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Acadêmico (a):
Profª MSc.Érika R. G.
Costa
INTRODUÇÃO
Histórico
Século XV – chineses e turcos – introdução da imunidade através da variolação.
1798 – E. Jenner – “Pai da Imunologia”
1879 – Pasteur – Vacinas atenuada
1883 – Metchnikoff – fagocitose de esporos por leucócitos.
1890 – Behring e Kitasato – toxina bacteriana – proteção a animais não imunizados.
ÓRGÃOS LINFÓIDES
Tecidos organizados onde as células linfóides interagem com células não linfóides –
início da Resposta Imune.
Órgãos linfóides centrais: Locais de amadurecimento celular – geração de linfócitos
Órgãos linfóides secundários: Locais de iniciação da resposta adaptativa.
Linfonodo
Baço
Polpa vermelha - destruição de hemácias
Polpa branca
Linfócitos T – camada linfóide periarteriolar.
Linfócitos B – coroa de células B
Baço
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Linfócito
Natural Killer
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Medula óssea
Linfócito B – fase de maturação ganham receptores de membrana – BCR (B cell
Receptor)
SELEÇÃO NEGATIVA – contato com antígenos próprios.
- Interação com alta afinidade – Apoptose
- Não interação - maturação e migração para órgão linfóides secundários.
Timo
- Medula óssea ------------ Pré – T
- Linfócito T – receptor de membrana ou TCR (T Cell Receptor)
- Principais moléculas ou marcadores
CD4 e CD8
Helper Citotóxico
Seleção natural
Duas etapas:
1ª Etapa - Seleção Positiva
Linfócitos T reconhecem seu ligante na Célula Apresentadora de Antígeno ou APC
(Antigen Presentation Cell)
Ligante – MHC - Complexo de Histocompatibilidade Principal (Major Histocompatibity
Complex)
HLA – Antígeno leucocitário Humano ( Human Leucocitary Antigen)
Linfócito T – não reconhecimento – Apoptose
Maturação:
CD4 -------------- MHC Classe II
CD8 -------------- MHC Classe I
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CITOCINAS
Proteínas secretadas por células não imunes e imunes – leucócitos
Denominação de INTERLEUCINAS
São responsáveis pelas respostas biológicas das células imunes.
Mediam e regulam as reações imunes e inflamatórias
Não são armazenadas como moléculas pré- formadas
Síntese somente ocorre na presença de um fator patogenético
Ação PLEIOTRÓPICA – agem sobre diferentes tipos celulares
Antagonismo – IL inibi a ação de outra IL
Sinergismo – IL intensifica a ação de outra IL
Ação
Ação Local
Ação Sistêmica
Ação Autócrina
Ação Parácrina
Ação Endócrina
INTRODUÇÃO
Presente em indivíduos saudáveis, desde o nascimento e preparada para bloquear a
entrada de microrganismos e eliminar os que penetram nos tecidos.
LINHAS DE DEFESA
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Principais células
NEUTRÓFILOS
Granulócitos PMN
Primeira linha de defesa do organismo
Célula totalmente diferenciada,
Cheia de lisossomos, com pouca maquinaria para síntese de proteínas
Sobrevida de ~12 h
Fagocitose
MACRÓFAGO/MONÓCITO
Monócito sai da medula óssea, permanece 1 dia na corrente sanguínea e se estabelece
em algum tecido, onde sobrevive por 2-4 meses - Macrófago
Sistema Retículo Endotelial
• Fagocitose de microorganismos e células estranhas
• Liberação de citocinas
Denominações Específicas
- Células de Kupffer - Fígado
- Osteoclastos – Ossos
- Micróglia – Neurônios
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Observação:
FAGOCITOSE
Reconhecimento do Antígeno – ligação com receptores de superfície
Formação do FAGOSSOMA
Macrófagos e Neutrófilos – Lisossomas
LISOSSOMA: enzimas, proteínas e peptídeos
União: FAGOLISOSSOMA – Liberação do conteúdo lisossomal – destruição do
patógeno
NATURAL KILLER
Linfócitos grandes e cheios de grânulos
Não possui TCR
Reconhece alterações na membrana celular de células anormais
Destruição não é por fagocitose, mas pela liberação de grânulos
INFLAMAÇÃO
Processo complexo, iniciado por dano tecidual causado por fatores endógenos (fratura óssea
ou necrose tecidual) ou fatores exógenos (ferimento mecânico: físico, químico, biológico ou
imunológico).
