REVISTA MÉDICA BRITÁNICA

LONDRES SÁBADO 30 DE SEPTIEMBRE DE 1950

TABAQUISMO Y CARCINOMA DE PULMÓN

INFORME PRELIMINAR

POR
RICHARD DOLL, M.D., JYLR.C.P.
Member of the Statistical Research Unit o f the Medital Research Council

A BRADFORD NILL PhD„ D.Sc.

'ro]essor oJ Medical Statistics, London School of M ygiene and Tro pical Medicine ,- I-honorary Director of
the Statistical Research Unit ol the Medical Research Council

En Inglaterra y Gales, el desmedido aumento en el número de muertes atribuidas al cáncer de

pulmón proporciona uno de los cambios más llamativos en el patrón de mortalidad registrado por el
Registrador General. Por ejemplo, en el cuarto de siglo entre 1922 y 1947, el número anual de
muertes registradas aumentó de 612 a 9.287, o aproximadamente quince veces. Este notable
aumento es, por supuesto, desproporcionado con el aumento de la población, tanto en total como, en
particular, en sus grupos de mayor edad. Stocks (1947), utilizando tasas de mortalidad
estandarizadas para tener en cuenta estos cambios de población, muestra la siguiente tendencia: tasa
por 100.000 en 1901-1920, hombres 1,1, mujeres 0,7; tasa por 100.000 en 1936-9, varones 10,6,
mujeres 2,5. El aumento parece haber sido particularmente rápido desde el final de la Primera
Guerra Mundial; entre 1921 y 1930 y 194a, la tasa de mortalidad de los hombres a partir de los 45
años se multiplicó por seis y la de mujeres de la misma edad se multiplicó aproximadamente por
tres. Este aumento aún continúa. También ha ocurrido en Suiza, Dinamarca, EE. UU., Canadá y
Australia, y se ha informado desde Turquía y Japón.

Muchos escritores han estudiado estos cambios, considerando si denotan un aumento real en la
incidencia de la enfermedad o se deben simplemente a mejores estándares de diagnóstico. Algunos
creen que este último factor puede considerarse total, o al menos principalmente, responsable, por
ejemplo, Willis (1948), Clemmesen y Busk (1947) y Steiner (1944). Por otro lado, Kennaway y
Kennaway (1947) y Stocks (1947) han dado buenas razones para creer que el aumento es, al menos
en parte, real. Este último, por ejemplo, ha señalado que “el aumento de la mortalidad certificada
por cáncer respiratorio durante los últimos 20 años ha sido tan rápido en los distritos rurales como
en las ciudades con mejores instalaciones de diagnóstico, hecho que no respalda la opinión de que
tal el aumento simplemente refleja un mejor diagnóstico de casos previamente certificados como
bronquitis u otras afecciones respiratorias ”. También llama la atención sobre las diferencias en la
mortalidad entre algunas de las grandes ciudades de Inglaterra y Gales, diferencias que es difícil de
explicar en términos de estándares de diagnóstico. El gran y continuo aumento de las muertes
registradas incluso en los últimos cinco años, tanto en las cifras nacionales como en las de los
hospitales universitarios, también hace difícil creer que la mejora del diagnóstico sea la única
responsable. En resumen, hay razones suficientes para rechazar ese factor como explicación
completa, aunque nadie negaría que bien pudo haber contribuido. Como corolario, es correcto y
adecuado buscar otras causas.
 Posibles causas del aumento

De vez en cuando se han presentado dos causas principales: (1) una contaminación atmosférica
general de los gases de escape de los automóviles, del polvo de la superficie de las carreteras
asfaltadas y de las plantas de gas, las plantas industriales y los incendios de carbón; y (2) el
tabaquismo. Algunas características de los primeros ciertamente se han vuelto más frecuentes en los
últimos 50 años, y tampoco hay duda de que el consumo de cigarrillos ha aumentado
considerablemente. Sin embargo, estos cambios asociados en el tiempo no pueden ser más que
sugerentes y, hasta hace poco, ha habido pocas pruebas más directas. Esa evidencia, basada en la
experiencia clínica y los registros, se relaciona principalmente con el consumo de tabaco. Por
ejemplo, en Alemania, Müller (1939) encontró que solo 3 de 86 pacientes varones con cáncer de
pulmón eran no fumadores, mientras que 56 eran fumadores empedernidos y, en cambio, entre 86
"hombres sanos de los mismos grupos de edad “Había 14 no fumadores y solo 31 fumadores
empedernidos. De manera similar, en Estados Unidos, Schrek y sus colaboradores (1950)
informaron que el 14,6% de 82 pacientes varones con cáncer de pulmón eran no fumadores, frente
al 23,9% de 522 pacientes varones ingresados con cáncer de sitios distintos del tracto respiratorio
superior y digestivo. En este país, Thelwall Jones (1949 — comunicación personal) encontró 8 no
fumadores en 82 pacientes con carcinoma de pulmón probado, en comparación con 11 en un grupo
correspondiente de pacientes con enfermedades distintas del cáncer; esta diferencia es leve, pero es
más sorprendente que haya 28 fumadores empedernidos en el grupo de cáncer, frente a 14 en el
grupo comparativo.
Claramente, ninguna de estas investigaciones a pequeña escala puede aceptarse como concluyente,
pero todas apuntan en la misma dirección. Su evidencia ahora ha sido confirmada por los resultados
de una investigación a gran escala realizada en los EE. UU. por Wynder y Graham (1950).
Wynder y Graham encontraron que de 605 hombres con tipos de carcinoma bronquial epidermoide,
indiferenciado o histológicamente no clasificado, solo el 1.3% eran "no fumadores", es decir,
habían consumido menos de un cigarro al día durante los últimos 20 años, mientras que El 51,2%
de ellos había fumado más de 20 cigarrillos al día durante el mismo período. Por el contrario,
estimaron a partir de la experiencia de otros 882 pacientes varones que el 14,6% de los pacientes del
hospital general de la misma composición por edades que los casos de carcinoma bronquial son “no
fumadores” y solo el 19,1% fuma más de 20 cigarrillos al día. Encontraron un contraste entre las 25
mujeres con carcinoma epidermoide y bronquial indiferenciado y las otras pacientes, pero no se
pudo encontrar tal asociación con el tabaquismo en el pequeño grupo de pacientes con
adenocarcinoma.

Investigación actual

La presente investigación fue planeada en 1947, para ser realizada a una escala suficientemente
grande para determinar si los pacientes con carcinoma de pulmón se diferenciaban materialmente de
otras personas en cuanto a su hábito de fumar o de alguna otra forma que pudiera estar relacionada
con la contaminación atmosférica, teoría. Los pacientes con carcinoma de estómago, colon o recto
también se incorporaron a la investigación, como uno de los grupos contrastantes, por lo que se
prestó especial atención al mismo tiempo a los factores que podrían influir en la etiología de estas
formas de enfermedad maligna. Se elaborará un informe separado sobre estas consultas. El presente
estudio se limita a la cuestión del tabaquismo en relación con el carcinoma de pulmón.
El método de la investigación fue el siguiente: se pidió a veinte hospitales de Londres que
cooperaran notificando a todos los pacientes ingresados con carcinoma de pulmón, estómago, colon
o recto. En su mayor parte, estos hospitales se limitaron inicialmente a una región de Londres (el
noroeste), para facilitar el desplazamiento, pero posteriormente se agregaron otros para aumentar el
alcance de la investigación. Al final del artículo se incluye una lista de los participantes. El método
de notificación varió; en algunos lo hizo el secretario de admisión sobre la base del diagnóstico de
admisión, en otros el médico de cabecera cuando se había hecho un diagnóstico clínico
razonablemente seguro, y en otros el registrador de cáncer o el departamento de radioterapia. Es
probable que ninguno de estos métodos haya resultado en una notificación completa, pero no hay
razón para suponer que aquellos que escaparon a la notificación fueran un grupo seleccionado, es
decir, seleccionado de tal manera que sesgara la investigación, como los puntos de interés en los
responsables de la notificación no conocían la investigación o la conocían en líneas generales.

