Am J Transl Res 2020; 12 (7): 3167-3181

www.ajtr.org / ISSN: 1943-8141 / AJTR0109399

Artículo de revisión
Actualización sobre epidemiología, genética y opciones
terapéuticas de la hiperuricemia

Lijun Li 1, Yipeng Zhang 2, Changchun Zeng 3

Departamentos de 1 Control de calidad, 2 Laboratorio clínico, 3 Laboratorio Médico, Hospital Central del Distrito de Shenzhen Longhua, Universidad
Médica de Guangdong, Shenzhen 518110, Guangdong, PR China

Recibido el 17 de febrero de 2020; Aceptado el 17 de junio de 2020; Publicación electrónica el 15 de julio de 2020; Publicado el 30 de julio de 2020

Abstracto: La hiperuricemia puede ocurrir cuando hay un exceso de ácido úrico en la sangre. La hiperuricemia puede resultar de una mayor producción o una
disminución de la excreción de ácido úrico. Los niveles elevados de ácido úrico son un factor de riesgo para la gota y varios factores de riesgo, incluidos algunos
medicamentos, el consumo de alcohol, la enfermedad renal, la presión arterial alta, el hipotiroidismo y la exposición a pesticidas, así como la obesidad, están
asociados con un riesgo elevado de hiperuricemia. Aunque los mecanismos que subyacen a la patogenia de la hiperuricemia son complejos, estudios publicados
anteriormente han revelado que la hiperuricemia está involucrada en una variedad de procesos biológicos y vías de señalización. En esta revisión, resumimos
las comorbilidades comunes relacionadas con la hiperuricemia y describimos una actualización de la epidemiología, patogénesis y opciones terapéuticas de la
hiperuricemia. Esta revisión sistemática destaca la epidemiología y los factores de riesgo de la hiperuricemia. Además, discutimos estudios genéticos sobre
hiperuricemia para descubrir el estado actual y los avances en la patogenia de la hiperuricemia. Adicionalmente, concluimos con una reflexión sobre los
mecanismos subyacentes de la hiperuricemia y presentamos las estrategias farmacológicas alternativas para el tratamiento de la hiperuricemia para ofrecer
intervenciones clínicas más efectivas.

