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VIOLA BRUGNATELLI FABIO TURCO

NEURO-GASTRO
CANNABINOLOGIA
SQUILIBRI DELL’APPETITO,
PROBLEMI DIGESTIVI, INTESTINALI,
IRRITABILITÀ
Il presente libro è accreditato come Autoapprendimento FAD con riconoscimento ECM
per tutte le professioni, solo attraverso apposita registrazione al sito www.ebookecm.it

COLLANA EBOOKECM
EBOOK PER L’EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA © 2020
ISBN: 9788831253246
INDICE

Capitolo 1
IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: LA SUA STORIA E LE SCOPERTE 5
1.1 Alla scoperta del Sistema Endocannabinoide 6
1.2 Come e quando avvenne la scoperta dei recettori cannabinoidi 6
1.3 Come e quando avvenne la scoperta degli endocannabinoidi 8
1.4 Il Sistema Endocannabinoide viene riconosciuto dalla comunità scientifica
internazionale 8
1.5 Gli anni ’90: la nuova era scientifica per la Cannabis 9

Capitolo 2
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: COS’È E QUALI SONO LE SUE
FUNZIONI 10
2.1 Perché esiste il Sistema Endocannabinoide? 10
2.2 Quali funzioni svolge il Sistema Endocannabinoide? 12
2.3 Come il Sistema Endocannabinoide protegge il Sistema Nervoso 13

Capitolo 3
I RICETTORI CANNABINOIDI CB1 E CB2 15
3.1 Dove sono distribuiti i recettori cannabinoidi 15
3.2 Quali funzioni svolgono i recettori cannabinoidi? 16
3.3 Come funziona un recettore cannabinoide? 17

Capitolo 4
GLI ENDOCANNABINOIDI: ANANDAMIDE E
2-ARACHIDONOILGLICEROLO 19
4.1 Quali funzioni svolgono gli endocannabinoidi 19
4.2 Che cos’è la carenza clinica da endocannabinoidi? 21
Capitolo 5
CANNABIS E COMPORTAMENTO ALIMENTARE 23
5.1 il Sistema Endocannabinoide nel tratto gastrointestinale 24
5.2 Il Sistema Endocannabinoide è coinvolto con i “gusti” alimentari 25
5.3 Equilibrio energetico 27
5.4 Cannabis e obesità 28

Capitolo 6
FISIOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE NEL GI 30
6.1 Endocannabinoidi nel GI 30
6.2 Distribuzione dei recettori cannabinoidi nel GI 31

Capitolo 7
STRESS E SISTEMA ENDOCANNABINOIDE 39
7.1 Disturbi del sonno e dell’umore 40

Capitolo 8
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE ED INFIAMMATORY BOWEL
DISEASE (IBD) 43
8.1 Le malattie intestinali autoimmuni: cosa sono, impatto, costi e trattamenti 43
8.2 Il SEC come potenziale bersaglio terapeutico nelle IBD 46
8.3 Gli studi sulla Cannabis e le IBD 49
8.4 Modificare il Sistema Endocannabinoide per trattare l’IBD? 52
8.5 Prospettive future nel trattamento delle IBD 53

CONCLUSIONI 55

FARMACODINAMICA DI NEURO-GASTRO-CANNABINOLOGIA 56

FORMAZIONE A DISTANZA (FAD) 57

REFERENZE 58

LINKOGRAFIA 75
indice

CAPITOLO 1
IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE:
LA SUA STORIA E LE SCOPERTE

