La digestión de los monosacáridos se lleva a cabo principalmente en la

boca, el estómago y el intestino, en particular en el duodeno.

Los monosacáridos viajan desde el intestino por la circulación porta,
hasta la célula hepática donde se utiliza una porción y el resto de ellos se
distribuye vía sanguínea a todo el organismo.

Fosforilación e interconversión de hexosas:

Estos procesos se llevan a cabo en la mayoría de las células;
únicamente la galactosa se fosforila en la posición 1, las demás hexosas lo
hacen en la posición 6.

Boca
ê
Alimentos: Carbohidratos :
Galactosa è glucosa -1-fosfato
Fructosa è fructosa-6-fosfato
Manosa è manosa-6-fosfato
Glucosa è glucosa-6-fosfato

El proceso de fosforilación se lleva a cabo por la transferencia

irreversible del fosfato gama del ATP a una hexosa. Existen dos tipos de
enzimas que catalizan esta reacción:

 La hexocinasa: que tiene una kM baja por la glucosa por lo tanto tiene
poca especificidad, esta ampliamente distribuida y en el hígado fosforila
fructosa, manosa y glucosa.

 Diferentes cinasas (glucocinasa, galactocinasa, etc): se encuentran en

los tejidos no hepáticos y tienen una kM elevada, son muy específicas.

El valor fisiológico de la glucosa en sangre porta y hepatocitos es de 1.8

mg ml-1. La glucocinasa tiene una kM de 10 mM, por lo tanto la velocidad de
fosforilación se ajusta automáticamente a cambios en la concentración. A
diferencia de la hexocinasa, no es inhibida por el producto de la reacción. Su
actividad desciende en ayuno y diabetes, pero aumenta al administrar
alimentos o insulina (hormona inductora de la síntesis de glucocinasa en
hígado), en el músculo, el proceso lo realiza la hexocinasa.

Síntesis de glucógeno o glucogénesis: Es la síntesis de glucógeno a

partir de glucosa. La síntesis de glucógeno o glucosa a partir de compuestos
que no son carbohidratos, se denomina Gluconeogénesis. La degradación del
glucógeno o glucogenólisis produce glucosa-6-fosfato.
La Glucólisis es la conversión de glucosa en piruvato, es el camino
degradativo más importante de los carbohidratos y lleva a la formación de ATP.
Conversión de glucosa en pentosas: Ciclo de las pentosas, son
metabolitos esenciales para la síntesis de ácidos nucleicos y coenzimas,
además genera NADPH que es indispensable para las reacciones biosintéticas
como la síntesis de ácidos grasos y esteroides.
Los intermediarios del metabolismo de los carbohidratos son el Ac-CoA, los
ácidos grasos y los aminoácidos.

Los mamíferos pueden sintetizar glucosa a partir de una gama de

precursores (piruvato, lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos), la vía
ocurre principalmente en hígado y riñón. Muchos de estos precursores son
convertidos a oxalacetato el cual a su vez es transformado en fosfoenolpiruvato
y de ahí, a glucosa (muchas de las reacciones son inversas a las de la
glucólisis). Los pasos irreversibles de la glucólisis (Piruvatofosfokinasa y
hexoquinasa) son rodeados por reacciones hidrolíticas catalizadas
respectivamente por la fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa) y glucosa-6-
fosfatasa. Ambas enzimas pueden ser al menos parcialmente, activas
simultáneamente lo que ocasiona un ciclo de substrato. Este ciclo es
importante para regular la velocidad y dirección de flujo entre la glucólisis y la
gluconeogénesis.
Algunos tejidos como el cerebro, los eritorcitos, el riñón, la córnea del
ojo, los testículos y el músculo en condiciones de ejercicio, requieren de un
aporte continuo de glucosa como combustible metabólico el glucógeno del
hígado puede mantener estas necesidades por solo entre 10 y 18 horas en
ausencia de carbohidratos en la dieta. Después de este periodo, el almacén de
glucosa en el hígado disminuye drásticamente y la glucosa es formada a partir
de precursores diferentes al glucógeno como el lactato, el piruvato, glicerol
(derivado del esqueleto de los triacilglicéridos almacenados en el tejido
adiposo) y alfa-cetoácidos (derivados del catabolismo de los aminoácidos). La
formación de glucosa no sucede por la simple reversa de la glucólisis, porque
el equilibrio global de esta vía favorece fuertemente la formación de piruvato.
Por lo tanto, la glucosa es sintetizada por la gluconeogénesis.
Aproximadamente el 90 % de la gluconeogénesis ocurre en el hígado, el 10 %
restante el producido por los riñones, que son sumamente importantes en
periodos de inanición prolongados (ayunos).

Siete de las reacciones de la glucólisis para la formación de piruvato o

lactato, son reversibles y se usan por tanto en la gluconeogénesis, las tres
restantes son irreversibles, por tanto en la gluconeogénesis son rodeadas por
cuatro reacciones alternativas que favorecen energéticamente la formación de
glucosa.
 4
glucosa-6-fosfato → glucosa
#
fructosa-6-fosfato
#3
fructosa-1,6-bisfosfato
#
gliceraldehído-3-fosfato D dihidroxiacetona fosfato
#
1,3-bis-fosfoglicerato
#
3-fosfoglicerato
#
2-fosfoglicerato
#
fosfoenolpiruvato
#
Oxaloacetato 2
1# Co2
lactato D piruvato

Figura 1. Las reacciones de la gluconeogénesis.

