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SEPSI

(Da integrare con le vecchie sbobine)

Ucciferri non è in accordo con le ultime linee guida.


Prima definizione di sepsi: infezione + risposta infiammatoria sistemica (risale a più
di 20 anni fa).
La sepsi è stata definita nel 1991, nel 2001 e nel 2016.
SEPSIS 1, 1991. SEPSI: risposta infiammatoria sistemica (SIRS) secondaria a un
processo infettivo, se non è controllata può evolvere in SEPSI SEVERA e SHOCK
SETTICO.
La SIRS è definita da:
 Ipertermia T > 38°C o ipotermia T < 36°C
 FC > 90 bpm
 Insufficienza respiratoria quini FR > 20 atti/minuto o paCO2 < 32mmHg
 Alterazioni all’emocromo
Questa definizione di SIRS è però troppo aspecifica e non identifica tutte le sepsi.
SEPSIS 2, 2001. In questa versione è definita SIRS la presenza di 2 o più tra:
 Ipertermia T > 38°C o ipotermia T < 36°C
 FC > 90 bpm
 Insufficienza respiratoria quini FR > 20 atti/minuto o paCO2 < 32mmHg
 Leucociti <4000 o >12000
 Più del 10% di forme leucocitarie immature
I criteri poi si sono ulteriormente ampliati con la valutazione dei lattati e delle
alterazioni d’organo. Le alterazioni d’organo definiscono se il pz sta male e va in
SHOCK SETTICO.
SEPSIS 3, 2016. SEPSI: condizione di disfunzione d’organo che mette il pz in pericolo
di vita, causata da una disregolazione della risposta dell’ospite alle infezioni.
SHOCK SETTICO: tipo di sepsi in cui vi è un’alterazione cellulare, metabolica e
circolatoria associata a un elevatissimo rischio di mortalità più elevato di quello
presente nella sola sepsi.
Vengono aboliti i concetti di SIRS e SEPSI SEVERA.
La disfunzione d’organo viene definita dallo score SOFA, che nasce però come score
di stratificazione della gravità dei pz. C’è un grosso bias. Il SOFA valuta come
funziona la respirazione, la coagulazione, il fegato, il sistema cardiovascolare e il
rene.
L’identificazione si fa quindi con infezione più la presenza di due punti al SOFA. Per
renderla più semplice hanno elaborato il qSOFA che è veloce, valuta tasso
respiratorio, stato mentale e pressione sistolica, il problema è che il qSOFA deriva
dal SOFA ed è, rispetto a questo, uno score meno sensibile per stabilire la gravità del
pz. Il limite di questi score è che non considerano tutti gli aspetti della sepsi (es.
necessità di O2, anuria). La sensibilità del qSOFA di identificare il pz con sepsi che
deve andare in terapia intensiva o ha alta mortalità del è del 50%, come lanciare una
monetina, altri score hanno sensibilità più alta. La vecchia definizione di SIRS invece
identificava bene il pz che andava in terapia intensiva o stava per morire, sfuggivano
piuttosto i pz che stavano meglio. Mentre i rianimatori hanno abbracciato questa
nuova definizione i clinici la mettono più in discussione perché il sospetto di
infezione resta soggettivo, è meno specifica per infezione della precedente
definizione, i criteri SIRS hanno sensibilità simili se non migliori rispetto al qSOFA, il
SOFA e il qSOFA sono criteri per valutare la severità dei pz non la presenza di sepsi, il
qSOFA non è un test di screening perché è gravato da bassissimo tasso di sensibilità,
la diagnosi può essere tardiva, la sequenza qSOFA-SOFA non è ottima perché la
sensibilità non migliora in modo significativo. Bisogna anche considerare che il pz
degli studi da cui derivano gli score del 2016 è un pz della terapia intensiva, ha un
controllo multi-parametrico costante (cosa che non avviene nei reparti di medicina
interna), ha facilità di accesso a procedure cruente, il pz in medicina interna è
anziano, ha comorbidità, ha bassa accessibilità a procedure cruente, quindi il pz è
diverso e i criteri non funzionano quando gli vengono applicati.