Grazie alla pianta di Cannabis, gli scienziati sono riusciti a decifrare


il linguaggio primordiale che le nostre cellule utilizzano per comunicare.
Dall’utero al feretro, per innumerevoli generazioni, il Sistema Endo-
cannabinoide guida e protegge gli organismi. Ma un forte distacco esiste-
va tra il mondo delle scienze e il pubblico generale, almeno fino alla fine
degli anni ’90. A parte per qualche segmento nella comunità scientifica,
poche persone sapevano del Sistema Endocannabinoide.
“Utilizzando una pianta che è stata in circolazione per migliaia di anni,
abbiamo scoperto un nuovo sistema fisiologico di immensa importanza”, dice
Raphael Mechoulam, ritenuto il padre della comunità internazionale sul-
la ricerca dei cannabinoidi.
“Non saremmo riusciti ad arrivarci se non avessimo esaminato la pianta”.1

Professor Raphael Mechoulam, candidato al Nobel.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
1. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: LA SUA STORIA E LE SCOPERTE

1.1 ALLA SCOPERTA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

Nelle due decadi che hanno seguito l’identficazione e la sintesi del


tetraidrocannabinolo (THC), la molecola psicoattiva della Cannabis, da
parte degli scienziati Raphael Mechoulam ed il collega Yoel Gaoni nel
1964 in Israele, gli scienziati hanno imparato moltissimo sulla farmacolo-
gia, biochimica ed effetti clinici della Cannabis. Tuttavia, nessuno ancora
sapeva davvero come funzionasse questa pianta, che cosa realmente faces-
se (ad un livello molecolare) sul cervello per alterare la coscienza, stimola-
re l’appetito, diminuire la nausea, sedare crisi (epilettiche), ed alleviare
il dolore. Nessuno capiva perché fumare Cannabis potesse bloccare gli
spasmi muscolari in pazienti di Sclerosi Multipla in pochi secondi; nessu-
no sapeva perché migliorasse l’umore.
Quando nel 1973 i ricercatori americani alla John Hopkins Universi-
ty identificarono nel cervello i siti recettoriali in grado di legarsi con gli
oppioidi (sostanze come la morfina e l’eroina), alcuni scienziati si aspetta-
rono che la scoperta dei siti recettoriali per la Cannabis avrebbe seguito
di lì a poco. Eppure trascorsero ben 15 anni prima che uno studio fi-
nanziato dal governo Statunitense alla Scuola di Medicina della St. Louis
University determinasse che il cervello dei mammiferi ha siti recettoriali,
ovvero proteine specializzate che, incorporate nelle membrane cellulari,
rispondono farmacologicamente alle molecole presenti nella resina della
Cannabis.2

1.2 COME E QUANDO AVVENNE LA SCOPERTA DEI RECETTORI CAN-


NABINOIDI

Una molecola potente analoga al THC e sintetizzata dalla Pfizer (il


CP55,940) permise ai ricercatori di iniziare a mappare le posizioni precise
dei recettori cannabinoidi nel cervello, seguendo i segnali emanati da un
tag radioattivo “legato” a questa molecola.
Non sorprenderà scoprire che le regioni di concentrazione massima
recettoriale siano state individuate nell’ippocampo (memoria), corteccia
cerebrale (cognizione), cervelletto (coordinazione motoria), gangli basali
(movimento), ipotalamo (appetito), amigdala (emozioni) e sostanza grigia

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
1. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: LA SUA STORIA E LE SCOPERTE

periacqueduttale (dolore), ovvero i siti dei principali effetti della Canna-


bis sul cervello.
I recettori cannabinoidi non sono invece presenti nelle zone del cer-
vello che controllano le funzioni cardiovascolari e respiratorie, e ciò coin-
cide con la non letalità di un sovradosaggio di THC (a differenza, per
esempio, di alte dosi di oppioidi).3
Il 18 luglio 1990 ad una conferenza dell’Istituto di Medicina della Na-
tional Academy of Science la Dott.ssa Lisa Matsuda annunciò che lei ed
i suoi colleghi del National Institute of Mental Health (NIMH) avevano
effettuato una scoperta fondamentale, localizzando la sequenza precisa
del DNA che codifica i recettori sensibili al THC presenti nel cervello
del topo.
La dottoressa Matsuda divulgò anche la notizia di aver clonato con
successo il recettore sensitivo alla Cannabis, e di averlo chiamato con l’a-
cronimo CB1.4
Anche gli esseri umani hanno lo stesso recettore, che consiste di una
stringa di 472 amino-acidi infilati come perle in una catena che ondeggia
dentro e fuori dalla membrana cellulare per sette volte.

