeno, un difetto del citoscheletro dell'eritrocita, trasmesso nel
conferendo il colore marrone alle feci. Parte dell'urobilino- 75% dei casi come carattere autosomico dominante
geno verrà riassorbita e nuovamente escreta a livello biliare (alterazioni a carico di spettrina, anchirina, banda 3 e
e urinario, conferendo il colore giallo alle urine. proteina 4.2), le emazie assumono comunemente una
Sia nell'emolisi intravasale sia in quella extravasale, risul- f~rma sferica o ellittica (ellissocitosi), oppure microsfe-
teranno aumentati i valori di bilirubina totale,,indiretta e rica, presentando una maggiore'fragilità per una ridu-
diretta, così come l'urobilinogeno urinario (Tab. 2.11). zione della resistenza osmotica. Lo striscio periferico
e
L'emolisi intravasale invece il meccanismo più frequen- evidenzia anisopoichilocitosi (vedi Fig. 2.3). L'emolisi si
te nei processi patologici che possono portare ad anemia verifica soprattutto a livello extravasale, nel sistema re-
emolitièa. In questo caso si possono evidenziare un in- ticoloendoteliale, dove i macrofagi trattengono le emazie
cremento di LDH, la presenza di emoglobina libera nel deformate.
sangue, la riduzione dell' aptoglobina e la presenza di La clinica è caratterizzata da segni e sintomi variabili di
emoglobina o metaemoglobina nelle urine\ emolisi cronica con splenomegalia. Possono verificarsi
L'esame dell'emocromo evidenzierà anemia normocitica complicanze quali colelitiasi e, raramente, aplasia midol-
o macrocitica (in caso di incremento dei reticolociti, di lare. La diagnosi si avvale, oltre che dell'anamnesi fami-
volume generalmente maggiore rispetto a quello dell'eri- liare, anche dei test di fragilità osmotica.
trocita maturo). Nelle talassemie o nella microsferocitosi La terapia consiste nella splenectomia, che migliora
prevarrà la microcitosi. L:f conta reticolocitaria è tipica- notevolmente il quadro clinico, e nella supplementazio-
mente incrementata ed è segno di accelerata eritropoiesi. ne con acido folico e vitamina B1r
L'esame dello striscio periferico è cruciale per risalire
alla causa dell'emolisi. Per esempio, può evidenziare la DEFICIT ENZIMATICI
presenza di sferociti, tipici di un'emolisi extravasale op- Queste altre forme congenite di anemia emolitica presen-
pure di schistociti o frammenti di emazie, che indirizzano tano un andamento generalmente acuto, con emolisi carat-
verso un'emolisi intravasale. Il riscontro di dacriociti, teristicamente intravasale. Molteplici difetti enzimatici
anisopoichilocitosi o emazie falciformi può orientare possono alterare le reazioni biochimiche attraverso le
verso particolari emoglobinopatie. quali l'eritrocita si procura energia: lo shunt degli esoso·
L'esame del midollo osseo non è solitamente dirimente ed monofosfati (che converte il glutatione ossidato in gluta-
evidenzia generalmente una marcata iperplasia della serie tione ridotto) e il ciclo di Embden-Meyerhof (che produce

Principali alterazioni dei test ematici in caso di emolisi intra-/extravasale

Esame Risultato Emolisi Emolisi


intravasale extravasale

Siero Incremento di bilirubina totale Sì Sì

Incremento di bilirubina indiretta Sì Sì

Incremento di bilirubina diretta Sì Sì

Incremento di LDH Sì

Incremento di emoglobinemia Sì

Riduzione di aptoglobina Sì

ri ne Incremento di urobilinogeno Sì Sì

Presenza di emoglobinuria Sì

Presenza di metaemoglobinuria Sì
40 Capitolo 2 • Anemie

energia sotto forma di ATP). Tra i più comuni, vi sono il stabilizzazione del paziente sul piano emodinamico e renale,
deficit di G6PD e quello di piruvato chinasi (PK). poiché la crisi è generalmente autolimitante.
l La carenza di G6PD determina una ridott.a c~_llilcità ?i. ~Q:­
' 1mare glutatione ridotto e dunque una dimmwta posstbilita, EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
r;èr l'eritrocita, di o_pporsi a stress di tipo ossidativo, con L'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una raraJ
conseguente ossidazione dell'emoglobina in!lletaemoglobina anemia emolitica acquisita ad andamento acuto, dovuta a
e successiva formazione di precipitati noti c~ me corpj_ di
l 1Heinz. Il deficit di I_>K si trasmette con meccamsmo autoso-
una mutazione della CSE che determina, nella membrana
delle cellule ematiche circolanti, la carenza di alcune pro-
mico recessivo e riduce la quantità di ATP che può pr()9urre teine di ancoraggio (glicofosfatidilinositolo, GPI), co~!.J
l'eritrocita. Il gene G6PD è localizzato nel cromosoma ses- CD55 e CD59. L'assenza di tali proteine sull'eritrocita lo
suale X. Il deficit si manifesta nelle donne quando ambedue rende più esposto alla lisi intravasale da complemento. Si
i cromosomi X sono portatori dell'allele alterato. Nello stato riconoscono una popolazione di eritrociti normale o pre-
di eterozigosi, un singolo cromosoma X normale appare ca- valentemente normale (tipo I), una moderatamente sensi-
pace di compensare la funzione enzimatica mancante dell'al- bile alla lisi da complemento (tipo II) e una ipersensibile
tro X. Tuttavia, l'inattivazione casuale nel sesso femminile di (tipo III). La causa genetica risiede nel difetto a carico del
uno dei cromosomi X potrà determinare gradi variabili di gene Plg-A, localizzato nel cromosoma X. Il difetto è
G6PD carenza. Nei soggetti di sesso maschile, emizigoti per presente anche sulle cellule della serie mieloide e sulle
il cromosoma X, la presenza del deficit determinerà uno piastrine. Infatti, possono coesistere leucopenia e tepden-
stato di carenza totale enzimatica. La carenza di G6PD au- za a esordire con fenomeni trombotici. L'EPN, inoltre, è
menta con la senescenza dell'eritrocita, mentre le emazìe più strettamente collegata patogeneticamente con l'aplasia
giovani possono ancora resistere agli stress ossidativi, poiché midollare, poiché in diversi casi è stata riscontrata la stes-
vi è un residuo di attività sintetica ribosomiale. Questa enzi- sa alterazione genetica: si può infatti verificare l' evoluzio-
mopatia presenta una prevalenza del5%, con circa 400 ne di EPN in aplasia midollare o viceversa.
milioni di individui affetti in tutto il mondo, soprattutto Da un punto di vista clinico, la sintomatologia è alquanto
nelle aree a endemia malarica, poiché gli eritrociti con caren- variabile, potendosi presentare quadri sfumati o partico-
za di G6PD conferiscono resistenza nei confrontCdell'infe- larmente severi. Possono essere presenti segni e sintomi di -
sfazione da Plasmodlum 'falclparum . Esistono oltre 400 anemia emolitica, con ittero e ipercromia delle urine; in
varianti alleliche, di cui le più frequenti sono quella africana alcuni casi l'esordio si manifesta con una trombosi del di-
(A-) e mediterranea (in alcune aree costiere della Sardegna stretto venosa (cerebrale, retinica, polmonare, splancnica
si riscontra fino al25% di portatori di tale difetto). o epatica, a livello della vena cava- sindrome di Budd-
Le manifestazioni cliniche principali di queste enzimo- Chiari), meno comune è la trombosi arteriosa; coesistono
patie sono l'ittero neonatale, il favismo, l'anemia emoliti- anche piastrinopenia e sintomi emorragici. Le crisi emoliti-
ca scatenata dalle infezioni e dall'acidosi diabetica e che possono avvenire in qualsiasi ora della giornata, anche
l'anemia emolitica acuta da farmaci. se sono state osservate prevalere nelle ore notturne, con
L'ittero neonatale insorge solitamente in seconda o terza emissione di urine scure al mattino. Raramente si osserva-
giornata. La crisi emolitica da ingestione di fave si mani- no anche clonie involontarie della muscolatura liscia.
festa per motivi ancora non perfettamente noti: sono Dal punto di vista laboratoristico, è presente anemia
soprattutto implicate le fave più piccole e fresche, in normo-macrocitica di entità variabile, associata a incre-
quanto ricche di sostanze attive (divicina e isouramile) e mento di LDH, leucopenia e piastrinopenia. I test di la-
può manifestarsi anche se il soggetto ha assunto fave ne- boratorio documentano emolisi intravasale (incremento
gli anni precedenti senza alcuna conseguenza. Non tutti dell' emoglobinemia, emoglobinuria ed emosideruria,
i soggetti G6PD-carenti soffrono di favismo. Le crisi iperbilirubinemia e riduzione dell' aptoglobina). Possono
emolitiche possono subentrare anche in seguito a un'in- essere presenti insufficienza renale cronica e colelitiasi.
fezione o all'acidosi metabolica. La diagnosi, che un tempo si basava sulla positività al test
Tra i farmaci potenzialmente in grado di provocare emo- di acidificazione di Ham (lisi delle emazie incubare con
lisi nei soggetti G6PD-carenti si ricordano gli antimalarici, siero acidificato), ora si avvale dello studio citofluorime-
alcuni antibatterici come sulfamidici, chinolonici, nitrofu- trico dei neutrofili e delle emazie, che documenta la ca-
rantoina e cloramfenicolo, antinfiammatori come l'acido renza di CD59 e delle molecole di ancoraggio GPI-linked
acetilsalicilico in dosi elevate, gli analoghi della vitamina in una percentuale variabile di cellule (Fig. 2.14).
K. Un elenco dettagliato di tutti i farmaci può essere re- La terapia si basa sull'utilizzo di steroidi e immunosop-
perito sul sito Internet dell'Istituto Superiore di Sanità. pressori, anticoagulanti e sull'eventuale supplementazione
Le crisi emolitiche acute sono caratterizzate da febbre, dolo- con ferro e vitaminici. Dal2007 è disponibile l'anticorpo
ri lombari, ittero cutaneo e delle sclere, splenomegalia, urine monoclonale eculizumab, che è diventato il trattamento
ipercromiche, anemizzazione, pallore, dispnea, tachicardia, di scelta: legandosi alla subunità C5 del complemento, ne
irrequietezza e pianto nei bambini. Il dosaggio quantitativo impedisce l'adesione sulla membrana dell'eritrocita. Nei
della G6PD permette di giungere alla diagnosi e, soprattutto, casi refrattari si può ricorrere al trapianto di CSE. L'EPN
di impostare una prevenzione. Non esiste una terapia speci- rimane comunque una patologia severa, con una mediana
fica, se non quella di supporto alla rapida anemizzazione e di di sopravvivenza di circa 10 anni dopo la diagnosi.
Capitolo 2 • Anemie 41

FIGURA 2.14 - Espressione del CD 59


sugli eritrociti analizzati tramite
citofluorimetria. (a) analisi del CD 59
su popolazione eritrocitaria normale
(tutti gli eritrociti di tipo l esprimono
l'antigene); (b) analisi del CD59 su
paziente con EPN (clone totalmente
carente, tipo Ili); (c) analisi su paziente
che esprime un clone positivo per EPN
(tipo Ili) e un clone negativo (tipo 1): il
paziente con EPN è stato sottoposto
a C059Pf.A
b PE·A a recenti trasfusioni di emazie
concentrate.
Analisi citofluorimetrica del FLAER
(aerolisina fluorescente che riconosce le
molecole di ancoraggio GPl- linked) sui
granulociti: essi sono stati identificati
sulla base dell'espressione del CD33
(d); in un diagramma SSC/FLAER (e) si
evidenzia la popolazione P3 che manca
dei FLAER. Neii'istogramma dei FLAER
(f) si evidenziano una popolazione
totalmente negativa (tipo Ili che manca
del FLAER e corrisponde a P3) e una
positiva (tipo 1). (Per gentile concessione
HAERFITC·A delle Dott.sse M. Arras ed E. Desogus,
f Università di Cagliari).

Anemie emolitiche da difetti estrinseci Anemie emolitiche da difetti estrinseci


non immuni immuni
ANEMIE EMOLITICHE MICROANGIOPATICHE Nelle anemie immunQeillolitiche la vita dell'eritrocita è
Sono anemie emolitiche intravasali, acquisite, ad andamen- ridotta a-causa della presenza di anticoq~i estrinseci. In
to solitamente acuto, caratterizzate dalla frammentazione base alle caratteristiche e all'origine dell'anticorpo, si
delle emazie secondaria alla presenza di microtrombi e distinguono anemie da autoanticorpi, da alloanticorpi
filamenti di fibrina nel circolo arterioso e capillare. Gli oppure indotte da farmaci (Tab. 2.12). Dal punto di vista
schistociti (vedi Fig. 2.3) sono riconoscibili nello striscio fisiopatologico, gli attori maggiormente coinvolti sono:
di sangue periferico e vanno incontro, per la maggior • le immunoglobuline monomeriche IgG, che
parte, a lisi intravasale. Questa condizione si ritrova in al- aderiscono alla membrana dell'eritrocita e ne
cune patologie ematologiche come la coagulazione in tra va- determinano soprattutto rimozione extravasale
scolare disseminata (CID), la sindrome uremico-emolitica da parte dei macrofagi splenici, attraverso i recettori
di Gasser e la porpora trombotica trombocitopenica (ma- per il frammento comune delle Ig (Fc). Molto rara è
lattia di Moschowitz), per l'approfondimento delle quali la possibilità di attivare direttamente la cascata del
si,rimanda ai rispettivi paragrafi. complemento e di determinare lisi intravasale;
• le immunoglobuline pentameriche IgM, che
ANEMIE EMOLITICHE DA AGENTI INFETTIVI, possono favorire la clearance extravasale dei
CHIMICI O MECCANICI macrofagi del sistema reticoloistiocitario; inoltre,
Rientrano in questo gruppo le anemie emolitiche intrava- in elevate concentrazioni a livello di membrana,
sali acquisite, in cui la noxa patogena agisce estrinseca- possono attivare direttamente l'intera cascata del
mente all'eritrocita con differenti meccanismi. complemento e determinare lisi intravasale;
Cause infettive sono rappresentate da infezioni protozoa- • la cascata del complemento, che può essere attivata
rie (Plasmodium falciparum, Babesia, Leishmania), batte- interamente da Cl a C9 con conseguente lisi
riche (Clostridia, Mycoplasma, cocchi Gram positivi) e intravasale, oppure può favorire la lisi extravasale
virali (citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, che agi- da parte dei macrofagi che presentano recettori
scono anche attraverso meccanismi immunomediati). per la porzione C3b, adesa alla superficie
Cause chimiche possono essere l'intossicazione da piom- eritrocitaria.
bo, rame o arsenico, con meccanismi dose-dipendenti che
portano alla formazione di corpi di Heinz intraeritrocita- L'esecuzione del test diretto antiglobulina (test di Coombs
ri. Cause fisiche o meccaniche sono rappresentate, per diretto) fornirà preziose indicazioni per evincere il t_ipo
esempio, da valvole cardiache sintetiche, che possono di Ig imyli~ato lapresenza di frammenti del complemen-
determinare, per microtraumatismi sulle emazie, un'emo- to sulle emazie o entrambe le condizioni; il test di Coombs
lisi cronica; da marce prolungate, come negli atleti o nei indiretto consentirà di evidenziare l'eventuale presenza
maratoneti, e da ustioni gravi. di anticorpi nel siero del paziente.
42 Capit olo 2 • Anemie

l ' Classificazione delle anemie immunoemolitiche l

Idiopatica
Da anticorpi ca ldi Secondaria: neoplasie, malattie linfoproliferative,
collagenopatie, infezioni virali, immunodeficienze
Idiopatica
Secondaria acuta: infezioni (mononucleosi,
Da anticorpi freddi
Mycoplasma pneumoniae, altri virus)
Autoanticorpi
Secondaria cronica: malattie linfoproliferative
Idiopatica
Da anticorp i biterm ici
Secondaria: lue terziaria, infezioni virai i

Emoglobin uria parossistica Idiopatica


a fr igore Secondaria: sifi lide, infezioni virali
Dose-d ipendenti Rea zione emol itica trasfusionale
Farmacoindotte Alloanticorpi
Dose-ind ipendenti Malattia emolitica del neo nato

ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI trattamento di scelta prevede l'utilizzo di rituximab o


Questo tipo di anemia immunoemolitica può insorgere fludarabina. La plasmaferesi può trovare indicazione
primitivamente, oppure come conseguenza di un'altera- nelle forme particolarmente resistenti.
zione del sistema immunitario con perdita dell'autotolle- L' emog!obinuria parossistica a /rigore'è sostenuta da una
ranza, o ancora in seguito all'esposizione a un antigene IgG bifasica nota come anticorpo di Denath-Landsteiner,
simile a un autoantigene (cross-reattività) o nel corso di che si lega alle emazie a temperature basse ed emolizza a
neoplasie linfoproliferative. 37 oc. Storicamente si presentava nelle infezioni si@itiche
La forma più comune è quella ad anticorpi caldi (70% avanzate, ma oggi è più comune nei bambini in seguito a
dei casi): si tratta quasi sem_pre di IgG che reagiscono infezioni virali. La clinica prevede un esordio acuto che
idealmente a 37 oc. L'emolisi è prevalentemente extrava- segue di l o 2 settimane un'infezione virale: febbre, ma-
sa e e, nell'SO% dei p ~ienti, gli anticorpi possono essere lessere, lombalgia, dolore agL arti inferiori, pallore, ittero
localizzati nel siero. Lo striscio periferico può evidenzia- ed emissione di urine scure (emoglobinuria). L'emoglobi-
re sferociti e anisopoichilocitosi (vedi Fig. 2.3). L'even- na può ridursi a valori di 5 g/dL. La terapia consiste nel
tuale Gs~ciazione con una porp~ trombocitopenica semplice supporto trasfusionale, se necessario, poiché si
prend~nome di sindrome di Evan . La@ alquan- tratta di una forma autolimitante con buona prognosi.
to variabile: da una sintomatologia sfumata fino a una
grave anemizzazione che può mettere in pericolo la vita ANEMIE EMOLITICHE FARMACOINDOTTE
del paziente; ciò si può verificare soprattutto nelle infe- Si tratta di un 'anemia immunoemolitica relativamente
zioni virali dell'infanzia. La terapia si basa su steroidi e rara. Viene sospettata se si assiste a un rapido decremen-
immunosoppressori, come azatioprina e ciclofosfamide. to dell'emoglobina dopo la somministrazione di un far-
Nei casi refrattari può essere utile la splenectomia o la maco , associato ai segni di emolisi extra- o intravasale e
somministrazione di anticorpo monoclonale anti-CD20 a positività del test di Coombs. I farmaci maggiormente
(rituximab). implicati sono gli antibatterici (ceftriaxone, piperacillina),
La forma ad anticorpi freddi si presenta nel 25% dei gli antinfiammatori e gli antineoplastici (tludarabina). n
caslea è mediata da IgM che reagiscono idealmente a meccanismo di emolisi può essere dose-dipendente, cioè
4 °C, ma che nelle for~er;onoclonali patologiche posso- innescarsi in presenza dell'assunzione del farmaco, oppu-
no reagire anche alla temperatura corporea. Insorge soli- re dose-indipendente , con la produzione di anticorpi
tamente nell'età avanzata, con un 'eziologia primitiva o caldi di tipo IgG che possono agire anche in assenza del
secorièlaria.L'«rnolisi è solitamente extravasale, IJla può farmaco induttore. Si ritiene che il farmaco o un suo
essere anche intravasale se il titolo delle IgM diviene metabolita interagisca con la membrana dell'eritrocita
particolarmen e elevato. La dinica è variabile in base alla generando multipli epitopi immunogenici che possono
gravità e può essere presente acrocianosi. Steroidi e sple- indurre la risposta immunologica verso il solo farmaco,
nectomia sono meno efficaci che nelle forme a IgG: il oppure verso la combinazione farmaco-proteine di mem-
Capitolo 2 • Anemie 43

brana o le sole proteine di membrana. L'emolisi è preva- mazione di anticorpi caldi IgG diretti contro il restante
lentemente extravasale, con la rimozione da parte dei fenotipo eritrocitario (Cc, Ee, Kell, Kidd).
macrofagi delle emazie con adese le IgG. Più raramente La MEN si verifica quando alloanticorpi IgG prodotti
si formano IgM dirette verso l'immunocomplesso farma- dalla madre attraversano la placenta e si legano alle ema-
co-proteine di membrana, in grado di provocare diretta- zie fetali, che vengono fagocitate dai macrofagi del sistema
mente emolisi intravasale. La terapia consiste nella reticoloistiocitario fetale, con conseguente iperplasia eri-
sospensione del farmaco sospetto; se l'anemia è severa, troide fetale midollare ed extramidollare. L'anemia che
può essere necessario un supporto trasfusionale o piani- ne deriva può essere severa e accompagnarsi a edema
ficare dei trattamenti di plasma exchange. generalizzato e ascite (idrope fetale), con elevato rischio
di mortalità per il feto.
ANEMIE EMOLITICHE ALLOIMMUNI L'eventualità più frequente è rappresentata da madri
Tra queste forme si ricordano particolarmente la reazione con sistema Rh (D) negativo che, in seguito a una pre-
emolitica trasfusionale e la malattia emolitica del neonato gressa gravidanza con un feto D positivo oppure per
(MEN). Nella sua forma acuta e più pericolosa, una rea- sensibilizzazione da pregresse trasfusioni D positive,
zione trasfusionale è quasi sempre dovuta a un errore sviluppano anticorpi caldi IgG anti-D. Nella successiva
nella somministrazione di emazie con incompatibilità ABO. gravidanza queste IgG possono attraversare la barriera
Si calcola una media di una trasfusione errata su 50-.000~ placentare e legarsi alle emazie D negative del feto.
con un rischio di mortalità pari al2%. Per esempio, un Questa complicanza si evita somministrando immuno-
soggetto di gruppo Opossiede anticorpi naturali IgM anti-A globuline anti-D alla 28' settimana alle madri Rh (D)
e anti-B. L'errata trasfusione di emazie di gruppo A o B negative ed entro 72 ore dalla nascita di un bambino
determina un'emolisi direttamente intravasale. La sintoma- Rh (D) positivo. Anche l'incompatibilità materno-feta-
tologia insorge dopo pochi minuti e fino ad alcune ore le ABO può portare, ma in forma molto più lieve ri-
dall'inizio della trasfusione, con malessere, febbre, tachi- spetto a quella del sistema Rh, a emolisi delle emazie
cardia, prurito, dolore lombare, anafilassi, edema polmo- fetali.
nare, possibile scompenso congestizio, insufficienza renale
acuta e manifestazioni emorragiche da CID. La terapia
prevede l'immediata sospensione della trasfusione e il
tentativo di stabilizzare lo shock del paziente e la CID. Bibliografia
La forma ritardata della reazione trasfusionale insorge
anche dopo settimane ed è solitamente dovuta alla for- La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it
44 Capitolo 2 • Anemie

Da ricordare
Anemia

• Def inizione: diminuzione del contenuto di emoglobina delle mucose, tachicardia e dispnea per sforzi brevi,
circolante al di sotto dei valori di normalità previsti per gli profonda astenia in caso di anemizzazione acuta;
individui della stessa età, sesso e razza (11 ,5 g/dl nelle sintomi più sfumati nell'anemizzazione cronica: modica
donne e 13 g/dl negli uomini) affaticabilità, difficoltà alla concentrazione, alterazioni
• Epidemiologia: condizione clinica molto diffusa che del tono dell'umore. Importante la diagnosi differenziale
presenta un'alta prevalenza nella popolazione mondiale, tra alterazioni ematologiche primitive e patologie
maggiore nelle donne, nell'accrescimento e nell'età avanzata sistemiche
• Eziologia e classificazione: anemie da eritropoiesi • Semeiotica fisica e di laboratorio: accurato esame della
insufficiente o inefficace (anemie iporigenerative) e da cute, mucose e cavo orofaringeo, studio dell'obiettività
esaltata distruzione delle emazie (anemie emolitiche); in cardiocircolatoria, toracica e addominale; valutazione
base al valore di MCV si distinguono anemie microcitiche, del l'epatosplenomegalia . Emocromo con formula
normocitiche e macrocitiche leucocitaria e conta reticolocitaria, striscio di sangue
• Manifestazioni cliniche: variabili a seconda dell'entità periferico, esame del midollo osseo; esami di secor~do
e del tempo di insorgenza . Pallore della cute e livello in relazione all'indirizzo diagnostico

Anemia da carenza di vitamina 8 12 e/o folati

• Definizione~~oc~ar~a alter;pta possibili alterazioni neurologiche


sintesi di DNA cui consegue elJitoPoiesi inefficace • Semeiotica fisica e di laboratorio: anemia macrocitica
• EZio logia e patogenesi: inadeguato apporto alimentare, o megaloblastica (MCV > 120 fL), aumento di LDH e
aumento del fabbisogno, alterato assorbimento intestinale, degli indici di emolisi, retico lociti diminuiti; allo striscio
eccessivo consumo, interferenza farmacologica, deficit periferico: ovalocitosi, neutrofi li ipersegmentati; nel
di fattore intrinseco (anemia perniciosa). La vitamina 812 midollo macroeritroblastosi; riduzione dei valori sierici
è un coenzima indispensabile nell'utilizzazione dei folati, di vitamina B12 e/o fo lati; esofagogastroduodenoscopia
che sono a loro volta implicati nella sintesi di DNA come • Cenni di terapia: somministrazione settimanale o mensile
donatori di gruppi metilici; la B12 è inoltre importante per di vitamina B12 intramuscolo anche per lunghi periodi .
la sintesi della mielina Supplementazione orale con folati. Trattamento della
• Manifestazioni cliniche: anemia di severità variabile, causa primitiva
a lenta insorgenza. Alterazioni dell'apparato digerente,

Anemia sideropenica

• Definizione: anemia microcit ica carenziale da ridotta • Manifestazioni cliniche: anemia di severità variabile a
disponibilità di ferro che determina insufficiente sintesi lenta insorgenza. Alterazioni gastrointestinali e neurologiche
di emoglobina • Semeiotica fisica e strumentale: anemia microcitica,
• Eziologia e patogenesi: inadeguato introito di ferro reticolociti diminuiti; al lo striscio periferico: microcitosi
alimentare, alterato assorbimento, aumentato fabb isogno e ipocromia; riduzione dei valori di sideremia e ferritina,
o still icidio cronico di sangue. Il ferro è fondamentale aumento di TIBC. Utili esami di secondo livello per la
per la respirazione, partecipando alla formazione determinazione della patogenesi
dell'eme globin ico e di alcun i coenzimi indispensabi li ai • Cenni di terapia : somministrazione quotidiana di sali
mitocondri, come i citocrom i, le citocromo ossidasi e le ferrosi anche per lunghi periodi. Somministrazione
catalasi endovenosa riservata ai casi di effettiva necessità.
Trattamento della causa primitiva
Capitolo 2 • Anemie 45

Da ricordare -Seguito
Sindromi talassemiche

• Definizione: disord ini ereditari nei quali alterazioni almeno per lunghi periodi; stato di "portatore sano"
genetiche eterogenee determinano l'abolizione o la o talassemia minor, associata ad alcu ne alterazioni di
riduzione della sintesi di una o più catene globiniche, con parametri di laboratono (mìcrocìtosì, policitemìa) con o
ridotta sintesi di emoglobina senza anemia
• Eziologia e patogenesi : • rr-talassemìa : stato di portatore silente, a-talassemia
• 13-talassemia: parziale (B+) o assente (13°) sintesi di minor, malattia da emoglobina H, idrope fetale
catene globiniche 13 con eccesso di catene a, che • Semeiotica fisica e d i labo ratorio:
determina la formazione di emicromi, danno di • 13-talassemia: anemia microotica con anrsopoichìlocìtosì
membrana eritrocitaria con conseguente eritropoiesi ed eritroblastosi, corpi di Howe\1-Jolly e punteggratura
inefficace, emolisi intra- extravasale, emosiderosi ed basofila; indici di emolisi intra- extravasale; ncremento
espansione midollare di HbF e HbA 2 , iperplasia eritroide midollare, aumento
• rr-talassemia: ridotta sintesi di catene a dei depositi di ferro, epatosplenomega lia
• Manifestazioni cliniche: • rr-talassemia: pressoché silente o lieve mìcrocrtosi,
• 13-talassemia: talassemia major o morbo di Cooley, tranne che nelle forme HbH e idrope fetale,
nella quale la malattia si manifesta nel pieno quest'ultima incompatibile con la vita
della sintomatologia clinica, con grave anemia • Cenni di terapia:
trasfusione-dipendente sostenuta da un'omozigosi • talassemia major: terapia di supporto rappresentata
per il gene deficitario o da un composto genetico per da regime trasfusionale, ferrochelazione, supporto
due alleli talassemici; sovraccarico marziale a carico di ormona le e vitaminico, splenectomia. Unica terapia
cuore, fegato, sistema endocrino; epatosplenomegalia; risolutiva: trapianto di CSE. Futura terapia genica
deformazioni scheletriche; talassemia intermedia, • talassemìa intermedia: regime trasfusìonale, ferrochelazione
caratterizzata da doppia eterozigosi con patologia e/o splenectomia; supplementazione con acido folico
molecolare complessa, espressione clinica meno grave, • talassemia minor: nessuna terapia o supporto
esordio più tardivo e assenza di fabbisogno trasfusionale vitaminìco

Anemie emolitiche

• Definizione: anemie da ridotta soprawivenza • Semeiotica fisica e di laboratorio: anemia normocitica


dell'eritrocita con insufficiente capacità dì compenso o macrocitica, reticolociti aumentati; aumento indici
midolla re di emolisi: incremento di LDH, bilrrub ina totale e
• Eziologia e patogenesi: difetti intrrnseci all'eritrocita indiretta, incremento di emoglobina libera nel sangue,
(enzimatici o di membrana) oppure estrinseci, non immuni riduzione dell'aptoglobina , presenza di emoglobina
(meccanici, fisici, chimici) o immuni (autoanticorpi, o metaemoglobina nelle urine; allo striscio periferico:
alloanticorpi, farmacoindotte) che possono determinare sferocitosi o ellissocitosi, anisopoich ilocitosi; nel midollo,
emolisi ìntravasale o extravasale iperplasia eritroblastica
• Manifestazioni cliniche: anemia di severità var iabi le • Cenni di terapia: stabilizzazione cardiocircolatoria
acuta o cronica. Debolezza, dispnea e vertigini, subittero, nelle forme acute e terapia specifica in relazione
ittero e urine ipercromiche, dolori lombari, ta lora al tipo di anem ia emolitica implicata (st eroidea o
splenomegalia immunosoppressiva)
Leucemie acute 3

DEFINIZIONE Insufficienza midollare e cellule immature che si accu-


mulano nel midollo osseo sostituiscono il normale tessuto
Le leucemie acute (LA) sono malattie neoplastiche dei midollare. In condizioni fisiologiche, quest'ultimo svolge
progenitori cellulari ematopoietici, che si caratterizzano il processo di emopoiesi, cioè la produzione delle cellule
per l'alterata proliferazione e differenziazione degli stessi mature del sangue periferico: globuli bianchi, globuli rossi
e che determinano l'accumulo, nel midollo osseo e nel e piastrine. li midollo osseo normale è quindi reso insuf-
sangue periferico, di precursori immaturi, con conse- ficiente, cioè incapace di assolvere la propria funzione, a
guente soppressione della normale emopoiesi. L' ele- causa dell'infiltrazione del clone leucemico. Quest'ultimo
mento comune è dunque rappresentato dalla presenza modifica e condiziona ilmicroambiente midollare a pro-
di una popolazione di cellule immature (definite altresì prio vantaggio e a scapito del midollo normale residuo.
blasti) che infiltrano il midollo osseo; per convenzione, Quindi, il deficit di funzione dell'organo midollo osseo
allo stato attuale di conoscenza, si considera necessaria comporta:
e sufficiente per giungere alla diagnosi di LA una per- neutropenia: ;;idotta produzione di granulociti neutrofìli;
centuale di blasti uguale o superiore al20% delle cellule • anemia: ridotta produzione di globuli rossi e dunque
midollari totali. di emoglobina;
Dal punto di vista etimologico, il termine leucemia de- • piastrinopenia: ridotta produzione di piastrine.
riva dal greco: è composto dalle parole leukos (bianco) e
aima (sangue), per cui letteralmente si può tradurre come Questi aspetti sono responsabili della maggior parte dei
.. sangue bianco": Tale espressione fa riferimento a una sintomi e segni di presentazione del paziente affetto da
caratteristica spesso presente al momento della diagnosi, LA (vedi oltre, Quadro clinico).
ovvero l'incremento del numero dei globuli bianchi nel
ansue circolante. In termine acuta ottolinea il compor- Infiltrazione d'organo Le cellule leucemiche possiedono
tamento clinico aggressivo delle LA, per differenziarle da talvolta la capacità di infiltrare organi e tessuti non ema-
altre malattie ematologiche a decorso meno aggressivo, tologici; tale tendenza si rivela particolarmente spiccata
croniche appunto. per alcune categorie di LA, con una specificità d'organo
In conclusione, le LA sono malattie tumorali delle cellule che dipende altrettanto dalle caratteristiche della malat-
progenitrici emopoietiche. Con tale definizione vengono tia (Tabella 3.1). Tra i principali organi potenzialmente
tuttavia raggruppate malattie estremamente diverse tra lo- interessati da localizzazione, si riportano milza, fegato ,
ro, per caratteristiche biologiche, cliniche e prognostiche. linfonodi, cute e mucose (in particolare gengive) e sistema
Tale variabilità ha reso necessaria l'int oduzione di crited nervoso centrale. Èjnoltre possibile, per quanto relativa-
classificativi in grado di separare sottogruppi caratterizzati mente poco frequente, che i blasti diano origine a masse,
~ da una maggiore omogeneità clinica e biologica. denominate sarcomi granulocitari o cloromi, nel contesto
di vari organi, le quali talvolta anticipano l'insorgenza del
quadro ematologico vero e proprio.
FISIOPATOLOGIA

"" Gli elementi fisiopatologici in grado di inquadrare i prin- SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE
- cipali aspetti clinici e di laboratorio delle LA sono essen-
zialmente due: L'obiettivo di questo paragrafo è quello di fornire allo
_ • in ufficienza midollare; studente i principali elementi di clinica e di laboratorio in
• infiltrazione d'organo. grado di portarlo a sospettare una possibile LA. Se, infatti,
48 Capitolo 3 • Leucem ie acu t e
~---~ --------------------------------------------

liberano infatti pirogeni nel sangue periferico; in tal caso


Localizzazioni extraematologiche
si tratta solitamente di una febbre a insorgenza serotina
nella leucemia acuta
e di minore entità. In ogni caso, ciò che deve portare a
Sede della localizzazione Tipo di leucemia acuta sospettare la presenza di una patologia ematologica sot-
tostante e a richiedere approfondimenti diagnostici in
Epatosplenomegal ia Leucemia linfoblastica; leu cemia
questo senso è la persistenza della febbre o la comparsa
monoblastica/monocitica
di episodi febbrili ricorrenti dopo trattamento antibiotico
Linfoadenopatie Leucemia linfobla stica; leucem ia e/ o antinfiammatorio con farm aci non steroidei. È di
monoblastica/monocitica estrema importanza evitare, per quanto possibile, la som-
ministrazione di cortisonici; le cellule leucemiche possono
Meningosi leucemica Leu cemia linfoblastica infatti essere sensibili a questa categoria di farmaci, anche
Massa mediastinica Leucemia linfoblastica di linea T
quando somministrati a bassi dosaggi, il che può compor-
tare un ritardo nella formulazione della diagnosi.
Cute (lesion i papulari) Leucem ia monoblastica/ Un altro possibile quadro di presentazione è l'insufficien- ·
monocitica za renale acuta, a cui possono contribuire l'in@trazione
leucemica e la liberazione di lisozima, tipicamente nelle
Mucose (ipertrofia gengivale) Leucemia monobla sti ca/
forme di LA mieloide a differenziazione monocitaria. A
monocitica
concentrazione elevata, illisozima può causare alterazioni
Sarcoma granulocitario Leucemia mieloide acuta della fun zione tubulare renale.
con t(8;21 ); leucem ia mieloide In definitiva, ciò che bisogna sottolineare è l'estrema va -
acuta con in v( 16) riabilità del quadro clinico di presentazione , che può
andare dalla totale assenza di segni e sintomi (talvolta la
diagnosi emerge da semplici esami di controllo) a quadri
la gestione terapeutica e la stratificazione prognostica di estrema severità in termini di infezioni o sindrome
sono a carico dello specialista ematologo, il sospetto dia- emorragica. L'occorrenza più freq uente è quella del p~
gnostico e l'awio delle procedure atte a verificarlo sono ziente astenico, che lamenta affaticabilità per sforzi di
invece spesso compito del medico di medicina generale, lieve entità ed eventualmente segni di emorragia muco-
oppure dello specialista in medicina interna o in altre cutanea, come la porpora non palpabile.
discipline, a cui il paziente spesso inizialmente afferi-
sce per vari motivi. È importante rin1arcare che, data la ESAMI DI LABORATORIO
natura "acuta " di questa patologia, il ritardo nel sospetto A fronte del sospetto clinico, è importante richiedere e
e nella diagnosi può, in alcune circostanze, complicare saper interpretare alcuni esami di laboratorio di semplice
il trattamento del paziente. Per approfondimenti sulla accessibilità: emocromo completo con formula leucoci-
biologia e classificazione delle LA, si rimanda ai capitoli taria, esami della coagulazione e alcuni esami di chimica
successivi. clinica.
QUADRO CLINICO Emocromo L'esame dell'emocromo è diviso in tre sezioni
n quadro clinico delle leucemie acute al momento della essenziali e la sua corretta interpretazione passa attraverso
diagnosi è diretta conseguenza dei due elementi fisiopa- l'analisi critica dei dati (Fig. 3 .l).
tologici spiegati in precedenza: La prima sezione nell 'esame emocromocitometrico è
• Insufficienza midollare: per effetto dell'insufficienza quella dei globuli bianchi (GB) , con relativa formula
midollare, il paziente potrà presentare: leucocitaria, che riporta le proporzioni tra le varie
• infezioni, a causa della neutropenia; sottopopolazioni cellulari in percentuale e per unità di
• sm rome emorragica, a causa della piastrinopenia, volume. Nella maggior parte dei casi di LA la conta dei
ed eventualmente aggravata da coagulazione GB risulta incrementata (leucocitosi) ; l'entità dell'incre-
intravascolare disseminata (CID) in alcune situazioni; mento è estremamente variabile da lieve (12.000-15.000
• segni e sintomi dell'anemia (pallore, astenia e facile per 1-1Ll a estrema (300.000 e più per j.1L). Non esiste
a~hù<:abU.ità, ta<:'rù<:arò.iaì . una sogìia d.i. Ìeucoci.ti. aì d.i. sopra della quale si possa
• Infiltrazione d'organo : il paziente potrà presentare parlare automaticamente di LA ; piuttosto è possibile
segni di malattia in funzione dell'organo e dei tessuti affermare che all'aumentare della conta dei GB aumenta
interessati (vedi Tab. 3.1). la probabilità che si tratti in prima istanza di una patologia
ematologica e in particolare di una LA. In circostanze me-
La presenza di febbre merita una considerazione a parte: no frequenti, la conta dei GB appare ridotta (leucopenia)
essa, come detto, può essere determinata dalla presenza o può anche essere normale. Una volta valutata la conta
di un'infezione sottostante, perlopiù a eziologia batterica, dei GB, è fondamentale osservare quanto riportato nella
come conseguenza della neutropenia, ma può anche esse- formula leucocitaria: gli elementi che devono indurre a
re conseguenza della LA stessa, soprattutto nei casi con sospettare una LA sono due ~(l ) la neutropenia assoluta
elevata conta dei globuli bianchi. Le cellule leucemiche (cioè la riduzione della conta dei granulociti neutrofili
Capitolo 3 • Leuce m1e acu e 49

ASPETTI BIOLOGICI E CLASSIFICAZIONE


Emocromo

La classificazione delle LA segue come criterio generale


Leucocitosi } la relazione tra il comportamento del clone leucemico,
• Globuli bianchi Leucopenia Neutropenia
Formula leucocitaria GB normali considerato sotto vari aspetti, e la relativa supposta con-
troparte normale. La principale distinzione che s· opera
quindi all'interno delle leGCemie acute è quella tra le forme
mieloidi (o leucemia acuta mieloblastica, LAM) e quelle
Ììnfoicti ~o leucemia acuta linfoblastica , LAL) , sostan-
• Emoglobina Anemia
GR norma- o macro-citica
zialmente in base all'assunzione che la cellula leucemica
@!) abbia preso origine da una cellula progenitrice mieloide
RDW
o da una cellula progenitriceJinfoide, e ulteriormente in
ambito linfoide, da una cellula progenitrice linfoide_B o
• Piastrine Piastrinopenia T. All'interno poi di queste grandi categorie, esiste la pos-
sibilità d i sottodassifi.GJrej_ILgruppi distinti di patologie.
In questo senso, l'obiettivo di fondo delle classificazioni
FIGURA 3.1 - Interpretazione dell'emocromo per sospetta utilizzate è quello di identificare entità nosologiche di-
leucemia acuta. stinte, in quanto caratterizzate da biologia, prognosi e
terapie diverse.
Allo stato attuale, le tecniche impiegate per la diagnosi e
per unità di volume), che è reperto comune alla diagnosi ~classificazione delle LA ono le seguenti.
indipendentemente dal valore della conta dei leucociti,
in quanto conseguenza dell'insufficienza midollare; (2) Morfologia È la prima metodica a essere impiegata in
la segnalazione di "blasti" o "cellule immature" nella ordine cronologico e basata sulla colorazione (principal-
formula. In particolare, in presenza di una percentuale mente con May-Grunwald-Giemsa) di strisci di sang~e
di blasti superiore al20% delle cellule totali, la diagnosi periferico e/ o midollare poi osservati al microscopio ottico.
di LA è già posta. Bisogna peraltro sottolineare come;' Data l'estrema precocità nel fornire la risposta (circa 30-45
soprattutto nei casi che si presentano con leucopenia, minuti per colorazione e analisi), tale tecnica rimane essen-
possono non essere rilevati blasti nel sangue periferico e, ziale nella diagnosi delle LA. Oltre alle colorazioni conven-
in tale circostanza, si rende necessario l'esame del midollo zionali, alcune reazioni citochimiche (sempre effettuate
osseo per giungere alla diagnosi. su vetrini di sangue periferico e/ o midollare) permettono
La seconaa sezione dell'emocromo riguarda la serie rossa: eventualmente di evidenziare la presenza di attività enzima-
il reperto più frequente è l'anemia normocitica, come tiche o altre sostanze specifiche per tipologia cellulare (per
espressione di insufficienza midollare. In alcuni casi è esempio, l'enzima mieloperossidasi per la linea mieloide).
invece possibile osservare un'anemia macrocitica, spesso
quando la LA evolve da una precedente (talvolta subcli- lmmunofenotipo Consiste nell'evidenziare la presenza o
nica) sindrome mielodisplastica. meno di antigeni sulla superficie o all'interno delle cellule,
La terza sezione dell'emocromo concerne la conta piastri- tramite l'impiego di anticorpi monoclonali diretti contro
nica: solitamente si presenta ridotta, con entità variabile, tali molecole e preventivamente marcati con fluorocromi.
n~ovamente come espressione di insufficienza midollare. Il citometro a flusso è lo strumento in grado di rilevare
l'anticorpo marcato captando i segnali dati dall'intera-
Coagulazione È possibile riscontrare l'allungamento dei zione di un laser con le singole cellule. La preparazione
tempi di protrombina e di tromboplastina parziale atti- e l'analisi immunofenotipica di un campione di sangue o
vata, come conseguenza di una coagulopatia da consumo di midollo osseo richiedono circa 1,5 -2 ore.
dei fattori della coagulazione; tali reperti si presentano
soprattutto nei casi con elevata conta dei GB alla dia- Morfologia e immunofenotipo sono le due metodiche fon-
gnosi. Inoltre, un sottotipo di LA mieloide, la leucemia damentali nella fase della diagnosi, anche in relazione alla
promielocitica (vedi oltre), è solitamente associata a una precocità con cui queste producono un risultato. La loro
specifica coagulopatia da iperfibrinolisi, con relativa sin- integrazione, in base allo schema riportato nella Figura 3 .2,
drome emorragica. consente l'inquadramento rapido del paziente con LA e
dunque l'avvio dei presidi terapeutici iniziali in relazione
Chimica clinica Tra gli esami di laboratorio che possono alla diagnosi. In definitiva, la presenza di segni di matu-
risultare alterati al momento della diagnosi, vanno segna- razione mieloide, quali granulazionìcitoplasmauche o
lati: i livelli plasmatici dell'enzima lattico deidrogenasi c~rpi di Auer\gfanuli impilati, espressione di displasia) ,
(LDH) e dell'acido urico espressione di massa e prolife- orienta la diagnosi verso la LAM. D'altra parte, quando
razione del clone leucemico, e i livelli delle transaminasi, alla morfologia si osservano blasti immaturi, l'immuno-
talvolta incrementate per infiltrazione epatica delle cellule feno tipo diventa l'esame essenziale per stabilirne la linea
neoplastiche. di appartenenza, mieloide, linfoide B o T.
50 Capitolo 3 • Leucemie acute

proliferazione leucemica, oppure per la presenza di


fibrosi midollare. In tali circostanze, la diagnosi di LA
LAM
viene supportata quindi, oltre che dall'analisi del sangue
periferico, dall'indagine istopatologica effettuata sulla
biopsia. Un ulteriore elemento riguarda l'indagine immu-
noistochimica per la proteina NPM1; le mutazioni del
gene relativo (vedi oltre, Classificazione WHO e Prognosi)
Blasti immaturi determinano, infatti, come conseguenza l'anomala disloca-
(morfologicamente zione citoplasmatica della molecola, in prevalenza situata a
non distinguibili) lmmunofenotipo
livello nucleare in condizioni fisiologiche.
!
espressione di antigeni di linea:
Impiegati da soli o in maniera integrata, i criteri classifi-
vLinfoide B LAL B cativi basati sulle quattro tecniche di cui sopra forniscono
vLinfoide T LAL T l'impalcatura dei vari sistemi utilizzati per la classificazio-
vMieloide LAM ne delle leucemie acute.

FIGURA 3.2 - Orient amento diagnostico delle leucemie acute Classificazione FAB
in base a morfologia e immunofenotipo.
La caratterizzazione morfologica e citochimica, insieme
Citogenetica L'analisi citogenetica convenzionale e tra- ad alcuni elementi immunofenotipici, ha costituito la
mite tecnica FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) base per uno dei principali sistemi classificativi delle LA,
rileva la presenza di anomalie cromosomiche a carico delle elaborato nel1976, rivisto nel1985 e noto come French-
cellule leucemiche. L'analisi del cariotipo richiede colture American-British (FAB) (Bennett, 1976). Per quanto ri-
cellulari solitamente effettuate a 24 e a 48 ore, per cui l' ac- guarda la LAM, sono previste otto varianti, da MO a M7
quisizione del dato richiede alcuni giorni; l'esame FISH (Tab. 3.2 ), contraddistinte da peculiarità morfologiche
è più rapido, ma deve essere indirizzato necessariamente analoghe a step maturativi propri dell'emopoiesi normale:
dai reperti morfologici e immunofenotipici. la presenza di segni di maturazione mieloide o monoci-
taria , la presenza di una quota significativa di eritrobla-
Tecniche di biologia molecolare basate sulla PCR (Poly- sti atipici o di promielociti dismorfici e ipergranulosi. Il
merase Chain Reaction) Vari studi hanno recentemente denominatore comune è rappresentato dalla presenza
identificato alcune alterazioni geniche non rilevabili con di una percentuale di blasti, calcolata sulla cellularità
tecniche di citogenetica convenzionale, correlate con midollare totale, pari o superiore al30 %. Tale soglia se-
prognosi diverse all 'interno del gruppo a cariotipo gna il confine tra la LAM e le sindromi mielodisplastiche
normale, cioè privo di anomalie rilevabili all'esame del (SMD), in particolare l'anemia refrattaria con eccesso di
cariotipo. Le indagini in PCR sono inoltre in grado di blasti in trasformazione (AREB-t), caratterizzata da una
confermare la presenza di trascritti chimerici nelle LA quota blastica compresa tra 20 e 30%.
con anomalie cromosomiche ricorrenti. Oltre a deter-
minarne la presenza (analisi qualitativa) , la PCR è in
grado di quantificare il trascritto (analisi quantitativa) Classificazione FAB della leucemia
e tale applicazione della tecnica si rivela molto utile nel mieloide acuta
monitoraggio della malattia, essendo i trascritti specifici
delle cellule leucemiche. Sottotipo Caratteristiche

MO Blasti indifferenz iati


L'analisi citogenetica e quella basata sulla PCR rivestono (o con minima differenziazione mieloide)
importanza soprattutto nella stratifìcazione dei pazienti in
categorie a diversa Q[QgllilS.Ì.;.la rllevazione di alcune altera- Ml Blasti mieloidi senza segni di maturazione
zioni genetiche, quali la t(9;22) nella leucemia linfoblastica
M2 Blasti mieloidi con segni di maturazione
Be la (15;17) nella leucemia promielocitica, ha immediata
applicazione clinica nell'impiego di terapie mirate in com- M3 Promielociti leucemici
binazione con la terapia citotossica convenzionale.
M4 Blasti con mat urazione gran ulocitaria
lstopatologia L'esecuzione di una biopsia osteomidollare e blasti mon ocitari
(BOM) fornisce alcuni importanti elementi alla diagnosi di MS Monoblasti e monoCiti
LA. In particolare, è un'evenienza relativamente frequente
il fatto di non riuscire ad aspirare il midollo osseo (feno- M6 Eritroblasti leucemic1 e m1eloblast i
meno definito punctio sicca ); questo accade generalmente
M7 Blasti megacarioc1tan
per l'eccesso di cellularità midollare , frutto dell'iper-
Capitolo 3 • Leucemie acute 51

Nell'ambito della LAL, la classificazione FAB distingue un sistema a punteggio (score) utile per rendere omogenea
tre forme in base alle caratteristiche morfologiche delle la classificazione e per identificare le cosiddette forme di
cellule leucemiche: leucemia bifenotipica, nelle quali sono coespressi antigeni
• Ll: caratterizzata da blasti di piccole dimensioni; appartenenti a filiere diverse (Tab. 3.3 ). li sistema di score
• L2: è presente eterogeneità di dimensioni, per cui si basa sul presupposto che i marcatori immunologici
accanto a blasti di piccola taglia si riconoscono non abbiano tutti lo stesso "peso" diagnostico. Per la
elementi leucemici più grandi; filiera mieloide, il marcatore più specifico è costituito
• L3: in cui le cellule neoplastiche, di grande dalla mieloperossidasi (MPO). È attribuita una discreta
taglia e con citoplasma basofilo e vacuolizzato, importanza anche a CD13, CD117 e CD33, mentre altre
ricordano quelle dellinfoma di Burkitt (morfologia molecole come CD14, CD15 e CD64 rivestono un ruolo
Burkitt-like). diagnostico meno rilevante. Soltanto le leucemie acute
caratterizzate da uno score superiore a due per più di una
filiera possono essere considerate come forme bifenotipi-
Classificazione EGil che vere e proprie.
Nella LAM, la classificazione EGIL e, più in generale, la
Lo sviluppo di tecniche rapide per l'analisi dell'espres- caratterizzazione immunofenotipica hanno lo scopo di
sione di antigeni sulla superficie dei blasti ha reso l'im- confermare la diagnosi, identificare la linea differenziativa
munofenotipo parte integrante della diagnosi e della di appartenenza e rilevare le anomalie antigeniche utili per
classificazione delle LA. Nel 1995, il gruppo EGIL tracciare le cellule leucemiche nel corso del trattamento
(European Group for the Immunologica! Classification distinguendole dalle cellule normali (malattia minima
of Leukemias) ha elaborato una classificazione immu- residua). Nella LAL, il criterio immunofenotipico rap-
nologica delle LA basata sull'utilizzo di marcatori che presenta tuttora l'elemento centrale per la classificazione
consentissero un'identificazione della linea differenziativa in sottotipi, di nuovo in relazione alle caratteristiche an-
di appartenenza dei blasti, attraverso l'impiego di alcuni tigeniche dei blasti in parallelo alla relativa controparte
marca tori "cardine" (Figura 3.3). È stato inoltre proposto normale, una volta stabilita l'appartenenza alla linea
linfoide B (Figura 3 .4 ) o T (Fig. 3.5).
Nel contesto della classificazione immunofenotipica della
LAL B si riscontra peraltro l'associazione tra sotto classi
EGIL e alterazioni cromosomiche, alcune delle quali
B Linfociti T molto rilevanti in termini di prognosi e trattamento.
La t(9;22) , che dà origine al cosiddetto cromosoma Phi-
CD19 Tcr CD3 ladelphia (rappresentato dal cromosoma 22 più corto
CD20 CD2 del normale) e al gene chimerico BCR/ ABL, è un' en-
CD4
CD22 tità nosologica la cui incidenza incrementa con l'età
CD5
CD79 CD23 C08 alla diagnosi ed è presente complessivamente nel25%
CD7
dei casi. La prognosi di questa forma, estremamente
Cellule mieloidi sfavorevole fino ad alcuni anni fa, pur rimanendo ad
alto rischio di recidiva è relativamente migliorata grazie
CD13 all'introduzione di terapie mirate a bloccare l'azione
(015 ~033 tirosin-chinasica della proteina tradotta a partire dal
gene chimerico. Tali inibitori affiancano e integrano la
chemioterapia convenzionale e il trapianto allogenico
CD11b di cellule staminali.
CD14 La t(4;11) , che coinvolge il gene MLL (Mixed Lineage
- GU RA 3.3 - Principali antigeni indagati nelle leucemie acute Leukemia) incide quasi esclusivamente nel sottotipo
:·e ativa linea di appartenenza. EGIL B-I e determina una prognosi catastrofica.