Di conseguenza a quanto detto ci riferiamo ai vecchi criteri per valutare la sepsi.
Un organismo entra, forma un focolaio sepsigeno vicino alla porta di entrata o a
distanza, può localizzarsi come focolaio extravascolare tromboflebitico (f.
intermittente) o linfangitico (f. continua o remittente) da qui il microorganismo può
diffondere e avere delle localizzazioni metastatiche, può però il focolaio essere
intravascolare come accade per le endocarditi o le sepsi che originano da device. Il
microrganismo provoca una risposta non bilanciata del SI con produzione di fattori
tissutali e mediatori infiammatori. La sepsi è un continuum di eventi, si instaurano
meccanismi che portano a peggiorare il danno. Ho una risposta sistemica con febbre
e manifestazioni, l’infezione con la comparsa di insufficienza d’organo e, dopo,
l’ipoperfusione e lo shock del pz, man mano che vado avanti in questo continuum il
tasso di mortalità del pz aumenta, quindi prima lo identifico, prima lo tratto e più
possibilità ha di guarire. Il pz a cui compaiono deficit d’organo sta male, è grave. I
deficit d’organo li identifico con il SOFA che uso per valutare quanto è compromesso
il pz, questo valuta la funzione respiratoria come rapporto PaO2/FiO2, la
coagulazione con le piastrine, la funzione epatica data dalla bilirubina, la funzione
cardiocircolatoria con la pressione arteriosa o la necessità di usare ammine, il GCS,
la creatininemia e le urine che vengono valutate solo in fase avanzata di esame. A
ogni grado di alterazione corrisponde un punteggio, maggiore è il punteggio peggio
sta il pz. Lo shock settico è una parte particolare della sepsi dove ho un
peggioramento della sopravvivenza del pz legato a una perdita delle funzioni
d’organo, lo definisco (criteri 2000) con una pressione sistolica <90 mmHg, pressione
media <65 mmHg o pressione ridotta di oltre 40 mmHg rispetto a quella abituale del
pz, attenzione se l’ipotensione è corretta farmacologicamente con dopamina,
noradrenalina o altre ammine, non significa che il pz non sia in shock. Nei bambini
l’ipotensione è un reperto tardivo. Lo shock settico refrattario persiste da almeno
un’ora e non risponde a liquidi e vasopressori. A seguire lo shock refrattario si
instaura la MOF che corrisponde all’alterazione di 2 o + organi in pz critico che non è
più in grado di mantenere l’omeostasi.
Focolai sepsigeni:
 Polmoni
 Vie urinarie, soprattutto nel pz cateterizzato
 Addome, la maggior parte
 VAP (polmoniti associate a ventilatori)
 Post-chirurgici
 Catetere venoso
 Meningi
Negli USA le sepsi sono 300-1000/100000, sono in netto aumento, aumentano del
9% l’anno. La mortalità è tra il 16 e il 20%. Ci sono circa 200 000 decessi l’anno negli
USA. Da 7 a 11 % nei pz ricoverati nelle UTI hanno la sepsi. Più colpiti sono i maschi e
gli afroamericani, in realtà questo dato non è certo perché le casistiche sono
americane e negli USA gli afroamericani hanno minore accesso alla sanità. L’età
media è di 63 anni. Nei bambini la letalità è del 10%, negli ultra75enni è del 40% per
qualunque causa. Il costo medio del pz con sepsi è di 22000 dollari. In Emilia-
Romagna ci sono 1,3-1,5 casi/1000 abitanti, con circa 5000 casi/anno, negli Stati
Uniti 0,8-1,4/1000 abitanti. Più della metà dei pz hanno sepsi semplice con mortalità
bassa, con la sepsi grave la mortalità si alza, nello shock settico la mortalità rasenta il
50%, bisogna non far arrivare il pz a questa condizione. Uno studio europeo che
correla la mortalità con i deficit d’organo ha evidenziato che gran parte dei pz, meno
della metà, non presenta deficit d’organo ed ha tasso di mortalità del 6-7%, 1/3 dei
pz ha un deficit d’organo con mortalità del 20%, il 5% ha 4 o più disfunzioni d’organo
ed il tasso di mortalità supera il 50%. Dopo 2 deficit d’organo la mortalità inizia ad
essere elevata. In Italia due studi condotti nel 1993 e nel 2000 hanno evidenziato
come la mortalità nel pz con sepsi sia passata dal 36% al 25%, mentre per la sepsi
severa dal 50% al 40%.