Palabras clave: Hiperuricemia, epidemiología, genética, mecanismos, tratamiento

Introducción desarrollo de obesidad, enfermedad renal crónica, diabetes mellitus

El ácido úrico, un componente nitrogenado de la orina, es
un producto final poco soluble del metabolismo de las
proteínas y las purinas en los seres humanos. El nivel de
ácido úrico en suero mantuvo el equilibrio entre su
producción y excreción [1-3]. El ácido úrico es un
subproducto del metabolismo de los aminoácidos y la
descomposición de los aminoácidos produce ácido úrico
en el hígado. Además, la descomposición de las purinas
libera ácido úrico en pequeñas cantidades. El ácido úrico
en la orina humana y la sangre puede formar cristales
afilados y aumentar el riesgo de gota [3-6]. La
hiperuricemia causada principalmente por trastornos
metabólicos de las purinas y estrechamente asociada
con el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular,
enfermedad renal, diabetes, obesidad puede ser
congénita o adquirida [7-9]. La hiperuricemia es el
principal factor que conduce a una inflamación sistémica
a largo plazo en pacientes con gota [10].
e hipertensión [11]. La hiperuricemia puede ocurrir cuando hay altos
niveles de ácido úrico en la sangre debido a un exceso de
producción o, más comúnmente, a una excreción ineficaz de ácido
úrico. Los defectos en las enzimas clave del metabolismo de las
purinas conducen a una utilización deficiente de las purinas o una
mayor actividad de las purinas oxidasa. El aumento de la
reabsorción o la disminución de la secreción de ácido úrico en los
túbulos renales proximales da como resultado una disminución en la
velocidad de excreción de ácido úrico. La regulación de las enzimas
es responsable de la descomposición y producción de ácido úrico.
Múltiples proteínas de transporte relacionadas con el transporte de
ácido úrico son cruciales en el tratamiento de la hiperuricemia [12].
Una absoluta falta de comprensión del mecanismo es un factor
limitante en el manejo de la hiperuricemia. Sin embargo, los
procesos celulares y moleculares y sus implicaciones aún no están
completamente aclarados. Los nuevos conocimientos para
comprender los mecanismos pueden proporcionar opciones de
tratamiento más precisas para la hiperuricemia.
 Actualización sobre hiperuricemia
Epidemiología
Prevalencia mundial de hiperuricemia
En los últimos años, la carga de morbilidad de la hiperuricemia
está aumentando, especialmente en los países de ingresos
altos y en el mundo en desarrollo económicamente con un
estilo de vida occidental [13, 14]. La prevalencia e incidencia
de la hiperuricemia difieren sustancialmente entre áreas
geográficas [15]. Según los datos de la Encuesta Nacional de
Examen de Salud y Nutrición (NHANES) 2007-2016, una
encuesta representativa a nivel nacional mostró que las tasas
de prevalencia de hiperuricemia fueron del 20,2% entre los
hombres y del 20,0% entre las mujeres entre 2015 y 2016 en
Estados Unidos. y la incidencia de hiperuricemia se mantuvo
estable en 2007-2016 [16].
La prevalencia de hiperuricemia aumenta tanto en hombres
(19,7% a 25,0%) como en mujeres (20,5% a 24,1%) de 2006 a
2014 en Irlanda [17]. En los Estados Unidos, una encuesta
epidemiológica ha demostrado que la prevalencia de
hiperuricemia aumentó sustancialmente del 19,1% (años
1988-1994) al 21,5% (años 2007-2008). La Encuesta Nacional
de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) 2007-2008
encontró una prevalencia similar de hiperuricemia entre mujeres
(21,6%) y hombres (21,2%) [15]. La mayoría de los estudios
epidemiológicos muestran que la prevalencia de hiperuricemia
es generalmente más alta en los países de ingresos altos que
en los países económicamente en desarrollo [15, 17-20]. La
reducción de la producción de estrógenos hormonales en
mujeres posmenopáusicas puede disminuir la eliminación de
urato del cuerpo, lo que da como resultado un aumento de los
niveles de urato y un riesgo elevado de desarrollar
hiperuricemia [21].
Prevalencia de hiperuricemia en China
China, como el país en desarrollo más grande, se caracteriza
por marcadas disparidades regionales y poblaciones diversas
[14, 18]. Una encuesta transversal nacional ha demostrado que
la prevalencia de hiperuricemia fue del 8,4% (9,9% en hombres
y 7,0% en mujeres) entre los adultos chinos de 2009 a 2010
[14]. Una revisión sistemática y un metanálisis han demostrado
sistemáticamente que la prevalencia combinada de
hiperuricemia fue del 13,3% en China continental entre 2000 y
2014 [18]. De acuerdo con una encuesta poblacional a gran
escala, la prevalencia bruta general de hiperuricemia en
personas de edad avanzada y mediana edad
3168
población anciana en la Región Autónoma del Tíbet es
1,83%, relativamente más bajo que en otros lugares de China. La
prevalencia en hombres es del 2,86%, mientras que en las
mujeres es sólo del 0,75% [22]. Además, la tasa de prevalencia
estandarizada por edad de hiperuricemia en la población rural de
Henan es del 12,60% entre julio de 2015 y septiembre de 2017, lo
que coincide con el metanálisis primario (11,7%). La prevalencia y
el riesgo de hiperuricemia aumentan significativamente con la
edad. Curiosamente, la menor prevalencia de hiperuricemia se
observa en hombres mayores, mientras que la tendencia
contradictoria se encuentra en mujeres [23].
Factores de riesgo
Los niveles de urato dependen del equilibrio dinámico entre la
ingesta de alimentos ricos en purina, la síntesis de urato
dentro del cuerpo, la excreción de urato a través de la orina o
el tracto gastrointestinal ( Figura 1) [ 24]. Los estudios
epidemiológicos prospectivos han señalado la obesidad, la
hipertensión, el síndrome metabólico, el uso de diuréticos, los
factores dietéticos y la enfermedad renal crónica como
factores de riesgo de gota e hiperuricemia [9, 25-29].
Recientemente, resulta que la sobrecarga de hierro puede
aumentar los niveles séricos de ácido úrico, lo que indica una
conexión causal entre la hiperferritinemia y la hiperuricemia
[30]. Es bien sabido que las enfermedades crónicas no
transmisibles, como las enfermedades cardiovasculares y
reumáticas, están asociadas con el desarrollo de
hiperuricemia [31-33]. Un estudio de secuencia de inicio
reveló que la hiperuricemia es un trastorno metabólico de
inicio más temprano que la hipertrigliceridemia, la diabetes
mellitus y la hipertensión [34]. El estudio de los aspectos
epidemiológicos de la hiperuricemia en Polonia muestra que
los médicos a menudo subestiman el problema de la
hiperuricemia en pacientes con alto riesgo de enfermedad
cardiovascular [32]. Debido al aumento de la comorbilidad, la
hiperuricemia moderada se asocia con un aumento de la
mortalidad cardiovascular [35]. Un estudio de cohorte japonés
de 5 años indicó que la hiperuricemia es un factor de riesgo
independiente para desarrollar hipertensión, especialmente en
niños y adolescentes [36]. El ácido úrico asociado con efectos
inmunes proinflamatorios no solo puede contribuir a la lesión
microvascular dentro del entorno intracelular, sino que
también conduce a un aumento de la presión arterial [37, 38].
La hiperuricemia o gota tiene relación con una importante
carga de comorbilidad en pacientes con artritis reumatoide
[35].
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 Actualización sobre hiperuricemia
Figura 1. Mecanismos de hiperuricemia. HPRT, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; PRS, fosfori- bosilpirofosfato sintetasa.
a la relación entre el exceso de ácido úrico sérico y la gota [39, 40].
La gota, una enfermedad reumática frecuente, caracterizada por el
depósito de cristales de monurato de sodio en las articulaciones
periarticulares, puede deberse principalmente a la hiperuricemia [41].
En particular, algunos medicamentos utilizados para tratar
enfermedades crónicas tienen los efectos secundarios de niveles
elevados de ácido úrico en la sangre [24, 39, 42].
Algunos alimentos con alto contenido de purinas, como la cerveza,
los mariscos, las bebidas azucaradas, los frijoles secos y la carne,
pueden ayudar a elevar los niveles séricos de ácido úrico. Cuando
las purinas se descomponen para producir ácido úrico, pueden
causar hiperuricemia en algunas personas [43-45]. Sin embargo,
existe información limitada sobre el contenido exacto de purinas
contenidas en los alimentos principalmente porque varios factores,
como los procedimientos de procesamiento de alimentos, pueden
afectar su contenido. Algunas investigaciones sugieren que la
ingesta de alimentos ricos en purinas está estrechamente asociada
con la prevalencia de hiperuricemia. Hubo una correlación directa y
significativa entre la ingesta de mariscos y la prevalencia de
hiperuricemia, y una relación antagónica entre el consumo de
alimentos de soja y la hiperuricemia entre los hombres chinos de
mediana edad. Además, la ingesta de proteínas de origen animal o
vegetal tiene la contribución opuesta a la prevalencia de
hiperuricemia. Además, la reducción de la
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El consumo de alimentos de origen animal ricos en proteínas
puede ayudar a reducir los niveles de ácido úrico en plasma [46].
La asociación entre la hiperuricemia y la ingesta de vitamina B12,
vitamina B6 y ácido fólico entre los adultos estadounidenses se
evaluó de acuerdo con los datos de la Encuesta Nacional de
Examen de Salud y Nutrición (NHANES) 2001-
2014. El resultado reveló que las ingestas de vitamina B12 y
ácido fólico, pero no vitamina B6, se asociaron con un riesgo
reducido de hiperuricemia en los hombres. Las únicas
ingestas alimentarias de folato, folato y folato total se
asociaron con un menor riesgo de hiperuricemia en las
mujeres [47].
Según una encuesta representativa a nivel nacional, el índice
de masa corporal, el consumo de alcohol, la dieta Dietary
Approaches to Stop Hypertension (DASH) y el uso de diuréticos
son factores de riesgo modificables y pueden aplicarse para
ilustrar la prevalencia de hiperuricemia [48, 49]. . El
metabolismo de las purinas, tanto endógeno como exógeno,
genera ácido úrico [42]. Estudios previos captan mucha
atención sobre el consumo de fructosa porque, durante el
metabolismo de la fructosa, la hidrólisis de trifosfato de
adenosina (ATP) puede generar difosfato de adenosina (ADP) y
monofosfato de adenosina (AMP), y este último puede estimular
el aumento de las concentraciones séricas de ácido úrico y
conducir a hiperuricemia. Además, la fructosa
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 Actualización sobre hiperuricemia