Al recibir la notificación, un especilista, totalmente dedicado a la investigación, visitó el hospital

para entrevistar al paciente, utilizando un cuestionario fijo. Durante la investigación se emplearon
cuatro limosneros y todos los pacientes fueron entrevistados por uno u otro de ellos. Además, sin
embargo, al entrevistar a los pacientes notificados con cáncer de uno de los cuatro sitios
especificados, se pidió a los limosneros que hicieran preguntas similares a un grupo de pacientes
"no control del cáncer". Estos pacientes no fueron notificados, pero por cada paciente con
carcinoma de pulmón visitado en un hospital, se indicó a los limosneros que entrevistaran a un
paciente del mismo sexo, dentro del mismo grupo de edad de cinco años y en el mismo hospital a la
misma hora o aproximadamente. . (Cuando se disponía de más de un paciente adecuado, la elección
recaía en el primero de la sala listas que la hermana del barrio consideró aptas para la entrevista).

En dos hospitales especializados (Brompton Hospital y Harefield Hospital) no siempre fue posible
conseguir un controlar al paciente por este método, y en tales casos un control El paciente fue
tomado de uno de los dos vecinos hospitales, el Royal Cancer y Mount Vernon Hospitales. Incluso
con esta 'relajación del control de reglas casos fueron deficientes en el Hospital Brompton y los
números tenían que inventarse utilizando los registros de los pacientes que habían sido
entrevistados como pacientes con cáncer, ya sea o en el Royal Cancer Hospital, pero en quien
finalmente se excluyó el cáncer. Debido a estas diferencias en la técnica, los registros obtenidos de
estos hospitales se analizaron por separado. Sin embargo, como los resultados coincidieron con los
encontrados en los otros hospitales, todos los registros se presentan aquí como una sola serie.

Teniendo en cuenta el método de notificación utilizado, no se podía esperar que el diagnóstico dado
en ese momento fuera invariablemente exacto. El diagnóstico de cada paciente se verificó, por
tanto, después del alta o fallecimiento en el hospital, y esta verificación se realizó en todos los casos
excepto en nueve (0,4% del total). En estos pocos casos (tres de carcinoma de pulmón, dos de
carcinoma de estómago, dos de carcinoma de recto y dos no cancerosos) no se pudo rastrear ningún
registro de ningún tipo y han tenido que ser clasificados de acuerdo en función de la información
disponible en el momento de la entrevista. Como regla general, el diagnóstico hospitalario al
momento del alta se aceptó como diagnóstico final, pero en ocasiones posteriores se dispuso de
pruebas —por ejemplo, mediante examen histológico en la necropsia— que contradecía ese
diagnóstico. En estos casos se realizó un cambio y el diagnóstico se basó en la mejor evidencia.

Los datos

Entre abril de 1948 y octubre de 1949, las notificaciones de casos de cáncer ascendieron a 2.370.
Sin embargo, no fue posible entrevistar a todos estos pacientes. Para empezar, se había decidido de
antemano que no debía incluirse en la investigación a nadie de 75 años o más, ya que era poco
probable que se pudieran obtener historias fiables de personas muy ancianas. Había 150 de esos
pacientes. En otros 80 casos, el diagnóstico era incorrecto y se había cambiado antes de que el
limosnero hiciera su visita. Deducir estos dos grupos deja 2.140 pacientes que deberían haber sido
entrevistados. De estos, 408 no pudieron ser entrevistados por los siguientes motivos: ya dados de
alta 189, demasiado enfermos 116, muertos 67, demasiado sordos 24, incapaces de hablar inglés
con claridad 11, mientras que en un caso el limosnero abandonó la entrevista al aparecer las
respuestas del paciente totalmente no fidedigno.
La proporción no vista es alta, pero no hay una razón aparente por la que deba sesgar los resultados.
Se debió principalmente al tiempo que inevitablemente transcurría entre la fecha de notificación y la
fecha de la visita del limosnero. Los 1.732 pacientes restantes, que en la entrevista supuestamente
padecían carcinoma de pulmón, estómago o intestino grueso, y los 743 pacientes médicos y
quirúrgicos en general entrevistados originalmente como controles, constituyen los sujetos de la
investigación. Los números que caen en cada grupo de enfermedades, es decir, después de consultar
los diagnósticos de alta hospitalaria, se muestran en la Tabla I. Los casos de carcinoma se dividen
aquí en dos grupos: Grupo A que consiste en casos en los que los diagnósticos fueron confirmados
por necropsia, biopsia, u operación exploratoria, y Grupo B del resto.

Los 81 pacientes clasificados en la Tabla I con “otras enfermedades malignas” fueron entrevistados
como casos de carcinoma de pulmón, estómago o intestino grueso, o como controles sin cáncer. En
la verificación posterior del diagnóstico, se encontró que tenían un carcinoma primario en algún
sitio distinto de los que estaban bajo investigación especial o el examen histológico mostró que el
crecimiento no era, de hecho, carcinoma, por ejemplo, sarcoma, con respecto a: icu1o-endotelioma,
etc. Los 335 "otros casos" fueron entrevistados como casos de carcinoma de pulmón, estómago o
intestino grueso y posteriormente se encontró que no eran casos de enfermedad maligna o, habiendo
sido entrevistados como controles sin cáncer, se volvieron redundantes cuando se descubrió que los
casos de carcinoma de pulmón con los que estaban emparejados no eran carcinoma de pulmón. Los
cuatro casos "excluidos" fueron excluidos por motivos de duda sobre su verdadera categoría. Dos
fueron diagnosticados en el hospital como carcinoma primario de pulmón, pero había motivos para
suponer que los crecimientos podrían haber sido secundarios al carcinoma de mama y al carcinoma
de cuello uterino, respectivamente; los otros dos mostraron evidencia de carcinoma primario en dos
de los sitios bajo investigación especial, es decir, pulmón y colon, y estómago y colon.
Los 709 pacientes de control con enfermedades distintas del cáncer forman un grupo que, como se
indicó anteriormente, se seleccionó deliberadamente para que fuera muy comparable en edad y sexo
con el carcinoma de los pacientes pulmonares. Las comparaciones entre estos dos grupos se
muestran en la Tabla II.
Se verá que los pacientes con carcinoma de pulmón y el grupo de control de pacientes sin cáncer
son exactamente comparables en cuanto al sexo y la edad, pero que existen algunas diferencias en
cuanto a la clase social y el lugar de residencia. La diferencia en la distribución de clases sociales es
pequeña y no es mayor de lo que podría deberse fácilmente al azar (x 2= 1,61; n 2; 0,30<P<0,50).
Sin embargo, la diferencia en el lugar de residencia es grande (x 2= 31,49; n = 5; P< 0,001), y la
Tabla II muestra que una mayor proporción de los pacientes pulmonares residían fuera de Londres
en el momento de su ingreso en el hospital. . Esta diferencia puede explicarse por el hecho de que
las personas con cáncer llegaron a Londres desde otras partes del país para recibir tratamiento en
centros especiales. Cuando se hace una comparación entre los 98 pacientes con carcinoma de
pulmón y los 98 controles que fueron atendidos en hospitales de distrito en Londres, es decir, los
hospitales de la junta regional que no tienen cirugía torácica o quirúrgica especial de tórax o
radioterapia, la diferencia desaparece. De estos 98 pacientes con carcinoma de pulmón, 56 vivían en
el condado de Londres, 42 en las afueras de Londres y en ningún otro lugar; de sus controles sin
cáncer, los números correspondientes fueron 60, 38 y 0, una diferencia claramente insignificante.
Es evidente, por lo tanto, que el grupo de control de pacientes con enfermedades distintas del cáncer
es estrictamente comparable con el grupo de pacientes con carcinoma de pulmón en aspectos
importantes, pero difiere ligeramente con respecto a las partes de Inglaterra de las que se extrajeron
los pacientes. Es poco probable que esta diferencia invalide las comparaciones, pero debe tenerse en
cuenta; afortunadamente, se puede eliminar, si es necesario, limitando las comparaciones al grupo
más pequeño de pacientes atendidos en los hospitales de distrito.
 Evaluación de los hábitos de fumar