Score EGIL per la classificazione immunologica delle leucemie acute

ore Mieloide Linfoide B Linfoide T

MPO cyC022, C079a, cylgM cyC03, TCR

C013, CD33, C0117, C065 C019, CD10, C020 C02, CD5, C08, C010

CD14, CD15, C064 C024, TdT TdT, CD7, C01a

::.uz one di filiera è effettuata con score > 2. La leucemia acuta bifenotipica è definita in caso di score > 2 per due filiere contemporaneamente.
52

FIGURA 3.4 - Sottoclassificazione


fenotipica della leucemia
~•oooiesi B lmmunofenotipo Citogenetica linfoblastica di linea B.

- -_ . Pro-B (l) t(4; 11)


)~' C034, C019, C079a MLUAF4
~- CD19, C079a

~
>e-i3 Common-B (Il) t(9;22)
CJ34 C019, COlO COlO BCR/ABL

g Pre-B Il Pre-B (11 1) t( l ;19)


2 C019, COl O, C020, CYIJ CYIJ PBX/E2A

Linfa B immaturo B matura (IV) t(8;14)


C019, CD20, slgM slg Myc/lgH

Linfopoiesi B lm munofenotipo

Progenitore T Pro-T (l)


CD34, C07, cyC03 CD7, cyCD3

Zona subcapsulare Pre-T (Il)


o
2 C02, COS C02, COS, COla neg
i=

Zona corticale T corticale (111)

COl a. C04 e C08 COla pos

Linfa T immaturo T matura (IV)


sC03, C04 o C08 sC03

FIGURA 3.5 - Sottoclassificazione fenotipica della leucemia linfoblastica di linea T.

Classificazione WHO In quest'ottica, è stata suggerita dalla WHO una nuova


classificazione (Vardiman 2002 successi\·amente rivista
Per quanto riguarda la LAM, nel corso dei 30 anni di nel2008), che pone le alterazioni citogenetiche al centro
applicazione della classificazione FAB, sono state asso- della classificazione (Tab . 3.4).
ciate all'insorgenza della malattia numerose anomalie Una modifica significativa apportata dalla WHO è re-
genetiche ricorrenti, tali da alterare i pathway cellulari lativa alla soglia di blasti midollari o periferici: mentre
di maturazione e di proliferazione mieloide. In alcune nella FAB la diagnosi di LAM richiede\'a almeno il30%
circostanze, come la leucemia acuta promielocitica o la di blasti, nella classificazione WHO tale quota è ridotta
leucemia mielomonocitica acuta con eosinofilia (M4eo), le al20%. In questo modo, la categoria precedentemente
caratteristiche morfologiche si rivelano in grado di predire identificata dalla FAB come AREB-t oddisfa i criteri per
tali alterazioni. Tuttavia, le correlazioni morfogenetiche la diagnosi di LAM. Del resto, \·ari srudi riportano che
non risultano perfette e i reperti genetici stabiliscono la AREB-t e LAM, se comparabili ul piano dei GB alla
prognosi e le proprietà biologiche della malattia molto diagnosi e della citogenetica, hanno opra\Tivenze simili
più precisamente di quanto non faccia la morfologia. In quando sono sottoposte allo te o rranamento. Inol-
definitiva, sebbene la classificazione FAB evidenzi l'ete- tre, in presenza delle anomalie citogenetiche ricorrenti
rogeneità morfologica della LAM non appare sempre in t(8;21)(q22;q22) , inv(16)(p13q22 ) o t06:16)(pl3;q22) e
grado di discriminare la diversità genetica della patologia. t(15;17)(q22;q12) , la diagno i di L-\11 è posta lo stesso,
Capitolo 3 • Leucem1e ac :e 53

Classificazione WHO della leucemia LEUCEMIA PROMIELOCITICA


acuta mieloide
Nel contesto delle diverse classificazioni elaborate e ripor-
LAM con anomalie genetiche ricorrenti tate precedentemente, la leucemia acuta promielocitica
• LAM con t(8;21 )(q22;q22 ), (AML 1/ETO) (LAP) merita una trattazione specifica in considerazione
• LAM con anomala eosinofilia midollare e inv(16)(p13q22) della sua peculiarità clinica, biologica e di trattamento.
o t(16;16)(p13q22), (CBF-i3/MYH11 )
• LA promielocitica con t(15; 17)(q22;q12), (PMURARrr) QUADRO CLINICO E DI LABORATORIO
e varianti La LAP tende a manifestarsi clinicamente con una coa-
• LAM con anomal ie 11 q23 (MLL) gulopatia tipica di questa patologia e dovuta a molecole
espresse sulla superficie dei blasti, che attivano in ma -
LAM con displasia multilineare
niera incontrollata la fibrinolisi. Il quadro d 'esordio ftiù
• Secondaria a SMD o SMP
frequente e temibile è quindi quello di una sindrome
• Senza antecedente SMD/SMP, ma con displasia in almeno
emorragica, talvolta molto severa, anche in funzione
il 50% delle cellule in due o più linee mieloidi
dell'organo/i in cui essa si manifesta. In relazione alla
LAM e SMD therapy-related coagulopatia, sono pertanto spesso presenti alterazioni
• Correlata ad alchilanti o agenti radianti di~aiiTe1fiC311abonnoi!O). quali i tempi di protrombina
• Correlata a inibitori Topoisomerasi Il (PT) e d1 tromboplastina parziale attivata (PTTa) con
• Altri riduzione significativa dei livelli plasmatici di fibrinogeno
(FPT). Molto più raramente, è possibile che la LAP possa
LAM non altrimenti classificata determinare, all'esordio , trombosi diffuse, in sedi quale
• LAM minimamente differenziata cuore e sistema nervoso centrale. Dal punto di vista degli
• LAM senza maturazione esami di laboratorio, l'emocromo mostra, nella maggior
• LAM con maturazione
parte dei casi, una 'p.!!n_citope~la combinazione di
• LA mielomonocitica quest'ultima e della sindrome emorragica deve, quindi,
• LA monoblastica/monocitica acuta portare sempre a ipotizzare una possibile diagnosi di
• LA eritroide (eritroide/mieloide ed eritroleucemia pura) LAP. È peraltro possibile che la LAP si manifesti invece
• LA megacarioblastica con leucocitosi, il che rappresenta il principale fattore
• LA basofilica prognostico sfavorevole nel suo ambito.
• Panmielosi acuta con mielofibrosi
• Sarcoma mieloide MORFOLOGIA
Tale forma di LAM deve la sua definizione appunto al
blocco della maturazione mieloide allo stadio di promielo-
indipendentemente dalla percentuale dei blasti. Nella cita, che comporta l'accumulo nel midollo osseo di cellule
revisione della WHO, risalente al2008, sono state in- generalmente di taglia grande e caratterizzate da netto
trodotte altre alterazioni genetiche, con l'obiettivo di incremento delle granulazioni citoplasmatiche rispetto
separare gruppi di LAM con caratteristiche prognostiche alla controparte normale, oltre che dalla presenza nel
e terapeutiche condivise. Tra queste mutazioni, quelle citoplasma dei cosiddetti corpi di Auer, che si creano per
riguardanti i geni NPMl (mutato nel25-30% dei casi) e l'impilamento dei granuli come espressione di displasia.
CEBPA (mutato nell'8% circa dei casi), rilevate tramite Nella classificazione FAB la LAP è indicata come M3 o
PCR (e anche immunoistochimica per NPMl) soprattut- appunto leucemia a promielociti. Va ricordato che nel
to nella LAM a cariotipo normale, rivestono particolare 20-30% di casi circa, il quadro morfologico può presen-
importanza data la loro correlazione con una prognosi tare una variante cosiddetta "ipogranulare", in quanto
relativamente favorevole. non si evidenziano (o si evidenziano molto più raramente)
Oltre alla categoria LAM con anomalie citogenetiche cellule caratterizzate da incremento delle granulazioni
ricorrenti, nella WHO vengono poi identificate come citoplasmatiche. In questi casi, la diagnostica differenziale
entità biologiche distinte: LAM con displasia multilineare morfologica va posta a fronte di un quadro M4 secondo
e LAM correlata a terapia, con riferimento a trattamenti la classificazione FAB.
chemio-radioterapici effettuati in precedenza dal pazien-
te. Si sottolinea così il peso prognostico di un'evoluzione IMMUNOFENOTIPO
da un precedente quadro mielodisplastico , diagnosticato La LAP presenta un profìlo fenotipico del tutto peculiare,
o subclinico che sia, o del contributo patogenetico pro- in cui le cellule sono caratterizzate dall'espressione di
dotto da agenti mutageni, quali le radiazioni ionizzanti antigeni normalmente presenti allo stadio di promielocita
o i chemioterapici. I casi di LAM che non soddisfano i (quali CD13, CD33, CD64), ma allo stesso tempo prive
precedenti criteri rientrano in una categoria a parte e della normale, intensa espressione dell'antigene CD15.
sono sottoclassificati in base a un criterio morfologico , Tipicamente questa forma si presenta inoltre come ne-
in pratica analogo a quello adottato per la classificazione gativa per gli antigeni CD34 e HLA-DR, in accordo con
FAB. una maggiore tendenza alla maturazione rispetto ad altre
54 Capitolo 3 • Leucemie acute

forme di LAM. L'espressione aberrante di CD56 (una patologie concomitanti, peggiore tolleranza alla malattia
molecola di adesione) sulle cellule leucemiche è stata e alle complicanze), che talvolta rendono il paziente non
associata a una prognosi peggiore all'interno di questa candidabile a un trattamento aggressivo, ma anche da
categoria; tale dato tuttavia rimane oggetto di dibattito elementi biologici (maggior incidenza di secondarietà a
in letteratura. mielodisplasie e di alterazioni citogenetiche sfavorevoli).
Con l'espressione performance status si sintetizza lo stato
CITOGENETICA clinico del paziente al momento della diagnosi, che di-
La LAP si caratterizza nella grande maggioranza dei casi pende da vari fattori e che viene stimato attraverso indici
per la presenza della traslocazione t(15 ;17), che deter- internazionali validati. Performance status elevati (pari a
mina la formazione del gene chimerico PML/RAR-a; la 3-4) indicano condizioni cliniche scadute e correlano con
proteina da esso codificata è responsabile del blocco di una prognosi sfavorevole.
maturazione e dello sviluppo della LAP. Più raramente,
sono state associate al quadro clinico-biologico della LAP
Caratteristiche della malattia
anomalie cromosomiche quali la t(11;17) e la t(5;17) .

TERAPIA La citogenetica, la conta dei GB alla diagnosi e la secon-


darietà a un disordine ematologico precedente (prevalen-
La peculiarità della LAP si estende al trattamento: la
temente mielodisplasie, ma anche sindromi mieloprolife-
t(15;17) rende infatti le cellule sensibili all'azione di un de-
rative croniche) sono sicuramente i più importanti tra i
rivato della vitamina A, l'acido all-trans retinoico (ATRA) .
fattori biologici.
Tale farmaco è in grado di rimuovere il blocco maturativo
Numerosi studi hanno definito il ruolo cardine della cito-
e di portare le cellule leucemiche ad apoptosi. ATRA, fon-
genetica dei blasti leucemici alla diagnosi nella definizione
damentale nel controllo della coagulopatia, è comunque
della prognosi del paziente, oltre che, come anticipato
combinato alla chemioterapia convenzionale, in partico-
nella precedente sezione, nella classificazione delle LA.
lare alle antracicline, a cui comunque la LAP rivela una
Nella LAM, i principali sistemi prognostici basati sulla
particolare sensibilità. L'importanza di un pronto avvio
citogenetica suddividono i pazienti in tre categorie: (l)
della terapia con ATRA è tale che essa deve essere intra-
rischio citogenetica favorevole, in cui rientrano t(8;21),
presa a fronte del semplice sospetto morfologico e dunque
inv(16)/t(16;16) e t(15;17); (2) rischio sfavorevole, che
senza attendere la conferma citogenetica della t(15;17).
comprende cariotipo complesso, -7 /del(7q), -5/del(5q),
Una volta superata la fase iniziale, in cui il paziente rimane
anomalie del3q, t(6;9), t(lO;ll); (3) rischio intermedio, in
a rischio di decesso prevalentemente per emorragia, la
cui confluiscono tutti i restanti quadri citogenetici, primo
prognosi della LAP è molto buona, con sopravvivenze a
fra tutti per incidenza il cariotipo normale (45-50% sul
lungo termine intorno all'SO% dei casi.
totale dei casi di LAM).
All'interno del gruppo a cariotipo intermedio, tramite
tecniche basate sulla PCR, è stato possibile identificare
PROGNOSI alcune alterazioni geniche, non rilevabili con tecniche di
citogenetica convenzionale, in grado di separare pazienti
Nell'ottica di differenziare il trattamento in base alle ca- a prognosi significativamente diversa. Tra i principali:
ratteristiche della malattia, sono stati definiti vari fattori • Le mutazioni del gene NPMl, localizzato sul
prognostici capaci di predire la risposta alla terapia, così
cromosoma 5 , vengono riscontrate nel 25% circa dei
come la sopravvivenza del paziente. I fattori progno- casi globali e nel 50% dei casi a cariotipo normale;
stici vengono classicamente distinti in caratteristiche del correlano con una prognosi relativamente migliore.
paziente e della patologia.
• Le mutazioni ITD (Internal Tandem Duplication) del
gene FLT3 (Fms-like Tyrosine kinasi 3 ), presenti nel
20 % circa dei casi peggiorano nettamente la prognosi
Caratteristiche del paziente in termini di percentuali di recidiva e sopravvivenza.
• Le mutazioni del gene CEBPA, complessivamente
I principali fattori prognostici correlati al paziente sono circa 1'8% dei casi, sono state correlate a prognosi
l'età e il cosiddetto performance status. L'età al momento favorevole .
della diagnosi influenza sfavorevolmente la prognosi; di
solito sono considerati "anziani" pazienti con LAM sopra Nella LAL, le principali alterazioni cromosomiche, en-
55-65 anni in base allo studio clinico esaminato, mentre trambe a valore prognostico sfavorevole, sono la t(9;22)
per i pazienti con LAL viene considerata sfavorevole già e la t(4;11) che vengono riscontrate nel contesto della
un'età superiore a 35 anni. In generale , al di sopra di LAL di linea B.
queste soglie i risultati sono significativamente peggiori La conta dei globuli bianchi alla diagnosi è espressione
in termini di risposta alla terapia e di sopravvivenza (i della massa leucemica iniziale e dell'elevato ritmo proli-
pazienti anziani con LAM cosiddetti "lunghi sopravvi- ferativo del clone patologico.
venti" non superano ill0-15%). L'impatto sfavorevole La secondarietà a precedenti malattie ematologiche sot-
dell'età è condizionato da elementi clinici (presenza di tolinea il peso prognostico sfavorevole della progressione
Capitolo 3 • Leucemie acute 55

neoplastica, indipendentemente dalla rilevazione di alte- ripetu ti di chemioterapia, il trapianto autologo (effettuato
razioni citogenetiche associate, nel determinare resistenza prelevando cellule staminali emopoietiche dal paziente
ai chemioterapici. stesso) o il trapianto allogenico, in cui le cellule staminali
sono prelevate da un donatore compatibile al paziente.
N ella LAL, il trattamento si basa su un maggior n u-
TERAPIA
mero di farmaci rispetto alla LAM, tra i quali un ruolo
importante è rivestito dai cortisonici e dagli alcaloidi della
La terapia delle leucemie acute si differenzia prima di
vinca, oltre ad antracicline, citarabina e metotrexato .
tutto tra LAMe LAL. Nella LAM, il piano di trattamento
Allo scopo di prevenire l'insorgenza di localizzazione al
consiste essenzialmente in due fasi: induzione e consoli-
sistema nervoso centrale (meningosi leucemica), vengo-
damento. L'obiettivo principale della fase di induzione è
no effettuate, nel corso delle varie fasi di trattamento,
l'ottenimento della remissione completa, che è definita
iniezioni intratecali di farmaci antiblastici (solitamente
come l'apparente scomparsa delle cellule leucemiche dal
metotrexato , citarabina e cortisonici). Oltre alle fasi di
midollo osseo e la normalizzazione dei valori del sangue
induzione e consolidamento, il trattamento prevede
periferico. Tale scopo viene perseguito generaLnente con
un 'ulteriore fase di terapia, detta di mantenimento, ge-
terapie di combinazione in cui i farmaci principali sono
neralmente con farmaci-antimetaboliti, somministrati a
le antracicline e un farmaco fase-specifico , la citarabina.
bassi dosaggi per lunghi periodi (di solito 24 mesi). La
I p~etti collaterali del trattamento cl1effiiotera-
radioterapia ha un ruolo importante soprattutto nella
pico dipendono dalla mielosoppressione e, dunque, da
terapia di preparazione al trapianto allogenico, una fase
una fase di aplasia midollare chemio-indotta, che ha una
denominata condizionamento.
durata di circa tre settimane. Durante tale fase è fonda-
Nell'ambito delle forme di LAL di linea B, la presenza della
mentale la terapia di supporto atta a prevenire e/o gestire
t(9;22 ) ha permesso l'impiego di farmaci inibitori delle
le eventuali complicanze: trasfusioni di globuli rossi e
tirosin-chinasi in combinazione al trattamento standard,
piastrine, terapia antibiotica e antifungina , trattamento
che ha condotto a un miglioramento complessivo della
dell'iperuricemia sono alcuni degli aspetti principali. Una
sopravvivenza dei pazienti.
volta ottenuta la remissione, la fase di consolidamento
ha quindi l'obiettivo di ridurre il rischio di recidiva della
malattia, legato alla persistenza di piccole quantità di Bibliografia
cellule patologiche sopravvissute alla chemioterapia.
Le possibili terapie di consolidamento prevedono cicli La Bibliografia è disponibile sul sito \V\V\v.mediquiz.it

Da ricordare
• Il decorso acuto sottolinea la necessità di porre la neutropen1a e la presenza di blasti nella f orm ula
tempestivamente il sospetto in base a quadro clinico leucocitaria
ed esami generali di laborat orio; la rapidità ~el la diagnosi • La leucemia promielocitica è caratterizzata alla
è fondamentale per la buon a riu scita della terapi a diagnosi da una coagulopatia da iperfibrinolisi con grave
• Il sospetto clinico di leucemia acuta si pone solitamente rischio emorragico, per cui è necessario intraprendere
con astenia e sindrome emorragica (di solito porpora quanto prima il trattamento differenziante specifico
non palpabile da piastrinopenia) con acido a/1-trans retinoico (ATRA)
• La febbre è uno dei possibi li segni presenti alla diagnosi • La principale classificazione delle leucemie acute
di leucemia acuta: per quanto possibile è necessario distingue tra forme mieloidi e linfoidi, caratterizzate
evitare la somministrazione di cortisonici, che possono da trattamenti nettamente distinti
portare a un ritardo diagnostico • Morfologia e immunofenotipo sono le due tecniche
• L'emocromo di presentazione è spesso caratterizzato essenziali per diagnosi e classificazione delle leucemie
da aumento della conta dei globuli bianchi (leucocitosi), acute
ma sono possibili anche riduzione (leucopenia) o cont a • Citogenetica e tecniche molecolari basat e sul la PCR
normale; gli elementi in comune solitamente sono sono fondamentali per la stratificazione prognostica
Sindromi mielodisplastiche
4

DEFINIZIONE ti per la fascia di età > 80 anni, mentre per la popolazione


di età <50 anni l'incidenza è di 0,5 casi/anno/ 100.000
Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono neoplasie abitanti. Tuttavia, per la difficoltà diagnostica e le scarse
ematologiche caratterizzate da citopenie nel sangue peri- opzioni terapeutiche disponibili fino a pochi anni fa, che
ferico e da midollo emopoietico generalmente iperpla- frenavano un vero interesse clinico per queste malattie,
stico. Si tratta, in realtà, di un insieme di malattie piuttosto l'incidenza e la distribuzione esatte delle MDS non sono
eterogeneo per caratteristiche cliniche, prognosi e altera- state oggetto di rilevazione. Si considera che la media sia
zioni citogenetiche e molecolari. L'aspetto clinico comune tra 3,2 e 12,6 casi/anno/100.000 abitanti, con variabilità
è rappresentato dall~openie: anemia (presente nell'SO% legate alla regione, all'etnia e anche ai metodi di rileva-
circa dei casi), neutropenia -e piastrinopenia. Queste cito- mento epidemiologici. L'età media è 70 anni. I dati di-
penie possono essere più o meno gravi e presentarsi iso- sponibili indicano che, ogni anno, si diagnosticano 25.000
late o in combinazione. La definizione di sindromi nuovi casi di mielodisplasia nell'Unione Europea. Inoltre,
mielodisplastiche indica il difetto maturativo e la displasia la distribuzione prevalentemente geriatrica è tipica dei
delle cellule midollari emopoietiche, ovvero l'alterata Paesi occidentali, mentre in Estremo Oriente i pazienti
maturazione che è alla base delle patologie, determinando con MDS hanno un'età media più bassa.
alterata produzione di elementi maturi terminali da im-
mettere nel torrente circolatorio. Le MDS possono essere
caratterizzate da eccessiva apoptosi midollare di tali pre- EZIOLOGIA
cursori difettosi oppure da blocco maturativo più com-
pleto, con aumento della quota blastica e trasformazione Negli ultimi anni è stata individuata una serie di eventi
progressiva in un quadro di leucemia acuta mieloide, patogenetici che portano alla displasia clonale e anche
frequentemente senza presentare leucocitosi periferica. alla successiva trasformazione in leucemia acuta mieloide.
n riconoscimento dell'esistenza di queste entità nosologiche Queste evidenze sperimentali hanno indicato che l'even-
complesse risale alla fine del1800, quando fu coniato il ter- to trasformante avviene a livello della cellula staminale
mine "anemia refrattaria", sottintendendo refrattarietà clini- emopoietica e induce la prevalenza del clone displastico
ca alla terapia con fattori antiperniciosi e, più tardi, anche sull'emopoiesi normale. Come nelle altre neoplasie, anche
alla vitamina B6• Questo gruppo di patologie è stato infine nelle MDS ci si trova di fronte a un fenomeno multi-step
classificato e definito con criteri morfologici delle cellule di progressione neoplastica. Infatti, contribuiscono all'in-
midollari, nel1982, dal gruppo FAB (French-American-Bri- sorgenza di queste patologie fattori ambientali, fattori
tish cooperative group) come sindromi mielodisplastiche. immunologici, fattori genetici ed epigenetici.
_ Ancora oggi, la diagnosi di MDS non è semplice e si basa sul Si riconoscono MDS de novo, senza patologia neopla-
~ riconoscimento morfologico di tipiche anomalie maturative stica precedente o esposizione ad agenti cancerogeni, e
_ dei progenitori midollari e sull'individuazione di anomalie MDS secondarie, in cui, viceversa, questi eventi trasfor-
~ citogenetiche, presenti almeno nel40-50% dei casi. manti sono presenti.
Nella grandissima maggioranza dei casi le MDS sono
acquisite, legate a senescenza (de novo) o secondarie a
/;:; EPIDEMIOLOGIA esposizione ad agenti mutageni/stress genotossico da
;; terapia con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi,
~ Questo gruppo di neoplasie si osserva più frequentemen- 13-emittenti (3 2P), a esposizione ambientale/occupaziona-
~ te negli individui di sesso maschile e di età avanzata, con le (benzene) , al tabagismo. Assai rare, ancorché interes-
Q picchi di incidenza di circa 90 casi/ anno/ 100.000 abitan- santi dal punto di vista fisiopatologico, sono le MDS
58 Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche
----·.- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

insorte in pazienti con malattie congenite midollari quali P_erls), la biopsia osteomidollare (valutazione della cellu-
la sindrome di Kostmann, la sindrome di Shwachman- larità e della fibrosi) e lo studio citogenetica.
Diamond , l'anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom e La diagnosi di MDS viene effettuata esclusivamente con
l'anemia di Blackfan-Diamond. il riscontro, all'esame morfologico dell'aspirato midollare
di displasia cellulare, a cui deve fare seguito la determi-
nazione della percentuale di blasti midollari, con valuta-
MANIFESTAZIONI CLINICHE zione del numero di linee emopoietiche displastiche. La
diagnosi appropriata prevede che il mielogramma sia
La diagnosi di MDS è frequentemente tardiva , perché ottenuto osservando almeno 500 cellule midollari ~20
sintomi chiave sono sottovalutati o mal interpretati. 01- megacariociti e ~ 100 eritroblasti. Questo esame permet-
tretutto, le forme precoci di MDS possono essere total- te di ottenere una classificazione delle varie forme cliniche
mente asintomatiche ed essere diagnosticate solo per di MDS, la quale, in associazione allo studio citogenetica
esami di routine che indicano alterazioni emocromocito- (che è inderogabile), determina la stadiazione progno-
metriche. Generalmente , la sintomatologia determina stica delle varie patologie. Infatti, la prognosi delle MDS
l'intervento terapeutico. è molto eterogenea e corrisponde a quadri clinici e bio-
Dato che il60-80 'Yct dei pazienti si presenta con anemia, logici molto diversi tra loro, accomunati solo dal riscontro
i sintomi piu evidenti saranno riferiti a questa condizio- di citopenie con displasie midollari e dalla (non costante)
ne, soprattutto perché la popolazione affetta è geriatrica. iperproliferazione midollare.
Sintomi tipici sono forte astenia, dispnea per sforzi anche Una prima classificazione delle MDS è stata effettuata nel
lievi, tachicardia, angor, scompenso cardiaco, significati- 1982 dal gruppo[FAB. Tale classificazione (Tab. 4.1) di-
vo peggioramento della qualità di vita. La neutropenia, stingue le varie f6rme clinicamente eterogenee solo sulla
presente alla diagnosi o insorta più tardivamente nel base della morfologia delle cellule midollari. Vale la pena
corso della patologia, induce la ricorrenza di infezioni ricordare che le forme individuate in tale classificazione
da patogeni opportunistici, batteri e miceti. Infine, la venivano a loro volta distinte in basso rischio, ovvero
piastrinopenra, accompagnata da piastrinopatia, deter- forme in cui la trasformazione leucemica era meno fre -
mina fenomeni emorragici , quali presenza di diffuse quente e in cui il midollo non aveva forme immature
petecchie, epistassi, gengivorragia, ematemesi, melena ed mieloidi in eccesso al5 % , e in alto rischio, in cui le forme
emorragia cerebrale. I pazienti affetti da MDS sono pa- immature mi dollari eccedevano il5%, fino ad arrivare al
zienti compromessi nelle loro funzioni e la patologia, 30%. Nell'anemia refrattaria (AR), l'anomalia morfologi-
anche senza evolvere in leucemia mieloide acuta , è di ca distintiva è la presenza di diseritropoiesi in almeno il
estrema gravità clinica. 10% dei precursori eritroidi midollari. n midollo è iper-
Generalmente, le MDS non presentano organomegalia; la cellulato, ma l'anemia, sovente se non sempre macrociti-
leucemia mielomonocitica cronica fa eccezione. In questa ca, è iporigenerativa. S_egni morfologici di diseritropoiesi
forma displastico/proliferativa (vedi oltre) si hanno sple- sono la megaloblastosi, laJnultinuCleareità, la presenza di
nomegalia, linfoadenomegalia e localizzazioni cutanee. 122nti internuc earie intercitoplasmatici, e l'asincronismo
Da ricordare l'associazione- tutt'altro che rara (13 -30 % ) ~aturativo nucleo-citOplasma (hg. 4.1A). Questi segni di
-di manifestazioni cliniche sistemiche su base autoim- alterata maturazione eritroid~i riflettono nella presenza
mune: vasculiti, oligo- e poliartriti sieronegative, la sin- di eritrociti con punteggiature basofile, corpi di Howell-
drome di Sweet e il pyoderma gangrenosum possono Jolly ed elementi nucleari. La presenza di sideroblasti ad
essere concomitanti, ma addirittura anche precedere anello, ovvero di eritroblasti che, con la colorazione di
l'MDS. Perls al blu di Prussia, mostrano granuli siderotici attorno
al nucleo (Fig. 4.1B) , individuava una forma specifica di
anemia refrattaria, la cosidetta anemia refrattaria con si-
DIAGNOSI

Molto più che in altre patologie neoplastiche, nelle MDS Classificazione FAB (1982)
un'accurata diagnosi è alla base del successo terapeutico.
Sopravvivenza
Per tale motivo , occorre sospettare ùn'MDS in caso di
(m esi)
anemia, neutropenia o piastrinopenia, o citopenie associa-
tedi cui non si sia determinata la causa. La diagnostica Anemia refrattaria 50
differenziale è complessa e la diagnostica dei vari sottotipi
di mielodisplasie altrettanto impegnativa. Essendo l'ane- Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello 37
mia la citopenia più frequente all'esordio della malattia, Anemia refrattaria con eccesso di blasti 12
occorre escluderne altre cause, più frequenti negli anziani:
carenza di vitamina B 12 e acido folico, insufficienza renale, Anemia refrattaria con eccesso di blasti 5
ipotiroidismo, ma anche carenza di ferro, infezioni da HIV in trasformazione
o HCV, o anemia sideroacrestica. Esami obbligatori, nel
Leucemia mielomonocitica cronica 19
sospetto, sono l'aspirato midollare (più colorazione di
Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche 59

FIGURA 4.1 - (a) Tipica immagine


di diseritropoiesi midollare.
(b) Sideroblasti ad anello
(colorazione di Perls).

FIGURA 4.2 - Dismegacariocitopoiesi


midollare.
FIGURA 4.3 - Dismielopoiesi. Esempio
di granulocita ialino.

deroblasti ad anello (ARSA). Questi granuli perinuclea- dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO 2001
ri, disposti appunto ad anello, altro non sono che e 2008; Tabb. 4.2 e 4.3). Inoltre, esistono delle MDS in
mitocondri ripieni di ferro, alla cui degenerazione con- cui l'anemia e la diseritropoiesi non sono la caratteristica
tribuirebbero mutazioni dei geni del metabolismo del unica o principale. Per tale motivo, nella classificazione
ferro, più frequenti in questo sottotipo di MDS. Tuttavia, WHO 2008 sono presenti le citopenie refrattarie con
il clone displastico presenta anche un'alterata maturazio- displasia multilineare, ma anche le citopenie refrattarie
ne delle altre filiere emopoietiche. I megacariociti midol- con displasia unilineare (neutropenia e piastrinopenia
lari presentano dimensioni ridotte (micromegacariociti) refrattaria). Dunque, a una valutazione e diagnosi salo
(Fig. 4.2) , sono frequentemente mononucleati o binu- citologica, si sono aggiunti dati istologici e si è defi_gita
cleati e possono avere anche alterazioni citoplasmatiche, come leucemia mieloide acuta la forma AREE-T (blasti
mentre nel sangue periferico la piastrinopenia è accompa- >20% <30%), mentre è stata riconosciuta l'individuali-
gnata da piastrinopatia per difetto funzionale, dovuto a tà della sindrome 5q-, che, per le sue caratteristiche cli-
piastrine giganti e degranulate. Naturalmente, anche per niche e biologiche, è considerata un'entità a parte. In
la linea mieloide, si individuano anomalie morfologiche realtà, in molte MDS è presente l'anomalia 5q-, ma la
di chiara rilevanza: sono infatti presenti nel midollo pre- vera e propria "sindrome", descritta dal citogenetista van
cursori mieloidi ipogranulati (deficit di perossidasi) e, nel den Berghe circa 40 anni fa, è caratterizzata dalla presen-
sangue periferico, granulociti neutrofili ialini, ovvero za isolata della delezione del braccio lungo del cromoso-
privi di granulazioni e con nuclei iposegmentati o addi- ma 5 e ha prognosi relativamente buona, con una
rittura con nuclei rotondi/ovali (pseudoanomalia di Pel- trasformazione in leucemia mieloide acuta nel16-36 %
ger) (Fig 4.3 ). Sempre secondo la classificazione FAB, le dei casi a 4 anni. Colpisce prevalentemente individui
forme di MDS a più rapida progressione verso la leucemia
acuta mieloide sono caratterizzate da blasti mieloidi mi-
dollari, con o senza granuli citoplasmatici (tipo I e tipo Classificazione MDS WHO, 2001
II, rispettivamente); si tratta di anemia refrattaria con • Anemia refrattaria
eccesso di blasti e anemia refrattaria con eccesso di blasti • Citopenia con displasia multilineare
in trasformazione. La sopravvivenza di queste ultime • Sindrome mielodisplastica inclassificabile
forme è soltanto di alcuni mesi (certamente inferiore al- • Sindrome mielodisplastica con isolata dei(Sq)
l'anno), se non trattate attivamente.
La classificazione morfologica FAB, pur avendo un certo • Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
peso prognostico, non è stata considerata soddisfacente, • Citopenia con displasia multilineare e sideroblasti ad anello
in quanto si riconoscevano molte più varianti cliniche di
• Anemia refrattaria con eccesso di blasti - 1
quante fossero individuabili con tale strumento; pertanto
• Anemia refrattaria con eccesso di blasti - 2
a essa si sono aggiunte due classificazioni morfologiche
60 Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche

Classificazione MDS WHO, 2008

Sangue periferico Midollo osseo

Citopenia refrattaria con displasia unilineare Uni-o bicitopenia Displasia unilineare ~ 1O% cellule
(RCUD): anemia refrattaria, neutropenia BI asti assenti o rari (< 1%) di 1 linea mieloide
refrattaria, piastrinopenia refrattaria Blasti <5%
Sideroblasti ad anello < 15%
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello Anemia Displasia eritroide isolata
(RARS) Assenza di blasti Blasti <5%
Sideroblasti ad anello ~ 15%
Citopenia refrattaria con displasia Citopenia/e Displasia in ~ 10% delle cellule in 2
multilineare (RCMD) Blasti assenti o rari (< 1%) o più linee mieloidi
Assenza di corpi di Auer Blasti <5%
Monociti < 1 x 109/L Assenza di corpi di Auer
Sideroblasti ad anello ±15%
Anemia refrattaria con eccesso di blasti - 1 Citopenia/e Displasia uni- o multilineare
(RAEB-1) Blasti <5% Blasti 5-9%
Assenza di corpi di Auer Assenza di corpi di Auer
Monociti < 1 x 109/L
Anemia refrattaria con eccesso di blasti - 2 Citopenia/e Displasia uni- o multilineare
(RAEB-2) Blasti 5-19% BI asti 10-19%
Corpi di Auer± Corpi di Auer±
Monociti < 1 x 109/L
Sindrome mielodisplastica inclassificabile Citopenie Displasia in ::; 1O% delle cellule in 1 o più
(MDS-U) Blasti <1% linee mieloidi
+ anomalia citogenetica considerata
Evidenza di MDS
Blasti <5%
Sindrome mielodisplastica associata Anemia Megacariociti normali o aumentati
a dei(Sq) isolata BI asti assenti o rari (< 1%) con nuclei ipolobati
Conta piastrine normale Blasti <5%
o aumentata Assenza di corpi di Auer
Anomalia citogenetica dei(Sq) isolata

anziani di sesso femminile che presentano anemia ma- Esame istologico/biopsia


crocitica, moderata leucopenia e piastrinosi, o numero
normale di piastrine. Nel midollo sono riconoscibili ca- La biopsia osteomidollare non dà una valutazione delle
ratteristici megacariociti ipolobati, ma non sono presenti displasie, ma permette di valutare la cellularità emopoietica,
blasti >5%. l'effettiva presenza e il numero dei blasti mieloidi e la loro
Rispetto alla FAB, le due classifìcazioni WHO non con- localizzazione nel:hrrchitettura midollare, nonché la presen-
siderano più la leucemia mielomonocitica cronica za e il grado di fibrosi. La fìbrosi e l'anomala localizzazione
(LMMC) come appartenente alle MDS , ma la assimilano dei blasti (ALIP) sono- criteri prognostici negativi per le
alle forme mieloproliferative, nel gruppo delle sindromi MDS. L'ipoplasia midollare indica una possibile patogene-
mielodisplastiche/mieloproliferative, e la suddividono in si della mielodisplasia da un disturbo immunitario, awici-
LMMC-I, con blasti mieloidi <5% nel sangue periferico nando questo tipo clinico di MDS all'aplasia midollare.
e <10% nel midollo, e LMMC -II, con blasti mieloidi
5-19% nel sangue periferico e 10-19% nel midollo. Ri-
guardo a quest'ultima patologia, una forma nosologica Citogenetica
realmente complessa che fa da ponte tra le sindromi
mielodisplastiche e le sindromi mieloproliferative croni- L'analisi citogenetica è irrinunciabile nella corretta dia-
che, esistono ancora lacune nella determinazione diagno- gnosi delle MDS. Se condotta con studio del cariotipo
stica e prognostica specifìca , trattandosi anche di una completo, con metodo classico, circa il 50% dei pazienti
malattia rara. presenta anomalie cromosomiche, alcune delle quali dia-
Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche 61

Classificazione MDS secondo l'lnternational Prognostic Scoring System (IPSS)

Variabili prognostiche Punteggio

o 0,5 1,0 1,5 2,0

Blasti midollari <5 5-10 11-20 21-30

Cariotipo Normale o +8 Cariotipo


-Y o dei(Sq) Altre anomalie complesso
o del(20q) o -7/del(7q)

Citopenie (neutrofili 1800/ml, 0/ 1 2/3


Hb > 1Og/dl, Plt < 100 000/ml)

gnostiche, altre associabili addirittura a un quadro clinico presenza di anomalie citogenetiche (vedi Tab. 4.4).
specifico (oltre a 5q-), molte sicuramente di importante Il punteggio così ottenuto fa assegnare il paziente con tali
impatto prognostico. L'importanza di questa valutazione è caratteristiche a un gruppo di rischio definito, con diversa
tale da imporre una stretta collaborazione tra il citogeneti- soprawivenza e diverso tempo alla progressione in leucemia
sta e il clinico ematologo. A differenza delle leucemie mieloide acuta (Fig. 4.4). Il sistema WPSS (vedi Tab. 4.5),
mieloidi acute, a cui vengono spesso assimilate pur essendo per ora meno utilizzato in clinica, riconosce un'altra fonda-
in realtà assai diverse biologicamente, le MDS sono carat- mentale variabile prognostica, owero la dip~ndenza tra-
terizzate da anomalie cromosomiche consistenti in perdita sfusionale, per quanto riguarda gli eritrociti e dunqueun-
o acquisizione di materiale genico: monosomie e delezioni plemema-questa variabile alla classificazione morfologica
prevalgono, talvolta si riscontrano trisomie, mentre assai WHO e alla citogenetica, suddivisa nei medesimi gruppi
~sono le traslocazioni bilanciate. In ordine di frequen- di rischio dell'IPSS. Sono state recentemente pubblicate
za, si riscontrano: del(5q) isolata o con altre anomalie, nuove categorie di rischio citogenetica (Tab . 4.6). La neces-
monosomia 7, del(7) (queste due spesso presenti nelle sità di disporre di sistemi prognostici si è acuita negli ultimi
forme di MDS secondarie), trisomia 8, del(20q), del(18q), anni, owero da quando sono disponibili terapie attive in
del(17p), -Y. Molte anomalie cromosomiche si possono grado di modificare in qualche modo la storia clinica di
risconu.a:re in associazione ad altre, costituendo quello che patologie in passato non responsive né suscettibili di alcun
si chiama cariotipo complesso, conferente prognosi nega-
tiva. Recentemente, è stato compiuto uno studio su un
vasto numero di pazienti che ha permesso di individuare
Classificazione MDS secondo il WHO-based
categorie prognostiche più precise, in cui si valutano anche
Prognostic Scoring System (WPSS)
alterazioni cromosomiche di più raro riscontro (vedi
Tab. 4.5). Le anomalie citogenetiche fanno parte integran- Calcolo Punteggi
te di tutti i sistemi prognostici applicati per le MDS. punteggi WPSS

o 2 3
PROGNOSI
Sottotipo WHO RA, RARS, RCMD, RAEB-1 RAEB-2
Seppur complesse, le due classificazioni WHO incorpo- Sq- RCMD-RS
rano soltanto scarsi dati clinici/prognostici; di conseguen-
Richiesta Nessuna Regolare
za, nel tempo, vari autori hanno progettato e realizzato
trasfusionale
almeno una ventìna di sistemi prognostici, dei quali i più
accettati sono due: l'International Prognostic Scoring Rischio Buono Intermedio Elevato -
System (IPSS)( (Tab. 4.4), dal1992 ancora alla base di citogenetica IPSS
tutte le raccomandazioni terapeutiche, e il WHO Progno-
stic Scoring System (WPSS ?. (Tab. 4.5). Una variabile -------
Calcolo di rischio Punteggio Sopravvivenza
prognostica fondamentàle, riconosciuta in quasi tutti i WPSS mediana (mesi)
sistemi, è la presenza di anomalie citogenetiche, distinte
per il loro peso in gruppi di rischio: Molto basso o 138
• favorevole: cariotipo normale, del(5q), del(20q), -Y;
Basso 63
• intermedio: +8, tutte le altre anomalie;
• sfavorevole: anomalie del cromosoma 7, cario tipo Intermedio 2 44
complesso(> 3 anomalie).
Alto 3-4 19
Il sistema IPSS riconosce come variabili significative la 5-6 8
Molto alto
percentuale dei blasti midollari, il numero di citopenie e la
62 Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche

Sopravvivenza Evoluzione in LMA


100 100

90 90
- Basso 267 pz. - Basso 267 pz.
-- - lnt-1314 pz . -- - lnt-1314 pz.
80 - - lnt-2179 pz. 80 --- - - lnt-2179 pz.
- - --Alto 56 pz. ----Alto 56 pz .
70 : l
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l
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o 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718 o 1 2 3 4 56 7 8 9101112131415161718
Anni Anni

FIGURA 4.4 - Valore prognostico dell'lnternational Prognostic Scoring System (IPSS).