Figura 2. Transportadores de urato en humanos. La sobreproducción y la subexcreción de urato producen hiperuricemia. La subexcreción de urato se produce
principalmente en los túbulos renales proximales. La sobreproducción de urato en el hígado y la subexcreción de urato en el intestino pueden dar lugar a la aparición de
hiperuricemia. En el intestino, las variantes genéticas en ABCG2 inhiben la excreción de urato y promueven la subexcreción. Numerosos transportadores
transmembrana, como ABCG2, URAT1 y GLUT9, tienen funciones cruciales en la recaptación y secreción de uratos. OAT, transportador de aniones orgánicos; NPT1,
cotransportador de fosfato dependiente de sodio tipo 1; ABCG2, miembro 2 de la familia del transportador ABC G; URAT1, intercambiador de aniones de urato 1; GLUT9,
transportador de glucosa tipo 9; ABCC4, miembro de la subfamilia C del casete de unión a ATP 4.

la ingesta puede contribuir a la biosíntesis de ácido úrico a
partir de precursores de aminoácidos [50, 51]. Los niveles de
ácido úrico aumentan con el aumento del índice de masa
corporal (IMC) y la obesidad se asocia con hiperuricemia.
Además, la hiperuricemia y la obesidad pueden incrementar la
probabilidad de diabetes tipo 2 [52].
De lo anterior, podemos concluir que la hiperuricemia está
estrechamente relacionada con múltiples factores de riesgo. Sin
embargo, su fisiopatología aún no se ha investigado a fondo.
Debemos prestar suficiente atención a los efectos adversos
provocados por la hiperuricemia.
[53]. Como se muestra en Figura 2, la mayor parte de la
eliminación de ácido úrico ocurre naturalmente en el riñón. La
excreción insuficiente de urato en el riñón representa
aproximadamente el 90% de las personas con hiperuricemia. La
subexcreción asociada con la reducción de la filtración
glomerular, la alteración de la secreción tubular y la mejora de la
reabsorción tubular contribuye a la hiperuricemia. En el túbulo
proximal, URAT1 (transportador de ácido úrico 1) maneja la
reabsorción de ácido úrico. Además, múltiples medicamentos, la
depleción del volumen de líquido extracelular y los ácidos
orgánicos que facilitan el transporte conducen a hiperuricemia.
Además, el riñón es responsable del 60-65% de la eliminación
de urato asociada con varios transportadores en la mucosa
intestinal, las glándulas salivales y el túbulo renal proximal. El

Genética urato filtrado en el riñón a través del glomérulo se reabsorbe y

secreta principalmente en el túbulo proximal. Por último,
La hiperuricemia, que se considera que resulta en una
combinación de factores ambientales y genéticos, se caracteriza
por un exceso de ácido úrico sérico.