La evaluación de la relación entre el tabaquismo y la enfermedad se complica por el hecho de que

los hábitos de fumar cambian. Un hombre que ha sido un fumador leve durante años puede
convertirse en un fumador empedernido; un fumador empedernido puede reducir su consumo o
dejar de fumar y, de hecho, puede hacerlo repetidamente. Una enfermedad respiratoria aguda puede
obligar al paciente a dejar de fumar, o se le puede recomendar que deje de fumar debido a una de
las muchas condiciones patológicas. En 1947, el Ministro de Hacienda introdujo una complicación
adicional: el impuesto sobre el tabaco se elevó a tal punto que muchas personas redujeron
considerablemente la cantidad de tabaco que fumaban, a menudo para restablecerlos parcial o
completamente en los meses siguientes. Afortunadamente, las entrevistas a los pacientes no
comenzaron hasta un año después de que se hiciera el último cambio importante en la obligación
del tabaco; en cualquier caso, el efecto se minimizó entrevistando a los pacientes de control pari
passu con los pacientes con carcinoma de pulmón, por lo que es probable que el cambio de precio
haya afectado a todos los grupos de manera similar.

Las dificultades de un consumo variable pueden ser en gran parte superar si se toma un historial de
tabaquismo más detallado que es habitual en el curso de un examen médico ordinario- por ejemplo,
un hombre que fue descrito en las notas del hospital como no fumador admitió al limosnero que
había sido un gran fumador hasta unos años antes. En esta investigación, por tanto, la Los pacientes
fueron interrogados de cerca y se les preguntó (a) si habían fumado en cualquier período de su vida;
(b) las edades en las que habían comenzado y parado; (c) la cantidad en que estaban el hábito de
fumar antes del inicio de la enfermedad que los había llevado al hospital; (d) los principales
cambios en su historial de tabaquismo y el máximo que jamás habían tenido en el hábito de fumar;
(e) las distintas proporciones ahumadas en pipas y cigarrillos; y (f) si ellos han o no inhalado.

Para registrar y posteriormente tabular estos datos era necesario definir qué se entendía por
fumador. ¿El término, por ejemplo, incluía a la mujer que fumaba un cigarrillo anualmente después
de su cena de Navidad, o al hombre de 50 años que de joven fumaba un par de cigarrillos para ver si
le gustaba y decidió que no? Si es así, es dudoso que alguien pueda describirse como no fumador.
Por lo tanto, en esta investigación se definió fumador como una persona que había fumado hasta un
cigarrillo al día durante un año, y se ignoró cualquier cantidad menos constante. Las historias
obtenidas fueron, por supuesto, una función de la memoria y la veracidad del paciente. Para evaluar
su fiabilidad, 50 pacientes de control no seleccionados con enfermedades distintas del cáncer fueron
entrevistados por segunda vez seis meses o más después de su entrevista inicial. La Tabla III
muestra la comparación entre las dos respuestas obtenidas a la pregunta "¿Cuánto fumaba antes del
inicio de su enfermedad actual? " Las respuestas. a las otras preguntas sobre los hábitos de fumar
mostró una variabilidad comparable a la que se muestra en la Tabla III.
Se puede concluir, por tanto, que, si bien el los antecedentes de tabaquismo obtenidos por esta
investigación no son, como era de esperar, estrictamente precisos, son fiables suficiente para indicar
tendencias generales y para fundamentar diferencias materiales entre grupos.
 Fumadores y no fumadores
La comparación más simple que se puede hacer para mostrar si existe alguna asociación entre el
humo y el carcinoma de pulmón es la que existe entre la proporción de pacientes con carcinoma de
pulmón que han sido fumadores y la proporción de fumadores en el grupo comparable de sujetos sin
carcinoma de pulmón. Esta comparación se muestra en la Tabla IV.

Se verá que la gran mayoría de los hombres han sido fumadores en algún período de su vida, pero
también que la muy pequeña proporción de aquellos con carcinoma de pulmón que han sido no
fumadores (0,3%) es significativamente menor que la proporción correspondiente en el grupo de
control de otros pacientes (4,2%). Como era de esperar, se ha demostrado que fumar es un hábito
mucho menos común entre las mujeres; pero aquí nuevamente el hábito fue significativamente más
frecuente 60 entre aquellos con carcinoma de pulmón. Solo el 31,7% del grupo de carcinoma de
pulmón eran no fumadores, en comparación con 53,3% en el grupo de control.

Cantidad de tabaquismo
En la simple comparación de la Tabla IV, todos los fumadores tienen han sido clasificados juntos,
independientemente de la cantidad ahumado. En la Tabla V se han subdividido según a la cantidad
que fumaron inmediatamente antes del inicio de la enfermedad que los llevó al hospital. (Si ellos
habían dejado de fumar antes, se han clasificado según la cantidad fumada inmediatamente antes de
renunciar a ella.) Esta clasificación se describe a continuación como "la cantidad más reciente
fumada".
De la Tabla V se verá que, aparte de la general exceso de fumadores encontrado (en la Tabla IV) en
el carcinoma de pulmón pacientes, hay en este grupo una proporción significativamente mayor de
fumadores más intensos y, en consecuencia, una menor proporción de fumadores más livianos que
en el comparativo grupo de otros pacientes. Por ejemplo, en el carcinoma de pulmón grupo 26,0%
de los pacientes masculinos se encuentran en los dos grupos de mayor consumo (25 cigarrillos al
día o más), mientras que en el grupo de control de otros pacientes varones solo el 13,5% se
encuentran allí. La misma tendencia se observa en las mujeres, pero los números involucrados son
pequeños y la diferencia aquí entre el grupo de carcinoma y sus pacientes de control es no del todo
técnicamente significativo. Sin embargo, si la hembra Los pacientes con carcinoma de pulmón se
comparan con el total
El número de mujeres entrevistadas, es decir, incorporando al resto grupos de cáncer entrevistados y
haciendo las concesiones necesarias para las diferencias de edad entre ellos, entonces el significado
de la tendencia en su caso también se establece (x 2 = 13.23; n = 2; P aproximadamente 0,001).
Los resultados dados en las Tablas IV y V se muestran juntos gráficamente en la Fig. 1. (Los
porcentajes en la figura son no todos exactamente iguales a los de las tablas. En la cifra los
porcentajes se basan en el número total de pacientes en cada grupo de enfermedades, fumadores y
no fumadores igual; en la Tabla V son porcentajes de fumadores solos).

