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Valentina Brugnolaro

02/11/10
Prof. Cosio

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO)

“La BPCO è una condizione caratterizzata da limitazione al flusso aereo non completamente reversibile. La
BPCO comprende l’enfisema, una condizione anatomicamente definita, caratterizzata da distruzione e
allargamento degli alveoli polmonari; la bronchite cronica, un quadro clinico caratterizzato da tosse cronica
ed espettorato, e la malattia delle piccole vie aeree, condizione in cui i bronchioli sono di calibro ridotto. La
BPCO è presente solo se si manifesta limitazione cronica al flusso aereo; la bronchite cronica senza
limitazione cronica al flusso aereo non è inclusa nella definizione di BPCO.” (da Harrison)

La lezione di oggi tratterà la BPCO o COPD, una malattia ad elevata prevalenza tra le patologie ad
interessamento respiratorio. È conseguenza in particolar modo dell’abitudine al fumo di sigaretta che, a
lungo andare, comporta rottura, danno del polmone, buchi (enfisema).
La BPCO è caratterizzata da una limitazione al flusso d’aria che non è MAI completamente reversibile.
Questo è importante da ricordare per distinguerla dall’asma, una patologia che può manifestarsi con caratteri
simili, ma che però presenta limitazione al flusso reversibile. Tale limitazione, in caso di BPCO, è
progressiva e associata ad un processo infiammatorio anormale causato dal fumo di sigaretta.
È una patologia prevenibile non fumando e ha anche effetti extrapolmonari con conseguenze importanti.
La dimensione del problema è enorme: è, infatti, la quarta causa di morte attuale (si prevede che tra 15 anni
salga alla terza posizione dopo malattia cardiaca e cancro); in Europa la mortalità è di 200-300000/anno.
FATTORI DI RISCHIO

Si distinguono fattori di rischio:


ambientali
• fumo: attivo soprattutto, ma anche il passivo può avere conseguenze su bambini e feti,è il fattore di
rischio più importante;
• esposizione professionale (polveri organiche ed inorganiche);
• inquinamento outdoor, ma anche indoor (specie per quelle popolazioni in cui si ha una cucina tipica
che prevede l’utilizzo del fuoco a vista con braci, per cui saranno interessate in pratica
esclusivamente le donne);
• infezioni respiratorie, durante l’infanzia in particolar modo;
• stato socioeconomico, sono più colpite le classi meno abbienti;
• nutrizione.
individuali
• età;
• suscettibilità genetica (deficit di alfa1-antitripsina);
• basso peso alla nascita;
• sesso femminile;
• stress ossidativi;
• comorbilità.

Slide 8: Fisiologicamente con l’avanzare dell’età il polmone va incontro ad una graduale perdita di funzione:
la FEV1 cala di 20-25ml/anno (dai 50 anni) in soggetti che non abbiano mai fumato o non siano suscettibili,
mentre cala di 60-100ml/anno in soggetti fumatori o suscettibili al fumo di sigaretta, indipendentemente
dall’età. Il fumo, pertanto, accelera la naturale perdita di funzionalità polmonare. Sospendendo l’abitudine al

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fumo, però, si ha un rallentamento della progressione del danno, anche se questo avviene ad invalidità già
manifesta. La caduta, cioè, torna a valori fisiologici e ciò permette di guadagnare anni di vita.
Tuttavia la percentuale di fumatori che sviluppano BPCO è solo del 15-20%, pertanto significa che l’80%
circa dei fumatori non manifesterà tale patologia. La spiegazione di ciò è da ricercare nella patogenesi.

PATOGENESI

Nel 1963 Laurell e Eriksson scoprirono una proteina della famiglia delle alfa1-globuline, l’alfa1-antitripsina.
La funzione dell’alfa-1-antitripsina è necessaria per evitare che la elastasi neutrofila (una proteasi) danneggi
gli alveoli polmonari: l’alfa-1-antitripsina costituisce, infatti, il più importante sistema di difesa delle vie
respiratorie inferiori contro i danni causati da queste proteasi sulle pareti degli alveoli.
Si è visto che le persone con malattia da deficit di alfa-1-antitripsina sviluppano enfisema (oltre che
patologia epatica conseguente all’accumulo nel fegato di una variante anomala della proteina).
Tramite broncoscopia e studio delle cellule del BAL si è visto che nei polmoni dei fumatori si ha un numero
maggiore di neutrofili e macrofagi e questo ha portato alla formulazione della prima teoria sulla patogenesi
della BPCO: “the original paradigm” (1960) prevede che il fumo determini uno stato infiammatorio con
attivazione di neutrofili e macrofagi con liberazione di enzimi elastolitici che provocano danno polmonare e
ossidazione del tessuto polmonare.
Tuttavia, il gruppo della prof. Saetta ha scoperto che sono coinvolte anche altre cellule infiammatorie, i
linfociti T CD4+ e CD8+ (soprattutto) e che tale infiltrato è esteso anche al parenchima polmonare e non
limitato alle piccole vie aeree. I linfociti sono attivati e producono citochine attivanti le altre cellule. Sarebbe,
dunque, coinvolta non solo l’immunità innata nel processo eziopatogenico, ma anche l’acquisita. Così nel
2009 è stata proposta una nuova teoria patogenica. Il fumo è il punto di partenza e determina attivazione
dell’immunità innata (neutrofili e macrofagi) con produzione di elastasi, proteasi, ROS e apoptosi delle
cellule polmonari in tutti i fumatori. Nella maggior parte dei casi si ha controllo dell’immunità innata e
quindi assenza di malattia. Tuttavia in caso di danno ossidativo polmonare si ha presentazione di Ag self
alterati (qualsiasi danno produce peptidi, ma in questa popolazione si hanno peptidi alterati e quindi non
riconosciuti come self) ai linfociti, con conseguente attivazione dell’immunità acquisita in quel 15-20% di
fumatori che sviluppano la patologia. Se si va incontro a tolleranza immunitaria, si svilupperà una malattia
lieve/moderata, mentre se la risposta linfocitaria sfocerà nell’autoimmunità avremmo una forma grave di
BPCO. A sostegno di questa tesi si è dimostrata nell’uomo la presenza di Ag di elastina alterata, mentre
iniettando in un topo non fumatore i linfociti di un topo fumatore ( i topi fumano e gli piace) si è riscontrato
lo sviluppo di patologia enfisematosa nel topolino non fumatore, dimostrando la causalità dell’azione
linfocitaria.
La piccola via aerea presenta infiammazione con linfociti e macrofagi e si nota riduzione del diametro e la
parete risulta più spessa, mentre il parenchima polmonare è enfisematoso e l’infiltrato infiammatorio è
costituito da linfociti prevalentemente CD8+.
La BPCO è una malattia della piccola via aerea, e ciò comporta importanti conseguenze sul flusso espiratorio
d’aria per via della riduzione del calibro; ma è alterata anche la pressione elastica che si genera per
l’espansione del torace; e tale pressione è anch’essa coinvolta nell’accelerazione del flusso polmonare.
Normalmente gli alveoli sono attaccati alla piccola via aerea e alla vascolatura intrapolmonare cosicché in
inspirio dilatino la via; in caso di BPCO, invece, gli alveoli sono danneggiati e quindi manca la trazione e
non aprono la piccola via aerea. E questo è un ulteriore ostacolo al flusso determinato dall’enfisema.
Slide 21:La patofisiologia è molto complessa: il fumo di sigaretta determina una malattia delle piccole vie
aeree ma si ha anche la distruzione totale del polmone con enfisema. Se si osserva la curva P/V e, quindi la
compliance (distensibilità), si nota che ad una Pressione molto piccola corrisponde una Compliance molto
elevata, cioè il polmone si distende molto al minimo variare di pressione.

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C’è, inoltre, una riduzione del flusso conseguente all’aumento della resistenza nelle piccole vie aree e ad una
ridistribuzione della pressione.

Slide 23: Per valutare il flusso è importante considerare l’area totale trasversale, la superficie minore è a
livello della trachea mentre è maggiore nelle diramazioni delle piccole vie aeree.
Quindi, normalmente, la resistenza è maggiore nelle grandi vie aeree perché la superficie trasversale è
minore; al contrario nelle piccole vie aeree (cioè di diametro < 2mm) la resistenza è minore, proprio perché
si deve considerare l’area (e il raggio) complessiva. Il flusso è direttamente proporzionale alla differenza di
pressione e inversamente proporzionale alla resistenza, la quale a sua volta, per la legge di Poiseulle, è
inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio.

(In condizioni respiratorie normali, l’aria fluisce attraverso le vie aeree con grande facilità, tanto che è
sufficiente un gradiente pressorio di meno di 1 cmH2O tra alveoli e atmosfera per creare il flusso d’aria
necessario nella respirazione tranquilla. Il contributo più sostanzioso alla resistenza al flusso aereo non è
dato dai bronchioli terminali, ma dalle prime generazioni di bronchioli e dai bronchi più vicini alla trachea
–quindi dalle vie di medio calibro-. La ragione dell’elevata resistenza di questi segmenti è che il loro
numero è piccolo rispetto a quello dei bronchioli terminali, che sono circa 65000 e sono collegati in
parallelo: attraverso ognuno di essi deve passare una quantità molto piccola di aria. Guyton)

Il flusso è misurabile con la spirometria (curva tempo/volume): si fa effettuare al paziente un’inspirazione


molto profonda ed emettere un’espirazione veloce che viene misurata. Si misura il flusso in un secondo e
anche il volume totale. Normalmente la FEV1 (velocità di espirazione forzata a 1 s) è 3.5 L, la FVC
(capacità vitale espiratoria forzata) è 4.2L e il rapporto FEV1/FVC = 83% (deve essere >70%).
Slide 26: In corso di BPCO l’area totale si riduce notevolmente e, quindi, aumenta drasticamente la
resistenza nelle piccole vie aeree per la riduzione del loro raggio conseguente all’infiammazione. Inoltre, la
differenza di pressione è inferiore in conseguenza all’enfisema e alla riduzione della Pressione elastica.
Se si esegue una spirometria in un paziente con BPCO ci sarà allora una riduzione del flusso e si avrà una
FEV1=1L e anche i volumi saranno più bassi. Ora si preferisce utilizzare un grafico flusso/volume anziché
volume/tempo considerato che la variazione di volume nel tempo è il flusso; in caso di BPCO si ha riduzione
del flusso e volumi polmonari bassi (Il Prof. dice bassi, ma a pag. 524 del Guyton la fig. 42.2 mostra come
in realtà siano aumentati: il paziente con BPCO tende a respirare ad alti volumi in quanto l’aria fluisce
facilmente nel polmone per rimanervi però intrappolata. Questo perché la tendenza delle vie aeree a
chiudersi in espirio è fortemente aumentata dalla pressione positiva
intratoracica, mentre l’aumento della negatività della pressione
endopleurica esercita una trazione sulle pareti delle vie aeree
mantenendole pervie e contemporaneamente fa espandere gli alveoli. Per
cui credo che quando parli di volumi intenda il volume che il soggetto
espira nel primo secondo (VEMS o FEV1) o comunque la variazione di
volume polmonare che effettivamente sono più basso e non la capacità
polmonare totale –fig 42.3-).

La malattia danneggia il polmone al punto da alterare la funzione e la fisiologia ed è questo che determina i
sintomi.
Sono alterati anche i volumi polmonari: la FRC (capacità funzionale residua) è il volume a riposo al quale si
ritorna dopo l’espirazione. Se normale, garantisce l’assenza di sforzo per compiere un atto respiratorio. In
caso di BPCO l’FRC è molto vicino alla capacità polmonare totale e pertanto il paziente compie molta fatica
per respirare (il paziente respira, cioè, a volumi molto alti e compie un lavoro notevole).
Un paziente con enfisema, inoltre, ha perso una notevole area di diffusione parenchima-sangue in quanto si
ha distruzione alveolare e quindi la diffusione è più bassa.

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Nei fumatori ci può anche essere danneggiamento a livello dei
bronchi più grandi: si avrà, quindi, un quadro di bronchite cronica
(se produzione di muco almeno 3mesi/anno per 3 anni consecutivi)
condizione in cui, livello della parete bronchiale, aumenta il volume
delle ghiandole muco-secernenti. Questo quadro è conseguenza del
fumo di sigaretta, ma è assolutamente indipendente dalla
bronchiolite e può essere o meno associato a BPCO. È comunque
importante nella BPCO in quanto è associata a: declino della
funzionalità respiratoria (il muco può infettarsi più facilmente),
rischio di ricovero, aumentato rischio di riacutizzazione.

CLINICA

I polmoni hanno un’elevata riserva, al punto che può essere una perdita di funzione del 50% e assenza di
sintomi. Questi spesso compaiono in corrispondenza di sforzi fisici (come il salire le scale o camminare
velocemente) ma vengono spesso ignorati cosicché il paziente si presenta dal medico quando la funzionalità
è compromessa fino quasi all’invalidità.
Sono le anormalità strutturali ad essere responsabili dei sintomi; in primo luogo si ha dispnea (progressiva e
ingravescente, persistente e limitante definita come “fatica a respirare”; può svilupparsi successivamente a
un’infezione polmonare, ma non va considerato come un problema acuto, bensì come slatentizzazione
ovvero l’infezione mette in luce un problema già esistente).
Altri 2 sintomi importanti sono la tosse e la produzione di espettorato (non in tutti, ma soprattutto va
ricordato che non sempre c’è alterazione funzionale: in questo caso abbiamo bronchite cronica e non BPCO).
Importante è indagare sempre sull’esistenza di questi sintomi, perché questi malati o non vogliono parlarne o
non si rendono conto dell’importanza di questi.
In fase avanzata i pazienti con BPCO presentano le seguenti caratteristiche:
• Uso dei muscoli accessori della respirazione, correlato alla severità della malattia;
• Iperinflazione (torace a botte), perché respirano quasi a livello della capacità polmonare totale;
• Magrezza e perdita di peso;
• All’EO: alla percussione c’è iperfonesi perché aumenta la quantità d’aria contenuta nella cassa
toracica e anche perché il paziente è spesso magro; all’auscultazione si ha assenza o quasi dei suoni
respiratori con talvolta ronchi e raramente suoni sibilanti come nell’asma.
In un paziente con sospetta BPCO è opportuno richiedere un Rx torace, non per la diagnosi (l’unico esame
diagnostico è la spirometria), quanto perché questi pazienti possono sviluppare cancro polmonare o
scompenso cardiaco. In una radiografia tipica si nota molta aria, iperinflazione, appiattimento degli
emidiaframmi, coste “orizzontalizzate” e aumento degli spazi intercostali.
Slide 36: Ci sono 2 fenotipi di pazienti in BPCO avanzata terminale: il pink puffer (ha un colorito normale
ma respira costantemente con un enorme sforzo –soffiatore-) e il blue bloater (spesso c’è scompenso del
cuore destro con edemi polmonare e periferico alle gambe, il paziente appare gonfio e blu per la cianosi da
ipossia. Probabilmente questo tipo ha un’altra patologia associata, l’Apnea del sonno)

Nella COPD grave, due stereotipi fisiopatologici (il “pink puffer” e il “blue bloater”) aiutano a definire gli
estremi della malattia. La maggior parte dei pazienti possiede le caratteristiche di entrambi. Il pink puffer
solitamente è un paziente enfisematoso astenico, con torace a botte, che respira a labbra socchiuse e non
mostra cianosi né edema. In genere, questo tipo di paziente respira usando i muscoli accessori, produce
quantità minime di escreato e ha fluttuazioni molto modeste dell’entità della dispnea da un giorno all’altro.

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L’escursione del diaframma è ridotta e i rumori respiratori e cardiaci si auscultano attutiti. Il torace a botte
non è un reperto specifico, perché gli anziani hanno frequentemente un aumento della compliance
polmonare e volumi polmonari a riposo più ampi. Il blue bloater è tipicamente un paziente sovrappeso,
cianotico ed edematoso che ha una tosse produttiva cronica. I blue bloater di età avanzata non sono
frequenti, perché in questo tipo di pazienti si sviluppa spesso un cuore polmonare che, se non viene trattato
in maniera appropriata, porta rapidamente all’exitus.
(www.msd-italia.it/altre/geriatria/sez_10/sez10_78.html)

DIAGNOSI

In caso di riscontro di sintomi (tosse, sputum, respiro corto) e fattori di rischio (tabacco, occupazione,
inquinamento) la diagnosi di BPCO si effettua tramite esami che sono: spirometria (FEV1/VC<70% è
indicativa di ostruzione), Rx torace (da fare la prima volta che si incontra il paziente) e emogasanalisi
arteriosa (PaO2< 60mmHg = insufficienza respiratoria, PaCO2> 45mmHg = ipercapnia).
Slide 38-39: Confrontando 2 casi clinici all’apparenza simili si possono avere però diagnosi differenti:
1. Uomo, 60 anni, fumatore (2 pacchetti/die), lamenta SOB (shortness of breath) facendo le scale,
perdita di peso, ansia, no tosse ed espettorato, claudicatio dopo ½ isolato. Sospetta BPCO e quindi si
esegue spirometria per valutare la funzione polmonare che conferma la diagnosi.
2. Uomo, tosse con produzione di muco, astenia, dispnea. Ma la spirometria indica normalità di
funzione e quindi la diagnosi è di Bronchite cronica e non BPCO.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Slide 40: BPCO: insorgenza tardiva, lenta progressione, storia di tabacco, dispnea cronica soprattutto durante
l’esercizio, ostruzione irreversibile.
ASMA: insorgenza in età più giovane, variazione giornaliera dei sintomi e della funzione polmonare,
familiarità per allergie, ostruzione del flusso reversibile.
SCOMPENSO CARDIACO: in pazienti anziani, può esserci comorbilità con BPCO, crepitii
all’auscultazione, all’Rx: ombra cardiaca ingrandita (mentre in BPCO è ridotta), edema polmonare.

Slide 42: I pazienti con BPCO presentano effetti extrapolmonari (calo di peso, malnutrizione, disfunzione
dei muscoli scheletrici) e numerose comorbilità: hanno, infatti, un aumentato rischio di infarto cardiaco e
angina, osteoporosi, infezioni respiratorie, depressione, diabete, cancro ai polmoni.
Si ritiene che il filo conduttore sia
l’infiammazione che viene a crearsi a
livello polmonare, e che poi non rimane
qui confinata ma si espande ad altri
ambiti.
Slide 44: La prevalenza di scompenso
cardiaco in persone con BPCO è 7.9%
in Italia.
Le cause di morte nei pazienti con
BPCO non sono solo respiratorie, come si
potrebbe pensare, queste, infatti,
coprono solo il 35% dei decessi; le altre cause sono cardiache (27%), neoplastiche polmonari e non (21%),
altro (10%), sconosciute (7%).

TERAPIA

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L’unico trattamento efficace è smettere di fumare. Tuttavia, il problema è che questi pazienti, in genere, si
presentano dal medico solo quando si trovano in uno stato già avanzato di malattia e quindi la terapia
applicabile è puramente sintomatica. Si somministrano antiinfiammatori, antibiotici in caso di BPCO con
bronchite cronica che si infetta e broncodilatatori.
La terapia non si agisce sulla storia naturale della patologia che rimane invariata,ma è puramente
sintomatica.
05-11-2010

Prof. Baritusso

Simioni Francesco

POLMONITE

Per polmonite si intende l’infezione del parenchima polmonare, quindi le polmoniti sono distinte dalle
infezioni delle vie aeree superiori (tracheite e bronchite).

Slide 2: E’ una malattia molto diffusa, secondo le statistiche americane (quelle italiane sono simili) vi sono
8-15 casi per mille, 5-6 milioni di casi l’anno e 1 milione di ricoveri l’anno. E’ la seconda causa di ricovero
tra gli anziani ( la prima causa è lo scompenso cardiaco) e la sesta causa di morte. Inoltre ha un costo sociale
molto elevato: il costo del ricovero è molto superiore a quello di un trattamento domiciliare. La mortalità per
CAP ( Community Acquired Pneumonia ossia la polmonite acquisita in ambiente extra-ospedaliero) in
ospedale è > 10% ed è massima nei primi giorni di ricovero e nei pazienti anziani con un picco d’età di 75-
84 anni. La HAP (Hospital Acquired Pneumonia) è la prima causa di morte per infezioni ospedaliere. La
mortalità da polmonite in terapia intensiva (ICU), invece, raggiunge la soglia del 40%.

PATOGENESI: (slide 4)

Alla patogenesi della polmonite contribuiscono: l’entità dell’inoculo del microrganismo, lo stato delle difese
immunitarie e la presenza di fattori di virulenza. Nella maggior parte dei casi gli agenti infettanti arrivano per
via inalatoria e l’inoculo è piccolo (a parte nelle forme di polmonite ab ingestis). Più raramente gli agenti
infettivi arrivano per contiguità o per via ematogena. Un inoculo grande può causare polmonite anche in
persone con difese normali (come ad esempio accade nelle polmoniti ab ingestis dei giovani ubriachi in stato
di incoscienza che inspirano il materiale vomitato). Nella maggior parte dei casi la polmonite si manifesta in
individui con difese immunitarie insufficienti, come ad esempio gli anziani, che non solo fanno più
polmoniti, ma presentano anche forme più gravi.

Condizioni predisponesti : età >65aa, fumo, BPCO, abuso di alcol,acidosi,ipossiemia, malnutrizione,


farmaci (aspirina,antiacidi,corticosteroidi e chemioterapia aumentano il rischio di polmoniti batteriche e
fungine), immunosoppressione, neutropenia, inalazione di sostanze nocive, ostruzione bronchiale, fibrosi
cistica, pz. Splenotomizzati e pz. con falcemia.

Fattori di virulenza: Fattori ciliostatici ,lisi delle ciglia ,↓Reologia del muco, idrolisi IgA ,inibizione della
fagocitosi (capsula pneumococcica),idrolisi del colesterolo, neuraminidasi , ialuronidasi e inattivazione del
fagosoma.

Slide 5: Gli anziani presentano fattori di rischio aggiuntivi per lo sviluppo di polmonite che sono:

1)Comorbidità : Neoplasie,COPD,Scompenso cardiaco,Epatopatie,Malnutrizione,Fumo;

6
2)Età avanzata: ↓tosse, rigidità della gabbia toracica, ↓clearance mucociliare , deficit della risposta
immunitaria,uso eccessivo di farmaci (tra cui quelli immunosoppressori),igiene orale insufficiente, secchezza
delle fauci (nella mucosa boccale sono presenti Gram- e anaerobi perciò si somministra Amoxicillina);

3)Ridotta mobilità

4)Problemi deglutitori ,Stroke, Demenza

5)Case di riposo, che sono una fonte incredibile di infezione e luoghi in cui si selezionano batteri resistenti
agli antibiotici. E’ utile ricordare che da 15 anni non vengono più scoperti nuovi antibiotici, perciò noi futuri
medici abbiamo il dovere di prestare molta attenzione agli antibiotici che somministriamo.

CLASSIFICAZIONE DELLE POLMONITI (slide 6)

CAP (Community-acquired pneumonia). È la polmonite acquisita in ambito extraospedaliero o che insorge


entro 2 giorni dal ricovero in ospedale;
HAP (Hospital-acquired pneumonia). Polmonite insorta in ospedale dopo 48 ore dal ricovero.
HCAP (Health care-associated pneumonia). È di recente definizione si tratta di una polmonite che si
riscontra in anziani provenienti da case di riposo che abbiano ricevuto terapie e.v. o trattamento di ferite nel
mese precedente o in pazienti in emodialisi nel mese precedente o in pazienti ricoverati per almeno 2 giorni
nei precedenti 3 mesi. Differisce dagli altri tipi per il tipo di germi responsabili.
VAP (Ventilator-acquired pneumonia). Polmonite insorta in pazienti in terapia intensiva, intubati e ventilati
per almeno 48 ore.

