Criterios de causalidad

Dr. Boris Groisman

Red Nacional de Anomalías Congénitas (RENAC)
Unidad de Epidemiología e Investigación en Anomalías Congénitas,
Centro Nacional de Genética Médica, ANLIS C. Malbrán, Ministerio de Salud, CONICET
THE ENVIRONMENT AND DISEASE: ASSOCIATION OR CAUSATION? HILL AB. Proc R Soc Med. 1965.
 “¿En qué circunstancias podemos pasar de una
asociación observada a un veredicto de causalidad?”

Deben considerarse nueve "aspectos de una

asociación" antes de decidir que la interpretación
más probable es la causalidad
 Criterios de causalidad
1. Consistencia
2. Fuerza de la asociación
3. Relación temporal
4. Relación dosis respuesta
5. Plausibilidad biológica
6. Especificidad
7. Coherencia con el conocimiento previo
8. Analogía
9. Pruebas experimentales

THE ENVIRONMENT AND DISEASE: ASSOCIATION OR CAUSATION? HILL AB. Proc R

Soc Med. 1965 May;58:295-300.
 Consistencia
• Observación repetida de una asociación en estudios realizados
en diferentes poblaciones en circunstancias variables
• Se fortalece la posibilidad de causalidad si los estudios fueron
realizados
– por distintos investigadores
– en distintos momentos
– en contextos variables
– en diferentes poblaciones
– utilizando varios tipos de diseños de estudio
– ...... y todos producen resultados consistentes,
e.g. The association between cigarette smoking and lung cancer
has been consistently demonstrated in a number of different
types of epidemiological study (ecological, case-control, cohort)
 DTN y ácido fólico
Año Observación Autor
1950, Mayor frecuencia de DTN correlacionados con Aresin et al.
1952 hambrunas en la Alemania y Holanda de la Stein et al
postguerra
1959 Reportes de casos de DTN en descendencia de Warkany et
expuestas antagonistas del ácido fólico durante el al
embarazo (aminopterina)

1967 Frecuencias mayores en clases sociales bajas en el Nagan et al

Reino Unido
1976 Las frecuencias de DTN en Irlanda son el doble que Elwood
las de Inglaterra; sin embargo las de los Irlandeses
viviendo en Boston son similares a las de Inglaterra.

1976 Los valores de folato en glóbulos rojos de madres de Smithells et

niños con DTN son menores que en controles sin al
DTNs
 DTN y ácido fólico
Año de Tipo de estudio Exposición Ocurrencia / Resultado Autor
publicaci recurrencia
ón
1980 Ensayo clínico Suplementos Recurrencia RR= 0,40 Smithells et al
controlado, no MV 0,36 mg/d
randomizado de ácido fólico
1981 Ensayo clínico Suplementos Recurrencia RR=0,14 Laurence et al
controlado doble ciego MV 4 mg/d de
randomizado (muestra ácido fólico
pequeña)
1991 Ensayo clínico doble Suplementos Recurrencia RR=0,28 (0,12- Medical
ciego randomizado, MV 4 mg/d de 0,71) Research
multicéntrico (33 ácido fólico council
centros de 7 países)
1992 Ensayo clínico Suplementos Ocurrencia RR=0. 3 Czeizel et al
controlado doble ciego MV 0,8 mg/d de Casos en no
randomizado ácido fólico expuestos, 0
en
suplementado
s
 Fuerza de la asociación
• “Medidas de asociación”
– Se utilizan para cuantificar la fuerza de la asociación entre
una exposición y el evento.
– Por ejemplo, RR u OR

• Las asociaciones fuertes tienen más probabilidades de

ser causales que las asociaciones débiles
– Cuanto mayor sea el riesgo relativo (RR) o el odds ratio (OR), mayor será
la probabilidad de que la relación sea causal

• Las asociaciones débiles tienen más probabilidades de

ser explicadas por sesgos no detectados o factores de
confusión
 Fuerza de la asociación
• ¿Qué tan grande debe ser un riesgo relativo u OR para
ser considerado "fuerte"?
– ¿2 ? ¿ 4 ? ¿20 ?

• No hay acuerdo universal sobre lo que constituye una

asociación "fuerte" o "débil“
– Un OR o RR,> 2,0 es "moderadamente fuerte"
– Un OR o RR,> 5,0 es "fuerte“
Teratógeno Riesgo
Talidomida Riesgo absoluto: 20-30%
Ácido retinoico RR: 25,6 (IC 95% 11,4–57,5)
Fenitoina Riesgo absoluto: 10%
Carbamazepina OR: 13,7 (IC 95% 3,9–47,5)

Ácido valproico Riesgo absoluto: 9%

Misoprostol Moebius - OR: 25,31, IC 95% 11,11–57,66
Defectos terminales transversos de miembros - OR
11,86, IC 95% 4,86–28,90).
Litio Riesgo de anomalía de Ebstein: por debajo de 1%
(riesgo basal: 1-9 en 100.000)
Alcoholismo materno Riesgo de SAF: 4,3% a 40%
Rubeola < 12 semanas de gestación: 80% con DC.
Entre 12 y 16 semanas: 50% con AC.
17 semanas+: riesgo mucho menor

Obicˇan S, Scialli AR. 2011. Teratogenic exposures. Am J Med Genet Part C Semin Med
Genet 157:150–169.
 Secuencia temporal
• Se refiere a la necesidad de que la exposición preceda al
evento en el tiempo

• Para establecer causalidad la causa debe ser anterior al

efecto. Único criterio esencial

• Es más fácil de establecer en ciertos diseños de estudio.