Historial de tabaquismo
Yendo una etapa más allá, se ha señalado anteriormente que la cantidad que se fuma diariamente en
cualquier período no Por supuesto, necesariamente dar una representación justa de la historial de
tabaquismo. Esto ha sido superado por algunas medidas en las tablas anteriores al clasificar a un
paciente como no fumador solo si nunca ha fumado regularmente, por clasificándolo según la
última cantidad que fumó regularmente si hubiera dejado de fumar, y al ignorar cambios en los
hábitos de fumar que se habían producido posteriormente a la enfermedad que llevó al paciente al
hospital.
También se han adoptado otros métodos de análisis. Así La Tabla VI muestra los resultados en los
dos grupos principales cuando se hace una comparación entre las cantidades máximas alguna vez
fumado con regularidad, y la Tabla VII muestra una comparación entre las cantidades totales
estimadas de tabaco fumado a lo largo de toda la vida de los pacientes. Las estimaciones de la
cantidad total fumada (expresada en cigarrillos) ha sido elaborado multiplicando la cantidad diaria
de tabaco fumado por el número de días que el paciente ha estado en el hábito de fumar y tener en
cuenta las principales registró cambios en el historial de tabaquismo. Tales estimaciones pueden, no
hace falta decirlo, ser solo aproximaciones muy aproximadas a la verdad, pero son, se cree, lo
suficientemente precisas para revelan amplias diferencias entre los grupos.

Los resultados de las Tablas V, VI y VII son, como se verá, muy similar. Cualquiera que sea la
medida de fumar que se tome, se obtiene el mismo resultado, a saber, una significativa y clara
relación entre tabaquismo y carcinoma de pulmón.
Quizá se hubiera esperado que los más refinados conceptos: la cantidad máxima jamás fumada y el
total cantidad alguna vez fumado-habría mostrado una relación más cercana que la cantidad más
reciente fumada antes del inicio de la presente enfermedad. Debe suponerse, sin embargo, que
cualquier mayor eficiencia que pudiera introducir el uso de estas medidas se compensa con la
inexactitud que resulta de requerir que el paciente recuerde hábitos de muchos años atrás. Por tanto,
parece que podemos adoptar razonablemente "la cantidad más reciente fumada" en tablas siguientes
como la característica más simple de describir la experiencia de fumar de un paciente.
Comparaciones de la edad a la que los pacientes comenzaron a fumar, el número de años que han
fumado y el número de años que han dejado de fumar se muestran en Cuadro VIII.
Se verá que los pacientes con carcinoma de pulmón mostraron una ligera tendencia a empezar a
fumar más temprano en la vida, a continuar más tiempo y menos propenso a detenerse, pero la
diferenciación ciertamente no es nítida y la diferencia es técnicamente significativo solo con
respecto al período de tiempo detenido.

Cigarrillos y pipas
Hasta ahora no se ha hecho distinción entre cigarrillos y fumadores de pipa, y es natural preguntarse
si ambos Los métodos para fumar tabaco están igualmente relacionados con el carcinoma de
pulmón. De nuevo surge la dificultad de que un hombre quien se describe a sí mismo como un
fumador de pipa puede haber fumado cigarrillos hasta poco antes del interrogatorio o,
alternativamente, él pudo haber tenido sus dientes extraídos y sustituidos cigarrillos para su pipa.
Para superar esto, hemos excluido

todos los hombres que dieron una historia de haber fumado pipas y cigarrillos y he comparado las
proporciones de fumadores de "pura pipa" y "puro cigarrillo" entre los pacientes de control con
carcinoma de pulmón y sin cáncer.
Los resultados son los siguientes: el 525 pacientes con carcinoma de pulmón que habían fumado
pipa o cigarrillos pero no tanto el 5,7% eran fumadores de pipa y el 94,3% eran cigarrillos
fumadores; de 507 pacientes control con otras enfermedades 9,7% eran fumadores de pipa y el
90,3% eran fumadores de cigarrillos. La menor proporción de fumadores de pipa, y la
correspondiente exceso de fumadores de cigarrillos, en el grupo de carcinoma de pulmón es poco
probable que se deba al azar (x2 = 5.70; n = l; 0.01 < P <0,02).
Por tanto, parece que fumar en pipa está menos relacionado al carcinoma de pulmón que el
tabaquismo. Por otro lado, en la Tabla V se ha demostrado que la luz el tabaquismo está menos
relacionado con el carcinoma de pulmón que fumar mucho, de modo que el resultado pueda
explicarse simplemente porque los fumadores de pipa tienden a fumar menos tabaco.

De hecho, los fumadores de pipa consumen, en promedio, menos tabaco que los fumadores de
cigarrillos, pero es poco probable que sea toda la explicación de la deficiencia relativa de tubería
fumadores observados en el grupo de carcinoma. Encontramos un mayor proporción de fumadores
de cigarrillos y menor proporción de fumadores de pipa entre los pacientes con carcinoma de
pulmón que entre el grupo de control de pacientes sin cáncer en cada nivel de consumo de tabaco,
es decir, en 1-4, 5-14, 15-24 y 25+ cigarrillos o su equivalente al día.
Por otro lado, si consideramos a los fumadores de "pipa pura" por sí mismos y subdividirlos según
la cantidad fumado, entonces encontramos una mayor proporción de carcinoma pacientes que del
grupo de control en el mayor número de fumadores categorías, es decir, fumar más de 6 oz de
tabaco una semana. En resumen, los resultados de esta subdivisión son similares a los que se
muestran en la Tabla V para todos los fumadores. Parece que el método por el cual se fuma el
tabaco es importante y que fumar en pipa, aunque también relacionado con carcinoma de pulmón,
conlleva un riesgo menor que fumar cigarrillos. Con los datos a nuestra disposición no podemos
para determinar qué tan grande puede ser la diferencia de riesgo.

Inhalar
Otra diferencia entre los fumadores es que algunos inhalan y otros no. A todos los pacientes que
fumaban se les preguntó si inhalaron o no, y las respuestas dadas por los pacientes de control con
carcinoma de pulmón y sin cáncer fueron de la siguiente manera: de los 688 pacientes con
carcinoma de pulmón que fumaban (hombres y mujeres) El 61,6% dijo que inhalaba y el 38,4% dijo
ellos no; las cifras correspondientes a los 650 pacientes con otras enfermedades fueron 67,2%
inhaladores y 32,8% no inhaladores.
Parece que los pacientes con carcinoma de pulmón inhalar con un poco menos de frecuencia que
otros pacientes (x2 = 4.58; n = 1; 0,02 <P <0,05). Sin embargo, la diferencia no es grande, y si se
comparan los pacientes con carcinoma de pulmón con todos los demás pacientes entrevistados, y la
necesaria se hace una concesión por sexo y edad, la diferencia se vuelve insignificante
(x2 = 0.l9; n = 1; 0.50 <P <0.70).