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sólo el 3-10% del urato filtrado se elimina en la orina
[54].
El ácido úrico, el producto de oxidación final de la
descomposición de las purinas, se excreta principalmente en la
orina. Está claro que el ácido úrico, un ácido orgánico débil,
circula en forma ionizada de urato en condiciones fisiológicas
normales. El metabolismo de la purina ocurre principalmente en
el hígado, pero puede ocurrir en los tejidos con una amplia
distribución de xantina oxidasa [3]. La excreción de ácido úrico
de los riñones representa alrededor de dos tercios, y la
proporción restante de ácido úrico se excreta principalmente en
el intestino. La mayor parte del ácido úrico se filtra de forma libre,
y aproximadamente el 90% del filtrado se reabsorbe [55]. La
degradación celular mejorada, la producción endógena de
purinas y las dietas ricas en purinas promueven la producción de
urato, responsable de una pequeña porción de la hiperuricemia.
Los alimentos con alto contenido de purinas incluyen
principalmente algunas carnes, algunos pescados, mariscos y
mariscos, y bebidas alcohólicas, fortaleciendo los niveles de
ácido úrico al disminuir la excreción renal. La mayor actividad de
fosforribosilpirofosfato (PRPP) sintetasa, así como hipoxantina
fosforribosiltransferasa (HP-
RT), no solo puede mejorar la producción de purina endógena,
sino que también conduce a la sobreproducción y acumulación
de ácido úrico. El recambio o la degradación celular, como la lisis
tumoral, la rabdomiólisis y la hemólisis, pueden mejorar la
producción de uratos. En última instancia, tanto los cambios
ambientales como los fisiológicos pueden influir en la producción
de urato [56].
Los pacientes que padecían gota o hiperuricemia tienen
una reabsorción elevada de uratos en el túbulo proximal.
Según la excreción renal de uratos, la hiperuricemia
suele dividirse en tipo de sobreproducción de urato y tipo
de subexcreción. Los niveles de reabsorción de urato son
impulsados por la variación genética en los
transportadores de urato o reguladores aguas arriba.
Estudios previos han confirmado que varios genes están
asociados con la hiperuricemia [57-59]. La gran masa de
genes está involucrada en el transporte de urato, que es
un subproducto de procesos bioquímicos naturales.
Varios genes asociados a la hiperuricemia regulan la
excreción o reabsorción de ácido úrico según las
necesidades del organismo. Algunos genes asociados a
la hiperuricemia tienen relación con el transporte o la
degradación de pequeñas moléculas [57, 59, 60].
3171
estudios, que ofrecen nuevos conocimientos sobre los efectos
genéticos sobre la hiperuricemia. Sin embargo, la investigación actual
no puede explicar completamente la ocurrencia y progresión de la
misma. Por tanto, es fundamental realizar investigaciones más
extensas e intensivas sobre estudios genéticos.
Los estudios de asociación de todo el genoma proporcionan
nuevas perspectivas sobre la base genética de la hiperuricemia,
que está dominada por loci que contienen transportadores de
urato asociados con la excreción de urato. Los estudios de
asociación de todo el genoma en la hiperuricemia identifican más
variantes genéticas y delimitan la patogenia de la hiperuricemia,
lo que brinda nuevas oportunidades para la traducción clínica
subyacente [60]. Un metaanálisis mostró loci de gota e
hiperuricemia asintomática y reveló el desarrollo de gota al
identificar los loci de riesgo de gota asociados con la inflamación
inducida por cristales [61, 62].
Investigaciones anteriores han revelado que varios genes
transportadores tienen asociaciones con los niveles séricos de
ácido úrico, como el transportador de urato 1 (URAT1), el
transportador de glucosa 9 (GLUT9), el transportador de aniones
orgánicos 4 (OAT4), el casete de unión de ATP transportador,
subfamilia G, miembro 2 (BCRP) y cotransportador de fosfato
dependiente de sodio tipo 1 (NPT1). Entre ellos, GLUT9
(SLC2A9) y BCRP (ABCG2) parecen tener el impacto más
significativo en los niveles de urato [63].
GLUT9
GLUT9 (SLC2A9), que codifica un miembro de la familia
de transportadores de glucosa facilitadores SLC2A para
mantener la homeostasis de la glucosa, tiene un papel
esencial en el transportador y reabsorción de uratos. La
proteína codificada por GLUT9 ayuda a excretar urato en
la orina o reabsorberlo en el torrente sanguíneo. Las
variantes de GLUT9 pueden reducir la excreción de urato
en la orina y mejorar la reabsorción de ácido úrico en el
torrente sanguíneo, dando lugar a hiperuricemia [64]. El
polimorfismo de un solo nucleótido rs7442295 en el gen
SLC2A9 fuertemente asociado con hiperuricemia,
aumento de los niveles plasmáticos de ácido úrico, gota y
excreción de urato se ha propuesto como una medida
indirecta del ácido úrico. Se ha utilizado para explorar
sus asociaciones causales con la cardiopatía isquémica y
la presión arterial [51, 65]. Mutaciones de pérdida de
función en SLC2A9,
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 Actualización sobre hiperuricemia
bolsillo, disminuyó la expresión de Glut9 y redujo la
actividad del transporte de Glut9 [66].
BCRP
BCRP (ABCG2), un miembro de la superfamilia de transportadores de
casete de unión a ATP (ABC), participa en el transporte de varias
moléculas a través de membranas extra e intracelulares. BCRP, una
bomba de salida impulsada por ATP en la membrana apical de las células
epiteliales del túbulo proximal, excreta sustratos endógenos y exógenos.
La disfunción de la BCRP reduce la excreción de urato extrarrenal, que
contribuye de manera significativa a la hiperuricemia. Además, la proteína