Rappresentazione schematica dei domini transmembrana dei recettori CB1 (giallo) e CB2 (viola).

I recettori cannabinoidi funzionano come strumenti per codificare


cambiamenti, piccoli scanner perpetuamente preparati a raccogliere se-
gnali biochimici che fluiscono intorno alla cellula.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
1. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: LA SUA STORIA E LE SCOPERTE

Queste novità elettrizzanti aprirono le porte alla “Decade del Cervel-


lo”, come definito durante il meeting della National Academy of Science.
Durante gli anni ’90, infatti, ci furono più progressi nelle neuroscien-
ze che in tutti gli anni precedenti.

1.3 COME E QUANDO AVVENNE LA SCOPERTA DEGLI ENDOCANNA-


BINOIDI

Così come gli studi sull’oppio risultarono nella scoperta delle endor-
fine, (le simil-morfine naturali dei nostri cervelli), ugualmente, la ricerca
sulla Cannabis avrebbe condotto alla scoperta di una sostanza naturale,
prodotta dai nostri corpi, simile al THC: la nostra “Cannabis interna”,
per intenderci.
Nel 1992, una collaborazione tra i ricercatori William Devane, Lumir
Hanus, Roger Pertwee e Raphael Mechoulam portò alla luce un nuovo
neurotrasmettitore, detto quindi “cannabinoide endogeno” o, in breve,
“endocannabinoide”, una molecola che si lega con gli stessi recettori del
cervello che sono sensibili al THC.
I ricercatori chiamarono questa sostanza “Anandamide”, (abbreviato
in AEA), derivando la parola da Ananda, il Sanscrito per “felicità”, “bea-
titudine”.5
Nel 1995 il gruppo di Mechoulam scoprì, parallelamente ad un altro
gruppo di ricercatori Giapponesi, un secondo importante endocannabi-
noide, il 2-Arachidonoilglicerolo, abbreviato con l’acronimo di “2-AG”.
Questo endocannabinoide si lega non solo ai recettori CB1 presenti pre-
valentemente nel cervello, ma anche ad un secondo tipo, detti recettori
CB2.6 ; 7

1.4 IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE VIENE RICONOSCIUTO DALLA


COMUNITÀ SCIENTIFICA INTERNAZIONALE

Gli endocannabinoidi e i loro recettori emersero come “hot topic” tra


gli scienziati che condividevano le loro scoperte in riviste iper-specializzate
ed ai simposi annuali ospitati dall’International Cannabinoid Research
Society (ICRS).

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
1. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: LA SUA STORIA E LE SCOPERTE

Dal 1990 iniziarono incontri annuali di scienziati specializzati che stu-


diavano il Sistema Endocannabinoide, che furono formalizzati in seguito
come società di ricerca scientifica dal 1992 sotto il nome di ICRS.
La società, nata negli Stati Uniti da una cinquantina di delegati (ora ve
ne sono più di 500 da tutto il mondo), era originalmente supportata da
fondi di ricerca del governo Americano.
Gli scambi all’interno dell’ICRS iniziarono ad attrarre l’attenzione
delle grosse case farmaceutiche, che facevano caso alle ultime scoperte
sulla scienza dei cannabinoidi, mentre ancora poche persone al di fuori
della comunità scientifica ne erano al corrente.
Gli avanzamenti del nascente campo scientifico, sempre più in espan-
sione, avrebbero aperto la strada a nuove strategie di terapia per diverse
patologie, incluso il cancro, il diabete, il dolore neuropatico, l’artrite,
l’osteoporosi, l’obesità, l’Alzheimer, la Sclerosi Multipla, la depressione
e molte altre malattie.8