La primera reacción de rodeo para iniciar la síntesis de glucosa a partir

de piruvato es la conversión irreversible de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP)
por la piruvatocinasa (PK). En la gluconeogénesis, el piruvato es primero
carboxilado por la piruvato carboxilasa a oxaloacetato (OAA), el cual es
convertido a PEP por la PEP carboxicinasa. La piruvato carboxilasa, no se
encuentra en el músculo, ni en las células de riñón o del hígado, se encuentra
en la mitocondria.
La piruvato carboxilasa contiene biotina como coenzima. La biotina está
unida covalentemente a un grupo epsilon amino de la apoenzima formando el
sitio activo. Esta unión covalente de la biotina se conoce como biocitina. La
ruptura del enlace de alta energía del ATP, conduce la formación de el
intermediario apoenzima-biotina-CO2; este complejo de alta energía carboxilará
al piruvato para formar oxaloacetato
 Figura 2. Formación del oxaloacetato a partir de piruvato y CO2.

La piruvato carboxilasa está controlada alostericamente por acetilCoA.

Concentraciones elevadas de acetilCoA son señales de que varias vías
metabólicas necesitan de oxaloacetato. Por ejemplo, en la síntesis de glucosa
en la gluconeogénesis, la carboxilación de piruvato también funciona para
reponer intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Por el contrario, a
bajas concentraciones de acetilCoA la enzima es muy inactiva y el piruvato es
oxidado en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

El oxaloacetato formado en la mitocondria, debe migrar al citoplasma en

donde las siguientes enzimas de la gluconeogénesis están presentes. El
oxaloacetato no es permeable en la membrana interna mitocondrial, primero
debe reducirse a malato, que puede ser transportado al citoplasma. Ya en el
citoplasma, el malato puede reducirse a oxaloacetato, para seguir en la
gluconeogénesis.
 Figura 3. Transporte del oxaloacetato al citoplasma.

El oxaloacetato es descarboxilado y fosforilado en el citoplasma por la

fosfoenolpiruvato-carboxicinasa. La reacción es dirigida por la hidrólisis de GTP
(guanosin trifosfato), la acción combinada de la piruvato carboxilasa y la
fosfoenolpiruvato- carboxicinasa proveen de una vía energéticamente favorable
para transformar piruvato en fosfoenolpiruvato. El fosfoenolpiruvato entra a las
reacciones reversas de la glucólisis hasta la transformación de fructosa-1,6-
bisfosfato.
Fig. 4. Descarboxilación del oxaloacetato para formar fosfoenolpiruvato.

La hidrólisis de la fructosa-1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa

rodea la reacción irreversible catalizada por la fosfofructocinasa-1 y provee una
vía energéticamente favorable para la formación de fructosa-6-fosfato. Esta
reacción es un sitio importante de regulación de la gluconeogénesis.

La glucosa solo puede salir de las células desfosforilada (sin el grupo

fosfato). En el hígado, riñón e intestino, la glucosa-6-fosfatasa produce
hidrólisis irreversible del éster de fosfato para dar glucosa mas orto-fosfato, en
el músculo, esta enzima no existe.

glucosa-6-fosfato + H2O + fosfatasa → glucosa + H3PO4

Regulación de la fosforilación:
Este proceso es dependiente de la concentración de ATP; al disminuir la
concentración de ATP la fosforilación también disminuye y viceversa. En el
hígado este proceso aumenta al aumentar la síntesis de glucocinasa, proceso
promovido por la insulina. La membrana de los hepatocitos es muy permeable
a la glucosa, en el músculo y el tejido adiposo la insulina actúa sobre la
membrana para hacerla permeable al metabolito.

I. Regulación por los niveles de energía.

La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por los niveles elevados de AMP

adenosin monofosfato), el cual es señal de un estado energéticamente pobre.
Por tanto niveles elevados de ATP y bajas concentraciones de AMP estimulan
la gluconeogénesis.

II. Regulación por fructosa 1,6-bisfosfato.

La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por la fructosa 1,6-bisfosfato, un

modificador alostérico cuya concentración es influenciada por el nivel circulante
de glucagon. La fructosa 1,6-bisfosfatasa existe en el hígado y riñones.

III. Defosforilación de la glucosa-6-fosfato.

La hidrólisis de la glucosa-6-fosfato por la glucosa-6-fosfatasa rodea la reacción

irreversible catalizada por la hexocinasa y provee de una vía favorable para la
formación de glucosa. La gluosa-6-fosfatasa como la piruvato carboxilasa, se
encuentran en el hígado y riñón pero no en músculo. Por tanto, el músculo no
puede proveer de glucosa al organismo por medio de la gluconeogénesis; de la
misma forma, la glucosa-6-fosfato generada por la degradación del glucógeno
muscular, no puede ser vertida al torrente sanguíneo.