codificada por BCRP ayuda a excretar urato en el intestino y, por lo tanto,
puede eliminarse del cuerpo. Se identificaron varias variantes funcionales
de BCRP y aumentaron el riesgo de hiperuricemia y gota [67]. Las
variantes de BCRP pueden reducir la excreción de urato en el intestino, lo
que da lugar a hiperuricemia. Además, el BCRP contribuye a la
depuración de urato en el intestino [68, 69]. La variante de BCRP 141K
(rs2231142) contribuye a la hiperuricemia y tiene un papel en el desarrollo
de hiperuricemia a gota en polinesia [70, 71]. Las mutaciones en ABCG2
que median la excreción intestinal de ácido úrico conducen a
hiperuricemia. En los pacientes con hemocromatosis hereditaria, la
sobrecarga de hierro / hemo aumenta la actividad de la xantina oxidasa y
acelera la degradación de p53, lo que provoca la reducción de la
expresión de ABCG2. En consecuencia, se reduce la excreción intestinal
de ácido úrico a través de ABCG2 y se potencia la producción de ácido
úrico, lo que conduce a la acumulación de ácido úrico en el tejido y el
suero y promueve la progresión de la hemocromatosis hereditaria
asociada. Las mutaciones en ABCG2 que median la excreción intestinal
de ácido úrico conducen a hiperuricemia. En los pacientes con
hemocromatosis hereditaria, la sobrecarga de hierro / hemo aumenta la
actividad de la xantina oxidasa y acelera la degradación de p53, lo que
provoca la reducción de la expresión de ABCG2. En consecuencia, se
reduce la excreción intestinal de ácido úrico a través de ABCG2 y se
potencia la producción de ácido úrico, lo que conduce a la acumulación de
ácido úrico en el tejido y el suero y promueve la progresión de la
hemocromatosis hereditaria asociada. Las mutaciones en ABCG2 que
median la excreción intestinal de ácido úrico conducen a hiperuricemia. En los pacientes con hemocromatosis hereditaria, la sobrecarga de hierro / hemo aumenta la actividad de la xantina oxidasa
artritis [72].
URAT1
URAT1 (SLC22A12) como gen transportador de urato para ajustar y
controlar los niveles de urato en sangre es un gen causante de
enfermedad para la hipouricemia renal tipo 1 [73, 74]. Los
glucocorticoides son cruciales para mantener la homeostasis del
ácido úrico a través de la vía de señalización del receptor de
glucocorticoides. Además, los glucocorticoides promueven la
excreción renal de urato mediante la regulación a la baja de URAT1
en el riñón del ratón [75]. En un metaanálisis, el polimorfismo
rs475688 en SLC22A12 está asociado con la susceptibilidad a la
gota y se encontró una asociación significativa entre la
susceptibilidad a la hiperuricemia y el polimorfismo rs3825016 en
SLC22A12.
3172
observado [76]. El aumento de la expresión de ALPK1
redujo la expresión de URAT1. El polimorfismo
rs11726117 en ALPK1 suprimió la recaptación de urato y
redujo el riesgo de gota a través de SLC22A12 [77].
OAT4
OAT4 (SLC22A11), que codifica una proteína de membrana
integral, está asociada con el transporte y excreción de aniones
orgánicos independientes del sodio [51]. NPT1 (SLC17A1), un
exportador de urato, asociado con el transporte de fosfato a las
células a través del cotransporte de Na (+), tiene un papel
crucial en la reabsorción de fosfato por el túbulo proximal del
riñón [78].
OAT10
El transportador de aniones orgánicos 10 (OAT10), también conocido
como SLC22A13, codifica una proteína transportadora de reabsorción
de uratos en el lado apical de las células del túbulo proximal renal. La
OAT10 actúa como una parte fundamental del transporte de uratos
desde la orina a la sangre y las variantes disfuncionales de la OAT10
reducen los niveles séricos de ácido úrico [79].
LDHD
La lactato deshidrogenasa D (LDHD), como miembro de la familia
de 2-hidroxiácido deshidrogenasa específica del isómero D, está
implicada en la gota autosómica recesiva con hiperuricemia y
disminución de la excreción de ácido úrico. Las mutaciones de
LDHD dan como resultado una producción excesiva de D-lactato
en sangre a cambio de la reabsorción de ácido úrico, lo que
finalmente contribuye a la gota y la hiperuricemia [80].
UMOD
La uromodulina codificada por UMOD se caracteriza por ser una
de las proteínas más abundantes secretadas en la orina de
mamíferos. Se observan concentraciones más bajas de
uromodulina urinaria asociadas con daño de las células tubulares
distales en individuos con enfermedades relacionadas con
UMOD, como nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (FJHN),
trastornos renales, enfermedad renal quística medular 2 (MCKD2)
y enfermedad renal glomerulocística. con hiperuricemia e
isostenuria (GCKDHI). Además, la excreción de uromodulina en
la orina previene las infecciones del tracto urinario por bacterias
uropatogénicas. Las mutaciones UMOD alteran el plegamiento de
la proteína uromodulina y acumulan errores
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 Actualización sobre hiperuricemia
proteínas plegadas en el retículo endoplásmico (RE) de las
células tubulares renales. La alteración de la función del RE
contribuye a la hiperuricemia y la nefritis tubulointersticial [81,
82].
HPRT1
Transferencia de hipoxantina-guanina fosforribosilo
La ase (HGPRT) codificada por la hipoxantina
fosforribosiltransferasa 1 (HPRT1) es una transferasa, que
cataliza la conversión de hipoxantina en monofosfato de
inosina y guanina en monofosfato de guanosina. La reacción
catalítica transfiere el grupo 5-fosforribosilo del 1-pirofosfato
de 5-fosforribosilo (PRPP) a la purina. HPRT1 ejerce un
papel vital en la biosíntesis de nucleótidos de purina a través
de la vía de rescate de purina. La deficiencia de HGPRT