1.5 GLI ANNI ’90: LA NUOVA ERA SCIENTIFICA PER LA CANNABIS

Affinché tutto questo succedesse fu cruciale la clonazione del recet-


tore cannabinoide nel 1990. Da quella scoperta straordinaria le porte
furono aperte agli scienziati per testare i recettori con varie sostanze, pro-
vandole come chiavi in una serratura.
Alcune chiavi, dette in farmacologia molecole “agoniste”, riuscivano
ad aprire il lucchetto; altre, gli “antagonisti”, a bloccarlo.
I ricercatori svilupparono anche topi geneticamente modificati, detti
“knockout”, privi del recettore cannabinoide. Quando veniva sommini-
strato del THC ad un topo “knockout”, questa molecola non generava
alcun effetto, poiché il THC non aveva un lucchetto al quale legarsi, e
quindi non poteva scatenare alcuna attività.
Questa era una prova ulteriore che il THC funzionasse attivando i
recettori cannabinoidi presenti nel sistema nervoso centrale.9
Finalmente, dopo 50 secoli di uso medicinale, le basi scientifiche sul-
la Cannabis terapeutica stavano iniziando a mettersi a fuoco.

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CAPITOLO 2
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE:
COS’È E QUALI SONO LE SUE FUNZIONI

Tracciando le vie molecolari del THC, gli scienziati hanno scoperto


per caso una segnaletica molecolare unica e finora sconosciuta che è coin-
volta nel regolamento di un’ampia gamma di funzioni biologiche.
Gli scienziati lo chiamano “Sistema Endocannabinoide” (abbreviato
in ECS dall’inglese o SEC in italiano), dalla pianta che ne ha portato
alla individuazione. Il nome potrebbe suggerire che la pianta sia venuta
prima, ma in realtà, come spiega il Dr. John McPartland, medico e fito-
chimico e ricercatore della Cannabis dai primi anni ’80: “Confrontando
la genetica dei recettori cannabinoidi in specie diverse, stimiamo che il Sistema
Endocannabinoide si sia evoluto in animali primitivi oltre 600 milioni
di anni fa. Questa antica segnaletica interna esisteva molto prima che la Canna-
bis apparisse sulla Terra, quando le forme più complesse di vita erano le spugne”.10
(Dr. John McPartland)

2.1 PERCHÉ ESISTE IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE?

Il Sistema Endocannabinoide è presente nei pesci, rettili, vermi, san-


guisughe, anfibi, uccelli e mammiferi – in tutti gli animali ad eccezione
degli insetti.
Vista la sua lunga storia evolutiva, gli scienziati hanno dedotto che
il Sistema Endocannabinoide debba servire per funzioni di importanza
basilare alla fisiologia animale.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
2. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: COS’È E QUALI SONO LE SUE FUNZIONI

Dalle urocordate di mare, ai piccoli nematodi, e tutte le specie ver-


tebrate e molte invertebrate condividono il Sistema Endocannabinoide
come parte essenziale della vita e dell’adattamento ai cambiamenti am-
bientali.11

Mauro Maccarrone, biochimico e docente UCBM a Roma


mostra il Mechoulam Award 2016, premio annuale dell’ICRS.