Le sepsi sono in aumento perché le identifichiamo meglio, siamo più attenti a
identificarle, usiamo più dispositivi intravascolari, usiamo più cateteri, gli anziani
vivono di più.
La sepsi è quindi il risultato di un’interazione tra un batterio e il nostro SI. Arriva il
batterio, arrivano i granulociti, producono citochine che amplificano la risposta e
attivano una cascata di eventi. Questa cascata non si ferma ai messaggeri tra cellule
immunitarie ma coinvolge anche i tessuti, i vasi, l’endotelio. Inizia tutto con il
legame tra gli antigeni batterici e i recettori TLR4 dei fagociti che trasmettono il
segnale di riconoscimento all’interno del fagocita e innescano la cascata
dell’infiammazione, si produce C5a, si attiva il complemento, si rilascia il fattore di
inibizione dei macrofagi (MIF), si rilasciano citochine pro-infiammatorie che
amplificano la riposta. Queste citochine arrivano a stimolare il sistema autonimico e
il sistema endocrino. Questa iperattivazione pro-infiammatoria, sostenuta e
prolungata finisce per danneggiare le cellule effettrici con conseguente paralisi della
risposta infiammatoria e immunosoppressione. A questo concorre anche
l’attivazione dei fenomeni apoptotici delle cellule del SI con aumentata suscettibilità
alle infezioni secondarie. In pratica produco citochine che amplificano la risposta
infiammatoria, così produco altre citochine che amplificano ulteriormente la
risposta infiammatoria con produzione di altre citochine che portano alla fine a
bloccare il sistema. Il sistema si blocca in due modi: i recettori si saturano quindi le
cellule infiammatorie non sanno più cosa fare e la risposta infiammatoria attiva
l’apoptosi con la morte delle cellule infiammatorie. La anafilotossina (C5a)
interagisce con recettori che sono sovraregolati durante la sepsi, ma la sua azione
va anche oltre il SI, porta ad attivare la cascata della coagulazione, che spiega la CID
nei pz settici, porta al rilascio di altre citochine pro infiammatorie, porta alla paralisi
dei neutrofili, porta all’aumento dell’apoptosi linfocitaria e della midollare del
surrene, quindi immunodeficit e tendenza allo shock settico, porta al coinvolgimento
del cuore e quindi a una miocardiopatia settica e ad un’insufficienza cardiaca. Il
sistema del complemento è un sistema infiammatorio estremamente connesso con i
meccanismi coagulativi e fibrinolitici, quindi provoca l’attivazione di fattori tissutali
che attivano la cascata della coagulazione e portano all’attivazione del fibrinogeno, e
provoca la degradazione della fibrina, si attiva così sia il sistema coagulatorio che
fibrinolitico. Inoltre, SI e coagulazione comunicano mediante le citochine con il SN,
coinvolgono l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed il sistema autonomico. Le cellule
immunitarie sintetizzano e rilasciano mediatori che portano ad attivare il sistema
adrenergico, un sistema pro-infiammatorio, che aumenta il rilascio di ormoni
adrenergici provocando un aumento ulteriore della cascata infiammatoria, andando
verso il blocco del sistema. Dall’altra parte il sistema colinergico ha azione
antinfiammatoria, l’acetilcolina blocca il rilascio di mediatori infiammatori dalle
cellule immunitarie e spegne la cascata infiammatoria, ad attivarsi in corso di sepsi
però è il sistema adrenergico. Quindi il SI attiva la coagulazione, attiva il sistema
adrenergico che porta all’amplificazione della risposta e quindi a immunoparalisi o a
immunodeficienza secondaria. Tutti questi meccanismi si riversano anche sui vasi,
oltre che sull’attività cardiaca e respiratoria.