causada por la mutación de HPRT1 conduce a niveles
elevados de ácido úrico en la sangre, que se asocia con el
síndrome de Kelley-Seegmiller, el síndrome de Lesch-Nyhan
y la hiperuricemia [83, 84].
SARS2
El precursor mitocondrial de la seril-tRNA sintetasa, un
miembro de la familia de la clase II tRNA sintetasa,
codificado por la seril-TRNA sintetasa
2, mitocondrial (SARS2), que cataliza la unión de serina a
ARNt (Ser) y participa en la biosíntesis de
selenocisteinil-ARNt (sec) en las mitocondrias. Se han
identificado mutaciones en el SARS2 en la hiperuricemia,
hipertensión pulmonar, insuficiencia renal y síndrome de
alcalosis (HUPRAS), que es una enfermedad de afectación
multisistémica que incluye hipertensión pulmonar,
hiperuricemia, insuficiencia renal en la infancia y alcalosis
[85].
G6PC
La subunidad catalítica de glucosa-6-fosfatasa (G6-PC), una
proteína de membrana integral de múltiples subunidades del
retículo endoplásmico, cataliza la hidrólisis de D-glucosa
6-fosfato a D-glucosa y ortofosfato en el retículo endoplásmico y
es una de las enzimas críticas en la homeostasis de la glucosa
en sangre, que desempeñan un papel fundamental en la
regulación de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Se han
identificado mutaciones en G6PC en la enfermedad por
almacenamiento de glucógeno tipo I (GSD1), un trastorno
metabólico que se caracteriza por hipoglucemia, hiperlipidemia,
hiperuricemia,
y acidemia láctica [86].
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XDH
La xantina deshidrogenasa (XDH), miembro de la familia de las
oxidorreductasas, participa en el metabolismo oxidativo de las
purinas, catalizando la oxidación de hipoxantina a xantina y la
oxidación de xantina a ácido úrico. La oxidación de sulfhidrilo o
la modificación proteolítica pueden convertir la xantina
deshidrogenasa en xantina oxidasa. La deficiencia de xantina
deshidrogenasa da como resultado xantinuria, que conduce al
síndrome de estrés respiratorio del adulto [87]. La expresión de
XDH regulada negativamente puede reducir los niveles de
xantina oxidorreductasa y puede ser un tratamiento subyacente
para la hiperuricemia [88, 89].
EN S
La insulina (INS) codificada por INS es considerada como una
hormona anabólica esencial en el proceso metabólico,
participando en el control del metabolismo de carbohidratos y
lípidos. Los niveles elevados de insulina en sangre dificultan la
producción y secreción de glucosa. Como hormona anabólica,
consolida la conversión de pequeñas sustancias moleculares
de la sangre en abundantes sustancias moleculares dentro de
las células. Las concentraciones bajas de insulina en la sangre
aumentan el catabolismo extenso. La insulina no solo induce el
cambio de la permeabilidad celular a los ácidos grasos,
aminoácidos y monosacáridos, sino que también facilita la
síntesis de glucógeno, el ciclo de la pentosa fosfato y la
glucólisis en el hígado. La resistencia a la insulina puede ser
una alteración metabólica potencial que explique la relación
entre diversos elementos del síndrome metabólico asociado
con la intolerancia a la glucosa, la hiperlipidemia, la
hipertensión y la obesidad. Además, la hiperuricemia puede ser
un marcador subyacente de resistencia a la insulina [90, 91].
REN
REN que codifica renina causa enfermedad renal tubulointersticial
dominante autosómica, relacionada con REN (ADTKD-REN)
caracterizada por baja actividad de renina plasmática, sedimento
urinario blando, excreción fraccionada disminuida de ácido úrico
urinario, hiperuricemia y anemia hipoproliferativa. La hiperuricemia
se representa en el 80% de los pacientes con ADTKD-REN que
comienza en la infancia debido a una excreción renal reducida de
ácido úrico [92, 93].
Am J Transl Res 2020; 12 (7): 3167-3181
 Actualización sobre hiperuricemia
Figura 3. Mecanismo de la terapia reductora de uratos para la hiperuricemia. Se pueden aplicar numerosos agentes para inhibir la producción de urato, promover la
excreción renal de urato y aumentar el metabolismo de las purinas a alantoína.
GPATCH8
El dominio G-Patch que contiene 8 (GPATCH8), un miembro de
la familia de dominios G-Patch, está codificado por GPATCH8.
Una mutación potencialmente patogénica en GPATCH8 es un
candidato concebible para la hiperuricemia [94].
Medicamentos para la hiperuricemia.
Según los escenarios clínicos, la hiperuricemia se puede
dividir en hiperuricemia asintomática o sintomática. La
disminución de los costos innecesarios y la prevención de
los efectos secundarios subyacentes tienen prioridad sobre
la medicación, teniendo en cuenta los intereses de los
pacientes asintomáticos con hiperuricemia. Parece que no
es necesario llevar a cabo una terapia médica para una
multitud de pacientes con hiperuricemia asintomática. Se
acompañan de un nivel elevado de urato sérico, pero
nunca presentan signos o síntomas de enfermedad por
depósito de cristales de urato monosódico, como
nefrolitiasis, gota y enfermedad renal por ácido úrico. Es
probable que los fármacos para reducir los uratos sean
atractivos para los pacientes con hiperuricemia
asintomática sometidos a terapia citolítica para un tumor
maligno para restringir el síndrome de lisis tumoral. Es
suficiente cambiar los estilos de vida, como el ejercicio,
3174
pacientes con uricemia para disminuir los niveles de ácido úrico
[95]. Los síntomas clínicos de la hiperuricemia sintomática
pueden ser gota, nefrolitiasis y enfermedad renal por ácido úrico
[39].
Para manejar eficazmente la hiperuricemia, inhibir la síntesis y
reabsorción de ácido úrico, así como facilitar la excreción de
ácido úrico, pueden ser estrategias alternativas. Como se