La scoperta del Sistema Endocannabinoide apporta implicazioni stra-


ordinarie per quasi ciascuna area della scienza medica, inclusa la biologia
riproduttiva. Il Dr. Mauro Maccarrone, professore in biochimica e uno
dei massimi esperti del campo, descrive il Sistema Endocannabinoide
come “l’angelo guardiano” della riproduzione.12
La segnaletica endocannabinoide si dimostra decisiva attraverso tutto
il processo riproduttivo nei mammiferi: dalla spermatogenesi alla fertiliz-
zazione, passando per il trasporto nell’ovidotto dello zigote, l’annidamen-
to dell’embrione nell’utero, lo sviluppo fetale, e perfino per lo sviluppo
del piccolo una volta nato. I recettori di questo sistema proliferano nella
placenta e facilitano il cosiddetto “cross-talk”, ovvero il botta e risposta
che esiste tra l’embrione e la madre.13 ; 14
È per questo motivo che il Sistema Endocannabinoide esiste in così
tante specie diverse ed è sopravvissuto a millenni di evoluzione: un in-
ceppo nel sistema potrebbe risultare in problemi seri, inclusa (nelle don-
ne) una gravidanza ectopica e aborti.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
2. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: COS’È E QUALI SONO LE SUE FUNZIONI

La neuroscienziata Israeliana Ester Fride dimostrò che topi cosiddetti


“knockout”, ovvero con il Sistema Endocannabinoide bloccato, assomi-
gliano ai bambini che soffrono di ritardo di crescita staturo-ponderale.
Senza recettori cannabinoidi i topi perdono di vitalità e muoiono pre-
maturamente.
Sappiamo che i livelli di endocannabinoidi nel latte materno hanno
un’importanza critica per l’iniziazione della poppata nei neonati e l’inte-
razione tra gli endocannabinoidi presenti nel latte e i recettori presenti
sulla lingua, permette di mantenere equilibrati appetito ed assimilazione
del cibo, garantendo la sopravvivenza infantile.15
Gli endocannabinoidi sono le sostanze che i nostri corpi creano natu-
ralmente per stimolare i recettori del Sistema Endocannabinoide e la vita
stessa non sarebbe possibile a quelli di noi che non hanno recettori dei
cannabinoidi.16

2.2 QUALI FUNZIONI SVOLGE IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE?

In ogni tessuto il Sistema Endocannabinoide svolge compiti diversi,


ma l’obiettivo è sempre lo stesso: l’omeostasi, o bio-equilibrio, ovvero il
mantenimento di un ambiente interno stabile, nonostante le oscillazio-
ni dell’ambiente esterno.
I cannabinoidi promuovono l’omeostasi a tutti i livelli della vita
biologica, dal sub-cellulare agli organi e all’organismo e, probabilmente,
all’interazione tra organismi.
Ecco un esempio: l’autofagia, un processo in cui una cellula sequestra
parte del suo contenuto per essere auto-digerito e riciclato, è mediata dal
Sistema Endocannabinoide.
Questo processo mantiene vive le cellule normali, consentendo loro
di sostenere un equilibrio tra la sintesi, la scomposizione, e il successivo
riciclaggio dei prodotti cellulari; dall’altra parte però ha un effetto mor-
tale sulle cellule tumorali maligne, causando loro un suicidio cellulare
programmato.17 ; 18
Naturalmente, la morte delle cellule tumorali promuove l’omeostasi e
la sopravvivenza a livello di tutto l’organismo.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
2. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: COS’È E QUALI SONO LE SUE FUNZIONI

Il professor Vincenzo Di Marzo, uno dei farmacologi più influenti al


mondo, conduce ricerche sul Sistema Endocannabinoide fin dalla fine
degli anni ’80, pubblicando centinaia di scoperte pionieristiche; egli, in-
sieme ai colleghi Tiziana Bisogno e Luciano DePetrocellis, riassunse le
funzioni del Sistema Endocannabinoide come: “un regolatore centrale in
grado di modulare ed equilibrare le principali attività degli organismi quali man-
giare, dormire, rilassarsi, proteggere e dimenticare”.19 (Vincenzo Di Marzo,
Tiziana Bisogno e Luciano DePetrocellis)
Nonostante queste osservazioni siano ormai state integrate da vent’an-
ni di ricerche scientifiche, la descrizione dei ricercatori campani del ’98
rimane un’ottima semplificazione delle principali funzioni del SEC.