Nuova classificazione di rischio citogenetica

Molto Molto
Favorevole Intermedio Sfavorevole
favorevole sfavorevole

Isolata : Isolata :
Normale der(3)(q21 q26)
7q-
Isolata: -7
+8
der(1 ;7)
Isolata: i(17p)
dei(Sq) Complesso
del(11 q) +21 Complesso
del(12p) >3 anomalie
-Y +19 3 anomalie
del(20q)
Altre singole
Doppie con
( ooppie con sq) ( Altre dopp}e'J -7/7q-
Da: Schanz Jet al. J Clin Oneo/ 2012 Mar 10,30(8):820-9.

trattamento adeguato, eccetto la terapia di supporto e, in studi volti a chiarire le anomalie molecolari è aumentata,
rarissimi casi, il trapianto di cellule staminali. anche per la possibile importanza prognostica di questi
e, di conseguenza, la loro eventuale rilevanza nelle scel-
te terapeutiche. In generale, nelle MDS, un'aberrante
Alterazioni molecolari i ermetilazione del DNA_a livello delle isole CpG, un'in-
stabilità citogenetica e un'instabilità mutazionale deter-
Nelle MDS sono state individuate numerose alterazioni minano il silenziamento dei geni oncosoppressori.
molecolari, più o meno frequenti e con diverso significato L'ipermetilazione dei promoter di geni correlati alla ma-
patogenetico. Negli ultimi anni, l'attenzione verso gli turazione emopoietica e alla regolazione del ciclo cellula-
Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche 63

re, con la loro conseguente mancata espressione, è molto tribuzione del paziente con MDS a una catergoria di ri-
frequente nelle MDS e correla con la progressione di schio IPSS, la cui determinazione è dunque ineludibile
queste malattie. In particolare, è stato dimostrato che la per la corretta gestione del paziente.
metilazione aberrante è più frequente delle aberrazioni Fermo restando che l'unica terapia curativa è il trapianto
dei singoli cromosomi e che esiste una cinquantina di di cellule staminali, applicabile però solo in una ristretta
siri ipermetilati in oltre il 50% delle MDS a più alto ri- minoranza di casi, gli scopi del trattamento differiscono
schio e delle LMA. In particolare, da tempo è noto che sulla base del punteggio di rischio. Infatti, per le MDS a
geni come p15/INK4b, E-caderina, calcitonina, DAP basso rischio IPSS, lo scopo è alleviare i sintomi causati
chinasi e FZD9 sono ipermetilati nella maggior parte dalle citopenie, grazie all'ottenimento di un miglioramen-
delle MDS e che la loro ipermetilazione correla con la to ematologico.
sopravvivenza dei pazienti. La terapia di supporto trasfusionale e antinfettiva è fon-
Con i recenti avanzamenti nelle tecniche di ibridazione damentale. Nell'ambito della terapia di supporto ottimale,
compartiva del genoma (single polimorphism array) sono per il paziente a basso rischio IPSS e anemico trasfusione-
stati individuati numerosi geni candidabili per la patoge- dipendente, occorre ricorrere anche alla terapia ferm-
nesi delle diverse forme di MDS, localizzati in segmenti chelante, che elimini l'àccumulo di ferro secondario.
cromosomici minimamente deleti o in segmenti con di- L'utilizzo di fattori di crescita come eritropoietina o dar-
somia uniparentale. Recentemente, avvalendosi di next bepoietina, con o senza G-CSF, è volto a risolvere l'anemia
generation sequencing e mass spectrometry-based genoty- stimolando il clone displastico e la residua emopoiesi
ping, sono state identificate mutazioni somatiche punti- normale. L'eritropoietina sottocute ad alte dosi (40.000-
formi associate a quadri clinici specifici. Mutazioni di 60.000 D/settimana) migliora i livelli di emoglobina in
TP53, EZH2, ETV6, RUNXl eASXLl sono predittive di maniera significativa nel 70% circa dei pazienti non tra-
cattiva prognosi e di breve sopravvivenza, indipendente- sfusione-dipendenti.lS"nten d1 nsposti!}sono l'assenza d1·
mente dai fattori di rischio stabiliti sopra descritti. Inoltre, blasti midollari, !'~dipendenza dalla trasfusione, il riscon-
mutazioni del gene TET2 sono state individuate nel tro di livelli di eritropoietina endogena <500 U/L e il
13-15% circa dei pazienti con MDS. Tali mutazioni, che cariotipo normale. Il trattamento della neutropenia feb-
influenzano l'attività di TET2 nell' idrossimetilazione brile con G-CSF è ammesso ed efficace nel risolvere
delle citosine e dunque nell'assetto cromatinico, sono temporaneamente la citopenia, ma non vi sono evidenze
prognosticamente importanti in termini di risposta agli che influisca sulla prognosi, mentre i pazienti trattati con
agenti ipometilanti (vedi oltre), ma non in termini di so- eritropoietina hanno un vantaggio di sopravvivenza. Per
pravvivenza. Assai recentemente, sono state individuate la piastrinopenia, al momento, non esistono terapie ap-
anomalie molecolari riguardanti alcuni geni coinvolti provate. Sono in fase sperimentale due molecole ad azio-
nello splicing ribosomiale. In particolare, la presenza di ne trombopoietino-simile, l'eltrombopag e il romiplostim.
mutazioni somatiche di SF3Bl, un gene codificante un Entrambi i farmaci sono attivi nelle piastrinopenie au-
componente della macchina di splicing dell'RNA, è stata toimmuni, ma la loro efficacia nelle MDS è da valutare
rilevata nel30% circa delle mielodisplasie, si associa alla più approfonditamente. In alcuni casi selezionati, si può
presenza di sideroblasti ad anello ed è un fattore predir- effettuare un trattamento con agenti ipometilanti per
rivo indipendente di sopravvivenza prolungata. ottenere un miglioramento ematologico. Nelle MDS a
Interessanti osservazioni sono state compiute soprattutto basso rischio IPSS e conipoplasia, soprattutto nei pazien-
nello studio della sindrome 5q-, che si presta come mo- ti più giovani, si può pensare di instaurare una terapia
dello biologico ideale. Infatti, la regione comune deleta immunosoppressiva (ATG e ciclosporina), nell'ipotesi di
contiene numerosi geni che vanno incontro ad aploinsuf- patogenesi immune.
ficienza. Tuttavia, la perdita emizigote di RPS14, gene Per le MDS ad alto rischio IPSS, con limitata attesa di vita
legato alla funzione ribosomiale, ricapitola la diseritropo- e rischio elevato di progressione a leucemia mieloide acu-
iesi e dunque l'anemia tipica della sindrome, mentre non ta, lo scopo del trattamento è ritardare o bloccare la pro-
determina la trombocitosi. A indurre quest'ultima sembra gressione a forma acuta ed eradicare la malattia, quando
essere la perdita di espressione del microRNA miR-145, possibile, con il trapianto di cellule staminali da donatore.
anch'esso localizzato nella porzione cromosomica deleta Questa procedura è attuabile in pazienti senza comorbili-
nella sindrome 5q-, che normalmente reprime Fli-1, un tà rilevanti, età <65 anni, con donatore familiare, da regi-
fattore di trascrizione che regola la produzione megaca- stro, oppure, come in via di sperimentazione, da sangue
riocitaria. cordonale. La necessità di un trattamento pretrapianto per
ridurre il clone displastico è dibattuta, ma senz'altro esiste
la possibilità di modulare la terapia di condizionamento,
TERAPIA riducendone le dosi per i pazienti più anziani.
Nel caso della sindrome 5q-, ai caratteri biologici pecu -
Le scelte terapeutiche per le MDS si basano sulla strati- liari corrisponde una terapia specifica. Infatti, in queste
ficazione prognostica secondo l'IPSS. In breve, la deci- mielodisplasie, il trattamento con il farmaco lenalidorni~e
sione terapeutica- ma anche l'inclusione in studi clinici può risolvere l'anemia trasfusione-dipenden~--.:: ·
e la prescrivibilità dei farmaci registrati- si basa sull'at- clone citogeneticamente alterato.
64 Capitolo 4 • Sindromi mielodisplastiche

Il paziente con MDS ad alto rischio IPSS è il candidato Dopo un passato in cui non erano disponibili trattamen-
a rice\'ere il trattamento con farmaci demetilanti. Que- ti efficaci per le MDS, al momento attuale sono utilizza-
ste molecole, azacitidina e declliibina, sembrano basare bili farmaci attivi che possono essere somministrati anche
la propria efficacia clinica sull'azione di ipometilazione a pazienti anziani, con indubbio vantaggio e limitati effet-
delle isole CpG, così frequentemente ipermetilate in ti collaterali. La chemioterapia aggressiva, simile a quella
maniera aberrante nelle MDS. In effetti, l'azacitidina / applicata nelle leucemia acute, è dunque desueta e riser-
induce un miglioramento ematologico e una risposta vata a pochissimi casi, di età giovane. Indubbiamente, nei
midollare completa, ma soprattutto un prolungamento prossimi anni, molecole oggi in fase di sperimentazione
significativo della sopravvivenza e un ritardo nella pro- troveranno applicazione in queste patologie eterogenee.
gressione a leucemia mieloide acuta. Questo farmaco
prevede trattamenti sottocutanei a cicli settimanali, da Bibliografia
prolungarsi indefinitamente in caso di risposta emato-
logica. La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it

Da ricorda re
• Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono un gruppo • Il 50% circa delle MDS presenta anomalie citogenetiche
eterogeneo di patologie neoplastiche ematologiche con va lore prognostico. Le anomalie molecolari,
caratterizzate da midollo ipercellulato, popolato da attualmente in fase di definizione e caratterizzazione,
progenitori emopoietici con difetti maturativi, e da sono molto più frequenti
citopenie periferiche • La prognosi delle MDS si fonda su un sistema internazionale
• Le MDS hanno propensione a evolvere in leucemia (IPSS) che attribuisce un punteggio di gravità basato su:
mieloide acuta numero di citopenie periferiche, anomalie citogenetiche e
• Tali patologie sono abbastanza rare nella percentuale di blasti midollari. Questo punteggio è valido
popolazione generale, ma sono sempre più nei pazienti soggetti a sola terapia di supporto e permette
frequenti, con l'a umentare dell'età, fino a di suddividere forme che hanno soprawivenza mediana di
raggiungere 90 nuovi casi all'anno per 100.000 4-6 mesi da forme con attesa di vita di 6 anni
abitanti di età >80 anni. L'incidenza in Europa è di • La terapia delle MDS si differenzia in base al rischio
25.000 nuovi casi/anno IPSS. In generale, per i.bassi rischi..si tende a stimolare
• La diagnosi di MDS si basa sui seguenti esami: l'emopoiesi (fattori stimolanti eritroidi, mieloid-i e- -
emocromo, esame del midollo osseo (iJ.illir:alo trombopoietici, questi ultimi ancora sperimentali)
'midollare e biopsia.Lcitogenetica per alleviare _0intomi çigvuti alle ci~penie. Per gli
• - Il riScontro di an~malie morfologiche in oltre alti rischi, lo scopo è prolungare la sopravvivenza e
il 1O% dei progenitori midollari ha portato alle ritardare la trasformazione in leucemia acuta: la terapia
classificazioni FAB e WHO, che hanno suddiviso approvata è un farmaco cosiddetto ipo~
le MDS in categorie caratterizzate da soprawivenza l'azacitidina. Per i pazienti più giovani e con migliori
e tempo di evoluzione in leucemia acuta condizioni generali, l'unica terapia risolutiva e curativa
significativamente diversi rimane il trapianto di cellule staminali
Aplasia midollare
5

DEFINIZIONE La distribuzione per età è bifasica, con un primo pic-


co fra i 10 e i 25 anni e un secondo oltre i 60 anni. Non
L'aplasia midollare è una pancitopenia associata a un mi- vi sono differenze significative di incidenza in base al
dollo ipocellulato in assenza di infiltrati midollari anomali sesso. Le forme congenite sono molto rare e la più
e/o incremento della reticolina . Sebbene esistano tre di- frequente è l'anemia di Panconi.
versi gradi di severità della patologia in funzione della
cellularità midolla re residua e delle conte assolute di neu-
trofìli, piastrine e reticolociti (Tab. 5.1), per porre dia- EZIOLOGIA
gnosi di aplasia midollare è necessario che almeno due
delle tre citopenie siano delle seguenti entità: Si distinguonoiTorme con$nite e acquisir~ di aplasia mi-
• Hb <10 g/dL; dollare. Le prime, più rare, sono di osservazione general-
• piastrine <50 X 109/L; mente pediatnca, sebbene talora possano esordire in età
• neutrofìli <1,5 X 109/L. adulta; fra queste le principali sono l an;;;;a di Fanco0
(trasmissione autosomica recessiva), la discheratosi con-
genita ~varie modalità di trasmissione, lapiù comune è la
EPIDEMIOLOGIA X-linked) e l~indrome i Shwachman-Diamond 1auto-
somica recessiva). Per quanto riguarda le forme acquisi!e,
L'incidenza di aplasia midollare acquisita in Europa e la causa più frequente in assoluto è quella da agenti chi-_)
Nord America è di circa 2 casi per milione di abitanti mlà, in particolare da farmaci antiblastici (forma iatroge-
l'anno (escludendo le forme da chemio- o radiotera- na postchemioterapia). Questi farmacì agiscono con
p!a}, mentre è circa 2-3 volte più alta nell'Est Asiatico. meccanismo dose-dipendente, determinando un'aplasia
di grado e durata variabili (per es. si pensi ai regimi di
condizionamento mieloablativi, nei quali l'aplasia sarebbe
Gradi di severità dell'aplasia midollare irreversibile senza l'infusione di cellule staminali). Sono
molti i chemioterapici in grado di determinare aplasie
Anemia aplastica Cellularità midollare <25% oppure midollari transitorie; fra questi meritano menzione alcune
grave (SAA) 25-50% con <30% di cellule molecole di frequente impiego per il trattamento di neo-
(Camitta et al., 1975) emopoietiche residue* plasie ematologiche, quali analoghi dihasiazota.t~ (per es.
Almeno due dei seguenti: citarabina, clofarabina), alchilanti (per es. melfalan), ~­
• reticolociti <20 x 10 9/L ~r_acicline (per es. daunorubicina, idarubicina), composti
• Plt <20 x 10 9/L aé1~latino (per es. cisplatino, carboplatino). Altri farma-
• neutrofili <0,5 x 10 9/L ci, invece, agiscono con un meccanismo idiosincrasico,
pertanto non prevedibile. Per tale motivo è necessaria
- Anemia aplastica Come per SAA, ma neutrofili
un'attenta anamnesi farmacologica, che comprenda alme-
- gravissima (very SAA) <0,2 x 109/L
no i 6 mesi precedenti alla diagnosi. Sebbene molti farma-
_ (Bacigalupo et al., 1988)
ci siano stati segnalati come possibili induttori di forme
;: Anemia aplastica Pazienti che non raggiungono i criteri idiosincrasiche (Tab. 5.2), solo per pochi di essi vi sono
~ (non SAA) per le precedenti evidenze derivanti da serie caso-controllo ed è quasi im-
l possibile stabilire con certezza la relazione di causalità nel
- *La cellularità deve essere determinata rispetto a controlli normali (da:
"< Tuzuner N, Bennett JM. Reference standards far bone marrow cel/ularity. singolo paziente. Le linee guida raccomandano
~ Leuk Res 1994 18:645-647). comunque la segnalazione di ogni possibile caso di aplasia
66 Capitolo 5 • Aplasia midollare

possono altresì indurre aplasie selettive, come nel caso del


Farmaci associati ad aplasia midollare
parvovirus B19 (che induce aplasia eritroide in pazienti
con meccanismo idiosincrasico
con emolisi cronica) e dell'HIV (che induce generalmen-
Categoria Principio attivo te ipo/aplasia megacariocitaria).
Altra possibile causa di aplasia midollare è rappresentata
An ib10t1ci Cloramfenicolo, su lfona midi, cotrimoxazolo,
d 'emq_g~ri~arossistica notturJJJJ:ÒJaroxysmal Noc-
linezolid
turn emog o ~ria, PNH). In questa patologia è in-
Antinfiammatori lndometacina, naprossene, piroxicam, fatti presente una quota di insufficienza midollare, che può
sulfasalazina talora costituire il fenotipo clinico prevalente. Peraltro,
può anche accadere che la PNH si sviluppi alla risoluzio-
Anticonvulsiva nti Fenitoina, carbamazepina ne di un'aplasia midollare. A tale riguardo, è stata formu-
Tireostatici Carbimazolo, tiouracile lata l'ipotesi che il clone PNH, fenotipicamente anomalo
per la mancata espressione di numerose proteine di super-
Antidepressivi Fenotiazine ficie, vada incontro a un "es cape immunologico" dal mec-
canismo responsabile dell'aplasia. Circa la metà dei pa-
Antidiabetici Clorpropamide, tolbutamide
zienti con aplasia midollare alla diagnosi presenta picco-
Antimalarici Clorochina li cloni PNH, che nel tempo possono rimanere stabili,
incrementare oppure diminuire. Il loro significato clinico
Miscellanea Tiazidici, allopurinolo, vaccini (anti-HBV,
resta incerto, salvo i casi in cui un ampio clone PNH si
anti-varicella, anti-H 1N 1)
associ a evidenze clinico-laboratoristiche di emolisi.
Nonostante le numerose cause elencate, ed escludendo
le aplasie da chemio- e radioterapia, nel 70-80 % dei pa-
midollare da farmaci con meccanismo di questo tipo, zienti non s.i riesce a identificare una "CaUsa digf2Jasia mi-
nonché la sospensione del farmaco e l'astensione dalla sua 'dollare, che viene pertanto definita idiopatica.~a paro e- 11
assunzione in futuro. Anche altri agenti chimici, come il nesi consiste in una distruzione immunomeCfiata delle
benzene var· pesticidi e sostanze d'abuso come la MDMA staminali emopoieticnea opera di linfociti T citotossici
(metilendiossimetan etamina, nota come "Ecstasy") son~ ilell'ambito di un'attivazione linfocitaria di tipo T Hl. Cio
stati associati ad aplasia midollare: da qui la necessità di fu inizialmentei2__otizzato sulla base di osservazioni fatte
un'attenta anamnesi circa le eventuali esposizioni profes- in ambito trapiantologico su pazienti affetti da aplasia
sionali, ricreative e tossicologicfle. Oltre a quelli chimici, midollare. Infatti, i pazienti che avevano ricevuto un
vi sono anch{l agenti/isicz~ vvero le radiazioni ionizzanti, trapianto singenico (ovvero da gemello identico) senza
che possono ' indurre aplasia midollare. Il meccanismo, ricevere alcun condizionamento, fallivano l' attecchimen-
analogamente ai chemioterapici, è di tipo dose-dipenden- to. Al contrario, in alcuni pazienti che avevano ricevuto
te. Quando sono utilizzate a scopo terapeutico nel tratta- un trapianto allogenico preceduto da un condizionamen-
mento delle malattie neoplastiche, le radiazioni ionizzan- to immunosoppressivo, e nei quali era fallito l'attecchi-
ti inducono aplasie generalmente transitorie, il cui grado mento delle staminali infuse, si assisteva a una ricostitu-
e la cui durata dipendono dalla dose utilizzata e dal cam- zione emopoietica autologa. Nonostante il ruolo della
po di irradiazione; in casi particolari, come nella Total citotossicità T linfocitaria nella patogenesi dell'aplasia
Body Irradiation (TBI) utilizzata nei regimi di condizio- midollare sia stato dimostrato in numerosi modelli in vi-
namento al trapianto allogenico, si può arrivare ad aplasie tra, l'evidenza principale a suo favore resta l'efficacia del
reversibili solo con infusione di cellule staminali emopo- trattamento immunosoppressivo. È stato ipotizzato che
ietiche. Occorre ricordare che in caso di gravi incidenti nei pazienti refrattari a tale trattamento esista un diverso
nucleari (per es. Chernobyl) si ha un incremento dell'in- meccanismo patogenetico. Tuttavia, la refrattarietà non è
cidenza di aplasia midollare dovuto alla liberazione incon- necessariamente in contraddizione con la patogenesi
trollata di grandi quantità di radiazioni ionizzanti. Un'al- immunologica, potendo trovare spiegazione tanto in una
tra eziologia è quella~ipica la riattivazione del severa deplezione di staminali già in atto all'inizio della
CMV nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di terapia, quanto in un meccanismo immunologico resi-
mìdcillo osseo o a regimi di terapia immunosoppressiva. stente ai trattamenti attualmente disponibili. I motivi alla
Analogamente, altri virus erpetici (come HHV-6) stanno base dell'attivazione delle cellule T nell'aplasia midollare
emergendo in associaziOne ae!aplasia midollare nei pa- non sono ancora chiari e verosimilmente sono molteplici.
zienti immunodepressi. Circa il lO% delle aplasie midol- Fra questi, la frequente presenza dell'allele HLA-DR2 nei
lari acquisite non iatrogene si verifica in pazienti con pazienti suggerisce un ruolo di quest 'ultimo per effetto
storia recente di epatite acuta sieronegativa. In questi di un riconoscimento antigenico. Inoltre, potrebbero
casi la patologia si manifesta a distanza di 2-3 mesi dal- essere implicati anche polimorfismi per i geni che codifi-
l' esordio dell'epatite e il danno midollare riconosce una cano per le citochine coinvolte nella risposta THl (prin-
patogenesi immunomediata a cui concorrono più fattori cipalmente TNF-a e IFN--y). Queste differenze genetiche
(pattern di attivazione T linfocitario, produzione di cito- interindividuali, unitamente alla dive rsa esposizione a
chine, associazione con particolari alleli HLA). Altri virus fattori scatenanti ambientali, concorrono a spiegare da un
Capitolo 5 • Aplasia midollare 67

lato la bassa incidenza della malattia, dall'altro la diversi- diagnosi , poiché potrebbero avere mascherato episodi
tà fra i vari pazienti in termini di decorso clinico e rispo- febbrili legati a processi infettivi. Le complicanze infetti-
sta al trattamento. È infine da ricordare che l'aplasia mi- ve devono essere rapidamente riconosciute e trattate,
do/fare idiopatica può insorgere durante la gravidanza , poiché rappresentano la principale causa di morte nei
verosimilmente per effetto delle modificazioni ormonali pazienti affetti da aplasia midollare. È importante anche
e del sistema immunitario che la caratterizzano. L'associa- tenere presente che le infezioni in corso di neutropenia
zione fra gravidanza e aplasia midollare poggia più sull' os- non assumono carattere purulento (in virtù della mancan-
servazione empirica del miglioramento della crasi emati- za di granulociti neutrofili) e vanno pertanto facilmente
ca al termine della gestazione che su formali evidenze incontro a esiti di tipo necrotico .
epidemiologiche. Oltre che alla possibile insorgenza di L a(piastrzj;openià)letermina invece emorragi~ più fre-
aplasia midollare, la gravidanza è associata anche a un quentemente in sede cutaneo-mucosa, come ];l.Qipo.ra,
elevato rischio di recidiva di questa (circa 33%). bolle emorragiche-del cavo orale ed ecchimosi spontanee
al tronco e agli arti. Frequentemente i pazienti vanno
incontro a sanguinamenti per traumi minimi, come per
MAN!FESTAZ!ON! CUN!CHE esempio la gengivorragia durante l'igiene orale quotidia-
na. Così come per le complicanze infettive, anche la
Nonostante la sua gravità, la diagnosi di aplasia midollare probabilità di andare incontro a emorragie maggiori, in
giunge spesso inattesa. Ciò è dovuto non solo alla bassa particolare a quella cerebrale, dipende sia dalla severità
incidenza della patologia, ma anche alla modalità di pre- della citopenia sia dalla sua durata. Inoltre, considerando
sentazione del quadro clinico, determinato dalle manife- l'importanza della pressione arteriosa e dello stato di inte-
stazioni legate alle citopenie. La severità dei sintomi e dei grità delle pareti vasali e dei tessuti di sostegno nella pa-
segni e la probabilità di andare incontro a complicanze di togenesi delle emorragie cerebrali, il rischio è più elevato
rilievo dipendono da tre elementi fondamentali: nei pazienti anziani, negli ipertesi e nei diabetici.
• entità della citop_enia;
• durata della citopenia;
• fattori relativi al paziente (età, comorbilità, terapie SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE
concomitanti, stile di vita).
1: esame obiettiv rileva essenzialmente i segni relativi alle
'an emia i traduce clinicamente in astenia. È importante citopenie e alle loro complicanze. A livello di cute e muco-
cer care di obiettivare il sintomo rapportando il dato se visibili devono essere ricercati pallore e segni di sangui-
anamnestico con le attività abituali del paziente. Poiché ~amento· nei casi di aplasia midOlla rei egata a epatite si
le emazie hanno una lunga emivita, l'anemia si instaura in l può rilevare ittero o subittero. L'obiettività di milza e
maniera subacuto-cronica: in tal modo l'organismo riesce !in/a nodi è generalment~pegativa; linfoadenopatie e sple-
ad abituarsi ai bassi livelli di emoglobina, rendendo l' ane- nomegalia possono essere riscontrate in corso di processì
mia meglio tollerata di quanto non si verifichi nelle forme 1 infettivi locali (linfoadenopatie satellite) o infezioni siste-
a rapida insorgenza (per es. nelle emorragie o nelle crisi miche sostenute da patogeni con tropismo per il sistema
emolitiche). Per la stessa ragione , il pallore cutaneo- reticoloendoteliale. L'eventuale presenza di linfoadenopa-
mucoso e la tachicardia, espressione di meccanismi di tie e/ o splenomegali;m assenza di cause infettive deve
compenso all'anemia, p~ono risultare più sfumati. o rìentare verso una diagnosi di altra natura della pancito-
La(_neutrope~ invece di per sé asintomatica in assenza penia (principalmente sindromi linfoproliferative o lupus
di infezioni. La probab1lità che si instaurino infezioni è èritematoso sistemico, noto come LES). Anche l'esame
proporzionale sia alla severità della citopenia, sia alla sua obiettivo dei restanti organi e apparati risulta negativo in
durata. L sedi più frequentemente coinvolte dai proces - assenza di complicanze infettive o emorragiche.
SI infettivt sono il polmone la cute e le mucose. Per Talvolta è possibile riscontrare insiemi di segni suggestivi
quanto riguarda l'eziologia, la neutropenia espone a infe- di cause congenite cii
aplasia midollare , qua i maccnie
zioni di natura batterica (sia da Gram positivi sia da Gram éutanee color caffè-latte, anomalie scheletriche e bassa
negativi) e fungina (prevalentemente da Candida e Asper- statura (anemia di Fan coni) oppure leucoplachia, distrofia
gil!us); queste ultime, tipiche infezioni opportunistiche, - ungueale e anomalie della pigmentazione cutanea (di-
richiedono una neutropenia più prolungata e possono scheratosi congenita). Per confermare l~ diagno~i apla-
talora esordire in maniera paucisintomatica, come nel sia midollare e determinarne il grado 3i seventà sono
caso dell'aspergillosi polmonare. Un elemento di partico- necessarie alcune indagini strumentali e di laboratorio.
lare rilievo è rappresentato dallafebbr . Differentemente Di seguito, sono efencate discutendone il ruolo nel per-
dalle leucemie acute e dalle sindromi linfoproliferative, corso diagnostico.
dove può essere legata a produzione di pirogeni endoge-
ni da parte delle cellule neoplastiche, nell'aplasia midol- Emocromo con formula leucocitaria Sebbene nelle prime
lare essa riconosce essenzialmente cause infettive J È fasi della malattia possa essere presente una citopenia
dunque importante chiedere al paziente se ha assunto isolata (più spesso trombocitopenia) , l'emocromo mostra
cortisonici o antipiretici nelle settimane precedenti alla generalmente una pancitopenia. nvolume globulare medio-
68 Capitolo 5 • Aplasia midollare

può essere normale o pure aumentato (l'eventuale macro- uno screening per LES mediante la ricerca di autoanti-
citosi è riconducibile alla frequente associazione con corpi ANA e anti-DNA.
diseritropoiesi) . La formula leucocitaria automatica Rx torace ed ecografia addome Importanti per esclude-
mostra una neutropenia di entità variabile, con conta re splenomegalia e linfoadenopatie profonde (assenti
linfocitaria generalmente conservata. È frequente anche nell'aplasia midollare), nonché per escludere processi

~
na monocitopenia, ma la totale assenza di monociti , infettivi in atto in previsione della terapia.
unitamente alla pancitopenia, deve porre il sospetto dia-
nostico di Hairy Celi Leukemia (HCL) . [ As irato midollarJ e ,!Jiopsia osteomirtollare (BOM) Sono
. - due indagini indispensabili e complementari ha loro.
Conta assoluta dei reticolociti Essenziale per determinare L'aspirato consente una..migliore definizione citologica
il grado di severità geli' aplasia midollare. riSpetto alla biopsia, permettendo di individuare più
facilmente eventuali atipie cellulari (micromegacariociti,
Striscio di sangue periferico I pazienti con aplasia midol- diseritropoiesi, disgranulopoiesi, blastosi); inoltre, per-
lare ~resentano atipie morfologiche tranne un' even- mette di raccogliere campioni di sangue midollare su cui
tuale fmisopoichilocitosi delle emazie\ (da correlare alla possono essere effettuate altre indagini, come l'immune-
diseritropoiesi midollare) . Lo striscio è comunque impor- fenotipo e il cariotipo. Non è raro documentare una
tante, poiché permette di escludere false citopenie, come diseritropoiesi che differisce da quella delle sindromi
gli aggregati piastrinici , nonché anomalie morfologiche mielodisplastiche sia perché isolata (ovvero non accompa-
suggestive di altre patologie associate a pancitopenia, quali gnata da disgranulopoiesi o dismegacariocitopoiest), sia
leucemie acute ipocellulari (presenza di blasti) , sindromi perché nel contesto di un midollo ipocellulato anziché
mielodisplastiche (neutrofili iposegmentati, nota come ipercellulato. Di contro, la BOM è)l'unica indagine in
anomalia di Pelger-Huet, piastrine giganti), anemie da grado di dare una stima attendibile del microambiente e
carenza di vitamina B12 o folati (neutro@i polisegmentati), della cellularità residua a livello midollare; inoltre, per-
HCL (cellule hairy), mielofibrosi e carcinoma tosi midollare mette di effettuare indagini immunoistochimiche, necessa-
(eritromielemia con dacriocitosi ), Large Granular Lym - rie nei casi di sospette infiltrazioni neoplastiche, e di
phocyte leukemias (note come LGL, possono presentarsi escludere una fibrosi (colorazione di Gomori). Nell'aplasia
con pancitopenia e cellule linfoidi di grandi dimensioni con l'aspirazione del sangue midollare non presenta particolari
cromatina addensata e granulazioni citoplasmatiche). difficoltà, diversamente da quanto accade, per esempio,
Ricerca di virus ' necessaria per individuare forme di nella mielofibrosi o nell'HCL. Lo striscio di sangue midol-
aplasia midollare postepatitica, che sono comunque spes- lare evidenzia frustoli vuoti, con apparente eccesso di
so sieronegative. L'aplasia midollare, in questi casi, com- plasmacellule e linfociti (l'eccesso è relativo, dovuto a
pare a distanza di circa 2-3 mesi dall'esordio dell'epatite riduzione o assenza della cellularità emopoietica). Pos-
acuta. La ricerca dei virus epatotropi deve comprendere sono essere presenti anche mastociti e macrofagi. Per
HAV (sierologia), HBV (HBsAg, HBV-DNA quantitativo), HCV quanto riguarda la BOM (Fig. 5.1), essa rappresenta un
(sierologia, HCV-RNA quantitativo) ed EBV (sierologia e PCR esame irrinunciabile-per porre diagnosi di aplasia midollare.
quantitativa). Utile anche la ricerca del CMV (sierologia) in Durante il prelievo è necessario superare la sede sotto-
pazienti potenzialmente candida bili a trapianto allogenico corticale, dove il midollo è fisiologicamente ipocellulato;
di midollo osseo. Un discorso a parte meritano il parvovi- in fase di lettura, inoltre, devono essere escluse pseudoa-
rus B19 e l'HIV: il primo è associato ad aplasia eritroide plasie dovute a errori di campionamento (nel midollo
selettiva in pazienti con emolisi cronica, mentre il secondo aplastico l'architettura strutturale è conservata, mentre
può causare citopenie isolate (generalmente trombocito- l'interruzione a più livelli della normale trama reticolinica
penia), ma non aplasia midollare. La ricerca dell'HIV suggerisce una falsa aplasia da traumatismo e rottura del
deve essere effettuata comunque, in quanto indispensabi- campione durante il prelievo) . n preparato mostrerà un
le anche per l'avvio e la gestione dell'iter terapeutico . midollo ipocellulato con grado variabile di sostituzione
adiposa e permetterà di quantificare la cellularità emopo-
Dosaggio di vitamina B12 e acido folico Essenziali per ietica residua; non sono riscontrabili fibrosi o incremento
escludere cause carenziali. Sebbene si manifestino più della trama reticolinica, mentre talora sono documentabili
frequentemente con sola anemia, nei casi più gravi è aggregati linfoidi, in particolare nelle fasi precoci di apla-
possibile riscontrare una pancitopenia. Tutte le filiere sia midollare associata a malattie autoimmuni sistemi-
emopoietiche, infatti, essendo soggette a continuo turno- che.
ver, necessitano di questi cofattori indispensabili per la
sintesi del DNA. Cariotipo Questa indagine, che viene condotta sul sangue
Ricerca di autoanticorp1 pazienti affetti da LES possono midollare in modo da disporre di maggiori quantità di
andare incontro a pancitopenia sia per clearance perife- cellule in grado di andare incontro ad attività mitotica,
rica di granulociti neutro@i, eritrociti e piastrine (panci- deve essere sempre effettuata per due ragioni. Anzitutto,
topenia con midollo ipercellulato), sia per effetto cen- la conferma della diagnosi è possibile solo dopo la valu-
trale del disordine autoimmune (pancitopenia con midol- tazione midollare: pertanto, nel momento in cui si effettua
lo ipocellulato). Per tale ragione, è necessario richiedere il prelievo, si deve tenere conto anche di altre patologie
Capitolo 5 • Aplasia midollare 69

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FIGURA 5.1 - Esemp i di BOM in ap lasia mi dol lare, leucemia acuta promielocitica e ca rcinomatos i midoll are. In tutti questi casi il
quadro periferico è quell o di una pancitopenia, ma so lo la biopsia osteomidollare permette un a corretta diagnosi differenzia le.
Nell'aplasia mido llare (a) l'indagine dimostra la scomparsa del la ce ll ularità emopoietica con conservazione della struttura
trabeco la re e sostituzione ad iposa; nella leucem ia acuta prom ielocitica (b) il midol lo è invece com p letamente infiltrato da
promieloc iti leucem ici, mentre nell a carcinomatosi midoll are (c) si osserva una forte riduzione del tessuto emopoietico con
infiltrazione di cellule epitelia li neoplastiche (in questo caso adenocarcinoma mammario).

che entrano nella diagnosi differenziale delle pancitopenie Nella Tabella 5.3 viene riportato uno schema pratico
e nelle quali il cariotipo ha un forte impatto prognostico riassuntivo delle principali diagnosi differenziali dell'apla-
(leucemie acute ipocellulari e sindromi mielodisplastiche). sia midollare.
In secondo luogo, sebbene il cariotipo, nell'aplasia midol-
lare, sia generalmente normale, nel12% dei pazienti sono
riscontrabili alterazioni numeriche o strutturali dei cro- TERAPIA
mosomi, alcune delle quali richiedono particolari accor-
gimenti nel monitoraggio della patologia. Si deve anzitutto distinguere fra la terapia di supporto,
Ricerca di clon i PNH Viene effettuata mediante valutazio- che può trovare indicazione in tutti i pazienti, e i tratta-
ne citofluorimetrica dell'espressione degli antigeni CDSS menti specifici, che trovano indicazione nelle forme di
e CD59 sulla superficie dei granulociti neutrofili o dei anemia aplastica grave (Severe Aplastic Anaemia, SAA)
monociti (il test è effettuabile anche sulla superficie eri- e gravissima (very SAA).
trocitaria, ma vi possono essere dei bias nel caso in cui il
paziente abbia ricevuto trasfusioni di globuli rossi concen-
trati). Piccoli cloni PNH, di incerto significato clinico, Terapia di supporto
possono essere rilevati in circa il 50% dei pazienti. L'in-
dagine è comunque mirata a escludere la presenza di SUPPORTO TRASFUSIONALE
cloni quantitativamente significativi, in particolare se Tutti i pazienti devono ricevere trasfusioni di eritrociti
associati a segni clinici o laboratoristici di emolisi: si ri- concentrati per Hb <8 g/dL e trasfusioni piastriniche
corda, infatti, che l'aplasia midollare può talora rappre- per plt <10 X 10 9/L. Tali valori soglia sono suscettibili
sentare l'evoluzione di una PNH. di variazioni in rapporto alle necessità cliniche: per
Indagini citofluorimetriche (immunofenotipo) Sono ef- esempio i pazienti affetti da cardiopatia ischemica o con
fettuabili su sangue sia midollare sia periferico. Occorre importanti comorbilità respiratorie dovranno mantenere
precisare che, con l'esclusione della ricerca di cloni PNH livelli di Hb >9 g/dL, mentre in caso di febbre la tra-
su sangue periferico, queste indagini non rientrano fra sfusione piastrinica è indicata <20 X 10 9/ L per effetto
quelle necessarié per la conferma diagnostica di aplasia di un maggior rischio di sanguinamento legato a incre-
midollare, che non presenta alcun fenotipo caratteristico. mento della fibrinolisi. È raccomandato in tutti i pazien-
Tuttavia, analogamente a quanto detto a proposito del ti l'utilizzo di preparati leucodepleti , al fine di ridurre la
cariotipo, nel momento in cui si preleva il sangue midol- probabilità di alloimmunizzazione nei confronti dianti-
lare non si ha certezza della diagnosi ed è pertanto buona geni di istocompatibilità (sia HLA sia non HLA), con
norma riservarne un campione da utilizzare nel caso i conseguente sviluppo di refrattarietà alle trasfusioni e di
dati morfologici siano orientativi per altre patologie (leu- problemi di attecchimento del graft in caso di procedu-
cosi acute, HCL, infiltrazioni linfomatose). ra trapiantologica . È inoltre raccomandato l'utilizzo di
prodotti irradiati in tutti i pazienti. L'irradiazione degli
Tipizzazione HLA del paziente (e della fratria, se disponi- emoderivati previene i rischi di rigetto del graft e di
bile) Questa indagine non ha un fine diagnostico, ma GvHD associata a trasfusioni, ambedue legati all'attività
fornisce informazioni indispensabili per l'iter terapeutico di linfociti eventualmente presenti nel preparato tra-
nei pazienti potenzialmente eligibili per il trapianto allo- sfuso. Per quanto riguarda il supporto trasfusionale alla
genico. Deve essere effettuata non appena vengano escluse neutropenia, l'utilizzo di buffy coat granulocitari trova
cause facilmente reversibili di pancitopenia (come le indicazioni molto limitate (celluliti, stati settici refrattari
forme carenziali). a terapia antibiotica e antifungina) poiché è associato,
70 Capitolo 5 • Aplasia midollare

Principali diagnosi differenziali dell'aplasia midollare

Striscio periferico Aspirato midollare e BOM Altro

Aplasia midollare Possibile anisopoichilocitosi Cellularità ridotta


Non altre anomalie Assenza di infiltrati anomal i
morfologiche Assenza di fibrosi
Possibile diseritropoiesi

Forme carenziali Neutrofili di grandi Valutazione generalmente Forte riduzione dei livelli
dimensioni e ipersegmentati non necessaria di vitamina B12 e/o fo lati
(macropolilobociti) Se eseguita, si documenta cellularità Nel deficit di B12 possibile
aumentata con iperplasia eritroide alle presenza di neuropatia associata
fasi iniziali (midollo blu "a manto di
Madonna") e marcata diseritropoiesi

Mielodisplasie Neutrofi li con anomalia Cellularità aumentata


di Pelger-Huet (salvo sindrome mielodisplastica
Piastrine giganti ipoplastica)
Anisopoichi locitosi Displasia a carico di più
linee emopoietiche
Possibile quota blastica (5 -20%)

Leucemie acute Possibile presenza di blasti Quota blastica >20%


ipocellulari (linfoide o mieloide)
Talora fenomeni di fibrosi

Mielofibrosi Eritromielemia con dacriocitosi Aspirazione scarsa o assente Splenomega lia


(punctio sicca)
Fibrosi serrata con cel lula rità ridotta

Carcinomatosi midol lare Eritromielemia con dacriocitosi Frequente punctio sicca Storia di neoplasia solida
lsolotti non emopoietici

PNH Non anomalie morfologiche lperplasia eritroide in forme emolitiche Popolazioni eritrocitarie e
significative Ridotta cellularità nelle altre forme leucocitarie con deficit di CD55
e CD59 in citofluorimetria

HCL Cellule hairy Frequente punctio sicca Frequente splenomegalia


Spiccata monocitopenia Infiltrazione di cellule hairy lmmunofenotipo caratteristico
Frequenti fenomeni fibrotici per HCL

Linfomi (Hodgkin Possibili linfociti atipici Infiltrazione linfocitaria Genera lmente presenti
e non Hodgkin) (di grandi dimensioni (spesso diffusa, ma talora a foci adenomega lie e/o splenomegalia
e con ampio citoplasma) nel contesto di una cellularità ridotta) Necessari immunofenotipo
Possibili fenomeni fibrotici e immunoistochimica

LES e altre patologie Non anomalie morfologiche lperplasia delle serie emopoiet iche Autoanticorpi (ANA, anti-DNA)
autoimmuni significative (meccanismo periferico) o ce llularità
ridotta (meccanismo centrale)

oltre che a fenomeni di alloimmunizzazione, anche a un AGENTI ANTINFETTIVI


elevato rischio di danno irreversibile al parenchima Profilassi delle infezioni È indicato l'utilizzo di chinolo-
polmonare (Transfusion Related Acute Lung Injury, nici (ciprofloxacina o levofloxacina) in profilassi antibio-
TRALI) . tica e di itraconazolo in profilassi antifungina nei pazien-
ti con neutrofili <0,2 X 109/L e nei pazienti avviati al
FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI trapianto o al trattamento immunosoppressivo. Sebbene
Indicato solamente l'utilizzo di G-CSF per brevi periodi non vi sia indicazione assoluta, la profilassi antibiotica e
in pazienti con infezioni refrattarie al trattamento anti- antifungina viene attuata in molti centri anche per neu-
biotico e antifungino. trofìli compresi fra 0,2-0,5 X 109/ L. La profilassi antivi-
Capitolo 5 • Aplasia midollare 71

rale con aciclovir è raccomandata in caso di trapianto o aplasia midollare, in particolare se la crasi ematica mostra
di terapia immunosoppressiva; i pazienti avviati al tra- un peggioramento progressivo. Il trattamento prevede
pianto devono ricevere anche la profilassi con trimeto- l'impiego di siero antilinfocitario (ATG, Antithymocyte
prim-sulfametoxazolo per Pneumocystis jiroveci. Globulin) e ciclosporina (CSA). L'ATG attualmente uti-
Trattamento delle infezioni È opportuno ospedalizzare lizzato è quello di coniglio, che dal 2007 ha sostituito
i pazienti e instaurare rapidamente una terapia antibiotica l' ATG di cavallo (rispetto al quale presenta meno diffi-
empirica basandosi sulle linee guida del presidio locale; coltà tecniche di controllo di qualità e maggiore potere
in caso di mancata risposta, deve essere aggiunto preco- immunosoppressivo). L'ATG viene somministrato per 5
cemente anche l'antifungino. giorni alla dose di 3,75 mg/kg/die, mentre la CSA viene
iniziata a 5 mg/kg/ di e (adattando successivamente il
dosaggio per mantenere il range terapeutico) e protratta
Trattamenti specifici per almeno 12 mesi dopo l'ottenimento della massima
risposta, dopodiché deve essere scalata lentamente. Gli
Le opzioni terapeutiche standard sono costituite dal effetti collaterali del trattamento, oltre all'aumento del
trapianto allogenico da donatore familiare HLA identico rischio infettivo legato all'immunosoppressione, com-
trapianto sibling) e dal trattamento immunosoppressivo prendono quelli legati all' ATG (reazioni allergiche e
con ATG e ciclosporina (CSA). malattia da siero) e alla CSA (ipertensione, tossicità rena-
In alternativa, il trapianto da donatore HLA-identico non le, epatica e neurologica). Per quanto riguarda l' outcome,
fa miliare (trapianto MUD: Matched Unrelated Donar) si deve anzitutto considerare che le risposte sono spesso
può essere proposto a pazienti giovani privi di donatore tardive, potendosi osservare fino a 3-4 mesi dopo l'inizio
sibling che non abbiano risposto al trattamento immuno- del trattamento . Il tasso di risposta è variabile fra il 60 e
soppressivo. 1'80%, con sopravvivenza a 5 anni del 75-85%; tuttavia,
sono possibili recidive nel30% dei casi. I pazienti di età
TRAPIANTO SIBLING > 60 anni meritano una considerazione a parte, poiché in
Trova indicazione in prima linea in pazienti con SAA o questa fascia di età i vantaggi dell'utilizzo dell' ATG in
very SAA aventi donatore sibling ed età <30 anni (o com- termini di risposta sono più limitati, mentre aumenta il
presa fra 30 e 40 se in buone condizioni cliniche e in as- rischio di eventi cardiaci: pertanto , la decisione sull'im-
-enza di comorbilità di rilievo). Al di sopra dei 40 anni piego dell'associazione ATG e CSA o della sola CSA resta
...:e,-e essere utilizzato in caso di fallimento del trattamen- sostanzialmente clinica. Il trattamento può anche essere
to immunosoppressivo. Nei pazienti che ne hanno l'indi- ripetuto in caso di recidiva o di mancata risposta. Tuttavia,
cazione, il trapianto deve essere effettuato il prima pos- mentre le probabilità di successo nei pazienti recidivati
sibile. Vengono utilizzati regimi di condizionamento non restano buone (65%), sono decisamente più scarse nei
mieloablativi privi di radiazioni ionizzanti (la cui aggiun- pazienti che non hanno risposto al primo ciclo (30%).
ta, pur riducendo il rischio di rigetto del graft, non in-
crementa la sopravvivenza globale aumentando altresì il TRAPIANTO MUD
rischio di neoplasie secondarie e infertilità). I regimi sono È riservato a pazienti affetti da SAA o very SAA privi di
basati su ciclofosfamide ad alte dosi e ATG (età <30 donatore sibling e che abbiano tentato senza successo
an ni) oppure su combinazioni di fludarabina, ciclofo- almeno una volta il trattamento immunosoppressivo. La
sfamide e ATG (età > 30 anni). La sorgente di staminali procedura può essere presa in considerazione fino ai 60
emopoietiche da preferire è il midollo osseo, che presen- anni di età, purché in condizioni cliniche adeguate. È
ta minori rischi di GvHD cronica e migliore sopravviven- importante tenere presente, quindi, che, a differenza del
za globale rispetto alle staminali periferiche. Per quanto trapianto sibling, che ha indicazione in prima linea nei
rig uarda le probabilità di successo a lungo termine, si pazienti giovani affetti da SAA o very SAA, il trapianto
hanno nel75-90% dei trapianti sibling effettuati in prima MUD costituisce sempre una seconda linea di trattamen-
linea, con un 'incidenza di GvHD cronica del30-40%; le to . Anche in questo tipo di trapianto la sorgente di
percentuali di successo sono più basse nei pazienti avvia- staminali emopoietiche di elezione è il midollo osseo;
ti alla procedura dopo fallimento del trattamento immu- per quanto riguarda il condizionamento, lo standard è
nosoppressivo. basato sull'associazione fludarabina -ciclofosfamide -
ATG, ma nei pazienti più anziani può trovare spazio
TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO anche l'impiego di basse dosi di radiazioni ionizzanti per
È indicato in pazienti affetti da SAA o very SAA di età ridurre l'incidenza di GvHD. Le percentuali di soprav-
>40 anni oppure non aventi donatore sibling se più gio- vivenza a 5 anni si attestano fra il 65 e il 73% in funzio-
vani; inoltre, è il trattamento di scelta nei pazienti adulti ne dell'età. Vi sono ancora due considerazioni impor-
con aplasia midollare non severa, ma con dipendenza tanti da fare. Anzitutto, l'attivazione della ricerca del
trasfusionale per globuli rossi e/o piastrine o significativa donatore MUD nei pazienti potenzialmente eligibili
neutropenia. I pazienti pediatrici, se hanno un donatore deve essere effettuata al momento in cui viene iniziato
sibling disponibile, possono essere avviati al trapianto il primo ciclo di immunosoppressione: ciò permette di
anche per forme non severe ma trasfusione-dipendenti di avere pronto il potenziale donatore entro 3-4 mesi,
72 Capitolo 5 o Aplasia midollare
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durante i quali si attende l'eventuale risposta al tratta- tossicità da CSA e seconde neoplasie nei pazienti in cui
mento immunosoppressivo. In secondo luogo, sebbene si debba protrarre l'utilizzo di CSA per mantenere una
non vi siano indicazioni certe sull'opportunità di tenta- crasi ematica accettabile). Un'attenzione particolare deve
re un secondo ciclo di immunosoppressione o avviare il essere rivolta al rischio di sviluppo di PNH, di mielodi-
paziente al trapianto MUD dopo il fallimento di un splasie e di leucemie acute mieloidi. La citofluorimetria
primo ciclo di ATG e CSA, il trapianto non deve essere per PNH deve essere eseguita ogni 12 mesi nei pazienti
considerato come ultima riserva dopo due cicli di im- non sottoposti a trapianto allogenico. Nei pazienti con
munosoppressione, poiché il prolungamento del perio- anomalie citogenetiche, deve essere effettuata una rivalu-
do di aplasia e il ritrattamento con ATG ne diminui- tazione midollare e citogenetica ogni 6-12 mesi. Le pa-
scono le probabilità di successo. zienti che desiderino intraprendere una gravidanza devo-
no essere avvertite dell'elevato rischio di recidiva di
aplasia midollare (33%).
FOLLOW-UP

I pazienti devono essere seguiti nel tempo sia per le pos- Bibliografia
sibili recidive, sia per le complicanze legate al trattamen-
to (infezioni e GvHD nei pazienti sottoposti a trapianto, La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it

Da ricordare
o L'aplasia midollare è una patologia rara a patogenesi o La causa di morte più frequente è rappresentata dalle
immunomediata, di cui esistono tre gradi di severità. infezioni, principalmente batteriche e fungine
L'eziologia è ignota nella maggior parte dei casi o Mentre la terapia di supporto può trovare indicazione in
o È Importante un'attenta anamnesi farmacologica tutti i gradi di severità, solo in caso di SAA e very SAA vi
per escludere aplasia da farmaci con meccanismo è indicazione al trattamento specifico
idiosincrasico o Le indicazioni al trapianto MUD e quelle al trapianto
o Non vi sono manifestazioni specifiche e le manifestazioni sibling non differiscono solo per la disponibilità di
all'esordio possono non apparire drammatiche donatore familiare
o La diagnosi richiede l'esclusione di altre cause di o Il trattamento immunosoppressivo dà risposte
pancitopenia e la conferma med1ante BOM generalmente tardive, anche fino a 3-4 mesi dall'inizio
o La probabilità di andare incontro a infezioni ed del la terapia
emorragie dipende dall'entità e dalla durata della o l pazienti devono essere seguiti sia per il rischio di
citopenia, nonché da fattori individuali del paziente sviluppo di disordini ta rdivi sia per quello di recidiva
Leucemia mieloide cronica 6

DEFINIZIONE acuta Ph-positiva (trascritto p190), ma presente anche


in una minoranza di LMC; e una terza variante del peso
La leucemia mieloide cronica (LMC) è un'emopatia neo- molecolare di 230 kDa (trascritto p230). Il differente
plastica della cellula staminale emopoietica caratterizzata peso molecolare deriva dal diverso numero di aminoa-
da un'abnorme espansione del compartimento cellulare cidi codificati dal gene BCR che struttura la molecola
granuloblastico, con aumentata produzione di granuloci- ibrida di fusione BCR-ABL.
ti e senza perdita della capacità differenziativa morfolo- La proteina ibrida BCR-ABL presenta le seguenti carat-
gica. La LMC è associata a un'alterazione citogenetica teristiche principali (Fig. 6.1):
specifica: il cromosoma Philadelphia (Ph 1) . • è una proteina presente solo nel citoplasma;
• si trova in stato di continua attivazione;
• è in grado di fosforilare numerosi bersagli, con
EPIDEMIOLOGIA conseguente attivazione di numerosi bersagli target
(stimolo alla proliferazione, diminuita adesione allo
La LMC presenta un'incidenza di 1-2 casi ogni 100.000 stroma midollare, instabilità genomica);
abitanti. Costituisce circa il15-20% di tutte le leucemie • è insensibile ai normali meccanismi di controllo.
dell'età adulta e può insorgere in entrambi i sessi, anche
se presenta una maggiore frequenza nel sesso maschile.
L'età media alla diagnosi è compresa tra i 45 e i 65 anni, DIAGNOSI
ed è rara nell'età adolescenziale e nei bambini (solo il2%
delle LMC si manifesta sotto i 20 anni). In Italia l'inci- La LMC viene diagnosticata sempre più frequentemente
denza complessiva è di circa 15 nuovi casi per milione di nel corso di controlli medici periodici o occasionati.
persone all'anno. Infatti, all'esordio, può essere totalmente asintomatica
(circa il 50% dei casi). La maggior parte dei pazienti
avverte un lento ma progressivo scadimento delle con-
PATOGENESI dizioni generali, pallore cutaneo, astenia fisica, perdita
di peso, sudorazione profusa (spesso notturna ), di-
La LMC è un 'emopatia che origina dalla presenza del spepsia con senso di ingombro addominale al quadran-
cromosoma P h 1, identificabile in circa il 95% di tutti i te addominale sinistro o sazietà precoce (sintomi, questi,
pazienti, quale conseguenza della traslocazione reci- determinati da splenomegalia, da lieve a severa). L'esame
proca t (9;22) (q34;qll). Tale traslocazione determina emocromocitometrico evidenzia solo raramente anemia,
~ l'apposizione del gene Abelson (ABL) dal cromosoma mentre è costantemente presente una leucocitosi, spes-
_ 9 a una regione del cromosoma 22 identificata come so accompagnata da piastrinosi . Raramente la lèucoci-
_ Breakpoint Cluster Region (BCR), con la conseguente tosi e la piastrinosi dèterminano occlusione dei vasi
- formazione di un gene ibrido di fusione BCR-ABL. Que- retinici (disturbi della vista) o dei corpi cavernosi (pria-
sto gene chimerico BCR-ABL codificherà per trascritti pismo). L'esame morfologico del preparato da sangue
~ BCR-ABL (p190, p210, p230) e proteine con abnorme periferico evidenzia una tipica alterazione della formula
_ attività tirosino-chinasica costitutiva. Esistono tre diffe- leucocitaria , con la presenza del clone granuloblastico
-emi isoforme del trascritto BCR-ABL: una del peso in tutte le sue fasi maturative (mieloblasti, promielociti,
molecolare di 210 kDa, caratteristica della LMC (tra- mielociti, metamielociti, granulociti neutrofìli, granulo-
- scritto p210); una seconda del peso molecolare di 190 citi eosinofili, granulociti, basofili) (Fig. 6.2 ). La dia-
~ kDa, associata principalmente alla leucemia linfoblastica gnosi di LMC si basa sul tipico riscontro di leucocito i
74 Capitolo 6 • Leucemia mieloide cronica

Proteina
Analogamente alle altre BCR-ABL Diversamente dalle altre
protein-chinasi catalizza protein-chinasi la sua
il trasferimento di attività non è regolata
un gruppo fosfato e scatena processi che
dell' ATP a substrati determinano la perdita
proteici che, così di controllo della
fosforilati, regolano proliferazione cellulare.
molteplici funzioni
cellulari.