La classificazione delle polmoniti è importante perché aiuta a definire gli agenti infettivi contro cui dovremo
misurarci e quindi influenza la scelta iniziale dell’ antibiotico. Polmoniti che si manifestino entro 48 ore dal
ricovero sono verosimilmente dovute ad una esposizione avvenuta fuori dall’ospedale. Alcuni anni fa si
distinguevano solo le polmoniti acquisite in comunità e quelle ospedaliere, poi è stata identificata la
polmonite associata alla ventilazione meccanica. La prova che esiste la HCAP è ancor più recente.

HCAP è caratterizzata dal fatto di avere sintomi più gravi all’esordio (ipossiemia, necessità di ventilazione
meccanica, infiltrati bilaterali), una diversa prevalenza degli agenti patogeni, una maggior incidenza di ceppi
resistenti agli antibiotici, un ricovero ospedaliero più protratto e una mortalità più elevata (vedi grafico)

Mortalità associata con i diversi tipi di polmonite:

35
30
25
20
%

15
10
5
0
CAP HCAP HAP VAP

Mortalità CAP: 10%


Mortalità HAP e HCAP: 20%circa
Mortalità VAP: 30%circa

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L’ importanza di questa classificazione delle polmoniti, è dovuta al fatto che gli agenti causali differiscono
tra le diverse forme e che queste hanno una mortalità associata significativamente diversa: infatti la
mortalità di HCAP e HAP è doppia di quella di CAP, mentre la mortalità di VAP è tripla di quella di CAP e
significativamente maggiore di HCAP e HAP

AGENTI PATOGENI IN CAP (slide 9)

Secondo uno studio olandese, il pneumococco (Streptococco Pneumoniae) è l’agente più frequente (intorno
al 25% dei casi), e i gram negativi (pur meno frequenti del pneumococco come causa di CAP) sono spesso
causa di insuccesso terapeutico probabilmente perché non considerati nella diagnosi differenziale delle varie
eziologie. Clamidya Pneumoniae, Legionella Pneumophila, Mycobacterium Pneumoniae interessano circa
il 10% dei pazienti e la diagnosi eziologica non si raggiunge nel 36% casi (si consideri che in questo studio
tutti i pazienti erano studiati con cultura di sangue ed escreato, ricerca degli antigeni urinari di legionella e S.
pneumoniae, analisi dei titoli anticorpali contro micoplasma, legionella e clamidia durante la
convalescenza!). Queste prevalenze sono simili a quelle che si trovano nei nostri ospedali anche se in altre
nazioni possono essere diverse (a Barcellona, per esempio, la prevalenza della legionella è almeno doppia di
quella riportata in questo studio).

Secondo uno studio tedesco, l’età influenza l’eziologia della CAP : questo conferma che il pneumococco è l’
agente più frequentemente responsabile di CAP, indipendentemente dall’età del PZ e mostra che gli anziani
(>65 aa) tendono ad avere più forme da Gram negativi (i pazienti provenienti da lungodegenze avevano 4 x
più infezioni da Gram negativi di quelli che vivevano a casa). Inoltre si è dimostrato anche che le forme da
Micoplasma Pneumoniae sono tipiche di persone giovani e che invece le polmoniti da virus influenzale A
sono più frequenti dopo i 65 anni.

Bisogna sempre ricordarsi di chiedere al PZ che entra in ospedale se sta prendendo o ha preso antibiotici e
quali e di che malattie era stato malato.

AGENTI PATOGENI IN HAP E VAP (slide 10)

Le HAP sono causate nel 43%dei casi da Gram+ (soprattutto S.Aureus e MRSA) e nel 40% da Gram-
(soprattutto Pseudomonas Aeruginosa).

Le VAP sono causate in prevalenza da Gram- (59%, soprattutto Pseudomonas Aeruginosa) e in minor parte,
32%, da Gram+.

In generale, le infezioni acquisite in ambito ospedaliero sono più frequentemente da bacilli Gram negativi
(specialmente nelle forme da VAP), ma sono assai numerose anche quelle da Gram+ (in cui prevalgono gli
stafilococchi, con una forte prevalenza di stafilococchi aureis resistenti alla meticillina (MRSA).I
pneumococchi sono meno prevalenti degli stafilococchi, specialmente in caso di VAP. Tra i Gram- sono
particolarmente rilevanti quelli appartenenti alle non enterobacteriacee, in particolare Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter e Stenotrofomonas che sono significativamente più frequenti in caso di VAP.

NB: Stenotrofomonas e acinetobacter vanno tenuti presenti perché sono in aumento nelle unità di terapia
intensiva e sono frequentemente altamente resistenti agli antibiotici. Le infezioni che il PZ prende in terapia
intensiva sono molto più gravi, difficili da debellare e associate ad una mortalità maggiore, inoltre richiedono
l’uso di antibiotici che generalmente non si utilizzano,come la Colestina.

APPROCCIO DIAGNOSTICO:esso si basa su:

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1)Sintomi: febbre (70% dei casi), tosse, escreato, dolore pleurico, sintomi gastrointestinali, confusione
( quest’ultima si vede solo negli anziani).

2)Segni: dispnea, tachipnea, rumori patologici (rumori umidi a piccole bolle, soffio bronchiale), segni di
consolidamento (ottusità percussoria) o di epatizzazione (FVT e soffio bronchiale poiché vi sono alveoli
pieni di liquido e le vie aeree libere).

3)Quadro radiologico

4)Dati microbiologici

NB: và ricordato che i dati microbiologici sono disponibili dopo ore o giorni, mentre si deve decidere subito
la terapia antibiotica, quindi ci si basa su sintomi e segni, sulla radiologia e, soprattutto su elementi
anamnestici che ci aiutano a ridurre lo spettro dei possibili agenti patogeni contro cui si indirizza il
trattamento antibiotico iniziale.

Slide 12: E’ utile ricordare che nell’anziano la sintomatologia può essere molto scarsa (niente tosse, scarso
escreato), riducendosi ad esempio ad una riduzione dello stato di vigilanza, come disse un certo Osler il
quale notò che nell’anziano i segni extrapolmonari come la compromissione dello stato di coscienza possono
essere l’unica manifestazione clinica di polmonite in quanto questa può essere latente e venire senza un
brivido con segni fisici non definiti e mutabili.

Slide 13: Recentemente sono stati introdotti sistemi di scoring basati sull’esame obiettivo che dovrebbero
aiutare ad individuare i pazienti a rischio più elevato e tali pertanto da dover essere ricoverati. Ad esempio si
utilizza il sistema CRB-65, ideale per identificare PZ ad elevato rischio di morte, caratterizzato dai seguenti
4 parametri:

C = Confusione mentale

R = Frequenza respiratoria (Respiratory rate)≥ 30/min

B = Pressione sistolica (Systolic blood pressure)≤ 90 mm Hg

65 =Età uguale o >65 anni

Ogni parametro vale un punto e sommando i vari parametri si ottiene uno score:

Score Mortalità

0% bassissimo rischio di morte. Questi PZ sono trattati a domicilio purchè non


siano presenti almeno uno fra: vomito,dispnea ed altre complicazioni respiratorie,
0-1 problemi di diagnostica differenziale, una importante patologia sottostante,
immunosoppressione, condizioni generali scadute.

2 8.3%

3-4 >20% elevato rischio di morte

NB: in realtà in Italia si ricovera la TOTALITA’ delle polmoniti!

9
NB: Domanda d’esame: In Italia è aumentato negli ultimi decenni il numero di extracomunitari e tra questi
ve ne sono di falcemici: queste persone con HbS sono più a rischio di sviluppare polmoniti, in quanto sono
asplenici funzionali:la funzione della loro milza è resa insufficiente dalla congestione di GR alterati. In caso
di polmonite, queste persone possono avere dolore per 2 motivi: per una origine pleurica( infiammazione
delle pleure e conseguente sfregamento dei foglietti pleurici) e per una origine scheletrica (i GR alterati
possono causare un infarto del midollo osseo durante la crisi a livello per esempio delle coste)

Un problema che ancora non ha avuto una risposta definitiva è quello dei criteri per ricoverare i pazienti
con CAP in terapia intensiva. A tal proposito la Infectious Diseases Society of America/American Thoracic
Society (IDSA/ATS) ha ampliato le indicazioni date in precedenza (2005). I nuovi criteri sono:

Uno fra:
1)Necessità di ventilazione meccanica
2)Shock settico
Almeno due fra:
Sistolica<90 mm Hg, PaO2/FiO2<250, Frequenza respiratoria>30/min, Infiltrati multilobari , Confusione,
BUN>20 mg/dl, Leucopenia (<4000/uL), Trombocitopenia (<100000/uL), Ipotermia.

COLTURE: Le linee guida americane del 2003 suggerivano di fare due emoculture, la coltura dell’ escreato
e la colorazione di Gram sull’ escreato a tutti i pazienti con Community Acquired Pneumonia. Dopo qualche
anno, ora fanno emocolture ma solo sui PZ a rischio

Noi facciamo emocultura obbligatoria più ricerca dell’ antigene pneumococcico e legionellare nelle urine, i
cui risultati si hanno già dopo 1 ora. Si sospetta la presenza di Ag legionella in PZ che hanno vissuto in certe
aree del mondo in cui la Legionella è molto più presente, x es a Barcellona, o in PZ che sono venuti a
contatto con gente di qst luoghi

RUOLO RADIOGRAFIA (slide 21)

Ruolo della radiografia nella diagnosi eziologica di polmoniti: nonostante sensibilità e specificità siano
modeste, noi dobbiamo cercare di trarre dalla lastra elementi utili alla diagnosi eziologica e quindi importanti
per decidere quale antibiotico usare. Segno cardinale è il formarsi di opacità (unica, miltiple, ad
interessamento lobulare o lobare, con o senza broncogramma aereo) od un rinforzo dell’ interstizio. Vi può
essere cavitazione o versamento concomitante (spesso reattivo).
La suddivisione tra pattern tipico (focolaio= infezione batterica) e atipico (opacità interstiziali=infezione
virale o da agenti atipici) non è valida.
Nella polmonite di per sé non c’ è perdita di volume del polmone, quindi non ci sono spostamenti del
diaframma.
Le manifestazioni radiologiche della polmonite non sono specifiche essendo anche presenti in caso di
neoplasie, malattie polmonari infiammatorie, emorragia polmonare, proteinosi alveolare.

Slide 22: Nella polmonite ci possono essere consolidamenti in atto, quindi aree di opacità di tipo lobare o
segmentaria, che può arrivare alla pleura o alla scissura. Nella broncopolmonite invece vi è una opacità a
chiazze.
Slide 23: A seconda del pattern, ci si può fare una idea circa l’agente che causa: focolai piccoli ed escavati in
entrambi i polmoni, l’agente potrebbe essere S.Aureus,gram- (pseudomonas, klebsiella) anaerobi (che xò
tendono ad andare nelle parti declivi del polmone).

10
Nella gangrena polnonare abbiamo un grande focolaio che si colliqua e la causa è Streptoc.Pneumoniae,
klebsiella, aspergillus.
Nei bimbi è frequente il pneumatocele, caretterizzato da espansioni, da bolle polmonari, causate da
Stafilococco Aureus.

Slide 24: Polmoniti che compaiono completamente rotonde possono essere causate da neoplasie o da infez
fungine. Nel caso di un esteso consolidamento lobare che spinge in basso la scissura, la causa può essere la
klebsiella. In caso di opacità in aree declivi è facile che si tratti di infezione da anaerobi.

Di seguito sono riportati alcuni pattern radiologici tipici:

Polmonite polimicrobica lobo inferiore sx

ORIENTAMENTO EZIOLOGICO IN BASE ALLA RADIOGRAFIA (slide 31)

• Opacità lobare con broncogramma aereo→Pneumococco, ma anche Emophilus o Legionella.

11
• Opacità lobare con bulging delle scissure→K. Pneumoniae (oggi sempre meno diffusa).
• Opacità bilaterali di dimensioni diverse (anche grandi) con escavazione → S. aureus.
• Cavità a parete sottile (pneumatocele, tipico dell’età pediatrica associato ad influenza pregressa) → S.
aureus.
• Opacità rotondeggianti multiple, di dimesioni medio-piccole, solide od escavate →P. aeruginosa.
• Polmonite necrotizzante (opacità, piopneumotorace, emottisi, alla TAC addensamenti solidi od
escavati+aree di ground glass opacity) → Gram- (Klebsiella, Proteus, E. coli), CO-MRSA( Staf.
Aureis Meticillino Resistenti presi in comunità).
• Pattern interstiziale ad esordio peri-ilare: Mycoplasma Pneumoniae (Il micoplasma può dare anche
pattern di consolidamento).
• Pattern interstiziale ed alveolare in paziente con P(A-a)O2, CD4>100 →Pneumocystis (frequente in pz.
con AIDS).
• Addensamento/i a limiti sfumati in area declive: ab ingestis→Gram-, Anaerobi.
• “Round pneumonia” talora nei bambini. DD: neo, micosi
In alcuni casi l’rx può dare falsi negativi (ovvero pz. Con polmonite ma radiografia del torace negativa), ciò
può succedere all’esordio della malattia, se il pz. è disidratato o neutropenico o se è infetto da pneumocystis
(in questo rasoci si affida alla TAC).
Il “fenomeno del BLOSSOMING” si riferisce ad una radiografia inizialmente negativa che si positivizza
dopo idratazione o dopo ripristino dei neutrofili in pazienti neutropenici. A volte crea problemi in quanto può
fare pensare ad un peggioramento della polmonite.

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE: (slide 34)

La prevalenza di portatori di pneumococco a livello naso-faringeo è massima nei primi anni di vita (30-40%
dei bambini dell’asilo ha il pneumococco). In genere la colonizzazione inizia verso i 6 mesi e il sierotipo
colonizzante resta presente per 3-4mesi. Nella popolazione generale i bambini rappresentano pertanto il
resevoir principale di pneumococchi (slide 35). Il pneumococco diventa pericoloso quando supera la
mucosa,e si sposta nel sangue, nei polmoni (polmonite) o nel SNC (meningite). Quando il microrganismo
comincia a proliferare, causa l’attivazione della risposta immunitaria con conseguente produzione di ROS.
I soggetti più a rischio di infezione da S. pneumoniae sono : bambini < 2 aa, anziani over 65, sottoposti a
splenectomia, affetti da LLC, mieloma, sickle cell, post-influenza, COPD, fumatori.
Le forme cliniche possono interessare: a) vie aeree superiori (otite media, sinusite); b) vie aeree inferiori
(polmonite); c) forme invasive con batteriemia e meningite. (C’è batteriemia nel 10-25% dei casi di
polmonite).
Gruppi particolarmente a rischio di sepsi da pneumococco sono: gli afroamericani e i nativi americani
(indiani ed eschimesi).
Lo S. pneumoniae è un batterio molto difficile da coltivare, la diagnosi si fa mediante coltura di sangue ed
escreato su cui viene effettuata colorazione Gram. Viene poi effettuata la ricerca dell’antigene
pneumococcico urinario, sia su urine fresche che conservate, l’importante è che siano urine di persone adulte
o anziani e non di bambini portatori. Le urine dei bambini,infatti, contengono zuccheri perciò il test può
risultare falsamente positivo.

H.INFLUENZAE E K.PNEUMONIAE: i soggetti maggiormente a rischio sono: pz con BPCO, alcoolisti,


neonati, anziani, diabetici e i soggetti post influenzati.

12
PSEUDOMONAS AERUGINOSA: a rischio di contrarre questa infezione sono: i pz. neutropenici,i pz
intubati, gli ustionati, i pz. con fibrosi cistica o con riacutizzazioni di BPCO.

MYCOPLASMA PNEUMONIAE (slide 39): l’ infezione polmonare causata da questo patogeno fa parte
delle polmoniti atipiche, prese in comunità. Spesso l’infezione colpisce i vari membri della famiglia del
malato.
È la principale causa di polmoniti in bambini in età scolastica e in adulti. Può dare infezione delle vie aeree
superiori, tracheo-bronchiti e polmoniti,otiti. I sintomi tendono a durare a lungo in genere 3-4 settimane.
In alcuni casi il M. pneumoniae può dare anche manifestazioni più rare quali: rash, meningite aseptica,
encefalite, atassia cerebellare, artriti ed anemia emolitica. A maggior rischio di infezione sono: PZ con
S.Down, falcemici, immunodeficienti, COPD. L’immunità dopo l’infezione non è definitiva ma dura solo
fino ad un certo periodo.
Slide 40: Per la diagnosi si utilizzano: test d’immunofluorescenza per individuare IgM e IgG e il test delle
agglutine fredde. Il microrganismo cresce in mezzi particolari in un periodo max di 3 settimane.
Quando un pz. Si presenta in ospedale e non è nota la causa della polmonite sisomministra un chinolonico,
oppure un derivato penicillina + un macrolide (in quanto i pneumococchi stanno diventando resistenti ai
chinolonici).

CLAMYDIA PNEUMONIAE (slide 42): Causa del 10-30% dei casi di CAP nell’ adulto. La diagnosi
eziologica si fa tramite coltura, PCR e sierologia, ci sono comunque problemi di standardizzazione dei test
diagnostici.

MRSA(Methicillin-resistant Staphilococcus aureus): questi microrganismi resistenti alla meticillina possono


provenire dalla comunità o dall’ospedale. I fattori di rischio per questo tipo di infezione sono: recente
intervento chirurgico, recente ospedalizzazione, abitare in casa di riposo. I soggetti più a rischio risultano
essere: i drogati, gli emodializzati, i post influenzati, gli affetti da fibrosi cistica e i pz. con catetere
intravenoso (in questo caso si sfila il catetere, si mette un catetere centrale e contemporaneamente si
comincia un terapia AB che copre gram- e stafilo).

CO-MRSA (slide 47): si tratta di un patogeno MRSA preso in comunità. In genere causa infezioni cutanee e
dei tessuti molli, con ascessi e foruncoli. Raramente causa infezioni respiratorie, ma quando accade dà forme
gravissime (forme necrotizzanti).
Presentano una particolare proteina, la Leucocidina Panton-Valentine che causa la lisi della parete neutrofili
con liberazione all’esterno dei mediatori IL (leucotriene 4, IL8 ecc..) che causano una chemiotassi dei
neutrofili e quindi infiammazione, formazione di ascessi e necrosi.
Questo tipo di infezione si può associare con l’influenza e si può presentare con: febbre elevata, leucopenia,
emottisi, polmonite necrotizzante , insufficienza respiratoria e Shock

LEGIONELLA (slide 51): per la diagnosi si ricerca l’antigene nelle urine: questa metodica dura poco (15
min) presenta pochi falsi negativi ed ha una elevata sensibilità e specificità. L’ antigene legionellare urinario
correntemente ricercato è quello del sierotipo 1 (che causa l’80% delle legionellosi).

DIAGNOSI DIFFERENZIALE tra POLMONITE BATTERICA e VIRALE (slide 52)

Non esistono, attualmente, metodi che permettano di fare rapidamente questa distinzione. Un recente
sviluppo è basato sul dosaggio urgente della pro-calcitonina che aumenta nelle forme batteriche.
Per la diagnosi d’infezioni virali si usano coltura (difficile da attuare e poco utilizzata), sierologia
(retrospettiva), EIA, PCR ed immunofluorescenza.

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Indagini microbiologiche (non citato a lezione ma presente sulle slides)
• Centri che fanno esami microbiologici sistematici arrivano alla
diagnosi eziologica nel 50-60% dei casi di CAP.
• La positività delle emoculture in corso di CAP è bassa (7-16%).
• L’ antigene legionellare urinario correntemente ricercato è quello
del sierotipo 1 (che causa l’ 80% delle legionellosi).
• Il riscontro dell’ antigene pneumococcico nelle urine ha
significato diagnostico nell’ anziano.
• La sensibilità della colorazione di Gram varia dal 15 al 100% a
seconda dei centri.
• Quando pneumococchi ed emofili sono la causa di CAP, le
colture sono spesso negative (fastidious organisms).
• Sono in arrivo test PCR real time per patogeni multipli (utile
specialmente per forme atipiche e virali)
Alessandro Kratter
8.11.2010
Prof. Baritussio

IL CUORE POLMONARE

Il cuore polmonare, chiamato anche core polmonare cronico, in base alla vecchia definizione del 1963, è
definito come: “Ipertrofia del ventricolo destro derivante da malattie che compromettono la struttura e/o la
funzione polmonare, escluse le situazioni nelle quali le alterazioni dei polmoni sono secondarie rispetto ad
alterazioni del ventricolo sinistro o associate a cardiopatie congenite”.

La nuova definizione del 2003 è più semplice: “Ingrandimento del ventricolo destro con ipertrofia o
dilatazione secondarie rispetto ad ipertensione polmonare, causata da anomalia di funzione o di struttura
dei polmoni”.

Il cuore polmonare s’ instaura tipicamente nel lungo periodo e a volte può essere difficile da riconoscere
all'esame obiettivo. Questo è un problema importante, poiché si stima che, nel mondo, 400 milioni di persone
abbiano la BPCO (principale causa di cuore polmonare) ed il 14% di questi sia soggetto ad ipertensione
polmonare, nel 5% in forma grave.

Nella pratica clinica si utilizza il CATETERE A PRESSIONE OCCLUDENTE, un catetere con un sensore
di pressione sulla punta, che viene introdotto nel vena cava inferiore e spinto fino all’atrio destro. La
pressione misurata a questo livello è compresa tra 0 e 5 mmHg, mentre avanzando fino al ventricolo destro si
trova una pressione massima tra 12 e 18 e una minima quasi a 0. Se si prosegue in arteria polmonare la
pressione sistolica, è pari a quella del ventricolo destro (perché non c’è un gradiente) mentre la diastolica non
è più 0 perché c’è la valvola polmonare. Ad un certo punto il catetere si blocca e non si riesce più a
proseguire: la pressione in atrio sinistro è in questo caso la pressione a catetere occludente. In pratica tra la
punta del catetere e l’atrio sinistro si forma una colonna di sangue incomprimibile che rappresenta la

14
pressione polmonare. In questo modo è possibile misurare la pressione media del piccolo circolo che, nei
soggetti sotto i 50 anni, è compresa tra 10 mmHg e 15 mmHg mentre sopra quest’età aumenta di 1 mmHg
per decade. Se la P media è supera i 20 mmHg è patologica, se è anche superiore a 30 sotto sforzo è
anormale.

Per parlare d’ipertensione polmonare primitiva la pressione polmonare media deve essere superiore a 25
mmHg a riposo e superiore a 30 mmHg sotto sforzo, con pressione a catetere occludente < 15 mmHg per
poter escludere un’ipertensione dovuta a disfunzione del ventricolo sinistro. Nelle fasi iniziali di BPCO la
media può aumentare oltre i 30 mmHg solo sotto sforzo.

Il letto vascolare polmonare è regolato


principalmente da meccanismi di vasocostrizione
(trombossano ed endotelina 1) e vasodilatazione
(prostaciclina, NO). Una molecola molto
osservata in quest’ambito è la fosfodiesterasi 5
che catalizza l’eliminazione di cGMP provocando
così vasocostrizione polmonare, proliferazione
delle cellule muscolari lisce vasali, inibizione
dell’apoptosi ed effetto inotropo negativo.(vedi
slide) Questo enzima viene emesso solo a livello
del circolo polmonare, di quello penieno e del
ventricolo destro ed è, quindi, oggetto di attento
studio per la terapia dell’ipertensione polmonare.