muestra en Figura 3,
Los medicamentos para reducir los uratos se pueden dividir
aproximadamente en tres categorías principales: reducir la
síntesis de ácido úrico (inhibidores de la xantina oxidasa),
mejorar la excreción de ácido úrico (inhibidores de URAT1) y
regular la hidrólisis metabólica del ácido úrico (inhibidores de
uricasa). Los inhibidores de la xantina oxidasa clasificados como
análogos de purina (incluido alopurinol) y agentes análogos no
purínicos (incluidos febuxostat y topiroxostat) pueden disminuir
la producción de ácido úrico endógeno y disminuir aún más los
niveles de ácido úrico [96, 97].
Alopurinol
El alopurinol, un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa a
base de purina, puede metabolizarse a aloxantina, un
inhibidor de la enzima xantina oxidasa. Tanto el alopurinol
como la aloxantina pueden contener la xantina oxidasa,
convirtiendo la hipoxantina en xantina y la xantina en ácido
úrico.
Am J Transl Res 2020; 12 (7): 3167-3181
 Actualización sobre hiperuricemia
Allopurinol promotes the secondary utilization of
hypoxanthine and xanthine for the synthesis of nucleic
acid and nucleotide by a metabolic reaction associated
with hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase
(HGPRTase). This
metabolic reaction accounts for an elevated level of
nucleotide, which leads to feedback suppression of de
novo synthesis of purine. Eventually, the reduced levels
of urine and serum uric acid are responsible for a
reduction in the incidence of hyperuricemia [98, 99].
Based on the data from the Taiwan National Health
Insurance Research Database, a retro- spective
nationwide population-based study showed that
allopurinol could cause hypersen- sitivity reactions in
patients with asymptomatic hyperuricemia accompanied
by cardiovascular or renal diseases [100].
Febuxostat
El febuxostat, un inhibidor de la xantina oxidasa no purínico,
puede reducir los niveles de ácido úrico en suero, pero no
restringir diferentes enzimas asociadas con el metabolismo y
síntesis de pirimidina y purina. El metabolismo de febuxostat
depende de las enzimas uridina difosfato
glucuronosiltransferasa (UGT) (incluidas UGT1A1, UGT1A3,
UGT1A9 y UGT2B7), enzimas del citocromo P450 (CYP)
(CYP1A2, CYP2C850) y enzimas no P-99, CYP2C950, 101].
Según los datos de reclamaciones de Medicare de EE. UU.
(2008-2013), un estudio de cohorte sobre la evaluación del
riesgo cardiovascular en 99744 pacientes mayores de
Medicare con gota mostró que casi no había diferencia en el
riesgo de mortalidad por todas las causas, insuficiencia
cardíaca de nueva aparición, infarto de miocardio,
revascularización coronaria o accidente cerebrovascular entre
pacientes que usaron febuxostático en comparación con
iniciadores de alopurinol. Sin embargo, el riesgo de
exacerbación de la insuficiencia cardíaca fue ligeramente
menor en los pacientes que iniciaron febuxostat en
comparación con alopurinol [102]. Un ensayo aleatorizado y
controlado mostró que el tratamiento con febuxostat no retrasó
la progresión de la aterosclerosis carotídea en pacientes
japoneses con hiperuricemia asintomática y no apoyó el uso
de febuxostat para retrasar la progresión de la aterosclerosis
carotídea en pacientes con hiperuricemia asintomática [103].
Topiroxostat
Topiroxostat, a non-purine xanthine oxidase inhibitor,
makes interaction with numerous
3175
amino acid residues in the solvent channel and bonds
covalently to molybdenum (IV) ion, gen- erating a
hydroxylated 2-pyridine metabolite to inhibit xanthine
oxidase. Additionally, Topiro- xostat can restrain
ATP-binding cassette trans- porter G2 (ABCG2), which is
involved in the res- toration of renal uric acid and uric acid
secre- tion from the intestines [104].
Probenecid
El probenecid, un agente uricosúrico prototípico, dificulta la
eliminación renal de aniones orgánicos y altera la reabsorción
de urato tubular. Además, puede disminuir la eliminación renal
de otros fármacos y, por tanto, es un inhibidor prometedor del
transportador de ácido úrico 1 (URAT1) para el tratamiento de
la insuficiencia renal. El probenecid frena la reabsorción de
urato tubular, facilitando la excreción urinaria de ácido úrico,
así como reduciendo las concentraciones séricas de urato.
Además, probenecid posiblemente disminuye la unión de urato
por las proteínas plasmáticas y reduce la secreción de ácido
úrico en el túbulo renal [97, 105].
Lesinurad
Lesinurad, un inhibidor común de URAT1, restringe los
niveles de ácido úrico en suero mediante la supresión
de URAT1 y OAT4. URAT1, transportador de ácido
úrico, se asocia con la reabsorción de ácido úrico del
túbulo renal. El transportador de aniones orgánicos 4
(OAT4), transportador de ácido úrico, está relacionado
con el transporte y excreción de aniones orgánicos
independientes del sodio, implicados en la
hiperuricemia inducida por diuréticos [98]. La
administración de Lesinurad en combinación con
alopuri- nol provoca una reducción considerable en las
concentraciones séricas de citocinas inflamatorias,
glutatión peroxidasa, catalasa, nitrógeno ureico y ácido
úrico en un modelo de ratón hiperuricémico, mejorando
la función renal de la hiperuricemia. ratones [106]. In
vitro, lesinurad suprime la actividad de OAT4 y URAT1
pero no de GLUT9, OAT1, OAT3,
Rasburicase
Rasburicase, a recombinant uricase, catalyzes the
conversion of uric acid to allantoin, which is a metabolite
existing in an inactive and soluble form [108]. Rasburicase
seems to have an advantage in the speedy correction of
hyperuri- cemia compared with allopurinol. However, its
Am J Transl Res 2020;12(7):3167-3181
 Update on hyperuricemia