Substrato
fosfori lato

Y = Tirosina
P= Fosfato

FIGURA 6.1 - Rappresentazione schematica dell'oncoproteina BCR-ABL. P: fosfato; Y: tìrosìna.

all'esame emocromocitometrico ed è confermata dalla dica più sensibile è comunque la Polymerase Chain
presenza del cromosoma Ph 1 (diagnosi citogenetica, Reaction (PCR), qualitativa e quantitativa, che consente
Fig. 6.3) e del gene ibrido di fusione BCR-ABL (dia- di identificare e quantificare il trascritto molecolare
gnosi molecolare). Di solito la presenza del cromosoma BCR-ABL e di porre diagnosi di certezza.
P h 1 viene studiata in citogenetica convenzionale (ban- La diagnostica differenziale deve essere posta nei con-
deggio G: metodica con la quale si studia la morfologia fronti di altri stati morbosi caratterizzati da leucocitosi
dei cromosomi e le alterazioni del cariotipo delle cellu- e/o piastrinosi, quali:
le in metafase, in microscopia ottica). Tuttavia, in circa • reazione leucemoide (in presenza di tumori solidi);
il5% delle LMC il cromosoma Ph 1 non risulta valuta- • stati infìammarori e infettivi acuti e/o cronici;
bile in citogenetica convenzionale: in questi casi l'inda- • altre sindroffiirllièloproliferative croniche.
gine citogenetica attraverso la Fluorescence In Situ
Hybridization (FISH) consente di riscontrarlo. La meto-
DECORSO E PROGNOSI

La LMC presenta un caratteristico andamento clinico


bifasico: a un'iniziale fase cronica, apparentemente
indolente, segue invariabilmente una fase avanzata
con evoluzione in fase accelerata/crisi blastica. Non
sono ancora ben delineati i meccanismi citogenetico-
molecolari che innescano la progressione di emopatia, ma
si ritiene tuttavia che l'instabilità genomica, conseguente
alla presenza del cromosoma Ph 1 e all'attività della protei-
na BCR-ABL, sia in gran parte responsabile dei meccani-
smi che conducono alla crisi blastica. In fase blastica la
malattia diventa sempre più simile alla leucemia acuta e
manifesta caratteristiche clinico-biologiche sia della leu-
Quadro ematologico tipico all'osservazione del
FIGURA 6.2 -
preparato morfologìco da sangue periferico ìn microscopia cemia mieloide acuta (crisi blastica mieloide), sia della
ottica. leucemia linfoblastica acuta (crisi blastica linfoide).
Capitolo 6 • Leucemia mieloide cronica 75

FIGURA 6.3 - Il cromosoma Ph ' è


det erminato da una tras locazione
bilanciata t (9;22) .

2 3 4 5

6 7 8 10 11 12

13 14 15 16 17 18
l

19 20 21 y x

Durante la fase cronica la terapia controlla molto bene TERAPIA


l'espansione del clone neoplastico e il quadro ematologico
(periferico e midollare) tende alla normalità. La fase di lnibitori delle tirosino chinasi
transizione o metamorfosi (che può awenire repentina- e loro meccanismo d'azione
mente o gradualmente) è invece caratterizzata d a un in-
sieme di alterazioni, quali: L'introduzione, nella gestione clinico-terapeutica, degli
• anemizzazione; inibitori delle tirosino chinasi ha rivoluzionato il trat-
• piastrinopenia o piastrinosi; tamento della LMC , rendendo ormai desueti, nella te-
• leucocitosi (ulteriore variazione della formula rapia di prima linea , i precedenti farmaci citoriduttivi
leucocitaria con aumento dei precursori (idrossiurea, busulfano), l'interferone-a e il trapianto di
granulo blastici); midollo osseo. Si dispone oggi di farmaci a bersaglio
• basofìlia; molecolare diretti solo contro le cellule neoplastiche
• alterazioni del cariotipo aggiuntive alla t(9;22 ). (Ph-positive). Il capostipite di questi presidi farmacolo-
gici è l'imatinib mesilato. A questo farmaco si sono pre-
Tutti i pazienti affetti da LMC e trattati con chemiotera- sto aggiunte altre molecole, come il dasatinib, il nilotinib
pia convenzionale sono destinati a progredire dalla fase e il bosutinib , anch 'esse estremamente promettenti dal
cronica alla fase avanzata di emopatia e la loro sopravvi- punto di vista terapeutico. Queste nuove molecole sono
venza mediana è compresa tra 4 e 6 anni. Il rischio rela- già impiegate in terapia nell'ambito di protocolli clinici
tivo e l'aspettativa di vita del paziente affetto da LMC e nel trattamento dei pazienti resistenti all'imatinib.
sono, a oggi, calcolati con due score prognostici (Tab. 6.1) L'imatinib agisce impedendo il legame tra il dominio
che si fondano su parametri clinici ed ematologici (quali catalitico (tirosino-chinasico) dell'oncoproteina chime-
età, entità della splenomegalia, conta piastrinica, numero rica BCR-ABL e l' ATP. L'interazione tra l'imatinib e
dei basofili, numero degli eosinofìli, numero dei mielo - l'oncoproteina chimerica awiene attraverso un meccani-
blasti). smo "chiave-serratura" in cui si distinguono due diver-
se fasi:
• un primo contatto è dovuto alla complementarietà
tra una "tasca" dell'oncoproteina e una parte del
farmaco ;
Valori del rischio secondo Sokal e Hasford • successivamente questa interazione viene stabilizzata
attraverso la formazione di ponti idrogeno tra atomi
Rischio Rischio Sokal Rischio Hasford
del farmaco e residui della proteina che circondano la
Basso <0,8 < 780 "tasca" di legame (Fig. 6.4).

ntermedio 0,8-1 ,2 780-1480 Il legame con l'imatinib sposta l'equilibrio di BCR-ABL


verso una conformazione cataliticamente inattiva (attivi-
Alto > 1,2 > 1480
tà tirosino-chinasica spenta) che, non essendo in grado di
76 Capitolo 6 • Leucemia mieloide cronica

Proteina Proteina
BCR-ABL BCR-ABL

Substrato

Y = Tirosina
Effettore
P= Fosfato

FIGURA 6.4 - Meccanismo d'azione dell 'imatinib. P: fosfato; Y: tiros ina.

legare l' ATP, è sprovvista del substrato energetico neces- essendo in grado di ripristinare un'emopoiesi normale.
sario per trasmettere i segnali patologici che favoriscono Tuttavia, la terapia con IFN -a era generalmente mal
la leucemogenesi. Le cellule leucemiche, private dell' at- tollerata per i molteplici effetti collaterali (sintomi simil-
tività catalitica di BCR-ABL, perdono il loro vantaggio influenzali, calo ponderale e, meno frequentemente,
proliferativo rispetto alla controparte sana e vanno incon- diarrea, stomatite e neurotossicità) del farmaco. Nei pri-
tro a morte cellulare programmata. Questa peculiarità nel mi anni Novanta, dunque, sia l'uso di IFN-a sia il tra-
legame con la tasca di BCR-ABL rende ragione della pianto di midollo non avevano modificato in maniera
farmacocinetica dell'imatinib e della strategia con cui sostanziale la mortalità nella LMC, che provocava il deces-
sono stati disegnati e sviluppati gli inibitori delle tirosino so di circa la metà dei pazienti entro pochi anni dalla
chinasi di seconda generazione. diagnosi.
Gli studi clinici con imatinib iniziarono nella seconda
metà del 1998 negli Stati Uniti e nella prima metà del
Risposta della LMC agli inibitori delle 1999 in Italia. I primi risultati non tardarono a confer-
tirosino chinasi e monitoraggio molecolare mare le aspettative derivate dalla sperimentazione in
laboratorio: nella maggior parte dei pazienti trattati, la
Dall'anno in cui è divenuto disponibile in commercio, leucocitosi e l'eventuale piastrinosi si normalizzavano
l'imatinib ha costituito la terapia di elezione nel tratta- entro 2-4 settimane. Ma il risultato più importante arri-
mento dei pazienti con LMC. Per meglio comprendere vò dopo alcuni mesi. Infatti, a 3-6 mesi dall'inizio della
la portata dei cambiamenti indotti dall'imatinib nella te- terapia, circa la metà dei pazienti mostrava una risposta
rapia e nella prognosi della malattia, è utile riassumere citogenetica quasi sempre significativa e talvolta com-
brevemente quali sono stati gli approcci terapeutici uti- pleta. Questo risultato non era mai stato raggiunto nei
lizzati per la LMC nel passato e con quali risultati. Negli precedenti 150 anni di tentativi terapeutici. La percen·
anni Ottanta fu introdotto l'utilizzo dell'interferone-a tuale di pazienti in risposta citogenetica completa saliva
(IFN-a) e, per tutta la decade successiva, schemi conte- poi ulteriormente nei mesi successivi, fino a raggiungere
nenti IFN -a hanno costituito la terapia di prima linea per un valore di circa il 70-80% . Va ricordato, inoltre, che
la maggior parte dei pazienti. L'IFN-a induceva una ri- questi pazienti, seppure in fase cronica, non erano trat-
sposta ematologica completa nel50-70% dei pazienti e tati all'esordio di malattia, bensì dopo diversi anni (me-
una risposta citogenetica nel10-20% dei casi, pur non diamente 3) dalla diagnosi e dopo aver fallito la terapia
Capitolo 6 • Leucem ia mielo1de cronica 77

M237 0 276
1242 T277
M244 E279
K247 V280
l 248 V289
G250 T3 15
E292
l 273 F317
Q252
1293
Y253 E275 Y320
L324 l 273
E255
l 298

l 299

Y342 A433

5438
M343 V379
E450
A380
A344 A366 E453
F382
l 370 E459
A350
M472 l3 84
V371
M351 E373 P480 l 387
F486 M388
E355
E507
Y393
F359
H396
0 363
A397
l 364 5417
A365 1418

FIGURA 6.5 - Rappresentazione tridimensionale del dominio tirosino-chinasico di BCR-ABL (al centro) con indicazione dei residui
aminoacidici oggetto di mutazioni (in rosa) che conferiscono resistenza all'imatinib.

con interferone. Uno studio effettuato successivamente lare per il monitoraggio della malattia minima residua.
ha esaminato pazienti trattati con imatinib alla diagnosi, Per tale ragione, dal 2003, molteplici laboratori hanno
confrontati con un gruppo di controllo trattato con in- adottato la PCR Real-Time per quantificare la presenza
terferone: in questa popolazione la percentuale di rispo- dell'RNA messaggero per BCR-ABL presente nei leuca-
ste citogenetiche arrivava fino all'85%, un valore circa citi isolati dal sangue periferico. I risultati della PCR
5 volte più alto di quello raggiunto con la migliore tera- Real-Time sono attualmente espressi su una scala inter-
pia precedente (Fig. 6.5). Le risposte ottenute con l'ima- nazionale che impiega fattori di conversione specifici per
tinib hanno retto anche alla prova del tempo: infatti, a ciascun laboratorio. Questo approccio consente di para-
5 anni di distanza dall'inizio della terapia nel primo gonare tra loro campioni isolati da pazienti differenti e/o
protocollo per cui esistono dati disponibili, oltre 1'80% analizzati in laboratori diversi.
dei pazienti che avevano ottenuto risposta citogenetica Proprio perché la terapia con imatinib si è rivelata così
nei primi 3-6 mesi di trattamento mantiene tale risposta, profondamente efficace, sono cambiati negli ultimi
e il 94% dei pazienti in risposta citogenetica completa è anni anche i criteri di valutazione della risposta al tra t-
vivo. Questi risultati vanno valutati considerando che tamento. Di recente, l'organizzazione europea denomi-
questi pazienti avevano, in base al decorso della malattia nata European LeukemiaNet (ELN) ha definito i nuovi
in era preimatinib, un'aspettativa di vita non superiore criteri di valutazione della risposta nei pazienti trattati
a 4-6 anni . con imatinib. Sulla base dei criteri ELN, le risposte
L'efficacia dell'imatinib nel ridurre la proliferazione e la vengono distinte in (l) ottimale, (2) subottimale e (3)
vitalità delle cellule leucemiche si è rapidamente rivelata fallimento (Tab. 6.2). Un paziente viene definito in ri-
di tale entità da richiedere non solo un monitoraggio sposta ottimale se presenta una risposta ematologica
continuo con indagini di citogenetica convenzionale o completa dopo 3 mesi di trattamento con imatinib, una
FISH, ma anche sofisticate tecniche di biologia moleco- risposta citogenetica completa (assenza di metafasi
78 Capitolo 6 • Leucemia mieloide cronica

Valutazione clinica della risposta alla terapia con imatinib in prima linea

Tempo Risposta ottimale Risposta subottimale Fallimento Allarme

Diagnosi NA NA NA Alto rischio Sokal


ACA nelle cellule Ph+

3 mesi CHR e almeno mCyR No CyR No CHR NA


(Ph 1 + ~65 %) (Ph ' + >95 %)

6 mesi Almeno PCyR PCyR No CyR NA


(Ph+ ~35%) (Ph+ 1 a 35%) (Ph+ >95%)

12 mesi CCyR Meno di CCyR Meno PCyR Meno di MMoiR


(1<Ph 1 + <35%) (Ph'+ >35%)

18 mesi MMoiR Meno di MMoiR Meno di CCyR NA

Ogni momento MMoiR stabile Perdita di MMoiR Perdita di CHR Ogni aumento
o in miglioramento Mutazioni sensibili Perdita di CCyR del trascritto
Mutazioni poco sensibili ACA nelle cellule Ph 1 -
ACA nelle cellule Ph'+
Da: Baccarani et al., 2009; modificata.
A CA" anomalie citogenetiche addizionali; CHR: risposta ematologica completa;
CyR: risposta citogenetica,
CCyR.· risposta citogenetica completa;
MMoiR: risposta molecolare maggiore; NA." non applicabile; PCyR· risposta citogenetica parziale.

Ph 1-positive) a 12 mesi e una risposta molecolare maggio- • resistenza secondaria, che si manifesta nei pazienti
re (riduzione di almeno 3 log del trascritto molecolare che perdono risposte ematologiche e/o citogenetiche
BCR-ABL) a 18 mesi. Per quanto riguarda i pazienti che precedentemente raggiunte in corso di terapia con
ottengono e mantengono una risposta ottimale, l' esperien- ima tini b.
za accumulata finora con l'impiego dell'imatinib fa rite-
nere che essi dovrebbero avere raggiunto un "porto La resistenza all'imatinib, sia primaria sia secondaria,
sicuro" dove il rischio di perdita della risposta è pratica- può riconoscere diversi meccanismi e viene generica-
mente nullo. I pazienti che, invece, ottengono solo una mente distinta in resistenza BCR-ABL-dipendente e
risposta subottin1ale hanno un'elevata probabilità di per- BCR-ABL-indipendente. Nel prùno caso, la mancata effi-
dere la risposta all'imatinib e pertanto non solo vanno cacia dell'imatinib è dovuta all'impropria riattivazione
seguiti in maniera attenta per cogliere precocemente i dell'attività catalitica dell' oncoproteina BCR-ABL. Questo
segnali di progressione, ma, a giudizio del medico, posso- fenomeno è solitamente Ù11putabile alla presenza di muta-
no anche essere sottoposti a terapia di seconda linea. In- zioni puntiformi nel dominio tirosmo-chinasico dell' onco-
fine, i pazienti che vengono considerati come fallimenti proteina, che ne preservano l'attività catalitica sottraendola
sono quelli che hanno sviluppato meccanismi di resisten- alla capacità di legare l'imatinib (vedi Fig. 6.5). Alternati-
za all'imatinib e per essi è assolutamente indicato passare vamente, fenomeni di amplificazione (aumento del numero
agli inibitori delle tirosino chinasi di seconda generazione di copie) del gene codificante per BCR-ABL o di duplica-
e, ove possibile, al trapianto allogenico di midollo. zione del cromosoma Ph possono causare resistenza all'ùna-
tinib, in quanto incrementano l'espressione di BCR-ABL
all'interno di ciascuna cellula leucemica. In queste condi-
Meccanismi di resistenza alla terapia zioni, l'ùnatinib penetra ugualmente all'interno delle cellu-
le di LMC, ma non riesce a inattivare l'attività catalitica di
Nonostante gli eccellenti risultati ottenuti dall'imatinib, tutte le molecole di BCR-ABL. La resistenza BCR-ABL-
una piccola quota (ma che in alcune casistiche raggiunge indipendente è invece dovuta all'accumulo di ulteriori al-
il25%) di pazienti affetti da LMC manifesta rapidamen- terazioni genetiche che rendono le cellule leucemiche
te (o sviluppa nel tempo) resistenza al farmaco. La man- capaci di proliferare e soprawivere anche dopo l'inattiva-
cata risposta alla terapia può essere suddivisa in: zione dell'attività tirosino-chinasica di BCR-ABL.
• resistenza primaria (molto rara), solitamente
riscontrata nel corso dei primi mesi di trattamento Bibliografia
nei pazienti che non traggono mai beneficio
dall'assunzione di imatinib; La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it
Capitolo 6 • Leucemia mieloide cronica 79

Da ricordare
• Definizione : la leucemia mieloide cronica (LMC) indolente, segue invariabilmente una fase avanzata con
è un'emopatia neoplastica della cellula staminale evoluzione in fase accelerata/crisi blastica
emopoietica ca ratterizzata da un'abnorme espansione • Esami di laboratorio: leucocitosi con formula
del compartimento cellulare granuloblastico con leucocitaria alterata (presenza dei precursori
aumentata produzione di granulociti e senza perdita granuloblastici), piastrinosi e/o piastrinopenia. Anemia
della capacità differenziativa morfologica solo in rari casi o nelle fasi avanzate di malattia
• Eziologia e patogenesi: l'eziologia non è ancora ben • Diagnosi : diagnosi di certezza attraverso il cariotipo
definita; è un'emopatia che origina dalla presenza (Ph ' -positivo) e l'identificazione del trascritto
del cromosoma Philadelphia (Ph ') e dal gene ibrido BCR-ABL
di fusione BCR-ABL • Prognosi: ottima quoad vitam
• Manifestazioni cliniche: caratteristico andamento • Terapia : inibitori del le tirosino chinasi. Trapianto
clinico bifasico; a un'iniziale fase cronica, apparentemente allogenico di midollo osseo nei cas i resistenti
Neoplasie mieloproliferative
croniche Ph negative
7

Definizione e classificazione Classificazione WHO {2008) delle


neoplasie mieloproliferative croniche
:\lel 1951 William Dameshek coniò il termine "sindromi
mieloproliferative croniche" per raggruppare alcune pa- • Neoplasie mieloproliferative (NMP)
tologie che presentavano caratteristiche simili, iporizzan- Leucemia mieloide cronica, BCR-ABL 1 positiva
do che, pur nella loro individualità clinica, esprimessero Leucemia cronica a neutrofili
un comune meccanismo patogenetico e configurassero un Policitemia vera
unico disordine. Questa definizione includeva originaria- Mielofibrosi primaria
mente la pOlicitemia vera la trombocitemia essenziale, la Trombocitemia essenziale
mielofibrosi con metaplasia mieloide splenica, la leucemia Leucemia cronica a eosinofili, non caratterizzabile
mieloide cronica (LMC) e l'eritroleucemia. Sebbene negli Mastocitosi
anni successivi la LMC sia stata considerata come un'en- Neoplasie mieloproliferative non classificabili
tità a sé stante, essendo caratterizzata dalla costante pre-
Neoplasie mieloidi e linfoidi associate a eosinofilia e con
enza della traslocazione t(9;22)(q34;qll) che dà origine
anomalie di PDGFRA. PDGFRB o FGFR1
al cromosoma Philadelphia (Ph 1) e al riarrangiamento
Forme associate con riarrangiamento molecolare di PDGFRA
molecolare BCR-ABLl, e l'eritroleucemia sia stata aggiun-
Forme associate con riarrangiamento molecolare di PDGFRB
ta al gruppo delle leucemie mieloidi acute, la lungimiran-
Neoplasie mieloidi e linfoidi associate con alterazioni di FGFR1
za di tale inquadramento classifìcativo è stata sottolineata
dalle recenti scoperte circa la eatogenesi molecolare delle Neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN)
_re forme..cosiddette "classiche" di malattia mieloprolife- Leucemia cronica mielomonocitica
rativa cronica, cioè la\l)olicitemia vera (PV) la tromboci- Leucemia mieloide cronica, BCR-ABL 1 negativa
temia essenziale (TE) e 1a mielofibrosilMF). Infatti si Leucemia mielomonocitica giovanile
e scoperto che una stessa anomalia molecolare coinvolgen- Neoplasie mieloproliferative/mielodisplastiche, non classificabili
te il gene JAK2, la mutazione JAK2V 617F, può sottendere, Entità prowisoria: anemia refrattaria con sideroblasti
-ia pure con frequenza variabile, a queste tre, apparente- ad anello e piastrinosi
mente diverse, patologie.
~. ."organizzazione mondiale della Sanità (World Health
O rganization , WHO) ha rivisto la terminologia e la clas-
-ifìcazione di quelle che sono adesso più appropriatamen- isoenzima della glucosio 6-fosfato deidrogenasi o la stessa
·e definite come "neoplasie mieloproliferative croniche" alterazione molecolare (un'anomalia cromosomica o una
= _' secondo i criterY=iportati nella Tabella 7 .l. Oltre mutazione del gene ]AK2 o MPL, e altri; vedi oltre).
:: alle tre forme classiche~V, TE e MF ttualmente defini-
·a "mielofibrosi primaria", MFP) sono comprese altre
- patologie caratterizzate dall'abnorme espansione di pro- NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE
zenitori della serie eosinofila e mastocitaria. CRONICHE "CLASSICHE"
~ :..e MP esprimono un disordine clonale della cellula
:raminale emopoietica, owero sono patologie derivanti da Epidemiologia ed eziopatogenesi
- .m'unica cellula che dà origine a tutte le linee di matura-
- zione f!!ieloide e, in rarCcasi, anche alla serie linfocitaria B Non sono disponibili dati certi sull'incidenza e sulla preva-
_ e T. Infatti, i granulociti, gli eritrociti e le piastrine di que- lenza delle tre forme classiche di NMP; ciò in larga parte è
-ti soggetti mostrano uno stesso marcatore, quale lo stesso dovuto alle difficoltà diagnostiche e al fatto che almeno
82 Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative

alcuni dei casi con alterazioni ematologiche modeste e G-CSF, l'IL-3 e altre ancora (nella Fig. 7 .l il processo è
minim a, o assente, sintoma tologia probabilmente non schematizzato per l'EPO) si legano al proprio recettore
vengono neppure diagnosticati. Recenti studi epidemiolo- espresso sulla membrana cellulare con densità variabile in
gici indicano un 'incidenza annua per la PV e la TE di circa relazione alla fase di maturazione dei progenitori e pre-
2-3 casi/100.000 abitanti; la PV sembra essere più frequen- cursori. Questi recettori appartengono alla famiglia dei
te nella popolazione ebraica. In uno studio di popolazione recettori non tirosino-chinasici di tipo l, ovvero recettori
"trasYersale"' condotto a Vicenza è stata calcolata una pre- che mancano di un'attività tirosino-chinasica autonoma e
Yalenza per la TE e la PV di circa 40 e 30 casi per 100.000 che quindi necessitano di addizionali proteine di segnala-
per one, ri petti,·amente, dato facilmente comprensibile zione per trasmettere l'informazione originata dal legame
alla luce della lunga sopravvivenza dei soggetti affetti da recettoriale. La famiglia delle proteineJAK comprende
queste due malattie. Ancora meno certi sono i dati sulla quattro membri (JAK-1 , -2 , -3 e Tyk) che sono struttural-
:\.lf: i calcola che in Italia, ogni anno, vengano diagnosti- mente associati alla porzione citoplasmatica di questi re-
cati circa 500 nuovi casi, corrispondenti a una frequenza di cettori e funzionano come trasmettitori del segnale.
OJ-0,5 casi per 100.000 abitanti. La prevalenza non è nota, Il nome JAK deriva dal dio romano Giano, che veniva
ma considerando la ridotta sopravvivenza di questi sogget- rappresentato come una divinità bifronte, per indicare la
ti è certamente di gran lunga inferiore alla PV e alla TE. caratteristica struttura molecolare delle proteine JA.K:~
Il ruolo di fattori ambientali nell'eziologia delle NMP è queste, infatti, contengono un domain fun zionale, il do-
incerto, sebbene sia sostenuto anche da recenti osserva- main JHl , che ~atalizza la fosforilazione di residui tirosi-
zioni epidemiologiche condotte in una piccola regione nici sulle proteine bersaglio, e un domain strutturalmente
degli Stati Uniti, in un'area prossima a un'ampia discari- molto simile , detto pseudochinasico Q JH2 , che svolge
ca, nella quale è stato riscontrato un numero di soggetti un'azione di tipo inibitorio nei confronti del domain ca:_;
con NMP ampiamente superiore all'atteso. Un legame tra tali ti co (vedi Fig. 7 .l). J AK2 è la proteina associataal
l'esposizione alle radiazioni ionizzanti e lo sviluppo di MF recettore per le citochine emopoietiche sopra menziona-
è indicato dall ' in ~idenza di circa 18 volte superiore al te. A seguito del legame della citochina al proprio recet-
resto del Paese nei sopravvissuti entro l km dall'epicentro - tore si verifica un'instabilità strutturale del recettore stesso
della bomba atomica di Hiroshima. Anche l'esposizione che facilita l'attivazione fun zionale di J AK2, il quale si
cronica a solventi industriali, quali benzene e toluene, è autofosforila e a sua volta catalizza la fosforilazione di
stata associata allo sviluppo di MF, mentre non vi s~no specifici residui tirosinici nella parte aminoterminale I.:-
informazioni circa la PV e la TE. tracitoplasmatica del recettore. Questi ultimi fungon o ...
Le NMP sono malattie dell'età adulto-avanzata; l'età me- siti di legame per altri trasmettitori del segnale, in par
diana è attorno a 60-65 anni e solo nell0-15 % dei casi la colare membri della famiglia STAT (Signa! Transdu ;::
diagnosi viene effettuata in soggetti di età <40 anni. Sono and Activator of Trasmission), i quali sono fosfori..
noti casi pediatrici di PV e TE, mentre la MFP è eccezio- anch 'essi daJAK2; le proteine STAT fosforilate sonc
nalmente rara in questa fascia di età. In un ampio studio grado di formare omodimeri che migrano nel nucleo
internazionale solo il 17 e il 5% dei pazienti con MFP legarsi a siti consensus nelle regioni promoter e regolar
aveva meno di 50 e 40 anni, rispettivamente. Il sesso ma- di numerosi geni, regolando così la trascrizione di q -
schile sembra essere di poco prevalente nella PV e nella s tessi. Il sistema JAK/ STAT è quindi essenziale pe
MF, quello femminile nella TE. Sono stati inoltre descritti controllo della proliferazione dei progenitori emopc __
alcuni nuclei familiari nei quali sono stati riscontrati due ci e per la loro maturazione terminale, come dimo ~~
o più soggetti affetti da una NMP compatibile con un fatto che topi knock-out per ]AK2 (animali nei qu a
meccanismo di trasmissione autosomico dominante. Si sa, ì1 gene è stato deleto) muoiono durante lo sviluppo em-
inoltre, che esiste anche una generica predisposizione fa- brionale per l'assenza assoluta di cellule eritro idi.
miliare; in un ampio studio epidemiologico, che ha analiz- Questo complesso sistema di segnalazione intracellulare,
zato più di 11.000 pazienti con NMP e 25.000 familiari di che nelle cellule emopoietiche normali viene innescato
prim o g rado , il rischio di sviluppare una delle diverse solo a seguito del legame al recettore delle citochine, ri-
MP è risultato 5-7 volte più elevato nei parenti di primo. sulta essere invece autonomamente attivato nelle cellule
grado del paziente rispetto alla popolazione di controllo, che recano la mutazione JAK2V617F. Si tratta di una
suggerendo l'esistenza di geni di predisposizione. Uno dei m utazione puntiforme , ch e comporta la sostituzion e
più importanti fattori genetici di predisposizione attual- dell'aminoacido valina con fenilalanina al codone 617
mente noto è un aplo tipo localizzato nel gene ]AK2 , detto dell'esone 14, che si localizza nel domain JH2 pseudo-
"aplotipo 46/1" (o "GGCC"), che conferisce, quando in chinasicQ; È una mutazione acquisita a carico delle cellule
form a biallelica, un rischio di sviluppare una NMP circa del sistema emopoietico e non sono noti casi di trasmis-
6 volte maggiore rispetto alla popolazione che ne è priva. sione ereditaria. IlJ;ene JAK2, che si localizza sul braccio \
corto del cromosoma 9, può essere interessato dalla mu-
tazione in forma eterozigote (un solo allele) o omozigote
Patogenesi molecolare (entrambi gli alleli) a seguito di un processo di ricambi- •
nazione mitotica. La presenza della mutazione in forma
Nella normale regolazione dell'emopoiesi, citochine qua- omozigote rende ragione di una caratteristica anomalia
li l'eritropoietin_a (EPO ), la trombo poietin a (TPO ), il del30-50 % dei pazienti con PV e MFP, più raramente
~ - ~-""
Capitolo 7 • Neoplasie mielop rol if erative croniche Ph nega· e 83

con TE, che è la perdita di eterozigosità per il braccio zioni (mutazioni puntiformi, inserzioni, delezioni ) loca-
corto del cromosoma 9 ove JAK2 si localizza (Loss Of lizzate nell'esone 12, che da un punto di vista funzionale
Heterozigosity, LOH). l=a mutazione JAK2V617F siri- sono ritenute sovrapponibili alla V 61 7F.
scontra in oltre il 95 "1c: dei pazienti con PV e nel 60% Un secondo tipo di alterazione mutazionale riscontrato
circa di quelli con TE e MFP. È possibile determinare la nelle NMP è rappresentato dalle mutazioni del gene che
quantità di alleli mutati nei granulociti del sangue circo- coclifìca per il recettore della trombopoietina, oMfL che è
lante attraverso una metodica di PCR quantitativa; si sa localizzato sul braccio corto del cromosoma l. Si trana di
che i pazienti. con TE presentano generalmente una più mutazioni puntiformi coinvolgenti il codone 515, con sosti-
bassa quantità di alleli mutati (attorno al20 -30%) ri- tuzione di un residuo di triptofano con leucina o lisina (più
spetto alla MFP (tra il30 e il100%) e alla PV (tra il40 e raramente, arginina o alanina), in una regione transmem-
il100%) . Alcuni studi suggeriscono che l'aumento pro- brana juxtacitoplasmatica. A seguito di tali mutazioni, la
gressivo della quantità di alleli mutati in un paziente con molecola del recettore diviene instabile e si attiva, come av-
TE e PV correli con il rischio di evoluzione in mielofì- viene normalmente solo a seguito del legame della TPO; ne
brosi e che l'elevata carica allelica corrisponda anche a un risulta quindi l'attivazione costitutiva delle vie di segnalazio-
aumento del rischio di eventi trombotici. Nei pochi pa- ne postrecettoriali, in primis della viaJAKISTAT. La muta-
zienti (meno del5%) con PV risultati negativi alla muta- zione si ritrova nel3 -8% e nel5 -10% dei pazienti con TE e
zione JAK2V617F possono essere ris':?ntrate altre muta- MF.P, rispettivamente, negativi alla mutazione JAK2V617F.

Regione Regione Regione


FERM SH2 pseudochinasica chinasica

-r:-~h'
l l

Ili l l! [ l ~ ~-~
'Q- cooH
JH6 JHS JH4 JH3 JH2 V617F l JH1

ANGIOGENESI
INFIAMMAZIONE

Q P-Tyr

FIGURA 7.1 - Ruolo funzionale della proteina JAK2. La figura illustra la via di trasmissione del segnale che origina da recettori per
citochine che non hanno attività tirosino-chinasica {P-Tyr) intrinseca ma necessitanQ..delle proteine della famiglia JAK (in questo
caso viene schematizzata la via JAK2-dipendente attivata dal legame della EPO al proprio recettore) . Nel riquadro in alto, la
struttura della proteina JAK2 con i diversi domain funzionali, tra i quali Jlj_1 (dominio catalitico) e Jt;J2 (dominio pseudochinasico)
nel quale si localizza la mutazione V617F.II dominio FERM (F sta per 4.1 protein, E per ezrin, R per rarnxin ed M per moesin) è
coinvolto nell'associazione di JAK2 ai recettori, mentre la funzione della regione SH2 (Src-homology-2) è meno conosciuta. Si
ritiene che la mutazione JAK2V617F (e quelle meno comuni dell'esone 12) riduca la capacità inibitoria esercitata dal domain JH2
nei confronti dell'attività catalica del domain JH1; pertanto, si verifica l'attivazione della molecola autonomamente, e a sua volta
innesca le vie di segnalazioni a valle, in particolare di STAT, ma anche delle MAP chinasi e Akt!mTOR. Esistono inoltre dei sistemi
di regolazione negativa della segnalazione citochinica, il più importante dei quali è rappresentato dalle proteine della famiglia
SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling).
84 Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative

Criteri diagnostici della policitemia vera, della trombocitemia essenziale e della mielofibrosi
primaria secondo i criteri WHO (2008)

Policitemia vera Trombocitemia essenziale Mielofibrosi primaria

Criteri maggiori Conta piastrinica stabilmente Criteri magg iori


Emogi~> 18,5 g/dl negli >450 x 109/L Biopsia osteomidollare che mostra una
uomini, 16,5 g/dL nelle donne Biopsia osteomidollare che mostra proliferazione abnorme di megacariociti
o altra dimostrazione di aumento una proliferazione prom inente della con atipie morfologiche, usualmente
della massa dei globuli rossi* linea megacarioCitica con aumento del accompagnata da fibrosi reticolinica; oppure,
Presenza della mutazione numero di megacariociti grand i e maturi, in assenza di fibrosi reticolinica, le ati pie dei
JAK2V617F o altre mutazion i senza significativa alterazione delle linee megacariociti devono essere accompagnate da
funzionalmente simili come le mieloidi ed eritroidi un incremento della cellularità midolla re con
mutazioni dell'esone 12 di JAK2 Assenza dei criteri WHO per la diagnosi proliferazione granulocitaria e riduzione della
Criteri minori di policitemia vera, mielofibrosi primaria, linea eritroide ("mielofibrosi prefibrotica")
Biopsia osteomidollare che mostra leucemia mieloide cronica BCR/ABL 1 Assenza dei criteri WHO per la diagnosi
ipercellularità per l'età, con positiva, sindromi mielodisplastiche di policitemia vera, leucemia mieloide
proliferazione trilineare (panmielosi) o altre neoplasie mieloidi cronica BCR/ABL 1 positiva, sindromi
con prominente cellularità eritroide, Presenza della mutazione JAK2V617F mielodisplastiche o altre neoplasie mieloidi
granulocitaria e megacariocitaria o altre anomalie clonali; in assenza Presenza della mutazione JAK2V617F o altre
Eritropoietina sierica al di sotto di queste mutazioni, devono essere anomalie clonali (per es. MPLW515K/L); in
del normale range di riferimento escluse le comuni cause di trombocitosi assenza di queste mutazioni, devono essere
Formazione di colonie eritroidi reattiva escluse le comuni cause di fibrosi midollare
endogene in vitro reattive
Criteri minori
Leucoeritroblastosi nel sangue periferico
Incremento della LDH
Anemia
Splenomegalia palpabile
Per la diagnosi devono essere Per la diagnosi devono essere soddisfatti Per la diagnosi devono essere soddisfatti tutti
soddisfatti entrambi i criteri tutti e quattro i criteri e tre i criteri maggiori e almeno due criteri
maggiori e uno minore, oppure minori
il primo dei criteri maggiori
e due dei criteri minori
*Basata sul valore di emoglobina o ematocrito > 99" percentile del range di riferimento aggiustato per età, sesso, altitudine; oppure un valore di
emoglobina > 17 g!dL nell'uomo, 15 gldL nella donna se associato a un aumento di almeno 2 g rispetto allivello basale dell'individuo; oppure una
massa eritrocitaria > 25% del valore atteso per l'individuo.

Le mutazioni di }~K2 e MPJi vengono considerate mutazio- frequenza, ha semplificato l'approccio diagnostico a que-
ni che impartiscono un ?f!in o//unction_, cioè un "guadagno ste patologie, fino ad allora (2005-2006) largamente ba-
di funzione" della normale via di segnalazione citochinica. sato su criteri di esclusione rispetto alle più comuni e
Si ritiene che queste alterazioni siano alla base dell'abnorme numerose forme reattive di eritrocitosi, piastrinosi o
crescita dei progenitori emopoietici nelle NMP, che da un mielofibrosi. La diagnosi delle tre forme classiche di NMP
punto di vista funzionale è alla base del tipico fenomeno si basa attualmente sui criteri della WHO del 2008, che
della crescita spontanea, in vitro, di progenitori emopoieti- sono elencati nella Tabella 7.2.
ci, specialmente di quelli della serie eritroide (colonie eri- Nel sospetto di PV, la diagnosi si basa sulla dimostrazio-
troidi endogene; Endogenous Erythroid Colonies, EEC). ne di un aumento della massa eritrocitaria, espresso dal-
Ulteriori più rare mutazioni, che coinvolgono la via di l'aumento del valore ematocrito, sulla presenza della
segnalazioneJAK!STAT (mutazioni nei geni CBL, SOCS mutazione ]AK2V617F o delle più rare mutazioni del
e LNK) o la regolazione epigenetica della trascrizione l' esone 12 di ]AK2 più un criterio minore, che nella
(mutazioni di TET2, EZH2, ASXLl) sono state descritte maggioranza dei casi è rappresentato dal riscontro di UlJ_
recentemente. livello subnormale di EPO sierica; altri criteri accessori
sono la dimostrazione delle colonie eritroidi spontanee
Criteri diagnostici (EEC; test delicato e alla portata di pochi laboratori
specializzati) e la biopsia osteomidollare, che mostra una
L'identificazione delle mutazioni di ]AK2 e MPL, e par- globale mieloproliferazione con particolare evidenza
ticolarmente della mutazione ]AK2V617F per la sua della linea eritroide (Fig. 7 .2a).
Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negatrve 85

a al a2

b b1 b2 b3

b4 bS b6

c cl c2

FIGURA 7.2 - Aspetti midollari delle neoplasie mieloproliferative croniche Ph ' negative. (a) È rappresentato l'aspetto midol lare
di PV (panmielosi, stimolazione della componente eritroide marcata e dilatazione dei sinusoidi) e TE (cellularità non aumentata,
numerosi megacariociti di aspetto maturo, isolati). (b) Vari aspetti della MFP: l'aspetto della biopsia con ipercellularità e
nu merosissimi megacariociti di aspetto abnorme e riuniti in aggregati (b1); la fibrosi reticolinica (colorazione di Gomori)
(b2); la neoangiogenesi (b3); la serrata fibrosi collagenica (b4); il rimaneggiamento osseo trabecolare (osteoclasti ) (b5); e la
leucoeritroblastosi con eritroblasti (Eo), mielociti (*) e nel riquadro i caratteristici dacriociti (eritrociti a forma di lacrima) (b61.
(c) Aspetto della biopsia di un paziente con mastocitosi sistemica che mostra il massivo infiltrato di cellule piccole fusate (c1 ere
risu ltano positive alla colorazione per la triptasi (c2) .
86 Capitolo 7 • Neoplasie m ieloproliferative croniche Ph negative

Per soddisfare i criteri diagnostici di TE sono richieste: un aumento della componente fibrosa con fibre
• la dimostrazione di un aumento della conta reticoliniche o collagene, che nelle fasi più avanzate
pia trinica tabilmente sopra 450 x 109/ L; configura un quadro di fibrosi serrata e incremento
• la dirno trazione del notevole aumento di anche della componente ossea (osteomielosclerosi)
megacariociti di aspetto maturo, dispersi nel tessuto (vedi Fig. 7.2b). La cellularità totale è in genere
midollare, in assenza di segni di proliferazione delle aumentata nelle fasi iniziali, con stimolazione della
altre serie emopoietiche alla biopsia osteomidollare componente mieloide e riduzione di quella eritroide,
(vedi Fig. 7.2a); fino a quadri di spiccatissima ipoplasia midollare
• l'esclusione di altre patologie mieloproliferative che nelle fasi più avanzate. I vasi midollari sono sempre
potrebbero manifestarsi con piastrinosi, in particolare aumentati per un fenomeno di neoangiogenesi.
della LMC e della MFP; L'aspetto tipico dei megacariociti permette di fare
• la positività per la mutazione JAK2V617F o diagnosi anche in assenza di un aumento delle
MPL W515LIK o, nel caso in cui queste non siano fibre reticoliniche, nella cosidetta variante della
presenti (come nel30-40% dei casi), che siano "mielofibrosi prefibrotica", un'entità a confine
escluse forme reattive di piastrinosi. con la TE.
• L'esclusione di altre patologie neoplastiche
La diagnosi di MFP contempla criteri maggiori e minori. q~ali la LMC, la PV, la TE, alcune sindromi
Tra i primi si annoverano i seguenti. mielodisplastiche.
• Le patognomoniche alterazioni osservabili nella • Il riscontro di positività alla mutazione JAK2V617F
biopsia osteomidollare. J megacariociti risultano o MPL W515LIK; qualora queste non siano presenti,
notevolmente aumentati di numero e raggruppati in come nel30-40% dei casi, è necessaria l'esclusione
aggregati coesi, con atipie morfologiche del nucleo delle forme secondarie o reattive di mielofibrosi, che
e del citoplasma (Fig. 7.2 b); è presente in genere sono relativamente poco comuni.

Emoglobina > 18,5 g/dl negli uomini, Conta piastrinica stabilmente


16,5 g/dl nelle donne o altra dimostrazione superiore a 450 x 109/L
di aumento della massa dei globuli rossi

Sospetto diagnostico

POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

Ricerca mutazione JAK2V617F Ricerca mutazione JAK2V617F \ MPLW515


Dosaggio EPO sierica

c__
l l
(+_) _v_61_7_F---'II (-) V61 7 F

EPO EPO
(+)V617F
l l H V617F

J
normale o ridotta

l
PV •
aumentata

l
Esclusione
Ricerca mutazione
JAK2 esone 12

f<+)
..
H NMP
certa

NMP
l
possibile

di PV PV

FIGURA 7.3 - Flow-chart diagnostica per la PV e la TE. La figura descrive un percorso sequenziale per la diagnosi di PV e TE in base
ai criteri WHO 2008.
Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative 87

Una forma secondaria di MF può ritrovarsi in corso di: • la leucoeritroblastosi, ovvero la presenza di cellule
• patologie non neoplastiche, quali infezioni mieloidi immature e di eritroblasti nello striscio di
croniche, malattie autoimmuni come LES e sangue periferico (vedi Fig. 7 .2b);
sderodermia, malattie infiammatorie croniche, • la splenomegalia palpabile.
alterazioni delle paratiroidi o deficit di vitamina
D, osteodistrofìa renale, malattia di Gaucher, La Figura 7.3 mostra una flow-chart diagnostica per la
sindrome delle piastrine grigie, mielopatie tossiche diagnosi differenziale di PV e TE, mentre i tratti salienti
croniche, per esempio per esposizione cronica a delle tre malattie sono schematizzati nella Figura 7 .4.
benzene;
• M):ologieneoplastiche, quali leucemia a cellule FORME SECONDARIE, O REATTIVE, DI ERITROCITOSI
capellute o altre neoplasie linfoidi, mielodisplasie E TROMBOCITOSI
con fibrosi, tumori metastatici, mastocitosi sistemica, 1
In assenza delle mutazioni di JAK2V617F e MPL, nei
alcune leucemie acute. quadri clinici più sfumati e iniziali, si rende necessario
escludere che la presenza di eritrocitosi o piastrinosi
PA questi tre criteri maggiori devono accompagnarsi alme- debba essere attribuita a forme secondarie, o reattive, le
no due dei criteri minori, che sono: quali sono largamente più comuni della PV e della TE.
• i'aumento della latrato deidrogenasi (LDH); Molto più rare, invece, e assai difficili da definire, sono le
• la presenza di anemia; forme congenite di eritrocitosi e piastrinosi.

PV

FIGURA 7.4 - Aspetti tipici delle neoplasie mieloproliferative croniche Ph ' negative. (a) Aumento dell'ematocrito tipico della
PV. (b) P.@strinosi nello striscio di sangue periferico di un paziente con TE. (c) Mostruosa epatosplenomegalia in una paziente
cachettica. (d) Enormi dimensioni della milza asportata in un paziente (peso dell'organo: 7.700 g). (e) Tipico aspetto cutaneo nella
mastocitosi. (f) Lesioni dei corpi vertebrali da infiltrazione mastocitaria in un soggetto con mastocitosi sistemica.
88 Capitolo 7 • Neoplasie m ieloprolif erative croniche Ph negati ve

el caso delle eritrocitosi secondarie, o reattive, la dia- Classificazione delle eritrocitosi


gnosi differenziale con la forma primitiva è relativamente e delle trombocitosi
agevole, dal momento che almeno il95 % dei pazienti con
PV presenta le mutazioni del gene ]AK2 , e sono quindi Eritrocitosi
relativamente pochi i casi in cui si debba effettuare una Eritrocitosi primarie
diagnostica differenziale. Per di più , la maggior parte delle Acqu isite
forme reattive si accompagna a livelli aumentati di EPO o Policitemia ve ra
circolante, a differenza della PV nella quale l'EPO sierica Congenite
e sempre ridotta. Le più frequenti condizioni di eritrocito- o Pol icitemia fam iliare e congenita primaria (PFCP) senza
si reattiva sono elencate nella Tabella 7.3 . Il aument~ della anomalia genetica nota
EPO può essere "aQpropriato", ovvero indott6da una • An omalie del recettore deii 'EPO
condizione ipossica, o "inappropriato", ovvero attribuibi- • M utazioni di molecole della via di segnalazione dell'ossigeno
le al rilascio di EPO in sede ectopica da cellule neoplastiche (VHL, PHD2, HIF-2a
di varia natura. Nei rari casi nei quali non si riesca a iden- • Deficit di difosfoglicerato mutasi
tificare comunque una ragione di secondarietà e non siano • Emoglobine ad alta affinità per l'ossigeno
soddisfatti i criteri minimi per la diagnosi di PV, si utilizza Eritrocitosi secondarie
ancora la definizione "eritrocitosi idiopatie~ Per meccan ismo ipossico (da secrezione appropriata
Le piastrinosi secondarie sono di gran lunga più frequenti di EPO)
delle forme primitive, con un rapporto stimato di almeno • Malattie respiratorie cron iche
9:1 , e sono tipicamente transitorie, cioè tendono a risol- o Shunt cardiopolmona ri destra-sinistra
o Avvelenamento da monossido di carbon io
versi con la risoluzione della causa scatenante; sono gene-
• Tabag ismo
ralmente asintomatiche. La loro importanza risiede quindi
o Sindrome delle apnee notturne
nella necessità di differenziarle dalle forme primitive in
• Elevate altitudini
quel30-40 % di soggetti con trombocitosi che manca di • Stenosi del l'arteria renale
un marcatore molecolare (JAK2V617F e le mutazioni di o Idronefrosi, rene policistico
MPL) e in quanto sono la spia di un'altra condizione pa- • Post-trapianto renale
tologica non ancora nota e potenzialmente grave, quale Pe r produzione ectopica di EPO
una neoplasia . Il Yalore della conta piastrinica di per sé o Carcinoma renale
non è discriminante, poiché anche nelle forme reattive si o Emangioma cerebellare
possono riscontrare valori estremamente elevati, oltre i • Meningioma
2 milioni/ mm>, come avviene non infrequentemente nel • Carcinoma epatocel lulare
carcinoma polmonare (vedi Tab. 7.3). Le forme reattive di • Leiomioma uterino
piastrinosi sono dovute all'aumento dei livelli circolanti di • Feocromocitoma
alcune citochine liberate in risposta a stin1oli infiammato- Da farm aci
o Uso inappropriato di EPO, da androgeni
ri, in particolare IL-l e IL-6; quest'ultima , a sua volta ,
induce la sintesi di trombopoietina dalle cellule epatiche. Eritrocitosi idiopatiche
Tra le più comuni cause di trombocitosi reattiva ci sono Trombocitosi
quindi gli stati infiammatori o infettivi acuti e cronici e le Trombocitosi primarie
neo plasie; la patogenesi di queste ultime è complessa, Acqu isite
dovuta sia alla condizione infiammatoria locale e sistemica, o Trombocitem ia essenziale

alla produzione ectopica di IL-6 , o più raramente trom- • Trombocitosi in corso di altre neoplasie mieloproliferative
bopoietina, da parte delle cellule neoplastiche, sia alla croniche quali PV, MFP, LMC; sindromi mielodi splastiche;
carenza marziale conseguente al sanguinamento cronico anemia refrattaria con sideroblasti ad anello; sindrome del Sq-
nelle neoplasie gastrointestinali o del tratto genitourinario. Congenite
La carenza di ferro rappresenta la più comune causa di • Anoma lie del recettore della trombopoieti na
piastrina i reattiva, autolimitante, nell'ambito di una con- • Anomal ie del gene della trombopoietina
o Forme familiari senza difetto genetico noto
dizione di anemia microcitica ipoferritinemica; la perdita
ematica dal tratto gastrointestinale è la causa più comune Trombocitosi secondarie
• In corso di malattie infiammatorie croniche (colite ulcerosa,
nell'adUlto. mentre le perdite mestruali ne rappresentano
malattia di Chron, collagenopatie, artrite reumatoide)
la ragione nella larga maggioranza delle giovani donne.
o In corso di ma lattie infettive a lenta risoluzione (tubercolosi,
Infine un aumento ac uto del numero delle piastrine, di polmonite, osteomiel ite)
breve durata e irrile\·ante dal punto di vista clinico, si può • In corso di infezioni acute
osservare dopo un esercizio fisico intenso o nei politrau- • In corso di neoplasie solide (carcinoma del polmone,
matizzati. Dopo splenectomia, qualunque ne sia stata la del l'ovaio ecc.)
ragione, la coma pia trinica può superare il milione per • Anem ia sideropenica
mm' nell 'immediato periodo postoperatorio , ma può • Dopo un'emorragia acuta o traumi gravi
permanere elevata a lungo, talora senza rientrare appieno o Splenectomia o agenesia splen ica

nei limiti della normalità. • Eserci zio fisico intenso


Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph neg atrve 89

FORME EREDITARIE DI ERITROCITOSI E TROMBOCITOSI valore di p50 del sangue arterioso e venosa, e con la ti-
Le eritrocitosi ereditarie si distinguono in forme do- pizzaziòne del1a variante emoglobinica. Sono fo rme
vute a: \ asintomatiche, difficili da diagnosticare.
• mutazioni del gene del recettore della EPO (EpoR); Le piastrinosi ereditarie possono essere dovute a muta-
• anomalie di geni coinvolti nella ,via di segnalazione zioni dei geni della trombopoietina (TPO) e del recettore
dell'ossigeno; per la TPO (MPL), ma oltre il 75% dei soggetti con for-
• deficit di difosfoglicerato mutasi; me familiari di piastrinosi non presenta mutazioni di que-
• emoglobina anomala con aumentata affinità per sti geni, suggerendo il coinvolgimento di altri attualmen-
l'ossigeno (vedi Tab. 7.3). te sconosciuti (vedi Tab. 7.3 ).
l'ylutazioni di EpoR sono alla base della policitemia fami- Le mutazioni note a carico del gene TPO (ne sono cono-
liare e congenita primaria (PFCP) , a trasmissione autoso- sciute quattro, a trasmissione autosomica dominante) non
mica dominante; peraltro, in oltre due terzi dei casi di alterano la sequenza aminoacidi ca della proteina, essendo
PFCP non si riesce a identificare il difetto genetico sotto- localizzate in una regione regolatoria non trascritta del
stante. La diagnosi avviene generalmente in età giovanile, gene a monte del suo codone di inizio (cosidetta 5'-Un-
o per il riscontro casuale di un ematocrito elevato o in Translated Region , 5'-UTR). Tali mutazioni comportano
base alla storia familiare. Sono state identificate almeno la perdita della funzione inibitoria della 5 '-UTR e quindi
11._mutazioni diverse nel gene EpoR che causano la for- aumentano l'efficienza dalla traduzione del RNA messag-
mazione di un codone di arresto prematuro e quindi di gero, con il conseguente aumento della sintesi di TPO.
una proteina tronca che manca di un dominio di regola- Per quanto riguarda MPL , sono attualmente conosciute
zione funzionale ; i progenitori eritroidi presentano iper- tre mutazioni germinali: MPLK39N, descritto nella po-
sensibilità all'EPO, ma sono assenti le colonie eritroidi polazione afroamericana; MPLP106L, riscontrato nella
spontanee tipiche della PV. Il quadro clinico è caratteriz- popolazione di etnia araba; MPLS505N, inizialmente
zato da eritrocitosi isolata, con bassi livelli sierici di EPO, descritto in una famiglia giapponese.
e sono infrequenti le manifestazioni di tipo vascolare.
Forme di eritrocitosi ereditaria con livelli di EPO più o
meno marcatamente elevati possono essere causate da Manifestazioni cliniche
...mutazioni di geni coinvolti nella regolazione della via di
segnalazione dell'ossigeno . Le mutazioni del gene von I quadri clinici che contraddistinguono la PV e la TE
Hippel-Lindau (VHL), a trasmissione autosomica recessi- sono assai simili tra loro, tanto che si parla comunemente
va, generalmente in forma omozigote (la più frequente è di una "mimicrìa" (cioè di una somiglianza) fenotipica tra
la 598C > T) , sono state inizialmente descritte come en- le due malattie; il fatto che nello stesso paziente sia possi-
demiche in pazienti policitemici dell'area Chuvash del- bile una transizione da un fenotipo policitemico con alte-
l' Asia centrale, ma successivamente sono state identifica- razioni prevalenti a carico della serie eritroide a uno
te in altre regioni, inclusa l'isola di Ischia. In conseguenza trombocitemico con prevalente piastrinosi e viceversa, e
delle mutazioni si verifica una ridotta capacità di degra- che le forme di TE positive per la mutazione ]AK2V 617F
dazione proteosomica, VHL-mediata, del fattore di tra- presentino valori eritrocitari più evidentemente alterati
scrizione HIF-la (Hypoxia Induced Factor-la) . HIF-la rispetto alle forme negative, ha fatto anche ipotizzare che
viene indotto dallo stato ipossico e a sua volta regola la PV e la TEJAK2V617F-mutata siano due facce, o
positivamente l'espressione del gene della EPO e di altri momenti, di una stessa malattia. L'unicità della presenta-
coinvolti nella risposta di adattamento cellulare all'ipossia. zione clinica sarebbe quindi dipendente da fattori gene-
Il quadro clinico è caratterizzato da eritrocitosi isolata, tici (sesso, età, polimorfismi genetici) e ambientali (di-
con aumentati livelli di EPO sierica, e rischio aumentato sponibilità di ferro per l'eritropoiesi, livelli ormonali)
di trombosi ed eventi cerebrovascolari. A differenza del- \ aggiuntivi. È anche dibattuto se la MF debba essere con-
la sindrome di von Hippel-Lindau , a trasmissione auto- siderata un 'entità a sé stante oppure come la fase più
somica dominante e caratterizzata dall'aumentata inci- avanzata di un unico disordine mieloproliferativo del
denza di neoplasie del sistema nervoso centrale e renali, quale PV e TE rappresentano la "vera" fase cronica (in
questi soggetti non hanno un significativo rischio neopla- analogia, entro certi limiti, con i concetti di fase cronica e
stico. Forme assai più rare di eritrocitosi ereditaria sono fase accelerata della LMC). D 'altro canto, le problemati-
dovute a mutazioni di altri geni coinvolti nella risposta che cliniche della MF sono del tutto peculiari e nei pa-
all'ipossia quali PHD2 (Prolyl Hydroxylase Domain pro- zienti con MFP non si apprezzano evidenze suggestive per
tein 2) e HIF-2a (Hypoxia Induced Factor-2a) . un disordin e mieloproliferativo antecedente, sia pure
Infine, alcune emoglobinopatie dovute a mutazioni della poco manifesto .
catena a- o [)-globinica, che comportano un'aumentata
affinità dell'emoglobina per l'ossigeno con ridotta cessio- POLICITE M IA VERA E TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
ne tissutale e il deficit di 2,3-difosfoglicerato mutasi, I problemi clinici dei pazienti con PV e TE possono es-
possono essere responsabili di eritrocitosi congenita. La sere raggruppati in alcune categorie specifiche:
trasmissione è generalment autosomica dominante e la • manifestazioni cardiovascolari, trombotiche ed
diagnosi viene effettuata mediante la determinazione del emorragiche;
90 Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative

• segni e sintomi legati alla mieloproliferazione; gastrointestinale o genitourinario, o sotto forma di emor-
• sintomatologia sistemica; ragia cerebrale. Le emorragie sono relativamente poco
• eYoluti,·ità della malattia; frequenti anche durante il decorso della malattia, quando
• impatto sulla sopravvivenza . tuttavia possono essere facilitate dalla terapia antiaggregan-
te. Una conta piastrinica particolarmente elevata
Va tenuto presente che in almeno un terzo dei casi la (> 1.500 X 109/L) è un fattore di rischio per le emorragie.
diagnosi di PV e TE avviene casualmente, in base al ri- nsignificato delle alterazioni trombofìliche congenite come
scontro di alterazioni dei parametri emocromocitome- fattore di rischio aggiuntivo per trombosi nella PV e nella
trici in un esame di routine in assenza di qualsivoglia TE è tuttora dibattuto e non vi sono indicazioni tali da
sintomarologia riferita. dover considerare lo screening di laboratorio per trombo-
fìlia congenita come una procedura di routine. Lo screening
Manifestazioni cardiovascolari è invece indicato, per le possibili ricadute terapeutiche, in
Gli eventi trombotici m p presentano la principale causa presenza di storia familiare significativa per trombosi ricor-
di mortalità e morbilità, interessando il15% dei pazien- renti o atipiche, o in condizioni a rischio trombotico ele-
ti con PV e il10-12% di quelli con TE, e rappresenta- vato come la gravidanza o l'immobilità prolungata.
no il40% delle cause di morte. Meno frequentemente,
oggi, rispetto al recente passato, probabilmente per il Segni e sintomi legati alla mieloproliferazione
maggior numero di casi scoperti occasionalmente in una La derivazione delle NMP da una cellula staminale pluri-
fase precoce delle malattia, l'evento che conduce alla potente che ha acquisito la capacità di crescita indipen-
diagnosi è rappresentato proprio da una complicanza dente dalla regolazione citochinica rende ragione delle
vascolare trombotica maggiore. L~ trombosi rappresen- tipiche alterazioni dei parametri emocromocitometrici,
tano una delle principali complicanze anche nel decor- caratterizzati dal contemporaneo, sia pure quantitativa-
so della malattia, nonostante il trattamento; in un sog- mente variabile, coinvolgimento delle tre serie cellulari
getto con PV o TE che abbia manifestato una prece- mieloidi. L'aumento della massa eritrocitaria della PV si
dente trombosi, il rischio di presentarne una successiva esprime con valori eritrocitari, di emoglobina e di emato-
aumenta con il passare del tempo fino a raggiungere il crito superiori alla norma, associati ad aumento variabile
50% a 10 anni di distanza dal primo evento. PV e TE della conta leucocitaria, con neutrofilia assoluta, e della
sono pertanto considerate malattie a elevato rischio conta piastrinica. Gli _eritrociti sono generalmente mi-
trombotico. ~crocitici e ipocromici;-i valori di ferritina sono ridotti, ri-
Le trombosi possono essere arteriose ~ considerate di flettendo !'_aumentato consumo di ferro per l'esaltata
poco prevalenti nella TE rispetto alla PV, come l'infarto eritropoiesi, e la carenza di ferro è ulteriormente accen~
del miocardio, la trombosi dei vasi cerebrali (''ictus ische- tuata dalla salassoterapia. Sono di raro riscontro elementi
mico"), la trombosi agli arti superiori o inferiori, o più mieloidi immaturi nello striscio di sangue periferico; le
raramente la trombosi a carico di organi quali il rene o piastrine possono presentare alterazioni di dimensioni
l'intestino; oppure trombosi venose, con una certa prefe- (piastrine giganti), di forma e di tintorialità per carenza di
renza per i pazienti con PV, come le trombosi venose granuli; i test di funzionalità piastrinica possono mettere
degli arti inferiori, superficiali e profonde, e l'embolia in evidenza un difetto di aggregazione, particolarmente
polmonare. Sono relativamente comuni anche alcuni tipi ad adrenalina e ADP nella TE, che però non correla né
di trombosi venose cosidette "inusuali" (in quanto assai con il rischio trombotico né con quello emorragico. La
rare nella popolazione generale), quali: lattico deidrogenasi (LDH) può essere moderatamente
• trombosi "splancniche", come la sindrome di aumentata nel20-40% dei casi di PV, mentre è normale
Budd -Chiari e le trombosi della vena porta, le vene nella quasi totalità dei pazienti con TE. L'aumento del-
mesenteriche o la vena splenica; incidono per l' 1-4% l'uricemia, talora causa di calcolosi renale o attacchi got-
di tutte le trombosi nei pazienti con NMP, mentre tosi, è conseguente al catabolismo degli acidi nucleici
all'opposto una NMP viene diagnosticata in circa la derivante dalla proliferazione cellulare. Nelle tromboci-
metà dei pazienti con sindrome di Budd-Chiari e in tosi più marcate si può riscontrare un valore elevato di
un terzo di quelli con trombosi della vena porta; kaliemia, conseguente al rilascio di potassio in provetta
• trombosi dei seni venosi cerebrali (a carico del seno dalle piastrine e dagli eritrociti, che non ha alcun signifi-
sagittale superiore nel50-60% e del seno trasverso cato clinico. L' eritropoietina sieri ca è sempre ridotta
nel rimanente 40% dei casi, ma con il frequente nella PV, normale o ai limiti inferiori nella TE.
coinvolgimento contemporaneo di più di un seno) ; Legati all'aumento del valore ematocrito sono l'eritrosi
• trombosi della vena retinica. Anche gli aborti ripetuti, .del volto (colorito rosso acceso) e la congestione co-;;giun-
comuni soprattutto nelle donne con TE sia nel primo tivale, tipicamente riscontrate in un soggetto con PV alla
sia nel terzo trimestre, sono considerati il risultato diagnosi . Un aumento di volume della milza , che può
dell'occlusione trombotica dei vasi placentari. essere appena palpabile o estendersi per oltre 5 cm dal-
l'arco costale, è presente in un terzo circa dei casi di PV
Più raramente il sintomo di esordio della malattia è rap- alla diagnosi, mentre è raro nella TE; molto infrequente
presentato da un'emorragia maggiore a carico del tratto è l'epatomegalia.
Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative 91

Sintomi sistemici stima che il rischio di trasformazione in PPV-MF e PTE-


Sono variamente presenti nel 40-60% dei pazienti con MF sia inferiore allO% a 10 anni di malattia e attorno al
5' e nel20-40% di quelli con TE. Il sintomo più comu- 15% dopo 15 anni. La tra,sformazione è un evento gene-
nemente riferito dal paziente con PV è rappresentato da ralmente lento, tanto che nella PV può passare attraverso
una sensazione di ottundimento O"'"C"Onfusione mentale una fase cosiddetta "spenta" della malattia, della durata
con frequenti episodi di(fefalea he 7nigliora, ma non anche di alcuni anni. La diagnosi di PPV-MF viene stabi-
sempre scompare, una volta normalizzato l'ematocrito lita secondo criteri internazionali redatti nel 2008, in
con la salassoterapia. Un sintomo molto caratteristico, sia base al r~ di.sigui.fi,Q!tiva.filirosi nella biopsia osteo-
pure aspecifico, manifestato dal40-50% dei pazienti con midollare, accompagnata da almeno due dei seguenti
PV e dal20-30% di quelli con TE, è il prurito acquage- criteri diagnostici minori·
nico, cioè associato all'uso dell'acqua; è un prurito diffu- .- sospensione della necessità di salassi e/ o riduzione
so, che spesso inizia agli arti inferiori e si propaga a tutto della terapia citotossica necessaria per controllare il
il corpo, iniziando tipicamente pochi minuti dopo il ba- valore ematocrito, o sviluppo di franca anemia;
gno; alcuni soggetti lo riferiscono associato anche a cam- • comparsa di leucoeritroblastosi;
biamenti repentini della temperatura ambientale, all'uso • comparsa di splenomegalia o ulteriore incremento di
di alcuni abiti o più frequente al momento di coricarsi. questa, se già presente, oltre 5 cm dal margine costale
Talora il prurito è talmente importante che il soggetto inferiore;
rinuncia al bagno o lo effettua solo con acqua gelata, e si • comparsa di almeno uno dei sintomi costituzionali.
procura lesioni da grattamento anche estese; può com-
promettere la qualità di vita e ridurre anche le attività Criteri simili si applicano alla diagnosi di PTE-MF, con
lavorative e sociali, e in alcuni casi ha indotto al suicidio. l'eccezione alla ovvia, non richiesta, sospensione dei sa-
Numerosi pazienti riferiscono /atigue, cioè una sensazio- lassi, mentre è necessario che il paziente sviluppi anemia,
ne di ridotta performance, che contribuisce all' alterazio- e con l'aggiunta dell'aumento della LDH come quinto
ne della qualità di vita lamentata da molti pazienti. criterio diagnostico minore. Una volta manifestatasi, le
Altre manifestazioni sistemiche sono l'espressione della problematiche cliniche e la necessità di trattamento di
compromissione del microcircolo legata all'aumento del- queste forme di mielofibrosi secondaria a PV e TE non
l'ematocrito (PV) e/o a fenomeni di microaggregazione differiscono sostanzialmente dalla mielofibrosi primaria,
piastrinica (PV e TE), come suggerisce il miglioramento alla quale si rimanda.
a seguito dell'assunzione di basse dosi di acido acetilsali- La trasformazione leucemica della PV e della TE è relati-
cilico. Si presentano come acufeni, scotomi scintillanti, vamente rara e incide per non più del3 -5 % delle cause di
episodi di cefalea pulsante, vertigini, parestesie agli arti morte in questi soggetti. Generalmente è un evento tardivo,
superiori e inferiori, fenomeno di Raynaud. Una manife- dopo decenni di malattia, che in alcuni studi è stato asso-
stazione tipica, ma non comune, della PV e meno frequen- ciato all'uso sequenziale o combinato di più agenti citotos-
temente della TE è l'eritromelalgia, che si presenta con sici ma che può comparire anche in pazienti mai trattati o
episodi accessionali di arrossamento, calore e sensazione gestiti con la sola salassoterapia. Si manifesta subitaneamen-
urente agli arti inferiori, o più raramente alle mani; sono te con un brusco calo di piastrine e/ o di eritrociti, mentre
riferiti come molto dolorosi, possono essere scatenati i leucociti possono essere ridotti oppure aumentati di nu-
dall'esposizione alle basse temperature, risentono positi- mero, con più del 20% di blasti; in alcuni casi la blastosi
vamente dell'assunzione di acido acetilsalicilicoa dosi più può essere din1ostrata solo a livello midollare. Si accompa-
elevate (1-3 g/die). In parte legata alle alterazioni del mi- gnano costantemente sintomi sistemici quali febbre o feb-
crocircolo della mucosa, ma certamente aggravata dalla bricola, astenia profonda, sudo razioni profuse, dolori ossei
cronica assunzione di acido acetilsalicilico, è l'ulcera ga- e articolari, e manifestazioni emorragiche legate alla pia-
troduodenale , che nei soggetti con PV e T'ES'eii1b ra strinopenia. Talora queste alterazioni possono essere più
avere un 'incidenza diverse volte superiore rispetto alla insidiose e manifestarsi nell'arco di pochi mesi. L'esame del
popolazione generale. N el l 0-15 % dei casi possono cario tipo mette in evidenza anomalie complesse con preva-
essere presenti sintomi definiti più propriamente "costi- lenza delle delezioni dei cromosomi 5, 7 e 17; sono de-
tuzionali ", cioè sudorazioni notturne profuse, perdita di scritte alterazioni della p53 e in un terzo circa dei casi si
peso superiore allO % del peso corporeo negli ultimi sei osserva la riduzione della quantità percentuale di alleli
mesi, febbricola non legata a manifestazione infettiva. ]AK2V617F m uta ti, probabile espressione dell'emergenza
di un nuovo clone leucemico o della progressione leucemi-
Follow-up ca di un clone ancestrale di malattia generatosi prima del-
L'evoluzione della PV e della TE può avvenire verso una l'acquisizione della mutazione JAK2V617F. Le leucemie
forma di mielofibrosi, detta mielofibrosi postpolicitemica secondarie a PV e TE sono a prognosi altamente infausta
(PPV-MF) e mielofibrosi post-trombocitemica (PTE-MF) e le remissioni eventualmente ottenute, a prezzo peraltro
rispettivamente, o verso una leucemia acuta. La trasfor- di un'elevata tossicità, sono di breve durata.
mazione in mielofibrosi è un fenomeno generalmente J50hcitemia vera e trombocitemia essenziale sono parolo-
tardivo nella storia naturale della malattia , iniziando a gie croniche che, pur alterando la qualità di vita, e ben
manifestarsi dopo 10-15 anni dalla diagnosi iniziale. Si trattate impattano relativamente poco sulla sopravviven-
92 Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative

za dei pazienti; peraltro , la curva di sopravvivenza della chilocitosi delle emazie con i caratteristici dacriociti, ov-
popolazione di controllo tende a distaccarsi da quella dei vero eritrociti a forma di lacrima. La piastrinosi si verifica
pazienti dopo i 10-15 anni di malattia e la mortalità glo- più facilmente nelle fasi iniziali della malattia, spesso
bale risulta circa 2-5 volte superiore alla popolazione di nell'ambito della cosiddetta "mielofibrosi prefibrotica",
controllo per la PV e 2-3 volte per la TE. condizione ai limiti diagnostici con la TE classica. L'au-
mento dell'uricemia, possibile causa di calcolosi renale o
MIELOFIBROSI PRIMARIA attacchi gottosi, è conseguente al catabolismo degli acidi
Le manifestazioni cliniche dei pazienti con mielofibrosi nucleici derivante dalla proliferazione cellulare.
sono assai eterogenee e cambiano nello stesso soggetto Un'alterazione caratteristica della MF, e che la contraddi-
durante il decorso della malattia. A differenza dei pazien- stingue da PV e TE, è la circolazione costitutiva nel sangue
ti con PV e TE, in un terzo dei quali la diagnosi viene periferico di cellule staminali CD34+, che possono essere
po ta per il riscontro casuale di alterazioni dei parametri identificate mediante la citometria a flusso. Nella quasi
emocromocitometrici, la diagnosi di MFP avviene quasi totalità dei pazienti il loro numero è superiore a 15 X 106/L,
~pre per la comparsa di sintomi, spesso aspecifici al- livello massimo misurabile in soggetti sani, che appare
rinizio, che spingono il medico curante a effettuare esami indipendente dall'eventuale trattamento citotossico in atto
di approfondimento. 1In linea di massima, le problemati- ed è in qualche modo correlato con la progressione della
che cliniche dei soggetti con forma primaria di mielofi- malattia, tanto che una conta di cellule CD34+
brosi non differiscono da quelli con forme evolute da PV > 300 x 106/L è considerata predittiva di trasformazione
_o TE. leucemica. Al momento, però, la determinazione delle
I problemi clinici dei pazienti con mielofibrosi possono cellule CD34 + circolanti non rappresenta un criterio dia-
essere raggruppati in alcune categorie specifiche: gnostico differenziale né una variabile prognostica codifi-
• segni e sintomi legati alla mieloproliferazione o al cata.
difetto dell'emopoiesi; La splenomegalia, che è il segno clinico più caratteristico
• sintomatologia sistemica; 1 e presente nella quasi totalità dei pazienti, rappresenta la
• manifestazioni cardiovascolari, sia trombotiche sia conseguenza dell'accentuata mieloproliferazione e del-
emorragiche; l'abnorme circolazione dei progenitori emopoietici. L'en-
• evolutività della malattia\ tità della splenomegalia è assai variabile: la milza può es-
• impatto sulla sopravvivenza. sere appena palpabile sotto il margine costale o arrivare
a occupare tutto l'emiaddome sinistro, sconfinando nella
Il coinvolgimento della cellula staminale conseguente fossa iliaca e debordando oltre la linea mediana. Il peso
alle alterazioni molecolari intrinseche, il sovvertimento dell'organo arriva a oltre 30 volte il normale. Le aumen-
del microambiente midollare e la mobilizzazione delle tate dimensioni della milza causano una serie di disturbi,
cellule staminali contribuiscono ai segni e ai sintomi con- anche complessi: sensazione di ingombro addominale, che
seguenti alla mieloproliferazione o al difetto dell'emopo- il paziente avverte come senso di peso e di fastidio, specie
iesi . L'anemia, presente alla diagnosi in circa un quarto quando tende a coricarsi sul fianco sinistro o a piegarsi in
dei soggetti, rappresenta spesso il riscontro iniziale che avanti, per esempio per allacciarsi le scarpe; senso di
porta alla diagnosi, o può comparire nel decorso della precoce ripienezza gastrica, che contribuisce alla riduzio-
malattia. È un'anemia di tipo ipoproliferativo, general- ne del peso corporeo in quanto il soggetto tende ad ali-
mente normocitica (una macrocitosi in assenza di caren- mentarsi di meno; coliche crampiformi intestinali;
ze vitaminiche o altre ragioni deve far porre la diagnosi alterazione della funzione intestinale con stitichezza osti-
differenziale di mielodisplasia), con ferritina tendenzial- nata o episodi ripetuti di diarrea, causati dalla compres-
mente elevata; in alcuni pazienti, specialmente in quelli sione della milza ingrossata sull'intestino. Altre volte il
con splenomegalia notevole, possono mettersi in eviden- paziente lamenta tosse secca e stizzosa per il sollevamen-
za segni di emolisi, generalmente con test di Coombs to dell' emidiaframma e la compressione sulla base po1mo-
negativo. Più raramente l'anemia può avere le caratteri- nare sinistra. Possono essere presenti disturbi di tipo
stiche della forma immunomediata, con positività al test urinario dovuti alla compressione sul rene sinistro, che
di Coombs, soprattutto nei soggetti politrasfusi. L'entità viene spostato dalla sua sede abituale, o sull'uretere, ed
dell'anemia è variabile e nell0-20% dei casi richiede un edemi all'arto inferiore per compressione sui vasi iliaci a
intenso supporto trasfusionale che aggrava la condizione sinistra. La milza ingrandita può essere sede di infarto,
di iperferritinemia. L'anemia può associarsi a leucopenia che si manifesta con la comparsa di un dolore improvviso,
e piastrinopenia, presenti singolarmente o in combinazio- lancinante, al fianco sinistro, resistente ai comuni farmaci
ne e responsabili di episodi infettivi ricorrenti e di mani- antidolorifici. Sebbene solo raramente l'infarto splenico
festazioni emorragiche rispettivamente. Più comune è progredisca fino alla rottura dell'organo, con un quadro
però il riscontro di leucocitosi.._con neutrofilia, elementi di peritoneo acuto e di shock ipovolemico, è importante
.lJ)ieloidi immaturi e blasti ( <20%, limite per diagnosi di sospettarlo e confermare la diagnosi ecograficamente sia
leucemia acuta); la contemporanea presenza di eritrobla- per escludere altre cause di dolore addominale sia perché,
sti configura il fenomeno della leucoeritroblastosi. Nello in caso di infarto particolarmente esteso, può rendersi
striscio di sangue periferico si osserva spiccata anisopoi- necessaria la rimozione dell'organo.
Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph nega ve 93

Altra complicanza relativamente infrequente è lo svi- Follow-up


1UJ2J20 di focolai di emopoiesi extramidollare, o etero- rischio di evoluzione leucemica risulta signifìcati,·amente
topica. Può presentarsi sotto forma di noduli che com- iù elevato nella MF sia primitiva sia secondaria a PV e TE
p aiono in qualsiasi zona corporea, ma più spesso sono ispetto alle altre due NMP croniche ed è stimato pari al-
riscontrabili nella cavità peritoneale, in sede paraverte- 1'8-23 % dopo un follow-up di lO anni; rappresenta la
brale (causa di importante sintomatologia dolorosa e principale causa di morte. a trasformazione leucemica
di difetti fun zionali per compressione delle radici ner- vera e propria può essere preceduta da una fase "accelerata",
vose) , a livello renale; all 'esame istologico risultano che si caratterizza per una rapida progressione di malattia
costituite da tessuto midollare con varia rappresenta- con insorgenza di citopenie o incremento rapido della
zione delle diverse filiere emopoietiche. Altre volte il conta leucocitaria, aumento rapido delle dimensioni della
tessuto emopoietico extramidollare può infiltrare dif- milza, comparsa o peggioramento dei sintomi sistemici.
fusamente gli organi, come i polmoni , causando iper- A differenza della PV e della TE, la MFP determina una
tensione polmonare, o i reni, determinando una sin - significativa riduzione della sopravvivenza rispetto alla
drome nefrosica. popolazione di controllo; in uno studio internazionale su
oltre 1.000 pazienti, la mediana di sopravvivenza è risul-
Sintomi sistemici tata di 69 mesi, con estremi di 23 e 181 mesi. Ciò sugge-
Rappresentano, assi~me alla s!2lmomegalii1 uno dei pro- risce, pertanto , che vi sono pazienti con malattia di bre-
blemi clinici più importanti e che allo stato attuale sono vissima durata, inferiore a 2 anni, e altri nei quali la du-
considerati come un "bisogno clinico non soddisfatto", rata di malattia è di almeno 15 anni. La possibilità di
in quanto n2!2J>ono affatto , o minimamente, i_nfluenzati identificare i soggetti con sopravvivenza ridotta è molto
dalla terapia convenzionalq. Il sintomo più frequentemen- importante per le scelte terapeutiche, dal momento che
te riferito (oltre il60-70 % dei casi) è la/atigue, termine questi soggetti potrebbero essere candidati al trapianto
che solo parzialmente corrisponde al vocabolo italiano di cellule staminali allogeniche, procedura potenzialmen-
"fatica " e che indica piuttosto un complesso insieme di te capace di guarire la malattia ma gravata tuttora da un
sintomi fisici e psichici , difficili da descrivere, spesso rischio elevato di mortalità, immediata o tardiva , e da
debilitanti , come astenia generalizzata, sensazione di importanti morbilità. Queste considerazioni hanno spin-
debolezza , impotenza fun zionale o dolore muscolare , to alla ricerca di variabili che potessero essere predittive
inappetenza, ansia, stress, depressione. La/atigue influisce della sopravvivenza nel singolo caso. Il sistema attual-
pesantemente sulla vita di ogni giorno, condizionando le mente in uso è l'IPSS (International Prognostic Score
comuni attività quotidiane e riducendo la capacità lavo- System), che si basa su cinque variabili: età del paziente
rativa. La/atigue fa parte del corteo sintomatologico dei >65 anni; presenza di almeno uno dei sintomi costitu-
pazienti anemici, ma è comune anche in quelli con valori zionali (febbre , perdita di peso , sudorazioni notturne) ;
di emoglobina nella norma o di poco ridotti, riflettendo anemia (emoglobina <lO g/ dL); leucocitosi (conta leu-
in qualche misura l'aggressività della malattia. Si ritiene cocitaria > 25 X 109/ L) ; presenza di uno o più blasti per
che alla sua patogenesi concorra una complessa alterazio- cento cellule nello striscio di sangue periferico. I pazien-
ne del network di citochine e molecole proinfiammatorie, ti vengono quindi stratificati in quattro categorie di ri-
quali le interleuchine-6 o -8, il Transforming Growth schio: basso (nessuna delle variabili, sopravvivenza me-
Factor-13, il Tumor Necrosis Factor-a , la proteina C reat- diana di 135 mesi), intermedio-l (una variabile, soprav-
tiva, i cui livelli risultano marcatamente elevati. Alcuni viven za mediana di 95 mesi) , intermedio -2 (du e
soggetti riferiscono un fastidiosissimo prurito generaliz- variabili, sopravvivenza mediana di 48 mesi) e alto (tre o
..zato, spesso ma non esclusivamente al contatto con l'ac- più variabili, sopravvivenza mediana di 27 mesi) . Questo
qua, oppure dolori articolari o ossei diffusi. Vengono più sistema può essere utilizzato sia alla diagnosi sia nel de-
propriamente considerati sintomi "costituzionali" la feb - corso della malattia (detto IPSS dinamico, o DIPPS) , con
bre, o febbricola, non dovuta a infezioni (circa ill0-15 % la sola differenza che la comparsa di anemia nei pazienti
dei casi) , il calo di peso (pari allO % o più del peso cor- che alla diagnosi non erano anemici vale due punti. Altre
poreo negli ultimi 6 mesi), presente nel20-25 % dei pa- caratteristiche che rivestono un significato prognostico
zienti, e le sudorazioni notturne profuse (presenti nel negativo e che sono state recentemente incorporate in
20 -30 % circa dei soggetti). La presenza di anche uno modelli predittivi più complessi (DIPPS-plus) sono la
solo di questi tre sintomi costituzionali rappresenta un conta piastrinica < 100 X 109/ L, il fabbisogno trasfusio-
criterio utilizzato per la classificazione prognostica della nale eritrocitario e la presenza di specifiche alterazioni
MFP (vedi oltre) . del cariotipo (cariotipo complesso o alterazioni quali -
Anche nella MFP, al pari di PV e TE , la frequenza di -7/7 q, i(17q), 5/5q-, 12p- o riarrangiamenti dell' llq23
eventi trombotici è significativamente più elevata che
nella popolazione generale. Molto raramente questi rap- Terapia
presentano la manifestazione di esordio della malattia,
mentre compaiono più comunemente durante il decorso. POLICITEMIA VERA E TROMBOCITEMIA ESSE NZIALE
Le trombosi possono essere di tipo venoso e di tipo arte- Poiché nessuno dei farmaci attualmente impiegato è in
rioso, e non sono rare le trombosi splancniche. grado di portare a guarigione i pazienti con PV e TE, le
94 Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative

~
indicazioni per il trattamento sono legate ai loro "bisogni umenta il rischio di emorragie per l'instaurarsi di~
clinici", rappresemati dalla riduzione del rischio trombotico alattia di von Willebrand acquisita. ,
e dal controllo dei segni e dei sintomi legati alla condizione nfine, in tutti i pazienti con PV e TE devono essere con-
mielopro1iferativa, sempre con l'obiettivo di bilanciare i trollati e, qualora possibile, rimossi i fattori aggiuntivi di
benefici attesi dalla terapia con i possibili rischi; questo è rischio cardiovascolare, quali: obesità, diabete, dislipide-
particolarmente importante per evitare l'inappropriata mia, ipertensione, uso di estroprogestinici nelle donne,
esposizione a farmaci citotossici, che hanno un potenziale condizioni genericamente favorenti la trombosi (immo-
mutagenico, specialmente in soggetti giovani con lunga bilità prolungata, interventi chirurgici, gravidanza) e so-
aspettativa di vita. V sottolineato inoltre che non esiste prattutto il tabagismo, che da solo è responsabile di un
alcuna dimostrazione che il trattamento attualmente in uso aumento di oltre sette volte della frequenza di infarto
possa prevenire l'evoluzione della malattia in PPV-MF o miocardico nei pazienti con PV.
PTE-MF, né in leucemia acuta, mentre esistono evidenze Oltre alle indicazioni sopra discusse, il trattamento cito-
dirette che alcuni farmaci, o combinazioni di farmaci, au- tossico può rendersi necessario anche in pazienti a basso
mentano il rischio di trasformazione leucemica. Conside- rischio qualora siano presenti segni evidenti Oeucocitosi,
rando che la causa principale di mortalità e morbilità nella piastrinosi, impossibilità di controllare il valore emato-
PV e nella TE è rappresentata dagli eventi trombotici, crito con i soli salassi; splenomegalia) o sintomi (prurito,
l'identificazione dei soggetti candidati al trattamento far- sudorazioni) dovuti alla condizione di mieloproliferazio-
macologico si basa attualmente sul rischio individuale ne marcata.
di sviluppare trombosi. I pazienti vengono pertanto inseri- Per i pazienti che non tollerano o non rispondono al-
ti in • ue classi di rischio. i pazienti a "basso rischio" sono l'idrossiurea sono disponibili altri farmaci citotossici che,
que i di età <60 anni e che non abbiano manifestato even- pur essendo generalmente ben tollerati, posseggono un
ti trombotici; i pazienti ad "alto rischio" sono quelli più rischio più elevato di favorire la trasformazione leucemica
anziani di 60 anni e/o che abbiano sofferto di uno o più (come il pipobromano, gli alchilanti in genere o il fosforo
eventi trombotici. 32 radioattivo). È da evitare in particolare, per quanto
Il trattament dei pazienti con PV a basso rischio si basa possibile, l'uso sequenziale o combinato di farmaci cito-
sull salassoterapia per normalizzare il va!Ofe ematocrito tossici diversi. Per i soggetti con TE in cui l'idrossiurea
(intorno al45-47% per l'uomo, al42-44% per la donna), non è efficace o tollerata è disponibile l' anagrelide, un
mentre nei soggetti ad alto rischio si utilizza un farmaco farmaco non citotossico che agisce selettivamente sulla
citotossico (ltidrossiurea,1 un antimetabolita che interferi- linea megacariocitaria riducendo la produzione di pia-
sce con la sintesi del DNA attraverso l'inibizione della strine.
ribonucleotide-difosfato reduttasi, è il farmaco di prima Negli ultimi anni sono stati effettuati alcuni studi clinici
scelta), se necessario in associazione ai salassi. La salassa- sull'uso di farmaci non citotossici. Tra questi si devono ri-
terapia ha la finalità immediata di normalizzare la massa cordare: l'interferone-a pegilato, che oltre al controllo dei
~ritrocitana e, nel1ungo termi;;e, di indurre una condi- parametri ematologici sembra capace di determinare remis-
zione di sideropenia che limiti la capacità midollare di sioni molecolari in almeno alcuni pazienti con PV e TE, ma
produrre eritrociti. Il trattamento con il farmaco cito- è mal tollerato in oltre il 40% dei soggetti; gli inibitori
statico, d'altro canto, oltre a inibire l'eritropoiesi ha lo delle deacetilasi istoniche (€nzimi coinvolti nella regolazio-
scopo di normalizzare anche la conta leucocitaria e pia- ne epigenetica della trascrizione genica), risultati molto
strinica. Infatti, osservazioni recenti suggeriscono che efficaci specialmente sui sintomi sistemici e sul prurito; gli
l'aumento del numero dei leucociti, che si accompagna a inibitori di JAK2, che hanno una significativa attività di
una condizione di loro attivazione funzionale, rappresen- mielosoppressione, normalizzano rapidamente ed efficace-
ta uno dei meccanismi chiave nella patogenesi delle mente i parametri ematologici, eliminano la necessità di
trombosi. Un recente studio europeo ha poi dimostrato salassoterapia e migliorano significativamente la sintomato-
che tutti i pazienti con PV, indipendentemente dalla clas- logia sistemica e il prurito, ma non sembrano in grado di
se di rischio di appartenenza e purché non esistano spe- determinare remissioni molecolari. Sono in corso studi per
cifiche controindicazioni (allergia, diatesi emorragica, definire meglio l'attività e la tossicità di questi nuovi farma-
ulcera peptica attiva), devono assumere acido acetilsali- ci e identificare le categorie di pazienti più idonee.
cilico a basso dosaggio (80-100 mg/ die) per la dimostrata
efficacia nella prevenzione delle trombosi. MIELOFIBROSI PRIMARIA
Per i pazienti con TE valgono le stesse indicazioni (idros- Il trattamento dei pazienti con MFP è di tipo "orientato
siurea e acido acetilsalicilico) nel caso di appartenenza per problemi" , ovvero ha la finalità di correggere al meglio
alla categoria ad alto rischio, mentre i soggetti a basso le alterazioni dell'emopoiesi e migliorare i sintomi senza
rischio possono essere gestiti anche con la sola osserva- avere però la capacità di intervenire alla base dei meccani-
zione e/o con l'assunzione di acido acetilsalicilico. Infat- smi patogenetici della malattia; è pertanto largamente una
ti. contrariamente a quanto possa sembrare ovvio, non è terapia di tipo palliativo. All'opposto, però, esiste la pos-
:rara riscontra ta una correlazione diretta tra il numero sibilità di cambiare radicalmente il decorso e la prognosi
e pia trine e gli eventi trombotici; anzi, con l'aumen- della malattia con il trapianto di cellule staminali, che rap-
Lare della conta piastrinica oltre il valore di 1.500.000/mm3 presenta a oggi l'unico approccio di tipo curativo. ntrapian-
Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferat1ve cron iche Ph negal e 95

to è riservato ai pazienti più giovani (età non superiore a 65 della talidomide e sono rappresentati, oltre che dalla lenali-
anni) e con malattia prognosticamente sfavorevole, cioè domide, dalla pomalidonude, che ha una spiccata efficacia nel
appartenenti alle categorie di rischio alto o intermedio-2. Le nliglioramento della grave anemia trasfusione-dipendente.
ragioni di tale selezione dei pazienti sono legate ai rischi Il meccanismo d'azione degli immunomodulatori è com-
connessi alla procedura trapiantologica; si stima che il rischio plesso e non completamente definito, e coinvolge il con-
di mortalità peritrapiantologica (entro i 100 giorni dal tra- trollo dell' alt~ network citochinico, un 'attività di rego-
pianto) sia intorno al20-30% per il trapianto da donatore lazione di cellule immunocompetenti e un'azione di tipo
familiare e tra il30 e il 50 % per i trapianti da donatore non antiangiogenetico. Gli inibitori delle deacetilasi istoniche
familiare, con differenze ulteriori a seconda che il regime di sono farmaci che agiscono su questa classe di enzimi coin-
condizionamento sia mieloablativo o a intensità ridotta; si volti nella regolazione epigenetica della trascrizione genica,
deve inoltre considerare il rischio di recidiva della malattia, hanno pertanto un meccanismo d'azione pleiotropico. Ri-
stimabile intorno all5-20 %, e di complicanze anche gravi sultati molto preliminari suggeriscono una discreta attività
legate alla GvHD cronica. mielosoppressiva e la capacità di ridurre la splenomegalia.
A grandi linee, i seguenti sono i principi del trattamento Un indubbio valore terapeutico è posseduto dagli inibitori
convenzionale. diJAK2, di cui esistono preparazioni diverse, ness~;a delle
• Per l'anemia si utilizzano cortisonici, quali però è specifica per la proteina JAK2 mutata rispetto
eritropoietina, ormoni androgeni?/ a quella normale. Il meglio conosciuto al momento è il ru-
immunomodulatori quali talidomide o xolitinib, che è un inibito re di JAK2 e J AKl , il quale ha di-
lenalidomide (che ha una precisa indicazione nei mostrato una discreta attività mielosoppressiva, una notevo-
casi con anomalia cromosomica del5q-); le risposte le attività contro la splenomegalia (le dimensioni della milza
non superano globalmente il30-40 % e sono si riducono rapidamente, entro un mese dall'inizio della
generalmente di breve durata. Nei casi refrattari terapia; l'effetto è dipendente dall'assunzione continuativa
alla terapia e con anemia più marcata , è indicato il del farmaco) e un miglioramento repentino della sintoma-
supporto trasfusionale , che può essere anche molto tologia sistemica, con un impressionante globale migliora-
intenso (1-2 trasfusioni settimanali). mento della qualità di vita. Gli inibitori diJAK2 rappresen-
• Per il controllo dei segni legati alla tano quindi un notevole progresso nella terapia palliativa dei
mieloproliferazione, cioè leucocitosi e/ o piastrinosi, si pazienti con forme avanzate e sintomatiche di MF.
utilizzano citotossici quali l'idrossiurea.
• La piastrinopenia, se grave e/ o accompagnata da
manifestazioni emorragiche, richiede il supporto EOSINOFILIE E MASTOCITOSI
trasfusionale.
• Per la splenomegalia, quando è voluminosa,
sintomatica e/ o progressiva, si utilizzano citotossici SINDROME IPEREOSINOFILA
quali l'idrossiurea; la splenectomia, che ha una Le cause responsabili di un aumento dei granulociti eosi-
mortalità perioperatoria intorno al5-10 % , è indicata nofìli al di sopra della soglia di l ,5 X 109/ L, che definisce
nei casi di splenomegalia sintomatica per ingombro una condizione di ipereosinofìlia, sono varie e numerose,
addominale, complicanze vascolari quali ipertensione rendendo spesso difficile l'identificazione certa della
portale, segni di compressione di organi addominali causa. Le cause più comuni sono malattie allergiche o
e anche nei casi di anemia e/ o piastrinopenia atopiche, infezioni parassitarie e non parassitarie, con n et-
refrattarie alla terapia. Solo in casi molto selezionati tiviti e vasculiti, la sarcoidosi, carcinomi e sarcomi, affe-
è indicata la radioterapia. zioni d ella cute, olt; e a numerosi farmaci (Tab. 7.4 ). La
• I focolai di emopoiesi extramidollare richiedono il maggior parte delle eosinofilie secondarie è transitoria e,
trattamento radioterapico locale o, più raramente, al di là delle manifestazioni pruriginose, anche importan-
l' exeresi chirurgica. ti, e delle lesioni di tipo orticarioide che solo in pochi
• Nei pazienti a più alto rischio trombotico, o con casi si complicano con l' angioedema localizzato , non
storia pregressa di trombosi, si utilizza, se non comporta problematiche cliniche di particolare gravità.
è presente una spiccata piastrinopenia, acido Nel caso in cui l'ipereosinofìlia , in assenza di un motivo
acetilsalicilico a basso dosaggio 0 anticoagulanti orali, accertato di secondarietà, persista per almeno 6 mesi si
oltre all'idrossiurea. dovrà indagarne la natura primitiva.
• I sintomi costituzionali vengono abitualmente Le jndromi ipereosinofìle primitiv sono distinte dal -
gestiti con piccole dosi di corticosteroidi, ma sono la WHO in due categorie: la leucemia eosinofili ca
generalmente poco influenzati dal trattamento. cronica/ sindrome ipereosinofila idiopatica e le neo -
plasie mieloidi con associata eosinofilia e alterazioni
Negli ultinU 2 anni si è assistito allo sviluppo di studi clinici genetiche note .
con nuovi farmaci che rie trano in tre principali categorie; Le neoplasie eosinofile associate ad alterazione moleco-
g~immunomodulatori, gli inibitori delle deacetilasi istoniche lare sono forme assai rare caratterizzate da anomal1e -
e gli inibitori della vla"di segnalazioneJAKISTAT. Gli im- geni PDGFRa, PDGFR{3 o FGFRl , che vengono
munomodulatori sono derivati più potenti e meno tossici volti in riarrangiamenti molecolari e traslocazio -
96 Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative

Forme reattive di eosinofilia più comuni

Malattie allergiche o atopiche Infezioni parassitarie Infezioni non parassitarie

Asma/rinite allergica Tri chinellosi Aspergillosi

Aspergillosi polmonare allergica Toxocariasi o larva migrans viscerale Brucellosi

Pneumopatie professionali Tricuriasi Malattia da graffio di gatto

Orticaria, eczema, dermatite atopica Ascaridiasi Coccidioidomicosi acuta

Allergia alle proteine del latte Anchilostomiasi Mononucleosi

Reazioni allergiche da farmaci Strongiloidosi Malattie da micobatteri

Angioedema episodico con eosinofilia Teniasi da T solium/cisticercosi Scarlattina

Sindrome di Churg-Strauss Echinococcosi

Filariasi
Schistosomiasi
Pneumocystis jiroveci

Neoplasie Affezioni cutanee Patologie autoimmuni, connettiviti,


vasculiti

Linfomi di Hodgkin e non Hodgkin Dermatite esfoliativa Periarterite nodosa

Carcinomi e sarcomi (vescica, polmone, Dermatite erpetiforme Lupus eritematoso sistemico


pancreas, colon, cervice uterina, ovaio, Psoriasi Sclerodermia
mammella, stomaco) Pemfigo Artrite reumatoide

Sarcoidosi
Malattie infiammatorie croniche intestinali

GvHD cronica

Deficit congenito di lgA

Fascite eosinofila

Sindrome di Wiskott-Aidrich

g.isordini endocrini Altro Farmaci

Insufficienza surrenalica (Ad dison) Cirrosi Eparina


Radioterapia Acido acetilsalicilico
Dialisi peritoneale Allopurinolo
Assunzione di L-triptofano Nitrofurantoina
(E molti altri)

molti partner diversi. Tra queste, la meglio caratterizzata In assenza di uno dei riarrangiamenti molecolari sopra
e più frequente è il riarrangiamento FIPlLl / PDGFRa, descritti, si pone il sospetto diagnostico di sindrome
che può essere riscontrato nel 10-20% e le neoplasre ipereosinofila o leucemica cronica a eosinofili. Devono
mieloidi con eosinofilia. Il riarrangiamento porta a un essere esc use altr;-;:;-eoplasie ematologiche a~sociate ad
gene di fusione originato da una microdelezione inter- eosinofilia, come la.___LMC , la leucemia mielomonocitica
stiziale del cromosoma 4, regione ql2, non dimostrabile c~O'il!C"3e la mastocitosi sistemica, attraverso lo striscio
con metodiche citogenetiche convenzionali; a seguito di di sangue periferico, l'analisi della biopsia osteomidolla-
questa microdelezione si verifica il riavvicinamento dei re e il dosaggio della triptasi sierica. La distinzione tra
geni FIPlLl e PDGRFa con la creazione del trascritto sindrome ipereosinofila idiopatica e leucemia cronica a
chimerico che codifica per una proteina di fusione con eosinofili si basa sul riscontro, nell'ultima , di una per-
esaltata attività tirosino-chinasica. Questa anomalia viene centuale di blasti > 2% nel sangue e/ o > 5 % nel midollo
diagnosticata con una tecnica di PCR utilizzando RNA e/o di anomalie citogenetiche. Esiste infine una "varian-
di eosinofìli. te linfoide" di ipereosinofilia sistemica che si caratterizza
Capitolo 7 • Neoplasie mieloproliferative croniche Ph negative 97

per la presenza di un clone linfocitario T, secernente in- sono la "mastocitosi associata ad altra neoplasia emato-
terleuchina-5 , un potente fattore di crescita per gli eosi- logica" (leucemie acute, linfomi, mieloma) e la "leucemia
nofili. a mastocitosi" (altamente infausta, sopravvivenza media-
L~anifestazioni c1mtcne delle ipereosinofile, pur con na 2 mesi).
alcune differenze egate arfeventuale alterazione moleco- La diagnosi di mastocitosi sistemica può essere difficile e
lare sottostante, possono variare dalla pressoché totale richiede un elevato grado di sospetto clinico. L'elemento
1
asintomaticità a patologie gravi per il coinvolgimento di chiave per ld diagnosi è quasi sempre rappresentato dalla
uno o più organi , che vengono danneggiati a seguito biopsia osteomidollare, che mostra i patognomonici den-
dell'infiltrazione degli eosinofìli neoplastici e al rilascio si aggregati multifoca 1 di mastociti, in prevalente localiz-
locale di sostanze bioattive dei granuli. Tra gli organi più zazione perivascolare e/ o paratrabecolare; i mastociti
frequentemente coinvolti, il. Juore, con alterazioni della sono abnormi, con forma da rotondeggiante a fusata e con
fun zionalità contrattile, aritmie, forma zione di emboli lunghi propaggini citoplasmatiche, e possono mostrare
intracavitari; il polmone, con quadri che vanno dalle riduzione delle granulazioni citoplasmatiche e nuclei di
manifestazioni asmatiche gravi all'insufficienza resP-irato- aspetto monocitoide (Fig. 7 .2c). I mastociti abnormi sono
ria per fibrosi interstiziale; il tratto gastrointestinale, con talora difficili da identificare, ma possono essere meglio
nausea , diarrea sindrome da mal~ssorbimento, d~lori evidenziati con la colorazione im~unoistochimica d~lla
crampiformi; il sistema nervoso centrale o periferico" con triptasi o per l'antigene CD25. All'esame citofluorime-
difetti cognitivi, paresi, alterazioni della fine sensibilità. trico i mastociti neoplastici esprimono l'antigene CD25 elo
Sono comuni i versamenti sierosi nella cavità pericardica, CD2 , non presenti sui mastociti normali. Nel siero siri-
pleurica e peritoneale .. scontra un aumento dei livelli di triptasi, che, pur non
La erap i~ è rimasta largamente palliativa, basata su. cor- essendo specifici, se > 20 ng/ mL sono fortemente indica-
tisonici, interferone-a e idrossiurea , fino alla scoperta tivi. Ai fìni diagnostici vanno ricercate anche le mutazioni
delle anomalie molecolari sopra descritte. Infatti, nelle del gene KIT; la più comune, che si riscontra nella maggior
forme con riarrangiamento noto , particolarmente quelle parte dei casi di mastocitosi sistemica, è la mutazione
con il trascritto FIPlLl/PDGFRa , è indicato iniziare D81 6V, che si localizza nel domain tirosino-chinasico; il
terapia con imatinib , un inibitore delle tirosino chinasi. riscontro della mutazione è importante ai fini terapeutici,
I pazienti con questa anomalia mostrano una pronta ri- perché a essa si associa resistenza all'imatinib.
sposta , in termini ematologici e per la sintomatologia I pazienti con mastocitosi sistemica presentano una com-
clinica, a basse dosi del farmaco (100 mg/ die rispetto ai plessa sintomatologia sistemica, con perdita di peso,
400 mg/ di e comunemente utilizzati nei pazienti con profuse sudo razioni, dolori ossei, astenia profonda, febbre
LMC), con buona tolleranza; il farmaco risulta però atti- o febbricola ; epatosplenomegalia, linfoadenopatia; ane-
vo anche in circa la metà di quelli senza alterazione mo- mia, piastrinopenia, leucocitosi. Frequenti e clinicamente
lecolare nota, per cui un "tentativo " terapeutico con rilevanti sono i sintomi legati alla degranulazione ma-
imatinib è comunque giustificato. stocitaria, quali: .Q.rurito, orticaria, angioedema, flushing
facciali , nausea, vomito , coliche addominali, diarrea e
MASTOCIJ'OSI SISTEMICA soprattutto reazioni di tipo anafilattico (a farmaci, cibo,
La mastocitosi sistemica è dovuta alla proliferazione clo- sostanze chimiche, punture di imenotteri) potenzialmen-
nale, neoplastica, di mastociti_abnormi per caratteristiche te mortali. Rara, ma non eccezionale, è la trasformazione
morfologiche e immunofenotipiche, che si accumulano in in forma leucemica a mastocitosi.
uno o più organi. Quando i mastociti si accumulano esclu- Ill'trattamento attuale è sostanzialmente palliativo nelle
sivamente nella cute, dando luogo alle tipiche macchie forme indolenti sintomatiche e si basa sull'uso di cortiso-
che compaiono in età pediatrica e mostrano tendenza nici ad alte dosi, antistaminici e sodi o cromoglicato; nelle
alla regressione con gli anni, si parla di "mastocitosi cuta- forme aggressive, con l'intento di ridurre la massa neopla-
nea" , che è di esclusiva pertinenza dermatologica e, al di stica e minimizzare le complicanze dovute all'invasione
là dell'eventuale danno estetico, non comporta problemi d'organo, si utilizzano chemioterapici (1drossiurea, 2-clo-
di alcun genere (Fig. 7 .4e). Al contrario, nella "mastoci- rodesossiadenosina o cladribina) interferone-a;j pazien-
tosi sistemica", tipica dell'età adulta, i mastociti abnormi ti ch e sono negativi alla mutazione c-Kit possono mo-
possono infiltrare qualsiasi organo extracutaneo (presso- strare buone risposte agli inibitori delle tirosino chinasi,
ché costantemente il midollo osseo e, con frequenza di- quali imatinib 'O dasatinib. La midostaurina, un inibitore
versa, i linfonodi, la milza, le ossa, il fegato, il polmone) , delle tirosino chinasi particolarmente attivo nei riguardi
configurando quadri clinici estremamente eterogenei per della proteina KIT mutata, ha prodotto evidenza di effi-
manifestazioni, decorso e prognosi (Fig. 7.4f) . cacia in studi clinici recenti. L'esperienza con il trapianto
Le varianti più comuni della mastocitosi sistemica sono allogenico di cellule staminali è molto limitata.
la forma "indolente" , nella quale la malattia è esclusiva-
mente localizzata al midollo osseo e ha una buona pro-
gnosi, e la forma "aggressiva", caratterizzata dal coinvol- Bibliografia
gimento di uno o più organi extramidollari e con soprav-
vivenza mediana di 3-4 anni. Varianti assai meno comuni La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it.
98 Capitolo 7 •

