Resultados de supervivencia a largo plazo y control local de la radioterapia intraoperatoria

dirigida de dosis única durante la lumpectomía (TARGIT-IORT) para el cáncer de mama

temprano: ensayo clínico aleatorio TARGIT-A

En 2018, dos millones de pacientes fueron diagnosticadas con cáncer de mama en todo el
mundo y 626000 pacientes murieron a causa de la enfermedad. 1 El tratamiento con cirugía
conservadora de mama y radioterapia adyuvante en lugar de mastectomía total es adecuado
para la mayoría de las pacientes. La mayoría de las recidivas locales ocurren cerca del sitio
del tumor primario a pesar de la presencia frecuente de focos microscópicos de cáncer en
otros cuadrantes. 2 3 Basándonos en la hipótesis de que la radioterapia adyuvante para
mujeres con cáncer de mama temprano podría limitarse al lecho tumoral y administrarse
inmediatamente durante la cirugía conservadora de mama (tumorectomía), desarrollamos el
concepto de radioterapia intraoperatoria dirigida (TARGIT-IORT). 4 5 6 7Cuando se publicó el
protocolo del ensayo TARGIT-A en 1999, 8 se había explorado la restricción de la radioterapia
solo al área alrededor del tumor en una pequeña serie de pacientes 9 y un ensayo
aleatorizado, 10 que había informado resultados inferiores. En ese momento, la radioterapia
de mama completa era el estándar de atención, y lo sigue siendo hoy, a pesar de la
publicación de nuestros resultados iniciales 11, 12, 13 y varios otros enfoques. 

Objetivo Determinar si la radioterapia intraoperatoria adaptada al riesgo, administrada como

una dosis única durante la lumpectomía, puede reemplazar eficazmente la radioterapia de haz
externo de mama completa posoperatoria para el cáncer de mama temprano.

Diseño Ensayo clínico prospectivo, abierto, controlado, aleatorizado.

Configuración de 32 centros en 10 países del Reino Unido, Europa, Australia, Estados Unidos
y Canadá.

Participantes 2298 mujeres de 45 años o más con carcinoma ductal invasivo de hasta 3,5 cm
de tamaño, cN0-N1, elegibles para conservación de la mama y aleatorizadas antes de la
tumorectomía (proporción 1: 1, bloques estratificados por centro) a radioterapia intraoperatoria
dirigida adaptada al riesgo ( TARGIT-IORT) o radioterapia de haz externo (EBRT).

Intervenciones La asignación aleatoria fue al brazo de RHE, que consistió en un ciclo

fraccionado diario estándar (de tres a seis semanas) de radioterapia de mama completa, o al
brazo de TARGIT-IORT. TARGIT-IORT se administró inmediatamente después de la
lumpectomía con el mismo anestésico y fue la única radioterapia para la mayoría de los
pacientes (alrededor del 80%). TARGIT-IORT se complementó con EBRT cuando la
histopatología postoperatoria encontró factores de riesgo más altos insospechados (alrededor
del 20% de los pacientes).
Principales medidas de resultado No inferioridad con un margen del 2,5% para la diferencia
absoluta entre las tasas de recidiva local a cinco años de los dos brazos y los resultados de
supervivencia a largo plazo.

Resultados Entre el 24 de marzo de 2000 y el 25 de junio de 2012, 1140 pacientes fueron

aleatorizados a TARGIT-IORT y 1158 a EBRT. TARGIT-IORT no fue inferior a la EBRT: el
riesgo de recurrencia local a los cinco años de seguimiento completo fue del 2,11% para
TARGIT-IORT en comparación con el 0,95% de la EBRT (diferencia 1,16%, intervalo de
confianza del 90% 0,32 a 1,99). En los primeros cinco años, se informaron 13 recurrencias
locales adicionales (24/1140 v 11/1158) pero 14 muertes menos (42/1140 v56/1158) para
TARGIT-IORT en comparación con EBRT. Con un seguimiento a largo plazo (mediana de 8,6
años, máximo de 18,90 años, rango intercuartílico de 7,0 a 10,6), no se encontraron
diferencias estadísticamente significativas para la supervivencia sin recidiva local (cociente de
riesgo 1,13, intervalo de confianza del 95%: 0,91 a 1,41, p = 0,28) , supervivencia libre de
mastectomía (0,96, 0,78 a 1,19, p = 0,74), supervivencia libre de enfermedad a distancia
(0,88, 0,69 a 1,12, p = 0,30), supervivencia global (0,82, 0,63 a 1,05, p = 0,13) y mama
mortalidad por cáncer (1,12, 0,78 a 1,60, P = 0,54). La mortalidad por otras causas fue
significativamente menor (0,59, 0,40 a 0,86, P = 0,005).

Diagrama de flujo que describe el reclutamiento de TARGIT-A y el diagrama CONSORT

(estándares consolidados de ensayos de informes). * La diferencia en el número de retirados
fue estadísticamente significativa (P = 0,002). † Crossovers: 65/1140 (5,7%) TARGIT-IORT
asignado recibió EBRT, y 22/1158 (1,9%) EBRT asignado recibió TARGIT-IORT. ‡ 1027/1140
(91%) asignados TARGIT-IORT y 1065/1158 (92%) EBRT asignados recibieron tratamiento
asignado. §Según el protocolo, 241/1140 (21,1%) pacientes asignados a TARGIT-IORT
recibieron EBRT después de TARGIT-IORT. EBRT = radioterapia de haz externo; TARGIT-
IORT = radioterapia intraoperatoria dirigida

Completitud del seguimiento. Curvas para el seguimiento real y qué tan cerca están de las
curvas para el seguimiento esperado. Se presume que lo esperado es igual a lo real si los
pacientes se retiraron o murieron. No hubo diferencias significativas en la duración del
seguimiento entre TARGIT-IORT y EBRT (rango logarítmico P = 0,22). EBRT = radioterapia de
haz externo; TARGIT-IORT = radioterapia intraoperatoria dirigida

Conclusión Para los pacientes con cáncer de mama temprano que cumplieron con los criterios
de selección de nuestros ensayos, TARGIT-IORT de dosis única inmediata adaptada al riesgo
durante la lumpectomía fue una alternativa eficaz a la EBRT, con una eficacia a largo plazo
comparable para el control del cáncer y una menor mortalidad por cáncer no de mama.
TARGIT-IORT debe discutirse con pacientes elegibles cuando se planea una cirugía
conservadora de mama.