I meccanismi che portano ad aumento delle


resistenze nel piccolo circolo, sono vari e tutti
contribuiscono, in misura differente, a questo
effetto: 1) rimodellamento, 2) riduzione del letto
vascolare, 3) compressione ab estrinseco, 4)
vasocostrizione. Riferito al grafico slide 14:
Questo esperimento è stato eseguito da un gruppo
di studiosi in Nuova Zelanda su un gruppo di pecore. Si dimostra che una resezione polmonare fino al 50%
dell'organo comporta una variazione pressoria minima, mentre oltre il 50% la pressione aumenta
notevolmente. Ciò significa anche che si potrebbe, per ipotesi, asportare al paziente un polmone senza avere
aumenti considerevoli di pressione a riposo, mentre sotto sforzo il valore di questa si alzerebbe a causa della
riduzione del letto vascolare.

Particolare importanza ha anche il “rimodellamento”. Nel vaso patologico si possono osservare: la


proliferazione intimale, presenza di trombi organizzati, un’ipertrofia dei miociti della media, dei
miofibroblasti dell’avventizia, un'infiammazione e infine una lesione plessiforme. Nel rimodellamento il
lume vascolare anziché avere una sezione rotonda diventa un piccolo pertugio, occupato all'interno da queste
strutture che proliferano.

CLASSIFICAZIONE (Slide 15):

Si tratta di una classificazione molto importante delle cause di cuore polmonare basata sull'eziopatogenesi.

• VASOCOSTRIZIONE: - Vita a grandi altezze


- Sindromi da ipoventilazione;
- Anomalie della gabbia toracica;
- Ipertensione polmonare primitiva.

15
La cosiddetta Sindrome da ipoventilazione ha importante parametro di riconoscimento
nell'aumento dell'anidride carbonica. Se un paziente smette di ventilare, si verifica un calo
dell'ossigeno ematico, mentre non si modifica la differenza alveolo-arteriosa di ossigeno. Dato che
in ipoventilazione diminuisce l'ossigeno come conseguenza, si avrà una vasocostrizione con
aumento della resistenza.

Nell' ipertensione polmonare primitiva all'inizio c’è vasocostrizione, in un secondo tempo


riduzione del letto vascolare.

• RIDUZIONE DEL LETTO VASCOLARE: - malattia embolia


- Enfisema polmonare
- Resezione polmonare
- Pneumopartie fibrosanti
- Fibrosi cistica

Vi possono essere tipologie diverse di riduzioni del letto vascolare, ad esempio nella malattia
embolica i vasi sono chiusi da emboli, mentre nella malattia enfisematosa i vasi sono distrutti
dall'enfisema. La fibrosi cistica porta ad infezioni ripetute che possono provocare l'ostruzione
anche di vasi.

• OSTRUZIONE VASALE: - Compressione delle vene polmonari;


- Malattie veno-occlusive
- Mediastinite cronica
- Neoplasie
- Stenosi della vena polmonare post-ablazione
La fibrillazione atriale, una delle più grandi scoperte della decade scorsa, è dovuta ad impulsi che
partono dall’atrio sinistro,dove i miociti “sparano” dal punto di vista elettrico. Una delle terapie
consiste nel generare delle ustioni(l'ablazione della FA) che possono provocare cicatrizzazione,
fibrosi e vasocostrizione con conseguente riduzione del letto vascolare. I pazienti sottoposti a
questo intervento possono avere ipertensione polmonare post ablazione.

•IPERAFFLUSSO CRONICO
•RIMODELLAMENTO: -Sindrome di Eisenmenger
- Ipertensione polmonare primitiva e secondaria,
- Collagenopatia
- Fibrosi cistica.
PATOGENESI (slide 16)

In un soggetto obeso e quindi ipoventilato, la pAO2 scende per squilibrio ventilo-perfusorio con la caduta
della pressione alveolare dell'ossigeno (A). L'aumento di pressione nel letto polmonare può essere acuto o
cronico: se è acuto è causato da vasocostrizione dell'arteriola precapillare che si sviluppa a seguito
dell’ipossia, se è cronico è dovuto al rimodellamento. La vasocostrizione e il remodeling, insieme fanno
aumentare la resistenza.

L'acidosi e dunque l'ipercapnia, provocano la vasocostrizione con l'aumento di resistenza che può essere
dovuto anche a : poliglobulia compensatoria, riduzione del letto vasale per la compressione dei vasi ab
estrinseco o a riduzione del parenchima polmonare. L’ aumento della resistenza determina un aumento di
pressione in arteria polmonare che si fa sentire sul ventricolo destro che reagisce con dilatazione o ipertrofia
fino a che il ventricolo non riesce più ad essere performante e si arriva allo scompenso.

16
C'è un altro meccanismo che peggiora lo scompenso: quando aumenta la CO 2 e si riduce la tensione
alveolare di O2 il rene funziona peggio (calo VFG) e si verifica ritenzione di sodio con aumento del volume
circolante.

Il rimodellamento, in caso di ipossia cronica, consiste nelle alterazioni anatomiche che spesso si
sovrappongono tra loro e si complicano. Ad esempio, un paziente con ipossia cronica causata da BPCO si
muove di meno e ciò favorisce lo sviluppo di TVP che complica ulteriormente il quadro.

Il cuore polmonare cronico che si vede in clinica abitualmente è quasi sempre dovuto a BPCO ed è presente
nel 40% dei pazienti con FEV1 sotto 1 litro e nel 70% di quelli con FEV1 sotto 0,6.

Ipossiemia, ipercapnia e poliglobulia sono predittori di sviluppo d’ipertrofia ventricolare destra ma il fattore
predittivo più importante è sicuramente la FEV1.

La BPCO è una condizione grave ed un paziente affetto da questa patologia che abbia già sviluppato edemi
declivi ha il 30 % delle possibilità di sopravvivenza oltre i 5 anni. Bisogna quindi ricercare molto
attentamente questa patologia e ciò dipende molto dalla storia clinica del paziente. L'ipertensione polmonare
associata a BPCO é meno grave dell'ipertensione polmonare primitiva; raramente la pressione in arteria
polmonare supera i 40mmHg ma può aumentare durante lo sforzo o durante il sonno a causa dell’aumentata
ritenzione di CO2 che porta ad acidosi e conseguente vasocostrizione. L'ipertensione peggiora, naturalmente,
assieme alla progressione della BPCO ed è compito dl medico rallentarne l'evoluzione.

Tra le altre cause di vasocostrizione ci sono, poi le patologia infiammatorie. La pressione in arteria
polmonare tende a raddoppiare (da 20 a 40 mmHg ad esempio) nel soggetto sotto sforzo rispetto alla
situazione di riposo. Nel paziente con BPCO in fase iniziale la pCO 2 circa 50 mmHg e l’O2 tra 55 e 60
mmHg con tendenza continua al peggioramento, soprattutto in corso di infezioni.

Slide 20: Nella diapositiva vengono elencate le principali differenze tra ipertensione polmonare primitiva e
ipertensione secondaria a BPCO:

- Le donne sono più frequentemente colpite da ipertensione polmonare primitiva, mentre la BPCO
compare più avanti negli anni, maggiormente negli uomini e con una riduzione della FEV1 che si
aggrava con il tempo.
- I valori della pressione media polmonare sono di 60 mmHg nella primitiva e 26 mmHg nella BPCO.
- La gittata cardiaca è molto più compromessa nella i.p. primitiva perché il ventricolo dx deve
combattere contro resistenze molto maggiori nel circolo polmonare.
- In entrambi i casi la pressione a catetere occludente è normale.

SINTOMATOLOGIA

I segni clinici hanno bassa specificità, ma è comunque importante ricercarli durante l'esame obiettivo.
Questi segni compaiono tardivamente, inoltre la semeiotica è resa più difficile dalla presenza del torace a
botte enfisematoso che maschera la patologia.

I principali segni clinici rilevabili in caso di cuore polmonare sono:

• Dispnea da sforzo: è segno d’insufficienza ventricolare destra (in fase avanzata ),


• Astenia
• Letargia
• Angina da sforzo: ad eziologia ignota, può essere verosimilmente dovuta ad ischemia
subendocardica del ventricolo destro o a compressione della coronaria sinistra da parte della vena
polmonare dilatata,
• Sincope da sforzo: dovuta all’incapacità del ventricolo sx di aumentare la gittata cardiaca.
17
• Edemi declivi: segno tipico di scompenso destro.
• Raucedine: da compressione dell'edema sul nervo ricorrente.
• Tosse secca
• Emottisi (rara)
• Sintomi da epatomegalia: anoressia, dolenzia in ipocondrio destro e ascite, dovuta sia alla cirrosi
da stasi sia alla maggiore ritenzione di liquidi.

Slide 23 All’auscultazione il secondo tono (dato dalla chiusura delle valvole dei grandi vasi) è aumentato e
la componente polmonare tende ad avvicinarsi a quella aortica fino addirittura a precederla in caso di
ipertensioni polmonari gravi. In questi pazienti ascoltando a livello del focolaio della polmonare (secondo
spazio intercostale sinistro) si sente un tono molto accentuato con rinforzo della componente polmonare del
II tono. Ci può poi essere un soffio protomesosistolico dovuto o alla dilatazione dell'arteria polmonare o
all’aterosclerosi che si forma in essa. Spesso la dilatazione del ventricolo dx causa insufficienza della
tricuspide con produzione di un soffio olosistolico ben udibile sul focolaio della tricuspide (quarto spazio
intercostale destro lungo la linea marginosternale).
Dato che l’atrio destro spinge il sangue verso un ventricolo poco compliante ci può essere un onda pressoria
giugulare che rappresenta un’onda retrograda.
Solo nei bambini con ipertrofia ventricolare destra evidente si può verificare un sollevamento parasternale
destro.
Nelle forme acute il fegato è dolente e talvolta si nota il reflusso epato-giugulare.

ESAMI CLINICI

Tra gli esami clinici di prima istanza da eseguire sui pazienti con sospetto core polmonare ci sono
sicuramente l'RX torace, l’ECG e l’ecocardiografia. In seconda battuta si possono eseguire: test di
funzionalità polmonare, ventricolografia con radionuclidi, risonanza magnetica, cateterismo cardiaco e
biopsia polmonare. Si possono poi svolgere una seria di test quali test per HCV,HBV (per epatopatia),HIV
per interstiziopatia, schistosomiasi ed emoglobinopatie (la falcemia è molto pericolosa perchè aumenta le
resistenze nel circolo polmonare), volti ad escutere le altre possibili patologie. E' importante cercare
l'eventuale presenza di collagenopatie (si riflettono sul versante polmonare aumentando le resistenze) e
malattie della coagulazione perchè questi pazienti hanno spesso tromboembolie che occludono il letto
vascolare polmonare.

All'Rx torace si cercano l'ipertrofia ventricolare destra e l'ingrandimento atriale destro osservando la forma
dell'aia cardiaca. Questa appare alterata per la presenza di due evidenti gobbe sul profilo destro del cuore: la
gobba in alto a destra è dovuta ad ingrandimento atriale destro, il terzo arco a sx spostato in alto è invece
segno di dilatazione ventricolare dx. In questi pazienti si vede frequentemente la dilatazione dell'arteria
polmonare e il circolo polmonare assume una conformazione con un effetto ad “albero potato” (pruning)
tanto che la periferia del letto vascolare si vede in maniera molto sfumata, anche a causa dell'enfisema.

Nel 95% dei pazienti con cuore polmonare il diametro della branca discendente della polmonare dx è
maggiore di 20 mm. Osservando una lastra in proiezione laterale di un paziente enfisematoso si nota, infine
un allargamento dello spazio precardiaco della gabbia toracica dovuto sia allo spostamento della gabbia
toracica che alla dilatazione delle cavità cardiache dx.

L'ECG in questo caso ha alta specificità ma bassa sensibilità e quindi, se è negativo, non esclude la malattia.
Caratteristici del cuore polmonare sono:

18
- “p polmonare”a forma di tenda di almeno
2,5 mm in V2;
- Deviazione assiale destra;
- R maggiore di s in V1;
- R maggiore di 7 mm in V1,
- Scarsa crescita dell’onda R da V1 a V6;
- Possibile blocco di branca dx (completo o
emiblocco)
- S in D1 + Q e un onda T negativa in D3 nel
cuore polmonare acuto.

Slide 28: I 3 quadri elettrocardiografici più importanti da ricordare nel core polmonare sono: blocco branca
dx, R alta in V1 e deviazione assiale dx (asse del QRS oltre 90 gradi).

All'ecocardiografia si vedono:

- Ispessimento della parete ventricolare destra,che è possibile misurare con lo strumento;


- Sporgenza paradossa del setto interventricolare verso sinistra in sistole, questa è dovuta all'aumentata
pressione nel ventricolo destro;
- Dilatazione del ventricolo destro;
- Appiattimento del setto;
- Rigurgito tricuspidale con insufficienza della tricuspide dovuto alla dilatazione del ventricolo dx.
Attraverso il Doppler è possibile stimare sia la pressione in ventricolo dx che nel circlo polmonare.

CASO CLINICO

Paziente maschio di 33 anni con dispnea da sforzo ingravescente, ha presentato diversi episodi di sincope da
sforzo dovuti al fatto che il ventricolo dx ha raggiunto il massimo della sua performance. Osservando gli
esami strumentali si nota all'eco la dilatazione dell’atrio e del ventricolo di destra, una pressione sistolica
ventricolare aumentata e un'insufficienza tricuspidale.

Il paziente in questione viene ricoverato quando già presenta dispnea a riposo, giugulari turgide ed estremità
fredde(effetto dovuto al calo della portata cardiaca). La PAO è di 100/60 mmHg, all’auscultazione è udibile
rinforzo del secondo tono sul focolaio della polmonare con soffio di 4/6 dovuto a insufficienza della
tricuspide. Presenta infine segni chiari di scompenso destro individuabili nell'epatomegalia dolente e negli
edemi declivi.

All' ECG si nota un QRS con asse posto 135 gradi ( deviazione dx) e R elevata in V1.

C'è acidosi metabolica da ipoperfusione periferica con conseguente acidosi lattica.

Il paziente si aggrava con acidosi grave (pH = 7,11) e va incontro a morte per arresto cardiocircolatorio.
All'autopsia si rileva come causa del decesso la schistosomiasi che ha causato la morte del paziente per
l'embolia polmonare massiva generata dai trombi murali del miocardio.

9/11/2010
Daniel Levi
Prof.ssa Saetta
ASMA BRONCHIALE

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L’asma bronchiale è una delle malattie ostruttive delle vie aeree ,è importante conoscerne la definizione in
quanto è utile al fine della diagnosi. Nelle definizione ci sono,infatti, le basi con cui si fa la vera propria
diagnosi. Si tratta di una malattia che coinvolge un’ampia porzione della popolazione soprattutto fra i
bambini e la sua classificazione è importante ai fini della scelta della terapia.

DEFINIZIONE

L’asma bronchiale,fino a qualche anno fa, era definita come una broncostruzione reversibile. Più
recentemente tale patologia è stata ridefinita come una “malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che si
associa a iperreattività bronchiale e ad episodi ricorrenti di respiro sibilante,dispnea senso di costrizione
toracica e tosse”.

L’iperreattività bronchiale è l’ipersensibilità del bronco a chiudersi più facilmente del normale rispetto a
determinati stimoli. Cioè un soggetto è ipersensibile quando i suoi bronchi tendono a chiudersi prima e di più,
rispetto ad un soggetto normale.
L’altro elemento importante contenuto nella definizione è che i sintomi si manifestano in forma episodica.
Questa è la più grande differenza tra asma e le altre malattie delle vie aeree: nell’asma, per definizione, c’è
l’episodicità degli accesi dei sintomi e questi episodi sono intervallati da periodi di benessere. In questi
pazienti dei momenti anche lunghi di perfetto benessere si alternano ad eventi improvvi di bronco ostruzione
che può essere anche estremamente grave.
All’episodicità che distingue l’asma dalle altre malattie delle vie aeree viene associata anche la reversibilità
(della vecchia definizione), sia spontanea che indotta da farmaci. La bronco ostruzione della BPCO è invece
poco reversibile o completamente irreversibile,cronica e caratterizzata da dispnea ,tosse ,catarro che vanno
avanti per tanti anni.

Dalla definizione i tre concetti che risultano essere fondamentali per la diagnosi di asma sono: il fatto che si
tratti di una malattia infiammatoria,che ci sia una bronco ostruzione reversibile e un’ipersensibilità
bronchiale (I bronchi tendono a chiudersi più facilmente).

EPIDEMIOLOGIA

È una delle malattie croniche più diffuse in tutto il mondo: circa 5 persone su 100 ne sono affette. La
prevalenza è in aumento soprattutto nei bambini, pur essendoci oggi dei presidi terapeutici che consentono di
far fare alla maggior parte di queste persone una vita normale e con scarsi effetti collaterali.
Le forme di asma grave sono in aumento e quindi si ha anche un aumentato del rischio morte per questa
patologia. La mortalità è in assoluto bassa, perché coinvolge una persona su cento mila ma è comunque un
problema. Mentre nella maggior parte delle altre malattie croniche si è riusciti a ridurre la mortalità per
l’asma bronchiale questa è addirittura in aumento. Ciò significa che c’è un sottogruppo di pazienti che sfugge
al controllo e che purtroppo continua ad avere un’incidenza di mortalità che non si riduce. L’asma è inoltre
un’importante causa di assenza dal lavoro o dalla scuola.

SINTOMATOLOGIA

C’è un’infiammazione di fondo (vedi immagini anatomopatologiche) che coinvolge le vie aeree sia centrali
che periferiche. Questa infiammazione da luogo all’ipersensibilità dei bronchi a chiudersi e quindi a bronoco-
ostruzione reversibile responsabile della sintomatologia.

I sintomi sono: - Respiro sibilante


- Dispnea
- Senso di costrizione toracica (NON è un dolore toracico, ma un senso di peso, di
costrizione toracica)
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- Tosse
È importante sottolineare che questi quattro sintomi possono essere presenti tutti ma può esserne presente
anche solo uno. Ad esempio, un ragazzo giovane,un adolescente che vi racconta che ha una tosse inspiegata
che si scatena in certi momenti ad esempio quando fa sport o quando prende certi farmaci o quando va in certi
ambienti, senza fischi, senza sibili e senza mancanza del respiro, può avere un asma bronchiale. Perciò la
tosse da sola può essere già un sintomo di asma.
Questo è importante da sapere perché il paziente spesso sottovaluta una tosse che magari passa appena
passato lo stimolo iniziale. Anche uno solo di questi sintomi può far fare diagnosi di malattia se ha
determinate caratteristiche soprattutto quelle dell’episodicità e della reversibilità.
La tosse è presente praticamente in tutte le patologie del apparto respiratorio, tuttavia quella dell’asmatico ha
certe caratteristiche particolari che inducono a fare qualche domanda più specifica per capire se si tratta di
asma o no.

Slide 12- 13 : l’immagine mostra un bronchiolo periferico, quindi uno dei bronchioli più piccoli prima che
diventino dotti alveolari e alveoli ,di origine normale: la parete è sottile, il lume bene aperto e quindi l’aria
passa molto bene. Le pareti alveolari sono ben estese e tengono aperto il lume, presentano un epitelio e un po’
di muscolo liscio.

Nella seconda immagine viene mostrata una via aerea dello stesso calibro di un ragazzo deceduto durante un
attacco asmatico (vedi caso clinico finale).
La parete in questo caso è spessa, si vedono le fibre rosse (muscolo liscio) altrettanto ispessite. Ci sono poi
cellule infiammatorie talmente eclatanti che danno l’impressione di una zon di necrosi.

Il lume è chiuso e questa è proprio la caratteristica della broncocostrizione del muscolo liscio ipertrofico che
chiude il lume quasi completamente. L’immagine mostra quindi la caratteristica via aerea di un soggetto
asmatico che presenta il muscolo liscio che si contrae e l’infiammazione importante.

Questa immagine è utile per capire quale è lo scopo della terapia: cercare di dilatare il bronco rilasciando il
muscolo liscio e disinfiammare togliendo l’infiammazione. In base a ciò si capisce bene perché la terapia
dell’asma sia a base di broncodilatatori ed antinfiammatori.

In altri casi il bronchiolo non è chiuso “a fisarmonica” come nel caso precedente ma è pieno di secrezioni ed
essudato di cellule infiammatorie,di muco viscoso molto difficile da estendere che va a chiudere i bronchi.
Anche in questo caso non c’è uno spazio dove possa passare l’aria . Intorno c’è ancora il muscolo liscio
ispessito ed una marea di cellule infiammatorie che rendono la parete estremamente spessa. In altre parole, si
può avere da una parte un quadro in cui prevale la broncocostrizione dall’altra l’essudato, in entrambi i casi si
ha comunque l’occlusione del lume.

FATTORI DI RISCHIO

Quando si parla di fattori di rischio si devono distinguere due categorie: 1) fattori individuali 2) fattori
ambientali.

I fattori di rischio individuali sono quei fattori che predispongono l’individuo alla comparsa della malattia
mentre quelli ambientali sono i fattori che scatenano la malattia, ovvero stimoli ambientali che in un
individuo già predisposto scatenano l’attacco asmatico con tutti i suoi sintomi. Per sviluppare asma è quindi
necessaria sia la suscettibilità individuale che l’esposizione a fattori ambientali che determinano poi la
sintomatologia.

I fattori individuali sono diversi, tra questi quelli dimostrati con una certa sicurezza sono:

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- la predisposizione genetica: esiste una familiarità per asma o per malattie collegate all’asma quali, per
esempio, altre forme di allergia (eczema, dermatiti,rinite allergica ecc);

- l’atopia: è il fattore individuale predisponente. L’atopia è la predisposizione a produrre un elevato


numero di IgE di fronte un agente sensibilizzante. Quindi un soggetto che ha alti livelli di IgE specifiche
contro un certo agente oppure anche IgE totali,è un individuo atopico.

- l’iperreattività bronchiale: un soggetto che ha una maggiore suscettibilità dei bronchi a chiudersi avrà
più facilmente sintomi di asma.

I fattori ambientali sono molteplici:

- Allergeni: i più comuni sono la polvere di casa, i peli di animali, la farina alcune sostanze presenti in
ambiente di lavoro come isocianati (utilizzati nella pittura del legno);

- Agenti irritanti: il fumo di sigaretta ne è un esempio. Si tratta di sostanze irritanti che pur non essendo
allergeni, determinano una sensibilizzazione allergica e che possono anche scatenare una crisi asmatica;

- Inquinamento atmosferico: è un fattore importante si è visto che dove ci sono zone più inquinante c’è
più facilmente la presenza di attacchi importanti d’asma .

- Infezioni respiratorie: possono essere fattori scatenanti d’asma in una persona già sensibilizzata e già
predisposta.

- Fattori socioeconomici: si è visto che lo stato socioeconomico basso, cioè stato di povertà è associato ad
una maggiore frequenza di attacchi asmatici.

- Numerosità della famiglia: in famiglie con molti figli è più facile la trasmissione di infezioni che
possono scatenare l’ attacco asmatico;

- Farmaci: soprattutto gli antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’aspirina possono essere
strettamente collegati all’asma. Esistono dei casi di asma d’aspirina (si tratta di persone che non hanno
attacchi quando vegono a contatto con nient’altro che non con farmaci..) ,questa è particolarmente
grave,coinvolge soprattutto donne in età post menopausa e spesso è un asma non allergica. Spesso c’è una
poliposi nasale associata. In caso di asma d’aspirina gli attacchi sono in genere molto gravi.

È importante ricordare che esiste un’asma allergica ma anche un’asma non allergica. Spesso si è abituati a
collegare l’asma con l’allergia soprattutto nei bambini, invece esistono delle forme di asma dove non si
individua un allergene specifico sensibilizzante.