Anche nella SEPSI GRAVE c’è un continuum di eventi a cui partecipano sistema
neuroendocrino, sistema immunitario e soprattutto infiammatorio. C’è un blocco sia
del sistema infiammatorio che di quello antinfiammatorio, sono disregolati ciò
comporta un’alterazione della permeabilità vascolare. Se c’è alterazione della
permeabilità vascolare ci sono una marea di prodotti di degradazione, radicali
dell’ossigeno ecc. L’alterazione cardiovascolare fa sì che si verifichi ipoperfusione
tissutale che determina la sofferenza dell’organo o dell’apparato, con produzione di
lattati che rappresentano un fattore di rischio indipendente di mortalità, indicano
che il metabolismo dell’organo ha deviato verso l’anaerobiosi.
L’iperincrezione di catecolamine causa ipertono arteriolare, provocando una
riduzione del letto capillare, con apertura di shunt artero-venosi. Il pz ha una
pressione e una volemia poco variate perché l’aumento del tono vascolare
compensa quello che sta accadendo. Vasocostringendo però l’apporto di O2 ai
tessuti è ridotto inizia il metabolismo anaerobio, provocando acidosi metabolica e
sofferenza cellulare. Questa è una fase di PRE-SHOCK.
Nello SHOCK SETTICO CONCLAMATO il danno peggiora, il pz è ipossico, è in acidosi.
La vasocostrizione, la stimolazione da parte di C5a e delle altre citochine provoca
l’attivazione complementare, quindi il rilascio di istamina e serotonina che portano a
vasodilatazione arteriolare e costrizione del segmento post-capillare. La
vasodilatazione serve per dare maggior O2 ai tessuti ma il sangue non torna per
ossigenarsi, quindi c’è riduzione del ritorno venoso che provoca una caduta della
portata cardiaca, una caduta della pressione arteriosa e della pressione venosa
centrale, questo stimola i barocettori a produrre altre catecolammine, si ha
aumento della vasocostrizione periferica, in un pz che è già vasocostretto, causando
ischemia. Quindi acidosi e ipossia diventano ancora più marcate e a questo punto
coinvolgono il cuore che va in insufficienza cardiaca. L’acidosi e la liberazione
istaminica portano ad un problema per il sistema, che non sa cosa deve fare, i vasi
sotto lo stimolo vasocostrittore e vasodilatatore vanno incontro a VASOPARALISI,
con immobilizzazione del 60% della massa sanguigna e trasudazione nell’interstizio,
il sangue è bloccato. Con il letto vascolare paralizzato la perfusione tissutale
peggiora ulteriormente, il complemento è ancora più attivo e quindi si genera una
CID, il pz muore.
Il pz attraversa delle fasi evolutive:
 SHOCK INIZIALE, IPERDINAMICO O SHOCK CALDO: pz vasodilatato con portata
cardiaca normale o aumentata
 SHOCK IPODINAMICO O FREDDO
 SHOCK IRREVERSIBILE: turbe della coscienza fino al coma.
Diagnosi
La ricerca del DNA microbico (SEPTIFAST TEST) molto in voga un po’ di anni fa in
realtà si è visto che ha una buona specificità ma una bassissima sensibilità con un
alto numero di falsi positivi.
Nella cascata di eventi si formano dei prodotti da usare come markers per la
diagnosi o da sfruttare in terapia con anticorpi in grado di bloccarli. Ne sono tanti. In
particolare:
 PCR, ha valore diagnostico ma non prognostico.