2.3 COME IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE PROTEGGE IL SISTEMA


NERVOSO

Prima della scoperta del Sistema Endocannabinoide si sapeva che la


segnaletica detta in neurobiologia “anterograde” (o dal Greco, antodromi-
ca, che illustreremo nel capitolo “3.3 Come funziona un recettore canna-
binoide?”) si verificava soltanto durante le fasi dello sviluppo del cervello
embrionale. Scoprire e studiare il Sistema Endocannabinoide ha fatto
ribaltare questo concetto, poiché si è evidenziato che viene utilizzata que-
sta modalità di segnaletica anche nel cervello degli adulti.
Sappiamo che gli endocannabinoidi coreografano “un’ampia gamma
di processi nello sviluppo del cervello embrionale”, grazie alla definizione di
MacPartland, inclusa la proliferazione di cellule staminali e la loro dif-
ferenziazione, un processo guidato da segnali extracellulari trasmessi ai
recettori cannabinoidi.20
Dalla fine degli anni ’90, gli scienziati impararono che la segnaletica
cannabinoide riesce a regolare anche la neurogenesi negli adulti (ovvero
la crescita di cellule cerebrali) e la migrazione di cellule staminali.21
Inoltre, sappiamo che a seguito di ictus ed altri traumi neurologici
vengono rilasciati nel cervello alti livelli di endocannabinoidi, a testimo-
nianza delle proprietà neuroprotettive del SEC, che sono descritte dal
Professor Mechoulam come:

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indice

NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
2. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: COS’È E QUALI SONO LE SUE FUNZIONI

“Una rete di protezione generale, che lavora congiuntamente con il


sistema immunitario e vari altri sistemi fisiologici”.22
Le scoperte di Mechoulam, meritevoli della candidatura al Nobel,
hanno lanciato una sfida diretta all’ortodossia scientifica rivelando che
il cervello ha un kit per riparazioni naturale, un meccanismo innato di
protezione e rigenerazione che può guarire le cellule del cervello.

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CAPITOLO 3
I RICETTORI CANNABINOIDI CB1 E CB2

I recettori dei cannabinoidi sono presenti in tutto il corpo, incorpo-


rati nelle membrane cellulari; si ritiene siano tra i più numerosi sistemi
recettoriali.
Quando i recettori dei cannabinoidi vengono stimolati, questi avviano
una varietà di processi fisiologici.
I due recettori cannabinoidi classici sono: CB1 e CB2.
Molti tessuti contengono recettori sia CB1 e CB2, ciascuno collegato
ad un’azione diversa.
Anche altre classi recettoriali oltre CB1 e CB2 sono ormai studiate
come inerenti il Sistema Endocannabinoide, come ad esempio la classe
dei recettori-canale che determinano variazioni transitorie di potenziale
(TRPs), i recettori “orfani” (GPR55, GPR18, GPR3, GPR6), i recettori
nucleari PPARs e molti altri ancora.23

3.1 DOVE SONO DISTRIBUITI I RECETTORI CANNABINOIDI

Inizialmente identificati nel 1988 grazie al lavoro di Allyn Howlett e


William Devane, i recettori cannabinoidi sono risultati essere molto più
abbondanti nel cervello di praticamente qualsiasi altro tipo di recettore.24
I recettori cannabinoidi sono ampiamente e variamente distribuiti nel
cervello e in altre parti del corpo, e per questo i cannabinoidi hanno un
vasto profilo terapeutico.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
3. I RICETTORI CANNABINOIDI CB1 E CB2

Distribuzione dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2 nel corpo umano.