Secondo l’“ Hygene hypotesis” bambini molto piccoli (neonati o lattanti) che devono ancora sviluppare il
proprio sistema immunitario e che si trovano, nei loro primi mesi di vita, in ambienti dove ci sono moltissimi
batteri e tante infezioni (perché lo stato socioeconomico della famiglia è basso o la famiglia è numerosa),
teoricamente sono protetti dallo sviluppo di asma. Questo accade perché lo sviluppo del sistema immunitario
viene deviato verso lo linea Th1 per poter combattere tanti virus e batteri e non verso quello Th2 che è la
linea caratteristica dell’asma. Questa ipotesi è stata più o meno confermata o discussa,il concetto che deve
rimanere è che se c’è esposizione a infezioni nei primissimi giorni di vita il sistema immunitario deve ancora
decidere dove dirigersi perciò in caso di esposizione ad agenti infettivi devia verso una risposta Th1. Invece
quando l’individuo è già cresciuto ( si parla di bambini del terzo quarto anno di vita che hanno già
un’iperreattività bronchiale e predisposizione asmatica) e il sistema immunitario è già formato, l’infezione
delle vie respiratorie precipita l’attacco d’asma. Quindi, da questo punto di vista il ruolo dell’infezione delle
vie respiratorie è un po’ un paradosso perchè ha effetti diversi a seconda del momento della vita in cui entra
nella storia del paziente.

DIAGNOSI

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L’asma è una malattia in cui la storia clinica e un’anamnesi fatta bene danno, nel 90% dei casi la sicurezza
diagnostica. Dal punto di vista anamnestico, infatti, ci sono poche malattie che come l’asma hanno la
caratteristica dell’episodicità (periodi di benessere intervallati da periodi di grande malessere, è infatti una
delle poche malattie in cui nel giro di pochi minuti da uno stato di benessere si può passare alla
rianimazione). Se si presenta un paziente con tosse, la prima domanda da fare è che caratteristiche ha questa
tosse,se c’è la presenza di episodicità e quando si scatena, perché episodi soprattutto notturni o del primo
mattino sono abbastanza caratteristici di asma importante. Una volta raccolta la storia clinica e rilevato che
almeno uno dei sintomi, precedentemente citati, è presente in maniera episodica e ricorrente, è necessaria una
conferma obiettiva della broncostruzione reversibile e una sua misurazione.È poi fondamentale escludere
altre patologie bronco-ostruttive che diano sintomi simili a quelli dell’asma.

Domanda: di che tipo di tosse si tratta e che caratteristiche ha?

Risposta: è classicamente una tosse secca, nella maggior parte dei casi è una tossetta secca che viene
scatenata in determinate condizioni , per esempio un bambino che mentre fa sport, oltre alla normale
mancanza di respiro può avere una tossetta chesmette a riposo. In altre parole compare con la comparsa
dello stimolo e passa completamente quando lo stimolo scompare. La tosse della BPCO , invece, di solito è
produttiva, cioè accompagnata da catarro (anche se a volte può essere secca),costante, non collegata ad uno
stimolo specifico e si protrae per mesi.

Raccogliendo bene l’anamnesi e la storia d’episodicità ci si orienta più verso l’asma. La tosse spesso è
sottovalutato dal paziente proprio perché dopo poco passa,se non si identifica lo stimolo che la scatena può
sembrare un evento transitorio che non disturba tanto il paziente.
La crisi di asma grave, invece, porta il paziente in pronto soccorso e può portare,nel giro di 20 minuti, in
rianimazione sino anche alla morte. Esistono tanti tipi di crisi d’asma, alcune sono lievi mentre altre sono
molto gravi, in tutti i casi però, essendo la malattia episodica, sono intervallate da un periodo di benessere.

Domanda: come si può distinguere, basandosi sulla tosse l’asma di tipo allergico da quella di tipo non
allergico?

Risposta: ciò che è importante per distinguere i due tipi di asma, non è capire se la tosse è frequente o no ma
se c’è qualcosa che la scatena e se si.
Anche l’asma non allergica può essere episodica, perciò la si chiama in questo modo perché non si conosce
il fattore che la scatena . Probabilmente è legata solo ad un’ipersensibilità del paziente, per esempio le virosi
determinano di per se un’ipersensibilità bronchiale che può essere episodica e non costante. Oppure può
essere dovuta a fattori che sono più difficili da identificare. L’asma non allergica è molto più frequente di ciò
che si crede ed è importante non identificare nell’asma la manifestazione di allergia.
Per riuscire ad arrivare alla corretta diagnosi è importante fare le domande giuste basandosi sui fattori di
rischio precedentemente citati (fuma? prende medicine? Quando assume aspirina succede qualcosa?
Compare tossa quando fa uno sforzo o entra in un ambiente in cui si fuma? Quando ride tossisce? Negli
asmatici è infatti caratteristica la risata seguita da una tossetta secca o dalla mancanza di respiro).

Per arrivare alla diagnosi si procede con:

1) ANAMNESI: deve essere accurata, perchè è estremamente importante per individuare i fattori scatenanti e
i sintomi. Per esempio, nel caso di un pz, che denuncia un senso di oppressione al torace da qualche tempo la
prima cosa da indagare è se ha la caratteristica di episodicità. Si dovrà quindi chiedere: la sensazione di
oppressione ce l’ha in determinate circostanze ? è sempre presente? quanto frequente è ? quanto grave è?

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L’episodicità, la frequenza e la gravità sono le caratteristiche che consentono di fare una stadiazione della
malattia che è importante per la terapia. esistono diversi stadi di gravità a seconda della frequenza degli
episodi e della loro gravità.
Nell’ asma allergico, classicamente, i sintomi sono stagionali: si presenteranno soprattutto in primavera o
altre stagioni e spariscono o rimangono lievi nel resto dell’anno. Gli episodi di asma notturni sono, di per se
un segno di gravità della malattia, perciò, un paziente che si sveglia di notte per mancanza del respiro o per
un tossetta subdola va tenuto d’occhio perchè potenzialmente grave.
Sempre all’anamnesi andranno, poi indagati i fattori scatenanti.
Esempi di domande da fare sono: se è mai capitato di avere una mancanza del respiro sotto sforzo ( si intende
mancanza di respiro diverso da quella che tutti hanno sotto sforzo, deve essere percepita dal pz come
qualcosa di patologico); di svegliarsi di notte per un respiro sibilante o per la tosse o per la mancanza di
respiro durante il giorno a riposo. Sono tutte catteristiche dell’asma perché le altre malattie che danno dispnea
e tosse, come la bronco pneumopatia o anche l’interstiziopatia, non hanno queste caratteristiche di comparire
improvvisamente da uno stato di totale benessere.

Si supponga di aver fatto un’anamnesi accurata ma di non aver trovato qual è l’agente che scatena la crisi, se
il sospetto di asma è forte ci sono diverse possibilità di ulteriore approccio diagnostico, indipendentemente
dall’età del pz. Trattandosi di una malattia episodica la presenza di sintomi dipende dal momento in cui il
pz. si reca all’osservazione del medico, perciò questi può essere del tutto asintomatico senza fischi ,sibili o
bronco costrizione. La storia clinica, comunque, indipendentemente dalla presenza dei sintomi, può far
deporre per la diagnosi di asma. In altre parole, se c’è una storia clinica positiva per asma e l’esame obiettivo
è completamente negativo NON si può escludere la presenza della malattia.

2) ESAME OBIETTIVO : È molto importante ma, a causa dell’ episodicità della malattia spesso è negativo.
Si deve comunque prestare particolare attenzione quando all’auscultazione del torace non si sente nessun
sibilo ma non sentite neppure il murmure vescicolare, in questo caso l’assenza di sibili non indica una
condizione di benessere bensì un attaco d’asma è talmente grave da condurre a un’iperinflazione polmonare
per chiusura dei bronchi.

Le situazione che si possono trovare sono quindi tre:

1) Assenza di rumori patologici: non permette di escludere la diagnosi di asma;

2) Sibili respiratori : udibili durante l’atacco d’asma sono significativi di malattia;

3) Silenzio respiratorio senza sibili e MV: condizione grave, indice di mancanza di flusso aereo.

Se l’esame obiettivo è normale ma il sospetto clinico di asma è forte, si procede con una serie di prove di
funzionalità respiratoria, utili per la valutazione della broncoostruzione.

3) PROVE di FUNZIONALITÀ RESPIRATORIA: per valutare la presenza di bronco-ostruzione si possono


utilizzare:

SPIROMETRIA: è l’esame che permette di fare diagnosi d’asma. I parametri che vengono valutati con
questo esame sono:

• Volume Respiratorio al secondo (VEMS): è la quantità d’aria che esce nel primo secondo in una
espirazione forzata.
• Capacità Vitale Forzata (CVF): è tutta l’aria che si può buttar fuori in una espirazione forzata
• Indice di Tiffeneau: è il rapporto VEMS/CVF, ovvero la percentuale d’aria espirata nel primo
secondo rispetto al totale d’aria espirabile.

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Si ha ostruzione quando VEMS < 80% del teorico (questo dipende dal sesso, dall’età e dall’altezza) e
VEMS/CVF < 70%. Quest’ultimo valore vale per la maggior parte delle persone tuttavia nell’anziano l’indice
può essere più alto (rischio di sottostima della broncostruzione) mentre nel giovane più basso (rischio di
sovrastima). Il concetto fondamentale è che una persona normale butta fuori la maggior parte dell’aria nel
primo secondo di espirazione.
Per poter parlare veramente di asma è necessario testare la reversibilità della broncoostruzione, questa è
significativa quando la VEMS migliora di almeno il 12% dopo 15 minuti dalla somministerazione di un
broncodilatatore ( β2 agonista). La reversibilità viene valutata, quindi, con due spirometrie : la prima fatta in
condizioni normali in cui si può visualizzare la broncoostruzione, la seconda dopo 15 min dall’utilizzo di un
broncodilatatore. Va comunque considerato che bambini e giovani hanno maggiore reversibilità rispetto agli
anziani.
È importante ricordare che quando il paziente sta bene, tutti gli esami (spirometria compresa) possono
risultare negativi, l’unica cosa che rafforza il sospetto è una storia clinica significativa.

Nella curva flusso/volume si vede che il paziente fa una bella inspirazione


completa riempendo i polmoni d’aria che poi butta fuori con la massima forza.
Nel soggetto normele: VEMS > 80% e l’indice di Tiffenau > 70%
Nel pz. con con una patologia di tipo ostruttivo (vedi immagine qui a lato): il
picco flusso è molto più basso dell’altro e soprattutto si crea una riduzione di
flussi ai vari volumi polmonari che conferisce alla curva una caratteristica
forma “spanciata”. È quindi possibile, già guardando la curva, capire se c’è o
non c’è bronco ostruzione.

Domanda: si può distinguere sulla base della spirometria l’ asma dalla


BCPO?
Risposta: No, quello che si può capire con la spirometria è solo se la via aerea è ostruita e se questa
condizione è reversibile.

In realtà, nella pratica clinica, ci sono casi di pazienti asmatici che presentano meno reversibilità con gli anni
e ci sono casi di pazienti con BPCO che presentano qualche grado di reversibilità. Ci sono quindi i due
estremi di malattia così esmplificabili:

1. Un ragazzo giovane allergico che quando respira un po’ di polvere sviluppa una broncoostruzione che lo
può portare anche in pronto soccorso. Tre oro dopo la somministrazione di un broncodilatatore e di cortisone
la curva flusso-volume torna ad essere normale ad indicare che si tratta di un processo reversibile.

2. Persona anziana di 65 anni ,grosso fumatore con BPCO che alla somministrazione di cortisone e
broncodilatatore non ritorna alla condizione di normalità..

Ci sono, poi, casi intermedi ad es. di persone di una certa età ,moderati fumatori e che hanno un storia di asma
lieve che risultano solo poco reversibili.

Se dalla spirometria non si capisce , cioè dopo il broncodilatatore il paziente migliora poco, bisogna tornare
alla storia clinica: i pazienti con BPCO di solito erano o sono ancora ,fumatori mentre i pazienti asmatici
riferiscono l’episodicità degli eventi broncocclusivi.

PICCO DI FLUSSO ESPIRATORIO: Dato che l’asma è una malattia dinamica, episodica, bisogna fare un
controllo dinamico della funzionalità bronchiale e ciò può essere fatto con il picco di flusso respiratorio. Si
tratta di un apparecchio semplice, portatile, facile da usare e che può essere utilizzato direttamente dal pz a
domicilio. Questo strumento permette di fare diverse misurazioni del picco di flusso in diversi momenti della
giornata e in giorni diversi.

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In questo esame il paziente inspira aria e poi soffia con quanta forza ha all’interno del cilindro che è in grado
di fornire i dati per il picco del flusso-volume.(grafico picco flusso-volume). Attraverso l’utilizzo di questo
apparecchio portatile è quindi possibile valutare la reversibilità o la variabilità giornaliera del picco di flusso
espiratorio,cosa che con la singola spirometria non riusciamo a rilevare.

Misurare il picco di flusso è come


misurare la glicemia nel diabete o la
pressione nei pazienti ipertesi, cioè
ci sono delle malattie croniche nelle
quali la misurazione è estremamente
importante; ci si deve, quindi,
abituare a fare delle misure del
picco di flusso perché è molto utile
nella valutazione della risposta alla
terapia.
Questo tipo di misurazione è ancora poco diffuso anche se sta prendendo piede in tutti i centri ed è di
fondamentale importanza insegnare correttamente al pz la modalità di esecuzione.

Il picco di flusso è una misura molto utile per la gestione della malattia soprattutto per i pz con asma grave
che, avendo già esperienza di crisi d’asma e temendo per la loro vita, appena notano variazioni
nell’andamento del picco di flusso, avvertono subito lo specialista che può quindi intervenire prontamente per
la prevenzione di un’eventuale attacco. Riassumendo, si tratta di una misurazione facile, che è possibile fare
in diversi momenti della giornata, che valuta il grado di broncoostruzioone e la sua variabilità.

TEST di STIMOLAZIONE BRONCHIALE: Come è stato già più volte ribadito, molto frequentemente i
pz hanno storia clinica significativa ma esame obiettivo e spirometria assolutamente nella norma. In questo
caso bisogna trovare un modo per mettere in evidenza un ipersensibilità bronchiale e ciò può essere fatto
mediante il test alla metacolina un agente broncocostrittore.

Il test prevede la somministrazione (effettuata esclusivamente in ambiente ospedaliero controllato) di


metacolina a dosi crescenti, questa sostanza è in grado di idurre broncocostrizione SOLO nei soggetti con
iperreattività bronchiale. Perciò andando a valutare la spirometria di un soggetto asmatico in seguito alla
somministrazione di metacolina si osserverà la tipica alterazione della curva flusso/volume. Ovviamente,
tanto più a basse dosi si chiude il bronco tanto maggiore è il grado di iperreattività e quindi d’asma; la
metacolina consente, quindi, di fare una diagnosi di potenzialità e di suscettibilità.

Ricapitolando: l’iter diagnostico in caso di anamnesi significativa per asma è diverso a seconda del risultato
dei test di funzionalità respiratoria:

a) Spirometria significativa per ostruzione bronchiale  test de con broncodilatatore per valutare la
versibilità;

b) Spirometria normale test di stimolazione bronchiale alla metacolina.

4) ALTRI ESAMI STRUMENTALI: si tratta di una serie di esami che non vengono effettuati per fare
diagnosi di asma ma per inquadrare meglio la condizione del paziente. Questi sono:

• Dosaggio IgE totali e specifiche: esame utile per capire se si tratta di asma allergico o no.
• Prove allergometriche cutanee: effettuate per capire quali allergeni sono in grado di scatenare la crisi
asmatica. I più comuni sono la polvere di casa, il pelo di animale, la farina ecc..

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• Conta degli eosinofili ematici: trattandosi nella maggior parte dei casi, di asma allergico, nel sangue di
questi pz si potrà trovare anche una moderata eosinofilia;
• Emogasanalisi: eseguita solo durante l’attacco acuto d’asma. In questo caso c’è una condizione
iniziale di ipossiemia (pO2 bassa perché i bronchi sono chiusi e quindi l’aria non passa) seguita, se il pz
non viene prontamente trattato, da una condizione di ipercapnia (il pz inizialmente iperventila poi
questo compenso viene perso). Un soggetto in attacco asmatico acuto che è già ipercapnico si trova in
situazione è gravissima.
• ECG: NON viene utilizzato a scopo diagnostico, ma per vedere se il pz presenta alterazioni cardiache
tali da non poter permettere l’esecuzione dei test di funzionalità respiratoria con β 2 agonisti (possono
portare ad alterazioni cardiache in soggetti cardiopatici). Anche la metacolina deve essere utilizzata con
prudenza, soprattutto nei soggetti tachicardici o aritmici, in quanto, stimolando un attacco asmatico,
determina iperventilazione e tachicardia.
• Visita ORL: è molto importante perché abbiamo questa malattia si associa spessissimo a problemi
otorino-laringoiatrici quali, per esempio,la poliposi nasale (tipica nelle donne in menopausa con asma
non allergico stimolato da aspirina) e la rinite (fattore scatenante l’asma con gocciolamento retro
nasale). Una persona affetta da rinite cronica è molto più a rischio di sviluppare attacchi d’asma.
• Rx torace: è importante non perché sia alterata nell’asmatico ma perché può aiutare nella diagnosi
differenziale per esempio con la pneumopatia cronica ostruttiva se c’è un’enfisema o con la cardiopatia
se c’è uno scompenso congestizio che può dare dispnea. Un paziente durante un attacco acuto d’asma
ha un’iperinflazione del torace molto simile a quella del soggetto enfisematoso, in caso di asma però
questa situazione scompare una volta cessato l’attacco perché è dovuto solo alla chiusura dei bronchi e
non alla distruzione della parete alveolare.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE (slide 30)

La prima cosa da escludere è la presenza di altre patologie ostruttive croniche. Di fronte ad un pz con
ostruzione che magari ha un po’ di tosse e una spirometria che suggerisce la presenza d’ostruzione, è
necessario capire se si tratta di BPCO o di bronchiectasie piuttosto che di asma.
Il test del broncodilatatore è importante per fare la diagnosi differenziale tra queste patologie, anche se , come
prima cosa, è necessario valutare la storia clinica è importante.
Anche l’insufficienza cardiaca congestizia ( talvolta denominata “Asma Cardiaco”) entra in diagnosi
differenziale con l’asma. Lo scompenso cardiaco è talmente eclatante dal punto di vista dei segni che non si
può confondere con l’asma, tuttavia quando l’insufficienza cardiaca è lieve e non tale da dare un quadro
eclatante, può provocare alterazioni a livello tissutale con ispessimento del tessuto bronchiale simili a quelle
dell’asma bronchiale. Di solito questa con dei diuretici migliora, mentre l’asma classica non mostra
miglioramenti.
La disfunzione delle corde vocali è una patologia poco riconosciuta, ma abbastanza frequente nei ragazzi
giovani adolescenti (soprattutto in quelli con problemi psicologici), in cui le corde vocali, anziché
comportarsi fisiologicamente, rimangono chiuse. Il paziente non riesce ne ad inspirare ne ad espirare aria
tanto da simulare un attacco d’asma estremamente grave con silenzio respiratorio. Il rischio è quello di
confondere questa patologia con un attacco d’asma acuto e di trattarla con corticosteroidi che non solo
possono avere effetti collaterali ma anche sono del tutto inefficaci. Per fare diagnosi di disfunzione delle
corde vocali basta ispezionare la laringe con laringoscopio, in caso di patologia si potranno vedere le corde
vocali completamente chiuse. Ovviamente questa patologia non risponde ai broncodilatatori ed ai
corticosteroidi.

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Sinusite e reflusso gastro-esofageo da un lato possono associarsi all’asma (sono fattori scatenenanti),
dall’altro possono simularne la sintomatologia. Il reflusso gastro-esofageo, infatti, può dare come unico
sintomo la tosse e quindi una persona che ha reflusso deve essere distinta da una persona che ha l’asma. Lo
stesso vale per la sinusite che di per sé può dare tosse ed essere un fattore associato all’asma soprattutto di
tipo allergico.

Altre diagnosi differenziali meno frequenti, ma che bisogna comunque conoscere, sono: la disfunzione
meccanica delle vie aeree (anche da corpo estraneo), la polmonite eosinofila, la tosse associata ai farmaci
(ACE inibitori) oppure l’embolia polmonare che può dare una dispnea improvvisa.
Nota: la dispnea improvvisa deve far sempre sospettare un’embolia polmonare.

CLASSIFICAZIONE della GRAVITÁ

Come si può vedere dalla tabella, ci sono 4 stadi di malattia:

Classificazione di gravità dell’asma sulla base delle caratteristiche cliniche prima del trattamento
Sintomi meno di una volta a settimana
LIVELLO 1 : Riacutizzazioni di breve durata
INTERMITTENTE Sintomi notturni non più di 2 volte il mese
• VEMS > 80% del predetto o PEF > 80% del miglior risultato
personale
• Variabilità del PEF o VEMS < 20%
Sintomi più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno
LIVELLO 2 : Riacutizzazioni che possono limitare le attività ed il riposo notturno
LIEVE PERSISTENTE Sintomi notturni più di 2 volte il mese
• VEMS > 80% del predetto o PEF > 80% del miglior risultato
personale
• Variabilità del PEF o VEMS : 20-30 %
Sintomi giornalieri
LIVELLO 3 : Riacutizzazioni che possono limitare le attività ed il riposo notturno
PERSISTENTE DI MEDIA Sintomi notturni più di una volta la settimana
GRAVITA’ Utilizzo giornaliero dei B2 agonisti inalatori a breve durata d’azione
• VEMS 60-80% del predetto o PEF 60-80% del miglior risultato
personale
• Variabilità del PEF o VEMS > 30%
Sintomi giornalieri
LIVELLO 4 : Riacutizzazioni frequenti
GRAVE PERSISTENTE Frequenti sintomi di asma notturno
Limitazioni delle attività fisiche
• VEMS < 60% del predetto o PEF < 60% del miglior risultato
personale
• Variabilità del PEF o VEMS > 30%

Contemporaneamente alla clinica, si misura il picco di flusso o il VEMS e si unisce il sintomo alla misura
della bronco ostruzione. Il pz è ovviamente più grave nel passare dallo stadio 1 al 4.

Basta uno solo di questi criteri di gravità per classificare il paziente in quella categoria, quindi un paziente
che abbia sintomi continui con attività quotidiane limitate indipendentemente dal grado di broncosrtuzione in
quel momento, viene classificato come asma grave. Si tratta di un paziente che non può fare la sua vita
normale e che continua ad avere dispnea.

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Questa classificazione è adatta ad un paziente che si presenta per la prima volta all’attenzione del medico e
che non è mai stato curato prima. Se il pz è già stato messo in terapia la suddetta classificazione non è più
valida in quanto, se ben trattato, dovrebbe essere del tutto asintomatico (NdC “asintomatico” NON significa
che il pz è guarito dall’asma, perché questa è una malattia cronica, ma semplicemente che la terapia è tale da
controllare i sintomi).

Una classificazione più recente tiene conto di quanta terapia ha bisogno un pz per non avere più i sintomi. In
questo caso un paziente che necessita solo di un broncodilatatore per star bene e non avere sintomi è
classificabile nello stadio ”intermittente” o “lieve”; invece se necessita di steroidi è classificabile come asma
grave. Quindi la classificazione della gravità può essere o sulla base dei sintomi della bronco ostruzione o
sulla base di quanta terapia necessita il pz per star bene. È importante classificare bene il grado di asma
perché questo ha ripercussioni sulla scelta della terapia.

TERAPIA

Gli obbiettivi del trattamento dell’asma sono:

- Ottenere ma soprattutto mantenere il controllo dei sintomi. In generale i pz rispondono bene alla terapia,
tuttavia, ogni paziente che ha avuto un attacco asmatico in un certo momento della sua vita, anche se l’ha
avuto 10 anni prima, è sempre a rischio di un ulteriore attacco in qualunque momento.

- Prevenire la crisi asmatica: in questo contesto è importantissima l’anamnesi perché permette di


identificare i fattori scatenanti la crisi. Questo è utile per consentire al paziente una normale vita
quotidiana.