Da ricordare
• Si tratta di neoplasie che colpiscono la cellula staminale è a prognosi più infausta, con sopraw1venza med1ana
multipotente coinvolgendo costantemente le serie intorno a 5-6 anni
eritroide, mieloide e piastrinica, e in alcuni casi anche la • l principali problemi clinici sono legati all'aumento del
linfoide Be T rischio di eventi trombotici e di manifestazioni emorragiche,
• Le forme classiche più comuni sono: policitemia vera e ai segni e sintomi legati alla mieloproliferazione,
(PV), trombocitemia essenziale (TE) e mielofibrosi in particolare la splenomegalia che può raggiungere
primitiva (Mf~). p·~sentano ampie sovrapposizioni dimensioni ragguardevoli nella mielofibrosi. La qualità di
fenotipiche, P.V e TE possono evolvere in MF, e tutte vita può essere notevolmente alterata
trasformarsi in leucemia acuta • Il trapianto di cellule staminali è allo stato attuale l'unica
• Sono accomunate, sia pure con frequenza variabile, terapia in grado di portare a guarigione, ma è indicata
dalla mutazione V617F del gene JAK2 e da altre meno solo per pochi pazienti con MFP ad alto rischio
comuni, che determinano ipersensibilità alle citochine • La terapia è mirata alla prevenzione delle manifestazioni
dei progenitori emopoietici trombotiche e al controllo dei sintomi dovuti alla
• Per la diagnosi ci si attiene ai criteri formulati m ieloprol iferazione
dall'Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2008 • Tra le forme meno comuni di neoplasie mieloproliferative
• Sono patologie croniche, con modesto impatto croniche vanno ricordate le sindromi ipereosinofile e le
sulla soprawivenza nel caso di PV e TE; la MFP mastocitosi
Linfomi (linfoma di Hodgkin 8
e linfomi non-Hodgkin)

Definizione come, per esempio, la sindrome di Wiskott-Aldrich o


l'atassia-teleangectasia, nonché patologie autoimmuni,
I linfomi sono un gruppo eterogeneo di malattie linfo- come la sindrome di Sjèigren o l'artrite reumatoide, in cui
jlroliferative monoclonali a partenza da linfociti B, T o è sicuramente presente un'alterata funzionalità delle di-
cellule NK (Natural Killer) in vario stadio maturativo:-con fese immunitarie.
caratteristiche cliniche e biologiche eterogentt -
FATTORI AMBIENTALI
Tra i fattori ambientali, sono stati presi in considerazione
Epidemiologia i solventi organici (soprattutto il benzene) e i pesticidi,
m;;-il peso reale di questi fattori è ancora sub judice. Negfi
Illinfomi possono colpire tutte le età, ma l'età medi~ animali da laboratorio le radiazioni ultraviolette inducono
alla diagnosi è di 64 anni. L'incidenza, in generale, è di un'aumentata suscettibilità alla formazione di linfomi B,
22,7 casi per 100.000 abitanti l'anno. Gli uomini_sem- rrìa tale dato non è confermato nell'uomo.
brano avere un 'incidenza maggiore delle donne, rispet- Dopo la guerra del Golfo e le missioni NATO nei Balca-
tivamente di 27,1 e 19,1 per 100.000 abitanti l' anno , ni vi sono state alcune segnalazioni di un possibile au-
anche se questo panorama cambia in base al tipo di mento di incidenza di malattie linfoproliferative, in par-
linfoma. La razza bianca ha, inoltre, una maggiore inci- ticolare dellinfoma di Hodgkin (LH), nei militari italiani
denza rispetto a quella nera, asiatica, indiana americana coinvolti in questi scenari. Durante queste guerre è stato
o ispanica (Tab. 8.1) . fatto un uso massiccio di proiettili contenenti uranio
Gli ultimi decenni , dal 1950 a oggi , hanno visto un impoverito, una sostanza a debole radioattività, che, al-
aumento dell'incidenza dei linfomi, in particolar mo- l'impatto con il bersaglio, può liberare particelle di uranio
do dei linfomi non Hodgkin (LNH). Tale incremento che possono essere inalate e possono anche contaminare
sembrerebbe essere legato a un aumento dell'età media l'ambiente. Tuttavia, le indagini svolte dall'United Nations
della popolazione, nonché a un aumento dell' inciden- Environment Program nei Balcani non hanno evidenzia-
za di patologie che inducono una condizione di immu- to alcuna diffusa contaminazione ambientale sia dopo 1,5
nodepressione o di trattamenti che determinano una anni sia dopo 5 anni dal termine del conflitto. Inoltre,
riduzione delle difese immunitarie, permettendo alla numerosi altri studi condotti sui militari di altre nazioni
cellula neoplastica di proliferare in maniera incon- non hanno confermato il dato dell'aumentata incidenza
trollata. diLH.
L'ipotesi di un'eziologia infettiva ha dato invece maggio-
""i: ri risultati (Tab.- 8.2). Il primo linfoma in cui si postulò
.~ Eziologia tale fenomeno fu l'LH, essenzialmente per le caratteri-
stiche istologiche, ovvero l'abbondante presenza di cel-
:® La causa dei linfomi non è ancora stata accertata e co- lule infiammatorie, talmente peculiare da indurre già
munque non sembrerebbe essere collegata a un solo fat- nell'Ottocento a pensare che tale linfoma non fosse altro
~ tore eziologico, ma a diversi, risultandone una patologia
-d che una variante della malattia granulomatosa tubercolare.
~ multifattoriale. Illinfoma sarebbe quindi il risultato d! Oggi, il principale agente infettivo imputato è il virus di
·~ unac omplessa interazione tr3l.fattori amb_ientali) chimici, Epstein-Barr (EBV). Infatti, il comportamento epidemio-
d'N l biologici e fisici) !fattori genetici favorenti. Favoriscono logico dell'infezione da EBV è molto simile a quello
8 enormemente lo sviluppo dei linfomi quelle malattie ge- dell'LH; essa predilige l'età giovane e indagini sierologi-
"' netiche che inducono uno stato di immunosoppressione,
© che hanno dimostrato che è correlata allo sviluppo del
100 Capitolo 8 • Linfomi (li nfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

Tasso di incidenza dei linfomi Agenti infettivi coinvolti nella genesi


stratificato per razza dei linfomi

Maschile Femminile Agente infettivo Sottotipo di linfoma

-u e le razze 27,1 19,1 Virus con effetto trasformante i linfociti

B1anchi 28,3 20,0 VJ.rus di Epstein-Barr Linfoma di Hodgkin


Linfoma di Burkitt
Neri 21 '1 14.7
LNH AIDS-associato
Asia tici 17,9 12,0 Disordini linfoproliferativi post-
trapianto
Ind iani d'America 14,0 11,0 Linfomi extranodali
lspanici 20,1 15,5 Human Herpes Virus:§ Primary effusion lymphoma
MCD-associated plasmablastic NHL
Dati elaborati nel periodo 2004-2008 dal SEER (Surveillance
Epidemiology and End Results). organo dei/'NC/ (National Cancer Human T Limphotropic Leucemia/linfoma a cellule T
lnstitu te) (www cancer go v).
Virus-l

Agenti che causano immunosoppressione


linfoma. Inoltre, con esperimenti in vitro, è stato dimo- HIV LNH AIDS-associati
strato che l'infezione da EBV aumenta l'espressione di
LMP-1, una proteina di superficie coinvolta nella so- Agenti che causano infiammazione cronica
pravvivenza delle cellule di Reed-Sternberg, che costitui-
Plasmodium falciparum Linfoma di Burkitt
scono le cellule principali dell'LH.
Oltre che nello sviluppo dell'LH, l'EBV è anche coinvol- Virus dell'epatite_( _ DLBCL, linfoma linfoplasmocitico,
to nello sviluppo di alcuni LNH, in particolar modo il LNH de lla zona marginale
linfoma di Burkitt, soprattutto nella forma endemica
africana, ma anche nello sviluppo di LNH AIDS-corre- Virus dell'epatite B Incerto
lati, dei linfomi extranodali a cellule T o NK, nonché nei Helicobacter pylori LNH dello stomaco tipo MALT
disordini linfoproliferativi post-trapianto. In quest'ultimo
contesto è stato dimostrato che l'EBV è in grado di in- Campylobacter jejuni LNH dell'intestino
durre una proliferazione linfocitaria dapprima policlona- Chlamydia psittaci LNH tipo MALT degli annessi
le, che poi diventa oligoclonale e infine monoclonale. Un oculari
altro virus che agisce attraverso questo meccanismo è il
virus HHV-8 (Human Herpes Virus-_~)), il cui ruolo pato- Borrelia burgdorferi LNH della cute
genet1co è stato riconosciuto nellinfoma diffuso a grandi
cellule B. Una maggiore incidenza di linfomi è stata anche AIDS: Acquired lmmunodeficiency Syndrome; DLBCL: Diffuse Large
8 Celi Lymphoma; HIV Human lmmunodeficiency Virus, MCD.
riscontrata nei pazi;:n.ti portatori di infezione da virus
Multicentric Castleman Disease; MALT Mucosa -Associated Lymphoid
dell'epatite C (HCV). Si tratta per lo più di linfomi indo- Tissue.
lenti e in alcun idi qÙesti pazienti, peraltro , la terapia
antivirale ha indotto una regressione delle manifestazioni
cliniche dellinfoma. Anche per le infezioni batteriche è
stata documentata la possibilità di in urre patologie lin- sticati, dalla citogenetica convenzionale alla whole genome
fomatose attraverso uno stato di infiammazione cronica, analysis. Le prime indagini sono partite dalla valutazione
con persistente attivazione e stimolazione dei linfociti T, citogenetica convenzionale e hanno portato, alla fine de-
i quali a loro volta sono in grado di indurre stimolazione gli anni Settanta, a individuare peculiari traslocazioni
e proliferazione dei linfociti B. Tipico esempio è illinfoma cromosomiche in specifici tipi di linfomi a cellule B. In
gastrico, che può essere una conseguenza dell'infezione particolar modo, è stato evidenziato il frequente riscontro
da Helicobacter pyl.!l._ri. di alterazioni genetiche, soprattutto traslocazioni, coin.-
volgenti il cromosoma 14 nella sua porzione (14q32) in
FATIORI GENETICI
cui sono presenti i promoter dell'espressione delle i.!Tiill_u-
È stato dimostrato che la probabilità di contrarre un noglobuline, costantemente attivati nei linfociti. Queste
linfoma è maggiore qualora almeno un parente, specie se tr7slocazioni, pertanto, giustappongono il gene che codi-
di primo grado, ne abbia sofferto. Da tale osservazione si fica per le immunoglobuline o il suo promoter ad altre
è ipotizzato che la genetica potesse svolgere un ruolo regioni cromosomiche, con conseguente iperespressione
fondamentale nel determinare lo sviluppo e la progres- di alcuni oncogeni, come per esempio c-myc. Tali lesioni
sione tumorale dei linfomi. La linfomagenesi è stata citogenetiche sono poi responsabili di alterazioni mole-
qL,~indi indagata nel tempo con approcci sempre più sofi- colari che portano alla trasformazione di un linfocita B
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodg kin ) 101

Traslocazioni associate alla genesi dei linfomi

Traslocazioni Linfoma Oncogene iperespresso Oncoproteina

Linfomi a cellule B

t(8; 14)(q24;q32) Linfoma di Burkitt lgH c-myc


t(2;8)(p 11-12;q24) /g-k
t(8;22)(q24;q 11) /g-1
t(11;14)(q13;q32) MCL lgH BCL-1
t(14; 18)(q32;q21) FL; DLBCL lgH BCL-2
t(3;22)(q27;q11) DLBCL lgH BCL-6
t(3;22)(q27;q32) lg-k

t(11; 18)(q21 ;q21) Linfoma MALT MALT-1


t(1; 14)(p22;q32) BCL-10
t(9; 14)(p13;q32) Linfoma linfoplasmocitico lgH PAX-5
Linfomi a cellule T

t(2;5)(p23;q35) Linfoma anaplastico a grandi TCR-a npm


t(1 ;2)(p21 ;p23) cellule T Tpm3
t(2;3)(p23;p20) TGF
t(2;22)(p23;q11) CLTCL
inv(2)(p23;q35) ATI C

i(7q)(q10) Linfoma epatosplenico a cellule T TCR-a ALK

normale in un linfocita B linfomatoso; tra queste, sono da di crescita e sviluppo delle adenomegalie possono essere
annoverare: diverse: nel caso di linfomi aggressivi, la crescita è rapida
• soppressione dell'apoptosi; e il paziente, notando facilmente l'aumento di volume
• aTterazione della regolazione del ciclo cellulare; delle masse linfonodali, giunge spesso all'attenzione del
• alterazione del controllo della differenziazione; medico con un linfoma in ~tadio precoce; nei linfomi in-
• alterazione della capacità di homing, termine dolenti, invece, caratterizzati da una crescita lenta, il pa-
anglosassone con cui si indica la capacità di queste ziente si presenta all'attenzione del medico solo quando la
cellule di andare a localizzarsi in determinati organi malattia è in stadio avanzato. Oltre alla ispezione dei linfa-
e tessuti. Tale alterazione giustifica anche da un nodi, l'esame obiettivo prevede la valutazione di eventuale
punto di vista patogenetico l'insorgenza dei linfomi splenomegalia, epatomegalia, interessamento del Waldeyer
extranodali, cioè che si sviluppano in organi diversi e possibili coinvolgimenti di diversi organi extranodali.
dallinfonodo. ~ L'esame obiettivo dovrà quindi essere diretto a individua-
re anche versamenti pleurici, tumefazioni dei tessuti molli,
A seguito del progetto Genoma Umano, sono state ese- segni e sintomi di coinvolgimento del sistema-nervoso cen-
guite sofisticate indagini genomiche che hanno dimo- q;_ale (SNC) (soprattutto in presenza di positività per infe-
strato come ogni linfoma presenti alterazioni genetiche zione da HIV). Oltre all'obiettività, il paziente potrà pre-
proprie (Tab. 8.3), il cosiddetto profilo genetico dellin- sentare sintomi sistemi ci, conosciuti come sintomi "B": ~
foma. L'identificazione di questi profili genetici ha per- febbre serotina, calo po~derale >lO% negli {;"ltimi 6 mesi
messo una nuova stratificazione dei pazienti, che si ritie- ~udorazioni pro use. Altro sintomosistemico importante
ne possa essere di ausilio nella scelta di una terapia sempre è il e rurito sine materia, molto più frequente nell'LH.
più specifica. In presenza di adenopatia o altra localizzazione sospetta
per linfoma, occorre eseguire una(hio si;linfonodale
intendendo per biopsia l'asportazione di un intero linfa-
Segni e sintomi nodo o di buona parte di esso. Sono assolutamente da
sconsigl_iare procedure come l'agoJJ_spirato con ago sotti-
Tipicamente, i linfomi si manifestano con tumefazioni le o altre procedure che danno informazioni solo citologi-
linfonodali spesso superficiali, di consistenza uro-elastica, che. La diagÌ10si di linfoma è sempre istologica e) per una
poco mo.bilisui piani superfic~i e profondi, non doleE.Ei corretta diagnos i, occorre va1utàr e l'alterazione dell'ar-
e con normale colorito della cute sovrastant~ Le modalità chitettura linfonodale indotta dalla malattia e porre in
102 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

essere tutte quelle indagini di immunoistochimica e, Stadiazione dei linfomi in base


possibilmente, di biologia molecolare che ne individuino
alla classificazione di Ann Arbor
il sottotipo specifico. modificata secondo Cotswolds

Stadio l - Interessamento di singola regione linfonodale (l) o


singola sede extralinfatica (lE)
Stadiazione, indagini di laboratorio e imaging
Stadio Il- Interessamento di due o più regioni linfonodali
Una volta ottenuta un'accurata diagnosi, occorre fare una situate dallo stesso lato del diaframma (Il), o una o più region i
stadiazione, cioè una mappa precisa della malattia che linfonodali e una sede extralinfonodale localizzata, poste dallo
serve non soltanto ad avere un'idea dell'estensione della stesso lato del diaframma (IlE)
malattia, e quindi a programmare una terapia adeguata,
ma anche a identificare tutte quelle localizzazioni che Stadio 111 - Più regioni linfonodali situate da entrambi i lati
vanno poi rivalutate al termine del trattamento per defi- del diaframma (111); può associarsi a interessamento splenico
nire il grado di risposta. (llls) o di un organo extralinfatico (Ili E) o di entrambe queste
Secondo la classificazion Ann Arba? modificata secondo sedi (IIIEs)
Cotswolds (la classificazione attualmente utilizzata per la Stadio IV- Interessamento disseminato, diffuso, di uno o
stadiazione dei pazienti con linfoma)' si distinggono_qullt- più sedi extralinfatiche (midollo osseo, fegato) con o senza
tro stadi (Tab . 8.4; Fig. 8.1). La classificazione prevede interessamento linfatico
anc~he i pazienti vengano distinti con il suffisso "A"
se asintomatici o "B" se presentano segni sistemici quali
febbre, sudorazione, perdita di peso > 10% in 6 mesi .
Questa classificazione permette anche di segnalare il Nel caso in cui vi siano sintomi e segni sospetti, una TC
numero di sedi linfonodali interessate, la presenza di encefalo e una IgA encefalo possono risultare utili per
malattia., bulky ovvero particolarmente voluminosa, con iì1clividÙare una localizzazione cerebrale di malattia. La
masse li;;'fonodali di almeno 7-1 O cm o interessamento valutazione elliquQ,r, da effettuare una volta esclusa
mediastinico superiore a un terzo del diametro toracico) l'igertensione endocranica, viene confinat a a quelle con-
e le eventuali sedi extranodali coinvolte. dizioni che comportano un rischio di localizzazione me-
Per la determinazione dello stadio e per un'accurata va- ningea, rappresentate dai linfomi ad alto grado dì mali-
lutazione della risposta alla terapia, oltre all'esame obiet- gnità con localizzazioni al rinofaringe, LDH alta e altre
tivo occorre altresì eseguire specifiche indagini di imaging. localizzazioni extranodali.
Le indagini di diagnostica per immagini prevedono l' ese- Negli ultimi anni sta facendosi strada sempre più la valu-
cuzione di ecografie dei linfonodi sospetti, ma soprattut- tazione ET ~ tomografia a emissione di positroni) dei
to la valutazione TC collo-torace-addome-pelvi con e linfomi. Da questo punto di vista, i linfomi possono esse-
senza mezzo di contrasto, importante per definire I'~sten­ re distinti in due tipologie:
's wne nodale ed extrano.dale della neoplasia, una volta • linfomi PET-avidi;
posta la diagnosi. • linfomi non PET-avidi.

FIGURA 8.1 -Stadi azione secondo An n Arbor (modificata secondo Cotswolds) dei linfomi. 1: interessamento di singola regione
linfonodale; Il: interessamento di due o più regioni linfonodali situate dallo stesso lato del diaframma; Ili: più regioni linfonodali
situate da entrambi i lati del diaframma; può associarsi a interessamento splenico; IV: interessamento disseminato, diffuso, di una
o più sedi linfatiche da entrambi i lati del diaframma, con coinvolgimento extranodale.
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-H odgkin) 103

FIGURA 8.2 - Linfoadenopatie multiple


e profonde captanti alla PET in un
caso di LH alla diagnosi
(per gentile concessione del Centro
PET AO "Cannizzaro", Catania.
Direttore M. lppolito).

Ciò rende la PET un'indagine utile alla diagnosi per la mente con valori di piastrine compresi tra 450.000 e
stadiazione, nonché per definire la risposta alla chemio- 6.000.000/ JJ..L, un fenomeno legato allo stato infiamma-
terapia. Tipicamente, i linfomi PET-avidi sono rappresen- torio. Il riscontro di una pancitopenia è abbastanza raro
tati dall'LH e da alcuni tipi di LNH come illinfoma e spesso indica la presenza di massiccio infiltrato tumo-
diffuso a grandi cellule B (Fig. 8.2) . D 'altro canto, i !in- rale a livello del midollo osseo.
forni non PET-avidi sono rappresentati soprattutto dai Gli esami ematochimici essenziali per inquadrare un
linfomi a lenta crescita. paziente con linfoma sono anche volti a definire la fun -
La ricerca di una localizzazione midollare va eseguita zionalità degli organi emuntori e includono la valutazione
attraverso la biopsia osteomidollare 1BOM) , che permet- di ALT, AST, ì'GT, FAS, bilirubina totale, diretta e indi-
te di valutare l'entità della localizzazione midollare e an- retta (funzionalità epatica),, e creatininemia, uricemia e
che la sede dell~fiitrato, .più spesso paratrabecolare nei azotemia (funzionalità renale). Gli esami infom a -specifi~
linfomi indolenti e centrale nei linfomi aggressivi. Molto ci, invece, indagano i livelli ematici degli in ici di flogosi ,
spesso è utile anche eseguire l'aspirato midollare, che come la VES (velocità di eritrosedimentazione), la PCR
permette l'esame immunofenotipico dei linfociti neopla- (proteina C reattiva) e la ferritina, e indici di ~erosi c~
stici e conse~te di raccogliere materiale per eventuali in- l'LDH Oattato deidrogenasi) e la [32 -microglobulina .
dagini di citogenetica o biologia molecolare. Gli ultimi due sono indici di elevato turnover cellul~ e
Da un punto di vista laboratoristico, l'esame emocromo- quindi correlano con il grado di attività dellinfoma e ne
citometrico può mettere in luce la presenza di anemia, rappresentano dei veri e propri indici prognostici. L'elet-
di tipo sia ipocromico -microcitico sia normocromico - troforesi delle proteine sieriche potrà mettere in eviden-
normocitico, associata a quelle alterazioni dell'assetto za la presenza di un 'ipoalbuminemia ( < 4 g/ dL) associa-
marziale che si accompagnano alle flogosi croniche e alle ta o meno a un 'ipergammaglobulinemia policlon ale
neoplasie (bassa sideremia, ferritina aumentata e tran - (frequente nellinfoma angioimmunoblastico) oppure
sferrina bassa o normale). Nonostante si tratti di patolo- alla presenza di una piccola componente monoclonale di
gie linfoproliferative, la leucocitosi con linfocitosi non è accompagnamento (frequente negli LNH indolenti), o
un fenomeno sempre p;esente, anzi lo è raramente e può un'ipogammaglobulinemia (frequente nell 'LH ). Tale
su'S sistere in al~uni casi particolari, i cosiddetti LNH fenomeno è da ascrivere al fatto che i linfociti del sogget-
"leucemizzati" , come illinfoma mantellare o , più rara- to affetto da linfoma sono estrem amente disergici e
mente, quello follicolare; l'LH, invece, si manifesta con quindi la produzione di immunoglobluline può risultare
una leucocitosi neutrofila a~sociata a linfocitopenia. Co- alterata. In quest'ottica occorre anche valutare il test di
munque, nella maggior parte dei casi, la formula leuco- Coombs diretto e indiretto , in quanto alcun i linfomi.
citaria è nella norma. I valori delle piastrine sono in ge- soprattutto quelli indolenti, possono essere accompa-
nere normali, ma vi può anche essere piastrinosi, solita- gnati da fenomeni di autoimmunità, in particolare anemia
104 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

1,5:1. Al contrario degli LNH, l'incidenza di tale tumore


non è aumentata negli ultimi anni, stabilizzandosi a 5-10
casi/100.000 abitanti l'anno .
Le caratteristiche peculiari di questo linfoma sono le se-
guenti:
• generalmente in orge a livello delle stazioni
linfonodali assiali;
• 1;-maggior parte dei pazienti è in età giovane-adulta;
• la malattia progredisce per contiguità, ovvero
diffonde da una stazione linfonodale a quella
successiva o comunque a un tessuto contiguo;
• è una malattia ben definita istologicamente,
caratterizzata da una sparuta presenza (0,5- 3%
della cellularità del tumore) di cellule neoplastiche ,
le cosiddette cellule di Reed-Sternberg, e da un
abbondante infiltrato di cellule dell'infiammazione.
FIGURA 8.3 - Presentazione delle linfoadenomegalie
all'esordio in pazienti con LH e pazienti con LNH.
Anatomia patologica
emolitica autoimmune. Nell'ambito delle alterazioni le- La classificazione istologica più utilizzata per l'LH è
gate allo stato infiammatorio, da segnalare l'iperferriti- quella di Lukes-Butler. Sulla scorta degli studi condotti
nemia e l'aumento della cupremia, ovvero il dosaggio ne gli ultimi 30 anni, l'LH si può suddividere in due tipi
ematico del rame. che differiscono per l'immunofenotipo:
Come accennato sopra, i linfomi vanno distinti, in primo • classico {CHL) : è la forma più frequente,
luogo, in: r-;ppresentando il 90% dei casi di LH, ed è
• linfomi di Hodgkin; caratterizzato dalla positività per il CD30 e CD15;
• linfomi non Hodgkin . •\ nodulare a prevalenza linfocitaria\(NLPHL): spesso
è CD30 e CD15 negativo, ma presenta positività per
In generale, l'LH è caratterizzato da una maggiore inciden- il CD20, un marcatore B-linfocitario che indica una
za nell'età giovane-adulta, mentre l'L NH predilige l'età più maggiore maturazione cellulare rispetto al CD30 o al
anziana. Inoltre l'LH progredisce coinvolgendo progres- CD15.
sivamente stazioni linfonodali contigue, mentre l'LNH
spesso esordisce in maniera diffusa (Fig. 8.3 ). Le principa- Il CHL viene a sua volta sottoclassificato in quattro forme
li differenze tra questi due tipi di linfomi sono riassunte anatomopatologiche:
nella Tabella 8.5 e una trattazione particolareggiata delle • sclerosi nodulare (NSCHL), 75% delle forme;
varie forme viene proposta nei paragrafi a seguire. • cellularità mista (MCCHL), 13 % delle forme;
• predominanza linfocitaria (LRCHL), 8% delle forme;
• deplezione linfocitaria (LDCHL), 4% delle forme.
LINFOMA DI HODGKIN
A ogni modo la presenza della cellula di Reed-Sternberg,
Rappresenta l'l % dei tumori in generale. Ha un 'inciden - riconoscibile morfologicamente alla microscopia ottica,
za _bim~..Qoè ha un picco di incidenza nella popola- è fondamentale per porre diagnosi di LH. Occorre
zione tra 15 e) 5 an i di età e uno nella popolazione comunque avere ben chiaro il quadro clinico, in quanto
anziana. Il rapporto maschio:femmina è all'incirca di elementi molto simili alle cellule di Reed -Sternberg
~-

Differenze tra I'LH e I'LNH

Linfoma di Hodgkin Linfomi non Hodgkin

Più spesso localizzato in stazioni linfonodali assiali (regione Local izzazione linfonodale più diffusa
laterocervicale, sovraclaveare, lomboaortica). Raramente Interessa più frequentement;T linf o-r:iodi mesenterici e l'anello
coinvolti i linfonod i mesenterici e l'anello di Waldeyer di Waldeyer

Si propaga in maniera ordinata per contiguità Si propaga per via ematogenq, saltando alcune stazioni linfonodali

Ra ro coinvolgimento extranodale Frequente coinvolgimento extranodale

Condizione infiammatoria caratteristica Condizione infiammatoria meno importante


Capitolo 8 • Linfom i (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 105

possono essere osservati in corso di abnorme attivazione frammatica isolata, evento che più spesso si verifica nei
linfoide non neoplastica, come accade, per esempio, soggetti anziani di sesso maschile. In alcuni casi i pazienti
nella mononucleosi infettiva. possono giungere all'osservazione del medico per la presen-
za di dispnea e tosse. Infatti, molti pazienti presentano
masse a livello meaiastinico che possono, da un lato, com-
Patogenesi primere il parenchima polmonare e, dall'altro, determinare
un versamento pleurico, limitando la capacità vitale del
RUOLO DEL~ROAMBIENTE INFIAMMATORIO polinone e provocando una condizione tipo sindrome ostrut-
Come sopra descritto, l'LH contiene due distinti tipi di tiva. Non è anche improbabile l'insorgenza di una sindrome
cellule, le cellule neoplastiche, dette cellule di Reed- del lobo medio (dovuta alla compressione del lobo medio '
Sternberg (RS), che costituiscono circa lo O, 1-3,0% della del polmone a causa delle linfoadenomegalie perilari), con
popolazione cellulare presente nell'LH, e un microam- dolore toracico, febbre e tosse secca o anche produttiva.
biente cellulare composto da neutro@i, eosino@i, linfa- Talvolta la presenza della massa a livello mediastinico può
citi, plasmacellule, cellule endoteliali, fibroblasti e altre anche determinare una sindrome della vena cava superiore
cellule originate nel midollo osseo che interagiscono con per compressione della stessa, con un caratteristico edema
le cellule RS. a mantellina. Questa manifestazione, però, si riscontra per
L'analisi immunoistochimica può mostrare un grande lo più nei casi di LNH mediastinici e molto meno frequen-
numero di linfociti in@tranti il tumore (TIL) in prossimi- temente nelle localizzazioni mediastiniche da LH.
tà delle cellule tumorali e distinguerne i diversi sottotipi. Circa · 33% dei pazienti lamenta febbre, calo ponderale
L'LH tipo CHL è principalmente in@trato da linfociti e sudorazioni notturne (sintomi B nel sistema di stadia-
'I_ CD4+, la maggior parte dei quali sono di tipo T 112, in zione di Ann Arbor), più frequentemente associati all'isto-
stretto rapporto con le cellule RS, tanto da formare insie- tipo CHL. Anche se la causa esatta di questi sintomi non
me a quest'ultime delle immagini a rosetta alla microscopia è chiara, si pensa che una o più citochine possano svolge-
ottica. Diversamente, la quota di linfociti T citotossici re un ruolo chiave, tra cui IL-l, IL-6 e TNF-a. In alcuni
CD8+ è ridotta, il che indica un'inefficacia, da parte del casi, la febbre può persistere per giorni o settimane, se-
sistema immunitario, nel controllare la presenza del tumo- guita da intervalli di apiressia, definendo il quadro della
re. Una grande importanza, nella progressione tumorale, febbre di Pel-Epstein. Meno frequentemente possono
è rivestita da un pool di cellule CD68+ infiltranti il tumo- presentarsi prurito sine materia, eritema nodoso, degene-
re chiamate macrofagi associati al tumore (TAM), la cui razione cerebellare paraneoplastica, sindrome nefrosica,
presenza riveste un ruolo prognostico negativo. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia e dolore l
in sede linfonodale__Q_o o ingestione di alcol, segno, que-
ORIGINE DELLA CELLULA DI REED-STERNBERG st'ultimo, patognomonico di LH. Il coinvolgimento ex-
tralinfonodale, seppur non caratteristico dell'LH, può
L'origine della cellula RS è da sempre dibattuta, per le sue
essere presente; in particolare possono essere coinvolti la
proprietà morfologiche e immunoistochimiche che non
milza, il midollo osseo, il fegato, ma anche i polmoni, la
rispecchiano nessun'altra cellula del sistema immunitario.
Pieura, l'SNC o il tessuto osseo. Localizzazioni in altri
egli ultimi anni, lo studio dei riarrangiamenti e dell'iper-
distretti anatomici sono estremamente rare e quasi sempre
mutazione somatica dei geni delle immunoglobuline ha
associate, comunque, a un coinvolgimento nodale.
permesso di dimostrare che queste cellule sono di deri-
vazione B-linfocitaria matura . Un'ipotesi molto sugge-
stiva è che queste cellule possano derivare da precursori
linfoidi B presenti nel timo. Infatti, le cellule RS presen- Diagnosi e stadiazione
tano molte analogie molecolari , in particolar modo i
riarrangiamenti presenti a livello del chr9p24, con le Nel2011, il National Comprehensive Cancer Network
cellule di un sottotipo di LNH, illinfoma primitivo del (NCCN) ha pubblicato le nuove linee guida per la dia-
mediastino, che si ritiene sia di derivazione timica. In gnosi, la stadiazione e il follow-up dei pazienti con LH.
considerazione di ciò, sta sempre più Jllaturando l'idea Secondo l'NCCN, l diagnosi rimane istologica, tramite
che le cellule RS possano derivare da cellule B timiche. biopsia escissionale o incisionale, ed è raccomandata l' ese-
cuzione di esami immunoistochimici per la ricerca di CD3_,
CD15, CD20 e CD30,.presenti in tutte le varianti di LH"Jl1
Manifestazioni cliniche Le indagini da eseguire alla diagnosi prevedono un esame
/
emocromocitometrico, LDH, VES, [32-microglobulina,
Nella maggior parte dei casi, il sintomo di esordio è una albuminemia e la valutazione degli indici di funzionalità
'linfoadenopatia pa1piìblle:lnon dolente, a livello dei linfono- epatica e renale. L'esame emocromocitometrico può met-
di del gruppo assiale, più frequentemente in sede laterocer- tere in evidenza la presenza di ao.emia tipo normocromico-
vicale sinistra o sovraclaveare e ascellare sinistra, con inte- normocitico o ipocromico-microcitico, tipica delle anemie
ressamento dei linfonodi mediastinici in circa la metà dei associate a tumore, con iposideremia, ipotransferrinemia
pazienti. n coinvolgimento linfonodale quasi mai si presen- e iperferritinemia. La leucocitosi neutro6la assoluta e la
ta simmetrico. È raro il riscontro di una massa sottodia- linfocitopenia assoluta sono spesso presenti e sono dovute
106 Capitolo 8 • Linfomi (li nfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

all'eccessiva produzione di citochine da parte del tumore, Fattori prognostici


le quali promuovono una maggiore crescita della serie
mieloide piuttosto che della iiÌiera linfoide. In un quinto
dei soggetti può ritrovarsi un'ipereosinofìlia dovuta all'ec-
l L'LH è una malattia g!:!!'ribile in circa 1'80% dei casi, ma
esiste una quota, intorno al20%, che non guarisce, alme-
cessiva produzione di IL-5 da parte del tumore. I valori no con la terapia di prima linea. Da qui nasce l'esigenza
degli "ndici di flogosi in particolare la VES, sono sovente di effettuare una stratificazione prognostica per prevede-
al di sopra dei livelli normali per età e sesso. Inoltre , i re la probabilità di risposta alla chemioterapia di prima
soggetti con sintomi B hanno valori maggiori rispetto ai linea.
soggetti che non presentano sintomi B.
L'età è importante, in quanto, sebbene non esista una
La valutazione dell'estensione della malattia viene effettua-
differenza biologica nell'attività del tumore nel giovane
ta eseguendo l'esame TC di collo, torace, addome-e pelvi
e nell'anziano , quest'l!ltimo tollera eno bene la terapia
con e senza mezzo di contrasto, per definire se la localiz-
rispetto al giovane. Itse~aschile ' un fattore progno-
zazione è sopra- e/o sottodiaframmatica (vedi Tab. 8.4)
e individuare la presenza di bulky mediastinico, definito stico sfavorevole, ma non se ne conosce la ragione e
come massa mediastinica di diametro > 10 cm o maggio- comunque la sua valenza prognostica è superata dall'in-
re di un terzo del maggior diametro toracico, e il possibi- troduzione dei nuovi schemi chemioterapici.
le coinvolgimento extranodale. I arametri malattia-correlati sono effettivamente quel-
La BOM~ assolutamente indicata nei pazienti con sinto- li c e meglio permettono la stratificazione prognostica.
mi È della classificazione di Ann Arbor o in stadio III/ IV, Il primo parametro da prendere in considerazione è lo
1 tadio clinico secondo Ann Arbor, modificato secondo
mentre molti centri preferiscono evitare di praticarla ne-
gli stadi iniziali, poiché in questi casi la probabilità di una Cotswolds, che comprende il numero di linfonodi coin-
localizzazione osteomidollare di malattia è veramente volti, la presenza di bulky mediastinico e il coinvolgi-
Jesigua. La misura della frazione di eiezione ventri colare mento splenico, extranodale e midollare, riflettendo
Pcon ecocardiografia è d'obbligo, in quanto la terapia com- l'estensione e la progressione dellinfoma. In aggiunta,
prende farmaci cardiotossici, come le antracicline, che i sintomi B (febbre , sudorazione notturna e calo pon-
possono ridurre la frazione di eiezione del ventricolo sini- derale) si sono rivelati essere di grande importanza pro-
l stro. Sempre per la tossicità dei farmaci, in particolare gnostica, mentre altri sintomi, come il prurito, non
l della bleomicina, farmaco molto attivo nell'LH e quindi
hanno mostrato una correlazione prognostica con la
presente in molti schemi polichemioterapici, è indicata
malattia.
anche l'esecuzione di una spirometria con valutazione
In base allo stadio clinico vengono distinti pazienti in
della capacità di diffusione (Diffusing Capacity of the
stadio precoce (I-II), che rappresentano il 55% dei pa-
Lung for Carbon Monoxide, DLCO) prima dell 'inizio
del trattamento. Le donne in età fertile devono altresì z~nti, e pazienti in stadio avanzato (III-IV), il4S % dei
~ eseguire un t st di gravidanza prima di iniziare la terapia, pazienti. Fermo restando che i pazienti in stadio av~za­
onde evitare fenomeni di teratogenicità o aborti correlati to hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli in stadio
alla terapia. Anche se lo schema terapeutico maggiormen- precoce, all'interno di questi due gruppi si possono ulte-
te utilizzato (ABVD) non induce sterilità, in alcuni cen- riormente individuare pazienti con prognosi peggiore di
tri si preferisce eseguire la criopreservazione del seme nei altri sulla scorta di valutazioni laboratoristiche ormai
soggetti di sesso maschile, mentre nel sesso femminile si entrate nella pratica clinica quotidiana.
somministrano anticoncezionali o analoghi dell'LHRH
nel tentativo di "mettere a riposo" le ovaie ed evitare STADIO 1-11
così la tossicità gonadica dei farmaci antiproliferativi. I parametri prognostici nei pazienti con malattia limitata
Queste misure sono ovviamente obbligatorie nel caso sono i seguenti.
vengano impiegati regimi poli chemioterapici che induco- •J"Ves: e molto elevata, indica una maggiore attività
no sterilità (per es. BEACOPP), anche se non esistono
~el tumore, essendo uno degli indici di flogosi
evidenze di sicura efficacia. In aggiunta, occ.Qrre eseguire
direttamente collegati alla produzione di citochine
i test per infezione d a I{BV, HCV e HIV, in quanto la
da parte del tumore. In particolare, se >50 mm!h in
chemioterapia, inducendo un'immunosoppressione, può
presenza di sintomi Bo > 30 mm!h in assenza di detti
slatentizzare infezioni latenti da questi virus. Sebbene non
sia obbligatorio alla diagnosi, l'esame FD · ET è forte- sintomi, presenta una valenza progpostica negativa.
mente raccomandato, essendo importante in seguito per • \Numero di stazioni linfonod~effettivamente, non
ladefinizione della qualità della risposta al termine del esiste un cut-off univoco tra i vari gruppi. A ogni
trattamento attraverso la comparazione tra la PET finale modo, un numero di stazioni linfonodali coinvolte
e la PET iniziale. Al momento, però, la valutazione con > 3-4 rappresenta un fattore prognostico sfavorevole.
indagini funzionali come la PET non è ancora consigliata { Bulky mediastinico: con questo termine si indica
dalle linee guida e quindi, per la stadiazione della malat- la presenza di una grossa massa a livello del
tia, è opportuno fare comunque affidamento alle indagi- mediastino > 10 cm o con un rapporto diametro
ni morfologiche ben codificate, come la T_s::. mediastino:diametro torace > 0,35.
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 107

STADIO 111-IV Occorre considerare che i fattori prognostici in questione


Nei pazienti con malattia avanzata i parametri sono i se- sono stadio-specifici, quindi per gli stadi precoci non
guenti. varrà il valore prognostico dell'IPS e, viceversa, quest'ul-
lpoalbuminemia:un'albuminemia <4 g/ dL significa timo non può essere adottato per gli stadi precoci, eccezion
die a malattia ha determinato una compromissione fatta per l'ipoalbuminemia, che parrebbe mantenere il suo
tale per cui l'organismo non è in grado di produrre significato prognostico anche negli stadi iniziali.
albumina. In considerazione di quanto espresso sopra, i pazienti con
• J<:moglobina:)Hb <10,5 g/dL, in parte legata LH vengono suddivisi clinicamente in tre gruppi:
all'anemia da flogosi cronica, per meccanismi • pazienti in stadio 1-11 a prognosi favorevole (senza
collegati all'azione dell'epcidina e dell'IL-6. alcun fattore prognostico sopra menzionato);
• Sesso: maschile. • pazienti in stadio 1-11 a prognosi sfavorevole
• Stadio IV: ovvero con coinvolgimento del midollo (quando presentano almeno una delle seguenti
osseo o siti extralinfonodali. In tale caso le cellule caratteristiche: bulky mediastinico; presenza di
tumorali acquistano una maggiore autonomia rispetto sintomi B; coinvolgimento linfonodale; VES elevata);
al pabulum infiammatorio e possono migrare nel • pazienti in stadio avanzato, owero stadio III-IV della
torrente circolatorio. classificazione di Ann Arbor, a loro volta suddivisi
• Età: >45 anni. in pazienti a prognosi buona (IPS :::;3) e prognosi
• Leucocitosi (globuli bianchi > 15 X 109/L): in questo sfavorevole (IPS :::::4).
caso l'azione è mediata dall'IL-6, ma anche dal TNF-a
e da altre citochine che stimolano la maturazione dei
precursori mieloidi nel midollo osseo. INTERIM PET
• Linfocitopenia \linfociti <0,6 X 109/L o <8 % L'Intergruppo Italiano Linfomi ha dimostrato la valenza
dei globuli bianchi in totale): contrariamente alla prognostica della interim PET sia negli stadi precoci sia
maturazione dei precursori mieloidi, la maturazione in quelli avanzati, elevandolo a fattore prognostico prin-
dei linfociti viene inibita sempre dai fattori sopra citati. cipale e superando altresì la valenza prognostica dell'IPS
e dei vari fattori prognostici degli stadi precoci.
Tali parametri vanno a formare uno score prognostico Attualmente, pertanto, la valutazione radiologica con
definito International Prognostic Score (IPS). Maggiore tecniche funzionali come la PET viene solitamente esegui-
è il valore dello score, minore sarà la possibilità di guari- ta non solo all'esordio della malattia, al fine di una corret-
gione. Un aspetto interessante è che ognuno di questi ta stadiazione, ma anche in corso di chemioterapia, al fine
fàttori predittivi di risposta ha pressoché lo stesso peso di valutare la chemiosensibilità del tumore. Il paziente
prognostico e l'analisi multivariata ha dimostrato che esegue la PET alla diagnosi e dopo 2 cicli di terapia (inte-
uesti fatton sono indi endenti l'uno dall'altro.JUn pa- rim PET). La negatività dell'esame interim ha un valore
ziente in stadio avanzato che non ha nessuna di queste prognostico estremamente favorevole e indica una spic-
caratteristiche ha 1'80% di probabilità di guarire nono- cata sensibilità alla chemioterapia, mentre la positività ha
stante sia in stadio avanzato. Viceversa, man mano che si un valore prognostico fortemente negativo e si sta valu-
aggiungono questi fattori la probabilità di soprawivenza tando se possa essere considerata un'indicazione a modi-
diminuisce progressivamente. ficare precocemente l'approccio terapeutico (Fig. 8.4).

a b
FIGURA 8.4 - Bulky mediastinico in paziente affetto da LH prima (a) e dopo 2 mesi di chemioterapia (b). Quadro di malattia
chemiosensibile (per gentile concessione del Centro PET AO "Cannizzaro", Catania. Direttore M. lppolito).
108 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

Terapia antitubwina, denominato brentu x~~~vedotin (SGN-35).


L'attività di questo anticorpo coniugato è càratteristica.
l; approccio ai pazienti in stadio I-II prevedeva, in passato, Esso riconosce le cellule CD30+ e viene internalizzato e
l'esecuzione di una radioterapia a campi allargati, ma, in quindi scisso nelle sue componenti all'interno del citopla-
considerazione delle sequele tardive Clelia radioterapia, come sma della cellwa, grazie all'attività delle peptidasi. A que-
ipotiroidismo, neoplasie secondarie o malattie coronariche, sto punto viene liberato l'inibitore della tu bulina, con
òggi si preferisce un breve trattamento polichemioterapico blocco dell'attività proliferativa delle cellwe. Studi recen-
seguito da una ra~joterapia a campi ristretti e a dosi non ti hanno dimostrato che, anche in pazienti pesantemente
sìtperiori a 30 Gy. 'approccio terapeutico, nei pazienti in pretrattati, la risposta con questo anticorpo monoclonale
tadio avanzato, è caratterizzato dall'uso di un regime poli- è intorno all'SO% e si mantiene per circa un anno .
c emioterapico per circa 6 mesi, seguito in alcuni casi dalla
radioterapia sui residui di malattia o sulle masse bulky. In
passato, il regime chemioterapico di scelta era il MOPP Follow-up
(mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednlsolone),
un regime molto efficace con una risposta completa raggiun- La possibilità di ricadute, anche tardive, di malattia, nonché
ta nell'S0-90% dei casi, ma caratterizzato da elevata tossici- la possibilità di effetti collaterali a lungo termine legati alla
tà, specie per lo sviluppo di neoplasie secondarie e l'insor- terapia, come l'aumento del rischio cardiovascolare, l'in-
genza di sterilità. Oggi, invece, lo schema maggiormente fertilità o l'insorgenza di neoplasie secondarie, richiedono
utilizzato è l' BVD \adriamicina, bleomicina, vinblastina, che il paziente effettui periodici controlli. Data la recente
dacarbazina) , messo a punto da Bonadonna, che si è dimo- introduzione dei nuovi schemi chemioterapici, come
strato almeno altrettanto efficace ma più maneggevole in l' ABVD, e visti i pochi dati disponibili sul follow-up , le linee
termini di tossicità, in quanto non gravato da una maggiore guida sono basate più sull'esperienza clinica di grandi cen-
incidenza di sterilità e seconde neoplasie. n Gruppo Coo- tri e non sono supportate da evidenze di livello alto. Ciono-
perativo Tedesco, invece, soprattutto nei ,pazienti azo- nostante, il follow-up prevede l'esecuzione di esami emato-
gnosi sfavorevole (alto IPS), propone lo schema ~COP~ chimici e indagini radiologiche a intervalli di tempo rawi-
(bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamide, vincri- cinati per il primo periodo e via via più distanziati, fino al
stina, procarbazina, predisone), che, in un trial clinico di controllo annuale dopo 5 anni dalla fine della terapia .
confronto con l'ABVD, ha dimostrato una lieve ma signifi- L'emocromo e gli esami ematochimici generali, con valuta-
cativa superiorità in termini di sopravvivenza libera da pro- zione della funzionalità epatica e renale, nonché degli indi-
gressione e di sopravvivenza globale. Tuttavia, questo sche- ci di flogosi- specialmente la VES- ogni 2-4 mesi per i
ma è gravato da una maggiore tossicità non solo a breve primi 2 anni e ogni 3-6 mesi dal terzo fino al quinto anno,
termine (maggiore mielosoppressione con conseguente ri- permettono di individuare precocemente eventuali leucemie
schio di decesso per sepsi) , ma anche a lungo termine, con secondarie e danni d'organo eventualmente derivati dalla
aumento del rischio di seconde neoplasie ed elevata proba- chemioterapia effettuata. La vaccinazione antinfluenzale è
bilità di sterilità. Poiché l' ABVD è in grado di guarire circa consigliabile nei pazienti trattati con bleomicina o che sono
1'80% dei pazienti, utilizzando lo schema BEACOPP si stati sottoposti a radioterapia a livello toracico, dato che
corre il rischio di indurre un'eccessiva e immotivata tossici- entrambi questi approcci terapeutici determinano un dan-
tà alla maggior parte dei pazienti a beneficio dei pochi pa- no parenchin1ale al polmone, spesso asintomatico. n dosag-
zienti che ne hanno un guadagno in termini di efficacia. gio del TSH va eseguito almeno annualmente se è stata
Vista, poi, l'elevata efficacia della terapia di salvataggio nei effettuata radioterapia al collo. La diagnostica per immagi-
pazienti resistenti o ricaduti anche dopo ABVD, attualmen- ni prevede l'esecuzione della radiografia del torace e del-
te non sembra che lo schema BEACOPP possa realmente l'ecografia dell'addome o della TC torace e addome ogni
sostituire l'ABVD nei pazienti a prognosi peggiore. Inoltre, 6-12 mesi per i primi 2-5 anni . Dal quinto anno in poi
l'introduzione nella pratica clinica dell'interim PET permet- l'esecuzione di tali indagini è a discrezione del medico
te di avere un efficace strumento di valutazione in corso sulla base dei fattori di rischio del soggetto, come, per
d'opera (vedi Fig. 8.4) e sono in corso studi per valutare se esempio, nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tumori
un precoce switch terapeutico dall' ABVD al BEACOPP nei polmonari perché fumatori o trattati con bleomicina o ra-
pazienti con positività all'interim PET possa effettivamente dioterapia a livello toracico. L'esame PET non è al momen-
migliorare la prognosi di questi pazienti. to indicato nel follow-up, a causa del rischio di falsi positi-
L'approccio al paziente con malattia resistente o che mostra vi. Recentemente è emerso anche il ruolo favorente della
progressione/ricaduta di malattia è abbastanza complesso e chemioterapia e della radio terapia nello sviluppo di tumore
prevede la somministrazione di una chemioterapia di salva- della mammella. Per tale motivo è opportuno effettuare,
taggio, utilizzando farmaci diversi da quelli già impiegati (per almeno annualmente, una visita senologica e la mamma-
es. protocollo IGEV, ifosfamide, gemcitabina, etoposide, grafia, o anche eseguire la RM della mammella, indagine
vinblastina), seguita da trapianto di midollo osseo autologo. molto più sensibile nell'individuazione di lesioni neopla-
Come indicato sopra, una caratteristica dell'LH è l' espres- stiche precoci. In ogni modo, l'educazione precoce del
ione del CD30. Sulla base di ciò è stato sviluppato un soggetto all' autopalpazione della mammella e delle stazioni
anticorpo monoclonale anti-CD30 coniugato con agenti linfonodali ascellari è di fondamentale importanza.
Capitolo 8 • Linfomi (l infoma di Hodg kin e linfom i non-Hodg kin) 109

lmmunofenotipo delle principali forme di LNH a cellule B

IRF4/
Linfoma slg CDS CD10 CD23 CD19, 20 CD43 CD200 BCL-6 MUM-1 Ciclina 01

LLC/SLL + + + + + + +
FL + +l- -l+ + + -l+
MCL + + + + +
DLBCL +l- -1 +* -/ + ** +l- + -l+ -/ + ** +l- *** -
Linfoma + + + +l- + -l+
di Burkitt

Linfoma + -l+ + -l+ +


MALT

SMZL + +

*Raramente, alcuni istotipi di DLBCL sono CDS+.