Interpretación de resultados
Aunque de las tablas anteriores parece no haber duda de que exista una asociación directa entre el
tabaquismo y carcinoma de pulmón es necesario considerar alternativas explicaciones de los
resultados. ¿Podrían deberse a una muestra no representativa de pacientes con carcinoma de pulmón
o una elección de una serie de control que no fue verdaderamente comparable? ¿Podrían haber sido
producidos por una exageración de sus hábitos de fumar por parte de pacientes que pensó que tenían
una enfermedad que podría atribuirse a ¿de fumar? ¿Podrían ser producidos por sesgo de la parte de
los entrevistadores al tomar e interpretar las historias?

Selección de pacientes para entrevista El método por el cual los pacientes con carcinoma del
pulmón obtenido se ha comentado anteriormente; ahí no hay razón para suponer que fueran otra
cosa que una muestra representativa de los pacientes con carcinoma de pulmón asistiendo a los
hospitales seleccionados de Londres. El control Los pacientes, como se muestra en la Tabla II, eran
exactamente comparables en lo que respecta al sexo y la edad y estaban suficientemente comparable
con respecto a la clase social para el diferencia entre las dos series a ignorar. Ellos no eran
totalmente comparables desde el punto de vista del lugar de residencia. La diferencia a este
respecto, sin embargo, fue que más de los pacientes con carcinoma de pulmón provenían de
pequeños ciudades y distritos rurales, y las cifras de esta investigación muestran que el consumo de
tabaco per cápita en estas áreas es menor que en Londres. Claramente, esta característica no puede
tener explica la observación de que el carcinoma de pulmón los pacientes fumaban más. Además, si
la comparación se limita a los pacientes atendidos en hospitales de distrito, y todos estos residía en
el Gran Londres, los resultados son los mismos
(Cuadro IX).
Posiblemente se podría argumentar que la elección de un control grupo de pacientes con diversas
condiciones médicas y quirúrgicas ha resultado, por sí mismo, en la selección de temas con un
historial de tabaquismo menor que el promedio. Esto sería parece muy poco probable, ya que no
conocemos evidencia que sugiera que fumar por debajo del promedio es una característica de las
personas con cualquier grupo de enfermedades, y ciertamente podría no debe sostenerse que es
igualmente una característica de las personas que padecen todas las enfermedades distintas del
carcinoma del pulmón. Sin embargo, en la Tabla X los hábitos de tabaquismo de los pacientes

en cinco grupos principales de enfermedades se comparan, teniendo en cuenta su composición por

sexo y edad, y sin diferencias significativas se puede demostrar entre ellos. (Hemos traído a esta
mesa a todos los pacientes con otras enfermedades que el carcinoma de pulmón).
Como en otras tablas donde las diferencias de sexo y edad entre grupos han tenido que ser tenidos
en cuenta, el "esperado" los números se han obtenido tomando los números reales de pacientes con
cada tipo de enfermedad en cada edad y sexo subgrupo, y calcular qué proporción de ellos caen en
cada categoría de tabaquismo si hubieran tenido exactamente el mismos hábitos que todos los
pacientes incluidos en la tabla. En otras palabras, hemos calculado lo que debería ser el hábitos de
tabaquismo de cada grupo de enfermedades si se comportó en cada sexo y en cada edad como la
población total de pacientes, y los comparó con lo que, de hecho, eran.
El número relativamente grande de no fumadores en algunos de los grupos se deben al hecho de que
estos grupos de enfermedades incluía muchas ancianas.
Queda la posibilidad de que los entrevistadores, en seleccionando los pacientes de control, tomados
para entrevista de entre los pacientes disponibles para la selección una desproporcionada número de
fumadores ligeros. Es difícil de ver cómo podrían haberlo hecho, pero el punto se puede probar
indirectamente al comparar los hábitos de fumar de los pacientes a quienes seleccionaron para
entrevistar con los hábitos del otros pacientes, distintos de aquellos con carcinoma de
Pulmón, cuyos nombres, fueron notificados por los hospitales. Los La comparación se hace en la
Tabla XI y no revela diferencia entre los dos grupos.

Por tanto, se puede concluir que no existen pruebas de cualquier sesgo especial a favor de los
fumadores ligeros en la selección de la serie control de pacientes. En otras palabras, el grupo de
pacientes entrevistados forma, creemos, una satisfactoria serie de control para los pacientes con
carcinoma de pulmón del punto de vista de la comparación de los hábitos de fumar.

Historial de tabaquismo del paciente

Otra posibilidad a considerar es que el carcinoma de pulmón los pacientes tendían a exagerar sus
hábitos de fumar. Más de estos pacientes no pueden haber sabido que estaban sufriendo del cáncer,
pero habrían sabido que tenía síntomas respiratorios, y tal conocimiento podría haber influyó en sus
respuestas a preguntas sobre la cantidad que ahumado. Sin embargo, la Tabla X ya ha demostrado
que los pacientes con otras enfermedades respiratorias no dieron antecedentes de tabaquismo
apreciablemente diferentes de los dados por los pacientes con enfermedades no respiratorias. No
hay razón, por tanto, para suponer que la exageración por parte de los pacientes con carcinoma de
pulmón ha sido responsable de los resultados.

Los entrevistadores
Cuando se planeó la investigación, se esperaba que los entrevistadores solo sabrían que estaban
entrevistando pacientes con cáncer de uno de varios sitios (pulmón, estómago o intestino grueso)
pero no, en ese momento, el sitio. Esto, lamentablemente, era impracticable; el sitio estaría escrito
en el formulario de notificación, o la enfermera se referiría al diagnóstico al señalar al paciente, o
se sabría que solo los pacientes con cáncer de uno de los sitios bajo investigación se encontraría en
uno barrio particular. De 1732 pacientes notificados y entrevistados como casos de cáncer, se
conocía el sitio del crecimiento al entrevistador en el momento de la entrevista en todos menos 61.
Por lo tanto, se debe considerar seriamente la posibilidad del sesgo de los entrevistadores que afecta
los resultados (por entrevistadores que tienden a ampliar los hábitos de fumar de los casos de
carcinoma de pulmón).
Afortunadamente, el material proporciona un método sencillo de probando este punto. Se entrevistó
a varios pacientes que, en ese momento, se pensaba que tenían carcinoma del pulmón pero en quien
posteriormente se refutó el diagnóstico.
Los hábitos de fumar de estos pacientes, creídos por los entrevistadores tener carcinoma de pulmón,
se puede comparar con los hábitos de los pacientes que de hecho tenían carcinoma del pulmón y
también con los hábitos de todos los demás pacientes.
El resultado de hacer estas comparaciones se muestra en Tablas XII y XIII, y se verá que los
fumadores