- Permettere le normali attività quotidiane compresa quella sportiva;

- Mantenere la funzionalità respiratoria nella norma;

- Evitare gli effetti collaterali dei farmaci;

- Prevenire la mortalità per asma.

Un bravo medico è quello che riesce a trovare la combinazione giusta dei farmaci che non dia effetti
collaterali e che permetta la normale attività quotidiana e soprattutto prevenire la mortalità.

Dal punto di vista anatomopatologico, nell’asma si ha un bronco molto infiammato e costretto dal muscolo
liscio che chiude a fisarmonica il lume. Sulla base di queste caratteristiche morfologiche, la terapioa di scelta
per la patologia asmatica prevede l’utilizzo di antinfiammatori e broncodilatatori. I farmaci adoperati in
caso di attacco cuto sono,ovviamente, diversi rispetto a quelli utilizzati in cronico, tuuttavia in entrambi i casi
hanno lo scopo di broncoldilatare e disinfiammare il bronco.

I farmaci utilizzati nel trattamento dell’asma possono essere distinti in:

• Farmaci “sintomatici” : sono β2 agonisti a breve durata d’azione e anticolinergici a breve durata
d’azione inalatori. Questi farmaci vengono così chiamati perché alleviano i sintomi dell’attacco asmatico
in pochi minuti dalla somministrazione. Un paziente asmatico deve sempre avere con sé un
broncodilatatore a breve durata.

• Controller medications: sono corticosteroidi inalatori e β2agonisti a lunga durata d’azione.


Vengono usati di base per curare la malattia nel lungo periodo.

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N.B: in realtà “curare” è un termine inappropriato perché l’ama è una malattia cronica che non passa quasi
mai. È possibile controllare la malattia e consentire una vita normale nel 90% dei casi, con sempre meno
effetti collaterali, ma sono pochissimi i casi in cui sparisce del tutto perché il paziente continua ad essere
iperattivo.

• Altri farmaci: vengono usati meno rispetto ai precedenti, sono: gli antileucotrieni“lukast” utilizzati
soprattutto nei bambini con asma da sforzo o nell’asma da aspirina e la teofillina. Questo farmaco veniva
maggiormente usato in passato, attualmente, a causa dei suoi effetti collaterali il suo uso nei Paesi
occidentali è stato notevolmente limitato. Rimane ,comunque nelle linee guida perché è un farmaco poco
costoso e che può, quindi, essere utilizzato nei Paesi in via di sviluppo.

Ogni paziente deve avere un programma personalizzato e deve essere istruito a non entrare in contatto con
irritanti respiratori, fumo,allergeni ( per es. evitare l’utilizzo di tappeti nelle stanze, peluches per i bambini,
ecc..) che possono scatenare l’attacco d’asma.

Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5

Opzione Scegliere Scegliere Aggiungere Aggiungere in


principale uno: uno: 1 o più: progressione:
CSI a bassa CSI a bassa CSI a media CSI a alta
Dose dose + LABA dose + LABA dose + LABA

Altre
opzioni Antileucotrie CSI a bassa Antileucotri Antileucotrien
(in ordine ni* dose + eni i
decrescen Cromoni antileucotrie Teofilline-LR Anti-IgE
te ni* (omalizumab)
di CSI a dose **
efficacia) medio-alta Teofilline-LR
CS orali

β2-agonisti a rapida azione al bisogno ***


Programma personalizzato di educazione
Controllo ambientale, Trattamento delle comorbilità, Immunoterapia specifica
CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio
* i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni
** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e
1300 U/ml
*** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della
strategia
SMART

Come schematizzato nella tabella sovrastante,la terapia viene data in base alla gravità dell’asma.
Si parte con i corticosteroidi inalatori a basse dosi (CSI), se il paziente ha una patologia più grave si
somministrano CSI con β2-agonisti a luna durata d’azione a dosi via via crescenti.
In alcuni casi si posso scegliere gli antileucotrieni (per os) oppure la teofillina (nei casi in cui non ci sono le
coperture economiche per comprare altri farmaci).
Gli anti-IgE sono nuovi farmaci che vengono usati solo in pazienti con alti livelli di IgE, quindi atopici, e che
hanno delle allergie specifiche perenni che non migliorano con i farmaci normali.

L’immunoterapia specifica, ovvero il vaccino fatto contro un particolare allergene va fatta solo in pazienti che
hanno sviluppato una sensibilizzazione specifica contro un allergene e nei pazienti di una certa età, affetti da
asma da parecchi anni e che sono già stati a lungo sottoposti a terapia. In quest’ultima categoria di pazienti il

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controllo dei sintomi non potrà mai essere assoluto, perciò si accetta la presenza di sintomi lievi, pur di non
dare troppi farmaci.

Lo scopo della terapia dell’asma è ottenere il controllo della malattia. La malattia si dice controllata quando:

- I sintomi giornalieri sono assenti o compaiono < di 2 volte a settimana;


- I sintomi notturni e/o i risvegli notturni sono assenti;
- Non c’è limitazione dell’attività;
- Non c’è necessità di farmaco (Ventolin) al bisogno o se è richiesto < 2 volte a settimana (conoscere la
frequenza con cui viene utilizzato il farmaco è un indice utile al fine di capire l’efficacia della terapia);
- La funzione polmonare (FEV) è normale;
- Non ci sono riacutizzazioni di malattia.
La malattia si dice,invece, parzialmente controllata quando:
- I sintomi giornalieri insorgono con una frequenza > 2 volte/settimana;
- C’è qualche limitazione all’attività;
- Compare qualche episodio notturno;
- C’è necessità di Ventolin al bisogna >2 volte/settimana;
- La funzione polmonare è < 80% del predetto o del best personal test (se noto)
- Una o più riacutizzazioni l’anno ( Nota: ogni riacutizzazione dovrebbe essere seguita da una revisione del
trattamento di mantenimento per assicurarsi che sia appropriato)
Il risultato ideale della terapia è quello di ottenere un controllo completo dell’asma, tuttavia nei casi in cui si
sa già a priori che il paziente non potrà mai raggiungere la condizione ottimale, ci si accontenta di ottenere un
controllo parziale della malattia, evitando così di sovraccaricare inutilmente di farmaci il paziente.

I farmaci inalatori, non entrando nel circolo sistemico, hanno meno effetti collaterali rispetto ai corticosteroidi
(soprattutto ad alte dosi)che vengono somministrati ai pz con asma più grave, perciò dov’è possibile si
preferisce utilizzare farmaci inalatori. Ci sono però dei pazienti con asma “difficoltosa” estremamente
difficile da trattare e poco responsiva alla terapia, per i quali si utilizzano farmaci sistemici ad alte dosi
nonostante i possibili effetti collaterali. Questa scelta è motivata dal fatto che questo gruppo di pazienti è ad
alto rischio di mortalità per asma.

La scelta del livello di trattamento dovrebbe essere guidata da:


1. livello di controllo della malattia;
2. trattamento attualmente in atto;
3. proprietà farmacologiche (e loro effetti collaterali) e disponibilità dei farmaci
4. considerazioni economiche farmaci (per es. la teofillina viene utilizzata nei Paesi in via di sviluppo
per il suo basso costo).
La terapia di cui si è fino ad ora discusso, è volta al controllo dell’asma in quanto malattia cronica e deve
essere quindi protratta nel tempo. Non va però dimenticato che esistono attacchi acuti d’asma che, se gravi,
rappresentano delle emergenze mediche che vanno prontamente trattate in quanto espongono a grave rischio
la vita del paziente.

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I pazienti che hanno già avuto un attacco acuto d’asma grave devono essere istruiti affinché, in caso di un
secondo episodio, siano in grado di gestire al meglio la situazione. Durante un attacco acuto, la prima cosa
che il paziente deve fare è assumere un broncodilatatore a breve durata d’azione e deltacortene (o un altro
corticosteroide) nel più breve tempo possibile (nota: Tutti i pz affetti d’asma dovrebbero portare con se questi
due presidi terapeutici d’emergenza). Se la sintomatologia non si risolve entro breve il pz deve recarsi
d’urgenza al PS di modo da evitare di perdere ulteriore tempo, che potrebbe costargli la vita. La terapia di un
attacco grave deve, quindi, essere tempestiva. A dimostrazione di ciò, a Parigi è stato condotto uno studio che
metteva a confronto il tasso di mortalità per crisi asmatica grave in pz che venivano soccorsi con modalità
diversa. Da una parte sono state predisposte ambulanze dotate di macchinari per la ventilazione e personale
specializzato, dall’altra, mezzi meno forniti ma più celeri che permettevano di raggiungere nel più breve
tempo possibile il PS. Tale studio ha dimostrato che la mortalità è minore nel gruppo di pazienti che sono
stati soccorsi con mezzi più rapidi e meno forniti, ciò a conferma della necessità di un soccorso quanto più
veloce possibile.

I farmaci utilizzati per il trattamento dell’attacco grave di asma sono:


- β2agonisti;
- glucocorticoidi sistemici e d alte dosi;
- ossigenoterapia.
È poi necessario monitorare continuamente la risposta al trattamento con la misurazione, appena il pz si
riprende, della funzionalità respiratoria( FEV1, PEF). Se trattati correttamente, i pz rispondono bene alla
terapia, tuttavia, in alcuni casi, ci può essere un secondo episodio dopo poche ore, perciò il pz asmatico non
va mai lasciato a se stesso una volta che si è ripreso.

(sul sito www.ginasthma.com è possibile trovare le più recenti linee guida per il trattamento dell’asma)

CASO CLINICO: morte per asma

Il seguente caso clinico è una dimostrazione di come, anche pazienti che sembrano controllati dalla terapia
possono subire un attacco di asma talmente grave da portarli a morte. Una persona asmatica,
indipendentemente dalla gravità dell’asma e dalla terapia, è a rischio di morte in ogni momento, a maggior
ragione se ha una storia clinica di attacchi gravi.
I fattori di rischio di morte per asma sono:
1. Precedenti attacchi d’asma con pericolo di vita, anche molti anni prima;
2. Predisposizione genetica;
3. Asma grave;
4. Pazienti che percepisco poco la dispnea: esistono dei pazienti che anche quando hanno i bronchi
chiusi non percepiscono la dispnea.
5. Inadeguata assistenza medica: è la più frequente causa di morte per asma. Si tratta spesso di pz che
non portano con se un broncodilatatore o uno steroide sistemico e che non sono stati sufficientemente istruiti
a recarsi prontamente al PS in caso di attacco grave.
6. Disagiate condizioni socio-economiche
7. Disagi psicologici
8. Inadeguato trattamento.

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Il caso clinico riguarda un ragazzo di 16 anni affetto da asma LIEVE fin da bambino che presentava 2 episodi
d’asma alla settimana con leggera mancanza del respiro soprattutto durante l’autunno mentre era del tutto
asintomatico per il resto dell’anno. Presentava storia clinica di lieve broncospasmo da sforzo e debole
positività per le graminacee.

Al picco di flusso pre-terapeutico viene evidenziata un’ampia variabilità giornaliera che si stabilizza dopo
terapia con β2agonisti e steroidi per inalazione e il ragazzo risulta del tutto asintomatico (ad eccezione di un
episodio notturno).

Il giorno dell’attacco fatele il paziente era del tutto asintomatico, ha dormito bene fino a mezzanotte quando,
a causa di una crisi di broncospasmo acuto si risveglia bruscamente e cerca di bloccare insanamente la crisi
utilizzando un broncodilatatore a breve durata d’azione. La madre riferisce di aver trovato il figlio fortemente
dispnoico e di averlo condotto al PS, dove arriva già morto.

Caratteristiche cliniche del paziente:


• ben controllato: terapia regolare con steroidi inalatori e b2 agonisti
• asintomatico, picco di flusso normale nei mesi precedenti
• grave iperreattività bronchiale( il paziente reagiva con broncoocclusione già a bassi dosaggi di metacolina
), non modificata dalla terapia.
• attacco fatale improvviso, senza segni premonitori o sintomi.
Quindi la morte per asma è più frequente nei pazienti con asma grave però, può succedere anche nei pazienti
con asma lieve e che sembrano ben controllati dalla terapia. In generale il 90-95% dei pazienti risponde alla
terapia,ma non bisogna dimenticare quel 5-10% che sfugge alla terapia e che, in quanto tale è a maggior
rischio di morte.

Quando il bronco si chiude il paziente rimane iperinflato, la parete è così ispessita da rendere incapaci le
pareti alveolari di tendere il bronchiolo con conseguente dispnea. Questa condizione determina il
reclutamento dei muscoli respiratori che portando ad affaticamento con conseguente aggravamento della
dispnea. È questo il momento in cui dall’ ipossia si passa all’ipercapnia.

Il quadro anatomopatologico mostra:

• occlusione del lume


• desquamazione dell’epitelio
• ispessimento della membrana basale
• congestione vascolare
• ispessimento della parete bronchiale
• infiammazione (eosinofili).
Al termine della lezione la prof.ssa mostra una serie di disegni volti a rappresentare la sensazione
d’angoscia e oppressione che i pazienti provano quando vengono colpiti da un attacco d’asma.
Mammana Marco
12/11/2010
Dott.ssa Balestro

PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI DIFFUSE

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Di questo argomento verranno trattati, in due lezioni, soltanto i concetti fondamentali, per qualsiasi altro
approfondimento fare riferimento all’Harrison.

Le pneumopatie interstiziali diffuse costituiscono un numeroso gruppo di patologie polmonari la cui


caratteristica comune è quella di interessare l’interstizio polmonare, cioè il tessuto polmonare compreso tra
due alveoli.

Si dividono in:

- Pneumopatie interstiziali da causa nota (farmaci, infezioni, agenti professionali..)

- Pneumopatie interstiziali idiopatiche

- Pneumopatie interstiziali granulomatose (Sarcoidosi, Wegener, Churg-Strauss…)

- Altre forme PID, dove vengono classificate forme particolari ed eterogenee, come il LAM
(Linfangiomiomatosi), l’Istiocitosi X e la Polmonite eosinofila.

PID DA CAUSA NOTA

Tra le cause infettive vale sicuramente la pena di ricordare la TBC, che dà un interessamento interstiziale e
quindi una PID, così come anche le micosi.

Altre cause note sono sicuramente l’esposizione a polveri inorganiche (asbesto, silicio) che possono
coinvolgere il polmone, mentre l’esposizione ambientale a sostanze organiche è responsabile delle
polmoniti allergiche dette anche da ipersensibilità. Ad oggi si conoscono innumerevoli allergeni responsabili,
il quadro tipico è quello del “farmer’s lung” ovvero polmone del contadino, che ormai è sempre meno
diffuso grazie ai progressi nel campo della prevenzione e ad adeguati dispositivi di protezione.

Ci sono poi cause emodinamiche perché spesso l’insufficienza ventricolare sinistra può determinare non
solo un quadro di congestione vascolare con edema e versamenti bilaterali, ma anche un coinvolgimento
dell’interstizio con imbibizione dello stesso, il che, a lungo andare, porta ad un danno polmonare ben
evidenziabile alla TAC che mostra un pattern reticolare. E’ molto importante quindi interpretare
correttamente questa situazione e sapere che la causa primaria risiede nello scompenso cardiaco e non in una
patologia primaria polmonare.

Altra cosa a cui fare attenzione sono i farmaci: ad oggi esistono innumerevoli farmaci causa di danni
interstiziali. L’amiodarone è uno dei più famosi, responsabile di diversi quadri patologici, da forme più
subdole, anche subcliniche, a forme più evidenti.

Gli pneumologi usano un sito internet che permette di vedere il tipo di danno polmonare che può dare un
farmaco, anche i più ignoti. Come referenza vi indico www.pneumotox.com . Il sito è aggiornato ogni mese,
ed è possibile effettuare la ricerca sia per nome del farmaco sia per il tipo di interessamento radiologico
riscontrato.

Infine anche le radiazioni usate in terapia, tipicamente nel trattamento del cancro alla mammella, possono
portare ad una pneumopatia interstiziale che prende il nome di fibrosi post-attinica. Questa può verificarsi
anche diversi anni dopo il trattamento.

Le PID granulomatose saranno oggetto della prossima lezione, mentre sulle altre forme di PID non ci si
soffermerà particolarmente, la lezione di oggi sarà incentrata sulle pneumopatie interstiziali idiopatiche.

PID IDIOPATICHE

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Le pneumopatie interstiziali idiopatiche vengono a loro volta classificate in base al loro quadro
anatomopatologico. In particolare si riconoscono:

- Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)

- Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)

- Polmonite interstiziale acuta (AIP)

- Polmonite interstiziale non specifica (NSIP)

- Bronchiolite respiratoria associata a danno interstiziale polmonare (RBILD)

- Polmonite organizzativa criptogenetica (COP)

- Polmonite interstiziale linfocitica (LIP)

E’ fondamentale distinguere la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) da tutte le altre forme, perché questa è
caratterizzata da una prognosi completamente distinta, da una mancata risposta terapeutica a qualsiasi forma
di trattamento e da altissima mortalità, l’unica chance ad oggi per tale patologia è il trapianto di polmone.

Processo diagnostico:

1) ANAMNESI

L’anamnesi è fondamentale, in quanto dà informazioni che possono indurre a pensare ad un quadro rispetto
che ad un altro. Gli elementi si cui prestare più attenzione sono:

- Età e sesso: la linfangioleiomiomatosi (LEM) è tipica di donne in età fertile, come anche le
connettiviti sono generalmente più frequenti nel sesso femminile

- Occupazione: alveolite allergica negli agricoltori, silicosi, asbestosi

- Farmaci: amiodarone, metothrexate, ciclofosfamide, eroina, ossigeno

- Fumo: Istiocitosi X, IPF

E’ importante inoltre anche valutare la comorbidità del paziente: LES, AR, e altre vasculiti corrispondono a
coinvolgimenti ben specifici radiologici, ematochimici ed istologici.

2) SINTOMI

I sintomi, invece, generalmente aiutano poco, perché i più frequenti sono anche molto aspecifici.
Il paziente tipicamente presenta una storia di dispnea da sforzo ad esordio insidioso ed ingravescente, tipica
è anche la tosse secca, stizzosa e persistente.
Un po’ più specifici sono invece l’emottisi, che può anche essere la prima manifestazione della malattia
quando questa è causata da vasculiti o LAM, il dolore toracico da pneumotorace (LAM, Istiocitosi X) o da
interessamento pleuritico (connettivopatie). Infine febbricola, astenia, dolori muscolari e artralgie sono
più tipici della sarcoidosi.

Sono da valutare anche sintomi extrapolmonari, come secchezza oculare (nello Sjogren), o ematuria, da
ricercare anche nel sedimento (Churg-Strauss).

3) ESAME OBIETTIVO

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Anche l’esame obiettivo aiuta poco, perché quando arriva il segno tipico e caratteristico delle interstiziopatie,
cioè il crepitio di tipo “a velcro” siamo già di fronte ad una situazione di grave compromissione funzionale,
è quindi un segno obiettivo che si spera di non auscultare mai ad un primo esame. Pure la cianosi è un segno
che il paziente è end-stage, per cui magari ci aiuterà a fare diagnosi ma la terapia sarà inutile.
L’ippocratismo digitale può essere presente ma non è caratteristico di una patologia, è molto frequente nei
pazienti con BPCO, cancro al polmone e IPF.

Bisogna ricercare anche segni extratoracici come rash cutaneo, linfoadenopatia o cheratocongiuntivite
secca, tipica dello Sjogren, mentre l’uveite è indicativa di sarcoidosi e può esserne il sintomo d’esordio. Il
fenomeno di Raynaud è difficile da riscontrare all’esame obiettivo, e solitamente il paziente, a meno che non
interrogato appositamente, non lo riferisce all’anamnesi, per cui va ricercato a domanda, ed è un segno
particolarmente utile perché ci fa pensare alla sclerodermia. Infine la pericardite può essere presente, più
frequentemente nelle connettivopatie, meno nelle vasculiti.

4) ESAMI DI LABORATORIO

Gli esami di laboratorio possono essere utili per indirizzare la diagnosi, ma raramente sono specifici:

- Il riscontro di ipereosinofilia è indicativo di polmonite eosinofila, la quale ha un trattamento


completamente diverso rispetto alle polmoniti infettive

- La tipizzazione linfocitaria è utile perché in caso di sarcoidosi è tipica la diminuzione dei linfociti T
CD4+ periferici

- Gli indici di flogosi (VES, PCR, ACE) sono utili più che altro nella stadiazione o nell’evoluzione
della malattia, per capire quando si è in una fase di quiescenza o di progressione, il che ha risvolti
terapeutici, perché ad esempio la sarcoidosi può essere una malattia benigna

- Il pannello dell’autoimmunità (ANCA, ANA ed ENA) va ricercato, e risulta positivo quando si è di


fronte ad un paziente che presenta segni e sintomi extrapolmonari come artralgie e fenomeno di
Raynaud. Gli anticorpi orientano verso collagenopatie (ANA ed ENA) o verso malattie
granulomatose (ANCA)

- Le precipitine sieriche oggi sono sempre meno utilizzate, conservano un loro uso soprattutto in
medicina del lavoro per identificare il paziente che viene esposto a polveri organiche e sviluppa un
quadro di polmonite da ipersensibilità (farmer’s lung).

5) PROVE DI FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA

Alla spirometria è evidenziabile una riduzione di tutti i volumi polmonari (CV, VEMS, VR). E’ una
riduzione consensuale, con un indice di Tiffenau (VEMS/CV) normale o addirittura aumentato (pattern
restrittivo). Indipendentemente dal tipo di interstiziopatia questi pazienti presentano un polmone rigido, che è
in grado di mobilizzare meno aria. A volte sono presenti quadri misti con un deficit ostruttivo (es: istiocitosi
X, sarcoidosi)

La DLCO (diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio) è un esame molto utile perché si può
presentare diminuito già nelle fasi precoci della malattia ed è fondamentale anche nel follow-up del paziente.
La DLCO però si può presentare ridotta anche in altre patologie che compromettono gli scambi gassosi,
come per esempio l’insufficienza ventricolare sinistra con edema polmonare: in questo caso il velo di liquido
che occupa la membrana alveolare impedisce gli scambi. Anche nell’embolia polmonare la DLCO è
diminuita.

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Infine l’emogasanalisi è utile per quantificare il grado di ipossiemia, che è indice di insufficienza
respiratoria dovuta a una riduzione della DLCO. In una fase più avanzata, all’ipossiemia si aggiungerà anche
l’ipercapnia.

6) IMAGING

L’RX torace presenta una specificità molto bassa per queste malattie. I quadri radiologici più frequenti sono:
reticolare, micronodulare/miliare o nodulare.

L’esame principe per questi pazienti è la HRCT (TAC ad alta risoluzione), che è diversa dalla comune TAC
con mezzo di contrasto. L’HRCT ha preso sempre più piede ultimamente perché è in grado di identificare
alcuni quadri patognomonici che permettono la diagnosi nel 70% dei casi (ciò è particolarmente vero nella
fibrosi polmonare idiopatica, proteinosi alveolare e sarcoidosi). L’HRCT inoltre individua anche dove è
localizzata la lesione, pure questo dato è importante perché ci sono malattie che si localizzano
prevalentemente agli apici, mentre la IPF tipicamente coinvolge prima le basi del polmone.

I quadri TAC sono numerosi, non verranno trattati estensivamente, se non i principali a cui si fa riferimento:

-Pattern reticolare e lineare: si nota un ispessimento dell’interstizio intralobulare con opacità lineari che
formano un reticolo a maglie più o meno fini, in sede frequentemente mantellare (cioè subpleurica) ad
entrambi i lobi inferiori. Questi ispessimenti si possono vedere soltanto con una TAC ad alta risoluzione e
non con quella tradizionale. E’ un pattern tipico non solo dell’ IPF ma anche della polmonite da radiazioni
per esempio, per cui la TAC può dare un orientamento, ma non fare diagnosi.