 Procalcitonina, prodotta dalle cellule C della tiroide e da altre cellule presenti
in polmone, intestino e fegato, il coinvolgimento di queste strutture tende a
dare una procalcitonina più elevata. L’emivita è breve, inferiore a un giorno, è
prodotta selettivamente in risposta alle infezioni batteriche maggiormente se
lo stimolo è l’endotossina, non aumenta nelle infezioni fungine, virali,
nell’individuo sano è indosabile, nell’infetto si trovano concentrazioni in
ng/mL da 10 a migliaia di volte più alte. Attenzione, la troviamo aumentata
anche nel politrauma, negli operati e nell’infarto. L’elevazione è molto rapida
anche se il picco è più tardivo, i livelli plasmatici aumentano già nelle prime
ore, raggiungono il plateau dopo 6-24 h, rimangono elevati fino a 48h,
tornano ai livelli basali dopo 2 giorni se viene risolto il quadro. A differenza di
altri markers la procalcitonina si alza prima, la PCR è più tardiva la vediamo il
giorno dopo. In corso di sepsi la sensibilità è ottima, e anche la specificità, in
corso di SIRS è buona, sicuramente meglio del SOFA, però non eccezionale. È
un fattore predittivo di mortalità. Permette di guidare la durata della terapia
antibiotica. Alterata nello shock settico severo, infezioni del tratto
respiratorio, polmonite, bronchite acuta, e nelle setticemie, in queste
condizioni ha valore diagnostico e prognostico
 IL-6, precocissima ma non è specifica e sensibile.
 Lattati, anche in altre condizioni non infettive aumentano per le condizioni di
acidosi metabolica, è però indice di gravità, dice quanto è switchato il
metabolismo, si valutano all’EGA.
 TREM, ha valore diagnostico e prognostico in sepsi, polmonite e meningite.
 Presepsina, usata da qualcuno perché più precoce ma peggiora la sensibilità.
Terapia:
 Antibiotici.
 Cristalloidi, il loro utilizzo, ad eccezione dell’albumina, è contestato dalle
ultime linee guida.
 Trasfusione, se necessario.
 Inotropi, per sostenere l’attività cardiaca se c’è in insufficienza.
 Ventilazione.
 Supporto nutrizionale, aiuta ma probabilmente in fase finale non serve a
niente.
 Proteina C attivata ricombinante, è stata utilizzata come terapia eziologica
tentando di inibire la protrombina e la cascata piastrinica, attivare i neutrofili,
degranulare i mastociti, i dati riguardo la sua efficacia non sono univoci e
quindi sembrerebbe che non funzioni in tutti i pz settici.
 Steroidi, in fase finale non servono a niente, in fase precoce in alcuni casi
bloccano la cascata, nelle polmoniti hanno dimostrato di ridurre la degenza
non la mortalità.
 Sostanze che rimuovono le endotossine, probabilmente quando il pz ancora
non va o sta andando in shock settico sono utili, nel pz in shock settico non
servono a niente perché ormai la cascata si è attivata.
 Controllo glicemico, funziona sempre.
Indispensabili: terapia antibiotica + supporto
Shock settico:
 Ventilazione.
 Supporto glicidico.
 Nutrizione entrale, non parenterale.
 Terapie vasopressive, prevalentemente noradrenalina, epinefrina o
vasopressina, la fenilefrina non si usa, la dopamina solo in alcuni casi.
 Antibiotici, precoci e giusti.
 Liquidi.
Algoritmo in SEPSIS 3 ci dice come approcciarci al pz
Cercare di mantenere la pressione alta, il pz sta meglio, anche se questo non cambia
la mortalità.
Nel pz che sta male con sepsi: nelle prime 3 ore valuto come vanno i lattati e li
tratto, faccio le colture ed utilizzo un antibiotico ad ampio spettro, nelle ore
successive riprendo i lattati e vedo se sta migliorando; nello shock settico faccio la
stessa cosa ma devo dare fluidi 30mL/kg nelle prime 3 ore e poi decido in base a
come sta il pz.
SEPSIS TEAM: infettivologo, microbiologo, anestesista e farmacista; c’è out come
migliore. Anche se c’è solo l’infettivologo c’è out come migliore.
Il rischio di decesso nell’anno successivo ad una sepsi è maggiore, ed è aumentato
nei 5 anni successivi.