**/ DLBCL tipo GCB esprimono CDI O e BCL-6.
***/ DLBCL tipo ABC sono tipicamente positivi a /RF4/MUM-7.
sfg: immunoglobuline di superficie; SMZL: /infama splenico della zona marginale.

LINFOMI NON HODGKIN linfatico associato alle muco~e (Mucosa Associated Lym-
phoid Tissue, MALT) ovvero anello di Waldeyer, placche
Gli LNH sono una neoplasia abbastanza frequente, circa di Peyer e aggregati linfatici del colon , del retto e dei bron-
~ 5 % di tutti i nuovi casi di tumore; peraltro, tale inci- chi. Nei tes suti linfatici centrali inizia la maturazione dei
denza sembra essere in crescita negli ultimi anni. Ciò è in linfoéiti e sono presenti cellule immature, definite naive,
parte dovuto al miglioramento delle tecniche diagnosti- a elevata frazione di crescita, mentre negli organi periferi-
che, ma anche all'aumento dell'incidenza di tale patologia ci sono presenti linfociti che, una volta incOntrato l'anti-
in soggetti HIV-positivi. A questo proposito è da notare ge';Je, sono anaati incontro a maturazione e presentano
come non solo le condizioni di immunodeficienza acqui- una frazione di crescita inferiore. I linfomi possono origi-
sita, quali l'infezione da HIV o da altri virus o, per esem- nare da linfociti sia B, sia T, sia NK nei diversi stadi ma-
pio , l'immunosoppressione farmacologica in pazienti ti:I_ativi e, in base alla sottopopolazione interessata, avrà
trapiantati, ma anche le immunodeficienze congenite origine uno specifico sottotipo di linfoma (Tab. 8.6).
predispongano all'insorgenza di linfomi.
MATURAZIONE E DIFFERENZIAMENTO DEl LINFOCITI B
Sebbene gli LNH possano presentarsi a qualsiasi età,
E SVILUPPO DI LINFOMI A CELLULE B
tutti gli studi epidemiologici indicano che la loro inciden-
za aumenta con l'età. Nei giovani l'incidenza degli LNH Il processo di maturazione delle cellule B procede attra-
è di circa 2 casi ogni 100.000 abitanti e sale progressiva- verso distinti stadi di sviluppo caratterizzati essenzialmen-
mente fino ad arrivare a 112 casi/100.000 nei soggetti te dalla generazione e dalla modifica di anticorpi coinvol-
ultraottantenni. Attualmente, l'età mediana dei pazienti ti nelle risposte immuni adattative. Il differenziamento
affetti da Lt-JH è di 67 anni, ma poiché la categoria degli dei linfociti B prende originç;, nel midollo osseo, da ~na
anziani rappresenta il gruppo demografico con le maggio- ce ula staminale pluripotente. La prima fase di matura-
ri prospettive di crescita, ci si aspetta, nel prossimo futuro, zione è(~ntigene-indipenden~ ed è guidata dalla secre-
un progressivo aumento di incidenza degli LNH insieme zione di numerose citochine da parte delle cellule stra-
a un progressivo innalzamento dell'età mediana di insor- mali midollari. In questa tappa i precursori B linfoidi
genza. Da segnalare, inoltre, che il rapporto di incidenza (linfociti pro-B) subiscono un processo di riarrangiamen-
rispetto al sesso è di 1,4:1 , con prevalenza nei maschi. to dei geni che codificano per le regioni variabili delle
~munoglobuline (lg), denominar ' ricombinazione VDJ,
che porta alla produzione di linfociti matu ~i (ma che
Biologia ancora non sono venuti in contatto con l'antigene), ognu-
no dei quali ha un recettore con una singola specificità
l linfociti B, T ed NK compongono il sistema linfopoieti- antigenica ed è pronto a !)2igrare negli organi linfoidi
co e sono distribuiti nei vari tessuti Enfatici, distinti in periferici esprimendo slgM e meno frequentemente slgD
primari o centrali , ovvero il midollo osseo, dove maturano ("fenomeno di generazione della diversità immunologi-
i linfociti B, e il timo, dove maturano i linfociti T, e secon- ca"). All'interno degli organi linfoidi secondari, in corri-
dari o periferici , composti da linfonodi, milza, tessuto spondenza di strutture altamente specializzate, denomi-
110 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

nate centri germinativi (CG), avviene l'interazione con tazione nel generare traslocazioni attraverso il meccani-
l'antige ne e la conseguente attivazione- dellinfocita B smo di rottura del doppio filamento del DNA.
naive. CiÒcomporta un'iiJiziale espansione della popola- Uno dei proto-oncogeni più coinvolti è il BCL-6. Esso
zioné antigene-specifica attraverso una ra ida prolifera- codifica per un repressore trascrizionale che è richiesto
zione clonale dei linfociti attivati (centroblasti) all'interno per la formazione del CG e la cui deregolazione median-
df la zona scura del CG. I centroblasti, che esprimono te lesioni genomiche è implicata nella patogenesi dei
elevati livelli di BCL-6.(importante repressore trascrizio- DLBCL di derivazione dal CG e, meno frequentemente,
nale in grado di regolare numerosi geni e vie di signaling degli LNH follicolari . Nel 40% dei casi di DLBCL la
come BCR, CD40, apoptosi, risposta al danno del DNA presenza di traslocazioni cromosomiche che interessano
ecc.), migranoJ;uçcessivamente nelli!..zona chiara del CG illocus 3q27 porta a una deregolazione dell'espressione
(centrociti), dove JJ.erdono progressivamente l' espressio- di BCL-6 mediante un meccanismo noto come "sostitu-
né di BCL-6 con conseguente arresto della fase prolifera- zione del promoter". In condizioni fisiologiche, all'inter-
W.<\: I geni delle Ig sono diversificati all'interno delle no del CG, BCL-6 si lega alla regione promoter di BCL-2
cellule B del CG dai due seguenti meccanismi di modifi- (nota proteina antiapoptotica) sopprimendone l'espres-
cazione del DNA. sione e favorendo quindi l'apoptosi. Nei linfomi FL e
DLBCL queste due proteine sono patologicamente coe-
\Jpermutazione somatica (SHM)~Questo processo intro- spresse e la soppressione di BCL-2 mediata da BCL-6
duce sostituzioni di singoli nucleotidi principalmente viene meno, con conseguente iperespressione di BCL-2
all'interno della regione variabile dei geni delle Ig (IgV), e quindi inibizione dell'apoptosi.
portando alla selezione di cellule B che producono anti- Una volta avvenuto il differenziamento dei centrociti, si
corpi ad alta affinità per l'antigene (le quali verranno ha lo sviluppo di cellule memoria e cellule B secernenti
selezionate per diventare cellule B della memoria o pla- anticorpi con elevata affinità per l'antigene (IgA e IgG)
smacellule). È stato di recente dimostrato che il fenomeno che ricircolano nuovamente nel sangue periferico per
dell 'SHM non è ristretto ai soli loci delle Ig, ma può migrare a livello della zona marginale dei linfonodi, della
coinvolgere anche altri geni (BCL-6, FAS e i geni che milza e del tessuto linfatico associato alle mucose. I !in-
codificano per le due componenti del B-Cell Receptor). forni della zona marginale originano proprio da questi
linfociti post-CG. La Figura 8.5 riassume i diversi step
---., ' implicati nella genesi dei linfomi a cellule B.
Switch isotipico o commutazione di classe (CSRJ E il
processo per cui una singola regione variabile può venire
associata a diverse regioni costanti delle catene pesanti MATURAZIONE E DIFFERENZIAMENTO DEl LINFOCITI T
delle Ig, conferendo distinte funzioni effettrici agli anti- E SVILUPPO DI LINFOMI A CELLULE T
corpi senza modificare la loro specificità per l' Ag. I linfociti T, come i Lnfociti B, originano da cellule immatu-
Entrambi questi processi di modificazione del DNA re presenti nel midollo osseo, i Lnfocitj_pro-T. Da qulmi-
(SHM e CSR) richiedono l'attività specifica dell'enzima grano verso la corticale del timo, organo ·della Lnfopoiesi T,
AID (Activation-Induced cytidine Deaminase), una dea- andando incontTI'iàd apoptosi tramite il contatto con cellule
minasi molto espressa dalle cellule del CG. epiteliali della corticale del timo (selezione positivaì~Tali
Errori in queste fisiologiche alterazioni del DNA possono Lnfociti, altrimenti denominati timociti, hanno un fenotipo
portare alla generazione di traslocazioni e mutazioni che immaturo. Sono cellule CD3 + , CDla+ , CD5+, CD7+ e
sono associate con alcuni tipi di linfomi a cellule B. T dT +, mentre sono doppio negative per l'espressione del
Recentemente, è stato dimostrato nei linfomi diffusi a CD4 e del CDS. I timociti, a loro volta, differenziano in
grandi cellule B (DLBCL) il malfunzionamento del pro- cellule T, che si distinguono in a[3+ e 'YÙ+, entrambe espri-
cesso di SHM. Questo fenomeno, denominato "ipermu- menti l'antigene CD3. I Lnfociti 'YÙ+ migrano a livello della
tazione somatica aberrante" (ASHM), coinvolge una serie milza, del tessuto Lnfoide associato alle mucose e della pelle.
di proto-oncogeni rilevanti nel processo di linfomagene- Sono Lnfociti doppio negativi per CD4 e CD8 ed esprin1ono
si, quali PIMl, PAX5, RhoHITTF e cmyc. Siccome le il granzima M. Da questi Lnfociti originano i linfomi T della
mutazioni a carico di questi geni interessano sia sequenze cute e delle mucose, soprattutto dell'intestino, e illinfoma
regolatorie sia sequenze codificanti (con sostituzioni di epatosplenico a cellule T. I linfociti a[3+ migrano invece a
diversi aminoacidi che predicono cambiamenti nella livello del CG del Lnfonodo coadiuvando il differenzian1en-
struttura proteica), il fenomeno dell' ASHM può rap - to dei linfociti B ed esprimendo antigeni propri del CG,
presentare un importante contributo alla patogenesi dei come BCL-6. Una volta giunti al CG, i linfociti vengono
DLBCL. È osservabile in più del 50% dei DLBCL de distinti in Lnfociti T CD4 + , Lnfociti T CD8 + e Lnfociti Treg
novo, come pure nel20% degli LNH HIV-correlati e in (regolatori) CD25 + e FoxP3 +. I linfociti CD4 assumono
un significativo numero di LNH primitivi dell'SNC; al successivamente una specifica funzione, differenziandosi in
contrario, questo fenomeno sembra raro nei linfomi fol- T Hl, secernenti citochine come IL-2 e interferone, e TH2,
licolari (FL) ed è virtualmente assente nella leucemia secernenti IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Spesso i linfomi a cellule
linfatica cronica (LLC). I geni "ipermutabili" sono inoltre T si associano a fe~eni paraneoplastici come l'ipercalce-
suscettibili di traslocazioni cromosomiche nella stessa mia e la sindrome emofagocitica o ipereosinofila, e ciò è
regione, suggerendo il ruolo del fenomeno dell'ipermu- dovuto all'eccessiva produzione di queste citochine.
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 111

MCL
CLL
lgH unmutated lymph node
BL

CDS GC
B celi DLBCL

precursor B
lymphoblast o FL3

follicle
bo ne blood
marrow

FL1
CLL
lgH mutated
recirculating
memory pp
Bceli

ABC-
DLBCL o
plasma
~
LPL
celi

WM bo ne
marrow

FIGURA 8.5 - Rappresentazione schematica delle cellule di origine linfoide coinvolte nella genesi delle neoplasie a cellule B(da:
Hoffbrand AV, Pettit JE, Vyas P. Color atlas of clinica! hematology. 4th ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2009. p. 329). Nei riquadri in
viola vengono riportate le varie patologie linfoproliferative rispetto alla cellula di origine. CLL: Chronic lymphocytic leukemia, leucemia
linfatica cronica; MCL: Mantle Celi Lymphoma, linfoma mantellare; BL: Burkitt's Lymphoma; GC DLBCL: germinai center Diffuse Large
BCeli Lymphoma, linfoma diffuso a grandi cellule Bdel centro germinativo; FL3: Follicular Lymhpoma grade 3, linfoma follicolare di
grado 3; FL 1: Follicular Lymphoma grade 1, linfoma follicolare di grado 1; PP Paraprotein- paraproteinemie; LPL: lymphoplasmacytic
lymphoma, linfoma linfoplasmocitico; WM: Waldenstrom macroglobulinaemia; MZL: Marginai Zone Lymphoma- linfoma della zona
marginale; ABC DLBCL activated Bcell-like Diffuse Large BCeli Lymphoma, linfoma diffuso a grandi cellule Ba cellule Battivate.

Un sottotipo particolare di cellule T è costituito dalle A oggi la classificazione di queste neoplasie non si awale
cellule NK. Esse non esprimono il classico TCR (recetto- esclusivamente di parametri di tipo morfologico, ma anche
re dei linfociti T), ma sono cellule esprimenti gli antigeni immunoistochimico molecolare e genetico.
CD16, CD56 e CD57, e il recettore KIR (Killer Inhibito- La prima classificazione fu quella di Rappaport, del1966,
ry Receptor) , utile per studiare la monoclonalità di even- basata sulla valutazione morfologica dell'istoarchitettur~ .
tuali neoplasie originanti da cellule NK. dellinfonodo sede di linfoma, che distinguev~n pattern
di crescita nodulare (o follicolare) e,uno diffuso a secon-
da se l'aspetto ricalcasse o meno quello dellinfonodo
Classificazione normale, fisiologicamente formato da diversi follicoli,
oppure se il pattern di proliferazione linfoide fosse tale
Nella maggior parte dei casi la popolazione cellulare del da alterare diffusamente la normale architettura dellin-
linfoma rispecchia, da un punto di vista istologico e cito- fonodo. Tendenzialmente, i linfomi a pattern di crescita
logico, quella delle controparti normali, sebbene in alcuni follicolare mostrano un comportamento meno aggressivo
casi più o meno rari, per esempio la leucemia a cellule dei linfomi a pattern di crescita diffuso.
capellute o l'LH, la controparte maligna non corrisponda Successivamente, la valutazione dell'istoarchitettura
strettamente a un 'entità cellulare fisiologica morfologica- linfonodale è stata implementata dalla valutazione mor-
mente riconoscibile. Peraltro , in alcune circostanze è fologica delle cellule neoplastiche.lormanti illinfoma e
possibile avere una certa eterogeneità della linea cellulare. dalla valutazione della loro rassomiglianza con la loro
112 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

controparte normale, istituendo un criterio informativo nodale o extranodale dellinfoma e alla presenza di varianti
di quasi tutte le classificazioni sugli LNH, basato sulle istologiche che condizionavano il comportamento clinico di
dimensioni degli elementi linfocitari, laddove la preva- quellinfoma. D'altro canto, questa classificazione prevede-
- lenza di piccoli linfociti configura un P.rocesso neopla- va delle entità nosologiche non altrimenti specificate, il che
~ico indolent~ e a bassa malignità, mentre la prevalenza rendeva non univoco l'approccio al paziente. I principi
di randi celi~ è espressione di crescita più rapida ed cardine della classificazione REAL sono stati quindi ripresi
elevata malignità. - e modificati nell'ambito di una Consensus Conference svol-
Con la classificazione di Lukes-Collins del1974 (modifica- tasi negli Stati Uniti nel2001, che ha dato origine alla clas-
ta nel1979), che distingueva i linfomi originati da cellule sificazione WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità).
B o T, le indagini immunoistochimiche sono entrate nella Da tale classificazione nasce il concetto che la valutazione
pratica dei patologi e hanno permesso di classificare i !in- istomorfologica non sempre è trasferibile sul piano clinico.
forni contestualmente alla loro definizione morfologica, Per tale motivo sono nati i vari score clinici basati su parame-
sempre basandosi sulla premessa che i linfomi originano tri clinico-laboratoristici che hanno permesso di stratificare
da un'espansione anomala di un ben definito pattern di i pazienti in varie categorie prognostiche indipendentemen-
cellule linfoidi normali. Con la classificazione di Kiel del te dalle valutazioni istologiche. Nel2008 tale classificazione
1974 (modificata nel1992), per la prima volta viene preso è stata ulteriormente modificata, grazie all'avvento delle
in considerazione il comportamento aggressivo o indolen- sempre più raffinate metodiche di biologia molecolare e
te dei vari linfomi, basandosi sul loro tasso di crescita e non genetica; pertanto al giorno d'oggi la diagnosi e le classifica-
n
sulla valutazione clinica del paziente. concetto di corr:e- zioni dei linfomi si basano su criteri morfologici e immunoi-
lazione con il comportamento clinico è nato con la classi- stochimici, ove possibile integrati da dati citogenetici e
ficazione promossa dal National Cancer Institute degli molecolari, e inquadrati in un ambito clinico.
Stati Uniti, che prese il nome di Working Formulation for Attualmente la classificazione degli LNH prevede quindi
Clinical Usage ed era volta a inquadrare il paziente con una distinzione fra linfomi di derivazione dai linfociti B,
linfoma in base alla severità del quadro clinico. che costituiscono circa 1'85% Clei casi, e linfomi di deriva-
Date le discrepanze tra la classificazione morfologica del zione dai linfociti T ed NK, che costituiscono il restante
linfoma e quella basata sull'andamento clinico, l'Internatio- 5%. A loro volt~ , queste due categorie vengono distinte
nal Lymphoma Study Group (ILSG), revisionando lepre- sulla base della derivazione dai progenitori o dalle cellule
cedenti classificazioni, nel1994 formulò un nuovo sistema periferiche secondo il seguente schema (Tab. 8.7) .
classificativo conosciuto come REAL (Revised European • Neoplasie dei linfociti B:
American Lymphoma Classification), che integrava le valu- • neoplasie dei progenitori B: leucemia/ linfoma
tazioni morfologiche e immunoistochimiche con la valuta- linfoblastico dei progenitori B;
zione clinica, sottolineando il fatto che l'aggressività di un • neoplasie dei linfociti B periferici.
linfoma non si basa esclusivamente sul tipo istologico, ma • Neoplasie dei linfociti T e delle cellule NK:
che uno stesso istotipo può presentare diversi gradi di mali- • neoplasie dei progenitori T: leucemiallinfoma
gnità. In questa classificazione ogni entità veniva caratteriz- linfoblastico dei progenitori T;
zata in base alla derivazione linfocitaria (Bo T), all'origine • neoplasie dei linfociti T periferici e delle cellule NK.

Classificazione WHO degli LNH


Neoplasie a cellule B mature Neoplasie a cellule T/NK mature

Leucemia linfatica cronica/Linfoma a piccoli linfociti Leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto


Leucemia a prolinfociti B Linfoma a cellule T non altrimenti specificato
Linfoma linfoblastico/ Macroglobulinemia di Waldenstròm Linfoma a cellule T ang ioimmunoblastico
Linfoma splenico della zona marginale Linfoma anaplastico a grandi cellule T, cellule T/null, sistemico
Neoplasie plasmacellulari primario
• Mieloma multiplo Linfoma sottocutaneo simil-panniculite
• Plasmocitoma Linfoma cutaneo a cellule T 'Ylì
• Malattia delle catene pesanti Linfoma epatosplenico a cellule T ')'lì
Linfomi a cellule B della zona marginale extranodali Linfoma T/NK, nasal-type
Linfomi a cellule B della zona marginale nodali Linfoma T enteropatia-associato
Linfoma follicolare
Linfoma mantellare
Linfoma diffuso a grandi cellule B
Linfoma diffuso a grandi cellule B mediastinico
Linfoma diffuso a grandi cellule B intravascolare
Primary effusion lymphoma
Linfoma di Burkitt
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfami non-Hodgkin) 113

Manifestazioni cliniche sione completa (cioè la scomparsa di tutti i segni e i


sintomi della malattia), che, nella maggior parte dei casi,
A differenza del comportamento clinico dell'LH, abba- tende a mantenersi. Nei pazienti che presentano una
stanza omogeneo, il com ortamento clinico deg · If è ripresa di malattia, in genere la recidiva awiene entro ·
molto eterogeneo. ssenzialmente vengono individuati primi 2 anni e, se non ci ~egnali di ripresa di ma-
due gru i di LNit • Iaffia entro 5 anni, il paziente si può considerare virtual-
i "· n olent~ o a basso grado di malignità; mente guarito, sebbene casi di recidiva tardiva siano
• <!.ggressiv' o ad alto grado di malignità. sempre possibili.

I !~forni a basso grado di malignità sono caratterizzati da


una bassa fra zione di crescita, mentre i linfomi ad alto LINFOMI AGGRESSIVI
gradodi malignità presentan~ una crescita più raptda . Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
Ma, soprattutto, i due tipi di linfoma si differenziano per Questo istotipo rappresenta l'LNH ad alto grado di mali-
l(Carattenstiche cliniche e per l risposta al trattamento gnità più frequente dell'adulto e costituisce all'incirca il
• I linfomi indolenti, in genere, si presentano con un in- 20-30 % di tutti i linfomi e il60-70%.~iquelli aggressivi.
grossamento asintomatico dei linfonodi, che peraltro In questa neop!asia, la normale architettura dellinfon~do
possono essere soggetti a variazioni di volume (effetto viene sowertita da un infìltrato di grandi cellule.B..(cen·
fisarmonica). Il paziente spesso non si accorge neanche troblasti}, più tipicamentectiTfuso (Fig. 8.6). La fraziOne
delle linfoadenopatie e ciò fa sì che, nella maggior parte d1proliferazione è almeno il30% . Accanto allavalùtailo?
dei casi, il ricorso al medico awenga nelle fasi avanzate ne morfologica viene esaminato l'imn:tunofenotipo, ché1
della malattia. Inoltre la malattia viene spesso diagnosti- CD19+ , CD20+, CD22+, CD79a+ e può essere di tipo _
cata in fase avanzata, poiché questi linfomi indolenti CG, come per i linfomi follicolari, cioè CD10+ e BCL-6+,
hanno un 'elevata tendenza a invadere organi diversi dai o di tipo post-CG, CD138+ e MUNr-1 +.Nella maggior
linfonodi, in primo luogo il midollo osseo, configurando parte dei casi sono espresse immunoglobuline di superfi-
così una malattia estesa. Una caratteristica dei linfomi cie (sig).
indolenti è la spiccata sensibilità alla terapia, accompa- ., I DLBCL presentano una grande v;riabilità da un punto
gnata da un'altrettanto elevata tendenza alla recidiva che di vista genetico-molecolare. Circa il 70 % presenta alte-
li rende virtualmente non guaribili, anche se caratterizza- razioni del BCL-6, un fattore di trascrizione indispensa-
ti da una lunga soprawivenza. Altro aspetto peculiare è 15ile per la normale differenziazione dei linfociti B e la
l'elevata incidenza di complicanze autoimmuni, in primo formazione dei CG; nel60 -70% dei casi si riscontrano
luogo l' anemia emolitica autoimmune. Infine, i linfomi mutazioni del promoter, nel restante 30-40% il BCL-6
indolenti presentano un'instabilità genomica che deter- viene coinvolto in traslocazioni geniche, spesso con re-
mina l'accumulo di nuove l esioni genetiche responsabili gioni regolatorie del gene delle immunoglobuline. Nel
della trasformazione in linfomi aggressivi e, secondo 10-30 % dei casi si evidenzia un'iperespressione della
alcuni autori, questa evoluzione farebbe parte della storia
naturale della malattia e sarebbe l'inevitabile epilogo dei
linfomi indolenti, se non trattati.
I linfomi aggressivi o ad alto grado di malignità si cara t-
terizzano per una rapida crescita di linfoadenopatie, con
linfonodi spesso dolenti o che danno si~ tomi legati alla
compressione delle strutture vicine. Spesso si tratta di
masse voluminose (definite bulky quando superano i
10 cm) che possono estrinsecarsi in diverse sedi, ma che
crescono a dismisura in sede mediastinica o mesenterica,
dove inizialmente non danno segni di compressione. Il
paziente, pertanto, è sp.esso sintomatico sia per i sintomi
sistemici (dimagrimento, febbre e sudorazione nottur-
na), sia per i sintomi legati alla compressione o alla ra-
pida crescita delle adenopatie. Ciò fa sì che spesso que-\
sti linfomi si presentino in stadio di malattia più localizl
zato rispetto ai linfomi indolenti, anche perché l'interes-
samento del midollo osseo e la tendenza alla
fdisseminazione sono meno frequenti rispetto a quest' 1 FIGURA 8.6 - Linfoma a grandi cellule B variante
ultimi. Tuttavia la caratteristica più importante dei lin- immunoblastica. (a) Piccolo ingrandimento: infiltrazione
diffusa dellinfonodo con disorganizzazione dell'architettura
fomi aggressivi è la spiccata sensibilità alla chemiotera· linfonodale. (b) Grande ingrandimento: le cellule neoplastiche
ia, che li rende potenzialmente guaribili quando non sono più grandi dei normali linfociti, con nucleo rotondo
presentano fattori prognostici negativi. Infatti, se ade- e nucleoli prominenti (EE) (per gentile concessione
della Dott.ssa L. Vi Ilari, UO di Anatomia Patologica, AO
g;:;atamente trattati, questi linfomi ottengono una remis- "Policlinico-Vittorio Emanuele", Catania).
114 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

proteina BCL-2 , a seguito o di amplificazione genica o (Fig. 8.7). Le traslocazioni in cui è coinvolto il gene BCL-2
per la pres-enza della traslocazione t(14;18). In questi sono molto più frequenti nella variante GCB, mentre
casi, spesso, sono presenti residue aree a crescita follico- nella variante ABC le traslocazioni più spesso coinvolgo-
lare e si pensa che questi DLBCL possano essersi origi- no il BCL-6. Inoltre, in quest'ultima variante è molto
nati da progressione di pregressi linfomi follicolari. Infine, spesso presente un'attivazione costitutiva della via di
nel5-10 % dei DLBCL vi possono essere traslocazioni segnale dell'NF-kB. Poiché le tecniche di GEP non sono
che coinvolgono il c-myc e questi casi sembrano avere una facilmente disponibili, sono stati proposti degli algoritmi
prognosi peggiore. che prendono in esame vari marker immunofenotipici al
Le metodiche che valutano il profilo di espressione geni- fine di distinguere tra GCB e ABC, e che sono in corso
ca (GEP ), in grado di leggere la cosiddetta "firma mole- di validazione. All'interno dell'ultima classificazione
colare" della malattia, sono state recentemente impiega- WHO tale distinzione fra i due sottotipi non è stata co-
te peraistingue re, all'interno di DLBCL morfologica- munque ancora recepita, sia per la difficoltà di eseguire
mente e immunofenotipicamente uguali, sottogruppi a routinariamente un'analisi della firma molecolare e di
diversa genesi e soprattutto differente prognosr. In par:- validare definitivamente il surrogato immunoistochimico,
ticolare, è stato possibile distinguere un sottogruppo sia per l'attuale indisponibilità di terapie differenti per i
detto variante GCB (Germinai Center B-cell), in cui le due sottotipi. Cionondimeno, allo stato attuale e trattan-
cellule linfomatose hanno espressione genica simile ai do i pazienti con immuno-chemioterapia, la prognosi è
normali linfociti B del CG, e un altro sottogruppo, detto nettamente migliore per i linfomi GCB, in cui la soprav-
ABC (Activated B-Cell), in quanto la firma molecolare è vivenza globale a 3 anni è circa del 60%, rispetto agli
simile a quella di linfociti B attivati non patologici ABC, in cui è ancora intorno al35%.

GCB ABC
DLBCL DLBCL

Relative
gene
expression
4x

2x

1x

o.sx

0.25x
FIGURA 8.7 - GEP nello studio dei
linfomi DLBLC. Nell'immagine si
indicano in rosso i geni non espressi
ed in verde i geni espressi nel tessuto
patologico (nella colonna a sinistra) e
nel tessuto fisiologico (nella colonna
a destra) in condizioni basali ed in
presenza di stimolazioni. A destra
vengono riportati i geni valutati.
~:~t,~~';~otein GCB DLBCL: Germinai Center B DLBCL
ringe<.Jìke1
l'!'ili'NeuroCrophic tyr klnase recepiOr - DLBCL del centro germinativo;
ABC DLBCL: Activated B-Cell DLBCL
~~~cll,udear body prolein - DLBCL a linfociti B attivati. (Da:
K+ channel,shaker-relaled.- .3 Hof:ti:{rand AV, Pettit JE, Vyas P. Color
~,e~n atlas of clinica! hematology. 4th ed.
Philadelphia: Mosby Elsevier; 2009,
p. 350.)
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin ) 115

Oltre ai fattori biologici, per la prognosi viene impiegato


Score prognostici usati nella
uno score denominato lnternational Prognostic lndex
stratificazione prognostica
(IPI) che prende in considerazione l'età (:?.60 anni),
dei pazienti affetti da LNH
l'LDH elevata, le condizioni generali (performance status
da 2 a 4 secondo scala WHO) , lo stadio di malattia (III e lP l FLIPI
IV) e il numero di sedi linfonodali coinvolte (> 1), riu-
scendo a stratifìcare i pazienti in quattro gruppi con di- • Età >60 anni • Età > 60 anni
verse aspettative di risposta alla terapia e di sopravvivenza • Stadio 111 o IV • Stadio 111 o IV
(Tab . 8.8). della malattia della malattia
Esiste una variante denominata linfoma a cellule B pri- • Elevati livelli sierici di LDH • Più di 4 gruppi di linfonodi
mitivo del mediastino, che istologicamente presenta fi- • ECOG performance status >2 coinvolti
brosi peri cellulare e spesso presenta positività per il CD30. • Più di 1 sito extranodale • Livelli sierici di Hb < 12 g/dl
Clinicamente, si presenta con massa bulky toracica a coinvolto • Elevati livelli sierici di LDH
verosimile partenza timica che determina spesso una sin- Rischio basso (0-1 punti): Rischio basso (0-1 punti):
drome della vena cava superiore (Fig. 8.8). Studiato con sopravvivenza a 5 anni sopravvivenze a 5 e 1O anni
GEP, il profilo di espressione in questi linfomi rassomiglia del73% del91% e 71%
per certi aspetti a quello degli LH. Rischio intermedio Rischio intermedio (2 punti):
La malattia è più frequente in pazienti giovani, più spes- (2 punti): sopravvivenze a 5 e 1O anni
so ai sesso femminile. Se trattato in maniera pronta e con sopravvivenza a 5 anni del78% e 51%
immun~-chemioièrap1a seguita da radio terapia sul media- del 51% Rischio alto (3-5 punti):
stino, può avere una prognosi relativamente buona, rag- Rischio alto-intermedio sopravvivenze a 5 e 1O anni
giungendosi anche il 70% di guarigioni. (3 punti): del 53% e 36%
Raramente i DLBCL si presentano con una morfologia sopravvivenza a 5 anni
anaplastica. Esiste anche una variante ricca in cellule T, del43%
che costituiscono più del 50 % della popolazione cellula- Rischio alto (4-5 punti) :
re globale, e in cui le cellule B hanno la stessa morfologia sopravvivenza a 5 anni
degli altri DLBCL. Si manifestano essenzialmente con del26%
linfoadenomegalie, anche se esistono casi di DLBCL ex-
tranodali o, più rari, intravascolari. lP/: lnternational Prognostic /ndex; FLIPI: Follicular Lymphoma
lnternational Prognostic Score.

FIGURA 8.8- Linfoma primitivo del


mediasti no: TC torace mostrante
grossa massa tipo bu/ky in sede
toracica. Lo studio PET indica
un'ipercaptazione deii'FDG
(fluoro-desossi-glucosio) (per gentile
concessione del Centro PET AO
"Cannizzaro", Catania.
Direttore M. lppolito).
116 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

Clinicamente, i DLBCL possono~sentarsi con o senza di numerose cellule macrofagiche (che fagocitano i detriti
sintomi B. Più spesso i pazienti si accorgono el rapido apoptotici) su uno sfondo di un diffuso in@trato linfoide.
:fumento di volume delle adenopatie e la malattia si re- La clinica del BL è diversa a seconda che si tratti della
senta in stadio non avanzato. È spesso pre;;en-re un innal- forma endemica o di quella sporadica, anche se la cara t-
zamento della VES e de I DEI. Il trattamento di scelta è teristica costante è quella di presentarsi con grosse masse
l'immuno-chemioterapia, cioè un'associazione di farmaci rapidamente evolutive. Nella forma endemica tende a
antiblastici (ciclofosfamide, antraciclina, vincristina e dare localizzazioni extranodali, con la tipica localizzazio-
cortisone) ~ di un anticorpo monoclonale anti-CD20 ne mandibolare. La forma sporadica si caratterizza inve-
(rituximab) ; con questi schemi si ottengono una remissio- ce per un frequente interessamento bulky addominale,
ne completa di malattia nella maggior parte dei casi e una talvolta a partenza dalle ovaie. La localizzazione midolla-
soprawivenza libera da malattia a 5 anni del40-50% . re non è molto frequente, ma bisogna sottolineare che,
Per i pazienti ~i, se giovani e in buone condizioni quando è presente un'estesa in@trazione midollare con
generali, può essere presa in considerazione una chemiote- conseguente passaggio delle cellule neoplastiche nel san-
rapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali (trapian- gue periferico, si parla di leucemia acuta linfoblastica,
to autologo). Sono in corso studi per determinare se questa tipo L3 secondo FAB. Quest'ultima, pertanto, rappresen-
terapia possa essere proposta in prima linea nei pazienti"con ta la forma leucemica del BL.
IPI elevato o altri fattori prognostici sfavorevoli. La localizzazione meningea è frequente ed è per questo
Nei pazienti immunodepressi a seguito di infezione da che le terapie adottate prevedono rachicentesi terapeuti-
HIV o farmacologicamente poiché organo-trapiantati, che o profilattiche. La terapia, comunque, deve essere
sono stati osservati linfomi delle cavità sierose (pleura, condotta con regimi intensivi, simili a quelli che si adot-
pericardio, peritoneo) senza linfoadenomegalie. Le cellu- tano per le leucemie acute, e deve essere tempestiva, in
le maligne, in cui è stata documentata presenza sia del- quanto il BL cresce così rapidamente da indurre la mor-
l'EBV sia dell'herpesvirus HHV-8, assumono grandi di- te in poche settimane, se non trattato.
mensioni e aspetto pleiomorfo, e mostrano positività per Esistono anche linfomi che morfologicamente non hanno
il CD20, mentre il BCL-6 è negativo. Tali linfomi si pre- le caratteristiche del BL, ma piuttosto quelle di un linfa-
sentano soprattutto in soggetti di sesso maschile, hanno ma a grandi cellule, e che tuttavia presentano un profilo
decorso aggressivo e prognosi infausta. di espressione genica simile a quello del BL. È importan-
te riconoscere questi casi, perché la terapia comunemen-
Linfoma di Burkitt te impiegata nei linfomi a grandi cellule non è efficace e
Illinfoma di Burkitt (BL) è una neoplasia che prende bisogna ricorrere a una terapia più intensiva. Un indizio
origine dal CG, dove la proliferazione è disregolata in che può essere utile per riconoscere questi casi è la deter-
seguito a iperespressione dell 'oncogene c-myc dovuta minazione della frazione clicfesc!!?: un indice di prolife-
alla presenza della traslocazione cromosomica t(8;14) o, razione CK:i-67) intorno aflOO % deve fare sospettare la
molto meno frequentemente, t(2;8) o t(8;22). In pratica presenza~ linfoma Burkitt-like e deve comunque
il c-myc, a seguito delle suddette traslocazioni, viene giu- indurre a iniziare un trattamento molto aggressivo.
stapposto alle regioni enhancer dei geni delle immuno-
globuline (Ig), costitutivamente espresse e ad alti livelli Linfoma linfoblastico
nei linfociti B: si generano così elevate quantità di tra- La classificazione WHO presenta tale patologia come un
scritto prima e di proteina poi, con evidenti effetti sulla tumore, appunto, dellinfoblasto, cellula precursore del
capacità delle cellule di proliferare in maniera afinalistica. linfocita B. In più dell'SO% dei casi questi tumori hanno
Nel materiale patologico le traslocazioni sono evidenzia- una forma leucemica (leucemia acuta linfoblastica a cel-
bili mediante metodica FISH, mentre non è indicato, lule B), mentre la forma linfonodale assume il nome di
invece, uno studio mediante metodica PCR del gene di linfoma linfoblastico.
fusione c-myc/Ig, poiché i punti di rottura su entrambi i Illinfoblasto B non è morfologicamente distinguibile da
geni sono variabili e dispersi su un'area ampia, rendendo quello T. Sono infatti entrambi piccoli, con nucleo rotondo
la metodica complessa e poco sensibile. e convoluto, cromatina lassa, nucleoli poco visibili e scarso
Esistono una forma endemica e una forma sporadica del citoplasma baso@o. Per tale distinzione è quindi indispen-
BL. La prima è presente nei Paesi africani, dove si associa sabile l'immunoistochimica, con presenza di marcatori B
sempre all'infezione da EBV e sembra che anche la ma- (CD19, CD79a, CD22) e assenza di quelli T (CD3, CD4,
laria possa giocare un ruolo patogenetico. La forma spo- CD8). È importante ricercare la presenza dell'enzima TdT,
radica è presente invece nel mondo occidentale e si asso- tipico dei linfociti B immaturi, e l'assenza di Ig sia intracito-
cia meno frequentemente all'infezione da EBV, mentre plasmatiche sia di superficie, presenti invece nei linfociti
sta crescendo di incidenza nei pazienti HIV positivi. più maturi. Tale patologia è rara e colpisce prevalentemen-
Questo linfoma ha un indice proliferativo molto elevato, te i bambini e i giovani adulti. Si presenta con importanti
che raggiunge anche illOO% , quindi presenta un elevato adenomegalie, spesso masse bulky mediastiniche.
turnover cellulare con elevato indice mitotico e numerose La prognosi è molto variabile e alti valori di LDH e l'in-
cellule che vanno in apoptosi. Ciò determina un peculiare teressam'ento di sedi extranodali quali il midollo osseo o
aspetto istologico, definito "a cielo stellato" per la presenza l'SNC la peggiorano decisamente.
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 117

In ogni caso i pazienti devono essere trattati in maniera preso in considerazione anche un trapianto di midollo
aggressiva, impiegando gli stessi protocolli disegnati per allogenico.
la leucemia linfoblastica.
Da non dimenticare che i pazienti affetti da linfomi ad LINFOMI INDOLENTI
alto grado di malignità, non appena iniziata la chemiote- Linfoma follicolare
rapia, vanno frequentemente incontro a sindrome da lisi L'FL rappresenta il15-20% di tutti i linfomi ed è il più
tumorale e quindi devono essere messe in atto tutte le frequente LNH a basso grado di malignità. È a partenza
misure idonee a prevenire o quanto meno ridurre il pro- dai linfociti B del CG, che mostrano un pattern di cre-
blema. scita, appunto, follicolare (Fig. 8.9) , simile a quello visi-
bile nei linfonodi normali in seguito a stimolazione anti-
Linfoma mantellare genica. Talvolta sono presenti, contemporaneamente
li linfoma mantellare (MCL) , dapprima ritenuto indolente nello stesso linfonodo, aree di crescita diffuse e aree fol-
e oggi inserito dalla WHO nei linfomi a decorso aggressi- licolari. Morfologicamente sono presenti linfociti di di-
vo, costituisce circa il 5-7 % di tutti i linfomi. È caratteriz- versa misura, più piccoli (centrociti) e più grandi (cen-
zato dalla presenza cfella tsaslocazione t(fi;l4). che porta troblasti). Esistono tre diversi gradi, determinati dal nu-
all'iperespressione_del BCL-1 o ciclina Ql in seg_~Éto alla mero di centroblasti visibili per campo al microscopio
giustapposizione dell'oncogene al promoter delle Ig, con ottico: nel grado l sono <5, nel 2 tra 6 e 15 , nel 3 > 15.
meccanismo simile a quello sopra descritto per i DLBCL Nella variante 3B i follicoli neoplastici sono essenzialmen-
(con BCL-6), per i BL (con c-myc) e per gli FL (con BCL-2). te costituiti da soli centroblasti e non si osservano più
Anche in questo caso la traslocazione può essere ricercata centrociti residui. Il grado istologico ha in parte un im-
con metodica PCR o, meglio, data l'elevata variabilità dei patto sulla prognosi.
breakpoint che vengono a trovarsi su un'ampia area, con Il fenotipo mostra una positività per CD20+, CD10+ e
FISH, e la presenza di questo marcatore può essere sfrut- BCL-6+ .
tata sia a fini diagnostici sia di accurata valutazione della Nel 70-80% dei casi è presente la traslocazione t(l4;18),
malattia minima residua post-terapia. Come suggerisce il che disregola l'espressione del gene antiapoptotico BCL-2,
nome, l'MCL ha partenza dai linfociti B del mantello fol- rilevabile sia con metodica FISH sia con PCR. A seguito
licolare e non dal CG. Solitamente i linfociti neoplastici di tale traslocazione, il BCL-2 viene giustapposto alle re-
sono iccoli , ma esiste una variante detta blastoide, a gioni enhancer delle Ig precedentemente descritte, pro-
g~_ e, più aggressiva e a prognosi peggiore. Mostra vocando in ultima analisi un aumento della proteina an-
positività per il CD5, il CD20 e di IgM e IgD di superficie, tiapoptotica BCL-2. La presenza di tale marcatore viene
no ché negativita del CD lO e del CD2). sfruttata non soltanto per la diagnosi, ma anche per una
La malattia è più frequente nei maschi e nei soggetti fra i valutazione della malattia minima residua dopo tratta-
50 e i 70 anni di età. mento. Spesso la BOM mostra interessamento di malattia
1 manifesta spesso ~on linfo3 denomegaliej iffuse, anche a livello midollare già alla diagnosi. Se tale interessamen-
di_grandi_dimensioni. a sp enomegalia è frequente, to non è sempre evidente morfologicamente o con colo-
come anche la localizzazionè n{idollare. L'M CL può an- razioni immunoistochimiche, lo è quasi sempre con me-
che p,resentarsi in forma leucemiq (20-40% dei casi) con todiche che hanno un maggior potere di risoluzione,
alt~mero di cellule neo_Qlastiche circolanti e, in quan-
to maschile CD5 + , può essere scambiato con altre pato-
logie linfoproliferative, in primo luogo con la leucemia
linfatica cronica; in tal caso possono essere di aiuto il
marcatore di superficie CD23 e, ancora di più, il CD200,
entrambi positivi nelle LLC di tipo B e negativi negli
MCL. Inoltre, la malattia può interessare l' an di
Waldeyer e il tessuto linfatico dell'intestino, con una
p ecu1iare locafizzazione al colon un tempo definita "po-
li posi linfomatoide". Le localizzazioni gastroenteriche,
se ricercate con gastroscopia e colonscopia, sono di fre-
quente riscontro, ma generalmente la loro evidenziazio-
ne non modifica l'atteggiamento terapeutico e pertanto
l'utilità di una stadiazione così allargata viene messa in
dubbio da alcuni autori. La prognosi, solitamente infau-
sta, è migliorata con l'adozione di sche mi di imm~no­
chemioterapia includenti la citosina arabinoside (Ara~ C)
;d alte dosi e l'anticorpo anti:CD20 (rituximab), seguiti, FIGURA 8.9- Linfoma follicolare di grado 1: organizzazione
per i pazienti giovani, da terapie ad alte dosi e sal~ataggio del tessuto patologico in follicoli, con conservazione-
dell'architettura linfonbdale_-(!:~ (per gentile concessione
con ceUule staminali (autotrapianto) . Per i soggetti gio- della Dott.ssa L. Vi Ilari, uo di Anatomia Patologica, AO
vani per i quali è disponibile un donatore può essere "Policlinico-Vittorio Emanuele", Catania).
118 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

quali FISH o PCR, che vanno a ricercare la suddetta tra- La soprawivenza mediana varia tra 3 e 8 anni, a seconda
slocazione. Spesso è presente splenomegalia, mentre sono dello stadio di presentazione, dell'età e, in grado minore,
meno frequenti le localizzazioni ad altri tessuti extrano- delle terapie somministrate.
dali.
Anche per gli FL, le recenti tecniche di GEP hanno per- Linfoma marginale sistemico
messo di individuare sottotipi differenti con prognosi Questa entità nosografica, riconosciuta per la prima
diversa. Tuttavia, nel caso degli FL, differentemente dai volta dalla classificazione REAL, è un linfoma che origi-
DLBCL, sembra che sia importante non tanto il differen- na dai linfociti della zona marginale dellinfonodo, che
te profilo genico delle cellule linfomatose, quanto invece si trova a sua volta alla periferia del mantello. I linfociti
una specifica signature molecolare legata alle cellule del neoplastici possono essere piccoli linfociti, cellule simil-
microambiente linfonodale. Tali dati sono stati anche centrociti, cellule B monocitoidi o plasmacitoidi, e pre-
confermati da studi di immunoistochimica che hanno sentano positività per il CD20+ e le Ig di superficie.
evidenziato come la prognosi possa essere peggiorata Si conoscono tre varietà di linfoma marginale sistemico
dalla presenza, in percentuale elevata, di cellule macrofa- (SMZL): extranodale, nodale e splenica.
giche. Questi dati, però, sono stati gen.érati in pazienti La forma extranodale origina da linfociti del tessuto lin-
trattati con approcci solo chemioterapici e devono essere foide associato alle mucose o MALT ed è infatti noto come
verificati in pazienti trattati con la più recente immuno- maltoma. Gli organi interessati sono l'intestino, lo stoma-
chemioterapia co, la cute, i polmoni, la tiroide e le ghiandole salivari.
Clinicamente gli FL presentano un decorso indolente, La forma nodale ha caratteristiche istologiche simili a
specie all'esordio , e spesso alla diagnosi si trovano in quelle della forma extranodale e la diagnosi può essere
uno stadio avanzato. La presenza di sintomi B non è formulata una volta esclusa la localizzazione ai suddetti
frequente. organi. Il pattern di infiltrazione mostra un'espansione
Per la valutazione prognostica viene adottato un sistema interfollicolare con sostituzione dei CG.
di score detto FLIPI (Follicular Lymphoma International La forma splenica mostra un'infiltrazione della zona
Prognostic Index) che prende in considerazione età (>60 marginale della milza e si associa spesso a localizzazione
anni), stadio (~III), LDH elevata, numero di stazioni lin- intrasinusoidale nel midollo osseo e alla presenza di leu-
fonodali coinvolte (~5) e livello di emoglobina c~ 12 g/dL)' cemizzazione con riscontro in circolo di linfociti villosi.
e identifica quattro gruppi di pazienti con risposta al Negli SMZL, oltre agli esami standard di stadiazione che
trattamento e soprawivenza differenti (vedi Tab. 8.8). vengono eseguiti negli altri linfomi, vanno eseguiti il test
Non sempre è necessario trattare questi pazienti. In parti- di Coombs, spesso positivo, e l'immunofissazione sierica
colare, i pa~ienti asintomatici possono giovarsi di un perio- per la determinazione di paraproteine monoclonali.
do di attesa vigile (watch and wait) in cui si osserva l'an da- Tutte le forme di linfoma marginale hanno andamento
mento della malattia. Esistono anche rari casi di remissione indolente e buona prognosi. Possono essere osservati nel
spontanea della malattia. Nei rari casi di stadio I ci si può tempo (strategia watch and wait) o trattati con immuno-
limitare alla sola radioterapia, che solo in questi casi può chemioterapia con buoni risultati. È inoltre utile eradica-
anche portare a guarigione il paziente. Per gli stadi più re l'agente patogeno o controllare il processo autoimmune
avanzati, se necessario, l'immuno-chemioterapia, simile a responsabili della flogosi. Non è raro, infatti, osservare una
quella adottata e descritta per gli LNH a grandi cellule B, regressione dellinfoma al risolversi della causa scatenante

~
pesso in grado di determinare una r~issione di malattia il processo infiammatorio.
a non la guarigione, in quanto l'FL tetlaea recidivare
che dopo diversi.anni. Tuttavia, studi recenti che hanno LINFOMI EXTRANODALI
valutato l'efficacia di una terapia di mantenimento con ri- Circa un terzo degli LNH origina da tessuti extranodali .
.l!!_ximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) in pazienti Teoricamente possono essere localizzati in qualsiasi orga-
chè1ìlnmo ottenuto una remissione completa dopo la com- no, ma i siti maggiormente coinvolti sono la cute, lo sto-
binazione di chemio- e immunoterapia, hanno dimostrato maco, l'SNC, l'intestino tenue e l'anello di Waldeyer. La
che, in molti pazienti, lo stato di remissione può essere definizione di questi linfomi pone non poche problemati-
mantenuto, facendo così sperare che questa o altre strategie che nella diagnosi e nella gestione terapeutica, data l'estre-
di mantenimento possano offrire, nel prossimo futuro, una ma eterogeneità della presentazione clinica. In aggiunta,
possibilità di vera guarigione almeno per un sottogruppo i linfomi B o T che nascono a livello extranodale possono
di pazienti. In alcuni casi l'FL si trasforma in un linfoma ad presentare una prognosi differente rispetto al corrispet-
~grado di malignit~. Ìl sospetto !agnostico si basa sul- tivo linfonodale e possono richiedere approcci terapeu-
l' aumento volumetrico di una stazio.o.e linfonodale dissocia- tici specifici per la possibile insorgenza di problematiche
ta dalle altre adeno_patie..e...con le caratteristiche di cr~ita organo-correlate.
dei linfomi a_d alto grado di malignità, spesso accompa- Da un punto di vista istologico, la maggior parte di questi
gn;rt'ò dall'aumento dell'LDB, o da ~ 'ipercaptazione alla linfomi è di tipo B; in particolare circa il 50% di questi
PET. La diagnosi di trasformazione' viene fatta quando, presenta un comportamento aggressivo con istotipo dif-
all'interno dellinfono o, sono ~enti aree diffuse con fuso a grandi cellule B, specie i linfomi cerebrali, a loca-
grandi linfociti B e con un'elevata proliferazione cellulare. lizzazione epatica o del testicolo. Al contrario, i linfomi
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 119

del tratto gastroenterico presentano una maggiore varia- linfoma gastrico


bilità e per la maggior parte sono linfomi tipo MALT, Illinfoma primitivo gastrico rappresenta il 30-45% dei
seguiti da linfomi a grandi cellule B, linfomi di Burkitt, linfomi extranodali nei Paesi occidentali e 1'80% nei
linfomi T associati a enteropatie e illinfomi mantellari o Paesi orientali. L'istotipo più frequente è illinfoma
follicolari. MALT, un tipo di malattia indolente che origina dalla
L'eziologia di questi linfomi non è sempre ben definita, zona marginale del tessuto MALT dello stomaco, seguito
ma negli ultimi anni numerose ricerche hanno messo in dallinfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL).
evidenza il ruolo fondamentale delle infezioni croniche. Nel tratto gastroenterico, il tessuto MALT è presente fi-
Tipico esempio sono la correlazione epidemiologica tra siologicamente all'interno delle cosiddette placche di Pe-
l'infezione da Helicobacter pylori e l'insorgenza dellin- yer, mentre negli altri organi i linfociti compaiono in se-
foma MALT dello stomaco, e la regressione dello stesso guito a una situazione infiammatoria infettiva o autoim-
dopo l'introduzione della terapia eradicante il batterio. mune. Nel caso dellinfoma gastrico, il primum movens è
Tra i microrganismi più frequentemente coinvolti con l'infezione da H. pylori: l'infiammazione cronica nello
l'insorgenza di linfomi, oltre a H. pylori vi sono anche stomaco induce l'attivazione anomala di linfociti T antige-
Chlamydia psittaci, messa in relazione con illinfoma degli ne-specifici che vanno a localizzarsi a livello di neoforma-
annessi oculari, Campylobacter jejuni, con l'IPSID (Im- ti aggregati B linfoidi (tessuto MALT). L'infiammazione
munoProliferative Small Intestina! Disease), e Borrelia induce anche l'attivazione di neutrofìli con rilascio di ra-
burgdoferi, con una forma di linfoma cutaneo. I linfomi dicali liberi che, per l'effetto genotossico sul DNA dei
extranodali possono anche essere la conseguenza di una linfociti, favoriscono la formazione dellinfoma. Fra le le-
stimolazione cronica derivante anche da processi autoim- sioni genetiche riportate nellinfoma gastrico, riveste
muni. Infatti, patologie autoimmuni possono favorire lo particolare importanza la traslocazione t(11;18)(q21;q21),
sviluppo di linfomi; per esempio, la tiroidite di Hashi- che determina la sovraespressione dei fattori di crescita
moto aumenta il rischio di insorgenza di linfoma tiroideo BCL-10 e MALT-1 (tipici dellinfomi MALT), con iperat-
e la sindrome di Sjogren l'insorgenza di linfoma delle tivazione di NF-kB. Di solito illinfoma MALT tende a
ghiandole sali vari. Il fatto che questi linfomi siano spesso rimanere localizzato, ma mutazioni addizionali possono
secondari a processi flogistici cronici li pone spesso in determinare la trasformazione in un istotipo più aggressi-
diagnosi differenziale con questi ultimi. vo, di tipo DLBCL.
L'aspettativa di vita, in presenza di questi linfomi, varia I linfomi MALT dello stomaco sono morfologicamente
enormemente a seconda dell'istotipo, che è il fattore caratterizzati da piccole cellule con cromatina compatta,
prognostico principale, ma anche la sede di localizzazio- simili ai centrociti che vanno a formare le tipiche lesioni
ne della malattia può avere rilevanza, per problematiche linfoepiteliali, ovvero l'infiltrazione linfomatosa dell' epi-
anatomiche specifiche come, per esempio, la presenza telio ghiandolare. La presenza di cellule di maggiori di-
della barriera ematoencefalica nella terapia dei linfomi mensioni organizzate in aggregati solidi indica la tenden-
diffusi a grandi cellule B cerebrali. Infatti, la sopravvi- za alla trasformazione in un linfoma ad alto grado di
venza a 5 anni è molto eterogenea, come indicato nella malignità (DLBCL).
Tabella 8.9. La maggior parte dei pazienti con linfoma gastrico di tipo
MALT presenta, alla diagnosi, sintomi dispeptici non
specifici quali pirosi, dolore epigastrico, nausea, vomito,
Sopravvivenza a 5 anni delle forme perdita di appetito, perdita di peso e, molto raramente,
più comuni di LNH a localizzazione febbre e sudorazione notturna. In alcuni casi, la forma-
extranodale zione di ulcere nello stomaco può determinare emorragie
ed ematemesi o melena, o anche la perforazione dello
Sopravvivenza stomaco, soprattutto nei DLBCL.
LNH extranodale a 5 anni{%) La presentazione clinica aspecifica induce a effettuare una
MALT linfoma dello stomaco 91
valutazione endoscopica, che permette di evidenziare
diversi pattern endoscopici:
MALT linfoma dell'intestino 65 • ulceroso;
• polipoide;
MALT linfoma non intestinale 90 • infìltrativo diffuso.
DLBCLtlello stomaco 75
DLBCL dell'intestino 68 Solitamente le lesioni da DLBCL sono di tipo ulceroso,
facendo sospettare già a una prima valutazione la presen-
DLBCL della mammella 63 za di un processo neoplastico, mentre illinfoma MALT
si presenta con lesioni piane o ingrandimento delle pliche
DLBCL del testicolo 48
gastriche, talvolta sormontate da lesioni petecchiali, seb-
DLBCL deii'SNC 10-30 bene in molti casi l'endoscopia sia negativa (Fig. 8.10).
Tali lesioni non sono specifiche dei linfomi; per esempio,
Dati de/1'/ELSG, lnternational Extranodal Lymphoma Study Group. la presenza di petecchie emorragiche è un riscontro fre-
120 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

FIGURA 8.10- Endoscopia ed


ecoendoscopia a confronto in
paziente con linfoma gastrico di
tipo MALT. (a) Endoscopia: mucosa
gastrica indenne. (b) Ecoendoscopia:
ispessimento della parete gastrica
con lesione ipoecogena coinvolgente
secondo e terzo strato della parete
gastrica, in assenza di coinvolgimento
della mucosa (per gentile concessione
deii'UO di Gastroenterologia dell'AD
"Policlinico-Vittorio Emanuele",
Catania. Direttore: G. Bonanno).

quente nella gastropatia da FANS e pertanto la valutazio- forni extranodali. Le fasi cliniche con cui si presenta
ne istologica è obbligatoria. questo linfoma sono tre:
La stadiazione dellinfoma gastrico prevede, oltre ai • fase di macchia;
presidii diagnostici comuni agli altri linfomi (quali la TC • fase di placca;
e la BOM), anche l'uso di un altro strumento diagno- • fase di tumore.
stico, l'ecografia endoscopica (EUS) . Questa tecnica
permette di valutare il grado di interessamento della La valutazione del campione bioptico di lesioni cutanee
parete gastrica e fornisce pertanto importanti elementi è il punto di partenza per effettuare la diagnosi, ma a
di giudizio sull'estensione locale della malattia e, in ul- volte può trarre in inganno. Per esempio, l'espressione
tima analisi, sulla prognosi. Infatti, i pazienti con linfa- del CD30, marker di particolari istotipi, può essere pre-
mi MALT con tumore che non si estende oltre la mu- sente anche in malattie infiammatorie come la scabbia,
scularis mucosae rispondono in più dell'88% dei casi nel morso di artropodi e in reazioni a sostanze stupefa-
alla terapia eradicante l'H. pylori. La terapia degli stadi centi. Pertanto, l'analisi anatomopatologica va sempre
avanzati, invece, prevede l'approccio immuno-chemio- integrata con il dato clinico.
terapico , con somministrazione di chemioterapici e La maggior parte dei linfomi cutanei origina dai linfociti
dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab). T (65% dei casi), sebbene possano essere presenti linfomi
L'approccio chirurgico, con esecuzione della gastrecto- a cellule B. Quindi la prima distinzione all'interno dei
mia parziale o totale, non viene più utilizzato ed è riser- linfomi cutanei è:
vato solo a rari casi in cui complicanze come l'emorragia • linfomi a cellule T;
gastrica ne rendano necessaria l'attuazione. Alcuni au- • linfomi a cellule B.
tori, soprattutto americani, preferiscono trattare i linfa-
mi MALT dello stomaco con la sola radioterapia del I linfomi a cellule T mostrano un ampio spettro di manife-
viscere. L'approccio radioterapico può essere preso in stazioni cliniche con macchie, placche, papule e noduli. La
considerazione anche nei casi di risposta parziale alla forma più comune è la cosiddetta micosi fungoide (MF),
chemioterapia. che rappresenta il40 % delle forme di linfoma cutaneo in
generale. Essa origina dalla proliferazione anomala di lin-
Linfoma intestinale a cellule T associato alla celiachia fociti T helper e in particolare Tll2, sebbene siano state
Illinfoma intestinale a cellule T associato a enteropatie è descritte forme di MF T CD8+ o CD56+. Istologicamen-
una rara forma di linfoma a cellule T di derivazione in- te è caratterizzata dalla presenza di densi in@trati linfoidi
traepiteliale che si presenta comunemente con più ulcere a volte organizzati a formare delle strutture simil-ascessuali
circonferenziali digiunali (oltre due terzi della circonfe- conosciute come microascessi di Pautrier. La presenza
renza del lume) in pazienti con storia di celiachia. La anche nel sangue periferico delle cellule linfomatose iden-
prognosi di tale linfoma è infausta, con sopravvivenza a tifica la sindrome di Sézary (SS), caratterizzata da eritro-
5 anni dalla diagnosi del3-20%. dermia, alopecia, ipercheratosi e linfoadenomegalie.
I linfomi cutanei possono anche essere caratterizzati dalla
Linfoma cutaneo positività per il CD30, e in questo caso si distinguono due
I linfomi primitivi cutanei sono la seconda forma più istotipi: la papulosi linfomatoide (malattia benigna e spes-
comune dei linfomi extranodali e rappresentano un so autorisolventesi) e illinfoma anaplastico a grandi cellu-
gruppo eterogeneo di neoplasie con manifestazioni le primitivo della cute, generalmente a buona prognosi.
cliniche, istologiche e immunofenotipiche estremamen- I linfomi T della cute includono anche i linfomi sottocu-
te variegate. Illinfoma cutaneo nasce nella pelle ed è tanei, in particolare illinfoma T simil-panniculite. La
frequentemente ivi confinato per lunghi periodi di tem- manifestazione clinica è identica a quella della pannicu-
po. Il coinvolgimento secondario della pelle può comun- lite, ovvero dell'infiammazione del tessuto adiposo sotto-
que essere presente, sebbene sia raro, in presenza di cutaneo. Alla palpazione si possono apprezzare sottili
linfomi a prevalente coinvolgimento nodale o altri lin- cordoni in sede sottoepidermica non dolenti.
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 121

I linfomi cutanei a cellule B rappresentano circa il30-35% mente riscontrato è il DLBCL (>90% dei casi); altri
dei linfomi cutanei in generale. La variante più frequente istotipi sono meno frequenti e sono rappresentati dal
è rappresentata dallinfoma cutaneo a cellule B della zona linfoma di Burkitt, dallinfoma linfoplasmocitico, dal
marginale. L'insorgenza di tale linfoma è in stretta con- linfoma marginale e dallinfoma a piccoli linfociti B. I
nessione con l'infezione da B. burgdor/eri, la quale, deter- linfomi T rappresentano meno del2% dei linfomi cere-
minando uno stato di flogosi cronica della cute, favorisce brali e vengono solitamente trattati come i linfomi B.
la crescita del tumore. La prognosi di tale linfoma è co- Il trattamento dei linfomi cerebrali, fino a qualche anno
munque buona, rispondendo in molti casi all'escissione. fa, era limitato all'uso della radioterapia, mentre oggi la
Il coinvolgimento sistemico è molto raro e in ogni modo possibilità di usufruire di farmaci che oltrepassano la
risponde molto bene ai vari schemi chemioterapici usati barriera ematoencefalica, come il metotrexato e la citosina
per illinfoma marginale primitivo nodale. Altra variante arabinoside ad alte dosi, ha reso la chemioterapia il trat-
è illinfoma follicolare primitivo della cute, le cui manife- tamento di scelta in questi linfomi.
stazioni cliniche sono molto simili a quelle dellinfoma
marginale, sebbene necessiti quasi sempre di un approc- Linfoma splenico
cio chemioterapico sistemico o topico. Diverso è invece La splenomegalia è un segno clinico frequente, ma a volte
il comportamento dellinfoma diffuso a grandi cellule B difficile da inquadrare. Oggi è un reperto sempre più fre-
primitivo della cute, in quanto si presenta aggressivo sul quente nella pratica clinica quotidiana, dato il diffondersi
piano clinico e anche istologico. La variante più comune dell'utilizzo delle varie metodiche di imaging come l'eco-
è la cosiddetta leg-type, così denominata poiché compare grafia o la TC. La principale condizione patologica da
sotto forma di eritrodermia o placche a livello degli arti escludere è data dalle epatopatie, sebbene molte altre pa-
inferiori nei soggetti anziani. tologie, infettive o autoimmuni, possano dare una spleno-
megalia isolata; occorre altresì considerare che alcune ma-
Linfoma cerebrale lattie linfomatose possono colpire primitivamente la milza.
Illinfoma primitivo dell'SNC è un tumore aggressivo che L'entità nosologica definita linfoma splenico può presen-
insorge esclusivamente a livello dell'SNC, cioè di paren- tarsi isolata, ma spesso si ha un contemporaneo coinvolgi-
chima cerebrale, midollo spinale, occhi, nervi cranici e/ o mento del midollo osseo e del sangue periferico, in assenza
meningi. Questo linfoma rappresenta il4% delle neo- di localizzazione nodale. Gli istotipi che possono dare
plasie intracraniche e il4-6% di tutti i linfomi extrano- origine a un linfoma splenico sono diversi e vanno da forme
dali. L'età media alla diagnosi è di 60 anni, con rapporto indolenti a forme più aggressive. La sintomatologia che ne
maschi:femmine di 1,2:1,7. I fattori di rischio non sono deriva è abbastanza aspecifica, manifestandosi con dispep-
conosciuti appieno, sebbene sia stato indagato un ruolo sia o sazietà precoce, oppure con "ipersplenismo" (per
favorente del virus HN, data l'elevata incidenza di questo maggiori informazioni sulla gestione delle splenomegalie si
linfoma nei pazienti affetti da AIDS. rimanda al Capitolo 18). Per la diagnosi di tali linfomi, la
La sintomatologia deriva dal coinvolgimento delle diver- prima valutazione da effettuare è quella del sangue perife-
se aree cerebrali, con deficit neurologici focali, sebbene rico, attraverso l'esame morfologico dello striscio e una ti-
possa esordire con ipertensione endocranica o cambia- pizzazione immunologica che permettono di distinguere il
menti di personalità. Il coinvolgimento oculare si ha nel linfoma splenico dalle altre malattie linfoproliferative a
10 % dei casi e può essere isolato oppure di accompa- espressione leucemica. La valutazione del midollo osseo è
gnamento alla localizzazione cerebrale. Maggiormente obbligatoria, essendo quasi sempre coinvolto, spesso con
frequente è il coinvolgimento meningeo, in quanto illi- una patognomonica localizzazione intrasinusoidale. Se la
quor favorisce la disseminazione delle cellule linfomatose diagnosi di linfoma splenico non può essere posta sulla
in tutto l'SNC , coinvolgendo il midollo spinale, nonché base della valutazione da sangue periferico o midollare,
le emergenze dei nervi craniali e spinali. Pertanto, l'esame l'ulteriore approccio è rappresentato dalla splenectomia.
citologico e immunofenotipico delliquor risulta positivo
nel44% dei casi. Sintomi sistemici come i sintomi B sono LINFOMI A CELLULE T
estremamente rari. La TC encefalo mostra masse isolate I linfomi a cellule T sono una forma abbastanza rara di
ipodense con edema perilesionale fortemente captanti il linfoma, rappresentando ill0-15% dei linfomi in gene-
mezzo di contrasto. Alla RM encefalo le lesioni sono fo- rale. L'età media di insorgenza è di 60-65 anni circa, con
cali, ipointense in Tl e iso-/ ipointense in T2, è possibile rapporto maschi:femmine di 1,2-1 ,5 :1.
individuare edema perilesionale di varia entità e sono Negli ultimi anni, grandi progressi sono stati ottenuti
ipercaptanti il mezzo di contrasto (vedi Fig. 8.10) . I siti nella comprensione della patogenesi di questi linfomi,
maggiormente coinvolti sono gli emisferi telencefalici, i grazie alla scoperta di infezioni virali e traslocazioni cro-
nuclei della base, il corpo calloso e la regione periven- mosomiche specifiche associate. Lo sviluppo di questi
tricolare. La diagnosi differenziale va posta nei confronti linfomi è maggiore nei Paesi asiatici rispetto ai Paesi oc-
di gliomi, metastasi di tumori solidi, toxoplasmosi, sar- cidentali, e ciò riflette l'aumentata esposizione agli agen-
coidosi e leucoencefalopatia multifocale progressiva. La ti eziologici nei Paesi orientali, come l'infezione da
biopsia della lesione, attraverso approccio stereotassico, HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus-l) o da EBV
è decisiva nel porre la diagnosi. L'istotipo più frequente- (virus di Epstein-Barr) .
122 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

La presentazione clinica principale di questi linfomi è nlinfoma anaplastico a grandi cellule T (cellule T/null),
quella extranodale, in particolare cutanea, mentre meno costituisce il2 % degli LNH e si presenta prevalentemente
frequente è la forma nodale o quella sistemica. in forma nodale. L'infiltrato linfomatoso è costituito da
La recente classificazione WHO del 2008 ne riconosce cellule CD30+ spesso presentanti la traslocazione t(2;5)
nove distinte tipologie (vedi Tab. 8.7). (p23;q35). Tale traslocazione porta alla formazione di
La forma sistemica è rappresentata dalla leucemia!linfoma una proteina ibrida NPM-ALK (nucleofosmina-recettore
a cellule T dell'adulto, che si presenta con linfoadenome- tirosino-chinasico). La formazione del prodotto di fusio-
galie generalizzate, epatosplenomegalia, sintomi sistemici ne assume anche un 'importanza prognostica, in quanto i
come febbre e perdita di peso, a volte con localizzazione linfomi anaplastici ALK + hanno una prognosi migliore
a livello dell'SNC, dell'apparato gastroenterico o di quel- rispetto a quelli ALK-. I primi, peraltro, sono maggior-
lo cutaneo. L'eziologia è da ricondurre all'infezione da mente presenti nell'età giovane-adulta, mentre i linfomi
HTLV-1. La prognosi è generalmente molto peggiore ALK- sono più frequenti nei soggetti di età >60 anni.
rispetto a quella dei linfomi B, con sopravvivenza media
di 6 mesi dalla diagnosi.
nlinfoma a cellule T non altrimenti specificato è più frequen- CENNI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
te nei Paesi occidentali, rappresenta il5% degli LNH e si ALLA CHEMIOTERAPIA
presenta prevalentemente con coinvolgimento multinodale
e in stadio avanzato in più del 50% dei casi. Le varietà isto- La risposta al trattamento, che rappresenta forse il più
logiche sono diverse e includono anche il cosiddetto linfoma importante fattore di prognosi, viene definita sulla base
di Lennert e illinfoma angioimmunoblastico con disproti- di criteri validati a livello internazionale, tenendo in con-
demia, pertanto la prognosi è estremamente variegata. siderazione le valutazioni radiologiche, come la TC e

Definizione dei uiteri di risposta alla terapia


Risposta Definizione Masse nodali Masse extra-nodali
Remissione Scomparsa di ogni sede PET-avidi o PET positiva alla diagnosi: Milza e fegato con lesioni focali
completa (RC) di malattia e di tutti i sintomi PET positiva all'esordio e una PET negativa assenti. Assenti epato-
a essa legati al termine della terapia, indipendentemente e/o splenomegalia.
dalle masse linfonodali residue alla TC Midollo osseo indenne
Non PET-avidi o PET negativa
alla diagnosi : regressione delle masse
alla misura normale alla TC

Remissione Riduzione volumetrica delle PET-avidi o PET positiva alla diagnosi: Noduli epatici e splenici ridotti
parziale (RP) adenopatie 1 o più siti positivi in localizzazioni di almeno il 50% della SPD. No
già positive prima della terapia splenomegalia o epatomegalia
Non PET-avidi o PET negativa alla diagnosi:
riduzione >50% della somma del prodotto dei
diametri (SPD) delle 6 masse più grandi

Malattia stabile Mancanza dei criteri per PET-avidi o PET positiva alla diagnosi:
(MS) RC o RP o di progressione PET positiva in tutti i siti positivi alla diagnosi
senza comparsa di ulteriori localizzazioni
di malattia
Non PET-avidi o PET negativa alla
diagnosi: nessuna modifica delle dimensioni
delle lesioni presenti alla TC in esordio

Progressione (PG) Nuove lesioni o aumento delle PET-avidi o PET positiva alla diagnosi: Aumento superiore del
(dopo RP)/Ricaduta lesioni precedentemente note comparsa di nuove lesioni captanti alla PET 50% della SPD delle lesioni
(dopo RC) Non PET-avidi o PET negativa alla precedentemente note.
diagnosi: un aumento > 50% del la Midollo osseo nuovamente
somma del prodotto dei diametri (SPD) di più infiltrato
di una lesione linfomatosa o aumento
superiore al 50% del diametro lungo
di un linfonodo noto prima della terapia
e con asse corto > 1 cm o nuove
lesioni > 1,5 cm su qualsiasi asse
Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin) 123

la PET, nonché istologiche. La valutazione della risposta importante nella detossificazione epatica dei farmaci.
varia, inoltre, a seconda del comportamento dellinfoma. L'identificazione già alla diagnosi di questi soggetti potrà
Nei linfomi PET-avidi la positività o meno alla PET è essere utile in futuro, per poter orientare il paziente stes-
parametro fondamentale e la sola valutazione visiva indi- so verso un determinato regime terapeutico piuttosto che
ca se un paziente ha risposto o meno alla terapia, mentre altri e anche per paterne personalizzare il follow-up.
per i linfomi non PET-avidi la risposta alla terapia si basa L'uso della radioterapia determina, altresì, sequele di or-
sulla comparazione dimensionale delle linfoadenomegalie dine endocrinologico. Recenti studi hanno dimostrato che
o masse extralinfonodali coinvolte alla diagnosi e dopo la i pazienti in età pediatrica trattati con radioterapia al collo
terapia. Nella Tabella 8.10 sono indicati i criteri per defi- hanno un'aumentata probabilità di sviluppare ipotiroidi-
nire la risposta alla terapia. smo, tumori della tiroide o semplicemente noduli multipli
già all'età di 20 anni, oppure che l'irradiazione del cranio
può determinare la presenza di ipostaturismo di origine
EFFETTI MEDICI E PSICOSOCIALI centrale per coinvolgimento dell' adenoipofisi. Inoltre, un
NEl PAZIENTI LUNGOSOPRAVVIVENTI problema di grande interesse è quello dell'infertilità, spe-
DA LINFOMA cie come sequela del trattamento del paziente pediatrico,
che coinvolge soggetti di sesso sia maschile sia femminile,
La possibilità di usufruire di nuovi standard terapeutici è con conseguenze di ordine medico, ma anche psicologico.
stata decisiva nel determinare un aumento della sopravviven- È pur vero, comunque, che il soggetto, soprattutto di
za a lungo termine dei pazienti affetti da linfoma. Infatti, si sesso femminile in giovane età, specie se trattato a un'età
calcola che circa il 60% dei pazienti affetti da LNH e ap- <30 anni, ha una possibilità di ripresa della funzione go-
prossimativamente 1'85% dei pazienti affetti da LH soprav- nadica maggiore rispetto al soggetto di età superiore.
vive a distanza di 5 anni dalla diagnosi. Tale aumento delle Sempre nell'ambito della sfera sessuale, molti pazienti
attese di vita ha comportato la necessità di occuparsi sempre lungosopravviventi da linfoma riferiscono con grande
più di nuove e ampie problematiche che fortemente condi- frequenza problemi inerenti la sfera sessuale. Infatti,
zionano la qualità di vita (QoL) di questi pazienti. Essenzial- circa il 50% di essi riporta una riduzione dell'attività e
mente, queste problematiche sono di ordine medico-clinico, del desiderio sessuale.
psicosociale ed economico-finanziario , e spesso richiedono In aggiunta alle problematiche sessuologiche, i lungoso-
un approccio multidisciplinare, dal medico specialista allo pravviventi da linfoma presentano generalmente una
psicologo, alle strutture territoriali di assistenza. minore condizione di benessere psicosociale rispetto
Relativamente agli effetti medici a lungo termine, è stato alla popolazione generale. Tale condizione parrebbe
dimostrato che nei lungosopravviventi da linfoma aumen- maggiormente presente nei pazienti trattati con chemio-
ta il rischio di sviluppare patologie cardiache o polmona- terapia rispetto a quelli gestiti attraverso un approccio
ri. Tali sequele sono collegate alla somministrazione di watch and wait o con trattamento radioterapico. In
farmaci, come le antracicline o la bleomicina, e all'effetto particolar modo, viene riportata costantemente una ri-
della radioterapia mediastinica, e comportano un'inciden- duzione della vitalità e delle condizioni generali di salu-
za di mortalità che a volte supera quella direttamente te, soprattutto nei pazienti lungosopravviventi da LNH.
conseguente alla neoplasia. In aggiunta, i danni cardio- D'altro canto, i pazienti con linfomi indolenti, spesso
polmonari a lungo termine provocano effetti anche di gestiti con approccio watch and wait, incorrono in altre
tipo psicologico, poiché le alterazioni cardiache e pol- problematiche, per lo più legate al senso di incertezza
monari sono avvertite come "stimmate" impresse dalla che accompagna il loro decorso clinico. Tale condizione
terapia , e di ordine economico , determinando un au- è denominata "sindrome di Damocle" ed è caratteriz-
mento della spesa sanitaria per lo screening cardiova- zata da una costante preoccupazione nei confronti di
scolare e la necessità di somministrare terapie specifiche. una possibile progressione della malattia. Solitamente
Sempre a causa degli effetti secondari della terapia, i questi pazienti vivono con estrema ansietà e apprensio-
pazienti trattati in giovane età hanno un notevole rischio ne la loro esperienza, soprattutto se hanno avuto prece-
di sviluppare neoplasie secondarie, soprattutto tumori denti di patologie neoplastiche, sia personali sia infami-
della mammella o leucemie secondarie: i primi, princi- &lia.
palmente nelle giovani donne trattate a un'età <30 anni; E degno di nota, inoltre, il fatto che la maggior parte dei
le seconde, nei soggetti trattati a un'età <8 anni. I pazien- pazienti lungosopravviventi (circa il 75 %) sperimenta un
ti sottoposti a radioterapia in sede toracica e trattati con cambiamento negativo nella vita, in particolare l'incapa-
farmaci come la bleomicina hanno un rischio maggiore cità di effettuare esercizi fisici e la scarsa partecipazione
di sviluppare tumore al polmone. Non è chiaro quali alle attività sociali, sebbene un altrettanto nutrito nume-
siano i fattori predisponenti a tali complicanze né il ruo- ro di soggetti riscopra cambiamenti in positivo, sia nella
lo di altri agenti, quali per esempio il fumo di sigaretta, vita privata, a partire dalla famiglia sino ai rapporti con
nel favorire queste neoplasie secondarie, ma di recente è gli amici, sia in ambito religioso-spirituale. Per di più, i
emerso che il rischio di secondi tumori aumenta nei sog- pazienti lungosopravviventi sottoposti in passato a regime
getti portatori di ben definiti polimorfismi, come il poli- chemioterapico sviluppano una maggiore capacità di
morfismo del gene YP3A4 , codificante per un enzima tollerare il dolore fisico, come l'emicrania, rappresentan-
124 Capitolo 8 • Linfomi (linfoma di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin)

do quest'ultima una condizione di adattamento del sog- remissione completa da malattia e occorre particolarmente
getto, che avverte il dolore come un'inevitabile conse- nei pazienti trattati prima degli anni Ottanta. Sicuramente,
guenza della terapia. un fattore di rischio di sviluppo dellafatzgue è dato dal
Inoltre, un cospicuo numero di soggetti presenta disturbi trattamento con terapia radiante a mantello a livello del
post-traumatici da stress, in particolar modo una condizio- torace, la quale determina, a lungo andare, lo sviluppo di
ne nota come iperarousal, cioè ipervigilanza, che coinvolge fibrosi polmonare e decremento della funzione cardiaca,
circa un quinto dei lungosopravviventi, che presentano che giustificano soprattutto la componente fisica dellafati-
costantemente paura della ricorrenza della malattia e della gue. Tra l'altro, la persistenza di fatigue si traduce in aumen-
sintomatologia che ha determinato l'inizio dell'iter diagno- to sia dell'ansietà sia della depressione nei lungosopravvi-
stico-terapeutico. La giovane età, la presenza di una sinto- venti, con un impatto sicuramente negativo sulla qualità di
matologia soggettiva alla diagnosi, come sudorazioni e vita.
prurito, nonché la presenza di concomitanti eventi trauma- In ultima analisi, occorre notare che la metà dei pazienti
tici alla diagnosi della malattia rappresentano un ben defi- lungosopravviventi da linfoma sperimenta problematiche
nito fattore di rischio nello sviluppo del disturbo post- in ambito lavorativo. In questo contesto le condizioni
traumatico da stress. In aggiunta, una ridotta qualità di precedentemente esposte, come la/atigue e il disturbo
vita e la presenza di disturbi post-traumatici da stress ri- post-traumatico da stress, svolgono un ruolo centrale.
guardano maggiormente i soggetti che sviluppano ricadu- Molti pazienti perdono il lavoro, soprattutto per gli effet-
te di malattia o necessitano di ulteriori cure rispetto alla ti cardiopolmonari della terapia, e molti sono costretti a
sola chemioterapia di prima linea. Oltre ai fattori non ridurre drasticamente le ore di lavoro a causa di ricadute
modifìcabili riportati sopra, è comunque interessante no- di malattia e della necessità di nuovi trattamenti, con ri-
tare come molti dei fattori di rischio per lo sviluppo del duzione della performance lavorativa.
disturbo post-traumatico da stress siano modifìcabili. Per In conclusione, l'efficacia delle attuali terapie e la conse-
esempio, una determinata educazione del soggetto alla guente guarigione di molti pazienti affetti da linfoma
terapia e il sostegno psicologico durante il periodo di trat- pongono problematiche nuove, sia per l'ematologo sia
tamento rappresentano fattori protettivi nei confronti di per il medico di medicina generale, nella gestione del
tale sequela. Ciò dimostra che l'approccio multidisciplina- follow-up di questi pazienti. Un approccio olistico e
re, integrato con la figura dello psicologo, nella gestione l'attuazione di misure di prevenzione primaria, seconda-
del paziente sin dalla diagnosi può essere fondamentale nel ria e terziaria sono di basilare importanza, dati la gravità
ridurre l'insorgenza di sequele di ordine psicosociale. del problema e l'impatto che esso determina sulla qualità
Oltre ai vari elementi sopra esposti condizionanti la qualità di vita dei pazienti.
di vita, il fattore più importante e decisivo è rappresentato
dalla persistenza di una sensazione di stanchezza cronica
fisica e/o mentale, denominata/at(gue, presente soprattutto Bibliografia
nellungosopravvivente da LH. Tale condizione è stata di-
mostrata essere presente anche a distanza di decadi dalla La Bibliografia è disponibile sul sito www.mediquiz.it

Da ricordare
• Definizione: gruppo eterogeneo di neoplasie semeiologica più frequente è l'adenomegalia .
monoclonali a partenza da linfociti B. T o cellule NK Gli organi extralinfonodali sono coinvolti raramente.
(Natural Killer) Si riconoscono quattro stadi
• Eziologia e patogenesi: l'eziologia non è ben • Esami di laboratorio: anemia da flogosi cronica;
definita, mentre sono riconosciuti alcuni fattori formula leucocitaria non alterata o invertita (linfomi
di rischio ambientali e genetici. Si caratterizzano leucemizzati) o neutrofilia con o senza linfocitopenia
per la proliferazione incontrollata di cellule linfoidi (LH). Indici di flogosi elevati
a vario stadio maturativo a seconda dell'istotipo • Diagnosi: istologica
• Manifestazioni cliniche: la prevalenza di un sesso • Decorso e prognosi: dipendono strettamente
dipende dall'istotipo, così come anche l'età media dall'istotipo e dai fattori prognostici dei vari istotipi
di insorgenza. l sintomi sistemici più frequenti sono • Terapia: immune-chemioterapia nella maggior parte
febbre, sudorazione e calo ponderale. La manifestazione dei casi. Radioterapia meno frequente
Leucemia linfatica cronica 9

Definizione L'insorgenza di tale patologia è più frequente tra i sogget-


ti di sesso maschile, con un rapporto masc i:femmine di
La leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ema- 2:1. Questo trend sembra però perdersi con l'età: il rap-
tologica che risulta dall'espansione di un clone di piccoli porto maschi:femmine è di 2,3:1 per pazienti di età <50
linfociti maturi che si accumulano progressivamente nel anni, mentre è di 1:1 per quelli di età '2_]5 anni, ma ciò
sangue periferico, nel mi~ nei tessuti linfoiQ.i e, più dipende probabilmente dalla maggiore rappresentanza
rannn en te, nelle sedi eXtralinfatiche. Questa espansione del sesso femminile nella popolazione molto anziana.
è una conseguenza della prolungata sopravvivenza cellu-
lare che caratterizza questi linfociti maturi, ma fun zional-
mente incompetenti Fino a qualche anno addietro si Eziologia
p ensava alla LLC come a una patologia caratterizzata da
un basso indice proliferativo, nella quale i linfociti si ac- L'eziologia della LLC non è ancora stata riconosciuta . A
cumulavano per lo più a causa della ridotta apoptosi. differenza di altri tipi dil eucemia, la --st:i"a inso(genza non
Studi recenti , tuttavia, hanno messo in dubbio questa è influenzata dall'esposizione a radiazioni ionizzanti, agen-
ipotesi patogenetica, dim_ostrando che esiste una quota di ti alchilanti e agenti chimici, così pure la sua incidenza non
linfociti che presenta un ritm~djvi ·o.iìe._cellufar_e. _pjù è aumentata in soggetti con sindromi da immunodeficien-
elevato all'interno dei centri proliferativi dei tessuti lin- za. Come per la leucemia/ linfoma a cellule T dell'adulto
foidi e del midollo.l-e che, una volta in circolo , mostra (un disordine a cellule T che può rassomigliare alla LLC
un'_g,.umentata sensibilità ad alcuni stimoli proapoptotici. ed è causato dal virus HTLV-1 , presente quasi esclusiva-
Nel 8%) dei casi il clone linfocitario appartiene alla linea mente in Asia) , anche per la LLC è stata suggerita un'as-
B; molto raramente i linfociti interessati mostrano un s~n le infezioni virali. Alcuni importanti aspetti
fenotipo T. Nella classificazione proposta dall'Organiz- etnici e l'aumew 'schiO f:imilia~ per la LLC sottoli-
zazione Mondiale della Sanità (WHO, World Health ~ l'importanza di fattori genetici e familiari nella ge-
Organization) sulle neoplasie ematologiche, la LLC è nesi della malattia. N..ci..fa_rrliliari (parenti di primo grado)
sempre una malattia neoplastica a cellule B, mentre l'en- di pazienti affetti da LLC è stato osservato infatti un
tità clinica precedentemente descritta come LLC a cellu- rischio di sviluppare la malattia da 2 a 7 volte maggiore
le T viene oggi denominata leucemia prolinf~ rispetto alla popolazione di controllo. La LLC con associa-
cellule T, rappresentando quindi un disordine distinto. zione familiare tende a manifestarsi in soggetti sempre più
La LLC è la forma di leucemia più comune nel mondo giovani. Questo fenomeno dell'anticipazione dell'epoca
occidentale, rappresentando da sola il25-30 % di tutte le della diagnosi nelle generazioni successive potrebbe avere
~ leucemie dell'adulto nell'Europa occidentale e nell'Ame- giustificazioni genetiche o semplicemente rappresentare
~ rica del Nord, mentre è quasi sconosciuta tra la popola- l'effetto di un aumentato screening.
zione asiatica (Giappone, Corea, Cina) , registrandosi In questi ultimi anni si è affermato il concetto di una rela-
-'-' un 'incidenza pari al 2,5% di tutte le leucemie. La sua 1zione patogenetica tra stimolazione antigenica (spesso
= frequenza viene registrata in aumento probabilmente per \ autoantigeni) e trasformazione leucemica. Questa ipotesi
~ a più precoce diagnosi. La LLC è una malattia preva- è suffragata dallo studio dei geni che codificano per i re-
r. lentemente dell'adulto-anziano e la sua incidenza aumen- cettori B dei linfociti (BCR) di LLC, che ha dimostrato
~
--~ ta con l'eg. Alla diagnosi [età mediana è di 65-70 anni come pazienti differenti possono esprimere sequenze
ed è rara prima dei 35 anni di età. Comunque, dalle ulti- della regione CDR3 (Complementarity-Determining Re-
~ me osservazioni epidemiologiche, emerge che circa un gian 3) molto simili, se non identiche (sequenze omologhe,
"'
~ terzo dei pazienti di nuova diagnosi sia di età <55 anni. "stereotipate"), ipotizzando così che un limitato numero
126 Capitolo 9 • Leucemia linfatica cronica

di antigeni (che potrebbero anche essere endogeni) possa Semeiotica fisica e strumentale
indurre la proliferazione selettiva dei linfociti aventi uno
specifico pattern recettoriale. Occorre poi sottolineare LINFOADENOMEGALIE
come la prolungata sopravvivenza cellulare che caratterizza La linfoadenomegalia è di comune riscontro. Più del-
le cellule di LLC sia anche il frutto di uno stretto rappor- l'SO% dei pazienti con LLC presenta una linfoadenome-
to fra queste cellule e i componenti del microambiente galia di dimensioni variabili. I linfonodi, in genere, sono
midollare o linfonodale, sia mediante interazioni dirette simmetrici, mobili sui piani superficiali e profondi, di
cellula-cellula sia attraverso il rilascio di fattori solubili consistenza non dura e mostrano raramente la tendenza
(citochine, chemochine, fattori proangiogenetici). a confluire in pacchetti. I linfonodi superficiali (collo,
ascelle e inguini) sono quasi sempre indolenti e possono
raggiungere dimensioni anche cospicue, soprattutto in
Manifestazioni cliniche sede laterocervicale, sovraclaveare o ascellare.

La LLC è una malattia linfoproliferativa caratterizzata da SPLENOMEGALIA ED EPATOMEGALIA


un decorso cronico estremamente variabile: alcuni pazien- La milza e, meno frequentemente, il fegato possono essere
ti muoiono ad alcuni mesi dalla diagnosi, altri soprawivo- aumentati di volume. La splenomegalia, in genere, non è mai
no per più di 20 anni. In approssimativamente il 20% dei molto notevole e precede per lo più l'epatomegalia, che ra-
pazienti, la LLC è asintomatica e la diagnosi viene posta ramente porta ad alterazione della funzionalità epatica.
molto spesso in corso di accertamenti laboratoristici ese-
guiti per un controllo di routine o per altre malattie. ASPETTI LABORATORISTICI
Quando i sintomi sono presenti, essi sono aspecifici e in- Sangue periferico
cludono astenia, debolezza e malessere generale, e molto Il più costante aspetto della LLC è la marcata linfocitosi,
spesso non vengono attribuiti alla leucemia. Questi sinto- con valori medi di 30-50 X 10 9/L. La diagnosi di LLC
mi si possono presentare anche in assenza di anemia o di richiede, come criterio minimo indispensabile, la presen-
interessamento di organi maggiori. I sintomi B costituzio- za di una linfocitosi B ~ 5 X 109/L (5000/f.LL) nel sangue
nali (febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne) non periferico. Sebbene la maggior parte dei pazienti presen-
sono comuni alla diagnosi, ma possono essere presenti nei ti all'inizio un numero di linfociti <100 X 109/ L, non
casi in stadio avanzato o possono segnalare la trasforma- sono rari valori anche iniziali di parecchie centinaia di
zione della malattia. L'esordio più tipico, e anche il più migliaia, con conseguenti disturbi da iperviscosità.
frequente, è quello caratterizzato dal riscontro casuale di Osservando lo striscio di sangue periferico, i linfociti
una moderata linfocitosi periferica. Talora i pazienti stessi leucemici appaiono caratteristicamente come piccoli e
notano un aumento di volume dei linfonodi superficiali maturi linfociti con scarso citoplasma (solo in rari elemen-
(collo, ascelle e inguini) o la sensazione di gonfiore addo- ti è possibile intravedere una sottile rima di citoplasma),
minale e precoce sazierà dovute alla presenza di splenome- nucleo denso in assenza di visibili nucleoli e cromatina
galia.. Possono essere presenti anemia e piastrinopenia, di parzialmente addensata. Queste cellule leucemiche si
grado variabile, legate all'entità dell'infiltrazione midolla- trovano spesso frammiste a cellule atipiche, più grandi e
re. Circa il5% dei pazienti con LLC presenta all'esordio nucleolate, che rappresentano i prolinfociti, il cui nume-
di malattia un'anemia emolitica autoimmune (AEA). I ro non deve superare il 55% dei linfociti totali circolanti.
pazienti con LLC hanno un'aumentata suscettibilità alle Trovare un numero di prolinfociti in eccesso di questa
infezioni, conseguenti all'immunodeficienza tipica della percentuale dovrebbe favorire la diagnosi di leucemia
malattia e alla neutropenia. Per la maggior parte le infe- prolinfocitica.
zioni sono batteriche, dovute sia a batteri G ram positivi Le ombre di Gumpre cht (detriti cellulari, ombre n u-
sia a batteri G ram negativi. Le infezioni virali e quelle cleari) sono un altro caratteristico aspetto morfologico
fungine sono in genere meno frequenti all'esordio, ma della LLC e sono dovute alla intrinseca fragilità cellu-
possono insorgere durante la storia clinica del paziente, lare che fa sì che le cellule si rompano durante l'ese-
spesso a seguito dei trattamenti. cuzione dello striscio di sangue periferico (Fig. 9.1).

FIGURA 9.1 - Strisc io di sang ue


periferico: pi cco li linfociti e
ombre di Gumprecht in due casi
di LLC classica (cororazione di
May-Grunwa ld-Gi es ma; microscopi o
ottico, a, ing rand imento 400x; b, a
maggior ingran di mento) (da: Nea l S.
Yo ung, Sta nton L. Gerson, Katherin e
A. Clini ca ! Hematology. vol. 2. High,
b M os by El sevier; 2006).
Capitolo 9 • Leucemia linfatica cronica 127

La clonalità dei linfociti circolanti necessita di essere differente dal monomorfismo dei linfociti nella LLC.
confer~ata al citoflu~rimetro mediante studio immuno- Talvolta, però, è necessario ricorrere a indagini più sofi-
logi co del fenotipo di membrana linfocitario. Con il sticate volte alla dimostrazione della monoclonalità. Nel
passare del tempo, il valore soglia per porre diagnosi di caso di linfocitosi della linea B, la monoclonalità viene
LLC è variato. Comunque, in assenza di linfoadenopatie dimostrata attraverso la valutazione delle catene leggere
o organomegalia, citopenie e sintomi E, la presenza di kappa (K) o lambda (À) delle immunoglobuline sulla
meno di 5 X 10 9 linfociti E/L viene definita come superficie dei 1iniociti, mentre, nel caso di linfocitosi
~focitos i B monoclonale" (Monoclonal E Lymphocy- della linea T, per la dimostrazione di monoclonalità oc-
tosls, MEL) . La MEL è una condizione che, pur carat- corre fare ricorso allo studio del riarrangiamento dei
terizzata dalla presenza di una popolazione B mano- geni del T celi receptor con metodiche di biologia mole-
clonale, non presenta le caratteristiche cliniche della colare.
LLC e quindi non può essere considerata una vera ma- La LLC va anche distinta dalle altre malattie linfoproli-
lattia. Essa, però, può progredire in una franca LLC con ferative croniche leucemiche (tricoleucemia, leucemia
una frequenza di 1-2% per anno. In tal senso è stata prolinfocitica, espansione dei grandi linfociti granulari)
paragonata alla gammopatia monoclonale di significato e dalle linfocitosi secondarie all'invasione prima midol-
incerto (MGUS), che, in analoga percentuale, può tra- lare e poi del sangue periferico di altre malattie linfo-
sformarsi in mieloma multiplo. proliferative (i cosiddetti !infami leucemizzati). Fra que-
È importante verificare che il paziente abbia una LLC e sti, vanno annoverati illinfoma mantellare, illinfoma
non una linfocitosi reattiva. Questa distinzione è spesso follicolare, il linfoma splenico a linfociti villosi e il linfa-
agevole, perché la linfocitosi reattiva si inscrive in un ma linfoplasmocitoide. La differente morfologia e possi-
quadro di malattia infettiva (per es. mononucleosi o in- bilità di disporre di un corretto e standardizzato profilo
fezione da virus citomegalico) con un corteo sintomato- di marcatori linfocitari permette, nella stragrande mag-
logico che ne indirizza la diagnosi. Inoltre, nel caso di gioranza dei casi, di distinguere bene la LLC da altri
linfocitosi reattiva, l'esame morfologico dello striscio di processi linfoproliferativi associati a linfocitosi (Tab . 9.1;
sangue periferico mostra un pleiomorfismo cellulare ben Figg. 9.2 e 9.3).

Caratteristiche immunofenotipiche della leucemia linfatica cronica e degli altri disordini


linfoproliferativi

LLC HCL LPC LSLV LM LF

slg +l- +++ +++ +++ ++ +++


CD19 ++ +++ +++ +++ +++ ++
CD20 + +++ +++ +++ ++ ++++
CD5 +++ -l+ -l+ +++
CD23 ++
FMC7 + + + + ++
CD79b -l+ + +++ +++ +++ +++
CD25 -l+ +++* -l+ -l+ -l+
MATUTES SCORE

Marcato re Esito Punteggio Esito Punteggio

CD5 Positivo Negativo o


CD23 Positivo Negativo o
FMC7 Negativo Positivo o
slg Debole Moderato/forte o
CD22/CD79b Debole/negativo Moderato/forte o
Punteggio: 4/5 = quadro compatibile con LLC; 5/5 = LLC classica

HCL: Hairy Celi Leukemia; LF.· /infama follicolare in fase leucemica; LLC leucemia /in fatica cronica, LM' /infama mantellare in fase leucemica;
LPC leucemia prolinfocitica cronica; LSLV·Jinfoma sp/enico a linfociti villosi. *Negativo nella variante di HCL.
128 Capitolo 9 • Leucemia linfatica cronica

Midollo osseo
'"' ru '" ' 1
Il midollo osseo può essere ipercellulato o normocellula-
'"' '" to, ma l'aspetto più caratteristico è la presenza di almeno
... ... il 30% di linfociti maturi. Classicamente, l'infiltrazione
.~ -~f ; linfocitaria può essere i terstizi le, nodulare, mista (inter-
"' f<> r" '" stiziale e nodulare) o~· Oggi la' biopsia.ò'Steillnidol-

"' . ... '" . lare e l'agoaspirato di sangue midollare non sono richiesti
""
CD 5+ '"
CD 23+ per la diagnosi di LLC. Comunque, la loro esecuzione

"'
... può fornire alcune informazioni utili in casi dubbi o per
valutare fattori che possono contribuire alla citopenia e
"' "' meglio interpretare l'emopoiesi residua.
+ ... ...
0'1
,_ ~ ~' Linfonodi
o "" p • Il ricorso alla biopsia linfonodale è piuttosto raro nella
u . ~ ~' ' tif:;
... ... ... "
,., ... lÌ' . diagnostica di una LLC. Quando viene eseguita, l'esame
istologico mostra un'infiltrazione diffusa del tessuto linfo-
Kappa Lambda
a nodale da parte di piccoli linfociti, caratterizzato però da
aree, definiti v di proliferazione, costituiti da elementi

"'· cellulari più grandi e con più elevato indice proliferativo,


che rappresentano una caratteristica tipica della LLC. Si

i•."'
sottolinea comunque che la biopsia linfonodale non è
quasi mai necessaria per porre la diagnosi di LLC. Più
spesso essa viene eseguita nel sospetto di una trasformazio-
ne in un linfoma a grandi cellule (sindrome di Richter).
Bisogna puntualizzare, però, che la LLC rappresenta la
controparte leucemica del più raro linfoma a piccoli lin-
fociti , nel quale gli elementi neoplastici hanno le stesse

:"i•.'
caratteristiche morfologiche e immunologiche delle cel-
lule di LLC, solo che sono confinati ai linfonodi (o even-
tualmente al midollo) senza entrare nel torrente circola-
torio. Ovviamente, in questi casi, la biopsia linfonodale è
indispensabile per la diagnosi.

Altri aspetti laboratoristici


b L'ipogammaglobulinemia, secondaria alla ridotta o assen-
FIGURA 9.2 -Analisi citofluorimetrica da sangue periferico: te sintesi delle immunoglobuline da parte della popolazio-
valutazione immunofenotipo in un caso di LLC (a) e di ne neo plastica, si riscontra in oltre il 50% dei pazienti con
linfocitosi reattiva (b). LLC e generalmente interessa le IgA prima, seguite da
IgM e IgG dopo. L'ipogammaglobulinemia è osservabile
in percentuali progressivamente maggiori nelle fasi suc-
Altre alterazioni laboratoristiche di comune riscontro in cessive della malattia e rappresenta la causa principale di
corso di LLC sono l'anemia e/o la piastrinopenia. Solo una infezioni. 115-10% dei pazienti può presentare un picco-
piccola percentuale dei pazienti, all'inizio, è anemica, pre- lo picco monoclonale al protidogramma. La presenza di
sentando un'anemia di solito moderata (Hb >8 g/dL) e di para proteina nel siero o nelle urine è più comune nei casi
tipo normocromico normocit