-Honeycombing o polmone ad alveare: non c’è solo un inspessimento ma un sovvertimento totale


dell’architettura del polmone che non è più riconoscibile. Questa situazione si ritrova spesso in pazienti con
fase avanzata della malattia nell’ IPF ma anche in tante altre patologie, quindi anche in questo caso la TAC
non potrà fare una diagnosi univoca di malattia. Il quadro honeycombing è caratteristico di tutte le patologie
interstiziali end-stage.

-Aumento densità polmonare: un aumento della densità polmonare denuncia una situazione di
infiammazione ed è evidenziabile alla TAC come “aree a vetro smerigliato” o “ground glass opacities”. In
questo caso il polmone conserva la sua struttura anatomica intatta, ma l’interessamento dell’interstizio
intra/interlobulare e/o degli spazi aerei crea un effetto peculiare tale per cui è proprio come se osservassimo
il polmone attraverso un vetro smerigliato. Oltre alle pneumopatie interstiziali idiopatiche, anche l’ARDS, la
polmonite da ipersensibilità e la proteinosi alveolare producono quadri analoghi.

7) ANATOMIA PATOLOGICA

I campioni bioptici sono principalmente di due tipi: biopsia transbronchiale, ottenuta mediante
broncoscopia, e la biopsia chirurgica, eseguita in toracoscopia. La decisione riguardo alla modalità con cui
prelevare il reperto anatomopatologico è determinata, innanzitutto, dalla localizzazione del danno
polmonare. Se il danno è molto periferico, come nell’ IPF che colpisce prevalentemente le basi, la scelta
andrà verso la biopsia chirurgica perché il danno non è vicino alle vie aeree. Viceversa in patologie come la
sarcoidosi, la sindr. di Churg-Strauss e l’aveolite allergica, che hanno una distribuzione più centrale,
l’esecuzione di un prelievo bioptico transbronchiale sarà più utile. Pertanto il sospetto diagnostico orienta
verso l’esame da eseguirsi. Ad ogni modo si tenta sempre ove possibile di ricorrere al prelievo
transbronchiale perché è un esame meno invasivo della toracoscopia, in questo senso sono fondamentali
anche le condizioni generali del paziente.

Di seguito vengono riportate alcune caratteristiche proprie delle pneumopatie interstiziali diffuse
idiopatiche; gli altri gruppi verranno trattati nella prossima lezione.

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Le pneumopatie interstiziali diffuse si differenziano dagli altri gruppi perché sono patologie interstiziali non
granulomatose ad eziologia non nota. Queste malattie hanno caratteri istopatologici, risposta alla terapia e
prognosi differenti tra loro.

L’IPF ha come corrispettivo anatomopatologico la UIP (Polmonite interstiziale usuale) lo scopo principale
è quello di differenziare la UIP dalle altre forme di pneumopatie in virtù della sua prognosi infausta, mancata
risposta alla terapia ed alta mortalità. L’unico trattamento possibile, in questo caso, è il trapianto di polmone.
Slide: come si vede dalla tabella la mortalità è decisamente più alta rispetto altre forme.
Ha un’incidenza di 8-10 casi su 10/100.000 per anno, l’età media d’insorgenza si aggira tra i 50 e i 70 anni e
la sopravvivenza varia dai 2 ai 5 anni, con una media minore di 3, cioè una prognosi che assomiglia a quella
del cancro del polmone. L’RX torace non è diagnostico in questi malati perché presenta caratteristiche non
specifiche, mentre secondo alcuni Autori l’HRCT può a volte essere sufficiente per dirci che siamo di fronte
ad un IPF: si va da anomalie reticolari (ispessimento dei setti), aree a vetro smerigliato, bronchiectasie ben
visibili (che non sono quelle della fibrosi cistica, ma sono dovute ad una riduzione del parenchima che porta
allo stiramento dei bronchi) al quadro finale rappresentato dall’honeycombing, o sovvertimento microcistico.
In quest’ultimo caso non c’è solo ispessimento interstiziale ma soprattutto distruzione del polmone.

I quadri più tipici sono anche i più rari, di solito ci si trova di fronte a forme limite che neppure il radiologo
può discernere, quindi la biopsia è quasi sempre consigliata in tutti i pazienti che non abbiano un quadro
clinico-radiologico tipico. Per cui il percorso diagnostico di tali patologie richiede un approccio
multidisciplinare che coinvolge, oltre al clinico e al radiologo anche l’anatomopatologo ed il chirurgo
toracico.

Un accenno alle altre patologie:

La NSIP ha anch’essa un esordio insidioso ma una mortalità decisamente più bassa rispetto all’ IPF,
l’andamento della malattia è molto più lento e soprattutto si caratterizza per l’associazione con le
collagenopatie. Risulta quindi fondamentale indagare il pannello dell’autoimmunità. Anche il quadro TAC è
diverso perché si hanno aree di vetro smerigliato molto più diffuse, e non localizzate solo ai campi inferiori
ma anche a quelli medi, costituisce quindi l’aspetto radiologico predominante.

La AIP è una forma ad esordio acutissimo (esordio nell’arco di una settimana) manca la storia di dispnea da
sforzo ingravescente e l’aspetto radiologico è simil-ARDS. Ha una mortalità elevata e la causa non è nota.

La DIP si caratterizza per un quadro di infiammazione generalizzata che non ha una sede prevalente nei lobi
superiori o inferiori. Anche in questo caso il quadro radiologico prevalente è il vetro smerigliato, l’entità del
danno polmonare è importante e l’associazione col fumo è pressoché totale. E’ un quadro reversibile con la
sospensione del fumo quasi fino alla restitutio ad integrum.

La COP ha un quadro di consolidamenti che per certi tratti assomigliano più alle polmoniti infettive, salvo
per la mancanza di febbre, non esiste un’associazione con alcuna causa evidenziabile, se non, secondo alcuni
Autori con l’utilizzo di amiodarone.

La LIP è molto più rara ed il quadro TAC non è tipico se non in alcuni casi. La caratteristica di questi malati
è che il danno polmonare si associa ad un’immunodeficienza, sono quindi pazienti in uno stato di
immunodepressione ed in questi casi di solito il coinvolgimento polmonare è trascurabile rispetto
all’andamento della patologia di base.

Take home messages:

1)Lo scopo principale di fronte alle forme idiopatiche è distinguere subito la IPF dalle altre patologie

38
2)Il corrispettivo anatomopatologico della IPF è la UIP.

3)E’ fondamentale l’approccio multidisciplinare tra i vari specialisti.

ANATOMIA PATOLOGICA (Prof.ssa Calabrese)

L’anatomopatologo è chiamato in causa quando il quadro clinico-radiologico è atipico, cioè non chiarisce
con la dovuta certezza di che tipo di pneumopatia interstiziale si tratta.
Gli strumenti diagnostici utilizzabili sono la biopsia chirurgica, il broncolavaggio alveolare (BAL) e la
biopsia transbronchiale.
Si cerca sempre di procedere per step nel ricorso a tali procedure, considerato che per ottenere una biopsia
chirurgica bisogna sottoporre il paziente ad un esame invasivo, anche se, vista la natura della IPF e la sua
distribuzione prevalentemente periferica, lo si ritiene il gold standard per tale patologia.

Un articolo del 2005 sottolinea l’utilità e la validità della biopsia transbronchiale, purchè venga interpretata
nel contesto clinico. Un ulteriore articolo del 2006 sostiene addirittura che la biopsia transbronchiale,
associata al broncolavaggio alveolare, possa essere anche più informativa di una biopsia chrurgica, perché
spesso quest’ultima risulta eseguita in maniera inadeguata ai fini diagnostici.

I criteri in base ai quali si considera una biopsia adeguata sono:

- la biopsia chirurgica non deve essere eseguita nelle aree più danneggiate, perché lì non ci sono più gli
elementi distintivi della malattia. Il quadro di diverse pneumopatie interstiziali, infatti, è analogo quando
queste raggiungono uno stadio avanzato.

- la biopsia chirurgica non deve essere eseguita nella lingula, che è la zona del polmone più facile da
biopsiare per il chirurgo. La ragione di ciò sta nel fatto che fisiologicamente la lingula è una zona più
fibrotica rispetto al resto del polmone, quindi una eventuale fibrosi riscontrata a quel livello è poco
indicativa.

- i reperti bioptici devono essere di una grandezza appropriata. Almeno 4 cm di larghezza, e non devono
prendere solo la zona subpleurica ma anche quella profonda, quindi 4x3 cm o 4x4 cm. Se si preleva solo la
zona subpleurica si possono vedere delle fibrosi aspecifiche, come in caso di pleurite.

- servono più segmenti di polmone, almeno due, altrimenti non si può formulare una diagnosi. Questo ancora
di più rende la biopsia chirurgica una procedura invasiva.

Nella nostra esperienza di anatomopatologi abbiamo valutato che negli anni meno del 10% dei chirurgi
rispettava le linee guida sopra elencate. Per questo motivo si preferisce una biopsia transbronchiale eseguita
correttamente, con 4 o 5 frustoli di tessuto, piuttosto che una biopsia chirurgica.

La patologia che per prima deve essere riconosciuta è la IPF, in virtù del fatto che è la prima causa di
trapianto di polmone in Europa (in America è la seconda causa dietro al cancro al polmone).

Macroscopicamente nella IPF il polmone compare duro, come una pietra, tanto che se si chiudono gli occhi
al tatto si ha quasi l’impressione di trovarsi di fronte ad un organo parenchimatoso come un fegato cirrotico
ad esempio. E difatti alcuni Autori definiscono la IPF una cirrosi polmonare, proprio in virtù del suo aspetto
micronodulare. Dal punto di vista istologico sostanzialmente sono categorici questi 3 aspetti:

- eterogeneità, cioè alternanza di parenchima normale accanto ad aree che non si possono più riconoscere
come tali.

39
- fibrosi interstiziale importante. Questa fibrosi può essere una fibrosi in stadio terminale, ma anche una
fibrosi iniziale attiva, che si caratterizza da aggregati di fibroblasti che si chiamano appunto foci fibroblastici.

- aspetto a favo d’alveare, cioè aree cistiche, ed una dilatazione degli spazi alveolari “tirati” dalla fibrosi
circostante.

L’eterogeneità è l’aspetto più importante, e questo rende ragione del fatto che per fare diagnosi si ha bisogno
di più biopsie: proprio perché con una sola biopsia non è possibile valutare se il parenchima polmonare è
omogeneo oppure no. Se si facesse una biopsia in un area di danno non si potrebbe dire assolutamente nulla
riguardo al tipo di patologia.

Mentre l’eziologia della IPF è ignota, sulla sua patogenesi si sono succedute più ipotesi nel tempo:

Il modello infiammatorio è la teoria più tradizionale: si pensava che la malattia originasse da flogosi
ripetute, quindi un’infiammazione cronica, un danno ed una fibrosi come suo esito riparativo. Ci si è via via
spostati da questo modello di fronte all’evidenza che di infiammazione in realtà se ne riscontra poca, e che la
IPF non risponde al trattamento antiinfiammatorio a base di corticosteroidi. Oggi si pensa che alla base della
malattia ci siano stimoli ripetuti (che rendono ragione dell’aspetto plurifocale della malattia), seguiti da una
risposta fibrogenetica aberrante, inusuale, probabilmente determinata da fattori genetici, da un possibile
sbilanciamento immunologico di tipo Th2, ma questo ad oggi non è ancora noto. Ciò di cui si è certi però
è che non si tratta dell’evoluzione di un processo alveolitico.

DIP (polmonite interstiziale desquamativa)

È un acronimo inglese sfortunato, così come UIP. Sono i peggiori acronimi che potessimo acquisire
dall’inglese.
UIP (polmonite interstiziale usuale) evoca quasi l’idea di una malattia comune e quindi poco grave, questo
aggettivo stride fortemente con il suo aspetto prognostico, che si sa essere il peggiore tra tutte le
interstiziopatie. Questo aggettivo “usuale” va interpretato quindi come “più comune”, perché effettivamente
tra le polmoniti interstiziali è la patologia più frequente.
DIP invece è proprio errato concettualmente. “Desquamativa” fa pensare a perdita di epitelio, e questo
perché microscopicamente si nota del materiale all’interno degli alveoli, ma in realtà non si tratta di epitelio
desquamato.

Macroscopicamente anche la DIP, come la maggior parte delle polmoniti interstiziali diffuse idiopatiche,
interessa i lobi inferiori. La cosa invece che permette immediatamente di distinguere la DIP dalla UIP è il
suo aspetto uniforme.

La caratteristica di questa malattia è la presenza di macrofagi intraalveolari, questo è ciò che si trova dentro
gli alveoli, non si tratta quindi di epitelio desquamato. Questi macrofagi intraalveolari sono pigmentati, a
causa della fagocitosi delle poveri sottili, sono anche detti “macrofagi da fumo”. Sono assenti i foci
fibroblastici, è presente una certa flogosi peribronchiolare.

La DIP rientra nel gruppo delle interstiziopatie idiopatiche però è pressoché totale l’associazione con il fumo
di sigaretta. E’ anche chiamata RBILD, cioè bronchiolite respiratoria associata a malattia interstiziale
polmonare. Il decorso della patologia è in genere buono, poiché l’astensione del fumo è in grado di
determinare una remissione della malattia. C’è una piccola percentuale di pazienti però che non riesce a
smettere di fumare. In questi pazienti la malattia progredisce a tal punto da richiedere il trapianto
(ovviamente per entrare in lista trapianto bisogna aver smesso di fumare per almeno un anno, e questi
pazienti effettivamente smettono di fumare per forza quando entrano in ossigeno-terapia).

NSIP(Polmonite interstiziale non specifica):

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E’ così definita in virtù delle sue caratteristiche anatomopatologiche poco specifiche. Anche qui un aspetto
distintivo rispetto alla UIP è l’uniformità del parenchima polmonare. C’è una flogosi aspecifica con
linfociti, talvolta anche importante, non granulomatosa, che può organizzarsi in pseudofollicoli. E’ raro il
riscontro di foci fibroblastici, così come l’aspetto a favo d’alveare. Le caratteristiche istologiche della NSIP
possono facilmente fare pensare ad un linfoma o ad un aspetto post-virale o comunque post-infettivo.

C’è una associazione del 95% con le collagenopatie, quindi l’aspetto immunologico è da indagare mediante
autoanticorpi. Il trattamento con steroidi è di giovamento e la prognosi a 5 anni è ottima.

AIP (Polmonite interstiziale acuta):

Si caratterizza microscopicamente per il suo aspetto uniforme, per una fibrosi attiva, ricca di foci
fibroblastici, ma soprattutto per la presenza di membrane ialine e per l’iperplasia degli pneumociti. Tutto
questo passa sotto l’acronimo DAD, danno alveolare diffuso. E proprio la presenza delle membrane ialine
ricorda la ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto) che infatti è anche chiamata malattia delle
membrane ialine. E’ distinguibile questa matrice amorfa rosacea che riveste l’interno dell’aveolo che sono le
membrane ialine, mentre gli pneumociti presentano un citoplasma ingrandito. Naturalmente sono presenti
anche aree di fibrosi interstiziale, sennò non sarebbe classificata in questo gruppo di patologie.

COP (Polmonite organizzante criptogenetica):

Qui si ritorna ad avere un aspetto eterogeneo, plurifocale (patchy), però l’infiammazione è prevalentemente
broncocentrica, l’esecuzione di biopsia transbronchiale in questo caso è quindi vantaggiosa. L’elemento
caratteristico è la presenza di foci fibroblastici attivi a ridosso dello spazio alveolare o addirittura all’interno
dello spazio alveolare o lungo le pareti bronchiolari. Può arrivare ad occludere completamente i bronchioli.

LIP (Polmonite interstiziale Linfocitica):

C’è una forte associazione con l’immunodeficienza, infatti si riscontra tipicamente nei sieropositivi o in altro
tipo di immunodepressi. Istologicamente è omogenea, ed è presente un infiltrato linfocitario importante a
livello interstiziale che allarga notevolmente i setti, il tutto sempre associato ad un pattern fibrosante
dell’interstizio.

La diagnosi differenziale con un linfoma è problematica, tipicamente in questa sede si parla di baltoma, cioè
un linfoma del tessuto linfoide associato ai bronchioli (BALT). Anche i linfomi si associano ad
immunodeficienza. Per operare questa diagnosi l’anatomopatologo si avvale dell’immunoistochimica, un
baltoma è un linfoma a cellule B mentre nel LIP sono presenti linfociti T. si possono poi utilizzare tecniche
molecolari come la PCR che valuta la monoclonalità tipica dei linfomi mentre nel LIP l’infiltrato linfocitario
è policlonale.Per cui la diagnosi di LIP deve essere effettuata in ambiente multidisciplinare.

Anche all’anatomia patologica sono presenti elementi distintivi dei LIP rispetto ad un linfoma, si tratta di
aspetti molto specifici della materia: nel LIP la flogosi di solito non è tanto aggressiva verso le strutture
patrimoniali (alveoli e vie aeree), mentre nel linfoma la flogosi distrugge e aggredisce i bronchioli. Ad ogni
modo anche un anatomopatologo esperto deve sempre fare affidamento ad un esame immunoistochimico e
ad indagini molecolari.
GIP(Polmonite interstiziale a cellule giganti):

La GIP, che non è la macchina jeep (nds: scusate ma non potevo non riportare la battuta), ora non è più
inclusa tra le polmoniti interstiziali idiopatiche perché si è trovato il suo agente eziologico, cioè l’esposizione
ai metalli pesanti, quindi la tratteremo con le pneumoconiosi. Vi accenno soltanto che è caratterizzata da
eterogeneità e fibrosi, e soprattutto da cellule bi- o trinucleate giganti, anche all’interno degli alveoli. Questi
sono macrofagi attivati che stanno fagocitando e digerendo del materiale inorganico, cioè le sostanze
direttamente responsabili di questa pneumoconiosi.

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Specialità medico chirurgiche III: Pneumologia
Dott.ssa Elisabetta Balestro e Prof.ssa Calabrese
19/11/2010
Bigolin Francesco

(seconda parte delle) PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI DIFFUSE (PID)

Interstiziopatie granulomatose Altre interstiziopatie (causa ignota)


 Sarcoidosi
 Malattia di Wegener  Proteinosi alveolare
 Sindrome di Churg-Strauss  Emosiderosi idiomatica
 Alveolite allergica estrinseca  Linfangioleiomiomatosi
 Berilliosi  Istiocitosi X
 Polmonite eosinofila primaria
 Vasculiti primarie

SARCOIDOSI
La sarcoidosi è una malattia sistemica, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla formazione di granulomi
non confluenti non caseificanti negli organi e nei tessuti affetti.

È diffusa in tutto il mondo; l’età di insorgenza nell’80% dei casi è inferiore ai 40 anni ed il picco
d’insorgenza tra i 20 e 29 anni; le donne sono colpite maggiormente degli uomini; presenta eterogeneicità di
presentazione clinica e gravità nei diversi gruppi etnici e razziali, in particolare la razza nera ha delle forme
di sarcoidosi sistemica molto più grave della razza caucasica.

Patogenesi

L’eziologia risulta sconosciuta ma molti indizi suggeriscono che la malattia sia dovuta ad un disturbo della
regolazione immunitaria in individui geneticamente predisposti esposti a certi antigeni ambientali. Gli
antigeni o epitopi persistenti e poco degradabili innescano una risposta immunitaria con prevalenza di
linfociti T helper CD4+, Antigeni o epitopi
i quali rilasciano persistenti
diverse citochine ee causano
poco degradabili
l’accumulo di macrofagi attivati. I
macrofagi liberano mediatori infiammatori e causano nel tessuto bersaglio ( linfonodi, polmone, milza,
fegato, etc.) la formazioni di granulomi.
Alveolite CD4+/Th1 oligoclonale
IL-12, IL-2, INF γ , TNF
β
Accumulo di macrofagi attivati
secernenti mediatori
infiammatori
IL-1,6,8,15, INFγ , TNF
α RECLUTAMENTO
PROLIFERAZIONE IN SITU
ED ATIVAZIONE CELLULE
INFIAMMATORIE
42

Formazione del GRANULOMA


Clinica

La sarcoidosi è una malattia multisistemica con una clinica molto variabile. Si può presentare con:

 Sintomi sistemici aspecifici: Febbre/febbricola, calo ponderale ,astenia e nessun deficit respiratorio.
 Sintomi organo specifici: nel 90% dei casi la sintomatologia è a carico del sistema respiratorio e dei
linfonodi reperibili durante l’esame obiettivo . I sintomi possono essere anche a carico della cute,
occhi, cuore, fegato, ossa.
 Assenza di sintomi: rappresenta il 30-50% dei casi. La diagnosi è puramente occasionale dopo una
radiografia del torace.
Ci sono forme di sarcoidosi che presentano determinati segni e sintomi:

 Sindrome di Lofgren: la più diffusa nella razza caucasica. Si caratterizza per la presenza di febbre,
eritema nodoso più spesso agli arti inferiori, riscontro radiologico di adenopatia ilomediastinica
bilaterale, poliartrite severa delle grosse articolazioni, uveite. La risoluzione di questa sindrome può
essere spontanea nell’80% dei casi senza che lo pneumologo inizi una terapia.
 Sindrome di Heerdorft: il soggetto presenta febbre, ingrossamento parotideo dolente, uveite
anteriore, paralisi del facciale, tutti segni e sintomi che inizialmente non portano il paziente a
rivolgersi allo pneumologo.
 Sindrome di Mikulicz: si caratterizza per la presenza di parotite e dacriocistite.
Ci sono forme di sarcoidosi che presentano un esordio più insidioso con tosse stizzosa da diversi mesi,
dispnea (non associata dal medico di base a sarcoidosi e quindi curata con aerosol e cortisonici), sintomi
sistemici aspecifici.

Organi interessati dalla sarcoidosi:

 APPARATO RESPIRATORIO E/O LINFONODI MEDIASTINICI: sono gli organi più


comunemente interessati (90% dei casi). Più spesso i granulomi della sarcoidosi si localizzano
nell’interstizio degli alveoli intorno a vasi e bronchi causando un deficit funzionale di tipo restrittivo
evidenziabile con la spirometria (sindrome restrittiva). Ben più raro è l’interessamento
endobronchiale lobare o segmentario dove i granulomi sono presenti nella mucosa endobronchiale
identificabili con l’endoscopia; in questo caso il paziente avrà una sindrome ostruttiva.
 OCCHI: coinvolti nel 25% dei casi di sarcoidosi. Il soggetto presenta uveite anteriore, congiuntivite,
corioretinite, neurite ottica.
 CUTE: coinvolta nel 25% dei casi di sarcoidosi con eventi acuti come l’eritema nodoso o eventi
cronici come il lupus pernio (placche violacee al volto con erosione di cartilagine ed osso), placche,
maculo papule, sarcoidosi su cicatrice (piccoli noduli facilmente biopsiabili).
 SISTEMA LINFATICO: il 90% dei pazienti presentano linfoadenopatia ilare, il 30%
linfoadenopatia periferica spesso cervicali, sovraclaveari, ascellari, inguinali, il 10-20%
splenomegalia modica o silente. I linfonodi sono lievemente ingranditi, mobili, non confluenti e non
ulcerati.
 FEGATO: può essere colpito nel 50-80% dei casi ma raramente è sintomatico.
 SISTEMA MUSCOLO SCHELETRICO: il 25-40% dei casi presenta artralgia. Il dolore
inizialemente è simil influenzali che con il tempo diventa artralgia cronica. Sono sintomi debilitanti
per il malato e spesso rimangono dopo la terapia.
 CUORE: raramente colpito (5% dei casi) ma quando lo è rappresenta la causa di morte. La presenza
di granulomi nel tessuto miocardio porta ad anomalie della conduzione e/o aritmie, cardiomiopatia
infiltrativa e morte improvvisa.