Il recettore CB1 è espresso nel sistema nervoso centrale (cervello) e pe-


riferico (nervi) e in altri organi periferici. I recettori CB1 sono presenti in
densità inferiori in cuore, polmoni, testicoli, ovaio, midollo osseo, timo,
utero e cellule immunitarie.
I recettori CB2 sono principalmente espressi ad alta densità sulle cel-
lule del sistema immunitario, compresi macrofagi, mastociti e milza. Nel
sistema nervoso centrale si trovano principalmente a livello del midollo
spinale.25

3.2 QUALI FUNZIONI SVOLGONO I RECETTORI CANNABINOIDI?

Usando roditori geneticamente modificati affnché i loro recettori can-


nabinoidi non siano espressi (una procedura standard nella ricerca scien-
tifica che consente di capire le funzioni dei recettori stessi), i ricercatori

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
3. I RICETTORI CANNABINOIDI CB1 E CB2

sono stati in grado di dimostrare che i composti a base di cannabinoidi


possono alterare la progressione di patologie ed attenuarne i sintomi
indotti sperimentalmente.
Nei cosiddetti “modelli animali” dell’osteoporosi, ad esempio, furono
sottoposti sia a topi normali e sia a topi “knockout” (privi di recettori
cannabinoidi).
Quando un cannabinoide sintetico venne somministrato ad entrambi
i gruppi di topi con osteoporosi, i danni alle ossa risultarono mitigati nei
topi normali ma non in quelli senza recettori cannabinoidi – evidenzian-
do che i recettori cannabinoidi sono strumentali nella regolazione della
densità ossea.26
Un gruppo di ricercatori tedeschi trovò infatti in seguito che l’attiva-
zione dei recettori CB2 trattiene la formazione di cellule che riassorbono
l’osso (conosciute come osteoclasti), down-regolando, ovvero, diminuendo i
precursori degli osteoclasti e rovesciando l’equilibrio a favore degli osteo-
blasti, cioè le cellule che facilitano la formazione ossea.27
Similmente, altri esperimenti stabilirono che la segnaletica indotta dai
recettori cannabinoidi modula il dolore, l’infiammazione, l’appetito, il
metabolismo del glucosio, la motilità gastrointestinale e i cicli del son-
no, insieme ai ritmi delle cellule immunitarie, ormoni, e altri neuro-
trasmettitori che alterano l’umore, come la serotonina, la dopamina e il
glutammato.

3.3 COME FUNZIONA UN RECETTORE CANNABINOIDE?

La segnaletica retrograde funziona come sistema di feedback inibitorio


che dice alle cellule di “raffreddarsi” quando stanno attivandosi troppo.
Quando stimolati dal THC o i suoi “cugini” endocannabinoidi, i re-
cettori cannabinoidi scatenano, a livello cellulare, una cascata di cambia-
menti biochimici che mette i freni ad un’eccessiva attività fisiologica.
Gli endocannabinoidi sono gli unici neurotrasmettitori che prendono
parte alla segnaletica “retrograde”, una forma di comunicazione intracel-
lulare “al contrario”, ovvero nella quale la stimolazione parte dal neurone
post-sinaptico e gli endocannabinoidi agiscono a ‘ritroso’ su recettori CB1
localizzati sulla stessa terminazione o su quelle adiacenti.

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NEURO-GASTRO CANNABINOLOGIA
3. I RICETTORI CANNABINOIDI CB1 E CB2

La stimolazione del recettore CB1, a sua volta, inibisce l’attività dei


canali del calcio voltaggio-dipendenti e quindi riduce l’ingresso di calcio;
ciò inibisce l’esocitosi di vescicole secretorie, con conseguente riduzione
del rilascio dei neurotrasmettitori dalla terminazione assonale. Tale mec-
canismo può sia potenziare (mediante inibizione del rilascio del neuro-
trasmettitore inibitorio GABA) sia deprimere (mediante inibizione del r
i lascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato), la neurotrasmis-
sione tra neuroni, riducendo la risposta immunitaria, le infiammazioni,
rilassando la muscolatura e dilatando le vie dei bronchi, diminuendo
la pressione del sangue, e “normalizzando” i nervi sovrastimolati (come
nel dolore neuropatico o nell’epilessia).28

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