clinical benefit in cancer patients with tumor lysis Address correspondence to: Changchun Zeng,
syndrome (TLS) is still confusing, especial- ly for patients Department of Medical Laboratory, Shenzhen Longhua District
with concurrent renal failure and hyperuricemia [109]. Central Hospital, Guangdong Medical University, Shenzhen
518110, Guangdong,
P. R. China. Tel: +86-0755-28024426; E-mail:
Conclusions zengchch@glmc.edu.cn

La hiperuricemia parece estar aumentando de manera constante en

References

prevalencia durante las últimas décadas. Las concentraciones elevadas de

[1]
ácido úrico están involucradas en el riesgo elevado de desarrollar
hiperuricemia. La hiperuricemia es una enfermedad metabólica
relacionada con el síndrome de Lesch-Nyhan y la enfermedad por
[2]
almacenamiento de glucógeno-ia. Existe evidencia sustancial que sugiere
que la hiperuricemia es un factor de riesgo subyacente para la gota y
puede pronosticar la evolución de la enfermedad renal crónica, la
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comorbilidades como la enfermedad renal aguda y crónica, la diabetes, el

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síndrome metabólico, la enfermedad cardiovascular, la hipertensión y la

dislipidemia, actualmente no está claro que exista una relación causal
entre la hiperuricemia y las múltiples comorbilidades. - ities. Las
características genéticas proporcionan perspectivas novedosas sobre la
fisiología y fisiopatología de la hiperuricemia. Más importante aún, los
estudios genéticos pueden proporcionar una medicina más precisa para
las personas. Estos son varios enfoques que ayudan a controlar la
hiperuricemia. Sin embargo, la educación del paciente y del proveedor de
atención médica es la base del tratamiento exitoso de la hiperuricemia.
Como regla general, no es indispensable tratar a la mayoría de los
pacientes con hiperuricemia asintomática en ausencia de cálculos renales
o gota. Para tratar eficazmente la hiperuricemia, la reducción de los
[4] Yu TY, Jin SM, Jee JH, Bae JC, Lee MK and Kim JH. The
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niveles de ácido úrico es crucial, lo que se consigue inhibiendo la síntesis

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y reabsorción de ácido úrico, así como facilitando la excreción de ácido
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úrico. Los estudios genéticos pueden proporcionar una medicina más
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precisa para los individuos. Estos son varios enfoques que ayudan a [8] Cai Z, Xu X, Wu X, Zhou C and Li D. Hyperurice- mia and
controlar la hiperuricemia. Sin embargo, la educación del paciente y del the metabolic syndrome in Hangzhou. Asia Pac J Clin Nutr
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hiperuricemia. Como regla general, no es indispensable tratar a la mayoría [9] Wang H, Zhang H, Sun L and Guo W. Roles of
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los niveles de ácido úrico es crucial, lo que se consigue inhibiendo la
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síntesis y reabsorción de ácido úrico, así como facilitando la excreción de ácido úrico. Los estudios genéticos pueden proporcionar una medicina más precisa para los individuos. Estos son varios e
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