ETAPAS DA INFLAMAÇÃO
Ativação de sistemas plasmáticos
Coagulação
Fibrinolítico
Complemento
Degranulação de mastócitos locais e ativação de macrófagos
Mediadores da inflamação - histamina, prostaglandinas e leucotrienos
Alterações na microcirculação
VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE
Vasodilatação e ⇑do fluxo sanguíneo
CALOR E RUBOR
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⇑ Permeabilidade vascular
EDEMA (TUMOR)
Edema pressiona terminações nervosas
DOR
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Produzidos por Mastócitos
Histamina
- Induz a contração de células endoteliais
- Aumento da permeabilidade vascular
Consequências da Inflamação
Suprimento sanguíneo
Plaquetas e fatores de coagulação
Moléculas e células do SI
Facilita cicatrização e reparo da ferida
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Regeneração tecidual
Macrófagos secretam TGF-β
Proliferação e migração de fibroblastos
Formação de novos capilares sanguíneos
Síntese de componentes da matriz extracelular
Fibronectina, colágeno e proteoglicanos
INTRODUÇÃO
• Infecção não controlada pela resposta imune inata.
• Desenvolve-se durante a vida do indivíduo
• Acontecem nos órgãos linfóides secundários
• Medula óssea: ontogenia de linfócitos B;
• Timo: ontogenia de linfócitos T
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CLP
Linf. T Linf. B
Precursor
T linfóide
B
Th Tc PC
T Helper T Citotóxico Plasmócito
Produção de anticorpos
Th1 Th2
TIPOS DE RESPOSTA
IMUNIDADE CELULAR
Linfócitos T efetores detectam peptídeos antigênicos derivados de diferentes tipos de
patógenos.
Th1
- Macrófagos e céls. Dendritícas
- Induzem produção de IgG por
Linf. B – Opsonização de patógenos
extracelulares
Linf. Th0
CD 4 Th2
- Antígenos extracelulares
- Ativam Linf. B – produção de IgM
Linf. T Citotóxico
- Liberação de grânulos líticos dependentes de Cálcio contendo proteínas – PERFORINAS e
GRANZIMAS – formação de poros na membrana das células-alvo
- Apoptose ou Morte Celular Programada – ligação entre o Fas da célula-alvo e o Fas ligante
do linfócito
Liberam:
- IFN - γ: Inibe a replicação viral
Induz a expressão de MHC I por outras células
Ativa Macrófagos
- TNF - α e TNF-β: ação sinérgica com o IFN - γ na ativação de macrófagos.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
• Desenvolve-se durante a vida do indivíduo
• Principio da aprendizagem por experiência
• Confere imunidade específica
• Tem memória
• Pouco eficaz sem a resposta inata
• Usa componentes celulares e humorais
• Imunidade ativa (resulta da fisiologia ativa do S.I. do próprio)
• Imunidade passiva (transferência de anticorpos entre pessoas)
• Os anticorpos circulantes refletem as infecções a que um determinado indivíduo esteve
sujeito.
• Possibilidade de diagnóstico da infecção
Definição
- MHC/CPH ( Major Histocompatibility Complex)
- Região de genes situado no braço curto do cromossomo 6;
- Produtos se expressam nas superfícies de uma variedade de células - APCs
- Exceção: Eritrócitos
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HISTÓRICO
George Shell – endocruzamento consanguíneo em camundongos – linhagens puras
singênicas.
Rejeição de enxertos de pele – análise por técnicas genéticas.
Os diferentes resultados de enxertos entre animais alogênicos – base genética para o
reconhecimento – genes Histocompatibilidade.
Diferenças entre o PRÓPRIO e o NÃO-PRÓPRIO – polimorfismos genéticos entre os
diferentes alelos gênicos de histocompatibilidade.