43
 SNCentrale e Periferico: coinvolto meno del 5% dei casi. Il paziente può presentare paralisi del
facciale, meno spesso del V e VIII, infiltrazione di ipofisi e ipotalamo, ipertensione endocranica,
cefale, confusione mentale e mononeuriti.
 RARAMENTE vengono colpiti il sistema riproduttivo, endocrino, digerente e i reni.

Stadiazione della malattia

Le linee guida (un po’ vecchie ma ancora accettate) individuano quatto stadi di malattia (classificati grazie
alla radiografia del torace) a seconda della localizzazione della sarcoidosi: parenchimale, linfonodale o
entrambe.

- Stadio I: la malattia si caratterizza per adenopatia ilare bilaterale, il parenchima polmonare rimane indenne;

- Stadio II: la malattia si caratterizza per adenopatia ilare bilaterale ed infiltrato parenchimale interstiziale che
assume l’aspetto micronodulare;

- Stadio III: infiltrato parenchimale interstiziale che causa un danno micronodulare senza adenopatia;

- Stadio IV: situazione irreversibile che spesso non ha nessuna risposta al trattamento terapeutico
caratterizzata da fibrosi dove i granulomi alterano l’architettura polmonare.

La malattia può esordire in qualsiasi stadio. È molto frequente che lo stadio I e lo stadio II rimangano tali
per tutta la vita e non evolvano verso successivi stadi mentre lo stadio III facilmente evolve verso lo stadio
IV

Diagnosi:

 ESAMI DI LABORATORIO: dal punto di vista laboratoristico siamo di fronte all’aspecificità; non
ci sono grandi elementi per confermare un sospetto di sarcoidosi. L’esame evidenzierà un aumento
della VES, ipercalciuria, ipercalcemia, aumento dell’ACE sierica (in questi malati non è utile per la
diagnosi tuttavia è utilizzato per il monitoraggio del paziente), linfocitopenia e alterazionin degli
indici di funzionalità epatica e renale;
 PROVE DI FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA: la spirometria non è utilizzata per fare diagnosi di
sarcoidosi ma per il follow up della malattia. La DLCO appare ridotta. Come in tutte le patologie
interstiziali il primo elemento alterato nell’emogas analisi è la pO2. Nelle fasi avanzate ci sarà
un’alterazione della pCO2 per meccanismi di compenso non adeguatamente funzionanti;
 TAC: la stadiazione viene fatta grazie alla radiografia ma l’esame principe in tutte le pneumopatie
interstiziali diffuse è la TAC ad alta risoluzione. Si caratterizza con un quadro di tipomicronodulare:
il soggetto con sarcoidosi si presenta con piccoli noduli irregolari (1-5mm) a distribuzione
perilinfatica e subpleurica che assumono l’aspetto “a collana di rosario”. Meno comune è la
confluenza dei piccoli nodi fino a formare masse con il collasso degli alveoli;
 LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE (BAL): il liquido di recupero avrà un’alta cellularità
assoluta (5-6 volte rispetto al soggetto normale), ci sarà un incremento dei linfociti e soprattutto un
aumento del rapporto linfociti CD4/CD8 utile per la diagnosi differenziale;
 BIOPSIA: necessaria per ottenere una diagnosi definitiva di sarcoidosi. Va eseguita sul sito più
accessibile e meno doloroso per il paziente (es. cute,linfonodi superficiali) oppure può essere
eseguita una biopsia transbronchiale con il prelievo di 4-5 frustoli. Se tramite la transbronchiale non
si arriva ad una diagnosi bisogna eseguire una biopsia chirurgica o in alternativa, quando la malattia
è altamente localizzata ai linfonodi mediastinici, la mediastinoscopia.

44
Storia naturale della malattia
Nel 50-70% dei casi ci sono remissioni spontanee nel 20-30% dei casi rimangono dei danni funzionali
individuabili alla spirometria. Il decorso è cronico/progressivo in una minima percentuale di pazienti (10-
30%). La gran parte dei pazienti trattati si stabilizza o migliora con lo steroide, ma raramente riesce a
sospendere o a ridurre la dose minima stabilizzante. La sarcoidosi può essere la causa diretta di morte (5%
dei casi) se insorge insufficienza polmonare, interessamento del miocardio o del SNC. Per il paziente con
insufficienza polmonare si può tentare il trapianto ma coloro in cui le malattia coinvolge il cuore e SNC non
c’è nessuna possibilità terapeutica.

Fattori prognostici
I soggetti appartenenti alla razza nera hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli di razza caucasica; i
soggetti giovani (<40 anni) hanno una prognosi migliore dei soggetti al di sopra dei 40 anni; la sindrome di
Lofgren ha una prognosi decisamente migliore rispetto alla sarcoidosi che si presenta inizialmente con il
lupus pernio, interessamento del miocardio e sistema nervoso. Nello stadio I la prognosi è estremamente
favorevole con remissione anche senza terapia (55-90%), gli stadi II (remissione 40-70%) e III (remissione
10-20%) possono avere remissione con il trattamento terapeutico, lo Stadio IV è una situazione irreversibile.

Trattamento
Lo steroide orale migliora la sintomatologia ed il quadro radiologico ma non influenza la progressione della
malattia. Per le lesioni cutanee lievi, l’uveite anteriore, lo stadio I polmonare, viene utilizzata una terapia
sintomatica e/o steroide topico. Stadio II, III, I progrediente o non remittente, grave sintomatologia d’organo,
interessamento cardiaco e del SNC, ipercalcemia, ipercalciuria e astenia con forte calo di peso, vengono
trattati con steroide per via sistemica.

Istologia della SARCOIDOSI ( prof.ssa Calabrese)


È una vera malattia granulomatosa dove i noduli macroscopicamente sono molto simili a quelli della TBC
con la quale dovremmo fare diagnosi differenziale. Colpiscono maggiormente i lobi superiori rispetto a
quelli inferiori. Spesso sono interessati anche i linfonodi mediastinici come nella TBC.

Microscopicamente i granulomi si caratterizzano per:

 assenza di necrosi caseosa;


 localizzazione lungo i vasi e i bronchi (facilmente reperibili con l’esame endoscopico);
 presenza di cellule giganti plurinucleate che possono contenere corpi asteroidi ( aggregati di
microfilamenti di vimentina e mictotubuli) o corpi di Schaumann (residui lisosomi ali spesso con
delle micro calcificazioni);
 nelle forme avanzate: aree di scleroialinosi con calciosi.
[Attenzione: esistono patologie con fenotipo molto simile alla sarcoidosi  gli elementi sopra descritti non
sono da utilizzare singolarmente per la diagnosi differenziale. Queste caratteristiche possiamo trovarle in
altre patologie come: berilliosi, granuloma da corpo estraneo, granulomi infettivi); inoltre per fare diagnosi
bisogna avvalersi della clinica e dell’esame microbiologico.]

La biopsia trans bronchiale è un esame importante ed altamente sensibile (90%) nella rilevazione della
malattia. Il bronco lavaggio è uno strumento estremamente utile perché permette di trovare una linfocitosi
con aumento dei linfociti CD4; la linfocitosi non è più presente quando la malattia si sta evolvendo verso una
fibrosi.

Una sensibilità > del 90% è raggiunta quando vengono prelevati frustoli adeguati: almeno 4 frustoli
comprensivi di parenchima alveolare.
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ISTIOCITOSI X
È una pneumopatia granulomatosa legata al fumo di sigaretta caratterizzata dall’infiltrazione, focale o
diffusa, di cellule di Langerhans nell’organo coinvolto. L’incidenza esatta non è conosciuta ed è difficile da
determinare poiché può decorrere asintomatica e risolversi spontaneamente. È frequente soprattutto nei
giovani adulti, con un picco di incidenza compreso tra i 20 e 40 anni. Rappresenta meno del 5% delle
interstiziopatie diagnosticate. Si caratterizzata per la presenza di cellule di Langerhans disposte in noduli
multipli, bilaterali, interstiziali, peribronchiolari che frequentemente conducono a cavitazioni. Il
coinvolgimento polmonare può essere isolato o far parte di una patologia multiorgano.

Il fumo rappresenta un fattore di rischio molto importante per lo sviluppo della malattia messo in evidenza
da numerosi studi che dimostrano il suo ruolo chiave in fumatori ed ex fumatori.

Clinica
La presentazione clinica è varia. I sintomi clinici più frequenti sono la dispnea, tosse ed il dolore toracico. I
sintomi meno frequenti sono l’emottisi, lo pneumotorace spontaneo bilaterale o ricorrente, sintomi sistemici
( febbre, astenia, sudorazioni notturne, anoressia, perdita di peso), sintomi extrapolmonari ( lesioni ossee,
diabete insipido, lesioni cutanee).

Circa il 25% dei pazienti è asintomatico e la patologia viene scoperta con un riscontro accidentale alla Rx-
torace. L’esame obiettivo molto spesso risulta negativo così come le prove di funzionalità respiratorie che
risultano alterate quando la malattia è compromettente e danneggia il parenchima.

Il quadro radiologico dopo TAC ad alta risoluzione evidenzia la formazione di piccole cisti a parete sottile
(3mm), ben definite, di solito contenenti aria ed eventualmente confluenti che presentano diversa morfologia
( l’Rx difficilmente mettete in evidenza le lesioni). In concomitanza alle cisti si trovano dei piccoli noduli.
L’eziopatogenesi inizialmente prevede la formazione di noduli che nel tempo si ingrandiscono, si escavano e
si trasformano in cisti. La prevalenza del danno è maggiore nei lobuli superiori rispetto agli inferiori e alle
basi polmonari.

La principale malattia con cui entra in diagnosi differenziale è la linfangioleiomiomatosi. Anch’essa è


caratterizzata da cisti ma colpisce prevalentemente le donne in età fertile e non ha nulla a che fare con il
fumo di sigaretta. Le cisti della linfangioleiomiomatosi hanno una forma rotondeggiante ed uniforme, una
distribuzione omogenea in tutti i lobi e non presentano lesioni nodulari.

Diagnosi
Per fare diagnosi si utilizza il lavaggio broncoalveolare che evidenzierà la presenza di cellule di Langerhans
nel liquido di recupero. La biopsia transbronchiale è scarsamente diagnostica di istiocitosi X, a causa della
natura patchy della patologia. La biopsia chirurgica è la migliore per la diagnosi istologica.

Prognosi
L’evoluzione dell’istiocitosi X è molto variabile tanto che in alcuni pazienti avviene una remissione
spontanea dei sintomi ma in altri la patologia evolve in pneumopatia fibrotica all’ultimo stadio.

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Trattamento
I soggetti con istiocitosi X devono smettere di fumare. Se non migliorano né si stabilizzano dopo
l’astensione dal fumo si inizia una terapia con gli steroidi. Nelle forme che evolvono verso l’insufficienza
respiratoria va preso in considerazione il trapianto di polmone.

Istologia dell’ISTIOCITOSI X o GRANULOMA EOSINOFILO ( prof.ssa Calabrese)


In realtà il patologo non vede un vero e proprio granuloma ma un infiltrato caratterizzato da elementi di tipo
monocitario ma soprattutto un infiltrato interstiziale ricco di eosinofili e di cellule di Langerhans. Altri
elementi che caratterizzano l’aggregato linfo-monocitario interstiziale flogistico sono i macrofagi pigmentati
(colorazione dovuta al pigmento del fumo di sigaretta). Le lesioni spesso interessano i bronchi/bronchioli.
Nel tempo l’infiltrato infiammatorio va inconto a cicatrizzazione e la struttura che origina causa trazione sul
parenchima circostante giustificando l’aspetto cistico. Le cisti possono localizzarsi in sede periferica,
rompersi e dare pneumotorace.

L’anatomopatologo definisce un’istiocitosi florida nel momento in cui sono presenti tutti gli elementi
infiammatori : linfociti, macrofagi, tanti eosinofili e tante cellule di Langerhans.
Se il soggetto continua a fumare la patologia diventa progressiva e talvolta non responsiva ai presidi
terapeutico. Il parenchima si riempie di cisti ed i polmoni diventano delle spugne piene di buchi dove l’unica
soluzione per il paziente è il trapianto. Anche nel polmone trapiantato si possono trovare delle zone di
istiocitosi florida. Il marcatore per identificare le cellule di Langerhans è il marcatore immunoistochimico
CD1a. Una volta le cellule di Langerhans venivano identificate al microscopio elettronico per la presenza nel
citoplasma dei corpi di Birbeck; attualmente questa metodica non si utilizza più perché lunga e costosa. La
cellula presenta un nucleo leggermente inciso o reniforme con cromatina finemente dispersa e un citoplasma
eosinofilo. Quando la patologia cronicizza e diventa fibrotica si ritrovano cellule definite a cicatrice
dall’aspetto stellato localizzate a livello broncocentrico. La biopsia transbronchiale è uno degli elementi gold
standard per fare diagnosi di istocitosi e ha sensibilità superiore al 30%. Il BAL è utile perchè le cellule di
Langerhans desquamando si ritrovano all’interno del liquido del lavaggio broncoalveolare. Per avere una
diagnosi altamente suggestiva di istiocitosi X il patologo deve trovare una percentuale di cellule di
Langerhans superiore al 5% delle cellule recuperate con il BAL ( il soggetto fumatore presenta un aumento
delle cellule di Langerhans mai superiore al 2.5%).

Frequentemente all’istiocitosi X si possono associare alcune malattie:

 carcinoma del polmone a grandi cellule perché i soggetti sono fumatori;


 linfoma di Hodgkin e non Hodgkin;
 ricorrenza della malattia nel soggetto trapiantato (Padova ha già trapiantato 3 soggetti con istiocitosi
X ed allo stato attuale non si è sviluppata ricorrenza).

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA (AAE) o POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’


Le alveoliti allergiche estrinseche,note anche come polmoniti da ipersensibilità, costituiscono una patologia
polmonare che riconosce nel meccanismo patogenetico una causa immunologia secondaria alla ripetuta
esposizione ad agenti sensibilizzanti (antigeni). Gli antigeni vengono inalati come aerosol in diversi ambienti
(domestico, rurale, industriale) e possono derivare da:

 Polveri organiche (spore, batteri termofili, funghi, proteine animali,spesso di uccelli contaminanti
vegetali, legno, corteccia);
 Sostanze chimiche.
Numerosi sono gli antigeni che possono causare AAE, ma gli aspetti clinici ed anatomo patologici sono
simili indipendentemente dal tipo di polvere inalata. Sono descritte specificamente numerose sindromi, a
seconda dell’esposizione professionale dell’individuo. Il polmone del contadino (farmer lung’s) deriva
dall’esposizione a polveri generate nel fieno raccolto umido, tiepido che permette la rapida proliferazione di

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spore di actinomiceti termofili. Il polmone dell’allevatore di piccioni ( malattia dell’amatore di uccelli) è
provocata da proteine del siero, delle secrezioni o delle penne degli uccelli. Il polmone da umidificatore o da
aria condizionata è causato da batteri termofili presente nell’acqua riscaldata dei serbatoi.

Nonostante il termine, le AAE non sono associate ad una aumento delle IgE o degli eosinofili.

Clinica
 Forma acuta: si manifestano episodi di febbre, brividi, tosse e dispnea in un soggetto gia
sensibilizzato, tipicamente 4-8 ore dopo la riesposizione all’antigene. Possono essere presenti anche
anoressia, nausea e vomito.
All’auscultazione si possono rilevare rantoli inspiratori a piccole medie bolle. I sibili sono rari.

Quando si allontana l’antigene, i sintomi in genere si alleviano entro poche ore, sebbene la completa
remissione possa richiedere settimane e la fibrosi polmonare può seguire a ripetuti episodi.

 Forma subacuta: può insorgere in maniera insidiosa con tosse e dispnea in un periodo di giorni o
settimane, con una progressione che talvolta richiede il ricovero d’urgenza in ospedale.
 Forma cronica: si possono sviluppare nel giro di mesi o anni dispnea da sforzo ingravescente, tosse
produttiva,astenia e perdita di peso; la malattia può evolvere fino all’insufficienza cronica.

Le prove di funzionalità respiratoria nell’AAE mostrano:

1. un quadro restrittivo con volumi polmonari ridotti;


2. capacità di diffusione del CO ridotta;
3. ipossiemia;
4. rapporti ventilazione/perfusione anormali.
L’ostruzione delle vie aeree è infrequente nella malattia acuta, ma può svilupparsi nella forma cronica.

La TC ad alta risoluzione permette di vedere un’opacità a vetro smerigliato e noduli che colpiscono
maggiormente i lobuli superiori rispetto a quelli inferiori.

Diagnosi
La diagnosi viene fatta dopo l’anamnesi che metterà in evidenza una storia di esposizione ambientale, il
quadro clinico che ricaviamo dall’esame obiettivo, RX/ TC ad alta risoluzione del torace e l’esame della
funzionalità respiratoria. Il campione del lavaggio bronchiale evidenzia che il numero di linfociti, in
particolare dlle cellule T, può essere aumentato nelle polmoniti da ipersensibilità. La sottopolazione delle
cellule T CD4+ può essere predominante in alcun fasi della polmonite da ipersensibilità. La biopsia
transbronchiale viene utilizzata nelle forme in cui non si riesce a riscontrare una forma antigenica o in
presenza di discrepanze clinico-radiologico-funzionali. La presenza nel siero di anticorpi precipitanti
specifici contro l’antigene sospetto aiuta a confermare la diagnosi ma non è decisiva la loro presenza o
assenza. Una storia di esposizione può fornire indizi suggestivi (per es. una persona esposta sul posto di
lavoro può diventare asintomatica ogni fine settimana o i sintomi possono ricomparire dopo 4-8 ore dopo la
riesposizione).

Istologia dell’ ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA (AAE) o POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’


(prof.ssa Calabrese)
La diagnosi di certezza è affidata alla dimostrazione delle lesioni istopatologiche. La biopsia viene fatta nella
fase cronica e non acuta. Istologia:

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 infiltrato interstiziale linfocitario (non sono presenti eosinofili) di localizzazione bronchiolo centrica;
 possono essere presenti dei granulomi ma a differenza della sarcoidosi e TBC sono molto piccoli;
 possono esserci delle cellule plurinucleate giganti talora con corpi birifrangenti;
 presenza dei macrofagi schiumosi intralveolare. La lesione broncocentrica può ostruire il bronco
causando un accumulano di macrofagi a valle;
 se la lesione si cicatrizza si può avere un’evoluzione fibroblastica con un pattern di polmonite in
organizzazione.
Diagnosi differenziale tra ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA e:

 SARCOIDOSI: l’AAE presenta granulomi molto più piccoli e numerosi, spesso preribronchiali. Gli
infiltrati linfocitari sono costituiti da linfociti CD4 nella sarcoidosi e CD8 nell’AAE ( utilità
dell’immunoistochimica sul BAL);
 GRANULOMATOSI INFETTIVE: si presentano con necrosi e microorganismi infettivi;
 FARMACI: metrotrexate  anamnesi;

CASO CLINICO: paziente S.R.


• Anamnesi fisiologica: uomo, 62 anni, italiano, ex fumatore da 10 anni di 20 pacchi/anno, pensionato,
ex operatore ecologico, possiede due canarini.
• Anamnesi familiare: sorella affetta da asma bronchiale.
• Anamnesi patologica remota: ernia iatale con reflusso gastroesofageo da circa un anno trattato con
PPI, ipertensione arteriosa essenziale in terapia con ACE inibitore dal 1997.
• Anamnesi patologica prossima: da circa 5 mesi riferisce tosse secca persistente e stizzosa, dispnea
che inizia per sforzi intensi e poi moderati che complica le attività quotidiane, stanchezza, calo
ponderale di 2 Kg in circa 2 mesi.
• Esame obiettivo: apiretico; E.O. del torace: i due emitoraci sono simmetrici, FVT normotrasmesso,
suono chiaro polmonare, crepitii di tipo secco inspiratori ad entrambe le basi con prevalenza a dx
rispetto al campo inferiore di sx. Nessuna linfadenopatia.
Quali esami richiedere?
• Rx torace: mette in evidenza un ispessimento della trama polmonare con aspetto reticolare al di sopra
dell’emidiaframma di dx. Possiamo dire che il danno è prevalente alle basi, è bilaterale e ha un
pattern reticolare.
• Spirometria:
o capacità vitale (VC) = 80,2% rispetto al teorico;
o capacità vitale forzata (FVC) = 70,2% rispetto al teorico;
o FEV1 = 80%;
o Indice di Tiffenau (FEV1/FVC) = 87.54%.
L’indice di Tiffenau, la VC e la FEV1 sono nella norma; FVC è anomalo. Per individuare la
capacità polmonare totale e il volume residuo devo far fare una spirometria con l’Elio: nel
soggetto, dopo sprirometria con Elio, la capacità polmonare totale risultava normale.
• Test di diffusione alveolo-capillare del CO (DLCO): permette di vedere se c’è interstiziopatia. Il
soggetto presenta un indice del 51% rispetto al soggetto teorico la metà di quanto il paziente
dovrebbe diffondere quindi il danno è considerato moderato/marcato.
• Emogasanalisi:
o pH: 7,45
o pO2: 72 mmHg
o pCO2: 38,2 mmHg
o HCO3-: 27,6 mmol/l
La pressione dell’ossigeno è alterata ma non a livelli tali da prescrivere ossigeno terapia.
• Esami di laboratorio:
o esame emocromocitometrico e leucocitario nella norma
o indice di funzionalità epatica e renale nella norma
o elettroliti nella norma
o VES e PCR nella norma

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o ACE sierico nella norma
o Autoanticorpi per le collagenopatie: negativi
• TAC ad alta risoluzione: conferma il quadro reticolare della Rx con interessamento dell’interstizio
interlobulare. La lesione è minima ma evidente. Si nota un sovvertimento del polmone che arriva ad
avere le caratteristiche di polmone ad alveare. Il referto del radiologo riferisce degli ispessimenti
settali con distorsione dell’architettura polmonare, presenza di microcisti e bronchiectasie da
trazione  pneumopatia interstiziale a localizzazione medio basale.
• Lavaggio broncoalveolare: importante situazione infiammatoria con aumento della quota dei
linfociti CD4+ e lieve aumento dei neutrofili ed eosinofili.
• Esami colturali: negativi per batteri, miceti e micobatteri.

Il soggetto presenta una fibrosi polmonare idiopatica. Il follow up della fibrosi polmonare avviene valutando
la funzionalità respiratoria.

23.11.10
Stefano Liverani
Pneumo - Dott. Balestro

CARCINOMA DEL POLMONE

INCIDENZA

L’incidenza globale è in aumento. L’età media in cui si fa diagnosi si è abbassata: l’incidenza è massima tra
i 55 e i 65 anni, talvolta è un riscontro occasionale anche in soggetti più giovani. Questo è dovuto sia al
miglioramento della tecnologia disponibile in diagnostica per immagini, ma anche alla diffusione del fumo
di sigaretta. Il rapporto M/F era 7/1 in passato, e adesso si è arrivati a 2/1.

• Nel maschio: incidenza molto elevata.


• Nella femmina: incidenza elevata, non come nel maschio ma in aumento rispetto al passato. Questo è
dovuto fondamentalmente al fatto che il vizio del fumo si è diffuso maggiormente anche all’interno della
popolazione femminile.

MORTALITÀ

È molto elevata rispetto all’incidenza, soprattutto perché la diagnosi è tendenzialmente tardiva rispetto ad
altri tipi di neoplasie.

• Nel maschio: è il tumore che causa più decessi (28,3%)


• Nella femmina: è il secondo per mortalità, dopo il cancro alla mammella (9,5%).