hábitos de los pacientes que se pensaba incorrectamente que tenían carcinoma de pulmón en el
momento de la entrevista son marcadamente distinguido de los hábitos de aquellos pacientes que no
de hecho tienen carcinoma de pulmón (Tabla XII), pero no difieren significativamente de los
hábitos de los otros pacientes entrevistados (Cuadro XIII).
Por tanto, es evidente que no es posible atribuir los resultados de esta investigación al sesgo por
parte de los entrevistadores, ya que, si hubiera habido algún sesgo apreciable, los hábitos de fumar
de los pacientes que se pensaba incorrectamente que tenían carcinoma del pulmón habría sido
registrado como los de los verdaderos sujetos con carcinoma de pulmón y no los mismos sin
carcinoma de pulmón.
Podemos agregar que los resultados no pueden deberse a diferentes trabajadores entrevistando a
diferentes números de pacientes en el cáncer y grupos de control, mientras que los cuatro
entrevistadores no vio exactamente las mismas proporciones de pacientes en todos los grupos, las
proporciones eran muy cercanas. Además, si los pacientes atendidos por cada uno de los
entrevistadores son tratados como cuatro investigaciones separadas, diferencias muy significativas
se encuentran entre los pacientes con carcinoma de pulmón y los otros pacientes entrevistados en
tres casos. En el cuarto la diferencia es en la misma dirección, pero, debido a la pequeño número de
pacientes atendidos, los resultados no son técnicamente significativo (P se encuentra entre 0,10 y
0,05; en este caso el limosnero tuvo que dejar de trabajar por enfermedad, habiendo visto sólo 46
pacientes con carcinoma de pulmón).
 Discusión
En resumen, no es razonable, en nuestra opinión, atribuir los resultados a una selección especial de
casos o al sesgo en grabación. En otras palabras, debe concluirse que existe una asociación real
entre el carcinoma de pulmón y fumar. Además, la comparación de fumar hábitos de los pacientes
en diferentes grupos de enfermedades, que se muestran en La Tabla X, no reveló asociación entre
fumar y otras enfermedades respiratorias o entre el tabaquismo y el cáncer de los otros sitios
(principalmente estómago e intestino grueso).
Por tanto, la asociación parece ser específica del carcinoma del pulmón. Esto no significa
necesariamente que fumar cause carcinoma de pulmón. La asociación ocurriría si el carcinoma de
pulmón hizo que las personas fumaran o si ambos los atributos eran efectos finales de una causa
común. El hábito de fumar, sin embargo, invariablemente se formó antes del inicio de la
enfermedad (según lo revelado por la producción de síntomas), que no se puede considerar que la
enfermedad haya causado el hábito; ni nosotros mismos podemos imaginarnos ninguna Causa
probable de conducir tanto al desarrollo del hábito y al desarrollo de la enfermedad 20 a 50 años
después.
Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que fumar es un factor y un factor importante, en la
producción de carcinoma del pulmón.
El efecto del tabaquismo varía, como era de esperar, con la cantidad fumada. El alcance de la
variación podría ser estimado comparando el número de pacientes entrevistados que tenía
carcinoma de pulmón con el correspondiente número de personas en la población, en la misma edad
grupos, que fuman las mismas cantidades de tabaco. Nuestra Las cifras, sin embargo, no son
representativas del conjunto país, y esto puede ser de cierta importancia, ya que los compatriotas
fuman, en promedio, menos que los habitantes de la ciudad. Además, como se mostró
anteriormente, el carcinoma y el control los pacientes no eran comparables con respecto a sus
lugares de residencia. La dificultad se puede superar limitando la comparación con los habitantes
del Gran Londres.
Si se supone que los pacientes sin carcinoma del pulmón que vivía en el Gran Londres en el
momento de sus entrevistas son típicas de los habitantes del Gran Londres con respecto a sus
hábitos de fumar, entonces el número de personas en Londres que fuman diferentes cantidades de
tabaco se puede estimar. Entonces se pueden obtener relaciones entre el número de pacientes
atendidos con carcinoma de pulmón y las poblaciones estimadas en riesgo que han fumado
cantidades comparables de tabaco. Esto se ha hecho por cada grupo de edad, y los resultados se
muestran en la Tabla XIV.
Cabe destacar que las razones que se muestran en esta tabla son no medidas de los riesgos reales de
desarrollar carcinoma del pulmón, pero se presentan muy tentativamente como proporcionales a
estos riesgos.

Así, la Tabla XIV muestra claramente, y para cada grupo de edad, la conclusión a la que se llegó
anteriormente: que el riesgo de desarrollar carcinoma de pulmón aumenta constantemente a medida
que la cantidad aumentos ahumados. Si se asume el riesgo entre los no fumadores como unidad y
las proporciones resultantes en los tres grupos de edad en que fueron entrevistados un gran número
de pacientes (edades 45 a 74) se promedian, los riesgos relativos se convierten en 6, 19, 26, 49 y 65
cuando la cantidad de cigarrillos fumados al día son 3, 10, 20, 35 y, digamos, 60, es decir, los
puntos medios de cada grupo de fumadores. En otras palabras, en lo cierto supuestos especulativos
que hemos hecho, el riesgo parece varían en una proporción aproximadamente simple con la
cantidad ahumado.
Un resultado anómalo de nuestra investigación parece relacionarse un inhalar. Sería natural suponer
que si fumar fuera dañino, sería más dañino si el humo fuera inhalado. De hecho, si el paciente
inhaló o no parece hacer ninguna diferencia. Es posible que el los pacientes no eran plenamente
conscientes del significado del término y respondió incorrectamente, pero los entrevistadores no
fueron de esa opinión. En el estado actual de conocimiento es más razonable para aceptar el
hallazgo y esperar hasta que el tamaño de la partícula de humo que transporta el carcinógeno es
determinado. Hasta que esto se sepa, no se puede afirmar nada sobre el efecto que cualquier
alteración en la velocidad y profundidad de la respiración puede tener en la extensión y el sitio de
deposición del carcinógeno (Davies, 1949).

En conclusión, ¿cómo encajan estos resultados con otros hechos conocidos sobre el tabaquismo y el
carcinoma de pulmón?
Tanto el consumo de tabaco como el número de muertes atribuidos al cáncer de pulmón se sabe que
han aumentado, y haber aumentado considerablemente, en muchos países Este siglo. Las tendencias
en este país se dan en la Fig.2, y muestran que en los últimos 25 años el aumento de muertes
atribuido al cáncer de pulmón ha sido mucho mayor que el aumento del consumo de tabaco. Esto
bien podría ser porque el mayor número de muertes en este último años es en parte un aumento
aparente, debido a un mejor diagnóstico; en otras palabras, no es totalmente un reflejo de aumento
de la prevalencia de cáncer de pulmón. En el otro
Por otro lado, es posible que se introduzca el agente cancerígeno durante el cultivo o preparación de
tabaco para el consumo y que cambios en los métodos de cultivo y preparación se han producido así
como cambios en el consumo.
Sea como sea, claramente no es posible para deducir una relación temporal simple en este país entre
el consumo de tabaco y el número de muertes atribuidas al cáncer de pulmón.
La mayor prevalencia de carcinoma de pulmón en hombres comparado con las mujeres conduce
naturalmente a la sugerencia que fumar puede ser una causa, ya que fumar es predominantemente
un hábito masculino. Aunque un número creciente de mujeres empiezan a fumar, la gran mayoría
de las mujeres que ahora están en la edad del cáncer nunca han fumado o han comenzado a hacerlo
recientemente. Por lo tanto es tentador atribuir la alta proporción de sexos al mayor consumo del
tabaco por los hombres. Si esto fuera cierto, Cabe esperar que la incidencia de carcinoma de pulmón
sería el mismo entre los no fumadores de ambos sexos. En esta serie, 2 de 649 hombres y 19 de 60
mujeres con carcinoma de pulmón eran no fumadores.
Calcular las tasas de incidencia entre no fumadores de cualquiera de los sexos es necesario estimar
el número de no fumadores en la población de la cual los pacientes fueron dibujado. Por las razones
expuestas anteriormente, esto no se puede hacer, pero se puede obtener una estimación de la
proporción de sexos esperada de casos que ocurren entre no fumadores en el Gran Londres zona. De
la experiencia de los pacientes sin carcinoma del pulmón que vivía en el Gran Londres en el
momento de su entrevista se puede calcular que hubo, en 1948, 175.000 hombres y 1.582.000
mujeres en Londres entre las edades de 25 y 75 que nunca habían sido fumadores según nuestra
definición del término. Tomando estas cifras, subdivididas por edad, en asociación con la
distribución por edades de los 16 casos de carcinoma de pulmón observado entre los no fumadores
que viven en el Gran Londres, se puede calcular que, si la incidencia de la enfermedad fuera iguales
entre los no fumadores de ambos sexos, un caso debe han ocurrido en un hombre y 15 en mujeres.
De hecho, el La proporción observada fue de 0 a 16.

