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HERPESVIRUS
2014
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SONO NOTE 25 FAMIGLIE DI HERPESVIRUS
MA SOLO 8 SONO CAPACI DI INFETTARE L’UOMO
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PROPRIETÀ DEGLI HERPESVIRUS
Herpes
Virus
Umano Nome Sub Familia Cellule Bersaglio Latenza Trasmissione
Tipo
Contatto o
3 Varicella Zoster virus (VZV) Alphaherpesvirinae Mucose epiteliali Neuroni via respiratoria
Contatto, trasfusioni di
Epiteliali, monociti, Monociti, linfociti e sangue, trapianti,
5 Cytomegalovirus (CMV) Betaherpesvirinae linfociti altre
congenita
Contatto,
6 Human herpes virus-6 (HHV-6) Betaherpesvirinae Linfociti T e altre Linfociti T e altre via respiratoria
7 Human herpes virus-7 (HHV-7) Betaherpesvirinae Linfociti T e altre Linfociti T e altre Sconosciuta
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HERPESVIRUS: GENERALITÀ
! Gli Herpesvirus sono classificati in base alla loro
localizzazione nello stato di latenza.
! Quando un soggetto viene infettato da un virus
erpetico, l’infezione rimane per tutta la vita.
! L’infezione primaria può essere seguita da una
latenza con successive riattivazioni.
! Gli herpesvirus infettano la maggior parte della
popolazione umana e le persone di mezza età quasi
sempre hanno anticorpi verso la maggior parte degli
herpesvirus ad eccezione di HHV-8.
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HERPES VIRUS: CAPSIDE E PERICAPSIDE
Virus Herpes Simplex tipo 1 Virus Herpes Simplex tipo 1 Colorazione
Un capside (400kV Spot-scan Electron negativa
Cryomicroscopy)
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HERPES VIRUS: PERICAPSIDE
! Il pericapside è molto fragile e un virus con un
pericapside danneggiato non è infettivo.
! La principale implicazione è la trasmissibilità: il virus
può essere “preso” solo per contatto diretto con le
superfici mucose o con le secrezioni di un soggetto
infetto.
! Il virus è sensibile a: disidratazione, acidi, detergenti e
solventi organici per la presenza di lipidi nel
pericapside.
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HERPES VIRUS: PERICAPSIDE
Le glicoproteine (spikes) sulla superficie di HSV: la glicoproteina B
(gB) è chiaramente visualizzata in clusters di spine lunghe circa 10 nm.
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HERPES VIRUS: MORFOLOGIA
Genoma:
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
1. PRECOCISSIMA:
dopo l’entrata del genoma virale nel nucleo, nel quale l’alfa-TIF associat-
o al virione si lega al recettore cellulare Oct-1, che ha legato le sequenze
TAATGARAT nella parte upstream degli enhancers dei promotori precoci
immediati.
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
2. PRECOCE
Tutta la successiva trascrizione richiede l’azione delle proteine
precoci: in particolare la proteina alfa 4, che è un attivatore
generico della trascrizione, funziona legandosi a siti multipli
del genoma, interagisce con le vicine TATA boxes e facilita
l’assemblaggio dei complessi di preiniziazione.
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
I trascritti TARDIVI sono divisi in due gruppi
generali:
PARZIALMENTE TARDIVI e
STRETTAMENTE TARDIVI.
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ANIMAZIONE DELL’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
Le proteine procapsidiche (UL18, UL19 e UL38) si assemblano attorno alle
proteine di uno scheletro (UL26 e UL26.5), che successivamente sono
eliminate.
I capsidi vuoti incorporano il DNA mediante l’azione di proteine di clivaggio e
di assemblaggio.
I capsidi migrano verso la membrana nucleare e gemmano nel lume dei due
foglietti della membrana.
Questo virione con pericapside entra nel cito-plasma mediante uuna fusione
con la membrana esterna.
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L’INFEZIONE E REPLICAZIONE DI HSV
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LATENZA VIRALE
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Percorso dell’Infezione Erpetica
L’Herpesvirus entra L’Herpesvirus è latente L’Herpesvirus viene riatti-
nell’organismo nei nervi vato
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PROGRESSIONE DELLE LESIONI DA ALFA HERPESVIRUS
Vescicole trasparenti
contenenti liquido e pustole
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PROGRESSIONE DELLE LESIONI DA ALFA HERPESVIRUS
Formazione di croste
guarigione
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MALATTIE CAUSATE DA HSV
HERPES ORALE
! Può essere il risultato di una infezione da HSV-1 o da HSV-2.
Poichè l’HSV-2 è trasmesso sessualmente, le infezioni nei
bambini sono quindi causate da HSV-1.
! Nella gengivostomatite erpetica primaria, le lesioni iniziano
come vescicole chiare che si trasformano rapidamente in
ulcere, caratterizzate da un aspetto biancastro. L’infezione
inizia sulle labbra, poi si diffonde intorno alla bocca, e
raggiunge palato,faringe, gengive e la lingua.
! La riattivazione dai gangli del trigemino può dare manifestazioni
mucocutanee ricorrenti (ulcere fredde).
! La faringite erpetica è spesso associata ad altre infezioni virali
delle vie aeree superiori.
! La malattia è più grave nei soggetti immunosoppressi.
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MALATTIE CAUSATE DA HSV
CHERATITE ERPETICA
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HERPES ORALE
Il virus herpes simplex può iniziare un’infezione primaria nelle
labbra e quindi raggiungere il ganglio trigemino, dove rimane
latente.
Il virus può successivamente riattivarsi, ritornare nel sito
originario dell’infezione e indurre le lesioni tipiche della febbre
erpetica labbiale.