Los precursores gluconeogénicos son moléculas que pueden dar origen

a una síntesis neta de glucosa. Estas moléculas incluyen a todos los
intermediarios de la gluconeogénesis y del Ciclo del ácido cítrico. El glicerol,
lactato y alfa-cetoácidos obtenidos de la desaminación de los aminoácidos
glucogénicos son los precursores más importantes para la formación de
glucosa.

El glicerol es liberado en el tejido adiposo durante la hidrólisis de los

triacilglicéridos y es entregado por el torrente sanguíneo al hígado. Esta
molécula de tres átomos de carbono, es fosforilada a glicerol-fosfato, el cual es
oxidado a dihidrixiacetona fosfato, un intermediario de la glucólisis.
 El lactato es liberado por el músculo esquelético en condiciones de
ejercicio y por células que no contienen mitocondrias como los eritrocitos. En el
ciclo de Cori el músculo esquelético en condiciones de ejercicio, degrada a la
glucosa hasta lactato, el cual se difunde por el torrente sanguíneo. El lactato es
incorporado al hígado y convertido en glucosa, la cual es liberada a la
circulación sanguínea.
 HÍGADO

Glucosa

Lactato

SANGRE Glucosa
Lactato

Lactato

MÚSCULO

Glucosa

Figura 5. Representación del ciclo de Cori (Reciclado del lactato).

Los α-cetoácidos como el piruvato, oxaloacetato y alfa-cetoglutarato,

derivan del metabolismo de los aminoácidos glucogénicos. Estas moléculas
pueden entrar al Ciclo del ácido citrico y formar oxaloacetato, un precursor
directo del fosfoenolpiruvato.

El acetilCoA y compuestos que lo producen (por ejemplo acetoacetato y

aminoácidos cetogénicos), no pueden dar una síntesis neta de glucosa. Esto se
debe a la naturaleza irreversible de la reacción de la piruvato deshidrogenasa,
la cual convierte el piruvato en acetilCoA. Estos compuestos producen cuerpos
cetónicos y por tanto se denomina cetogénicos.
 El acetil-CoA es el producto común de la degradación de los principales
combustibles metabólicos (polisacáridos, lípidos y proteínas). El grupo acetilo
es degradado a CO2 y H20 vía el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación
oxidativa o utilizado para la síntesis de ácidos grasos.
El Acetil-CoA (AC-CoA) es el producto común del metabolismo de
carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos. El Ac-CoA es un compuesto de
alta energía. El ∆G° para la hidrólisis de su enlace tioéster es de –31.5kJ/mol,
lo que hace a la reacción un poco más exergónica que la hidrólisis del ATP (≈1
kJ mol-1). El Ac-CoA es sintetizado a partir de piruvato a través de una
descarboxilación oxidativa catalizada por el complejo multienzimático de la
piruvato deshidrogenasa (PDH).

Acetilo

O
S C CH3
ß-mercaptoetilamina
NH
C O

Adenosín-3´-fosfato
NH
Acido pantoténico C O NH2
HO H N
H3C CH3 N
O O N
O N
P O P O CH2 O
O O
H H
H H
PO3 OH

Figura 6. Representación de la molécula del Acetil-CoA.

La activación alostérica de la piruvato carboxilasa hepática por el

acetilCoA ocurre durante periodos de ayuno prolongado. Como resultado de la
lipólisis excesiva en el tejido adiposo, el hígado es abastecido (flooded) con
ácidos grasos. La velocidad de formación de acetilCoA por la beta-oxidación
excede la capacidad del hígado para oxidarlos a CO2 y H2O. Como resultado, el
acetilCoA se acumula y favorece la reacción de la piruvato carboxilasa.
 El piruvato es el producto de la glucólisis, la deshidrogenación del lactato
y la ruptura de ciertos aminoácios glucógénicos. Este metabolito puede ser
oxidativamente descarboxilado para formar acetil-CoA, por ello sus átomos
pueden destinarse a la síntesis u oxidación de àcidos grasos. Alternativamente,
puede ser carboxilado (reacción de la piruvato carboxilasa) para formar
oxaloacetato, el cual se integra al ciclo dl àcido cítrico o entra a la
Gluconeogénesis vía fosfoenolpiruvato (rodeando un paso irreversible de la
glucólisis). El piruvato es por tanto precursor de muchos aminoácidos y
glucosa.

Esta hormona secretada por los islotes del páncreas estimula la

gluconeogénesis por medio de dos mecanismos:

1.- Cambios en los efectores alostéricos. El glucagon disminuye el nivel de

fructosa 1,6 bisfosfato, lo que resulta en la activación de la fructosa 1,6
bisfosfatasa y la inhibición de la fosfofructocinasa 1.

2.- Modificaciones covalentes de la actividad enzimática. El glucagon vía una

elevación de los niveles de cAMP y la actividad de la proteína cinasa
dependiente de cAMP, estimula la conversión de la piruvato cinasa a su forma
inactiva i.e. fosforilada. Lo anterior decrece la conversión de fosfoenolpiruvato a
piruvato, lo cual tiene el efecto de dirigir la síntesis de glucosa.