Este hallazgo es consistente con la teoría de que el riesgo de desarrollar carcinoma de pulmón es el
mismo en ambos hombres y mujeres, además de la influencia del tabaquismo. Eso Sin embargo, no
es posible demostrar con los datos en nuestra disposición que diferentes cantidades de fumar son
suficientes para tener en cuenta la proporción general de sexos.
En cuanto a la naturaleza del carcinógeno, no tenemos pruebas. La única sustancia cancerígena que
se ha encontrado en El humo del tabaco es arsénico (Daff y Kennaway, 1950), pero la evidencia de
que el arsénico puede producir carcinoma de pulmón es sugerente más que concluyente (Hill y
Faning, 1948). Si el arsénico resulta ser el carcinógeno, el Surge la posibilidad de que no sea el
tabaco en sí lo que peligroso. Se han utilizado insecticidas que contienen arsénico, para la
protección del cultivo en crecimiento desde el final de la siglo pasado y posiblemente sea la fuente
de la factor responsable. Esto también podría explicar la observación que han aumentado las
muertes por cáncer de pulmón más rápidamente que el consumo de tabaco.

Resumen
El gran aumento del número de muertes atribuidas al cáncer de pulmón en los últimos 25 años
justifica la búsqueda de una causa en el medio. Por lo tanto, se llevó a cabo una investigación sobre
la posible asociación del carcinoma de pulmón con el tabaquismo, la exposición a los vapores de
automóviles y combustibles, la ocupación, etc. Los hallazgos preliminares con respecto al
tabaquismo son informó.
El material para la investigación se obtuvo de veinte hospitales de la región de Londres que
notificaron a pacientes con cáncer de pulmón, estómago e intestino grueso. Luego, los limosneros
visitaron y entrevistaron a cada paciente. Los pacientes con carcinoma de estómago e intestino
grueso sirvieron de comparación y, además, los limosneros entrevistaron a un grupo de control no
oncológico de pacientes del hospital general, elegidos para ser del mismo sexo y edad que el
carcinoma de pulmón. pacientes.
Se entrevistó a 649 hombres y 60 mujeres con carcinoma de pulmón. De los hombres el 0,3% y de
las mujeres 31 7? Â eran no fumadores (como se define en el texto). Las cifras correspondientes
para los grupos de control sin cáncer fueron: hombres 4,2%, mujeres 53,3 ° â.
Entre los fumadores, una proporción relativamente alta de pacientes con carcinoma de pulmón caía
en las categorías de tabaquismo más intenso. Por ejemplo, el 26,0% de los varones y el 14,6O * de
las pacientes con carcinoma de pulmón que fumaron dieron como sus hábitos de fumar más
recientes antes de su enfermedad el equivalente a 25 o más cigarrillos al día, mientras que sólo el
13,5% ›de los pacientes masculinos y ninguna de las mujeres del grupo control fumaba como
mucho. Se encontraron diferencias similares cuando se hicieron comparaciones entre las cantidades
máximas jamás fumadas y las cantidades totales estimadas jamás fumadas.
Fumar cigarrillos se relacionó más estrechamente con el carcinoma de pulmón que fumar en pipa.
No se encontró una asociación clara con la inhalación.
En conjunto, los pacientes con carcinoma de pulmón habían dejado de fumar antes y habían
continuado durante más tiempo que los controles, pero las diferencias fueron muy pequeñas y no
estadísticamente significativas. Bastante menos pacientes con carcinoma de pulmón se habían
rendido de fumar.
Se ha considerado la posibilidad de que los resultados pudieran haber sido producidos por la
selección de un grupo inadecuado de pacientes control, por pacientes con enfermedades
respiratorias que exageran su hábito tabáquico, o por sesgos por parte de los entrevistadores. Se dan
razones para excluir todas estas posibilidades y se concluye que el tabaquismo es un factor
importante en la causa del carcinoma de pulmón.
A partir de la consideración de los antecedentes de tabaquismo dados por los pacientes sin cáncer de
pulmón, se hizo una estimación tentativa del número de personas que fumaban diferentes cantidades
de tabaco en el Gran Londres y, por lo tanto, se redujeron los riesgos relativos de desarrollar la
enfermedad entre los diferentes grados de fumadores, calculado. Las cifras obtenidas son
ciertamente especulativas, pero sugieren que, por encima de los 45 años, el riesgo de desarrollar la
enfermedad aumenta en proporción simple con la cantidad que se fuma, y que puede ser
aproximadamente 50 veces mayor entre quienes fuman 25 o más cigarrillos. al día como entre los
no fumadores.
La proporción de sexos observada entre los no fumadores (basada, debe destacarse, en muy pocos
casos) se puede explicar fácilmente si la incidencia real entre los no fumadores es igual en ambos
sexos.
No es posible deducir una relación temporal simple entre el aumento del consumo de tabaco y el
aumento del número de muertes atribuidas al cáncer del pulmón. Esto puede deberse a que parte del
aumento es evidente, es decir, debido a un mejor diagnóstico, pero también puede deberse a que el
carcinógeno del humo del tabaco se introduce en el tabaco durante su cultivo o preparación. Es
posible que se hayan producido cambios mayores en los métodos implicados en estos procesos que
en la cantidad real de tabaco consumido.
Co-operating Hospitals.—Brompton,q Central Middlesex, Fulham, Hackney, Hammersmith,
Harefield, Lambeth, Lewisham, Middlesex, Mount Vernon and the Radium Institute, New End,
Royal Cancer, Royal Free, St. Bartholomew’s, St. Charles’s, St. James’, St. Clary’s, St. Thomas’s,
University College, Whittington.