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EPIDEMIOLOGIA
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PATOGENESI
! Durante le fasi iniziali dell’infezione, la replicazione virale
avviene a livello dei gangli e nel tessuto nervoso adiacente.
! Il virus diffonde poi ad altre superfici mucose e cutanee con una
migrazione di tipo centrifugo dei virioni infettanti attraverso il
sistema nervoso periferico.
! Questa diffusione del virus dai nervi sensoriali alla cute aiuta a
spiegare la vasta superficie e l’elevata frequenza di nuove
lesioni distanti dalla sede iniziale dell’infezione, caratteristiche
in pazienti con infezione primaria da HSV a livello orolabiale o
genitale e l’isolamento del virus nel tessuto nervoso distante dai
neuroni che innervano il sito di inoculazione.
! Si può inoltre avere diffusione per contiguità del virus inoculato
localmente e ciò può permettere un’ulteriore estensione
mucocutanea della malattia.
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PATOGENESI
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HSV
! Gli Herpes simplex virus sono molto grandi e i loro genomi
codificano almeno 80 proteine, metà delle quali non fanno parte
della struttura virionale e neppure controllano la replicazione
virale, ma interagiscono con l’ospite o con la risposta immune
dell’ospite.
! Esistono due tipi: HSV-1 e HSV-2 con caratteristiche simili.
! Il genoma di HSV codifica per numerosi enzimi:
! DNA-polimerasi DNA-dipendente
! Timidina chinasi (fosforila la timidina e altri nucleosidi)
! Riduttasi dei ribonucleotidi (converte i ribonucleotidi in
deossiribonucleotidi)
! Serino-proteasi (converte una proteina dello scheletro nella
sua forma finale) è essenziale per la produzione di virioni
maturi infettivi
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HSV
Il genoma codifica 11 glicoproteine di superficie, che sono
coinvolte in:
u Adsorbimento (gB, gC, gD e gH)
u Fusione della membrana virale con quella della cellule
ospite (gB)
u Escape immunitario
! Un esempio di funzione di escape immune è gC che si lega
alla proteina C3 del complemento e quindi la allontana dal
siero dell’ospite e inibisce le reazioni mediate dal
complemento.
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INFEZIONE LATENTE
! Il virus HSV risiede nei gangli infetti, nei quali non è in grado di
replicarsi e solo pochi geni virali sono espressi. HSV persiste
nei gangli infetti per tutta la vita, ma determinati stimoli sono in
grado di riattivare il virus.
! Nelle infezioni secondarie il virus segue gli assoni in direzione
centrifuga e si ha un ciclo di replicazione sulla cute o sulle
mucose.
! Riattivazioni spontanee avvengono nonostante la presenza
nell’ospite di immuntità umorale e cellulare, che comunque
limita la replicazione virale locale cosicchè le infezioni
riccorrenti sono meno estese e meno severe.
! Molte infezioni ricorrenti sono asintomatiche e caratterizzate
solamente da presenza virale nelle secrezioni.
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INFEZIONE LATENTE
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LA RISPOSTA IMMUNE VERSO HSV 1 e 2
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DIAGNOSI
! Esame microscopico diretto delle cellule prelevate dalla
lesione, mediante striscio di Tzanck (un raschiamento alla base
della lesione), che evidenzia cellule giganti multinucleate e
corpi inclusi di Cowdry di tipo A.
! Un rapida e definitiva diagnosi può essere ottenuta
dimostrando al presenza di antigeni virali (mediante tecniche di
immunofluorescenza o di immunoperossidasi) oppure di DNA
(ibridizzazione o PCR) nel tessuto o nel liquido delle vescicole.
! Isolamento in colture cellulari (HeLa, Hep2 e fibroblasti con
comparsa di effetto citopatico in 1-3 giorni.
! I test sierologici sono utili per la diagnosi di una infezione
primaria da HSV e per studi epidemiologici.
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TERAPIA
! L’acyclovir (acicloguanosina) è il farmaco di scelta, è un
analogo nucleosidico, ma ha un’invidiabile reputazione di non-
tossicità. Le sue proprietà farmacologiche anti-virali si rivelano
solo quando viene fosforilato nella sua forma monofosfato e
successivamente nel derivato trifosfato (acyclo-GTP).
! La fosforilazione avviene nelle cellule che contengono le
deossicitidina chinasi codificata da HSV, ma non in presenza
dell’analogo enzima presente nelle cellule di mammifero.
! La fosforilazione è quindi una prerogativa delle cellule infettate
da HSV e non avviene in modo significativo nelle cellule non
infettate-
! L’acyclo-GTP è un potente inibitore selettivo della DNA
polimerasi di HSV e causa un arresto della catena,
competendo con il guanosintrifosfato per l’incorporazione nel
DNA virale neosintetizzato.
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VACCINI
! La ricerca di un vaccino anti-HSV non è un fatto nuovo.
! Tentativi in tal senso risalgono a mezzo secolo fa e circa venti
anni fa alcuni vaccini, costituiti da virus interi inattivati, furono
commercializzati in Europa.
! È interessante notare che il principale beneficio di questi primi
prodotti sembra essere stato più terapeutico che profilattico
(servirono a ridurre l’ipersensibilità alle proteine di HSV e perciò
attenuarono la gravità delle ricadute).
! Per la possibile oncogenicità di HSV, sono stati prodotti vaccini
privi di DNA, sia per purificazione sia per ingegneria genetica.
! Questi vaccini composti da subunità o da glicoproteine sono senza
dubbio antigenici e gli anticorpi che evocano possono essere
protettivi.
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