– Estudio de cohorte prospectivo

Easiest to establish in a cohort study

Lack of temporality rules out causality
Tiempo
Exposición Evento
Teratogenic exposures. Obicˇan S, Scialli AR. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet.
2011
https://www.sciencenews.org/blog/science-ticker/microcephaly-cases-surge-
colombia-following-rise-zika-infections
 Relación dosis-respuesta
• Dosis-respuesta ('gradiente biológico')
– la relación entre la cantidad de exposición (dosis) a una
sustancia y los eventos observados (respuesta)

• Si hay aumento en el nivel de exposición aumenta el

riesgo del evento
– Esto apoya la presencia de causalidad.

RR
RR
RR
RR

0 cigs/día < 5 cigs/día 5 - 20 cigs/día > 20 cigs/día

Radiation-related brain damage and growth retardation among the prenatally exposed
atomic bomb survivors. Otake M, Schull WJ. Int J Radiat Biol. 1998
Perímetro cefálico a los 14 años de edad en población expuesta
prenatalmente (1er trimestre de la gestación) a alcohol.

PC 564
562
mm
560
558
556
554
552
No consume 0-0,2 vaso 0,3-1 vaso > 1 vaso
Alcohol
PC normal 530-570 mm

An analysis of the effects of prenatal alcohol exposure on growth: a teratologic model. Day NL,
Richardson GA. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004
Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs.
Meador et al. N Engl J Med. 2009
 Plausibilidad biológica
• Se refiere a la plausibilidad biológica de la
relación causal hipotética entre la
exposición y el evento
¿Existe un mecanismo biológico plausible y lógico
para explicar la relación?

Los hallazgos no deben estar en desacuerdo

con el conocimiento establecido de los
procesos biológicos.
 Plausibilidad biológica
• No todo lo que es plausible es verdadero

• En general, es fácil "fabricar" explicaciones

biológicamente plausibles para los hallazgos de la
investigación epidemiológica

• La plausibilidad biológica no es un criterio

particularmente útil para evaluar una relación
causal
 Especificidad de la asociación
• Significa que una exposición conduce a un evento
único o característico
• Es más fácil apoyar la causalidad cuando las
asociaciones son específicas, pero este puede no
ser siempre el caso
 Factores de riesgo
Factor de riesgo Anomalía congénita
DBTs pregestacional Cardiopatías, atresia de esófago, DTN, etc
Rubeola Cardiopatías, sordera, cataratas,
Toxoplasmosis RM, hidrocefalia, corioretinitis
CMV Hidrocefalia, RCIU, RM, sordera
Antiepilépticos (ej: valproato) DTN, fisuras orales
Déficit de ácido fólico Defectos del tubo neural
Tabaco Bajo peso, fisuras orales
Alcohol Cardiopatías, RM, FAS
Edad Materna Avanzada Anomalías del n° de cromosomas
Edad Materna joven Gastrosquisis
Consanguinidad Enfermedades monogénicas A.R.
 Síndrome de Zika Congénito
Morfología craneal: hallazgos consistentes con la
secuencia de disrupción cerebral fetal, caracterizada
por microcefalia severa, cabalgamiento de las suturas,
hueso occipital prominente, cuero cabelludo
redundante, desproporción cráneo-facial. Es la
consecuencia de la reducción del volumen cerebral.
Anomalías cerebrales: similares a las observadas en
infección por CMV, pero con distribución subcortical
de las calcificaciones. Aumento de LCR
(ventriculomegalia y en espacios extra-axiales),
adelgazamiento cortical con anomalías de las
circunvoluciones, hipoplasia-agenesia de cuerpo
calloso, hipoplasia cerebelosa.
Anomalías oculares: microftalmia, coloboma,
cataratas, calcificaciones intraoculares y hallazgos en el
fondo de ojo (atrofia corioretinal, pigmentación
moteada de la retina y anomalías del nervio óptico).
Contracturas congénitas: de 1 articulación, o múltiples
(artrogriposis), variables en localización y severidad.
Deformidades de los pies.
Otras manifestaciones: Hipoacusia neurosensorial
severa. Hipertonía, espasticidad, temblores. No se
observa hepatomegalia ni alteraciones de laboratorio.
 Coherencia
La coherencia implica que una interpretación de causa y
efecto para una asociación no entra en conflicto con lo
que se conoce de la historia natural y la biología de la
enfermedad.

Coherencia con el período

crítico esperado de acuerdo
al defecto
 Evidencia experimental

• Se refiere a la evidencia de experimentos de

laboratorio en animales (ciencia básica) o
evidencia de experimentos en humanos
(ensayos clínicos)
• Los ensayos clínicos son solo aplicables para
factores de protección
 Estudios en animales
Fortalezas
• Permiten controlar y evaluar
una exposición cada vez
• Permiten evaluar el mecanismo
de acción
• Se pueden realizar antes de que
ocurra la exposición humana.
Debilidades
• Existen diferencias con humanos: --
anatómicas (ej.: nro de placentas),
farmacocinéticas (metabolitos
teratogénicos, distintas vidas medias),
de sensibilidad del animal al ambiente
(manipulación de temperatura,
presión, dieta), de vía de
administración y de dosis mayores
• Son susceptibles de falsos negativos
(ej: misoprostol en dosis altas,
talidomida) y positivos (ej: BZP,
bendectin, etc)

Todas las sustancias son teratogénicas en al menos 1 especie si se

dan en dosis suficientemente altas en un momento determinado
del desarrollo– Ley de Karnofsky (1965)
 Analogía

Si entre un factor y un evento existe una relación

causal, es posible que ésta también exista entre
factores y eventos similares.
Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein, MA, Petersen LR. Zika Virus and Birth Defects —
Reviewing the Evidence for Causality. N engl j med. 2016

“No se ha demostrado que ningún otro flavivirus cause definitivamente

defectos congénitos en los seres humanos, pero se ha demostrado que
algunos flavivirus causan muerte fetal y anomalías cerebrales en los
animales.
Los hallazgos son similares a los observados después de la infección prenatal
con otros teratógenos virales (por ejemplo, citomegalovirus, virus de la
rubéola).”
Cuando uses las guías de causalidad,
no olvides el consejo de Hill:

“Ninguno de estos nueve puntos de vista por si solo

puede aportar pruebas indiscutibles a favor o en
contra de una hipótesis de causa y efecto” ... “Lo que
pueden hacer, con mayor o menor fuerza, es ayudar a
responder la pregunta fundamental: ¿hay alguna otra
forma de explicar el conjunto de hechos que tenemos
ante nosotros? ¿Hay alguna otra respuesta igual o más
probable para la causa y el efecto observados?”
 Criterios de Shepard

2 abordajes:
• Exposición rara – evento raro
• Estudios epidemiológicos

Shepard TH. “Proof” of human teratogenicity. Teratology 1994; 50: 97-8

 Exposición rara – evento raro

• También llamado el método del “clínico astuto”

• La premisa básica de este enfoque es que la aparición de

un patrón distintivo y único de malformaciones asociadas
con una exposición al embarazo particularmente rara
sugiere causalidad, debido a la poca probabilidad de que los
eventos que ocurran juntos.

• Así se descubrió la relación causal entre rubeola y

cataratas, alcohol y el SAF, etc. Es la forma más habitual de
descubrimiento de nuevos teratógenos
 Criterios de Shepard
1) Evidencia de la exposición en momentos críticos del desarrollo embrio
fetal (coherencia)
2) Hallazgos consistentes en 2 o más estudios epidemiológicos de alta calidad,
si es posible prospectivos, con control de factores de confusión, sin sesgos, con
n suficiente, con riesgo > 6 (consistencia, fuerza de la asociación)
3) Definición de un defecto específico o patrón de defectos – síndrome
(especificidad)
4) Exposición rara relacionada con un evento raro (especificidad)
5) Teratogenicidad en animales (evidencia experimental)

6) Sentido biológico (plausibilidad biológica)

7) Prueba en un sistema experimental de que el agente actúa en un estado

inalterado - solo aplicable a medicamentos o químicos (evidencia experimental)
Items 1-3 o 1, 3 y 4 son criterios esenciales.
Items 5-7 son útiles pero no esenciales.
 Investigación científica vs salud pública

En investigación científica, la hipótesis nula consiste en que no existe relación

entre el factor de riesgo y el evento y la tarea central de la investigación
científica es rechazar la hipótesis nula, considerada verdadera por defecto.

“No existe asociación hasta que se demuestre lo contrario”

Principio precautorio

Prevención Precaución
Existe prueba científica definitiva No existe prueba científica
definitiva
Causas conocidas Factores de riesgo sospechados
 Criterios de causalidad
1. Consistencia
2. Fuerza de la asociación
3. Relación temporal
4. Relación dosis respuesta
5. Plausibilidad biológica
6. Especificidad
7. Coherencia con el conocimiento previo
8. Analogía
9. Pruebas experimentales

THE ENVIRONMENT AND DISEASE: ASSOCIATION OR CAUSATION? HILL AB. Proc R

Soc Med. 1965 May;58:295-300.