PREVENZIONE

Esiste una importante attività di prevenzione nei confronti del fumo in quanto fattore di rischio. L’attività di
prevenzione culmina nel Centro di Disassuefazione dal Fumo, nel quale i fumatori che vogliono smettere
vengono assistiti da una equipe multidisciplinare consistente in Pneumologo, Tossicologo, Psicoterapeuta.
Entro 10 anni probabilmente si potranno osservare i primi risultati positivi.

DIAGNOSI

Al momento della diagnosi:

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• Il 15% dei pazienti ha un carcinoma localizzato. Questi pazienti (purtroppo come si nota sono solo una
minima parte) possono usufruire dell’intervento terapeutico più risolutivo, che è la chirurgia. È sempre
associato un trattamento chemioterapico per maggiore sicurezza.
• Il 25% dei pazienti ha un carcinoma diffuso anche ai linfonodi loco-regionali. In questo caso è possibile
la terapia del tumore attraverso una resezione chirurgica, associata alla chemioterapia (che avrà maggior
peso, per il maggiore rischio relativo di diffusione delle cellule neoplastiche).
• Il 60% dei pazienti ha anche metastasi a distanza (il che significa anche solo al polmone di destra). In
questo caso la chirurgia non è praticabile, e questo porta a prognosi tendenzialmente infausta, perché
chemioterapia e radioterapia non sono risolutive nei confronti del carcinoma polmonare.

FATTORI DI RISCHIO

Si hanno scarse certezze nel campo dell’eziopatogenesi, pertanto è importante ricordare i fattori di rischio:

• Fumo di tabacco: principale fattore di rischio (responsabile dell’80-90% dei casi con un rischio 60-70
volte maggiore rispetto ai soggetti non fumatori).
• Fumo passivo: (sembra sia responsabile del 25% dei casi nei non fumatori).
• Inquinamento atmosferico.
• Età avanzata.

CLASSIFICAZIONE

Il significato di questa distinzione è importante perché hanno prognosi e approccio terapeutico diversi.
Chiaramente l’identificazione è di pertinenza dell’anatomo-patologo.

• Carcinoma non a piccole cellule (75% dei casi): sono ulteriormente suddivisi in base all’istotipo:
- Adenocarcinoma
- Carcinoma squamo-cellulare (o a cellule squamose, o epidermoide)
• Carcinoma a piccole cellule o “microcitoma” (25% dei casi).

Microcitoma: forte tendenza alla metastatizzazione (alta aggressività, che si traduce in una elevata
probabilità di riscontrare metastasi già al momento della diagnosi). Dato che il microcitoma metastatizza
facilmente ed ha una buona risposta alla chemioterapia, il trattamento di prima linea è solitamente di
pertinenza oncologica.
Carcinomi non a piccole cellule: hanno minore tendenza alla metastasi, quindi è più facile riscontrare
all’esordio la sola neoplasia primitiva. Chiaramente se vi è solo una neoplasia primitiva non diffusa (il tutto
viene verificato tramite attenta stadiazione) il trattamento di prima linea è di tipo chirurgico ed è solitamente
risolutivo. È possibile una terapia chemioterapica (che sarà il trattamento di prima linea nel caso di neoplasie
inoperabili), ma non produce risultati così positivi come invece accade nel microcitoma. Può infatti rallentare
o bloccare la crescita neoplastica, ma solitamente non la guarisce.

PRESENTAZIONE CLINICA

Esistono alcune caratteristiche che possono orientare il medico verso l’istotipo della neoplasia, dopo riscontri
broncoscopici o radiologici.

• Carcinoma non a piccole cellule:


- Carcinoma squamo-cellulare (o a cellule squamose, o epidermoide): è il principale istotipo associato
a fumo di sigaretta. Si presenta con una crescita prevalentemente centrale: tende quindi a formare
una massa relativamente ampia e ipodensa, vegetante (invade più facilmente tessuti circostanti), che
può andare a ostruire un bronco, ed è quindi individuabile solitamente con una broncoscopia.

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- Adenocarcinoma: si presenta con una crescita prevalentemente periferica. Ha maggiore tendenza alla
metastatizzazione rispetto al carcinoma squamo-cellulare. Sarà quindi più frequente una stadiazione
avanzata già alla diagnosi, il che implica impossibilità della chirurgia e prognosi peggiore.
• Carcinoma a piccole cellule:
Ha spesso sviluppo centrale, e sintomatologia clinica simile a quella di massa occupante spazio, nei
confronti di strutture mediastiniche (es. compressione della vena cava). Ha anche facile diffusione
metastatica, ed è importante ricordare che risponde bene alla terapia.

SEGNI E SINTOMI

Asintomatico (10-15%): difficilmente una neoplasia molto sviluppata non dà sintomi, quindi a questa
piccola percentuale di casi possiamo ascrivere quelle lesioni neoplastiche diagnosticate precocemente e in
modo casuale durante esami eseguiti per altre ragioni. Se la massa neoplastica è particolarmente piccola, non
darà né segni di massa occupante spazio né avrà causato sindromi paraneoplastiche.

Sintomi/segni legati alla crescita locale: la lesione occupa spazio, e questo può portare a stenosi o
occlusione di un bronco (ne deriva atelettasia), oppure provocare compressione di strutture mediastiniche.

Sintomi/segni di diffusione regionale intratoracica (per contiguità o per distribuzione linfatica): la


distribuzione per via linfatica può provocare nelle fasi avanzate linfangite carcinomatosa.

Sintomi/segni di metastatizzazione: dipendono dalla localizzazione delle metastasi.

Sindrome paraneoplastica: es. trombofilia (che si manifesta ad es. con embolia polmonare), febbre
aspecifica, cachessia, anemia normocitica.

Sintomi respiratori: sono spesso presenti, ma sono tendenzialmente a-specifici e quindi non patognomonici.
La crescita locale può provocare irritazione e danno locale, e poi:

Crescita centrale:

• Tosse
• Emottisi (o emoftoe)
• Sintomi/segni da ostruzione: broncospasmo, fischi e gemiti all’EO

Crescita periferica:

• Pleurodinia
• Versamento pleurico
• Dispnea
• Ascesso polmonare

Diffusione per contiguità:

• Riduzione del flusso tracheale/bronchiale: dispnea


• Compressione di strutture mediastiniche
- Esofago: disfagia, rigurgito, dimagrimento
- Nervo laringeo ricorrente: raucedine, alterazioni della voce.
- Nervo frenico: innalzamento di un emidiaframma
• Versamento pleurico: si verifica in caso di tumori a sviluppo periferico (es. adenocarcinoma). In questo
caso è fondamentale ricercare le cellule neoplastiche nel liquido pleurico, e farne la citologia.

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• Sindrome di Pancoast: si verifica in tumori a crescita apicale. Si ha infiltrazione del plesso brachiale e
delle prime due coste, che vengono progressivamente erose. Si ha dolore della spalla con irradiazione
ulnare. Successivamente si ha debolezza e poi paresi dell'arto coinvolto.
• Sindrome di Horner: si verifica in tumori a crescita apicale. Si ha infiltrazione di strutture nervose
ortosimpatiche cervicali (ganglio stellato e catena paravertebrale ortosimpatica). Si ha enoftalmo, miosi,
ptosi, anidrosi facciale omolaterale alla sede di infiltrazione.
• Sindrome della vena cava superiore: si verifica per compressione della cava superiore. Ne deriva una
congestione con edema della testa, del collo, del busto superiore (edema a mantellina). Si hanno inoltre
circoli collaterali superficiali.
METASTASI A DISTANZA

• Encefalo: può esserci metastatizzazione anche in assenza di deficit neurologici.


• Fegato: può esserci metastatizzazione anche in assenza di deficit di funzione epatica.
• Surrene
• Ossa

SINDROMI PARANEOPLASTICHE

Spesso sono il primo segno di malattia. Possono simulare una malattia disseminata. Regrediscono trattando
la neoplasia (utile il debulking attraverso chemioterapia). Eziologia:

• Endocrina
• Neurologica
• Irritativa
• Muscolare: miopatie
• Ematologica
• Cutanea
• Segni aspecifici: calo ponderale, anoressia (significativi e indicativi in soggetti a rischio per neoplasia)

ITER DIAGNOSTICO

Anamnesi (fattori di rischio) ed esame obiettivo.

Primo esame:

• Radiografia del torace

Per avere più informazioni:

• TC torace (con mezzo di contrasto): permette di individuare metastasi linfonodali e mediastiniche.


Inoltre permette di stabilire quale metodica broncoscopica utilizzare.

Per la stadiazione:

• PET-TC: in grado di classificare l’attività metabolica della massa neoplastica. Buona sensibilità e
specificità, utile allo staging, ma non adeguata allo studio del malato di tipo diagnostico, perché ci sono:
- Falsi positivi: granulomi tubercolari o dovuti alla sarcoidosi.
- Falsi negativi: carcinoma bronchiolo-alveolare.
• TC addome/ TC encefalo: per l’individuazione di eventuali metastasi nel caso il sospetto di neoplasia
polmonare sia molto forte.

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• Scintigrafia ossea: per individuare metastasi ossee.

In base ai risultati della TC o ai segni clinici, e per ottenere campioni bioptici:

• Broncoscopia, che permette:


- Biopsia bronchiale diretta: si esegue qualora alla TC si individui una massa bronchiale evidente.
- TBNA (Trans-Bronchial Needle Aspiration): si esegue qualora la TC evidenzi una massa linfonodale
evidente, e aiuta la stadiazione.
• Toracentesi: in caso vi sia versamento pleurico a possibile origine neoplastica.
• Agobiopsia transcutanea eseguita sotto guida TC

STADIAZIONE Dott. Zuin (chirurgo)

La stadiazione è la definizione dell’estensione loco-regionale e a distanza del tumore. Si fonda su tre


parametri che compongono il cosiddetto TNM: dimensioni del tumore (T), stato linfonodale (N), presenza di
metastasi (M). Serve a classificare il tumore in modo da poter assegnare una prognosi e definire un approccio
terapeutico. Non è una definizione fissa ma viene aggiornata periodicamente, l’ultimo aggiornamento è di
quest’anno.

PARAMETRO T

Descrive le dimensioni del tumore e i suoi rapporti con gli organi vicini in quatto stadi da T1 a T4: la
prognosi peggiora progressivamente. Per definirlo sono fondamentali gli esami radiologici, in primo luogo
l’RX torace, mentre TC e RM sono utili nelle situazioni “di passaggio”, cioè quando il tumore è al confine
tra la regione toracica e quella cervicale o addominale. La broncoscopia serve a definire i rapporti della
neoplasia con l’albero bronchiale. Mediastinoscopia e videotoracoscopia possono entrare nella definizione
del T, ma sono più utili con gli altri parametri.

Tx: quando non si riesce ad individuare la neoplasia nonostante un esame citologico positivo.

T1: detto anche “lesione a moneta” per le sue dimensioni ridotte, è spesso di riscontro occasionale in
pazienti asintomatici grazie ad un esame radiologico eseguito per altro motivo. È una neoplasia più piccola di
3 cm, completamente circondata da parenchima polmonare senza invasione della pleura viscerale, e può
coinvolgere l’albero bronchiale al massimo a livello di un bronco lobare. TC e broncoscopia sono importanti
per questa definizione.

T2

• Tumore maggiore di 3 cm ma minore di 7. Tra 3 e 5 cm è definito T2A, tra 5 e 7 T2B.


• Tumore più piccolo di 3 cm che però invade la pleura viscerale.
• Tumore che invade il bronco principale, restando distante almeno 2 cm dalla diramazione carenale.
• Atelettasia di un lobo polmonare, che indica che il tumore ha occluso un bronco lobare. L’ostruzione
bronchiale impedisce la ventilazione del lobo, ciò fa sì che l’aria venga riassorbita, causando atelettasia.
Si ha una trazione mediastinica su quel lato, per cui nell’immagine radiologica notiamo l’opacamento di
un’area polmonare e la retrazione della tachea verso lo stesso lato.

T3

• Coinvolgimento di strutture extrapolmonari, ancora resecabili, indipendentemente dalle dimensioni del


tumore. Possono essere coinvolti pleura parietale, pleura mediastinica, pericardio parietale, nervo frenico
(l’infiltrazione del nervo frenico causa l’innalzamento del diaframma, visibile alla radiografia), parete

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toracica, diaframma. Il tumore di Pancoast è sempre T3 o T4: si tratta di una neoplasia dell’apice
polmonare, che va facilmente ad interessare la colonna vertebrale, le prime due coste, l’esofago, il plesso
brachiale, o i vasi succlavi.
• Coinvolgimento del bronco principale, a meno di 2 cm dalla carena, che non coinvolge la carena.
Nell’immagine radiologica notiamo l’opacamento diffuso di un polmone e la retrazione tracheale, che
indicano l’atelettasia causata dall’ostruzione del bronco principale.
• Presenza di noduli neoplastici satelliti nello stesso lobo del tumore.
• Neoplasia più grande di 7 cm.

T4

• Coinvolgimento di strutture extrapolmonari non più resecabili. Si tratta di strutture mediastiniche:


esofago, trachea, carena, grandi vasi mediastinici (vena cava, aorta, tronchi sovraortici, arterie e vene
polmonari), cuore, nervo laringeo inferiore, vertebre. La presenza di sindrome cavale indica non solo che
la vena cava è schiacciata, ma che in essa c’è infiltrazione neoplastica.
• Noduli tumorali in un lobo diverso da quello da cui si è originato il tumore, ma sullo stesso lato.

PARAMETRO N

È il fattore prognostico più importante. Si va da N0 (assenza di linfonodi coinvolti) a N3.

N1: coinvolgimento di linfonodi polmonari, ilari, peribronchiali dello stesso lato della malattia.

N2: coinvolgimento di linfonodi del mediastino dello stesso lato della malattia, e della carena. La carena è
una stazione intermedia e si considera omolaterale per ogni lato.

N3: coinvolgimento di linfonodi controlaterali intratoracici, o omolaterali extratoracici (scaleni o


sovraclaveari). Linfonodi extratoracici sono considerati metastasi.

Le principali stazioni linfonodali sono distinte secondo una numerazione crescente dalla regione
mediastinica alla regione peribronchiale (es. stazioni paratracheali, peribronchiali, carenali, paraesofagee).
Vanno studiate sia in maniera clinico-radiologica che, dove possibile, con metodiche invasive.

Il parametro N è il più importante: è quello che distingue i pazienti che vanno operati subito da quelli che
devono essere trattati dall’oncologo, o che non devono proprio essere operati. Quindi è necessario avere
informazioni non solo radiologiche (TC e PET) ma anche istologiche per avere la conferma del
coinvolgimento linfonodale. L’aspetto radiologico è fondamentale per decidere quali linfonodi indagare con
l’istologia.

Le principale metodica di esplorazione del mediatino è la mediastinoscopia. È una manovra invasiva, viene
eseguita in sala operatoria in anestesia generale e consente di arrivare alle stazioni linfonodali paratracheali e
carenali, le più importanti dal punto di vista prognostico. Va effettuata nei casi con referto radiologico
sospetto: linfonodi aumentati di dimensione alla TC o con attività superiore al normale alla PET. Si esegue
un’incisione al giugulo sternale, si arriva attraverso i muscoli pretiroidei alla fascia pretracheale, si fa lo
scollamento con il dito fino alla carena e si inserisce lo strumento che consente di eseguire le biopsie. Questa
è la metodica di riferimento, il Gold Standard. È una manovra rischiosa, chi la fa deve essere anche in grado
di riparare i danni che può causare. La biopsia viene fatta tra la vena cava, la vena azygos, l’arteria
polmonare, il tronco arterioso anonimo e il nervo ricorrente sinistro.

Si è cercato di individuare altre metodiche, come la TBNA (transbronchial needle aspiration) che abbiano gli
stessi risultati con una invasività minore. In questo caso il chirurgo sta alle spalle del paziente ed inserisce lo
strumento lungo la trachea; i linfonodi prelevati sono i paratracheali e i sottoclaveari.

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PARAMETRO M

• Presenza di metastasi in altri organi (cervello, fegato, surrene), o nei linfonodi extraregionali (per
esempio un linfonodo addominale), o nel polmone controlaterale.
• Versamento pleurico o pericardico maligno, cioè con riscontro citologico di cellule neoplastiche.

La combinazione dei tre fattori dà lo stadio della malattia. È uno schema abbastanza complesso che però
combina le informazioni che possediamo definendo prognosi ed indicazioni terapeutiche.

DIAGNOSI MORFOLOGICA Prof. Calabrese

Può essere istologica, quando i patologi eseguono una descrizione su frustoli polmonari prelevati con biopsia
transbronchiale, agobiopsia, biopsia chirurgica (VATS: in toracoscopia video assistita), oppure sul pezzo
operatorio (estemporanea fatta durante l’operazione).

Può anche essere citologica, quando viene fatta su materiale raccolto con broncolavaggio, broncoaspirato,
agoaspirato dei linfonodi, agoaspirato sotto TC di un nodulo periferico o di un versamento pleurico (ci sono
neoplasie che per contiguità possono invadere la pleura causando un versamento pleurico). Il prelievo
citologico è meno invasivo di quello istologico, e talvolta un broncoaspirato o perfino uno sputo indotto
possono essere diagnostici di malattia. Però la citologia non ci mostra l’architettura tissutale, che vediamo
bene con l’istologia, e talvolta non ci aiuta nemmeno nella fenotipizzazione della neoplasia. Quindi la
citologia è utile come metodica non invasiva, però non mi aiuta a dire di quale istotipo cellulare si tratta.
Invece la biopsia, sia transbronchiale che ancor più la VATS, cioè la biopsia chirurgica, ci aiuta moltissimo.

È chiaro che per giungere ad una diagnosi un esame transbronchiale deve fornire al patologo un numero di
frustoli sufficiente per refertare correttamente il processo patologico. Talvolta anche in un prelievo tissutale
non è possibile eseguire una corretta categorizzazione diagnostica, perché se la neoplasia è molto in necrosi
le aree valutabili dal patologo sono ridotte.

Classifichiamo i tumori polmonari in tumori primitivi e secondari. Il polmone è bersaglio di metastasi, ad


esempio il carcinoma della mammella dà elettivamente metastasi polmonari. I tumori primitivi a loro volta li
distinguiamo in forme benigne, distinte in epiteliali e mesenchimali, e forme maligne epiteliali e
mesenchimali.

AMARTOCONDROMA O AMARTOMA CONDROIDE

È una delle neoplasie benigne più frequenti: si tratta di una neoplasia mesenchimale, le neoplasie benigne
epiteliali sono infatti estremamente rare. Sono colpiti prevalentemente soggetti di sesso maschile. Si tratta di
solito di tumori di piccole dimensioni (1-3 cm) costituiti prevalentemente da tessuto connettivale, nel quale
possiamo avere una differenziazione in tessuto cartilagineo e tessuto osseo. Amartoma significa che c’è
un’eccessiva crescita di strutture normalmente presenti nel polmone: tessuto collagenico, cartilagine, cellule
epiteliali. Viceversa una neoformazione costituita da tessuto immaturo si chiama teratoma. Il teratoma è una
rarità nel polmone, è più frequente come neoplasia dell’apparato genitale. L’amartoma, pur raro, ricorre più
frequentemente. Ha margini abbastanza regolari, talvolta la presenza di calcificazioni all’interno dà
un’immagine caratteristica al radiologo. Istologicamente, sono presenti cartilagine e tessuto fibroadiposo,
con cellule epiteliali intrappolate nel mezzo.

Neoplasie maligne:

• Carcinoma squamoso.
• Carcinoma a piccole cellule.
• Adenocarcinoma.

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• Carcinoma a grandi cellule.
• Carcinoidi tipico e atipico.

CARCINOMA SQUAMOSO

È una neoplasia ilare: colpisce bronchi principali o lobari, le forme periferiche sono rare. Dal punto di vista
macroscopico ha un aspetto biancastro friabile e se ha una crescita esotipica si rende clinicamente evidente.
Più rare sono le forme infiltranti, che hanno un esordio clinico più subdolo. Dal punto di vista istologico è
costituito da aggregati di cellule epiteliali con un pattern squamoide, cioè quelle che troviamo nella cute. Le
cellule che lo costituiscono hanno il fenotipo di cellule acantosiche, cioè cellule unite da spine intercellulari,
ecco perché è definito anche carcinoma spinocellulare. Nelle forme ben differenziate, troviamo un aspetto
di vera e propria cheratinizzazione, cioè le cosiddette perle cornee.

Nella descrizione potete trovare anche alcuni aspetti di accompagnamento, come la presenza di fibrosi o di
flogosi. Nessuno di questi caratterizza attualmente la neoplasia in termini prognostici. Stessa cosa vale per il
grado di differenziazione (G 1, 2, 3). Cioè anche quando distinguiamo il carcinoma squamoso in ben
differenziato, moderatamente differenziato, lievemente differenziato, questo non è un parametro che
stratifichi la prognosi del paziente.

Il carcinoma squamoso origina dalla displasia della metaplasia squamosa, che può insorgere nelle vie aeree.
È una neoplasia fumo-correlata: il fumo determina una irritazione della mucosa bronchiale, che è rivestita da
un epitelio cilindrico e si difende con una metaplasia di tipo muciparo, che col tempo diventa di tipo
squamoide perché l’epitelio squamoso è più robusto. Se l’insulto continua, la metaplasia squamosa diventa
displasia. Si passa da una displasia di grado lieve a una di grado moderato (nella quale si ha un rapporto
nucleo-citoplasma a favore del nucleo), si ha un aumento delle mitosi, fino ad una neoplasia grave, il
cosiddetto carcinoma in situ. Purtroppo non abbiamo gli strumenti, come in altre sedi come la cervice
uterina, per monitorare questa trasformazione. Sono state effettuate campagne per utilizzare metodiche non
invasive come lo sputo indotto, ma purtroppo si sono rivelate poco efficienti.

Il carcinoma ben differenziato con cheratinizzazione centrale è spesso accompagnato da un infiltrato


linfocitario. Per altre neoplasie, per esempio il melanoma, la presenza di infiltrato linfocitario indica che
quella neoplasia va meglio rispetto ad altre: questo non avviene per il carcinoma squamoso.

Ci sono anche carcinomi squamosi poco differenziati, con cellule fusate che si contrappongono ad altre con
un pattern squamoso.

ADENOCARCINOMA

È di solito una neoplasia periferica. Talvolta può insorgere su cicatrici, e si discute se la cicatrice (cioè la
fibrosi) possa essere un trigger di trasformazione neoplastica o se la fibrosi venga dopo la neoplasia. Si
chiama adenocarcinoma proprio perché le cellule neoplastiche si dispongono a formare tubuli o adenomeri.
Alcuni mantengono una produzione di muco importante, che può essere messa in evidenza con l’acido
periodico di Schiff, cioè con la colorazione PAS.

Vi sono forme papillari, ma non c’è distinzione di prognosi tra adenocarcinoma muciparo e papillare.

Esiste invece una variante importante che è il carcinoma bronchiolo-alveolare. Non è correlato al sesso né
al fumo di sigaretta. La caratteristica è quella di presentarsi come una pneumopatia, con un addensamento
parenchimale simile ad un processo infiammatorio; talvolta può essere bilaterale quindi sembrare ancor più

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una forma infiammatoria-infettiva. La caratteristica anatomo-patologica è quella di crescere lungo i setti
alveolari e questo comporta una attenta valutazione, perché quando c’è infiltrazione del setto parliamo di
adenocarcinoma.

Il polmone può essere target di altre neoplasie, per esempio una metastasi che origina dal colon. Come fa il
patologo a distinguere se il tumore è di origine colica o polmonare? Di solito ci si basa sulla storia del
paziente, tuttavia possono esserci neoplasie coliche occulte che danno metastasi, anzi la metastasi può essere
il primo segno di esse. Esiste un marcatore, il fattore trascrizionale tiroideo, che serve a distinguere se
l’adenocarcinoma è primitivamente polmonare o meno.

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