Estamos en deuda con el personal de los hospitales antes mencionados por habernos permitido
entrevistar a sus pacientes y tener acceso a las notas del hospital; también a los miembros
individuales del personal, tanto médico como no profesional, que notificaron los casos y recogieron
las notas para su examen. El trabajo no podría haberse realizado sinsu cooperación. Sir Ernest
Kennaway y Dr. Percy Stocks participó en una conferencia convocada por el Medical Research
Council, en la que se inició esta investigación, y hemos tenido la suerte de contar con sus útiles
consejos a lo largo de su curso. Profesor WD New comb nos ha asesorado sobre problemas
individuales de patología. Estamos muy agradecidos por esta ayuda. Finalmente, queremos
agradecer a la Srta. Marna Buckatzsch, Srta. Beryl Iago, Srta. Keena Jones y Srta. Rosemary
Thomson, quienes entrevistaron a los pacientes y ayudaron con el análisis de los resultados; y al Dr.
JT Boyd por su ayuda en los cálculos.

REFERBNCES
Clemmesen, J. y Busk, T. (1947). Brit. 1. Cancer, 1, 253. Daff, M. y Kennaway, EL (1950). Ibídem.
En prensa.
Davies, CN (1949). Brit. J. industr. Med. 6, 245.
Hill, A. Bradford y Faning, EL (1948). Ibíd., 5, 1.
Kenna 2 «EL y Kennaway, NM (1947). Brit. J. Cáncer,
Müller, FH (1939). E. Krebslorsch., 49, 57.
Schrek, R., Baker, LA, Ballard, GP y Oolgoff, S. (1950).
Cáncer 2tes., IO, 49.
Steiner, PE (1944) ». Arco. Palh., 37, 185.
Acciones, P. (1947). Estudios sobre temas médicos y de población,No. 1. Diferencias regionales y
locales en las tasas de mortalidad por cáncer. HMSO, Londres.
Willis, RA (1948). Pathology ol Turiiours. Butterworth, Londres.
Wynder, EL y Graham, EA (1950). J. Amer. necesitar. Ass., 143.

RÉGIMEN PARA TRATAMIENTO DE GRAVE Y AGUDA ENFERMEDAD

DEL HIGADO

A. R LATNER, MD, M.Sc., D.LC., ARCS

(De la Sección de Patología Química, Departamento de Palología, Royal Victoria Inflrmar y, Ne wcaslle-

A pesar del creciente conocimiento bioquímico sobre el tema de la necrosis hepática, la alta
tasa de mortalidad de la enfermedad hepática grave de inicio agudo sigue siendo un desafío
terapéutico. Una vez que ha ocurrido el coma, es probable que ocurra un desenlace fatal; una
recuperación es siempre un evento importante.
Sin embargo, es un hecho notable que incluso los pacientes que sufren de necrosis masiva
pueden permanecer durante varios días. Esto contrasta notablemente con el breve período
de supervivencia de los animales después de la hepatectomía. Además, en la llamada
“atrofia amarilla aguda”, varias de las funciones del hígado pueden permanecer
aparentemente normales hasta la muerte. Incluso el nivel de azúcar en sangre en ayunas
puede permanecer dentro de los límites normales. Sin duda, esto debe significar que
sobrevive suficiente tejido hepático para llevar a cabo ciertos procesos metabólicos de
gran importancia. También hay razones para creer que el cuadro histológico de la necrosis
masiva no es ajeno a la autolisis post-mortem, y que mucho más tejido hepático sobrevive
durante vida de la que se manifiesta después de la muerte (van Beek y Haex, 1943).
Estos hechos son de gran importancia. Si prácticamente todo el hígado estuviera necrótico
durante la vida, obviamente el tratamiento sería inútil. Por otro lado, si un gran número de
células hepáticas estuvieran enfermas pero no muertas, quedaría la posibilidad de que el
proceso fuera reversible y que finalmente se descubriera un tratamiento exitoso. Con la
esperanza de que este último estado de cosas realmente ocurra, he intentado durante varios
años tratar estos casos con principios bioquímicos.

Hace unos tres años se inició el tratamiento en una serie de seis pacientes en coma por
enfermedad hepática aguda (Latner y Mowbray, documento en preparación). Por
administración intravenosa diaria, cada paciente recibió de 1 a 3 g. de cistina además de
glucosa y plasma. Ya se había demostrado la importancia de este aminoácido en la
prevención de la necrosis experimental (Glynn et al., 1945). Todos estos casos presentaron
el cuadro clínico de “atrofia amarilla aguda” y todos tuvieron un desenlace fatal.
Se ha demostrado una aminoaciduria macroscópica en la hepatopatía grave mediante
cromatografía en papel (Dent, 1949). En vista del conocido aumento del contenido de
aminoácidos de la sangre, incluidos los tioaminoácidos, Dent ha sugerido que el hígado
necrótico no puede utilizarlos y, por lo tanto, no podrían ser de mucha utilidad en el
tratamiento curativo.
Existía la posibilidad de que un trastorno circulatorio reflejo que afectara al hígado pudiera
impedir que la cistina llegara a las células hepáticas. Teniendo en cuenta esta posibilidad, se
administró bromuro de tetraetilamonio a nuestro sexto caso tan pronto como se hizo
evidente que no había respuesta a la cistina. El progreso cuesta abajo del paciente no se vio
afectado de ninguna manera.
Estos resultados desalentadores hicieron evidente que estábamos pensando en líneas
incorrectas. La célula hepática enferma necesitaba cistina para prevenir la necrosis, pero no
podía utilizarla adecuadamente de fuentes externas. El problema, por tanto, era hacer que
las células fueran menos sensibles a la deficiencia de cistina, de modo que pudieran utilizar
su propia cistina hasta que la recuperación fuera lo suficientemente completa como para
permitirles utilizar los aminoácidos del fluido tisular circundante. Desde este punto de
vista, el papel asignado al tocoferol en la producción de necrosis hepática experimental
(Schwarz, 1944; Gyorgy, 1947; Himsworth y Lindan, 1949) adquiere gran importancia. Por
tanto, esta vitamina se ha incluido en el régimen de tratamiento que se describe a
continuación.
Los procesos oxidativos intracelulares del hígado y otros órganos también requieren
otras vitaminas. En su ausencia, se acumulan productos tóxicos que fácilmente podrían
ser un factor en la muerte final de las células hepáticas. Ya se ha informado de la
aplicación con éxito de dosis masivas del grupo de vitamina B en la colemia de la
cirrosis (Patek et al., 1948). Por lo tanto, esta forma de terapia también se incluyó en el
régimen.
El conocimiento reciente del estado de equilibrio dinámico de las proteínas corporales
también influye en este problema. Parece probable que las proteínas no solo se destruyan
por el uso y desgaste, sino que se descompongan y resinteticen continuamente a un ritmo
notablemente rápido. Este recambio de proteínas se puede demostrar con trazadores
radiactivos. Uno no estaría muy equivocado al afirmar que todas las proteínas del cuerpo se
encuentran en un estado de equilibrio dinámico con todas las demás proteínas (Whipple,
1948). Se ha descrito al hígado como el órgano maestro del metabolismo de las proteínas.
La disminución de las proteínas plasmáticas en la enfermedad grave de este órgano podría
alterar profundamente el equilibrio normal de las proteínas tisulares y provocar trastornos
metabólicos. Los metabolitos tóxicos resultantes podrían actuar desfavorablemente sobre
las células hepáticas ya dañadas.
Se han administrado vitaminas del grupo B junto con una solución dextrosa en
solución salina normal. El vehículo salino se ha utilizado debido a la notable tendencia
de estos pacientes a desarrollar niveles bajos de cloruro plasmático, probablemente
relacionados con vómitos y posiblemente con insuficiencia renal asociada.