Mapa dos Genes Leucocitários Humanos
- Classe I: HLA-A, -B, -C
- Classe II: HLA-D, -DR, -DQ, -DP
- MHC humano ocupa um segmento grande do DNA – 3.500 kb
- Genes do MHC são genes mais polimórficos presentes no genoma das espécies analisadas.
Células imunocompetentes,
Distribuição Presente em todas as
Células B e Células T
Tecidual células nucleadas
ativadas, macrófagos
MHC I
# Cadeia β - PM - 29 KDa
- α1 e β1 – fenda/sítio de ligação ao antígeno
- 2 domínios: β1 e β2
MHC II
Co - dominância
Indivíduo apresenta na superfície de suas células tanto HLA da mãe quanto HLA do
pai.
Enxertos e transplantes – rejeição – indivíduo receptor pode ter anticorpos formados
contra o HLA do doador.
APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
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HLA e DOENÇAS
Características das Associações
- Causa e mecanismos fisiopatológicos desconhecidos;
- Padrão de distribuição hereditário;
- Associação com anormalidades imunológicas;
Principais Doenças
Artrite reumatóide;
Esclerose múltipla;
Miastenia grave;
Doença celíaca;
Diabete melito dependente de Insulina;
Espondilite anquilosante;
Doença de Reiter;
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Narcolepsia.
# VIA CLÁSSICA
• Participação de anticorpos ligados à superfície de uma célula ou compondo um
imunocomplexo.
• Inicio – Ativação do componente C1q pela porção Fc do anticorpo.
• Imunoglobulinas – IgM e IgG
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• Componente C3a
- Fator quimiotático para neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos;
- Anafilatoxina - provoca a degranulação de mastócitos e basófilos;
- Ativação de Fosfolipase A2 – ativa a cascata do Ác. Araquidônico – liberação de
leucotrienos e prostaglandinas.
• Componente C3b
- Opsonina – facilita a fagocitose
- Liga-se a C4bC2 – C5 convertase – atua sobre C5 na superfície do microorganismo – via
lítica
Biossíntese do Complemento
• Fígado - C1r, C1s, C3, C6, C8 e C9
• Macrófagos - C2, C4 e C5
• Células esplênicas - C5 e C8
• Células Epiteliais Intestinais - C1q
Regulação do Complemento
• Inibidor da C1 esterase
- Inibição da ativação de C1 da via Clássica – União ao local de atividade de C1r e C1s ou a
C1q
- Inibição da ativação de C1 da via das Lectinas - Inativação da MASP
• Protectina (CD59) – impede a inserção do MAC
• DAF (Fator de aceleração do decaimento ou CD55) – aumenta a clivagem de C3
convertase
• Proteína co-fator de membrana (MCP ou CD46) – impede a clivagem de C3b e C4b
• Proteína ligante de C4 (CD52) – inibe o catabolismo de C4b
RECEPTORES DO COMPLEMENTO
• CR1 (CD 35) em eritrócitos, células fagocíticas e linfócitos B – uni-se a C3b e C4b
• CR2 (CD 21) – Linfócitos B
• CR3 (CD11/Cd18b) e CR4 – neutrófilos, macrófagos – uni-se a C3b
• Receptores para C3a e C5a - Células endoteliais, neutrófilos, monócitos/macrófagos e
mastócitos
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Funções do complemento
• Opsonização (opsoninas: C3b e C4b)
• Inflamação (anafilatoxinas: C5a, C3a e C4a)
• Citotoxicidade (MAC)
Componente Sintomatologia
Via Clássica
C1q Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
C1r LES, glomerulonefrite, infecções repetidas
C1s LES (Lúpus eritematoso sistemático)
C4a Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
C4b Infecções repetidas
C2 LES. Mais de 90% assintomático
Via Alternativa
Fator D Infecções repetidas das vias respiratórias
Properdina Meningite
C3 Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos
Fase Lítica
C5 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C6 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C7 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C8 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C9 Assintomático
Reguladores
C1-inibidor Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4
Fator I Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator B
Fator H Meningite
CR1 Não-genético. Problemas associados a imunocomplexos
CR3 Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95
DAF Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna